CETOGENEZA

1 : Definitie 2 : Etape 3 : Reglare 4 : Bilant energetic 5 : Corelatii clinice

CE ESTE CETOGENEZA?
I Cale alternativa de utilizare a acetilCoA rezultat din -oxidarea acizilor grai

caracteristic FAZEI CATABOLICE II Modalitate de redistribuire a combustibilului III Modalitate de regenerare a CoASH

SEDIILE CETOGENEZEI: SEDIUL CELULAR - matrixul mitocondrial- SEDIUL TISULAR PRINCIPAL: FICATUL - SEDII TISULARE SECUNDARE: RINICHI

COLON (cale de salvare a energiei din compuii alimentari neabsorbabili, care prin fermentaie genereaz butirat)
ASTROCITE din SN (efect neuroprotector prin epurare AG i asigurare combustibil alternativ)

CETOGENEZA - modalitate de REDISTRIBUIRE a COMBUSTIBILULUI n faza catabolic

ABC!

CARE SUNT CORPII CETONICI ?

CORPUL CETONIC PRIMAR

H3C C CH 2-COO CALE MAJORA O CALE MINORA (neglijabila)

ir ut ib ox dr hi aet b
OH

at

za na ge o dr hi de

acetoacetatul

NADH

sp on ta n

NAD -

H3C CH CH 2-COO

H3C C CH 3 O acetona

beta-hidroxibutirat

ABC!

ETAPELE CETOGENEZEI - etapa 1 Condensarea a 2 molecule de acetil-CoA

H3C CO
+

SCoA

BETA-CETOTIOLAZA H3C CO CH2-CO SCoA

+

CoASH

H3C CO

SCoA

ETAPELE

CETOGENEZEI

ABC!

- etapa 2 Condensarea acetoacetil-CoA cu a 3-a molecula de acetil-CoA

H3C CO CH 2-CO
+

SCoA

HMG-CoA SINTAZA

OH H3 C C CH 2-CO SCoA
+

CoASH

H3C CO

SCoA

H2C COOH

Hidroxi-metil-glutaril-CoA

ETAPELE CETOGENEZEI

ABC!

- etapa 3 Scindarea HMG-CoA

OH HMG-CoA LIAZA H3C C CH 2-CO SCoA H3C CO CH 2-COOH

+

H3C CO

SCoA

H2C COOH

UTILIZAREA CORPILOR CETONICI DE CTRE ESUTURILE EXTRAHEPATICE

UTILIZAREA CORPILOR CETONICI DE CTRE ESUTURILE EXTRAHEPATICE

2 CH 3-COSCoA

CH 3-COSCoA GLUCOZA

OAA
beta-cetotiolaza H3C C CH 2-COSCoA O acetoacetil-CoA CoA-transferaza specifica H3C C CH 2-COO O acetoacetat beta-hidroxi butirat dehidrogenaza NADH
+ +

CH 2-COO

CH 2-COO succinat

CICLUL KREBS
CH 2-COSCoA CH COO 2

succinil-CoA H
+

NAD H3C CH CH 2-COO OH beta-hidroxibutirat

ATP

ABC!

NOTA BENE!

- Ficatul este exportator de corpi cetonici - Ficatul produce CC, DAR NU poate utiliza CC pentru c nu posed echipamentul enzimatic necesar (tioforaza sau CoA transferaza lipsete n ficat) - Utilizarea corpilor cetonici de catre tesuturile extrahepatice e dependenta de un minim de GLUCOZ (Lipidele ard la flacra glucidelor!)

ABC!

REGLAREA CETOGENEZEI

Enzima cheie: HMG-CoA sintaza - Reglare calitativa (pe termen scurt)

- alosterica : HMG-CoA este inhibat alosteric de ctre CoASH (produs de reacie) - covalenta: - fosforilare/defosforilare, via AMPc si PKA (activ-fosfo) - succinilare, desuccinilare (Hegardt, 1999)

- Reglare cantitativ (pe termen lung): ff hormonali si nutriionali induc sau reprim sinteza HMG-CoA sintazei Inductori:
- [AGL]sg crescuta induce sinteza via PPAR-alfa (peroxisomeproliferator activated receptor)- grup receptori nucleari - [C]sg scazuta induce sinteza via SREBP, un factor de transcriere (sterol regulatory element binding protein)- care exist n RE, mb nc si cind conc de steroli scade se cliveaza, iar fragmentul Nterminal transloca in nucleu si induce expresia unor gene - Flora intestinala, via butirat, induce sinteza HMG-CoA sintazei in colon

REGLAREA CANTITATIVA A HMG-CoA SINTAZEI (facultativ*)

PUNCTELE CHEIE N REGLARE CETOGENEZEI

PUNCTELE CHEIE IN REGLAREA CETOGENEZEI

Exist vreo legtur ntre Halle Berry, greutatea ei i cursul de azi?

Diabetul zaharat tip 1, hipercatabolismul i cetogeneza patologic

ABC!
CORELATII CLINICE - Cetonemia
- Valori fiziologice <1-3mg/100ml (cetonuria <125 mg/24h) - Valori patologice > 1mg/100ml ( uneori >70 mg/100 ml; cind este depasita capacitatea esuturilor extrahepatice de a utiliza C.C.); se asociaz cu acidoza metabolica (Ka =3,5), cetonurie si miros specific al aerului expirat - diabetul zaharat tip I (raport insulina/glucagon scazut stare hipercatabolica) - curele de slbire

Cetoacidoza din Diabetul zaharat netratat

CH3COCH2CO2H pKa = 3.6
Acid acetoacetic

OH CH3CHCH2CO2H pKa = 4.7

Acid -hidroxibutiric acid
Creterea conc. de acid acetoacetic acid produce cetoacidoz (pH 7.1) cu scderea afinitii Hb pt O2.

DIETA CETOGENA (facultativ*) - Dieta srac n glucide - Cetogeneza este accelerat n absena glucozei - Hipercetonemia asociat are efect benefic n cazul epilepsiei (mecanism necunoscut) - Asocierea dietei cu o proporie crescut de AGPN (n special acid arahidonic i docosahexaenoic) amplific efectul anticonvulsivant

CETOGENEZA este o cale metabolic ne-esenial n condiii bazale normale (diet normal), dar care poate juca n anumite situaii extreme (ex. inaniie) roluri eseniale.

10

AXIOMA PLICTISELII

Secretul de a fi plicticos consta in a spune absolut totul Voltaire

11