TROMBOFILII EREDITARE

CLINICA DE HEMATOLOGIE SUUB

1
 Trombofilii - definitie

• status de hipercoagulabilitate- trombofilia

• anomalii ale sistemului de hemostaza ereditare sau

dobandite care predispun la un risc crescut de tromboza
venoasa, arteriala sau ambele.
 TROMBOFILII CONGENITALE

• grup de defecte genetice asociate cu hipercoagulabilitate si

• risc diferit de a dezvolta tromboze

• Factor V Leiden

• protrombina 20210A

• deficit de proteina C

• deficit de proteina S

• deficit de AT III

• hiperhomocisteinemia

• exces de F VIII
 Cand testam pentru trombofilie

1. episoade tromboembolice recurente

2. trombembolism la persoane tinere

3. istoric familial de trombembolism

4. tromboza cu localizare rara

~50% din pacientii cu tromboza idiopatica au trombofilie

 Cand nu testam pentru trombofilie

Testele coagulologice nu trebuie efectuate cand

pacientul are tromboza activa sau tratament
anticoagulant
 Rezistenta la proteina C activata

➢ Proteina C activata inactiveaza F V si F VIII

➢ Incapacitatea proteinei C activate =rezistenta la proteina C activata
(APCR)
➢ 1993, Dahlback, 20- 60 % pacienti cu tromboze venoase recurente
➢ adaugand proteina C activata la plasma acestor pacienti nu crestea
aPTT- rezistenta la proteina C activata (APC-R)
➢ 95% din cazurile cu APCR au fact V Leiden
➢ 5% sarcina, anticonceptionale orale, cancer, alte mutatii punctiforme
ale F V.
 Rezistenta la proteina C activata

➢ Proteina C activata inactiveaza F V si F VIII

➢ Incapacitatea proteinei C activate =rezistenta la proteina
C activata (APCR)
➢ 95% din cazurile cu APCR au fact V Leiden
 Factorul V Leiden

● descoperit in 1994
● mutatie punctiforma gena fact V ( bratul lung al
cromozomului 1)
● genereaza APCR- exces de factor V-
hipercoagulabilitate
● incidenta 14% populatia din N Europei
● transmitere AD
 Fiziopatologie F V Leiden

• mutatia determina o inactivare completa

• “rezistenta partiala”, clivarea F V la nivelul Arg306 continua sa

apara, dar mai lent- de 10x mai lent

• F Va cofactor in conversia protrombinei- trombina; mutatia

determina o cantitate mai mare de F Va disponibil pentru
reactie, inclinand balanta spre generarea trombinei
 Diagnostic F V Leiden

• aPTT pac+ APC/aPTTpac-APC

• raport de referinta pt normal

• pacientii cu APC-R au raportul mai mic decat normalii

• test ADN/PCR pt mutatia G1691A Arg506Gln

 PROTROMBINA 20210A

• polimorfism in regiunea care nu codifica

• guanina cu adenina (nucleotidul 20210A)
• mutatia apare la populatia caucaziana
• niveluri crescute de protrombina

11
 Aspecte clinice 

protrombina G20210A

• heterozigotii risc minim pt tromboza; prezenta unui alt

factor de risc (imobilizare, sarcina)
• homozigotii risc de 2-3x pt a dezvolta tromboza
• + sarcina, ACO 15x risc de VTE
• tromboza venoasa cerebrala
• diagnostic de laborator: tehnici de biologie moleculara
• tratament ~ Factor V Leiden
 Deficitul de proteina C

• congenital (AD) sau dobandit

• gena localizata pe crz 2; 200 mutatii patogene
• prot C- glicoproteina dependenta de vit K sintetizata in ficat
• aPC enzima (serinproteaza) inactiveaza F VIIIa si FVa
• 2 tipuri de deficite:
• tip I -cantitativ
• tip II -calitativ
• 1/200-1/500(daca se masoara nivelul plasmatic)
• multi sunt asimptomatici
13
 FIZIOPATOLOGIE

The protein C pathway. APC = activated protein C; PC = protein C; S= protein S; T = thrombin; TM = thrombomodulin; Va = factor Va;
VIII = factor VIIIa. 14
 MANIFESTARI CLINICE

1. trombembolism venos (VTE)

• 40% asociaza un fact de risc
• 60% idiopatice
• fact de risc: sarcina, postpartum, estrogeni, imobilizare,
interventii chirurgicale
• localizare: vene profunde mb inferioare mai rar vv
mezenterice, sinus cerebral
2. necroza cutanata indusa de antivitamine K (warfarina si
acenocumarol)
3. la nou nascuti homozigoti necroza cutanata fulminanta (in primele
zile de viata)

15
 Diagnostic de laborator

• Testele care masoara activitatea proteinei C folosind un

substrat cromogenic identifica ambele tipuri de deficit

• testele imunologice-tip I

• pacientul sa nu ia AVK.
 Tratament (I)
• multi pacienti sunt asimptomatici si nu trebuie tratati

• profilaxie preoperator

• pacientii simptomatici

• 1 sg eveniment trombotic- heparina , apoi AVK cel putin

3-6 luni, INR 2-3

• nu se recomanda anticoagulare pe termen lung la

pacientii cu un singur eveniment trombotic, necomplicat.
 Tratament (II)

• mai multe evenimente trombotice sau un eveniment

trombotic care a pus viata in pericol- AVK pe termen lung.

• tromboza masiva sau PE- tromboliza

• purpura fulminans neonatala - conc de proteina C

 DEFICIENTA PROTEINEI S

• ereditara sau dobandita

• ereditara
• transmitere AD, 1979
• 2% din pacientii cu VTE
• incidenta 5-10x mai mare la populatia din Asia(Japonia)
comp cu cea caucaziana
• dobandita
• afectiuni hepatice
• deficit de vit K
• tt cu antivit K
• sarcina 19
 Diagnostic
• In plasma prot S totala:
• libera (free prot S)

• legata (C4BP)

• 3 tipuri de deficit:
• Tip I prot S free+ totala sunt scazute
• Tip II prot S Ag =N, activ de cofactor prot C scazuta
• Tip III prot S free scazuta, prot S totala N

20
 Manifestari clinice

• f homozigota (foarte rar)

• purpura fulminanta neonatala

• f heterozigota
• 60-80% dezvolta VTE
• femei- asoc cu pierdere de sarcina

21
 Tratament
Deficit de proteina S

• pacienti asimptomatici- profilaxie

• 1 sg eveniment trombotic ~ def de proteina C

• tromboze recurente - AVK pe termen lung

 Deficitul de antitrombina III

• deficitul congenital- transmitere AD

• f homozigota -manif in copilarie
• f heterozigata -adulti de varsta medie, fact risc asociati
• deficitul dobandit- activatrea coagularii
• CID
• hemoliza microangiopatica
• tratamentul cu anticonceptionale
• insuficienta hepatica
• sd nefrotic

23
 Deficitul de antitrombina III
• AT III inhiba coagularea neutralizeaza trombina,
activitatea este potentata de heparina
• deficitul congenital risc crescut de tromboza venoasa si
arteriala
• factori de risc asociati:
• prezenta de catetere
• medicatie: anticonceptionale orale, L-asparaginaza
• asocierea cu alte afectiuni procoagulante (LES, sd
nefrotic , trauma)
• asocierea cu alte trombofilii
24
25
 Deficitul de ATIII

aspecte clinice
• tipul I- deficit cantitativ

• tipul II -deficit calitativ

• trombembolism venos recurent, orice localizare- vs mezenterice

• in sarcina, adm de estrogeni, traumatism sau in absenta unor

factori precipitanti

• def de ATIII poate determina rezistenta la actiunea heparinei,

manifestata ca aPTT normal sau cu valori usor crescute la
pacienti care primesc doze mari de heparina.
 Diagnostic de laborator

• PT , aPTT- val normale

• teste imunologice (ELISA, IFE)- tip I

• teste functionale -tip I, tip II~ 40%-mas activitatea AT

folosind un substrat cromogen care determina cant de
trombina sau de F Xa neutralizata

• evaluare cand nu primesc heparina (scade nivelul de

AT) sau AVK.
 Tratament

• unii pacienti prezinta rezistenta la heparina necesitand

adm de concentrat de AT sau PPC

• tromboze recurente- AVK pe termen lung, INR 2-3

• un sg eveniment trombotic AVK cel putin 3-6 luni

• tromboza venoasa masiva sau embolie pulmonara-

candidati la terapia trombolitica.
 Hiperhomocisteinemia

• Homocisteina- sulfihidril aminoacid format in conversia

metioninei in cisteina

• hiperhomocisteinemia risc pt tromboze arteriale si

venoase

• chiar nivele medii- mici crescute de homocisteina

reprezinta un factor de risc semnificativ pentru boala
vasculara
 Hiperhomocisteinemia

• Homocisteina este metabolizata de 2 enzime

• 1.CBS (cistationine ß sintetaza) -transsulfurare- cistationina

• 2. MTHFR-metilentetrahidrofolat reductaza metilare

• cofactori: ac folic, B12, B6

 Hiperhomocisteinemia

• Hiperhomocisteinemia severa ereditara

( nivele plasmatice >100µmol/l)-homozigoti de def de CBS

sau MTHFR

• f medii-usoare (nivele plasmatice 15-100µmol/l-

heterozigoti de def de MTHFR, CBS
 Hiperhomocisteinemia severa

• Deficit homozigot de CBS

• boala vasculara prematura

• tromboze, retard mental,

• anomalii ale scheletului.

 Hiperhomocisteinemia

• Risc de tromboza in relatie directa cu nivelul de

homocisteina determinat a jeun >18 mmol/L

• tromboze venoase+ arteriale

 Diagnostic de laborator

• determinarea nivelului de homocisteina

• normal 5-15 µmol/l

• cei cu valori normale trebuie sa repete dozarea dupa

administrarea orala de metionina (100mg/kg);se testeaza la
2 si 8 ore
 Tratament
• evenimentele trombotice se trateaza asemanator celorlalte
trombofilii

• scaderea nivelului plasmatic de homocisteina:

• acid folic 0.5-5 mg/zi

• vit B12 oral 0.5 mg/zi

• vit B6 10-50mg/zi