Universitatea de Medicină si Farmacie „Gr. T.

Popa” Iaşi
Facultatea de Bioinginerie Medicală
 Introducere:
Terapia transfuzionala are drept scop refacerea volumuilui intravascular
(atunci cand au avut loc pierderi mari de sange) pentru corectarea hemoglobinei, a
numarului de leucocite, a numarului de trombocite, al factorului de cuagulare.
Scopul obtinerii substituientillor artificiali sanguini este de a reface
stocurile de transfuzii la nivel mondial, salvand mii de vieti.

Complicațiile transfuziei de sânge :

IMEDIATE: ÎNTÂRZIATE

• Transmiterea de boli infectioase (HIV, HCV,

• Hipotermie;
HBV);
• Hipercalcemie; • Reactii hemolitice intarziate .
• Hipocalcemie;
• Reactii hemolitice acute;
• Soc endotoxic.
 Beneficiile transportatorilor de
oxigen artificiali :
 Compatibilitatea: sunt universali valabili pentru toate grupele de
sânge.

 Contraindicații: pot fi utilizați pentru pacienți bolnavi de anemie cu

celule falciorme.

 Refuzul: transportatorii de oxigen artificiali au fost acceptați și de

martorii lui Iehova, aceștia refuzând transpuziile cu sânge alogen.

 Termenul de valabilitate al transportatorilor este de 1-3 ani la

temperatura camerei în comparație cu cel al sângelui ( 42 de zile la o
temperatură de 4 ° C si 5 ore la temperatura camerei).
Beneficiile transportatorilor de oxigen artificiali :

 Transmiterea bolilor este redusă ( HIV sau SIDA; Africa de

Sud a autorizat utilizarea partială a transportanorilor
Hemopure- HBOC-201- din această cauză).

 Livrarea de oxigen: este rapidă, deoarece subsitueții au

capacitatea completă de oxigen si nu necesită 24 de ore pentru
acest lucru ca în cazul transfuziilor de sânge.

 Efecte imunologice: nu distrug neutrofilele circulare , de

aceea reduce incidența cedării organelor care apare în urma
utilizării sângelui după o depozitare prelungită.
Beneficiile transportatorilor de oxigen artificiali :

 Disponibilitatea : utilizarea pe câmpul de luptă și în locații

îndepărtate unde nu există acces; este mai ușor deoarece nu
sunt necesare efectuarea testelor de compatibilitate.

 Costul unei unități de sânge este de aproximativ 250 $;

pentru substituenți nu există costuri de depozitare și prețul
poate scădea sub cel al pachetelor de celule roșii.

 Din punct de vedere reologic furnizarea oxigenului celular

de la transportatorii de oxigen artificiali este de trei ori mai
mare decât a celulelor roșii ( HBOC- poate ajunge la țesuturile
post-stenotice și slab perfuzate cu flux de plasmă unde
eritrocitele nu pot din cauza mărimii lor).
Dezvoltarea transportatorilor de oxigen artificiali:
 In 1993 s-au realizat experimente pe animale ;

 In 1949 s-au introdus în oameni o solutie de purtatori de oxigen pe

baza de hemoglobina, dar din păcate s-a dovedit a fi toxica, ducând
la efecte vasopresoare și insuficiență renală acută;

 In 1978 moleculele de hemoglobină au fost polimerizate

rezultând stabilitatea hemoglobinei și pierderea efectelor nefrotoxice
si vasopresoare.

 Din punct de vedere clinic au aparut doua cai distincte de dezvoltare

a transportatorilor de oxigen: purtători sintetici de oxigen
(perfluorcarburi) și purtători de oxigen pe bază de hemoglobină.
Emulsiile perfluorocarbonate

 Perfluorocarbonul este o molecula inerta din punct de vedere

chimic si biologic formata din molecule de hidrocarburi in care
hidrogenul a fost inlocuit cu fluorul.
 Chiar daca are o duratade viata scurta (12-18 ore), este
capabila sa dizolve mari cantitati de gaze inclusiv oxigenul.

 Moleculele sunt hidrofobe, necesitand emulsionarea lor

inainte de administrare.
 Dupa introducerea in organism, Perfluorcarburile sunt inițial
preluate de sistemul reticuloendotelial transforamandu-le in
picaturi emulsionate, lent metabolizate si transportate in sange,
unde sunt legate de lipide si trimise in plamani fiind eliminate
prin respiratie.
Hemoglobina diaspirin reticulată
 În această formă, hemoglobina diaspirin reticulată (DCLHb,
denumirea comercială HemAssist, Baxter Healthcare Corp) a ajuns
la studii clinice de fază III.
 Aceasta este cea mai studiata dintre substituenții de sânge pe bază de
hemoglobină, utilizat în mai mult de o duzină de studii pe animale și
clinice.
 Are avantaj o durata lunga de depozitare: de aproximativ 9
luni congelate și 24 ore refrigerate.
 Acest produs a fost supus unor studii clinice de fază III pentru
procedurile de by-pass arterial coronarian și a fost determinat să
scadă necesitatea celulelor roșii în sânge transfuzate.
 Efectele adverse includ hipertensiunea și afectiunea
gastrointestinala.
 Complicațiile severe de vasoconstricție au reprezentat un motiv
pentru încheierea acestui studiu clinic.
 Transportatori de oxigen pe bază de
hemoglobină polimerizată

 Polimerizarea a fost considerată o soluție a problemelor

legate de vasopresiune asociată de exemplu cu
modificarea hemoglobinei DCLHb (diaspirin crosslinked
hemoglobin).

 Un studiu realizat pe primate de către Rosen a demonstrat

menținerea consumului de oxigen în țesuturi și
hemodinamică.
 Polyheme ( figura 1) și
Hemopure (HBOC-201) sunt
singurele produse care au fost
supuse studiilor clinice în faza
III aprobate de FDA si au avut
susținere comercială continuă.
 Acesti doi polimeri, de origine
animală (Hemopure: HBOC-
201) și de origine umană
(PolyHeme), au fost utilizați în
studiile efectuate pe parcursul
intervențiilor chirurgicale
cardiace și abdominale,
precum și la pacienții cu
traume.
Fig. 1
Hemopure (HBOC-201)

• Este o formă polimerizată de hemoglobină bovină cu o curbă de

disociere a oxigenului aproape de cea a hemoglobinei umane.
• Timpul de înjumătățire intravascular al Hemopure-ului (formă
polimerizată a hemoglobinei la bovine cu un P-50 de 30 mm Hg)
este de aproximativ 24 ore, iar excreția nu este renală.
• Administrarea acestuia conduce la efecte vasoconstrictive care pot
crește rezistența vasculară sistemică și pulmonară rezultând scăderi
ulterioare ale indicelui cardiac.
• Este supus unor studii clinice de fază III ca o alternativă
preoperatorie la transfuzia de celule roșii din sânge în chirurgia
ortopedică în Statele Unite, Uniunea Europeană, Canada și Africa de
Sud.
Polyheme

 Este o hemoglobină polimerizată piridoxilată realizată din sângele uman

învechit.
 Timpul de înjumătățire intravascular al Polyheme-ului este de 24 de ore și un
termen de valabilitate de 12 luni refrigerat. P-50 este de 28-30 mm Hg,
oferindu-i astfel caracteristici favorabile de descărcare oxigenului.
 Într-un studiu de fază II, la pacienți cu traumatism acut, acest produs a redus
numărul necesar de transfuzii de celule roșii din sânge alogen. Nu s-au
observat reacții adverse care să includă proprietăți vasoactive în acest studiu.
În prezent, acest produs trece în studii de fază III pentru tratamentul
pacienților cu pierderi semnificative de sânge. Cu toate acestea, studiile
efectuate pe animale, precum și observațiile clinice au arătat că generația
actuală de substituenți de sânge reduce sau elimină cu succes cererea de
transfuzie de sânge alogen.
Hemoglobina Raffimer

 Purtător de oxigen dezvoltat din rafinoză oxidată reticulată si

hemoglobină umană.

 Studiile clinice de fază I la voluntari hipertensivi au arătat că

medicamentul este destul de bine tolerat si s-a dovedit a fi benefic.

 Este folosit în prezent în studiile de fază II în chirurgia cardiotoracică

din SUA.

 Faza a III-a a fost efectuată în Canada si a demonstrat eficacitatea

solutiei ca înlocuitor al transfuziei convenționale in chirurgia
cardiovasculara.
Hemoglobină recombinantă umană

 In 1992 Baxter a a deschis posibilitatea producției de Hb în

microorganisme, dezvoltand al doilea inlocuitor artificial de sange:
rHB1.1

 Este din punct de vedere structural, un analog al primei încercări,

hemoglobina diaspirină reticulată (DCLHb) și ca predecesorul său
DCLHb, a avut efecte adverse ce au condus la hipertensiune
pulmonară semnificativă.

 A doua generație de hemoglobină recombinantă rHb2.0 a demonstrat

o scădere a efectelor adverse fata de rHb1.1, dar încă la nivel
nesemnificativ fiind oprita productia in 2003.
Hemoglobina polietilen glicol (MP4)

 MP4 are o concentrație de hemoglobină scăzută,

afinitate crescută la oxigen și vâscozitate ridicată.

 Acesta a fost dezvoltata cu scopul eliberarii

oxigenului preferențial în țesutul hipoxic, evitând
hiperoxia tisulară si vasoconstricția arteriala.

 La nivel experimental, s-a demonstrat ca are o

retentie intravasculara de 24 de ore, restabilind
oxigenarea tesuturilor semnificativ.
Polihemoglobina reticulată cu enzyme

 În acest produs, hemoglobina este încrucișată cu

alte enzime
 S-a dovedit benefică atunci când sunt utilizați
transportatori de oxigen pe bază de hemoglobină
în tratarea ischemiei.
Hemoglobina ce conține vezicule

Acest produs este încă în fază preclinică (până în

present s-au realizat experimente doar pe animale).
Scopul pentru care a fost creat este de a evita efectele
adverse provenite de la hemoglobina liberă încrucișată
cu lipozomi .
Timpul de incrucisare s-a dovedit mai lung decat ce a
HBOC si a perfluorocarburilor cu un efect vasopresor
mai mic .
Totusi acest proiect s-a dovedit dificil de produs pe o
scara larga si costisitor .
Modificator alosteric ( RSR13)

 A fost dezvoltat initial pentru a spori oxigenarea

tumorii și pentru a produce o radio-sensibilizare a
acesteia .

 În cadrul experimentelor efectuate pe șobolani,

toleranța la anemie nu a fost îmbunătățită; de aceea
acest compus nu va ajuta la reducerea transfuziilor .
Hemoglobina cu celule stem

 Giarratana a creat un produs ce are la bază celule stem

hematopoietice.

 Produsul are același conținut egal de hemoglobină,

aceeași morfologie și durată de viață ca a celulelor
roșii sanguine normale.
Dentrimeri

 Sunt nano-polimeri creați pentru a fi utilizați ca

înlocuitori ai sângelui;
 Sunt complet artificiali;
 Utilizați în practica non-medicală ( tonere);
 Utilizarea ca înlocuitori ai sângelui este în stradiu de
cercetare ;
 Este considerat un produs rentabil, cu tehnici de
fabricație prestabilită, oferă o gamă largă de materii
prime ( HBOC se bazează pe sângele uman sau bovin).
Concluzie

 Cele mai promițătoare produse din acest domeniu par a

fi cele pe baza de trasportatori de oxigen pe bază de
hemoglobină (Polyheme și Hemopure).
 Siguranța și eficacitatea ambelor produse a fost
demonstrate prin studiile clinice, iar Hemopure a fost
aprobată pentru uz commercial în Africa de Sud.
 Cei doi produși s-au dovedit cheia de studiu în
fabricarea unui medicament disponibil pe scară largă
care, din punct de vedere clinic, poate fi transportat cu
oxigen artificial.
 Bibliografie
Artificial Blood Substitutes, J Tappenden,
Department of General Surgery, Northern General
Hospital, Herries Road Sheffield S5, 30/4/07 16:58

Vă mulțumim!