MUTATIILE

Evenimentul care produce o varianta de secventa ADN

Clasificare:
 Deletia uneia sau mai multor gene

 Duplicatia uneia sau mai multor gene

 Disruptia unei gene printr-un rearanjament

cromozomial
 Deletii sau duplicatii intragenice (1-mai multi exoni)

 Mutatii punctiforme – afecteaza secventele

codificatoare sau splice site-urile

Deletia/Duplicatia
 Scaderea sau cresterea produsului genic

 Există si del/dup non-patogene (CNV)

 Gena dozaj-sensibila = daca o crestere sau scadere cu

50% a nr de copii cauzeaza o schimbare fenotipica

Disruptia
 Fragmentul 5’ al genei retine promotorul si poate fi

transcrisa, dar nu exista un transcript de lungime

normala
 ARNm partial, instabil

 Se poate crea o gena himerica noua prin alaturarea de

exoni din gene diferite (cancer)

Mutatii care cauzeaza substitutii de aminoacizi:

• Schimbarea unui nucleotid dintr-o secventa codanta va

schimba un codon in altul
• Efecte:
- substitutii sinonime – schimbarea unui codon cu altul care
codifica acelasi AA
- mutatii mis-sense – inlocuiesc un AA cu altul prin
schimbarea codonului
- mutatii care introduc un stop codon prematur (nonsense)

Tipuri de mutatii:

• Mutatii care afecteaza cadrul de citire (frameshifts)

• Mutatii care nu afecteaza cadrul de citire (in frame)
• Nule sau amorfice (nu exista produs sau functie)
• Hipomorfice (cantitate mica de produs sau functie redusa)
• Hipermorfice (produs sau functie in exces)

Mutatii care afecteaza transcriptia unei secvente

codificatoare intacte:

• Modificarea promotorului – aboleste, reduce sau creste

transcriptia unei gene
• Modificari ale altor secvente reglatoare ale transcriptiei

Mutatii care afecteaza splicing-ul transcriptului uman:

• Abolirea sau modificarea site-urilor de splice – orice

schimbare a dinucleotidelor GT...AG care marcheaza
inceputul si, respectiv, sfarsitul intronilor, si care afecteaza
site-ul de splice
• Activarea unui site splice nou – activarea unui site splice
criptic prin modificari de secvente – in exon sau in intron
• Schimbarea echilibrului isoformelor de splice
Mutatii care cauzeaza erori de translatie:

• Mutatii frameshift – insertia sau deletia oricarui nr de

nucleotide care nu este multiplu de 3; efectul = modifica
complet citirea tuturor mesajelor dincolo de mutatie; se
produce un polipeptid complet nou, instabil
• Deletii sau duplicatii ale unui exon – efectele depind de
formarea sau nu a unui frameshift (ex. DMD/B)
• Mutatii nonsens – convertesc orice codon intr-un stop
codon (TAG, TAA, TGA);
• nonsense-mediated decay = mecanism de detectare si
degradare a ARNm ce contin stop codon prematur

Efecte:
• Pierdere/Castig de functie
 Deletie sau inversie mare – functie complet abolita

 Duplicatia unei gene – va creste cantitatea de produs cu

50%
 Modificarea promotorului sau a secventelor reglatoare –

poate reduce sau creste nivelul de transcriptie

 Schimbare in intron – fara efect

 Mutatie splicing – pierdere de functie

 Mutatie frameshift – pierdere de functie

 Mutatie nonsense – pierdere de functie

 Mutatie mis-sense – pierdere, castig sau fara efect

 Substitutie sinonima – fara efect

 Corelatii fenotip-genotip:

Semnificatia clinica a mutatiilor:

• benigna,
• probabil benigna,
• cu semnificatie incerta,
• probabil patogena
• patogena.

Boala Huntington este cauzata de o modificare a secventei

codificatoare a unei gene pe cr. 4, pozitia 4p16. Gena HD are
67 exoni, 169 kb, codifica o proteina cu 3141AA (huntington).
Exonul 1 codifica glutaminele din proteina. Toti pacientii cu
boala Huntington au o expansiune a acestei secvente, astfel
ca proteina va contine mult mai multe glutamine.

Fibroza chistica este cauzata de mutatii ale genei CFTR pe cr.

7q31.3. Gena are 27 exoni, peste 188 kb. Mutatiile pot fi
oriunde in gena (peste 1000). Pot implica o singura
nucleotida sau un nr. mic de nucleotide adiacente.

Distrofia musculara – deletiile frameshifting produc DMD,

deletiile in-frame produc DMB

Boala Huntington – toate cazurile au >36 secvente repetitive

CAG; marimea secventei se coreleaza cu varsta de debut

Fibroza chistica – corelatii slabe cu severitatea in FC clasica

Surditate – mutatiile mis-sense asociate cu o forma mai putin
severa decat cele nonsens.