Cancerul = Grup de boli, în care celule cu modificări la nivel genetic proliferează spontan,

continuu, anormal si nu raspund la mecanismele normale de reglare celulară.

• Formatiunea tumorala poate fi:

– Benigna ( limitata, localizata)

– Maligna ( expansiva, predispusa la insamantari tumorale in alte locatii )

  Proto-oncogene = Gene normale, precursoare ale oncogenelor

Agenti mutageni

Oncogene = Gene asociate cu crestere celulara anormala

Produse ale Oncogenelor = Proteine codificate de catre oncogene

 

• Agenti mutageni:

❖ Radiatii, Substante chimice – tind sa determine modificari minore, insertii, deletii sau
modicari simple, de baza

❖ Rearanjamente cromozomiala (in meioza) – pot fi modificari mari, deletii, inversiuni

❖ Rearanjamente virale - virusurile pot avea capacitatea de a liza & exciza & transporta
gene catre celula gazda, unde se insereaza in situsuri non-omoloage si se exprima
intr-o maniera neregulata sau inadecvata, adesea declansand procesul de oncogeneza
prin perturbarea etapelor ciclului celular sau interventii asupra punctelor de
control ale ciclului celular

Procesul de transformare a celulelor aparent normale în celule maligne este alcătuit din trei
etape:

❖ - inițierea – schimbare permanentă în genomul celular care determina

stimularea creșterii acestor celule, comparativ cu cele normale si formarea celulei
premaligne.
 ❖ - promovarea - dezvoltarea celulei maligne sub influența unor substantele
chimice care NU modifică structura ADN-ului - promotori tumorali.

❖ - progresia.

Ciclul celular normal & Factorii de Control:

Rb

p53, p21

Apoptoza

Repararea ADN-ului

pRb - Proteina retinoblastomului__

Este denumita asfel deoarece in retinoblastom ambele alele prezinta mutatii si proteina nu se mai
produce.
 pRb impiedica celula sa se divida sau sa parcurga etapele ciclului celular atunci cand
exista alterari ale ADN-ului.
Controlul are loc in punctul S ( faza de sinteza a ADN ) deoarece proteina pRb leaga si
inhiba factorii de transcriptie care apartin familiei E2F.
Cand proteina pRb nu-si indeplineste acest rol (este ineficienta), celulele care au suferit
mutatii vor continua sa se divida si pot deveni canceroase.
pRb poate inhiba progresia ciclului celular in mod activ atunci cand este in forma
defosforilata. Prin urmare , forforilarea inactiveaza functia pRb.
La sfarsitul mitozei ( faza M ), pRB depinde de o fosfataza ca sa il defosforileze, si
astfel sa ii permita sa se lege de E2F.

p53 - al doilea punct de control MAJOR- activ in G2

Hipoxia, expunerea celulei la specii reactive de oxigen, afectarea mitocondriilor sau

leziuni directe ale ADN de catre substante chimice sau radiatii; pot stimula activitatea p53 care
opreste diviziunea celulara si activeaza mecanismele de reparare a ADN si/sau stimuleza
celula sa se supuna mecanismelor apoptozei (moarte celulara programamta). Aceste actiuni
protejeaza organismul de expansiunea clonala a celulelor care au suferit mutatii.

Infectia cu virusul HPV perturba p53 - al doilea punct major de control - impiedicand
p53 sa redirectioneze celulele cu ADN alterat spre oprirea ciclului celular sau apoptoza. In
consecinta, celulele alterate pot sa prolifereze necontenit. Alterarea ADN induce activarea p53,
conducand fie la oprirea ciclului celular, fie la apoptoza. HPV E6 se leaga de E6-AP si il
redirectioneaza spre p53 ceea duce la ubiquitinizare E6-AP si degradare rapida la nivelul
proteazomilor a proteinei p53.

Markerii tumorali = Markerul biologic pentru cancer este o substanţă produsă de către un
ţesut tumoal, poate rămâne în/pe celula producătoare (markeri celulari) sau este secretat în
mediul extern celular (markeri umorali/solubili în lichide biologice).

ROLURI:

a. screening – populaţiei la risc / populației sănătoase.

 b. diagnostic (împreuna cu simptomatologia clinică, examenului imagistic, factorii de risc).
c. stabilirea localizării, a stadiului și a prognosticului.
d. monitorizarea răspunsului la tratamentul chirurgical, chimioterapic sau radioterapic.
e. stabilirea recurenţei / recăderii / metastazării.

CARACTERISTICILE MARKERULUI TUMORAL IDEAL:

• Ar trebui să aibă o mare sensibilitate si specificitate (100%).

• Ar trebui să aibă o valoare predictiva pozitiva si negativa mare (100%).

• Ar trebui să aibă o precizie de 100% în diferențierea între celulele normale ale

organismului și cele canceroase.

• Ar trebui să existe o corelație pozitiva între nivelul lor seric, volumul tumorii si
amploarea extinderii.

• Ar trebui să prezică recurența precoce si sa aibă valoare prognostică.

• Ar trebui să aibă capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile precoce

(microscopice).

• Ar trebui să indice progresia bolii și răspunsul la tratament.

• Ar trebui să fie dozați cu ușurință din ser sau din urina pacienților, iar testul utilizat să
aibă un preț accesibil.

Markerul tumoral ideal trebuie sa fie dozat din sânge sau alt lichid uşor de prelevat, uşor de
măsurat şi reproductibil, cu rezultat pozitiv DOAR pentru pacienţii cu cancer
(SPECIFICITATE), corelat cu stadiul şi răspunsul la tratament (SENSIBILITATE).NU
EXISTA MOMENTAN MARKER TUMORAL IDEAL deoarece exista valori crescute ale
markerilor tumorali si in conditii benigne, nu se deceleaza valori crescute la toti bolnavii de cancer mai
ales in stadii precoce, majoritatea markerilor nu sunt specifici pentru un singur tip de boala, cresterea
valoriilor lor inregistrandu-se in mai multe tipuri de cancer

Principalii marker tumorali utilizati in diagnosticul clinic:

Alfa fetoproteina (AFP)

o - glicoproteină de origine oncofetală, cu masa moleculară 70 kD (conţine 4%
carbohidraţi), sinteza ei fiind suprimată la adult ! În cursul dezvoltarii fetale,
 nivelele de AFP cresc în ser și în lichidul amniotic; traversează placenta, apare
în serul gravidei.

o Valorile serice normale :

▪ - adulți: <10 ng/ml,

▪ Nou-născuții au niveluri serice crescute care încep să scadă începând cu

luna a 6-a de viață pâna la vârsta de un an, când este atins nivelul seric
de la adult.

▪ - gravidă (săptămânile 32-36) : < 500 ng/ml.

Valori serice crescute: carcinom hepatocelular.

Antigen carcino-embrionar (CEA)

Indicatia principala: verificarea si monitorizarea terapiei pacienților cu carcinom

colo-rectal. Nivelele serice preoperatorii se coreleaza cu intervalul de timp postoperator fara
recurente si cu durata de viata, putand fii utilizat drept factor de prognostic.
Dupa interventia chirurgicala nivelul de CEA trebuie sa revina in limite normale in 6-8
saptamani. In monitorizarea pacientilor dupa tratamentul chirurgical, CEA este mai sensibil
decat tomografia, ecografia sau endoscopia si precede manifestariile clinice ale extesiei bolii
cu 2-18 luni .

CA 125 - glicoproteina cu o greutate moleculara de 200 kDa si un continut in

carbohidrati de aproximativ 25 %. CA 125 este prezent în cursul dezvoltarii embrionare la
nivelul epiteliului celomic (în epiteliul: ovarian, pancreas, vezica biliară, stomac, bronhii,
rinichi, colon). Se găseşte în cantităţi crescute în lichidul amniotic, în laptele şi în serul femeilor
însărcinate.
Valori serice normale: 0-35 U/ml.
Interval de graniţă: 35-65 U/ml.
 Indicația principală este în monitorizarea evoluției bolii și a terapiei pacientelor cu
cancere ovariene seroase sau nediferențiate. Sensibilitatea în stadiile I şi II este în medie de 65%;
în stadiile III si IV de 85%.

CA19-9 - un oligozaharid prezent în țesuturi ca un monosialogangliozid (glicolipid) și in ser ca

o mucină bogată în carbohidrați, se gaseste la persoanele cu antigenele de grup sanguin Lewis
prezente. Persoanele cu grup sanguin relativ rar, Lewis - (3-5% din populaţie) nu dispun de
sialyl-transferaza necesară pentru sinteza CA19-9.CA19-9 este prezent în celulele epiteliale şi
mucoase: pancreas,stomac, intestin,ovare. CA19-9 este markerul de primă linie în carcinomul
pancreatic.

Antigenul specific de prostată (PSA) – serin proteaza din familia kalicreinelor, de tipul
chimotripsinei, cu un singur lant de 237 aminoacizi și greutatea moleculara de 28,4 kDa.Valori
serice crescute apar în boli benigne (prostatită, hipertrofie de prostată) şi în carcinom de prostată.
PSA este un marker specific de organ, care poate fi folosit şi pentru screening-ul grupelor
de risc (bărbaţi cu vârsta cuprinsa între 50-70 ani), în asociere cu tuşeul rectal. PSA poate fi
folosit şi pentru monitorizarea terapiei şi detectarea recidivelor.