Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie “Nicolae Testemițanu”

Departamentul de Pediatrie

Sindromul Reye

Conducator : Conf.univ, Holban Ala

Realizat : Toma Maria-Mirabela
Gr.M1525;

Chisinau 2020
 Sindromul Reye
 Sindromul Reye este o afecţiune mitocondrială severă caracterizată printr-o encefalopatie acută
neinflamatorie asociată cu infiltraţie grasă în diverse organe, în special în ficat.
 Este o afecţiune acută care survine în mod sporadic;
• cu mortalitate între 20-60%
• supravieţuitorii pot prezenta sechele neurologice
> Boala survine la copii fără antecedente personale sau familiale deosebite;
> Boala se caracterizează printr-o anomalie reversibilă a structurii mitocondriilor şi o activitate redusă a
enzimelor mitocondriale.
 Incidenţă:
• survine cu deosebire între 6 luni şi 15 ani;
• incidenţa este în creştere;
• a fost descris pentru prima dată în 1929 şi a fost sitematizat în 1963 de Reye, Morgan şi Barai;
• analiza cazurilor din 1974 în SUA şi din 1981 în Anglia arată o incidenţă a bolii de 0,2-0,4 la 100.000
de copii sub vârsta de 18 ani.
 Etiologie

 Rămâne necunoscută.
 Există doar ipoteze etiologice faţă de care trebuie să existe o anumită rezervă, datorită
informaţiilor care au stat la baza elaborării lor.
 Afirmăm acest lucru deoarece studiile epidemiologice sunt criticabile:
• absenţa unui test de laborator simplu şi specific;
S-a observat o legătură între utilizarea aspirinei şi a altor salicilaţi la copiii şi adolescenţii ce prezentau
o afecţiune virală, în special gripă şi varicelă.
 Criteriile diagnostice pe care se bazează studiile epidemiologice

Criteriile diagnostice pe care se bazează studiile epidemiologice pot fi clasificate în funcţie de gradul lor de
specificitate:
 criteriul cel mai puţin specific este tabloul clinic caracteristic, asociat testelor biochimice care
semnalează o interesare hepatică
 criteriul cel mai specific fiind punerea în evidenţă a modificărilor structurale şi funcţionale a
mitocondriilor hepatocitare, atunci când acestea se asociază unui tablou clinic “evocator” şi unei
acumulări de grăsime sub formă de microvezicule în hepatocite.
 Atât studiile epidemiologice cât şi cele experimentale sugerează că
sindromul Reye corespunde unei reacţii stereotipe, reversibile a
mitocondriilor cu răspuns la interacţiunea diferiţilor factori virali, toxici
şi genetici, la copilul în creştere.
Au fost implicate cel puţin 19 virusuri în prodromul afecţiunii:
este vorba de principalele virusuri ADN şi ARN şi, de asemenea, de vaccinurile cu virusuri vii;

În etiologia sdr.Reye este implicată şi o predispoziţie genetică: au fost observate cazuri familiale şi
forme recidivante atribuite unui ansamblu de anomalii genetice care sunt responsabile de alterări
asemănătoare celor din sdr.Reye.
 Ex.: deficitul parţial în ornitin-carbamil transferază şi deficitul sistemic în carnitină.
Studiile epidemiologice
 Factorii exogeni

 Aspirina
 Aflatoxine
 Alcool izopropilic
 Ulei de margosa
(azadirachta indica)
 Derivaţi ai fructelor de “akee”
 Vopsele cu latex
 Pesticide
 Paracetamol
 Factorii exogeni, chimici sau toxici
 Aspirina are o situaţie interesantă, existând argumente în favoarea rolului său:
• există studii în SUA care au demonstrat că pacienţii care au prezentat sdr.Reye au avut în tratament
Aspirină;
• similitudinea leziunilor histopatologice care sunt observate la nivelul ficatului atât în sdr.Reye, cât şi în
intoxicaţia cu salicilaţi;
 Aflatoxinele (micotoxine produse de un număr mare de specii de ciuperci care se pot “dezvolta”
treptat în alimente):
• s-a demonstrat că în Thailanda, nivelul contaminării alimentelor cu aflatoxine explică variaţiile
sezoniere şi geografice ale sdr.Reye;
• dozări histochimice (Thailanda, Cehoslovacia, SUA) au arătat că nivelul de aflatoxine la pacienţii cu
sdr.Reye era superior celui găsit la părinţii acestora, decedaţi în urma altor boli sau accidente;
• trebuie recunoscut că epidemiile de sdr.Reye sunt rare, în timp ce alimentaţia contaminată este,
probabil, relativ uniform repartizată;
 Insecticidele: studiile efectuate cu DDT şi Fenitrotion pe şoareci tineri au demonstrat prezenţa unei
encefalopatii, o infiltraţie grăsoasă pluriviscerală şi alterări biochimice în ser;
 Administrarea de endotoxine, în doze subletale, la şobolanii la care s-a provocat o depleţie de
fibronectină prin flămânzire (“post”) provoacă apariţia unor modificări metabolice şi histologice
comparabile cu cele din sdr.Reye.
 Patogenie
 Factorul patogenic major îl constituie scăderea
activităţii enzimelor mitocondriale care se
asociază cu o stare de hipercatabolism. Din
procesele de proteoliză, rezultă aminoacizi
liberi care vor constitui substratul enzimelor
ciclului ureei. Carbamil-fosfatul care difuzează
din mitocondrii în citoplasmă, este transformat
la acest nivel în acid orotic, metabolit care
inhibă sinteza lipoproteinelor, putând duce la
acumularea unor acizi graşi în hepatocite.
 Un alt factor patogenic important îl constituie
amplificarea lipolizei şi în consecinţă creşte
nivelul seric al acizilor graşi şi glicerolului, iar
diminuarea capacităţii ficatului de a le
metaboliza duce la stocarea intrahepatocitară a
acestora sub formă de trigliceride.Este implicată
şi scăderea disponibilităţii carnitinei pentru
transferul intramitocondrial al acizilor graşi.
 Alteraţii biochimice potenţial importante fiziopatologic

 Enzimele mitocondriale cu activitate

redusă până în ziua a 7-a sunt:
• ornitin-transcarbamilaza;
• carbamil-sintetaza;
• succinat-dehidrogenaza;
• citocrom-oxidaza;
• glutamat-dehidrogenaza;
• piruvat-dehidrogenaza;
• piruvat-carboxilaza;
• monoamino-oxidaza.
Anomalii metabolice descrise în sdr.Reye

Carbamoil fosfatul

se transformă în acid orotic

inhibă sinteza lipoproteinelor

există un reciclaj
acumulare de acizi graşi în ficat permanent al acizilor graşi
între ficat şi ţesutul adipos,
existând o lipoliză
există o limitare a oxidării acizilor accentuată
graşi şi a sintezei de trigliceride cu
“secreţia” lor sub formă de
lipoproteine de mică densitate

STEATOZĂ HEPATICĂ
 Alte tulburări metabolice intervin în lipoliza
accentuată la nivelul ţesutului adipos:
•concentraţii foarte crescute de glucocorticoizi;
•concentraţii foarte crescute de hormon de creştere;
•concentraţii foarte crescute de glucagon

creşte nivelul acizilor graşi liberi + glicerol

acumularea acestor metaboliţi la nivel celular cu

apariţia cetozei
 Mecanismele encefalopatiei
SINDROMUL REYE RECURENT, DISMETABOLIC, CA DEFICIT
ÎNNĂSCUT
»Episoade recurente de encefalopatie cu evidenţierea unor disfuncţii hepatice, pot să
apară la un număr de bolnavi cu boli metabolice înnăscute, în special cele cu
afectarea ciclului ureei şi dezordini ale metabolismului acizilor graşi.
»Oxidarea acizilor graşi eliberaţi de ţesuturile adipoase este catalizată de mai multe
acilCoA-dehidrogenaze

Au fost comunicate defecte transmisibile ale acestor dehidrogenaze. Ex.:

dehidrogenaza acetil-CoA-lanţ mediu  incapacitatea de a oxida complet acizii
graşi

Consecinţe clinice
• Acizii graşi sunt eliminaţi în urină, în parte ca esteri ai carnitinei, producând depleţia
carnitinei;
• Producţia de corpi cetonici este foarte mult diminuată;
• In cazul lipsei de aport alimentar glucoza nu poate fi economisită prin oxidarea acizilor
graşi şi a corpilor cetonici  Hipoglicemie.
 Manifestări clinice
 Stadiul 0: faza de alertă, istoric şi
rezultate biologice evocatoare pentru un
sindrom Reye, dar fără modificări  Stadiul I:
clinice;  vărsături şi greţuri persistente
 somnolenţă
 Sindromul debutează în ziua 3-4 a  letargie
unui episod viral banal:  Copii sub 2 ani pot prezenta diaree
• vărsături profuze; sau hiperventilaţie.

• tulburări neurologice = tulburări

de cunoştinţă, urmate de
halucinaţii vizuale, delir, comă,
cu instalarea sindromului de
decerebrare.
 Prognosticul este cu atât mai
sumbru cu cât instalarea tulburărilor
neurologice este mai rapidă.
 Manifestări clinice
 Stadiul II:
 hiperreactivitate  Stadiul IV:
 iritabilitate  comă profundă
 dezorientare  postură de decerebrare
 delir  midriază nereactivă
 tahicardie  reflexe oculo-vestibulare slabe sau
absente
 hiperventilaţie
 midriază  Stadiul V:
 ROT vii  paralizie flască
 semn Babinski pozitiv  ROT abolite
 răspuns slab la stimuli nociceptivi  absenţa răspunsului pupilar
 stop respirator
 Stadiul III:
 comă Stadiul VI: pacientul nu poate fi încadrat în
 respiraţie neregulată, periodică celelalte stadii deoarece a fost curarizat sau
a primit alte medicamente care alterează
 postură de decorticare starea de conştienţă.
 reflexe oculo-cefalice conjugate
Tabloul clinic al sindromulu Reye prezintă
unele aspecte particulare la vârsta de sugar:
 debutul este marcat de semne respiratorii (tahipnee, detresă respiratorie,
apnee);
 •poate apare instabilitatea temperaturii corporale (febră de tip central sau
hipotermie);
 •convulsiile sunt frecvente;
 •hepatomegalia şi hipoglicemia sunt semnalate într-un număr important de
cazuri;
 •debutul nu se poate corela întotdeauna cu o infecţie virală premergătoare.
Semne Stadiu
I II III IV V

Nivel de Letargie Stupoare Comă Comă Comă

conştienţă Răspunde la Dezorientare
comenzi Stare confuzională
verbale Reactivitate scăzută
Postură Normală Normală Decorticare Decorticare Decorticare

Răspuns la Hotarât Hotarât sau viu Decorticare Decorticare Absent

durere
Reacţie Prezente Leneşe Leneşe Leneşe Midriază
pupilară fixă
Reflex Deviaţie Deviaţii conjugate Deviaţii Slab sau Absent
oculocefalic normală conjugate absent
 Examinări de laborator:
» Semnele biochimice » Aminoacizii - cresc în ser;
de interesare hepatică » Tulburări acido-bazice: acidoză
sunt o re gulă: » metabolică precoce, complicate
» cu alcaloză respiratorie;
 transaminazele
Acizii graşi liberi - crescuţi în fazele precoce ale bolii;
serice (între 2 şi »

150 x normalul); » Acidemia dicarboxilică - crescută;

» LDL, HDL, colesterolul - scăzute;
 hiperamonemie; » Acidemia lactică - crescută;

 colinesteraza este » Acidul uric - crescut;

scăzută;
 timpul de
protrombină este,
în mod obişnuit,
prelungit;
» CPK-aza - crescută la unii bolnavi;
 bilirubina poate să
fie crescută; » Complementul - scăzut (C1q, C2, C5, factor B);
 hipoglicemie, în » Aminele biogene - crescute în plasmă şi LCR;
formele severe.
• dopamina
• norepinefrina, epinefrina
 Examene paraclinice

prelungirea TQ

 LCR este de cele mai multe ori normal, putând exista uneori o glicorahie scăzută
(concordantă cu hipoglicemia). Din cauza edemului cerebral acut cu hipertensiune
intracraniană, puncţia lombară este contraindicată în cazurile tipice de boală. Dacă se
impune diagnosticul diferenţial cu o meningită acută, puncţia lombară se va temporiza
până la exluderea unei hipertensiuni intracraniene marcate (prin examen de fund de ochi
şi/sau tomografie cerebrala computerizată) şi până la asigurarea condiţiilor pentru
ventilaţia asistată la nevoie a pacientului.
Tomografia computerizată: edem cerebral, în stadiul acut.
 Diagnosticul pozitiv
Criteriile diagnostice :
 encefalopatie acută neinflamatorie, cu alterarea stării de conştienţă;
 •anomalie hepatică cu steatoză microveziculară la puncţia biopsie hepatică;
 •amoniemie crescută;
 •citoliză hepatică cu creşterea TGP şi TGO de peste trei ori valoarea normală;
 •absenţa altor etiologii pentru a explica edemul cerebral şi anomaliile
hepatice;
 •mai puţin de 8 elemente/mm3 în LCR-ul prelevat la puncţia lombară;
 •biopsie cerebrală cu edem cerebral neinflamator.
 Diagnosticul diferenţial al Sindromului Reye
» Infecţii: » Boli metabolice: » Droguri sau toxine:
 şoc septic;  anomalii ale ciclului ureei;
 aflatoxine;
 deficitul sistemic în carnitină;
 salmoneloza;  emulsifiante
 anomalii alβ-oxidării ;
 shigeloza; intramitocondriale;
 endotoxine;
 deficite multiple în acil-CoA;
 meningita;  “înţepătura”
 fructozemia;
 hepatite de viespe;
 aciduria 5-hidroxihexanoică;
fulminante, mai  insecticide;
 acidemiile organice;
ales la sugari;  alcool
 reticuloza eritrofagocitară familială;
 viroza izopropilic;
 mucoviscidoza.  ulei
generalizată, de
severă. “margosa”;
 pteridine;
 Orice patologie acută  Deshidratarea severă;  tetracicline
severă, cu leziuni  Sindroamele morţii subite şi perimate;
cerebrale şi hepatice,   valproat;
inexplicabile ale sugarului;
de origine hipoxică  warfarina.
Factori de prognostic în sdr.Reye (după Steinberg A.
şi Frank Y. - 1993)
» HIC şi presiunea perfuziei cerebrale;
» Stadiul clinc al comei la internare;
» Vârsta;
» Stadializarea EEG la internare:
• I -II  supravieţuire
• III - IV  deces sau sechele
» Hiperamonemie;
» Acidemie lactică;
» Acidoză metabolică severă;
» Hipocomplementemie;
» Hipoprotrombinemie persistentă;
 Tratament

 Monitorizare a presiunii intracraniene şi a presiunii venoase centrale.

 Se va evita stimularea şi manipularea inutilă a pacientului deoarece orice
stimul suplimentar poate agrava edemul cerebral.
 Perfuzie cu glucoză hipertonă (10% sau chiar 20-30%) în vederea corectării
hipoglicemiei şi a diminuării catabolismului proteic şi lipidic excesiv.
 După corectarea unei eventuale deshidratări, volumul de lichide perfuzate se
reduce la 60% din necesarul lichidian de întreţinere, această restricţie
lichidiană vizând prevenirea sau limitarea edemului cerebral.
 Hipertensiunea intracraniană este cea mai importantă problemă şi diminuarea
sa este cea mai mare urgenţă terapeutică. În acest sens pe lângă glucoza
hipertonă amintită se va administra Manitol 0,5g/kg/doză. Dacă Manitolul este
insuficient în reducerea presiunii intracraniene pot fi încercate: terapia cu
thiopental, hipotermia sau craniectomia decompresivă.
 Hipoxia tisulară trebuie combătută prin intubaţia orotraheală şi ventilaţie
asistată.
 Tratament

 Tratamentul complicaţiilor metabolice cu:

 lactuloză care reduce nivelurile crescute ale amoniemiei
 arginină care procură substanţe pentru partea neafectată a
ciclului ureei şi contracarează dificienţa ornitinei.
 În prezenţa simptomelor legate de deficitul factorilor
complexului protrombinic se impune tratament substitutiv cu
plasmă.
 Folosirea corticoizilor în tratamentul sindromului Reye nu este
recomandată, deoarece aici edemul cerebral este citotoxic, iar
steroizii sunt eficienţi în edemul vasogenic.
Semne precoce de prognostic nefavorabil

 Stadiul I:
 amonemie cu valoare de peste 2 x limita superioară a normalului.
 Stadiul II  IV:
 vârsta < 1 an;
 progresiunea rapidă până în stadiul IV a encefalopatiei;
 amonemie cu valoare de peste 6 x normalul;
 CPK cu nivel seric de peste 10 x normalul;
 raport ASAT/ALAT < 1;
 EEG: încetinire marcată;
 nivel de acizi graşi neesterificaţi > 71 mmol/l;
 creşterea marcată a nivelului acizilor graşi dicarboxilici cu lanţ lung.
Conduita în faţa unei suspiciuni de sdr.Reye
 1. Trebuie instituită şi menţinută o perfuzie i.v. cu glucoză:
• previne hipoglicemia;
• limitează catabolismul proteic şi lipoliza.
» Aportul optimal de glucoză este încă discutat:
• glucoză 10% ?
• glucoză 20-30% ? cu menţinerea glicemiei între 150-250 mg% sau, după unii
autori, între 200-400 mg%
 2. Pacientul trebuie menţinut în poziţie semi-sezândă, cu capul şi trunchiul ridicate, la un
unghi de 400;
 3. Orice manipulare sau stimulare creşte presiunea intracraniană; este cert crescută dacă
există semne de compresiune a trunchiului cerebral cum ar fi o asimetrie pupilară, reflexe
fotomotorii lente sau paralizii extraoculare;
 Nu se face puncţie medulară !
 4. Trebuie să se administreze Manitol i.v. 1-2 g/kg în 20 de minute;
 5. Chiar în absenţa cianozei sau a unei hipoventilaţii evidente unii indică intubaţie traheală (?!?)
 6. Presiunea parţială a O2-ului trebuie menţinută la 120-170 mmHg, iar presiunea parţială a CO 2
între 25-30 mmHg;

 7. Convulsiile se tratează cu Diazepam şi apoi cu Fenitoin.

 În secţiile de Terapie Intensivă:
 Se va instala un cateter venos pentru supravegherea presiunii venos centrale;
 Un cateter arterial ar avea rolul său, pentru recoltarea de probe în vederea dozării gazelor
sangvine şi pentru supravegherea TA;
 Monitorizarea presiunii intracraniene ! (trebuie menţinută sub 20 mmHg, iar presiunea de
perfuzie cerebrală = presiunea arterială medie - presiunea intracraniană, între 50-90 mmHg;
 Ventilaţie asistată bine adaptată;
 Sedare profundă;
 Supraveghere atentă a bilanţului hidric;
 Prevenirea hipoglicemiei şi a convulsiilor.
 Sedativele administrate sunt :
 Thiopental (4 mg/kg/oră), sub formă de perfuzie continuă, cu realizarea unui nivel sangvin de 20-30
mg/l;
 Fenobarbital (30-40 mg/kg) pe cale i.v. , în doză de atac, urmată de o doză de întreţinere de 10-30
mg/kg/zi, cu menţinerea unui nivel sangvin între 50-60 mg/l.
» Dacă este necesară o analgezie mai profundă, ea se obţine cu Morfină, în doză de 0,1-0,2
mg/kg, administrată pe cale i.v. şi repetată la 3-4 ore, în aşa fel încât pupilele să rămână
miotice;
» Creşterea presiunii intracraniene, asociată la o osmolaritate sangvină inferioară la 300 mOsm/l,
poate beneficia de administrarea de Manitol 0,5 g/kg, repetat, dacă este necesar, după 40
minute;
Evoluţie, complicaţii, prognostic

 Evoluţia este de obicei gravă şi prognosticul rezervat. Ca şi

complicaţii pot apare: pancreatita acută, insuficienţa renală,
secreţia inadecvată de ADH sau edem pulmonar neurogen.
 Deşi există posibilitatea vindecării, mortalitatea este mare (20-
50%). Jumătate dintre cei care supravieţuiesc vor avea sechele
neurologice.

 Profilaxie:Singura posibilitate de profilaxie în prezent constă în

evitarea utilizării aspirinei ca antitermic în bolile acute febrile
ale sugarului şi copilului.
Vă mulţumesc pentru atenţie!