Citologie cervico-vaginala Babes –

Papanicolaou in mediu lichid

90 Lei

Sinonime: PAP test , citologie cervico-vaginală Babeş-Papanicolaou, frotiul

cervico-vaginal.
Informaţii generale şi recomandări:
Cancerul colului uterin este o problemă de sănătate publică în întreaga lume,
afectând cu precădere femei între 35-50 ani aflate în perioada activă socială şi
profesională. Dintre ţările Uniunii Europene, România prezintă una dintre cele
mai ridicate rate a mortalitaţii prin cancer de col uterin, principalul tip de
cancer genital şi a doua cauză de deces prin cancerla femeile din ţara noastră6.
Depistarea leziunilor colului uterin într-o etapă timpurie a carcinogenezei şi
abordarea integrată a informaţiilor clinice şi citologice, cu modularea conduitei
diagnostice şi terapeutice conform unor protocoale larg acceptate reprezintă
cheia în scăderea incidenţei leziunilor de grad înalt şi a cancerului invaziv. În
ţările în care se desfăşoară programe de screening, acestea şi-au dovedit
eficienţa, incidenţa cancerului de col uterin scăzând foarte mult.
HPV (human papilloma virus) este considerat cauza majoră a cancerului de col
uterin. Transformarea celulelor agresate viral în celule displazice şi apoi în
celule canceroase necesită însă şi existenţa altor factori. Infecţia cu HPV care
este considerată o boală cu transmitere sexuală, apare mai frecvent în legătură
cu: debutul precoce al vieţii sexuale, promiscuitate, parteneri multipli, fumat.
Există categorii cu risc de a dezvolta o leziune displazică şi chiar cancer
invaziv în urma infecţiei HPV, respectiv paciente cu nivel scăzut al imunităţii
care nu pot elimina virusul sau localiza leziunile determinate de acesta. În
acelaşi timp este important şi genotipul viral, deoarece există peste 100 tulpini
de HPV, dintre care aproximativ 40 au tropism pentru tractul genital inferior.
Pe criterii epidemiologice acestea au fost clasificate în:

- cu risc scăzut (low-risk): 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81 şi CP6108, care
rareori determină leziuni care progresează spre leziuni de grad înalt şi cancer;
- probabil cu risc crescut: 26, 53, 66;
- cu risc crescut (high-risk): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 , 68,
73 şi 82.1
Fig. 22.1: Istoria naturală a infecţiei HPV: în urma infecţiei cu HPV apare o leziune
acută, care în funcţie de intervenţia răspunsului imun al gazdei poate regresa sau poate da
o leziune persistentă.

Cea mai eficientă şi larg utilizată metodă, folosită în multe ţări în cadrul
programelor de screening pentru cancerul colului uterin, care se poate realiza
relativ cu uşurinţă asupra unei populaţii largi, este reprezentată de citologia
cervico-vaginală,.
În general, Pap testul se recomandă a fi efectuat periodic la intervale de 3 ani
între 21 şi 65 ani sau la 3 ani de la începutul vieţii sexuale, deoarece se
consideră că majoritatea infecţiilor cu HPV sunt contactate in primii ani de la
debutul vieţii sexuale (18-25 ani)8.
Citologia cervico-vaginală care se realizează în laboratorul Synevo beneficiază
de avantajele tehnologiilor de vârf din acest domeniu: recoltare în mediu lichid,
îmbogăţirea masei celulare cu eliminarea detrisurilor şi a altor elemente ce pot
interfera cu rezultatul, colorare automată, analiză computerizată.
Citologia in mediu lichid (LBC) ajută la scăderea semnificativă a cazurilor
nesatisfăcătoare faţa de testele convenţionale, reducând astfel nevoia repetării
nejustificate a prelevării.
Prin recoltarea in mediu lichid, întreaga probă recoltată este trimisă la laborator
pentru procesare, fără pierderea sau deteriorarea celulelor recoltate.
Procesul de prelucrare realizează separarea, reducerea detritusurilor (sânge,
mucus) şi a celulelor inflamatorii, cu conservarea caracteristicilor necesare
pentru interpretare, permiţând o vizualizare mai rapidă şi mai calitativă a
celulelor relevante clinic.
Procesarea şi colorarea lamelor se realizează în sistem automat pentru
asigurarea unei calităţi ridicate şi a unor rezultate standardizate.
Sistemul de analiză computerizată scanează toate frotiurile în mediu lichid sau
convenţionale şi ajută la îmbunătăţirea calităţii interpretării lor prin
direcţionarea atenţiei patologului asupra câmpurilor microscopice care cel mai
probabil conţin anomalii, prin clasificarea frotiurilor conform unui sistem de
cuantificare a riscului bazat pe măsurarea a sute de parametri celulari.
Prin acest sistem se realizează o detecţie crescută a cazurilor HSIL-pozitive atât
pe LBC cât si pe preparatul convenţional, precum şi îmbunataţirea detecţiei
LSIL pe cele convenţionale.
Sistemul poate reduce semnificativ timpul de examinare şi, implicit, timpul în
care este elaborat diagnosticul final, fără a scădea rata de detecţie a leziunilor
importante clinic.
Pregătire pacientă - cu 24-48 ore înainte de recoltarea probei trebuie să fie
evitate: raporturile sexuale, lavajul vaginal, alte tratamente intravaginale
(geluri, creme, contraceptive, dezinfectante, lubrifianţi) sau alte manevre
intravaginale (tampoane intravaginale, explorare vaginală).
-Se recomandată recoltarea în afara perioadei menstruale, în perioada de mijloc
a ciclului menstrual, iar în cazul infecţiilor, după tratarea acestora.
-În cazul procedurilor medico-chirurgicale, se recomandă recoltarea înainte de
examinarea manuală, înainte sau la minim 24 ore postcolposcopie cu aplicaţie
de acid acetic, la 3 luni de la recoltări anterioare, iar în cazul electrorezecţiilor,
polipectomiilor ca şi postpartum ar trebui să existe un interval de 1.5-3 luni4;7.
Specimen recoltat - celule ale zonei exocervicale, endocervicale şi de tranziţie
dintre acestea (zona de transformare). Zona de transformare reprezintă sediul
cel mai frecvent al leziunilor preneoplazice (turn-over crescut, expusă
microtraumatismelor, sensibilitate crescută la acţiunea HPV), acolo unde
epiteliul scuamos al exocolului se continuă cu cel de tip glandular de la nivel
endocervical prin intermediul unei zone de metaplazie scuamoasă.
Recoltare - se efectuează cu ajutorul periuţei cervicale cu cap detaşabil. Pentru
recoltarea în mediu lichid sunt recomandate dispozitivele din plastic. După
recoltare, partea detaşabilă a instrumentului este introdusă în flaconul cu mediu
lichid, fără a se efectua alte manevre asupra suprafeţei care conţine materialul
celular.

Fig.22.2: Periuţa Cervex-Brush10 Fig. 22.3: Flacon fixare şi

transport10

Instrucţiuni de recoltare – După vizualizarea colului uterin se inseră partea

centrală a periuţei în canalul endocervical astfel încât marginile mai scurte să
vină în contact cu exocervixul. De obicei nu se recomandă ştergerea colului
uterin înainte de recoltare, dar la nevoie se poate tampona uşor cu un tifon7. Cu
partea centrală fixă, se roteşte complet periuţa în sensul acelor de ceasornic de
cinci ori 5.
Proba astfel recoltată trebuie imediat fixată pentru a se evita deteriorarea
probei. În acest scop se detaşează capătul periuţei care conţine materialul
recoltat şi se introduce în recipientul cu mediu lichid.

Fig.22.4: Detaşare capăt recoltare10

Se acoperă flaconul cu capacul, se înşurubează pentru a nu se varsa lichidul, se
etichetează imediat (sau înaintea recoltării probei) şi se transportă la laborator
împreună cu fişa de însoţire a pacientei în vederea prelucrării.
! După recoltarea cu periuţa nu este necesară efectuarea altor manevre (de
descărcare) asupra capătului de recoltare. La laborator este trimis
flaconul în care se găsesc: lichidul fixator şi capătul detaşabil al periuţei.
Este foarte important ca, pe lângă corectitudinea recoltării, proba să fie însoţită
şi de datele clinice cât mai complete ale pacientei: vârsta, data ultimei
menstruaţii, data recoltării, antecedente medicale, tratamente, metode de
contracepţie, rezultate anterioare ale Pap testului etc3;8.
Stabilitate probă - termenul de păstrare a mediului lichid fără proba recoltată
este de 36 luni de la data fabricaţiei la temperatura camerei (15-30°C). După
recoltare, proba cu materialul celular se poate păstra 6 luni la 2-10°C sau 4
săptămâni la temperatura camerei (15-30°C)5.
Metodă - citologie în mediu lichid, coloraţie Papanicolaou. Prelucrarea şi
colorarea LBC se realizează în mod automat. Lamele sunt scanate şi analizate
prin sistemul computerizat care asistă medicul în elaborarea rezultatului.
Avantajele LBC:
-recoltare facilă şi rapidă, fără riscul distrugerii sau deteriorării celulelor;
-100% din celulele epiteliale diagnostice recoltate sunt transferate la laborator;
- fixare mai eficientă în mediul de transport;
-înlăturarea majorităţii factorilor de obscurare şi realizarea unui frotiu alcătuit
dintr-un singur strat de celule uniform distribuit, concentrat într-o zonă mică,
facilitând interpretarea şi îndeplinirea condiţiilor de acceptabilitate;
-scăderea numărului de probe ce trebuie repetate în urma raportării ca fiind
nesatisfăcătoare;
-compatibil cu sistemul automat de îmbogăţire celulară, colorare şi interpretare
asistată de calculator.
 Fig.22.5: Frotiu convenţional Fig.22.6:LBC

Limite şi interferenţe:
-factori care ţin de calitatea tehnică: nerespectarea condiţiilor privitoare la
pregătirea pacientelor sau la momentul recoltării. Ex: recoltare în perioada
menstruală, folosire de lubrifiante intravaginale înaintea/în timpul recoltării etc.
-factori fiziologici sau patologici care ţin de paciente: sarcină, lehuzie,
postpartum (interval de 6-8 săptămâni), atrofie (se poate recomanda terapie
trofică locală cu estrogeni), radioterapie.
-celularitatea scăzută a frotiului poate limita posibilitatea elaborării unui
diagnostic (criteriul acceptabilităţii). Totuşi, preparatele se vor examina pentru
a determina cauzele probabile ale acestei deficienţe, care în anumite condiţii
poate fi normală, sau pentru prezenţa celulelor atipice, caz în care se precizează
în buletinul de analiză că preparatul are celularitate la limită sau scăzută. LBC
şi sistemul de „imbogaţire celulară” ajută la îndeplinirea acestui criteriu, dar
există un minim necesar de 5000 de celule3.
-absenţa celulelor endocervicale sau metaplaziate semnifică eşantionarea
inadecvată a zonei endocervicale, iar aceasta se specifică în buletinul de
raportare.
-factorii de obscurare pot interfera cu interpretarea atunci cand afectează >75%
(nesatisfăcător) sau 50-75% dintre celule (satisfăcător, dar parţial obscurat).
Cea mai mare parte a acestor inconveniente sunt înlăturate prin recoltarea în
mediu lichid3.
-calitatea celulelor importante pentru diagnostic poate fi influenţată de manevre
medico-chirurgicale locale practicate anterior recoltării: examinare manuală,
aplicaţie lugol/acid acetic, recoltări anterioare, electrorezecţii etc.
-Pap testul reprezintă un instrument foarte util de screening folosit în depistarea
precoce sau în stadii incipiente ale cancerului cervical, dar trebuie urmat
întotdeauna de alte investigaţii înainte de a se lua o decizie terapeutică. Pap
testul triază eficient pacientele care vor efectua investigaţii suplimentare
(colposcopie) în vederea stabilirii de către medicul clinician a atitudinii
terapeutice.
Cauze de respingere a probei:
-probă necorespunzătoare: flacon deteriorat, mediu de transport
absent/insuficient, absenţa din flacon a capătului de recoltare al periuţei;
-probă neetichetată, fişă incompletă fără datele clinice şi de identificare
complete ale pacientei.
Rezultate, elaborarea diagnosticului:
În urma prelucrării şi examinării probei, rezultatul se elaborează conform
Sistemului de raportare a citologiei colului uterin Bethesda 20013.
Termeni utilizaţi:
- acceptabilitatea specimenului;
- modificări non-neoplazice – NILM;
- anomalii ale celulelor epiteliale scuamoase: ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL,
SCC;
- anomalii ale celulelor glandulare-AGC, AIS, adenocarcinom.
1. ACCEPTABILITATEA SPECIMENULUI: criteriile necesare a fi
îndeplinite de un preparat pentru a fi raportat ca fiind satisfacător pentru
interpretare sunt:

• de celularitate minimă: chiar dacă metoda LBC înlătură cea mai mare
parte dintre inconvenientele frotiurilor convenţonale, asigurând
ajungerea în laborator a 100% din materialul recoltat şi selectarea masei
celulare importante pentru diagnostic, există un minim necesar de celule
scuamoase bine conservate şi uşor de vizualizat pentru elaborarea
diagnosticului (5000)3.
• prezenţa celulelor endocervicale sau din zona de transformare:
indică recoltarea corespunzătoare a frotiului cu eşantionarea zonei de
transformare (minim 10 celule endocervicale sau metaplaziate bine
conservate, izolate sau grupate). Precizarea prezenţei/ absenţei celulelor
 endocervicale/metaplaziate nu este necesară în leziunile de grad înalt sau
invazive3.
• factori de obscurare: sânge, mucus etc. Se consideră că un frotiu este
nesatisfăcător atunci când >75% dintre celulele scuamoase sunt
acoperite şi parţial obscurat dar satisfăcător pentru interpretare dacă 50-
75 % dintre celule sunt obscurate, cu condiţia ca pe frotiu să nu fi fost
identificate celule atipice. LBC are avantajul că înlătură cei mai mulţi
dintre aceşti factori3.

*ASCCP 2007 recomandă în caz de teste nesatisfăcătoare repetarea la 2-4 luni,

repetare la 12 luni pentru cele cărora le lipseşte componenta endocervicală sau
parţial obscurate7.
2. NILM - frotiu negativ pentru leziuni intraepiteliale sau maligne;

• microorganisme: paraziţi (Trichomonas vaginalis), organisme fungice

compatibile cu Candida, modificări ale florei vaginale compatibile cu
diagnosticul de vaginoză, bacterii sugestive pentru genul Actinomyces,
modificări celulare sugestive pentru infecţia cu Virus Herpes Simplex
(HSV);
• alte modificări non-neoplazice: modificări celulare reactive asociate cu:
inflamaţia, iradierea, dispozitive contraceptive intrauterine; prezenţa de
celule glandulare (status posthisterectomie), atrofie.

3. ALTELE: celule endometriale la femei >40 ani.

4. ANOMALII ALE CELULELOR EPITELIALE:

• SCUAMOASE:
• Celule scuamoase atipice: - cu semnificaţie nedeterminată (ASC-
US);

- nu se poate exclude HSIL (ASC-H).

Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad scăzut (LSIL) - includ

•
modificări induse de HPV; displazia uşoară; CIN1.
• Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad înalt (HSIL) - includ
leziunile: CIN2 (displazia moderată) şi CIN3 ( displazia severă şi
carcinomul in situ).
• Carcinom cu celule scuamoase.
• GLANDULARE:
• Celule atipice (endocervicale, endometriale, glandulare) cu
semnificaţie neprecizată (AGC-NOS).
 • celule atipice (endocervicale, glandulare) sugestive pentru
neoplazie (FN).
• adenocarcinom endocervical in situ (AIS).
• adenocarcinom: endocervical, endometrial, extrauterin, cu
semnificaţie neprecizată (NOS).

5. Alte leziuni maligne.

Interpretarea rezultatelor, recomandări:
Rezultatul Pap testului trebuie interpretat prin corelarea cu datele clinice ale
pacientelor precum şi cu alte investigaţii efectuate. Astfel, în funcţie de
suspiciunea ridicată în urma Pap testului, prin integrarea în contextul clinic de
către medicul curant, se pot formula recomandările privitoare la conduita
terapeutică şi diagnostică ce trebuie urmată. Asociaţiile profesionale medicale
din domeniu au elaborat o serie de recomandări asupra atitudinii de urmat în
funcţie de rezultatele Pap testului1;2;6.

• NILM - semnifică absenţa leziunilor intraepiteliale sau a malignităţii.

Această categorie este folosită şi pentru a raporta prezenţa colonizării cu
microorganisme, dar şi a leziunilor reactive sau reparatorii ale celulelor
ca răspuns la infecţii, iradiere, DIU etc. Raportarea celulelor glandulare
benigne posthisterectomie poate semnifica: adenoză, prolaps salpingian,
metaplazie etc. Tot în categoria NILM sunt incluse şi modificările induse
de atrofie.
• Celulele endometriale la femei cu vârste peste 40 ani. Acestea pot
sugera riscul unei patologii endometriale care pentru femeile în
premenopauza este mic (în general patologie benignă: polipi, hiperplazie
simplă), în timp ce la femeile în postmenopauză ele pot indica
necesitatea investigării endometrului prin corelarea cu semnele şi
simptomele clinice, terapii hormonale etc. Prezenţa celulelor
endometriale este normală pe specimenele menstruale sau din timpul
fazei proliferative a ciclului menstrual.
• CELULE SCUAMOASE ATIPICE:

ASC-US: - semnifică prezenţa de celule epiteliale atipice a căror semnificaţie

nu poate fi precizată. Modificările celulelor epiteliale sunt mai importante decât
cele din procesele inflamatorii, dar nu suficiente pentru interpretarea ca leziune
intraepitelială.
- prezintă un risc pentru o leziune de grad înalt de 10-20%9.
- în general există trei recomandări: 1. repetare la 4-6 luni;
2. testare HPV - cu risc înalt;
3 .colposcopie.
* La adolescente (<20 ani) se repetă citologia anual timp de doi ani, iar în cazul
unor rezultate pozitive repetate pentru ASC-US, se recurge la colposcopie cu
biopsie.
ASC-H: - sugerează prezenţa unor celule epiteliale atipice sugestive pentru
leziuni intraepiteliale de grad înalt, dar care nu întrunesc pe deplin criteriile
cantitative sau calitative pentru calificarea ca HSIL.
- 50% din citologiile cu ASC-H ascund riscul unei leziuni de grad inalt9;
- din aceste motive, ghidurile internaţionale recomandă efectuarea
colposcopiei cu biopsia ariilor suspecte2,6.
LSIL: - sugerează modificări ale celulelor epiteliale scuamoase compatibile cu
o leziune intraepitelială de grad scăzut. Termenul de leziune intraepitelială se
referă la faptul că modificările celulare sunt strict localizate la nivelul
epiteliului de acoperire al colului uterin, fără a depăşi membrana bazală, deci
fără potenţial invaziv. Într-o leziune de grad scăzut modificările atipice sunt
prezente doar la unele dintre celulele scuamoase.
- în această categorie sunt încadrate modificările celulare induse de HPV şi
CIN1 (displazia uşoară);
- reprezintă indicaţie pentru colposcopie cu biopsia leziunilor suspecte.
*femei în postmenopauză: unele paciente pot prezenta celule atipice (atipie de
menopauză) care nu necesită tratament.
**adolescente (<20 ani): este preferată urmărirea clinică prin repetare la 12 luni
a citologiei timp de 2 ani. Atitudinea de expectativă este justificată de faptul că
la adolescente, datorită sistemului imun competent, majoritatea leziunilor
dispar de la sine, faţă de o rată de regresie spontană mai scăzută la femeile
adulte.
***femei însărcinate: colposcopie înainte (pentru excluderea unei leziuni
invazive) şi după naştere.
HSIL: - sugerează prezenţa unei leziuni intraepiteliale de grad înalt în care
atipiile celulare sunt mai mari şi afectează o proporţie mai mare din celulele
epiteliale, dar sunt încă limitate la epiteliul de acoperire al colului uterin fără a
depăşi membrana bazală.
- apare ca urmare a persistenţei şi evoluţiei unei leziuni de etiologie HPV.
- include modificări CIN2 (displazia moderată) şi CIN3 (displazia severă şi
CIS).
- conform recomandărilor, necesită confirmare imediată prin colposcopie şi
biopsie.
*la femeile însărcinate, colposcopia poate exclude o leziune invazivă.
**la adolescente este recomandată colposcopia şi biopsia zonelor suspecte. În
caz de biopsie pozitivă cu displazie moderată, atitudinea recomandată este de
urmărire colposcopică şi prin citologie la 6 luni timp de 2 ani, cu repetarea
biopsiei dacă leziunea persistă, caz în care este indicată electrorezecţia. În caz
de displazie severă pe biopsie se impune excizia leziunii.
SCC: - indică prezenţa unei leziuni neoplazice invazive care a depăşit stadiul
de leziune intraepitelială prin extensia dincolo de membrana bazală.

• CELULE GLANDULARE ATIPICE:

AGC: - această categorie reuneşte modificările atipice ale celulelor epiteliului

glandular superioare celor din leziunile reactive sau reparatorii dar insuficiente
pentru neoplazie.
- dacă este posibilă identificarea originii, atunci se precizează în raport, în caz
contrar sunt încadrate în categoria NOS.
- dacă modificările celulare sunt sugestive pentru prezenţa unei leziuni
neoplazice, se precizează în raport ca fiind sugestive pentru neoplazie.
Specificaţia NOS este folosită atunci când nu este posibilă precizarea
potenţialului neoplazic al celulelor glandulare atipice.
- se recomandă colposcopie cu biopsia ariilor suspecte şi chiuretaj
endocervical în cazul celulelor glandulare atipice cu origine endocervicală sau
biopsie endometrială pentru cele endometriale.
* la femeile >35-40 ani sau <35 ani cu sângerări anormale este indicată
investigarea endometrului.
AIS: - semnifică prezenţa unei leziuni neoplazice limitată la epiteliul glandular
endocervical fără a depăşi membrana bazală.
- este indicaţie de excizie, conizaţie sau histerectomie în funcţie de caz.
Adenocarcinomul endocervical, endometrial sau extrauterin (ovarian,
salpingian): este o leziune care a depăşit epiteliul de suprafaţă şi are capacitate
invazivă.
 • Alte neoplasme: în această categorie sunt incluse tumorile primare rare
ale colului uterin (carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, tumori
germinative, limfoame etc.), precum şi cele secundare (endometru, rect,
vezică urinară) sau de origine metastatică (sân, melanom etc.).

Fig.22.7: Recomandări ASC-US9.

Fig 22.8: Recomandări ASC-H9.

Fig.22.9: Recomandări LSIL9.

Fig.22.10: Recomandări HSIL9.

Fig.11: Recomandări în AGC9.

Fig. 12: Recomandări AIS9.

Bibliografie
1. Alexander Meisels, Carol Morin. Modern Uterine Cytopathology. Moving to the
Molecular Smear. ASCP Press, Chicago, IL, 2007, 155-162; 369-375.
2. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. 2006
consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer
screening tests. In Journal of Low Genital Tract Disease, 2007.
3. Diane Solomon, Ritu Nayar. Sistemul Bethesda de raportare a citologiei colului uterin,
Ed. Medicală Calisto, 2009.
4. H.F.Nauth, Gynecological Cytology, Georg ThiemeVerlag, 2007, 335-338.
5. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. Ref type:
Internet Communication.
6. M. Arbyn, A.

INTRODUCERE
Studiile epidemiologice actuale, la nivel mondial şi european, a organizaţiilor preocupate
de implementarea programelor de screening pentru prevenirea cancerelor atestă faptul
potrivit cărora cancerul uterin reprezintă aproximativ 12% din totalul cancerului femeii.
Aceste studii, afirmă că, în ţările în curs de dezvoltare în care aceste programe sunt
inexistente sau inadecvate, cancerul uterin constituie principala cauză de deces a
populaţiei feminine, în schimb ce în ţările în care au fost implementate s-a redus
semnificativ rata morbidităţii şi mortalităţii prin cancer uterin.
Programul de screening presupune un sistem eficient de chemare-rechemare, diagnostic,
tratament şi un sistem centralizat de baze de date. Totuşi, în multe ţări europene, aceste
recomandări nu sunt îndeplinite, cancerul uterin rămânând o sursă semnificativă de
decese. În plus, o proporţie de 20% dintre cazurile de cancer uterin rămân nedeterminate,
în special adenocarcinoamele cervicale, care sunt mai greu de depistat chiar în condiţiile
unor programe de screening bine organizate.
Diagnosticul pozitiv al cancerului uterin nu este întotdeauna unul facil, cu atât mai mult
cu cât pe baza cercetărilor din ultimii ani s-au conturat o serie de entităţi noi, cu criterii
distincte de încadrare şi cu particularităţi clinico-evolutive şi prognostice. Sunt situaţii în
care datele oferite de coloraţiile uzuale sunt insuficiente pentru diagnostic, iar metodele
histochimice şi imunohistochimice permit un diagnostic morfologic mai exact şi, în
conseciţă, o atitudine terapeutică mai exactă.

Leziunile cervicale intraepiteliale reprezintă o patologie importantă

prin potențialul lor evolutiv către cancer cervical invaziv. Prevalența acestora a
crescut ȋntr-un ritm alarmant ȋn ultimii ani, impunând atenția întregului sistem
medical (2).
Prevalenţa apariției CIN (cervical intraepithelial neoplasia) variază
foarte mult, ȋn funcție de caracteristicile socio-economice şi geografice ale
populației studiate, de la 1.05% ȋn studiile efectuate pe pacientele supuse
screening-ului la 13.7% la femeile care prezintă infecții repetate cu transmitere
sexuală (19).
Deoarece infecția cu anumite tipuri de HPV (Human Papilloma Virus)
a tractului genital al femeii este în strânsa legătură cu neoplasmul cervical,
acele tipuri de HPV au primit o atenție mai mare din partea cercetătorilor (30).
Infecția cu HPV este cea mai frecventă boală cu transmitere sexuală.
In întreaga lume, prevalenţa variază între 2 şi 44%, fiind asociată cu vârsta de
20-24 ani (31). Riscul ca o femeie să dezvolte o infecție cu HPV până la vârsta
de 50 ani este mai mare de 80% (14). Prevalenţa leziunilor genitale este de
aproximativ 1%, iar a citologiilor anormale de 4-5%, ambele procente având
valori mai ridicate în grupuri populaționale cu risc înalt. Infecția cu HPV
survine în cele mai multe cazuri la femei sub 25 ani (15
Infecţia tractului genital feminin cu papilomavirusul uman (HPV) este
una dintre cele mai obişnuite boli cu transmitere sexuală şi reprezintă, în
aceleaşi timp, principalul factor etiologic al cancerului cervical. Conform
ultimelor studii, până la 99.7% dintre carcinoamele cu această localizare s-au
pozitivat pentru AND-ul HPV. În acest sens, conform „National Institute of
Health Consensus Conference on Cervical Cancer”, „cancerul cervical este
unic prin faptul că reprezintă prima tumoră solidă care s-a dovedit a fi de
etiologie teoretic virală în toate cazurile” (3, 4).
Prevalenţa infecţiei cu HPV la femeia tânără variază între 20 şi 46% şi,
asemănător altor boli cu transmitere sexuală, cea mai înaltă incidenţă a infecţiei
HPV a fost raportată printre femeile de vârstă tânără (5, 7).
HPV-ul aparţine familiei Papovaviridae, al căror genom constă într-un
lanţ dublu-catenar circular de AND de aproximativ 8kb, ce codifică un număr
de proteine cu funcţie de control şi structurale desemnate E („early” -
proteinele E1, E2, E4-E7) şi L („late” - proteinele L1 şi L2), implicate în
replicarea virală şi având proprietăţi oncogene (22, 24).
Actual, sunt cunoscute mai mult de 100 genotipuri HPV, grupate ca
virusuri cu tropism cutanat şi virusuri cu tropism mucos (5). Grupul HPV-urilor
mucosotrope, cuprinzând cel puţin 30 tipuri ce infectează mucoasa colului
uterin, este subîmpărţit în categoria HPV-urilor ce determină leziuni genitale cu
risc foarte scăzut de progresie către cancer (ex: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45,
54, 61, 70, 72, 81) şi categoria HPV-urilor cu risc moderat şi înalt de progresie
către cancer (HPV de risc-înalt, de exemplu tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,
51, 56, 58, 59, 68, 73, 82 şi HPV probabil de risc-înalt, precum tipurile 26, 53,
66 (3, 10).
Page 6
5
HPV 6 şi HPV 11 sunt clasificate ca virusuri de risc-scăzut,
responsabile de apariţia verucilor genitale şi aproape niciodată identificate în
cancerele anogenitale invazive. Virusurile de risc-înalt (în particular HPV 16,
18, 45 şi 31), sunt identificate în procente variabile în cancerele invazive ale
colului uterin în diferite ţări, HPV 16 şi HPV 18, două cele mai comune tipuri
oncogenice, fiind responsabile de aproximativ 70% dintre cancerele cervicale
(8). Aproximativ 1% din populaţia întregii lumi prezintă veruci genitale şi 4%
dintre femei dezvoltă leziuni cervicale precanceroase: LSIL (leziuni scuamoase
intraepiteliale de grad-scăzut) şi HSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale de
grad-înalt), acestea din urmă, constatate cu predilecţie la femeia de 35-40 ani
prezentând un risc înalt de progresie către cancer (17).
Celulele scuamoase de la nivelul zonei de transformare sunt în mod
particular vulnerabile la efectele negative ale infecţiei HPV persistente (în
special cea care implică HPV de risc-înalt). Leziunea acută apare după 6-12
săptămâni de la infecţie şi poate fi complet asimptomatică. În această etapă,
genomul viral se multiplică numai în nucleul celulei epiteliale infectate,
independent de ADN-ul gazdă şi produce un număr mare de virioni infectanţi
pe măsură ce celula se maturează; descuamarea celulelor epiteliale mature cu
eliberarea unui număr mare de virioni infectanţi în tractul genital, cu
transmitere sexuală ulterioară, completează ciclul de viaţă viral (28). În celula
scuamoasă infectată, proteina virală E4 se ataşează şi ulterior rupe reţeaua de
keratină citoplasmatică, inducând aspectul citologic de koilocit. Celulele
premaligne şi maligne apar ca rezultat al integrării ADN-ului HPV în genomul
celulei gazdă, cu supraexpresia subsecventă a oncogenelor virale E6 şi E7. În
aceste condiţii, celulele infectate dobândesc un avantaj de proliferare prin
scăparea de sub controlul creşterii, exercitat de proteinele supresor tumoral p53
şi p105Rb, ambele inactivate de produşii de sinteză proteică virală E6 şi E7 (17,
28).
Page 7
6
Majoritatea infecţiilor HPV produc leziuni tranzitorii minore (veruci şi
leziuni intraepiteliale scuamoase de grad-scăzut) în cea mai mare parte a
cazurilor, în timp ce unele infecţii cu anumite tipuri HPV oncogenice pot
persista şi progresa către neoplazie intraepitelială cervicală de grad-înalt (CIN
3) şi ulterior către carcinom invaziv, cu o rată anuală de progresie către cancer
cervical invaziv de sub 1% (6, 25).
A fost propusă o cale alternativă de dezvoltare pentru leziunile care la
un anumit moment devin de grad înalt. ADN-ul viral se presupune că își
părăsește statusul episomal şi se integrează în ADN-ul celulei gazdă la nivelul
stratului bazal al epiteliului (7). Pe măsură ce aceste celule se maturează,
înaintează progresiv către suprafața epiteliului, păstrându-şi caracteristicile
displazice (nucleu de dimensiuni mai mari, cu formă neregulată şi citoplasmă
redusă cantitativ). Integrarea ADN-ului viral a fost întâlnită în majoritatea
cancerelor scuamoase cervicale, dar mai redus în CIN (21). Unele păreri
subliniază faptul că leziunile ce evoluează către un grad înalt nu au ca precursor
LSIL, ci populații celulare separate (27).
Infecția persistentă cu HPV este o condiție esențială, dar nu suficientă
pentru dezvoltarea leziunilor cervicale intraepiteliale sau invazive, ce reflectă
un răspuns imun ineficient şi insuficient. De aceea, s-a încercat ideea
manipulării celulelor imune şi implicit a răspunsului imun în vederea
combaterii infecției HPV sau a apariției leziunilor specifice acestei infecții. Este
esențială o cunoaștere exactă a numărului şi distribuției celulelor imune pentru
evaluarea şi stabilirea imunoterapiei, în același timp având răsunet asupra
prognosticului (13, 20).
Page 8
7
MOTIVAȚIA ŞI SCOPUL STUDIULUI
Este foarte importantă atât înțelegerea mecanismelor prin care infecția
cu HPV intervine în patogenia leziunilor scuamoase intraepiteliale, cât şi
cunoașterea metodelor de diagnostic a acestora, știut fiind faptul că leziunile
displazice sunt leziuni precursoare neoplaziei.
Prezenta teză de doctorat propune o evaluare completă a
diagnosticului complex a leziunilor cervicale intraepiteliale, bazată atât pe
metodele clasice de investigare, cât şi prin folosirea unor metode moderne,
precum imunohistochimia.
Metodele clasice de evaluare au inclus examenul citologic Babeş-
Papanicolau, examenul colposcopic şi examenul histopatologic, completate de
determinarea infecției cu HPV prin PCR (polymerase chain reaction) şi
examinarea imunohistochimică a pieselor de biopsie, în vederea stabilirii
prognosticului.
Obiectivele studiului:
identificarea principalilor factori de risc implicați în patogenia
leziunilor scuamoase intraepiteliale;
răsunetul infecției cu HPV asupra epiteliului cervical şi tipurile de
leziuni produse în funcție de tipul de HPV prezent;
stabilirea caracterelor citologice, colposcopice şi histopatologice ale
leziunilor scuamoase intraepiteliale, corelația reciprocă a acestora,
precum şi cu diverși factori de risc;
analiza markerilor imunohistochimici de prognostic.
Page 9
8
MATERIAL ŞI METODĂ
MATERIALUL STUDIAT
Materialul cercetat în acest studiu a fost reprezentat de produs de
secreţie vaginală (pentru studiu microbiologic, HPV-testare şi examen
citopatologic) şi fragmente tisulare (bioptice) prelevate de la nivelul colului
uterin (pentru studiul histopatologic şi imunohistochimic), provenite de la un
număr de 556 paciente internate în Clinicile de Obstetrică-Ginecologie din
cadrul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova şi trimise pentru stabilirea
diagnosticului citopatologic şi histopatologic către Serviciul de Anatomie
Patologică al aceluiaşi spital. Ca material adiţional de studiu am utilizat foaia
de observaţie clinică, registrele de rezultate citopatologice, anatomopatologice
şi imunohistochimice.
METODELE UTILIZATE
ANALIZA DATELOR CLINICE – Analiza datelor clinice a urmărit
încadrarea cazurilor selectate în funcţie de categoria de vârstă, mediul
de proveniență, caracteristicile vieții sexuale, fumat, folosirea
contraceptivelor orale, antecedente personale fiziologice (număr de
nașteri şi avorturi) şi patologice.
TEHNICA CITOPATOLOGICĂ
EXAMENUL MICROBIOLOGIC al secreţiei vaginale a constat în însămânţarea pe
medii de cultură (incluzând şi efectuarea antibiogramei), urmărindu-se
eventuala prezenţă a unei infecții cu diverse microorganisme precum Candida
Albicans, Trichomonas, Gardnerella, Streptococ, Stafilococ, Chlamydia
Trachomatis, Mycoplasma, Ureaplasma, Escherichia coli, Klebsiella, etc.
EXAMENUL CITOPATOLOGIC al secreţiei vaginale. Interpretarea rezultatelor s-a
realizat pe sistemul Bethesda 2001.
Page 10
9
GENOTIPAREA HPV, bazată pe amplificarea ADN-ului ţintă prin tehnica PCR
de hibridizare a acizilor nucleici, pentru detectarea calitativă individuală
(genotipare) a 37 tipuri anogenitale de HPV.
TEHNICA COLPOSCOPICĂ – S-au parcurs etapele clasice ale examinării
colposcopice (vizualizarea colului fără pregătire, după aplicarea
soluției de acid acetic 5% şi a soluției Lugol). Parametrii colposcopici
au stat la baza stabilirii indexului colposcopic Reid, index aprobat la
nivel internațional şi care presupune clasificarea caracterelor
colposcopice în funcție de severitate.
TEHNICA HISTOPATOLOGICĂ – Materialul biologic prelevat, trimis la
Serviciul de Anatomie Patologică din Spitalul Clinic Judeţean de
Urgenţă Craiova, a fost prelucrat prin tehnica histologică clasică de
includere la parafină, în vederea efectuării studiilor de microscopie
optică.
TEHNICA IMUNOHISTOCHIMICĂ – Metoda imunohistochimică
utilizată a fost cea bazată pe complexe imunoenzimatice solubile
LSAB/HRP, pentru care am folosit chitul DAKO LSAB 2 (System
HRP (Universal DAKO Labbeled Streptavidin Biotin 2 System
Horseradish Peroxidase).
Tabel nr. 2 – Markeri imunohistochimici
Anticorpul
Clona Diluţia
Pretratament
Timp de
incubare
p16
E6H4
1:50
5 cicli MW în
tampon EDTA
20 min TA
Ki67
MIB1
1:50
5 cicli MW în
tampon EDTA
30 min TA
ANALIZA STATISTICĂ A VALORILOR EXPERIMENTALE – Pentru
prelucrarea datelor s-au folosit programul SPSS, specializat în calcule
statistice ştiinţifice, produs de firma SPSS şi modulul Data Analysis al
 Page 11
10
programului MICROSOFT EXCEL, împreună cu suita XLSTAT
pentru MS Excel.
Testul Chi pătrat a fost folosit pentru interpretarea tabelelor de incidenţă.
Testul lambda al lui Goodman şi Kruskal (λ) este o măsură de reducere
proporţională a erorii.
Testul Cramer verifică puterea de asociere dintre doi factori nominali,
măsurând dacă fiecare categorie a unuia dintre factori se asociază în mod
preferențial cu una dintre categoriile celuilalt factori.
Media aritmetică reprezintă valoarea matematică mijlocie a unui caracter
analizat, în jurul căreia se grupează datele individuale.
Dispersia valorilor individuale. Valorile dintr-o serie pot fi mai aglomerate în
jurul mediei sau mai dispersate, respectiv se află la distanţe diferite de medie.
Page 12
11
REZULTATE ŞI DISCUȚII
STUDIUL CLINIC
Urmărind distribuţia pacientelor în funcţie de anii calendaristici, s-a
observat o creştere progresivă a pacientelor investigate anual (Grafic nr. 1).
Analizându-se distribuţia pacientelor în funcţie de mediul de
provenienţă, s-a observat ponderea mai mare a femeilor din mediul urban, (362
vs. 194 paciente) (Grafic nr. 3).
Grafic nr. 1. Distribuţia pacientelor investigate Grafic nr. 3. Distribuţia pacientelor investigate
pe ani calendaristici
în funcţie de mediul de provenienţă
Adresabilitatea către investigaţiile ginecologice a pacientelor selectate
în studiul nostru a fost mai pronunţată printre cele din grupa de vârstă 31-34
ani, grupând 134 femei (24.10%) (Grafic nr. 2).
Grafic nr. 2. Distribuţia pacientelor investigate ginecologic pe grupe de vârstă

Page 13
12
STUDIUL CITOPATOLOGIC
STUDIUL MICROBIOLOGIC
Grafic nr. 9. Distribuţia pacientelor investigate citologic în raport cu tipul de infecție cervico-vaginală

O importanţă aparte o prezintă, pe lângă infecţia cu HPV, coinfecţia cu

Chlamidia Trachomatis, întâlnită în studiul nostru la 84 paciente, care s-a
demonstrat că, prin inhibarea apoptozei celulare şi facilitarea integrării ADN-
HPV în celule, amplifică gravitatea transformărilor iniţiate de HPV (12, 31). Se
pare că serotipul G al Chlamidiei Trachomatis este puternic asociat cu
dezvoltarea leziunilor displazice severe şi cu apariţia carcinomului scuamos
cervical (1).
Fig. nr. 4. Celule scuamoase metaplazice imature Fig. nr. 5. Celule scuamoase cu prezenta de vacuole
/incluziuni intracitoplasmatice sugestive
cu atipie nucleara reactiva şi policromatofilie
pentru infecția cu Chlamydia Trachomatis;
citoplasmatica induse de Trichomonas Vaginalis;
Col PAPx20 (NILM).
Col PAPx20 (ASCUS).

Page 14
13
STUDIUL CITOPATOLOGIC
Grafic nr. 10. Distribuţia pacientelor investigate ginecologic în raport cu clasa de citodiagnostic

Printre pacientele selectate, majoritatea de 55.40% s-au încadrat în

clasa citodiagnostică LSIL, urmată de categoria ASCUS cu colposcopie
suspectă în 23.02% cazuri (Grafic nr. 10). Predominanţa netă a clasei
citodiagnostice LSIL faţă de HSIL sugerează faptul că progresia către leziuni
scuamoase intraepiteliale de grad-înalt este rară, infecţia HPV rămânând în
general tranzitorie, aspect semnalat în studii similare (3, 10).
Fig. nr. 8 şi Fig. nr. 9. Koilocite, bi- şi multinucleaţie; Col PAPx20 (LSIL: koilocitoză)

Page 15
14
Fig. nr. 11. Atipie citologică sugestivă pentru LSIL; Fig. nr. 14. Atipie citologică „de graniţă”
Col PAPx20
(LSIL /HSIL); Col PAPx20
Fig. nr. 12. Atipie citologică sugestivă pentru HSIL; Fig. nr. 16. Atipie citologică ce impune excluderea
Col PAPx20
unei leziuni scuamoase intraepiteliale de grad înalt
Col PAPx20 (ASCH)

STUDIUL GENOTIPĂRII HPV

Cea mai mare incidenţă a tipurilor de HPV de risc scăzut s-a dovedit a
fi la tipurile 61 şi 6, fiind întâlnite la 32, respectiv 26 paciente (Grafic nr. 11).
Din studii epidemiologice diferite, cele mai frecvente tipuri HPV identificate în
relaţie cu verucile genitale sunt 6 şi 11, în timp ce tipurile 16, 18, 45 şi 31 sunt
cel mai frecvent implicate în dezvoltarea leziunilor scuamoase intraepiteliale de
grad-înalt cu potenţial malign marcat (8, 18).
Page 16
15
Grafic nr. 11. Distribuţia infecţiei cu HPV
Grafic nr. 12. Distribuţia infecţiei cu HPV
de risc scăzut
de risc crescut

Cele mai frecvente tipuri de HPV de risc înalt au fost 16 şi 18, fiind
întâlnite la 50, respectiv 28 paciente (Grafic nr. 12). Acestea sunt cel mai
frecvent asociate cu apariţia leziunilor displazice, fapt demonstrat de diverse
studii (3) care arată strânsa corelaţie a prezenţei acestora cu cancerul de col
uterin.
STUDIUL COLPOSCOPIC
Pentru evaluarea pacientelor incluse în studiu, s-a folosit indexul
colposcopic Reid, deoarece s-a demonstrat, în repetate rânduri, că există o
corelaţie mai bună a acestuia cu rezultatul histopatologic decât corelaţia
imaginii în ansamblul ei (75% vs. 37%) (9, 16).
Examenul colposcopic s-a efectuat în 430 cazuri. Dintre acestea, la
12.09% nu s-a putut interpreta rezultatul, colposcopia fiind considerată
nesatisfăcătoare. Restul pacientelor s-au grupat în trei categorii: cele cu index
Reid 0-2 (32.56%), 3-4 (41.86%) şi 5-8 (13.49%) (Grafic nr. 14).
Colposcopia, analizând aspectele sub forma indexului Reid, este
extrem de utilă în detectarea leziunilor CIN 2/3, reacţia aceto-albă având o
specificitate crescută, de 98%, cu o sensibilitate mai scăzută, de 28%, valoarea
predictiv negativă fiind de 74% (11, 26).
Page 17
16
Grafic nr. 14. Distribuţia pacientelor investigate ginecologic în raport cu indexul colposcopic Reid
Fig. nr. 24 şi Fig. nr. 25. Arii aceto-albe uşor dense, extinse de la nivelul joncţiunii scuamocolumnare,
predominant la nivelul versantului superior, cu margini distincte, dar neregulate, geografice;
Citologie: LSIL; Histologie: CIN 1.
Fig. nr. 26 şi Fig. nr. 27. Leziune aceto-albă densă, cu margini bine demarcate, distincte, situată la nivelul
versantului superior, în contact cu joncţiunea scuamocolumnară; mici arii cu punctaţie fină;
Citologie: LSIL; Histologie: CIN 1, CIN 2 (focal).

Page 18
17
Fig. nr. 30 şi Fig. nr. 31. Leziune aceto-albă densă, predominant la nivelul versantului superior, cu contur
interior şi arii de punctaţie grosieră; Citologie: ASCH; Histologie: CIN 2.
Fig. nr. 32 şi Fig. nr, 33. Leziune aceto-albă densă, complexă, periorificială, cu variaţie a intensităţii culorii
şi patern vascular anormal; Citologie: HSIL; Histologie: CIN1, CIN2, CIN3

STUDIUL HISTOPATOLOGIC
Rezultatele histopatologice ale studiului nostru demonstrează
caracterul evolutiv al leziunilor neoplazice intraepiteliale ale colului uterin,
asociate infecţiei HPV. Astfel, 42.81% dintre paciente au prezentat CIN 1, în
timp ce 11.51% au prezentat CIN 2 şi 6.12% au fost diagnosticate cu CIN 3.
Numărul de carcinoame scuamoase ale colului uterin a fost redus, afectând doar
3.96% dintre pacientele încadrate în studiu (Grafic nr. 15).
Conform unor studii epidemiologice şi clinicopatologice bine
documentate, carcinogeneza scuamocelulară cervicală s-a dovedit a fi un proces
progresiv care implică ca şi carcinogen principal HPV-ul şi în care leziunea
Page 19
18
iniţială este displazia uşoară (CIN 1), urmată în evoluţie de dezvoltarea
subsecventă a leziunilor cu grad crescător de severitate, şi anume displazia
moderată (CIN 2) şi respectiv displazia severă (CIN 3), aceasta din urmă cu
potenţial semnificativ de progresie către cancer invaziv (23, 29).
Grafic nr. 15. Distribuţia pacientelor investigate ginecologic în raport cu diagnosticul histopatologic
Fig. nr. 34. Condilom, Col. HEx40
Fig. nr. 36. Koilocitoză, CIN 1, Col. HEx100
Fig. nr. 38. CIN 2, Col. HEx200
Fig. nr. 39. CIN 3, Col. HEx200

Page 20
19
Fig.nr. 41. CIN variabil, interesare criptică;
Fig. nr. 44. ): Cervicită nespecifică asociată cu Atipie
Col. HEx100
epitelială sugestivă pentru infecţia HPV, Col. HEx100
Fig. nr. 46. Fig. nr. 47 (detaliu): CIN3, Supraexpresia Ki-67, Col. IHCx100; x400
Fig. nr. 48 şi Fig. nr. 49 (detaliu): CIN 3, Supraexpresia p16, Col. IHCx100; x400

Page 21
20
STUDIUL STATISTIC
Dintre pacientele testate la care s-a diagnosticat infecţia cu HPV de
risc scăzut, corelaţia a fost înalt semnificativă cu prezenţa condiloamelor
(95.83%), dar şi cu prezenţa CIN 1 (26.27%) (Grafic nr. 31).
Analizându-se corelaţia aspectelor histopatologice cu infecţia cu HPV
de risc înalt, s-a observat o legătură puternică între prezenţa unor tipuri
oncogene cu neoplaziile intraepiteliale ale colului uterin (86.86% dintre
pacientele cu CIN 1 şi 87.50% dintre pacientele cu CIN 2 au prezentat infecţie
cu HPV oncogen) (Grafic nr. 32).
Grafic nr. 31. Corelaţia infecţiei HPV grad scăzut Grafic nr. 32. Corelaţia infecţiei HPV grad crescut
şi examenul histopatologic
şi examenul histopatologic
Referitor la corelația infecției cu HPV de risc scăzut cu rezultatul
histopatologic al pieselor de biopsie, s-a demonstrat:
✓ testul Chi pătrat (=129.538) – influenţă puternică între cei doi factori;
✓ p~0 – diferenţă de distribuţie statistică înalt semnificativă;
✓ testul Cramer (=0.341) – influenţă reciprocă, dar nu foarte puternică între
cele două criterii de diagnostic.
Referitor la corelația infecției cu HPV de risc crescut cu rezultatul
histopatologic al pieselor de biopsie, s-a demonstrat:
✓ testul Chi pătrat (=188.197) – influenţă puternică între cei doi factori;
✓ p~0 – o diferenţă de distribuţie statistică înalt semnificativă;
Page 22
21
✓ testul Cramer (=0.4111) – o influenţă destul de puternică între prezenţa
infecţiei persistente cu HPV de risc înalt şi modificările histopatologice pe
care le produce.
Grafic nr. 33. Corelaţia între clasa de citodiagnostic şi indexul colposcopic Reid
Citologia LSIL s-a corelat preponderent cu un scor colposcopic Reid
3-4 (55.08% dintre citologiile LSIL investigate colposcopic), ASC-US cu
scorul 0-2 (50.91% dintre citologiile ASC-US investigate colposcopic), în timp
ce ASC-US s-a corelat în principal cu scorul 0-2 (50.91% dintre citologiile
ASC-US investigate colposcopic) (Grafic nr. 33).
Grafic nr. 34. Corelaţia între rezultatele histopatologice şi indexul colposcopic Reid

Page 23
22
Grafic nr. 35. Corelaţia între clasa de citodiagnostic şi rezultatele histopatologice
CORELAȚII
CITOLOGIE -
COLPOSCOPIE
HISTOPATOLOGIE
- COLPOSCOPIE
CITOLOGIE -
COLPOSCOPIE
Testul Chi2
231.385
503.185
143.355
p
~0
~0
~0
Testul Cramer
0.362
0.476
0.710
Testul Lambda
0.180
0.195
0.415
In fiecare din cazuri, interpretarea este următoarea:
✓ testul Chi pătrat – influenţă puternică între cei 2 factori;
✓ p~0 – diferenţă de distribuţie înalt semnificativă din punct de vedere
statistic;
✓ testul Cramer – influenţă apreciabilă între cele două criterii de diagnostic;
✓ coeficientul lamda – arată o reducere cu ~x% (18, 19.5, respectiv 41.5%) a
erorii făcute la împărţirea “a priori” pe clase de diagnostic histopatologic
dacă deja ştim valoarea unui rezultat fata de situaţia în care nu avem nici o
informaţie despre paciente.
Page 24
23
CONCLUZII
Teza de doctorat s-a efectuat pe un număr de 556 paciente internate în
Clinicile de Obstetrică-Ginecologie din Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă
Craiova în perioada 2007-2010. Creşterea progresivă a numărului de
paciente de la an la an în intervalul de studiu a concordat cu adresabilitatea
din ce în ce mai mare a pacientelor la medic, precum şi cu informatizarea
asupra prevenţiei apariţiei cancerului de col uterin şi introducerii
programelor de screening, pe de o parte, dar şi cu creşterea incidenţei
neoplaziilor scuamoase intraepiteliale cervicale, prin implicarea tot mai
frecventă a factorilor de risc, pe de altă parte.
Conform studiului clinic realizat în lucrarea de faţă, apariţia şi progresia
leziunilor scuamoase intraepiteliale s-au dovedit influenţate de o serie de
factori, precum vârsta, dar şi mediul de provenienţă (urban), numărul de
ţigarete fumate, antecedentele personale fiziologice, statusul hormonal şi
folosirea contraceptivelor orale.
Cervicitele si hipertrofiile de col uterin relevate la examenul clinic au
constituit adeseori expresia clinică a suprainfectării unei leziuni scuamoase
intraepiteliale HPV-induse preexistente.
Studiul microbiologic al secreţiei vaginale a facilitat interpretarea frotiurilor
PAP, demonstrând în acelaşi timp o incidenţă crescută a infecţiilor
polimicrobiene în care germenii cel mai frecvent implicaţi au fost Candida
albicans si Escherichia coli; de asemenea importantă de remarcat a fost şi
existenţa cazurilor pozitive pentru Chlamydia trachomatis si Mycoplasma
hominis, agenți patogeni cu implicare in progresia infecţiei cu HPV.
In urma studiului citologic, bazat pe sistemul de interpretare citologică
Bethesda 2001, clasa LSIL a cuprins majoritatea pacientelor selectate
(55.40% din cazuri), fiind urmată de categoriile ASCUS cu colposcopie
Page 25
24
suspectă, HSIL şi ASCH. Indiferent de clasa lezională, cele mai afectate
paciente au avut vârsta cuprinsă în intervalul 30-34ani.
Implicarea infecţiei cu Human Papilloma Virus în patogenia leziunilor
displazice şi a cancerului de col uterin este demonstrată în multiple studii
din literatura de specialitate, efectul carcinogenetic având la bază
modificările induse la nivelul ADN-ului celular.
Studiul genotipării HPV, efectuat la 244 paciente, a identificat, ca cele mai
frecvente tipuri HPV de risc-scăzut, HPV 61 şi 6, în timp ce în categoria
HPV de risc-înalt au predominat HPV 16 si 18, urmate de HPV 33 si 52. De
asemenea frecvente au fost şi tipurile 81, 11 şi 54 (risc-scăzut) şi 45, 53 şi
68 (risc-înalt). Este de menţionat faptul că infecţia cu mai multe tipuri (risc-
scăzut şi /sau risc-înalt) a fost relativ frecventă (17.21% dintre pacientele
testate).
În urma studiului colposcopic cu aplicare de acid acetic 5% şi stabilirea
indexului Reid, cele mai frecvente au fost leziunile cu scor 3-4 (32.37%)
corespunzător leziunilor CIN1-CIN2, urmată de categoria leziunilor cu scor
0-2 (25.18%) indicator al unei leziuni CIN1; cel mai rar observate au ariile
aceto-albe cu index Reid de 5-8 sugestiv pentru leziuni de grad-înalt (CIN2-
CIN3) (10.43%).
Un aspect particular în examinarea colposcopică a fost faptul că leziunile
cervicale induse de infecţia HPV au fost încadrate în unele cazuri în
categoria aspectelor colposcopic nesemnificative, datorită suprainfecţiilor
asociate, ocazional cu aspect de col hipertrofic. De asemenea, în rare cazuri,
modificările citologice sugestive pentru leziuni scuamoase intraepiteliale au
fost identificate la paciente cu „colul curat” din punct de vedere
colposcopic.
Discordanţa dintre valoarea lezională înaltă a indexului Reid (5-8) stabilită
colposcopic şi modificările citologice mai puţin severe (ASCUS, LSIL) a
impus biopsia cu intenţie diagnostică în toate aceste cazuri.
Page 26
25
Este cunoscut faptul că leziunile scuamoase intraepiteliale (SIL) (sau
neoplaziile intraepiteliale cervicale – CIN) se dezvoltă lent, evoluând
progresiv, de la leziuni de grad scăzut la cele de grad înalt şi culminând cu
apariţia cancerului invaziv.
Studiul histopatologic efectuat pe fragmente bioptice a relevat CIN 1 ca
fiind cea mai frecventă leziune (42.81% din cazuri) şi care, în asociere cu
condiloamele, au afectat pacientele cu citodiagnostic LSIL şi aproximativ
jumătate dintre cele cu frotiu ASCUS cu colposcopie suspectă. Diagnosticul
histopatologic de CIN 2 şi CIN 3, însumate, a confirmat citologia HSIL;
displazia de grad-înalt a fost de asemenea diagnosticată la pacientele în
clasa ASCH.
Predominanţa netă a clasei citodiagnostice LSIL (55.40%) asupra celei
HSIL (15.11%) a concordat cu aceea a condiloamelor şi leziunilor de tip
CIN 1 (62.59%) asupra celor CIN 2 şi CIN 3 (17.63%), însumate, sugerând
că progresia către leziuni scuamoase intraepiteliale este rară şi infecţia HPV
rămâne de cele mai multe ori tranzitorie.
Studiul statistic a stabilit o concordanţă înalt semnificativă atât între clasele
citopatologice din categoria SIL (sistem de interpretare Bethesda 2001) şi
examinarea colposcopică (Index Reid), cât şi între aceasta din urmă şi
diagnosticul histopatologic.
Relaţia dintre clasa de citodiagnostic şi indexul colposcopic Reid s-a
dovedit statistic semnificativă (testul Chi pătrat relevând o valoare p~0,
mult mai mică decât limita de 0.001). Valoarea 0.362 calculată prin testul
Cramer de verificare a puterii asocierii dintre cei doi factori a indicat o
influenţă slabă între aceste două criterii de diagnostic.
Înalt semnificativă din punct de vedere statistic s-a dovedit de asemenea şi
relaţia dintre indexul colposcopic Reid şi diagnosticul histopatologic,
analizată cu ajutorul testului Chi pătrat, (p~0, valoarea mult sub limita de
0.001). Valoarea calculată prin testul Cramer de verificare a puterii asocierii
Page 27
26
dintre cei doi factori a fost 0.476, fapt ce a indicat o influenţă apreciabilă
între cele două criterii de diagnostic.
Evaluarea statistică a asocierii dintre clasele de citodiagnostic şi categoriile
de diagnostic histopatologic, realizată cu ajutorul testului Chi pătrat, a
demonstrat o influenţă puternică între cei 2 factori (valoarea lui p~0, mult
mai mică decât limita de 0.001, indicând o diferenţă de distribuţie înalt
semnificativă statistic). Valoarea calculată prin testul Cramer de verificare a
puterii asocierii dintre cei doi factori a fost de 0.710, indicând o influenţă
reciprocă puternică între cele două criterii de diagnostic.
Această concordanţă înalt semnificativă din punct de vedere statistic dintre
clasele de citodiagnostic, valoarea lezională a indexului Reid obţinut
colposcopic şi diagnosticul histopatologic, a relevat valoarea de screening a
examenului citologic cervicovaginal în depistarea infecţiei HPV şi
leziunilor scuamoase intraepiteliale induse şi implicit în prevenţia apariţiei
cancerului de col uterin, în populaţia feminină activă sexual.
Diagnosticul leziunilor scuamoase intraepiteliale trebuie să revină în primul
rând examenului citologic, susţinut de vizualizarea şi interpretarea
colposcopică, în cazuri selectate. Oferind o imagine de ansamblu foarte bine
direcţionată, colposcopia poate fi considerată nu numai o importantă tehnica
diagnostică, ci si o metodă importantă de urmărire în evoluţie a leziunilor
scuamoase intraepiteliale, îndeosebi după aplicarea unui tratament specific.
Biopsia cu intenţia obţinerii diagnosticului histopatologic se impune în
urma coroborării rezultatelor examenului citologic al secreţiei vaginale şi
vizualizării colposcopice, nefiind considerată o tehnică utilizată de rutină.
În cadrul depistării leziunilor scuamoase intraepiteliale HPV-induse şi
prevenţiei cancerului de col uterin, este de asemenea foarte important ca
pacientele cu examene clinice, colposcopice si citologice (inclusiv
genotipare HPV) negative la un moment dat, să fie incluse în programe de
screening şi informate asupra riscului permanent de infecţie HPV, în
condiţiile existenţei anumitor factori de risc.

Deşi cancerul de col uterin (CCU) a cunoscut importante

progrese în domeniile etiologic, de diagnostic şi de tratament, factorii
de incidenţă şi epidemiologie nu au fost influenţaţi în măsură
corespuzătoare, putându-se remarca o recrudescenţă a acestuia, în
paralel cu o mortalitate crescută, atât în ţara noastră cât, şi în general,
în lume.
Realitatea este greu de justificat şi, mai ales, de acceptat,
având în vedere că este singurul cancer cu etiologie cunoscută, virală,
cu transmisie sexuală şi vindecabil în proporţie de 100%, bineînţeles
pentru formele incipiente, în cadrul tratamentului compex,
multimodal.
Fără a minimaliza progrese incontestabile, privitoare la
etiopatogenie, mijloacele diagnostice şi terapeutice şi la modalităţile
de prevenire şi depistare precoce, credem că medicina modernă este
datoare în acest domeniu, în care trebuie întreprinse acţiuni mai
ferme pentru ameliorarea incidenţei şi a tratamentului în stadii
curabile ale bolii. Este de notat că este o formă de cancer care se
bucură de prevenire şi depistare precoce şi de o terapie codificată,
susceptibilă de a aduce vindecarea pacientelor.
Din punct de vedere terapeutic, CCU poate beneficia, în
raport cu stadializarea, atât de intervenţii realizabile pe cale vaginală,
cele care vindecă afecţiunea, cât şi de intervenţii pe cale abdomino-
pelvină care asigură numai supravieţuirea, mai scurtă sau mai de
durată, în raport cu stadiile în care boala este diagnosticată.
Cancerul de col uterin în lume şi în România
Actualitatea temei
Cancerul de col uterin, aflat pe locul şase în ierarhia
principalelor loalizări canceroase la scară mondială, constituie un
sector prioritar de acţiune şi cercetare în domeniul sănătăţii publice,
întrucât boala poate fi destul de uşor prevenită, utilizând o examinare
simplă cu caracter individual dar care poate fi practicată şi la scară de
masă, şi anume citologia cervicovaginală sau frotiul Babeş-Papa-
nicolaou.
Analiza statistică a incidenţei neoplaziei de col arată o curbă
progresiv ascendentă până în jurul vârstei de 55 de ani, cu un vârf
semnificativ în dreptul vârstei de 48 de ani, spre deosebire de formele
Page 5
5
preneoplazice care se întâlnesc la femeile cu 10 ani mai tinere, pentru
ca mai departe curba incidenţei să scadă dar nu în aceeaşi proporţie
în care a urcat.
Întrucât numai celulele stratului superficial ale epiteliului
suferă procesele de malignizare, iniţial, este vorba – de un epiteliom
intraepitelial şi ca atare, CCU cunoaşte un stadiu preinvaziv, „in situ”
sau cancer în stadiul zero, etapă în care boala este perfect curabilă şi
dacă este corect tratată, poate aduce vindecarea certă şi definitivă.
Condiţia esenţială este un diagnostic corect, care este posibil dar, de
cele mai multe ori, nu şi realizat.
Când celulele canceroase afectează şi depăşesc membrana
bazală dintre cele două straturi de celule ale epiteliului cervical şi
invadează ţesutul conjunctiv subiacent, se realizează cancerul invaziv
care, prin evoluţie, se propagă la celelalte segmente ale sferei
genitale şi, mai departe, la nivelul celorlalte formaţiuni anatomice ale
pelvisului, în timp ce, pe cale sanguină şi limfatică se produc
metastaze la distanţă.
Incidenţa CCU este apreciată între 20 şi 40/100.000 de femei,
iar datele de incidenţă standardizată asupra distribuţiei pe grupe de
vârstă a populaţiei estimează apariţia a 7,8 cazuri noi la 100 000 de
femei pe an.
În ţările subdezvoltate sau aflate în curs de dezvoltare,
cancerul de col uterin este prima localizare la femeia adultă. În
aceste ţări, şi incidenţa şi mortalitatea rămân greu de controlat şi
apreciat. Spre exemplu, în statistcile anului 2008, din totalul celor
460.000 de cazuri noi înregistrate, 370.000 sau 80,43% dintre ele au
aparţinut acestor ţări.
Procentul este semnificativ pentru necesitatea ameliorării
condiţiilor de viaţă ale femeilor din aceste ţări şi, în acelaşi timp
demonstrează că acele ţări în care problematica CCU este controlată
şi corect luată în considerare, boala poate fi stăpânită în condiţii
foarte bune.
În România, cancerul de col uterin reprezintă o problemă de
sănătate publică de severitate particulară, dominată de doi factori
statistici deosebit de elocvenţi: diagnosticul tardiv, în care nu se mai
poate vorbi de o vindecare completă şi, în paralel, o mortalitate
proporţională, excesivă şi nejustificată.
Page 6
6
În ţara noastră, anual, sunt depistate cca. 2.800 de cazuri noi,
situaţie similară cu cea întâlnită în ţările subdezvoltate din Africa,
Asia şi America de Sud.
Conform unui studiu realizat de Organizaţia Mondială a
Sănătăţii, rata mortalităţii în România este de 2 - 2,7 ori mai mare
decât în majoritatea ţărilor Europei Centrale şi de Est şi de 6,3 ori
mai mare decât media ţărilor UE, principala cauză a acestei
mortalităţi ridicată fiind datorată aceluiaşi factor, al diagnosticului
tardiv şi, respectiv, absenţei unor programe de depistare în masă a
afecţiunii. Aceasta în condiţiile în care există o reţea bine organizată
şi dotată pentru practicarea curentă a cercetării frotiului cito-
exfoliativ cervico-vaginal.
Corolarul firesc al incidenţei crescute a cancerului de col
uterin în ţara noastră este mortalitatea proporţională, care înregis-
trează în mod constant, în ultimele două decenii, valorile cele mai
ridicate din Europa: 11,01 la 100.000 femei.
Se remarcă de asemenea o variaţie regională a incidenţei
cancerului de col uterin, cu rate mai ridicate înscriindu-se judeţele
Maramureş, Hunedoara, Arad, Constanţa, Timiş, Mehedinţi, care
depăşesc cifra de 30 la 100.000 femei, în timp ce ratele cele mai
scăzute se înregistrează in judeţele Ilfov, municipiul Bucureşti şi
judeţul Vrancea, cu valori sub 10 la 100.000 femei.
Corelată cu diagnosticarea a 2/3 din cazuri în stadii tardive
(IIB, III sau IV), supravieţuirea relativă la 5 ani nu depăşeşte 40%,
ceea ce este un indicator total nesatisfăcător fiind, de asemenea,
printre cele mai scăzute din Europa.
Nu putem ignora totuşi că, în raport cu alte localizări
canceroase, ale organelor interne, este vorba de o formă de cancer
care se pretează la un diagnostic mult mai facil şi direct şi nu justifică
în nici un caz tardivitatea diagnosticului.
Patologia colului uterin. Relaţiile cu cancerul
Patologia colului uterin, este destul de variată dar, fără a
desconsidera alte forme de patologie curentă, foarte comune pentru
femeile aflate în perioada genitorie, vom acorda o importanţă par-
ticulară tocmai acelor forme precursoare ale cancerului de col uterin
şi anume displaziilor.
Page 7
7
In mod concret:
A. Cervicitele
În formele cronice, mucoasa endocervicală expusă la traume
şi infecţii cronice, suferă un proces de transformare continuă.
Epiteliul squamos creşte excesiv şi obliterează orificiile criptale, cu
acumularea de mucus în glandele profunde şi formarea de chişti
mucoşi. Acest proces este invariabil asociat cu un infiltrat inflamator
compus dintr-un amestec de neutrofile şi celule mononucleare, şi
dacă inflamaţia este severă, ea poate duce la pierderea epiteliului de
înveliş şi reparare epitelială (se produce o atipie reparativă sau
displazie de reparare ).
B. Displaziile colului uterin
Displaziile colului uterin fac trecerea între patologia benignă
şi cea malignă, evoluţia lor fiind diferită. Unele, chiar netratate se
vindecă spontan, spre deosebire de altele care, după o lungă perioadă
de existenţă, suferă transformarea malignă. Există şi forme care iau
caracter malign încă de la început şi pot evolua rapid către cancerul
de col.
Displaziile colului uterin cunosc o clasificare graduală, de
foarte mare importanţă pentru orientarea atitudinii care trebuie
adoptată; cea mai bună şi mai eficientă clasificare este posibilă graţie
testului Babeş-Papanicolaou, conform clasificării Bethesda:
(a) displazia uşoară (CIN I) lipsa de diferenţiere a celulelor
în 1/3 inferioară a epiteliului;
(b) displazia moderată sau medie (CIN II), caracterizată
prin lipsa de diferenţiere a celulelor în 2/3 inferioare a epiteliului;
(c) displazia severă (CIN III) care arată lipsa de diferenţiere
a celulelor în toată grosimea epiteliului care prezintă atipii severe.
Carcinomul in situ (CIS) este o leziune precanceroasă,
preinvazivă, care corespunde displaziei severe a epiteliului, în care
membrana bazală este intactă, şi implică: rata mitotică mare,
celularitate crescută, şi pierderea polarităţii şi maturării în întreaga
grosime a epiteliului cervical.
Clinic, întreg stadiul CIN poate avea o durată medie de 12 la
15 ani, de la evoluţia displaziei uşoare la CIS, iar apoi către cancer de
col uterin invaziv, chiar dacă această evoluţie se face foarte lent, într-
o perioadă de 10 ani sau chiar mai mult.
Page 8
8
Carcinomul cervical - tumoră epitelială malignă (TEM).
Ca morfologie, majoritatea carcinoamelor cervicale sunt
carcinoame epidermoide (90%), şi o mică proporţie sunt
adenocarcinoame (10%) sau alte tipuri histologice.
Microscopic, se cunosc diferite tipuri histologice:
✓ carcinom epidermoid 90%
❖ carcinom keratinizat (diferenţiat)
❖ carcinom cu celule mari, nekeratinizat (moderat
diferenţiat)
❖ carcinom cu celule mici (nediferenţiat).
✓ adenocarcinom 10%
❖ bine diferenţiat,
❖ moderat diferenţiat,
❖ slab diferenţiat.
✓ alte tipuri microscopice:
❖ carcinom adenoscuamos (mixt), care reuneşte
aspectele microscopice combinate, de carcinom
scuamocelular şi adenocarcinom. Are originea în
celulele de rezervă din stratul bazal al epiteliului
endocervical.
❖ carcinom nediferenţiat.
Macroscopic, carcinomul cervical are 3 tipuri de creştere:
✓ carcinomul vegetant
❖ o tumoră granulară care proemină în jurul orifi-
ciului extern cervical;
❖ o tumoră exofitică, burjonată, de obicei sânge-
rândă, cu arii de necroză;
✓ carcinomul ulcerat (ulcero-vegetant) este o ulceraţie largă,
anfractuoasă, localizată în jurul orificiului extern cervical,
delimitată de ţesut tumoral;
✓ carcinomul infiltrativ determină un col uterin mărit de
volum prin infiltrare difuză cu ţesut neoplazic alb-
cenuşiu;
Cel mai frecvent subtip histologic este carcinomul
epidermoid nekeratinizat invaziv, care este constituit din mase
scuamoase atipice cu caracter invaziv în profunzimea stromei
cervicale, celulele tumorale componente fiind fără keratinizare.
Page 9
9
Căile de diseminare ale cancerului de col invaziv:
(a) calea directă: tumora se extinde, din aproape în aproape, la
vagin şi organele din micul bazin (vezica urinară, rect);
(b) calea limfatică: în ganglionii limfatici locali, regionali şi
centrali;
(c) calea hematogenă: în organe la distanţă (ficat, pulmon).
Factorii etiologici ai cancerului de col uterin
A. Factorii etiologici propriuzişi
Dacă pentru marea majoritate a localizărilor canceroase eti-
ologia rămâne necunoscută sau incertă, cancerul de col uterin este
creditat, într-un procent însemnat, de peste 95%, cu o etiologie
virală, factorul incriminat fiind Virusul papilomatos uman HPV
(Human Papiloma Virus).
Dintre tipurile de HPV trebuie reţinute :
✓ Tipurile HPV care pot determina leziuni scuamoase
intraepiteliale de grad jos (LGSIL) sunt 6, 11, 26, 40, 42,
53, 54, 55, 57 si 66.
✓ Tipurile HPV cu risc mediu - 33, 35, 39, 51, 56, 58, 59,
68, 73, 82, 83 – ele putând determina leziuni scuamoase
intraepiteliale de grad jos sau de grad înalt, în timp ce
✓ Tipurile de HPV cu risc înalt - 16, 18, 31, 45 –determină
leziuni scuamoase intraepiteliale, prezentând risc oncogen
crescut, identificate în multe cancere cervicale, ca şi în
alte tipuri de cancer ale tractului genital inferior.
B. Factorii de risc
Aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin au
vârste cuprinse între 35 şi 65 de ani.
Modificările genetice pot apărea mult înaintea celor
histologice, ceea ce ar putea permite, cel puţin teoretic, diagnosticul
precoce pe baza unui patern cromosomial stabilit. În ultima vreme s-
a reuşit determinarea unor "tipuri de populaţie" cu risc crescut de
îmbolnăvire.
Colul ca şi parte componenta a uterului suferă modificări
hormonale, ciclice şi întinse pe o mare perioadă de timp, de la
pubertate şi până la menopauză. În acelaşi timp, viaţa genitală activă
este dominată de multiple intervenţii cu caracter mecanic, fizic,
Page 10
10
chimic şi bacteriologic care nu pot fi desconsideraţi şi care pot
deveni importanţi factori de risc, ceea ce face boala să apară din
adolescenţă şi să continue a fi întâlnită până în jurul vârstei de 65 de
ani. În aceeaşi categorie se încadrează şi metodele anticonceptionale
de tip hormonal, orale, care dereglează mozaicul endocrin comun al
femeii.
Igiena sexuală deficitară, numărul crescut al partenerilor
sexuali, sexualitatea per se, fumatul, numărul crescut de naşteri sunt
factori favorizanţi de mare importanţă.
Numeroase studii au evidenţiat faptul că Vitamina C,
betacarotenul, retinolul şi acidul folic au un efect favorabil, crescând
rezistanţa generală şi specială împotriva cancer de col uterin.
S-a remarcat şi dovedit o frecvenţă mult crescută a neoplaziei
intraepiteliale cervicale la femeile care au fost supuse unui tratament
imunosupresor, precum şi la cele cu sistem imunitar deficient.
În categoria
Simptomatologia cancerului de col uterin
Semnele de alarmă Diagnostic
Simptomatologia cancerului de col uterin este destul de să-
racă, cel puţin în stadiile iniţiale, pentru a deveni caracteristică,
sugestivă şi supărătoare în stadiile avansate.
Semnalul de alarmă care trebuie să pună în gardă orice femeie
este sângerarea. Aceasta este redusă cantitativ, cel puţin la debutul
afecţiunii, este inconstantă şi episodică, determinată în mod special
de raportul sexual.
În paralel, simptomatologia se completează cu: leucoreea, la
început albicioasă, apoi rozată şi în final fetidă; secreţiile vaginale
devin tot mai abundente şi mai urât mirositoare; amestecul de
cheaguri sanguine sau de sânge în secreţie; durerea la nivelul fundu-
rilor de sac vaginale sau cu caracter pelvin, dureri percepute ca o
senzaţie de jenă mai mult decât ca o durere, pentru a deveni, odată cu
timpul dureri adevărate. Este ceea ce semnează deja apariţia fenome-
nelor inflamatorii asociate, cu caracter extensiv.
Este evident că, progresiv, simptomatologia se completează
cu semnele generale de intoxicaţie neoplazică, anemie, inapetenţă,
instabilitate psihică şi celelalte elemente al extensiei tumorale.
Page 11
11
În ceea ce priveşte diagnosticul, acesta dispune de o
secvenţialitate bine determinată, care trebuie păstrată, cu foarte bune
rezultate.
cercetarea secreţiei exfoliative,
examenul clinic ginecologic complet şi corect,
colposcopia
biopsia, aceasta fiind termenul final al explorării dar
şi cel care ne conferă certitudinea diagnostică.
Pentru stadiile de cancer de col uterin mai avansate,
diagnosticul presupune folosirea, în afara modalităţilor deja enunţate,
a celorlalte modalităţi diagnostice, respectiv, radiologice, imagistice
(ecografie, CT, RMN etc.), explorări biologice şi generale, care vor
stabili nu numai diagnosticul pozitiv de cancer de col cât şi stadiile în
care boala se află.
Anamneza poate asigura o orientare a clinicianului asupra
pacientelor cu riscul de a dezvolta o neoplazie cervicală la un
moment dat. Din acest punct de vedere, se pot distinge trei categorii
de risc :
❖ risc scăzut, în care se încadrează mai ales :
✓ femeile fără activitate sexuală ;
✓ cele care folosesc contraceptivele de tip barieră ;
✓ femeile cu vârsta de peste 60 de ani ;
✓ femeile la care s-au practicat examene citologice
cervicale periodice.
❖ risc mediu :
✓ femei cu activitate sexuală obişnuită ;
✓ femeile cu avorturi şi/sau naşteri multiple ; femeile
care prezintă ectropion cervical persistent.
❖ risc crescut :
✓ femeile cu viaţă sexuală începută precoce (sub 20 de
ani) ;
✓ cele cu parteneri sexuali multipli ;
✓ femeile cu mai multe căsătorii ;
✓ femeile care aparţin unui mediu social cu nivel scazut,
cu igienă sexuală precară sau absentă.
Page 12
12
Screening-ul de depistare precoce a cancerului de col uterin
Localizarea superficială a neoplaziei şi existenţa unui test de
mare sensibilitate, care este examenul citologic, fac posibilă depis-
tarea precoce a cancerului de col uterin.
În România, deşi testele screening se efectuează în unele
clinici ginecologice şi în cele de planning familial, majoritatea feme-
ilor rămân în afara acestor explorări, deşi reţeaua de ginecologie
dispune de centre de cercetare şi depistare precoce a cancerului de
col uterin. Este mai degrabă vorba de deficienţe organizatorice şi
funcţionale.
Rezultatele unui studiu naţional realizat în 1997 indicau o rată
medie de examinare a femeilor din România de 7,4% (cu diferenţe de
la o zonă la alta de la 0,5 - 17%), ceea ce semnifică o totală
insufiecienţă a aplicării acestei explorări esenţiale pentru diagnosticul
cancerului de col uterin.
Stadializarea cancerului de col uterin
În prezent, stadializarea cancerului de col uterin dispune de
mai multe scheme, cea mai utilizată fiind clasificarea FIGO :
Stadiul I: carcinomul strict delimitat la cervix (extensia la corp nu
este considerată);
Stadiul II: carcinom extins dincolo de cervix, dar care nu s-a
extins înspre peretele pelvin; carcinomul cuprinde vaginul, dar nu
mai departe de treimea inferioară;
Stadiul III: carcinomul s-a extins spre peretele pelvin. La
examinarea rectală nu există spaţiu între tumoră şi peretele pelvin;
tumora cuprinde treimea inferioară a vaginului; toate cazurile cu
hidronefroză sau rinichi nonfuncţionali trebuie incluse aici, cu
excepţia celor datorate altor cauze;
Stadiul IV: carcinomul extins dincolo de peretele pelvin sau cu
invazia clinică a mucoasei vezicii urinare sau a rectului.
În stadializarea cancerului colului uterin (ICDO - C53)
definirea categoriei T şi M corespund stadializării FIGO. Ambele
sisteme sunt incluse pentru comparaţie. Regulile de clasificare se
aplică numai carcinoamelor, care histopatologic trebuie să confirme
boala.
Procedurile de îndeplinit pentru clasificarea TNM sunt:
Page 13
13
▪ categoria T- examen fizic, cistoscopia (care nu este necesară
pentru categoria TIS) şi imagistic, inclusiv urografia;
▪ categoria N : examen fizic şi imagistic, inclusiv urografia şi
limfografia;
▪ categoria M : examen fizic şi imagistic.
Subdiviziunile anatomice :
1. Endocervix (C53.0)
2. Exocervix (C53.0).
Reguli de stadializare a ganglionilor limfatici :
Ganglionii limfatici regionali sunt: paracervical, para-
metrial, hipogastrici (iliac intern, obturator), iliac comun şi extern,
presacral, laterosacral.
Clasificarea R: Absenţa sau prezenţa tumorii reziduale după
tratament poate fi notată cu simbolul R. Această notaţie se aplică
tuturor tumorilor ginecologice.
Rx - nu se poate preciza prezenţa tumorii reziduale;
R0 - fără tumoră reziduală;
R1 - tumoră reziduală microscopică;
R2 - tumoră reziduală macroscopică.
Existenţa numeroaselor modificări în definirea stadiilor,
deşi a îmbunătăţit definirea diferitelor stadii, a făcut mai dificilă
posibilitatea de a compara evoluţia şi tratamentul pacientelor
stadializate şi tratate în perioade diferite.
Tratamentul multimodal al cancerului de col
uterin
Cancerul de col uterin beneficiază, în prezent, de trei
modalităţi principale de tratament, respectiv
Chirurgia
Radioterapia şi
Chimioterapia
Fiecare dintre aceste modalităţi terapeutice de care
dispunem are valoarea sa bine definită şi determinată, iar combinarea
sau succesiunea aplicării lor depind de datele pe care le oferă bol-
navele, respectiv de stadializarea corectă a bolii dar şi de complexita-
Page 14
14
tea pacientelor respective, totul figurând în cadrul unui plan
terapeutic complex.
Tratamentul chirurgical este bine condificat şi reprezintă
principala secvenţă a planului terapeutic, iar rezultatele chirurgiei
oncologice a cancerului de col uterin depind în mod direct şi esenţial
de precocitatea tratamentului aplicat, putându-se vorbi de o vindecare
reală, în măsura în care tratamentul a fost aplicat în stadiile
incipiente, stadiile zero sau „in situ”.
Principala viză a chirurgiei, este radicalitatea, dar nu
întotdeauna, radicalitatea absolută poate fi realizată. În aceste condiţii
practicându-se intervenţii cu caracter de necesitate, fie chiar
intervenţii paliative, limitate, impuse de diversele stări sau
complicaţii survenite în decursul evoluţiei bolii.
În consecinţă, intervenţiile chirurgicale pentru cancerul de col
uterin trebuie adaptate la stadiul în care boala a fost diagnosticată.
Tehnicile chirurgicale pot fi împărţite în tehnici limitate (conizaţia şi
excizia, fiecare cu variante proprii) şi tehnici extinse(histerectomia
totală sau limfadeno-colpo-histerectomia lărgită).
Limfadeno-colpo-histerectomia totală este intervenţia
chirurgicală cu caracter oncologic prin care se extirpă uterul în
totalitate, împreună cu anexele, parametrele, treimea superioară a
vaginului, aria limfatică aferentă şi ţesutul celulo-grăsos al
pelvisului. Aceasta reprezintă intervenţia princeps, cu caracter de
radicalitate pentru stadiile deja declarate de boală şi cu caracter de
intervenţie de necesitate pentru stadiile avansate de boală.
➢ Intervenţia face parte din operaţiile cu caracter oncologic de
sistem.
➢ Intenţiile de radicalitate ale intervenţiei nu sunt întotdeauna
susţinute de realitatea câmpului operator, care pot face
imposibilă o limfadenectomie completă, ceea ce poate aduce
intervenţia în aria operaţiilor paliative sau reductive.
➢ De altfel, numai intraoperator se poate stabili dacă intervenţia
a avut caracter de radicalitate sau numai paliativ.
➢ În realitate şi întinderea limfadenectomiei este destul de
variabilă sau relativă, în contextul unei arii limfatice foarte
largi, din care unele grupe ganglionare rămân în afara
planului operator.
Page 15
15
➢ Pentru anumite forme de leziuni care depăşesc limitele
organelor genitale, către structurile pelvi-abdominale, această
intervenţie capătă caracterul de intervenţia lărgită, în care
gesturile chirurgicale se adresează celorlalte elemente
anatomice afectate în măsură mai mare sau mai mică.
Indicaţiile histerectomiei totale lărgite respectă principiile cu
caracter oncologic şi se referă la :
1. Stadiul 0 (CIS, carcinom intraepitelial),
2. Stadiile I A (cancer microinvaziv) şi I b (carcinomul
invaziv clinic),
3. Stadiul II A, stadii curabile într-un procent important ;
4. Cancerul de col restant după o histerectomie subtotală
anterioară ;
5. Cancerul de col stadiul III şi IV poate beneficia de
histerectomia totală lărgită dar intervenţia are un caracter net
reducţional, paliativ, eventual de necesitate.
Contraindicaţiile se referă la cazurile incapabile să suporte
intervenţii chirurgicale de amploare sau la cazurile depăşite, care
beneficiază de intervenţii cu caracter restrâns, cert paliative, ca şi de
tratamentul oncologic multimodal.
Mortalitatea operatorie este, în general redusă, de 0,5 - 0,8%.
Rezultatele la distanţă şi supravieţuirea la 5 şi la 10 ani
depind foarte mult de vârsta bolnavei şi, mai ales, de stadiul în care
s-a intervenit. De asemenea, trebuie reţinut că, în condiţiile actuale,
tratamentul chirurgical reprezintă numai o secvenţă a unui tratament
oncologic complex.
În general, rezultatele acestui tratament complex arată :
supravieţuiri la 5 ani, de :
✓ 90% pentru stadiul I clinic şi
✓ 75% pentru stadiul II clinic, în timp ce
supravieţuirile la 10 ani sunt cu mult mai modeste