Hepatitele acute virale

-identificarea în 1983 a HEV şi în 1989 a HCV dezmembrează vastul grup al hepatitelor nonA nonB
-în 1993 este descris HFV
-în 1995 au fost clonate,secvenţializate şi studiate virusurile GB (GBV) şi G (HGV)
-există 8 virusuri hepatitice: A, B, C, D, E, F
-caracteristicile virusurilor hepatitice:

Virus A B C D E F G GB:
GBA
GBC
Familia Picorna- Hepadna- Flaviviridae Satelit Calci- Flavi- Flavi-
viridae viridae Togaviridae viridae viridae viridae
Genom ARN ADN ARN ARN ARN ADN ARN ARN
Anvelopa - + + (+) - + +
Contaminar Enterală Parenterală Parenterală Parenterală Enterală Enterală Parenterală Parenterală
e
Risc - + + + - + +
transfuziona
l
Hepatită - + + + (+) + +
fulminans
Hepatită - + ++ + - + +
cronică
Terapie - Vidarabină IFN - - - -
antivirală IFN
Prevenire + + - + - - -
prin vaccin

A. Hepatita acută A
-etiologie:HAV
-familia Picornaviridae
-genom : ARN
-nu prezintă înveliş
-perete constituit din proteine de capsidă ce învelesc partea centrală (ARN)
-genomul conţine informaţia genetică necesară pt.2227 aminoacizi
-contaminare : enterală
-sursa de infecţie:
-bolnavii cu hepatită acută virală A manifestă clinic sau asimptomatică
-după unii autori->maimuţele
-căi de transmitere:
-fecal-orală (enterală)->”boala mâinilor murdare”
-mâini murdare
-obiecte contaminate
-consum de apă contaminată
-sânge->donatori de sânge contaminaţi
-salivă
-cale sexuală
-patogenie:
-contaminare pe cale digestivă->virusul trece de bariera gastrică->absorbţie în zona intestinală->
sânge (viremie)->ficat
 -la nivelul celulei hepatice există receptori specifici pt.HAV->virusul pătrunde în interiorul
hepatocitelor->sinteza proteinelor necesare capsidei + transmiterea informaţiei de pe ARN cu scopul
formării de aminoacizi pt.noi copii de ARN
-capsida încorporează ARN-ul->asamblarea virusului->grupare sub formă de vezicule->căile biliare
->membrana veziculelor se rupe sub acţiunea bilei->eliberare de virusuri nou-formate
-o parte dintre virusuri se îndreaptă prin căile biliare în duoden->intestin->scaun
-o parte din virusuri afectează celulele biliare indemne
-o altă parte din virusuri trec în sânge
-celula hepatică ce a servit ca şi gazdă pt.virus moare;în perioada de replicare a virusului nu există
modificări ale celulei hepatice în sensul distrugerii ei->nu se produce citoliză
-când virusul ajunge în canaliculele biliare este prezent procesul inflamator hepatic->s-au format
mecanisme imune ce intervin în distrugerea celulelor hepatice
-la aprox.7 zile de la pătrunderea în organism a virusului,atg.viral apare în cantitate mare în
citoplasma hepatocitelor
-imunitatea umorală:
-apar IgM strâns legate cu simptomatologia;dispar după 3-6 luni;în 25% din cazuri persistă peste 6
luni
-IgG (atc.neutralizanţi,protectivi) apar în faza de declin a bolii
-imunitatea celulară:
-LT citotoxice (CD8+) au rol redus
-important este răspunsul în atc.moderat prin intermediul LT helper (CD4+)
-clinic:
-incubaţia : 14-42 zile
-debut->forme diverse,atipice:
1. forma pseudogripală
-febră
-mialgii
-astenie
-adinamie
2. forma pseudoreumatismală->artralgii
3. gastroenterocolită
-greţuri,vărsături
-dureri epigastrice
-uneori scaune diareice
4. debut asemănător unei boli neuropsihice
-astenie
-adinamie
-irascibilitate
-insomnie
5. debut cu erupţii tegumentare
-febră
-elemente eruptive scarlatiniforme,rujeoliforme,rubeoliforme
6. forma pseudoapendiculară
-dureri abdominale
-greţuri,vărsături
7. gastrită acută
-dureri epigastrice
-vărsături
8. colică biliară
-colecistită acută
-litiază biliară
-perioada de debut durează 1-10 zile
 -la examenul obiectiv->uşoară hepatomegalie cu sensibilitate la palpare
-perioada de stare:
-simptomatologia de debut începe să se remită treptat
-apare coloraţia galbenă sclero-tegumentară->icterul
-hepatomegalie sensibilă la palpare,consistenţă moale
-afectare cardio-vasculară->bradicardie,semne de miocardită (determinată după unii autori de
acţiunea directă a virusului iar după alţii de tulburările metabolice
-afectare renală->cilindrurie,hematurie,albuminurie moderată
-afectare pancreatică
-simptomatologie nervoasă->astenie,adinamie,somnolenţă (evoluţie gravă)
-elementele eruptive încep să remită
-tulburări de coagulare->epistaxis,gingivoragii
-examinări de laborator:
-↑ sideremia
-↑ transaminazele esp.TGP
-perioada de declin->după 2 săptămâni de la debutul bolii
-diagnostic pozitiv:
1. ancheta epidemiologică
2. date clinice
3. date paraclinice
-examinări de urină:
-UBG->r.Ehrlich
-pigmenţi biliari->r.Lugol
-Tymol ↑ (V.N. < 4 UML)
-bilirubină ↑ esp.pe seama bilirubinei indirecte
-icter > 3 mg%
-subicter 1-3 mg%
-transaminaze : TGP > 30 mU -> distrugerea celulelor hepatice
-determinarea IgM specifice din sânge
-evidenţierea virusului din scaun prin microscopie electronică
-IgG au interes epidemiologic
-diagnostic diferenţial:
-gripa
-toxinfecţiile alimentare
-reumatism
-apendicită acută
-litiază biliară
-colecistită acută
-boli psihice
-rubeola
-rujeola
-tratament:
1. regim igieno-dietetic
-izolare
-repaus la pat
-alimente fără grăsimi animale
-glucide
-carne de peşte,pasăre
-fructe
-uleiuri esp.vegetale
2. hepatoprotectoare
-vitamine din grupul B
 -silimarină
-nu există tratament etiologic->promisiuni : amantadină,ribavirină
-profilaxie:
1. imunizare pasivă
-Ig specifice 0.02-0.06 ml/kg i.m.
-sunt eficiente 2-6 luni,dacă s-au administrat înaintea contaminării
2. imunizare activă
-există 3 tipuri de vaccin->inactivat,viu atenuat,recombinat
-se foloseşte vaccinul Salk inactivat:
-2 injecţii la interval de 30 zile
-a 3-a injecţie la 12 luni
-conferă imunitate 100% timp de 10 ani

B. Hepatita acută B
-etiologie:HBV
-virus cu ADN
-familia Hepadnaviridae,gen Hepadnavirus (HBV = Hepadnavirus tip 1)
-există forme sferice (diametru 15-20 nm) şi forme filamentoase,tubulare (diametru 20-200 nm)
-la exterior prezintă anvelopă (atg.HBs)->proteine mici (SHBs),mijlocii (MHBs) şi lungi (LHBs)
-atg.HBs învelesc nucleocapsida (core) alcătuită din:
-atg.HBc
-atg.HBe
-ADN + ADN-polimerază->partea centrală
-genomul (ADN) este alcătuit din:
1. gena S->codifică atg.HBs
-regiunea pre-S1->codifică 108 aminoacizi->formarea de proteine necesare pt.fixarea pe
receptorii hepatocitului
-regiunea pre-S2
-regiunea S propriu-zisă
2. gena C
-regiunea pre-C->codifică atg.HBe
-regiunea C (183 aminoacizi)->codifică atg.HBc
-se pot produce mutaţii:
-mutaţii în regiunea C->nu se sintetizează atg.HBc->nu reacţionează cu IgM anti HBc
-mutaţii în regiunea pre-C->nu se sintetizează atg.HBe
3. gena P->codifică 832 aminoacizi
-informaţia necesară pt.sinteza ADN-polimerazei
4. gena X->codifică 154 aminoacizi
-sinteza elementelor necesare transmiterii informaţiei şi replicării virale
-replicarea virală:
-virusul se fixează la nivelul celulelor hepatice->fuziunea virusului cu membrana hepatocitară->
eliberarea anvelopei->sub acţiunea ADN-polimerazei se formează ADN dublu catenar închis->transmiterea
informaţiei
-de pe catena L (-) informaţia va fi transmisă prin intermediul ARN-polimerazei de 2.1 kbaze pe
mARN de 3.5 kbaze;această modalitate de replicare îl apropie de retrovirusuri->posibilitatea apariţiei de
mutante
-se formează ARN pregenomic cu informaţia de pe catena L (-)
-în citoplasmă are loc sinteza proteinelor pt.nucleocapsidă->ARN pregenomic este încorporat în
capsidă->transfer pe catena L (-)->noul ADN viral->formarea noului virus->trecere în reticulul endo-
plasmatic->eliberarea din celulele hepatice
-variabilitatea HBV:
 -Okamoto->într-un an,la un individ,la nivelul unui singur nucelotid apar 1.4 * 105 – 3.2 * 105 mutaţii-
>de 104 ori mai multe mutaţii decât la alte virusuri cu ADN
1. mutaţii la nivelul regiunii pre-C->mutaţii ale HBe->2 forme de hepatită:
-formă cu relativă stabilitate a transaminazelor şi a ADN-ului viral seric
-formă cu reactivări virale succesive şi episoade citolitice intense
2. mutaţii la nivelul regiunii C->se caracterizează prin absenţa epitopilor imunologici ai atg.HBc cu
absenţa atc.antiHBc la subiectul infectat
-patogenie->în hepatocitoliză există 3 mecanisme:
1. mecanisme ale imunităţii mediate celular->efectorii distrugerii hepatocitelor sunt reprezentaţi de:
a) limfocitele NK->prima linie de apărare antivirală
-celulele sinusoidale hepatice au o activitate asemănătoare
b) LT citotoxice
-atg.virale din citoplasma hepatică în prezenţa moleculelor MHC I sensibilizează LT
citotoxice ce se îndreaptă spre hepatocitele afectate
-LT citotoxice conţin granulaţii cu porfirine şi esteraze între nucleu şi membrană
-după realizarea legăturii LT-hepatocit->granulaţiile îşi eliberează conţinutul->porfirinele şi
esterazele lizează membrana hepatocitară->compromiterea celulelor hepatice

c) atc.produşi de LB->recunosc atg.prin fragmentul Fab

-fixează complementul prin fragmentul Fc
d) limfocite ucigaşe („killer”)
-lizează celulele dacă se fixează prin atc.datorită receptorului Fc
-determină citotoxicitatea celulară dependentă de atc.
2. acţiunea directă a virusului->multiplicarea HBV în interiorul hepatocitului->acumulare în exces de
proteine virale->liza hepatocitului
-replicarea virală se produce esp.la imunodeprimaţi
3. intervenţia ambelor mecanisme->dacă gradul afectării imunităţii nu este avansat
-tablou clinic:
1. perioada de incubaţie : 42-160 zile
2. perioada de debut
-febră
-astenie
-adinamie
-scaune diareice
-artralgii
-erupţii tegumentare
3. perioada preicterică
-urini închise la culoare
-starea generală se alterează
4. perioada icterică
-coloraţie galbenă sclero-tegumentară
-hepatomegalie sensibilă la palpare,consistenţă moale
-splenomegalie
-revărsat pleural consecinţa complexelor imune
-manifestări cardiace
-manifestări vasculare->vasculite
-manifestări renale->glomerulonefrită
-manifestări psihice->encefalopatia hepatică
-manifestări nervoase->mielită
-forme clinice:
1. forma anicterică->rară
2. forme icterice prelungite
 a) forma icterică prelungită simplă->regresie lentă a icterului
b) forma icterică persistentă
-persistenţa tabloului histo-patologic 1-3 ani
-nu există elemente de cronicizare
c) forma colestatică
-persistenţa icterului
-prurit tegumentar
-↑ fosfatazelor alcaline
-↑ bilirubinei
-colesterol > 300 mg%
d) forma ondulantă (recidivantă)
3. forme severe
a) forma fulminantă
-consecinţa distrugerii masive a hepatocitelor (necroză hepatocitară)
-clinic:
-inapetenţă
-intensificarea icterului
-somnolenţă diurnă,insomnii nocturne
-hemoragii->epistaxis,gingivoragii
-ficat ↓ în dimensiuni
-paraclinic:
-↑ transaminazelor
-TQ prelungit ( > 15 secunde)
b) forma subfulminantă
-diagnostic serologic:

Faza Atg.HBs/atc.anti HBs Atg.HBe/atc.anti HBe Atc.antiHB HBV-ADN

c
Infecţie acută Atg.HBs Atg.HBe IgM Prezent
Infecţie cronică Atg.HBs Atg.HBe IgG Prezent
faza replicativă
Infecţie cronică Atg.HBs Atg.HBe IgG Absent
faza nereplicativă
Vindecare Atc.antiHBs Atc.antiHBe IgG Absent

-diagnostic diferenţial:
1. al formei preicterice
2. al formei icterice
-ictere prehepatice
-ictere hepatice
-CMV,EBV,v.ECHO,enterovirusuri
-septicemii
-febre tifoide
-salmonelloze
-amoebiază cu localizare hepatică
-ictere posthepatice->ictere mecanice:
-obstrucţie determinată de ascarizi
-neoplasm de cap de pancreas
-carotinemia
-anemii
-neoplasme
-complicaţii:
 -hepatită fulminans
-cronicizare
-cancer hepatic (aprox.30%)
-nevrite
-mielite
-vasculite
-poliradiculonevrite
-tratament:
1. regim igieno-dietetic
-repaus la pat
-alimente bogate în glucide->miere,compoturi proaspete
-uleiuri vegetale,fructe
-carne de pasăre,peşte
2. hepatoprotectoare
-vitamine de grup B
-Mecopar 3 * 1 tb./zi
-Metaspar
-Silimarină : 3-6 tb./zi
-Trofopar
-Aspatofort
3. tratamentul hepatitei acute cu evoluţie spre cronicizare
-o evoluţie acută evoluează spre cronicizare dacă există următorul profil imunologic:
-prezenţa atg.HBs
-prezenţa atg.HBe
-prezenţa atc.antiHBc IgM şi totali
-prezenţa ADN viral şi a ADN polimerazei
-absenţa atc.antiHBe
-dacă acest profil persistă mai mult de 6 luni->IFNα
-în formele acute nu se administrează IFN
-efectele IFN:
-efect antiviral->degradează mARN
-efect imunomodulator->sporeşte expunerea MHC I pe suprafaţa hepatocitelor
-activează celulele NK şi macrofagele
-doza de IFN : 3 * 3 milioane U/săptămână 1 an
-alte medicamente antivirale:
-ribavirina->rezultate favorabile în asociere cu IFN
-nucleozide analoage->famciclovir,lamivudină
-lamivudina dă mutante virale rezistente
-s-a încercat administrarea de vaccin antihepatită B în hepatitele virale cronice
4. tratamentul hepatitei fulminans
-plasmă sau sânge proaspăt
-cortizon
-perfuzii cu glucoză şi aspatofort
-arginină-sorbitol
-controlul timpilor de coagulare

C. Hepatita acută C
-HCV face parte din familia Togaviridae sau Flaviviridae
-este un virus cu ADN
-prezintă anvelopă
-contaminare parenterală->sânge
-poate realiza hepatită fulminantă
 -evoluţie spre cronicizare
-structura virală:
-diametru = 36-72 nm
-la exterior->anvelopă (proteine);apoi un strat lipidic iar la interior ARN
-proteinele genomului:
-C22->informaţii din regiunea C
-C33c->informaţii din regiunea NS3
-C100->informaţii din regiunea NS4
-5.1.1->informaţii din regiunea NS5
-C200->fuziune de proteine C33 + C100
-evenimente serologice:
-în ficat de la momentul infectant apare ARN viral
-primii atc.apar faţă de proteinele C22 (titru ↑ mult timp) şi C33
-ulterior apar atc.faţă de NS5 iar apoi faţă de C100
-testele ELISA de generaţia III stabilesc atc.de fază acută
-testele de generaţia I şi II determină doar atc.totali
-incubaţie : 1-1.5 luni
-simptomatologie săracă:
-astenie
-adinamie
-transaminazele ↑ în peak-uri sau în platou
-evoluează adesea spre cronicizare
-pot evolua spre neoplasm hepatic
-tratament:
-igieno-dietetic
-patogenetic
-IFN 3-6 milioane de 3 ori/săptămână 4-6 luni

D. Hepatita acută D
-HDV = virus defectiv
-nu are anvelopă
-coexistă cu HBV
-evidenţiat în 1977->Rizetto
-sursa de infecţie,date clinice şi paraclinice asemănătoare cu HBV
-hepatitele cu infecţie dublă sunt usu.mai grave decât hepatitele B şi evoluează usu.spre cronicizare
-tratament asemănător cu hepatita B

E. Hepatita acută E
-HEV = v.cu ARN
-familia Caliciviridae
-nu prezintă anvelopă
-transmitere enterală
-la femeia gravidă în al 3-lea trimestru de sarcină poate apare hepatita fulminans
-nu există tratament antiviral
-nu există vaccin

F. Hepatita acută F
-HFV = v.cu ADN
-transmitere enterală