Modificări ale parametrilor biochimici în hipotiroidism

I. Introducere
1. Generalități

Glanda tiroidă este o glandă endocrină în formă de fluture care se află în mod normal în
partea inferioară a gâtului. Rolul tiroidei este de a produce hormoni tiroidieni, care sunt secretați
în sânge și apoi transportați către fiecare țesut din corp. Hormonul tiroidian ajută corpul să
păstreze temperatura optimă, ajută la folosirea energiei într-un mod eficient și ajută în
funcționarea normală a creierului, a inimii și a majoritatea organelor.

Glanda tiroidă controlează toate procesele metabolice, ceea ce înseamnă că starea

generală a unui organism depinde într-o mare măsură de funcționarea optimă a acestei glande
endocrine. Hormonii tiroidieni afectează funcția oricărui sistem de organe și poate provoca
probleme de sănătate la toate vârstele: la naștere, în adolescență, în timpul sarcinii sau la
bătrânețe. La un copil, hormonul tiroidian este esențial pentru creștere și pentru dezvoltarea
normală. La un adult, rolul principal al hormonului tiroidian este de a menține echimibrul
metabolic. Axul hipotalamo-hipofizo-tiroidiană este extrem de sensibilă și la modificări mici ale
concentrațiilor de hormoni tiroidieni. Hipotalamusul detectează niveluri reduse de circulație a
hormonului tiroidian (triiodotironină (T3) și tiroxină (T4)) și răspunde prin eliberarea
hormonului de eliberare a tirotropinei (TRH). TRH stimulează hipofiza anterioară pentru a
produce hormon stimulator al tiroidei (TSH), după TSH stimulează tiroida să producă hormon
tiroidian până când nivelurile din sânge revin la normal. Hormonul tiroidian exercită un control
de feedback negativ asupra hipotalamusului, precum și a hipofizei anterioare, controlând astfel
eliberarea atât a TRH din hipotalamus, cât și a TSH din hipofiza anterioară.

2. Hormonii tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt tiroxina (T4) și triiodtironina (T3), care se formează din
tiroglobulină, glicoproteină sintetizată de celulele tiroidiene. Iodura anorganică intră în celulele
foliculare tiroidiene după care este oxidată de peroxidaza tiroidiană și se leagă de resturile de

1
tirozină ale tiroglobulinei. Resturile de tirozină iodată, monoiodtirozina (MIT) și diiodtirozina
(DIT), se combină pentru a forma iodotironine în reacția catalizată de peroxidaza tiroidiană.
Astfel două molecule de DIT se combină pentru a forma T4, și o moleculă de MIT se combină
cu moleculă de DIT pentru a forma T3.

Figură 1. Schema reacțiilor de cuplare

Proteoliza din cadrul celulelor tiroidiene eliberează hormoni tiroidieni în fluxul sanguin.
T4 și T3 sunt transportați prin intermediul globulinei ce leagă tiroxina, al prealbuminei și
albuminei. Doar hormonii tiroidieni liberi pot penetra în celule, pot provoca efecte biologice și
pot regla secreția hormonului de stimulare tiroidiană din glanda hipofizară. T4 este secretata doar
de tiroidă, iar T3 în mai puțin de 20% se produce la acest nivel, deoarece cea mai mare parte din
T3 se formează prin descompunerea T4 catalizată de enzima tiroxin-5-monodeiodaza, la nivelul
țesuturilor periferice.

2
 Formarea hormonilor tiroidieni este reglată de TSH secretată de hipofiza anterioară și
este reglată prin feedback negativ de nivelul de hormoni tiroidieni liberi. TSH prezintă variații
diurne, cea mai mică valoare fiind după-amiază și cea mai mare valoare între miezul nopții și 4
dimineața. Prin urmare, variațiile de TSH seric de la intervalul normal până la 50% nu reflectă
neapărat o modificare a stării tiroidei. Secreția TSH este extrem de sensibilă și la modificări
minore ale T4, nivelurile anormale de TSH apar în timp ce se dezvoltă hipotiroidism sau
hipertiroidism, înainte ca valoare de T4 liber anormal să fie detectabil.

II. Hipotiroidism-baze fiziopatologice

Hipotiroidismul este sindromul clinic și biochimic rezultat din scăderea producției de

hormoni tiroidieni. Din punct de vedere biochimic, hipotiroidismul primar este definit prin
concentrații de TSH peste intervalul de referință și nivelul de tiroxină liberă și / sau
triiodotironină sub intervalul de referință. Afecțiunile tiroidiene pot avea cauze multiple cum ar
fi: factorul imun, factori nutriționali, factorii infecțioși, deficitul de iod, poluarea, expunerea la
diferite substanțe și stresul.

Majoritate pacienților prezintă hipotiroidism primar din cauza insuficienței glandei

tiroide cauzată de tiroidita autoimună. Studiile au arătat că sexul feminin este mult mai afectat de
această boală decât sexul masculin, riscul de a dezvolta hipotiroidism este mai crescut la femeile
după peioada de naștere, la persoanele cu antecedente familiale de tulburări autoimune ale
tiroidei, la pacienții cu iradiere, intevenții la nivelul capului, gâtului sau tiroidei, afecțiuni
endocrine (diabet zaharat de tip 1, insuficiență suprarenală, insuficiență ovariană) sau afecțiuni
nonendocrine (vitiligo, anemie pernicioasă, scleroză multiplă), hipertensiune pulmonară și
sindromul Down și Turner. Hipotiroidismul iatrogen este rezultatul expunerii îndelungate la
radiații, al tiroiectomiei totale sau al tratamentului hipertiroidismului cu doze excesive de
tionamidă.

Hipotiroidismul secundar apărut datorită insuficienței hipofizare este mai puțin frecvent,
dar trebuie luat în considerare la un pacient cu nivel scăzut de T4 și nivel normal/scăzut de TSH.
Majoritatea pacienților cu hipotiroidism secundar datorită producției inadecvate de TSH vor avea

3
semne clinice de insuficiență hipofizară (menstruații anormale, scăderea libidoului) sau semne de
adenom hipofizar.

Hipotiroidismul poate avea o varietate de efecte asupra organe, poate să fie asimptomatic
dar se poate ajunge și la comă. La adult, manifestările hipotiroidismului sunt nespecifice, la
copil, deficitul de hormon tiroidian se poate manifesta o întârziere în creștere sau în dezvoltare
intelectuală. Hormonul tiroidian este esențial pentru creșterea și dezvoltarea normală în timpul
vieții embrionare, deficiența în timpul dezvoltării fetale și neonatale are ca rezultat retard mental
și / sau cretinism. Atât la copii, cât și la adulți, se poate observa o încetinire la nivelul activității
fizice și mentale, precum și la nivelul funcției cardiovasculare, gastrointestinale și
neuromusculare.

Primul semn de hipotiroidism primar îl reprezintă creșterea nivelului de TSH, în general

nivelul T4 liber se găsește în intervalul normal, simptomele fiind reduse, chiar și absente. Pe
măsură ce boala progresează, T4 scade sub valorile normale, dar T3 se menține deobicei în
intervalul normal. Deobicei anticorpii antiperoxidază tiroidiană și antitiroglobulina sunt crescuți.

III. Rolul parametrilor biochimici în hipotiroidism

Realizarea testelor de laborator facilitează diagnosticarea precoce al tulburărilor

tiroidiene și confirmă, dacă este cazul, necesitatea unui tratament adecvat în timp util. Markerul
TSH, forma liberă a hormonilor T3 si T4, precum si anticorpii TPO ori anticorpii tiroidieni sunt
analize de sânge care oferă informații despre glanda tiroidă și modul în care aceasta
funcționează.

Testul de hormon de stimulare tiroidiană (TSH) este testul principal de screening pentru
disfuncția tiroidiană. Se utilizează și pentru evaluarea terapiei la pacienți cu hipotiroidism primar
și la pacienți cu cancer tiroidian. TSH sau tirotropina este o glicoproteină secretată de glanda
pituitară anterioară și este reglată prin feedback negativ de la hormonii tiroidieni T4 și T3. În
ultimele decenii au fost progrese majore în dezvoltarea testelor sensibile pentru determinarea
valorilor de TSH. Primele teste de TSH s-au bazat pe metodologia de radioimunoteste, cu o
sensibilitate limitată (~ 1,0 mIU / L).

4
 În prezent cele mai utilizate teste sunt testele “sandwich” imunometrice, aceste teste
utilizează un exces de anticorpi monoclonali TSH legat de un suport solid, care captează TSH-ul
din ser în perioada de incubație. Se adaugă apoi diferiți anticorpi policlonali sau monoclonali de
TSH, marcați cu un semnal- cele mai recente sunt prin chemiluminiscentă (ECLIA) și
fluorescență- și, după incubare ulterioară, constituenții nelegați sunt îndepărtați prin spălare.
Semnalul legat de suportul solid este cuantificat ca fiind direct proporțional cu concentrația
serică de TSH din proba de testare. Aceste teste au dus la o sensibilitate și specificitate mai
crescută, cu o sensibilitate funcțională de 0,01 mIU / L.

Potrivit sondajului National Health and Nutrition Examination Survey III, s-a constatat că limita
superioară al intevalului de referință pentru nivelul seric de TSH este: 4,5 mIU / L în cazul
populației fără boli, cu excepția celor care utilizează medicamente tiroidiene. Dar Academia
Națională a Biochimiștilor Clinicien a observat că la 95% dintre indivizii fără afecțiuni ai glandei
tiroide concentrația de TSH a fost sub 2,5 mIU / L. Aceste date sugerează o schimbare în funcție
de vârstă, rasă, etnie și sex la concentrațiile de TSH. La fel variază valorile de TSH în sarcină
(scade în primul trimestru), în anorexie nervoasă sau în cazul medicamentelor care interferă
(Calciu, Fier, Amiodarona, Fenitoină, Carbamazepină, Glucocoricoizi, β-blocante).

Tiroxina (T4) și triiodtironina (T3) sunt hormonii produși de glanda tiroidă, aproximativ
99,97% din T4 seric și 99,7% din T3 sunt legate de globulină, transtiretină, prealbumină sau
albumină. Doar o cantitate mică de T4 și T3 nu este legată și acționează asupra axului
hipotalamo-hipofizo–tiroidiană. Metodele de evaluare de T4 liber includ imunoteste directe după
ultrafiltrare sau dializă sau prin adăugare de anticorp anti-T4 în ser. Au fost dezvoltate și sunt
utilizate în prezent metode de evaluare a concentrației libere de T3 prin imunoanaliză directă. Cu
toate acestea, testele pentru estimarea T3 liber nu sunt la fel de larg utilizate ca cele pentru T4
liber, măsurarea de T3 total este preferat mai mult în practica clinică.

Nivelul scăzut de tiroxină (T4) liberă indică hipotiroidism, la valori crescute

hipotiroidism primar, la valori scăzute hipotiroidisim central. În timpul sarcinii este indicat
determinarea de T4 totală și nu liberă, deoarece modificările proteinelor serice în timpul sarcinii
pot duce la valori mai scăzute de T4 liber prin imunoanaliză directă pe baza intervalelor de
referință care au fost stabilite la condiții normale (nu în sarcină, T4 crește în primul trimestru).

5
 Anticorpii tiroidperoxidaza (anti-TPO) sunt anticorpi circulanți și se găsește în serul de la
majoritatea pacienților cu tiroidită autoimună: tiroidită Hashimoto și boala Graves. Testele
moderne pentru autoanticorpii tiroidieni depind de măsurarea directă a interacțiunii dintre
autoanticorp (serul pacientului) și antigenul tiroidian marcat. În ciuda îmbunătățirii acestor teste
în ultimii ani, specificitatea rămâne o problemă.

Aproape la toți dintre pacienții cu tiroidită Hashimoto au fost valorile de TgAb și

TPOAb crescute, dar TPOAb are o afinitate mai mare și apare în concentrații mai mari. La
pacienții diagnosticați cu hipotiroidism, măsurarea acestor anticorpi nu este necesară. Cu toate
acestea, ghidurile actuale recomandă măsurarea TPOAb atunci când se evaluează pacienții cu
hipotiroidism subclinic, deoarece prezența lor poate influența tratamentul.

Tiroglobulina (TG) este o glicoproteină mare, dimerică (660 KDa) care este produsă de
celulele foliculare tiroidiene. Cele mai multe TG sunt reabsorbite în tirocite și degradate
proteolitic în timpul secreției de T4 și T3. Cantități mici de TG sunt secretate cu T4 și T3 și sunt
detectabile din serul persoanelor sănătoase. TGAb sunt prezente la aproximativ 10% din
populația generală și aproximativ 25% dintre pacienții cu cancer tiroidian diferențiat. Există mai
multe tipuri de teste pentru măsurarea TG, dar chiar dacă s-au făcut îmbunătățiri semnificative în
standardizarea testelor, există încă o variabilitate marcată între unele teste. Astfel determinarea
de TG la un pacient individual este recomandat să fie efectuat cu aceași metodă.

Testele imunometrice sunt cele mai frecvent utilizate pentru măsurarea TG seric în
laboratoarele clinice. Măsurarea TG prin radioimunoteste au fost utilizate în mod tradițional la
pacienții cu TGAb-pozitiv, deoarece este mai puțin predispusă la interferența anticorpilor, aceste
teste sunt rar folosite. Cromatografia lichidă / spectrometrie de masă în tanden este o nouă
metodă, a fost introdusă recent pentru măsurarea cantitativă de TG la pacienții cu TGAb pozitiv.
Această metodă depășește problema de interferența TGAb. Limitările acestei metode sunt:
complexitatea metodei, întreținerea instrumentelor și limita de transfer al probelor.

Tiroglobulina este utilizat în principal ca marker tumoral pentru a evalua eficacitatea

tratamentului în cancer tiroidian diferențiat și pentru a monitoriza boala reziduală sau recurentă.
La pacienți cu cancer tiroidian diferențiat care prezintă un risc scăzut sau intermediar de
recurență, trebuie observată nivelul de TG seric, în terapia cu levotiroxină la 6-12 luni.

6
 Calcitonina este o polipeptidă produsă de celulele parafoliculare C din glanda tiroidă.
Determinarea calcitoninei este o metodă specifică, este cel mai sensibil marker tumoral pentru
diagnosticul și monotorizarea cancerului tiroidian medular, atât înainte, cât și după tiroidectomie
totală. Pentru a detecta prezența bolii reziduale, trebuie verificat nivelul de calcitonină, de la 3
până la 6 luni după operația inițială. Dacă nivelul de calcitonină este nedetectabilă, pacientul este
considerat vindecat biochimic. Dacă calcitonina este nedetectabilă timp de o perioadă de 3 până
la 6 luni postoperator, atunci se determină la fiecare 6 luni timp de 1 an și după doar o dată pe an.

Calcitonina serică poate fi crescută și în mod fals în mai multe afecțiuni: în insuficiență renală
cronică, în tiroidită autoimună, cancer pulmonar, cancer de prostată, în tumori neuroendocrine
gastrointestinale și în hiperparatiroidism.

Tabel 1. Utilizarea clinică ale testelor biochimice în afecțiunile glandei tiroide

Parametrii biochimici Utilizare clinică

TSH Testul inițial în diagnosticul afecțiunilor tiroidiene
Evaluarea terapiei la pacienți cu hipotiroidism primar
Evaluarea terapiei la pacienți cu cancer tiroidian
T4 În diagnosticul hipotiroidismului împreună cu TSH
Evaluarea terapiei la pacienți cu hipotiroidism secundar (T4 liber)
Evaluarea funcției tiroidiene în timpul sarcinii (T4 total)
T3 În diagnosticul hipotiroidismului
Diagnosticul bolilor netiroidiene
Anti-TPO Pozitiv- în boala tiroidiană autoimună
TPOAb - evaluarea pacienților cu hipotiroidism ușor (subclinic) și
la femei după avort spontan
Tiroglobulină Monotorizarea tratamentului în cancer tiroidian diferențiat fără
țesut tiroidian restant postoperator
Diagnostic tirotoxicoză atrificială
Hipotiroidism congenital
Calcitonină Diagnostic cancer tiroidian medular și monitorizare tratament

7
 Înlocuirea hormonului tiroidian a fost utilizată de mai mult de un secol pentru a trata
hipotiroidismul. O evoluție majoră în practica clinică a fost datorită dezvoltării testelor
“sandwich” imunometrice pentru TSH, acestea au condus la descoperirea ca mulți pacienți au
fost supra-tratați, astfel rezultând o reducere dramatică a dozelor de medicamente. Datorită
testelor pentru măsurarea concentrațiilor de T3 și T4 dezvoltate s-a observat că monoterapia cu
L-tiroxină ar putea normaliza atât nivelul de T4 cât și T3. În schimb, L-triiodotironina, tiroida
deshidratată, combinația de tiroglobulină și combinația L-tiroxină / L-triiodotironină au dus, de
obicei, la valori scăzute de T4 cu niveluri de T3 crescute și raportul T4:T3 a fot scăzut.

Hipotiroidismul este o cauză secundară a dislipidemiei, manifestându-se de obicei prin

creșterea lipoproteinelor cu densitate scăzută și a prin creșterea colesterolului total. Tratamentul
utilizat pentru nomalizarea de TSH este asociat cu reducerea nivelului de colesterol total, dar nu
se știe exact dacă colesterolul total este complet normalizat prin monoterapie cu L-tiroxină.

Clinicienii au observat mai multe diferențe în ceea ce privește capacitatea monoterapiei

cu L-tiroxină pentru normalizarea markerilor de hipotiroidism. De exemplu, la mulți pacienți
tratați cu L-tiroxină, TSH-ul normal a rămas în jur de 10% mai mică decât valoare admisă
normală, chiar și după 3 luni de terapie.

IV. Disfuncția tiroidei legat de SARS-CoV-2

Rolul autoimunității tiroidiene și rolul virusului SARS-CoV-2 în disfuncția tiroidei legată

de SARS-CoV-2 nu este clar. Primul raport de caz din mai 2020 privind tiroidita subacută după
COVID-19 a sugerat o posibilă legătură. În acest studiu a fost evaluată funcția tiroidă a unei grup
de pacienți cu boală coronavirus 2019 (COVID-19), în raport cu caracteristicile lor clinice și cu
markerii biochimici, imunologici și inflamatori.

Au fost incluși în acest studiu pacienți adulți, fără tulburări tiroidiene cunoscute, admiși
la Spitalul Queen Mary pentru COVID-19 în perioada 21 iulie - 21 august 2020. Nivelurile serice
de hormon stimulator tiroidian (TSH), tiroxină liberă, triiodotironină liberă (fT3) și anticorpi
antitiroidieni au fost măsurate la internare.

8
 Rezultatul studiului a arătat că dintre 191 de pacienți cu COVID-19 (vârsta medie 53,5 ±
17,2 ani; 51,8% bărbați), 84,3% au fost afectați ușori, 12,6% moderat și 3,1% au avut simptome
severe. Funcția tiroidiană anormală a fost observată la 13,1%. La zece pacienți s-a observat un
TSH scăzut, sugestiv pentru tirotoxicoză subclinică din cauza tiroiditei. La un pacient s-a
observat ca tiroidita autoimună a contribuit cel mai probabil la hipotiroidismul subclinic. Zece
pacienți au prezentat valori de T3 scăzut, reprezentând sindromul bolii netiroidiene.

S-a constatat o tendință de scădere al valorii de T3, cu creșterea severității COVID-19. La

pacienți cu T3 scăzut s-au observat reacții adverse mai grave în ceea ce privește infecția cu
COVID-19.

În concluzie aproximativ 15% dintre pacienții cu simptome de COVID-19 ușoare până la

moderat au prezentat disfuncție tiroidiană. În cazul pacienților cu nivel de TSH scăzut sau nivel
de T3 scăzut s-a observat mai des febră. S-ar putea să existe un efect direct al SARS-CoV-2
asupra funcției tiroidiene, care poate duce la exacerbarea bolii tiroidiene autoimune preexistente.
Valoare de T3 scăzut, asociat cu inflamația sistemică, poate avea o semnificație prognostică.

9
 V. Concluzii

Relația dintre TSH, tiroxină liberă (FT4) și triiodotironină liberă (FT3) este specifică și
diferă la fiecare pacient. Limitele de diagnosticare pentru TSH poate că nu sunt suficiente pentru
un tratament adecvat, sunt necesari markeri cu acțiune directă asupa glandei tiroide, astfel testele
biochimice recente necesită în continuare îmbunătățiri metodologice.

Tulburările funcției tiroidiene sunt frecvente, iar screening-ul, diagnosticul și tratamentul

sunt adesea effectuate de medici. În timp ce gestionarea anomaliilor biochimice se realizează
într-un mod rezonabil, la testele de laborator determinarea intervalului normal și corespunzător
devine mai dificil de gestionat.

În prezent, sunt disponibile teste imunometrice pentru măsurarea concentrațiilor de

hormoni tiroidieni totali și liberi. Recunoașterea faptului că autoimunitatea are un rol major în
disfuncția tiroidei, a dus la dezvoltarea testelor pentru autoanticorpii tiroidieni, pentru anticorpii
tiroidperoxidazei și anticorpii tiroglobulinei.

Simptomele disfuncției tiroidiene sunt nespecifice și extrem de răspândite în populația

generală. Este important ca furnizorii de servicii medicale să înțeleagă deficiențele și să
interpreteze corect aceste teste pentru a putea realiza un plan de tratament corespunzător și să
explice mai bine funcția tiroidiană pentru pacienți.

10
Bibliografie

1. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 11e, Chapter 92: Thyroid Disorders

2. Karmisholt, J., Andersen, S., & Laurberg, P. (2008). Variation in Thyroid Function Tests
in Patients with Stable Untreated Subclinical Hypothyroidism. Thyroid, 18(3), 303–
308. doi:10.1089/thy.2007.0241 
3. Nazanene H. Esfandiari, MDa and Maria Papaleontiou, MDb, Biochemical Testing in
Thyroid Disorders, Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Sep; 46(3): 631–648.
4. https://www.niddk.nih.gov/health-information/endocrine-diseases/hypothyroidism#what
5. https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?
bookid=2577&sectionid=223397495#1179117585
6. McAninch, E. A., & Bianco, A. C. (2016). The History and Future of Treatment of
Hypothyroidism. Annals of Internal Medicine 2016, 164.50-56
7. David Tak Wai Lui, Chi Ho Lee, Wing Sun Chow, Alan Chun Hong Lee, Anthony
Raymond Tam, Thyroid Dysfunction in Relation to Immune Profile, Disease Status, and
Outcome in 191 Patients with COVID-19, The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, Volume 106, Issue 2, February 2021, Pages e926–e935
8. John E. M. Midgley, Anthony D. Toft, Rolf Larisch, Johannes W. Dietrich & Rudolf
Hoermann, Time for a reassessment of the treatment of hypothyroidism, BMC Endocrine
Disorders volume 19, Article number: 37 (2019)
9. Michael T. Sheehan, MD, Biochemical Testing of the Thyroid: TSH is the Best and,
Oftentimes, Only Test Needed – A Review for Primary Care, Clinical Medicine &
Research June 1, 2016 vol. 14 no. 2 83-92
10. https://www.researchgate.net/publication/
287857164_Biochemical_parameters_in_thyroid_dysfunction

11