OSTEOPOROZA

DEFINIIE
Boal cronic scheletal caracterizat prin rezisten osoas sczut secundar dezechilibrului funcional ntre rezorbia osoas (OSC) i formarea osoas (OSB) cu alterarea microarhitecturii osoase i producerea de fracturi spontane sau induse de traumatisme minime

Osteoporoza
Problema majora sanatate publica datorita fracturilor de fragilitate

1. Consensus development conference on osteoporosisJAMA 2001, 285: 785-795

Amploarea osteoporozei
200 milioane persoane cu osteoporoza la nivel

mondial (1/3 femei>60 ani, 2/3 femei>80 ani)1

50% dintre cazuri sunt diagnosticate

(<25% dintre paciente sunt tratate)

Dupa 50 ani 40% din femei si 20% din barbati
1.Cooper C. Epidemiology of osteoporosis. Osteoporos Int 1999;9(suppl 2):S2-8 2. Kanis JA et al Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo Osteoporos Int. 2000;11: 669-74

fac o fractura osteoporotica2

(Franta, Germania, Italia, Spania, Suedia si UK)

Strom, O et al. J Archives of Osteoporosis. 2011;DOI 10.1007/s11657-011-0060-1

280 fracturi noi/ora = 2.46 milioane de

fracturi osteoporotice in 2010 34,000 decese datorate fracturilor anual
80/zi 49% din total dupa fracturile de sold

Fracturi osteoporotice n funcie de localizare

In anul 2000 au fost estimat

3,1 milioane de fracturi osteoporotice noi n Europa.1

Pn n 2050, numrul de

Fracturi n funcie de localizare la femei (EU 2000)1

Alta 30%

old 21%

fracturi de old n UE este estimat a crete cu aproape 135%.2

Humerus 9%

Coloana vertebral 16% Antebra 24%

Fracturile osteoporotice se pot produce la nivelul ntregului schelet.

1. Johnell O and Kanis JA. Osteoporos Int 2006;17:1726-1733. 2. European Commission. Report on osteoporosis in the European Community-action for prevention, 1998.

Incidenta fracturilor osteoporotice

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (I)

GENETICI:
Rasa alba Antecedente familiale Polimorfismul genei pentru Vit. D-R Boli genetice:
Osteogenesis imperfecta

Sdr. Ehlers-Danlos
Sdr. Marfan Homocistinuria

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (II)

Constitutivi:
Sexul femeiesc Talia mica (talia mare risc de fractura de sold) Greutatea mica Varsta >45 ani

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (III)

Hormonali:
Menarha tardiva Menopauza precoce Hipogonadism Anovulatie, infertilitate Hipertiroidism Hipercorticism Hiperparatiroidism

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (IV)

Dietetici:
Deficit de calciu Exces proteic

Stil de viata:
Sedentarism/imobilizare Fumat Alcool

FACTORI DE RISC PT. OSTEOPOROZA (V)

Medicamente:
GC, MTX, ciclosporina, heparina

Boli:
PR, SA Malabsorbtia Gastrectomia Neurologice

PREZENA CUMULATIV A FACTORILOR DE RISC CRETE RISCUL DE OSTEOPOROZ !!!

REMODELAREA OSOAS

Proces fiziologic multifazic (URO) rezorbie osoas (OSC) osul mineral: micromediu acid (pompa H) matricea organic: enzime proteolitice (catepsina K), fosfataza acid revarsal (OSC/OSB) formare osoas (OSB) Osteoporoza este o boal a remodelrii osoase!!!

FACTORI REGLATORI AI REMODELARII OSOASE

FACTORI GENERALI
Factori regalatori ai metabolism P/Ca
PTH, Calcitonina, Vitamina D

FACTORI LOCALI
Citokine prorezorbtive IL-1, TNF, IL-6 Factori anbolizani TFG, BMP, ILGF Sistemul RANKL/RANK/OPG

Factori hormonali
GC, gonadali, tiroidieni

Factori etnici
rasa alb>rasa neagr

Ali factori
Imobilizarea Alcool, cafea

ROLUL RANKL/RANK/OPG IN BIOLOGIA OSOAS

Factor de difereniere, activare i supravieuire a OSC

Sistem de cuplare OSB/OSC

Baza de aciune a mediatorilor pro/antirezorbtivi

EFECTUL MEDIATORILOR PE SISTEMUL RANKL/RANK/OPG

CLASIFICAREA ETIOLOGIC
OSTEOPOROZA OSTEOPOROZA

GENERALIZATA
IDIOPATIC

LOCALIZAT
PR, SA

BOLI REUMATISMALE

OSP TIP I postmenopauz OSP TIP II virst, senil SECUNDAR malabsorbie boli hepatice boli renale GENETIC ALTE

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM
Estrogenii:
efect direct
inhiba eliberarea de citokine (IL-1, Il-6, TNF-, GM-CSF) din celulele Mo-/Ma, osteoblaste

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM
Estrogenii: efect indirect
modulare selectiva a isoformelor de IL-1R (favorizeaza expresia Il-1RII fata de IL-1RII) induc apoptoza osteoclastelor moduleaza sistemul RANK/RANKL/OPG stimuleaza sinteza de OPG in osteoblaste reduc excretia renala de calciu cresc expresia Vit. DR la nivel duodenal reduc pragul de efort care induce formare osoasa (mecanostatutul)

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM
masa osoasa maxima
menopauza
masa osoasa 0

10

20

30

40

50

60

70

80
Byyny i Speroff 1996

Vrsta (ani)

PATOGENIA OSTEOPOROZEI PM
Pierderea de os trabecular

vertebral
12% anual (ulterior 3%)

Pierderea de os la nivelul

antebratului
Cortical - 1-2% anual Trabecular 2-3 %

PATOGENIA OSTEOPOROZEI SENILE

scaderea absorbiei intestinale de calciu
creterea compensatorie a PTH scaderea activitatii osteoblastelor scaderea produciei de calcitonina reducerea masei renale (1--hidroxilaza)

diminuarea expunerii la soare, a efortului

fizic

Tipul I (PM)

Tipul II (senila) > 70 ani

Varsta

51-70

F:M
Pierderea osoasa Rata pierderii osoase

Trabecular

2:1
Cortical si trabecular Lent la ambele sexe Sold, vertebre Crescuta Scazuta Scazuta primar

Rapid la femei

Localizarea Fx Vertebre, Colles Fct. PTH Absorbtia Ca Sinteza vit. D

Scazuta Scazuta uneori Scazuta sec.

PATOGENIA FRACTURILOR OSTEOPOROTICE

Peak-ul masei osoase scazut

Pierderea masei osoase PM

Pierderea masei osoase cu varsta

Masa osoasa scazuta

Alti factori de risc

Factori non-scheletali (cazaturi)

FRACTURA

Calitate osoasa (arhitectura)

EVOLUIA N CASCAD A FO

Fractura Colles
x 2 risc1

Fractura vertebrala
x 5 risc2

Fractura de sold
x 2 risc
3

Deces
Klotzbuecher CM et al. J Bone Miner Res. 2000;15:721-739. 2. Nguyen N et al. J Bone Miner Res. 2005;20:1921-1928.2. Vestergaard P et al. Calcif Tissue Int. 2007. Abstract 501-M.

FACTORII DE RISC INCLUSI IN WHO FRACTURE RISK ASSESSMENT MODEL (FRAX) -risc absolut de fractura la 10 aniVarsta Gen Fractura osteoporotica anterioara DMO la nivelul colului femural Poliartrita reumatida Osteoporoza secundara Antecedente familiale de fractura de sold Fumat

Indice masa corporala scazut(kg/m2)

Glucocorticoizi orali Prednison in doza>5 mg/zi pe o perioada > 3 luni

Consul de alcool(> 3 pahare/zi)

FRAX
Instrument pentru evaluarea riscului de fractura dezvoltat si patentat de OMS in 2008 - identifica persoanele cu risc crescut de fractura - cuantifica riscul de fractura pentru un pacient tinand cont de factorii de risc individuali existenti la acesta

TABLOU CLINIC AL OPM

Nivel: Vertebral Radius distal

1. Reducerea inaltimii

1- 20 cm

2. Accentuarea cifozei dorsale

dowagers hump vol. cutiei toracice

disfunctie ventilatorie
dificultati in activitatile cotidiene

depresie

3. Durerea cronica
Intensitate variabila
Accentuata de unele manevre Localizata sau iradiaza anterior Sensibilitate la palpare Contractura paravertebrala Tine 4-6 saptamani Rar se poate complica cu leziuni neurologice (nevralgie intercostala, parapareza)

4. Fracturile vertebrale
reduc calitatea vietii

cresc morbiditatea

cresc mortalitatea
(Kado DM et al. 1999, Canley J et al, 2000)

TABLOU CLINIC AL OSTEOPOROZEI SENILE

Nivel:

sold
vertebral

Fractura de sold
Precedata de traumatism
Durere foarte intensa Impotenta functionala

Pozitie caracteristica
Invaliditate 50% Mortalitate in primul an:

12-24% la femei
30% la barbati

DIAGNOSTIC PARACLINIC
Teste biologice:
Uzuale, markerii inflamatiei, calcemie, calciurie, fosforemie Markeri tumorali Explorari metabolice Explorari endocrinologice Teste imunologice

DIAGNOSTIC PARACLINIC
Markerii formarii osoase: Fosfataza alcalina-izoenzima osoas Osteocalcina Osteonectina Peptide procolagenului de tip I
Markerii rezorbtiei osoase: Hidroxiprolina, hidroxilizina (urinare) Piridinolina, deoxipiridinolina (urinare) Fosfataza acida tartrat-rezistenta Telopeptidul C, T-terminal al colagenului I

DIAGNOSTIC PARACLINIC -examenul radiografic-

cu 30% a masei osoasa Putin sensibil Influentat de multi factori

Transparenta osoasa crescuta Disparitia traveelor orizontale Subtierea corticalei Neregularitati ale supr. endostale Tasari vertebrale, fracturi

DIAGNOSTIC PARACLINIC -examenul radiograficfractura vertebrala

T4-L5

cu 20% a inaltimii vertebrale

cu minim 4 mm

DIAGNOSTIC PARACLINIC DXA

AVANTAJE:
Cantitativa Diferentiat pe zone Exacta Sensibila Rapida Reproductibilitate buna Expunere mica la radiatii

DEZAVANTAJE:
Accesibilitate limitata
Scumpa Factori de eroare

CRITERIILE OMS PENTRU DIAGNOSTICUL STATUSULUI OSOS

Criteriul de dg.
T -1

Clasificare
Normal

T intre 1 si 2.5
T - 2.5 T - 2.5 + fracturi

Osteopenie
Osteoporoza Osteoporoza stabilit

DIAGNOSTIC PARACLINIC Ultrasonografia osoasa

AVANTAJE: Ieftina Simpla Rapida Inofensiva Apreciaza calitatea osului Utila pt. screening DEZAVANTAJE Calitativa Nu apreciaza diferentiat pe zone Exista factori de eroare Reproductibilitate <

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL(I)

Metastaze osteolitice

Mielom multiplu

Tumori osoase

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)

Osteomalacie

B. Scheuermann

Osteodistrofie renala

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI
Prevenirea fracturilor
Stabilizarea/creterea masei osoase Ameliorarea simptomatologiei secundare

fracturilor osteoporotice i deformrilor mbuntirea funciei fizice Ameliorarea calitii vieii

INDICATII DE TRATAMENT (NOF 2010)

Femeile in postmenopauz si barbatii>50ani asociind: Fractura vertebrala sau de sold Scorul T<-2.5 la nivelul coloanei sau colului femural (dupa excluderea altor cauze) Masa osoasa scazuta (scorul T intre -1 si -2,5 la nivelul coloanei sau colului femural si probabilitatea de a dezvolta fractura de sold la 10 ani>3% sau probabilitatea de a dezvolta o fractura in contextul osteoporozei la 10 ani >10% (Algoritmul WHO)

OSTEOPOROZA = o problema de dezechilibru

Bifosfonati Calcitonina Estrogenii SERM Denosumab

rhPTH (1-34)

CRITERII DE SELECIE

MEDICINA BAZAT PE DOVEZI EFICACITATE magnitudinea efectului antifracturar rapiditatea instalrii efectului consistena efectului la situsuri cheie (FV, FNV) caracterul susinut al efectului TOLERAN/SIGURAN EFECT EXTRASCHELETALE COMORBIDITI RAPORT RISC/BENEFICIU

CALCIU/VITAMINA D -caracteristici generale CALCIU VITAMINA D

integritatea osului mineral 1000-1500mg/zi calciuria:300 mg/24ore medicamente (Digoxin, Nifedipin)

nivele inadecvate (<30 ng 0H vit D) creterea absorbia dd. a Ca 600-800 UI/zi.1000 ui/zi metabolii activi (D3: 0,5g/zi)

BISFOSFONAII -caracteristici generale IAnalogi de pirofosfat N:ALN, RIS, IBD (inhib activarea OSC) non N: ED, CL (cresc apoptoza OSC) Absorbie digestiv redus (0,5-1%), afinitate osoas crescut (hidroxiapatia) Fr efecte adverse sistemice Efect iritant gastro-intestinal Scad riscul FV i a FNV Echivalena terapeutic (zilnic-sptmnal)

Bifosfonatii mecanism de actiune

Endocitoza BF de catre OSTEOCLAST cu inhibitie enzimaticafarnezil pirofosfat sintaza si APOPTOZA OSTEOCLASTULUI

B F B F

B F

B F

B F

B F

B F

Se leaga de cristalele de hidroxiapatita la suprafata osului/cavitatea de rezorbtie retentie indelungata (ani) Interfera cu calea mevalonatului Inhibare FDS Inhibare sintez farnesil/geranilfosfat Deficien de proteine prenilate Inhibarea formrii osteoclastului Favorizeaza apoptozea osteoclastului matur

BISFOSFONAII -caracteristici generale IIPreparate ALN (Fosamax): 70 mg/odat/spt po (10 ani) RSD (Actonel): 35 mg/odat/spt po (3 ani-5ani) IBN (Bonviva): 150 mg/odat/lun po (3 ani) 3 mg/3 luni iv (3ani) ZOL (Aclasta): 15 mg/ odat/an (3 ani)

BISFOSFONATII
Siguranta pe termen lung
Osteonecroza mandibula da

BF

Fracturi atipice Infectii Nivel Ca

Afectiuni cutanate Tromboze Cancere

da hipocalcemie
esofagian?

CALCITONINA -caracteristici generaleInhib activarea OSC (Rc) Aciune: antirezorbtiv antialgic Scade riscul FV Efecte adverse minore flash, grea Ac. Anticalcitonin Preparate: Miacalcic spray nasal 200UI/zi 3 ani-5ani

TSH -caracteristici generale Efect favorabil pe metabolismul osos

crete DMO cu 3 % scade riscul FV (30%) efect limitat pe perioada administrrii studii observaionale Efect favorabil pe metabolismul lipidic scderea LDL-colesterol creterea HDL-colesterol Cancer de sn Cancer de endometru Prevenia osteoporozei postmenopauz

WHI (Womens Health Initiative)

Tratamentul E+P nu aduce nici un beneficiu in

ESTROGENII

preventia BIC la femeile in postmenopauza fara suferinta coronarina anterioara

In primul an riscul este > Riscul de ACV dupa al 2-lea an riscul de cancer mamar, TEP

riscul de fracturi osteoporotice (Vb, sold, non-vb) si

cancer colorectal

RISCUL > BENEFICIU!

MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI

Agonist

Antagonist
OS CVS SAN

UTER

MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI -caracteristici generaleNU sunt hormoni Scad riscul primei FV Protejeaz fa de cancerul de sn Efect antiinflamator (Fi, PcR) Efecte adverse: Tromboembolism Preparate: Raloxifen: 60mg/zi (3-5 ani)

STRONIU

-caracteristici generaleAlternativ a tratamentului cu bisfosfonai Crete formarea osoas i scade rezorbia osoas Scade riscul FV i a FNV Preparate: Osseor 20 mg/zi (5 ani)

rhPTH (1-34)

-caracteristici generaleAlternativ a tratamentului cu bisfosfonai Stimuleaz activarea OSB Scade riscul FV i a FNV Contraindicaii: Boala Paget, meta osoase Preparate: Forteo 20-40g/sc 18-24 luni

Ac. anti-RANKL -caracteristici generalePrimul ac. monoclonal total umanizat anti/RANKL Inhib activarea, proliferarea i supravieuirea OSC Scade riscul FV i a FNV Preparate: Denosumab 60 mg la 6 luni sc (3 ani)

Sistemul RANKL/RANK -efectul inhibitor al rezorbiei osoase prin Denosumab primul Ac monoclonal anti RANKLCFU-GM Prefusion Osteoclast RANKL RANK OPG Denosumab

Hormones Growth Factors Cytokines

Inhibiia formrii, funciei i supravieuirii OSC

Osteoblaste

Formare osoas

Rezorbie osoas inhibat

1. Lewiecki EM. RANK ligand inhibition with denosumab for the management of osteoporosis. Exper Opin Biol Ther. 2006;6:1041-1050. 2. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2006;354:821-831.

OSTEOPOROZA PRIN GC
Cea mai frecvent form de osteoporoz secundar
Pacienii tineri cu TO crescut sunt cei mai predispui

Este dependent de doz (>7,5 mg/zi, peste 3 luni)

Terapia altern NU este protectiv

Pierderea de os este rapid (6-12 luni) Pacieni cu DMO normal aflai pe corticoterapie >3 luni Msuri preventive: stil de via Ca / Vitamina D monitorizare DXA la 6 luni Pacieni aflai pe cortico terapie >3 luni cu DMO sczut (scor T <-1) sau cei care au suferit o fractur de fragilitate Msuri terapeutice ALN, RIS

OSTEOPOROZA MASCULIN
Este cel mai frecvent secundar FO sunt mai rare ca la femeie dar cu exces mai mare de morbiditate i mortalitate Diagnosticul FO la brbat impune eliminarea altor afeciuni (meta, mielom, osteomalacie) Prevenie: stil de via, fumat, alcool Calciu & Vitamina D
Terapie: Hormoni androgeni (testosteron) ALN, RIS, ZOL PTH Ranelatul de stroniu !!!

VA MULUMESC!