BOLILE GENETICE

DE METABOLISM
 Definiţie
• Afecţiuni cronice
- modificarea căilor de metabolizare
(sinteză şi degradare)
- afectarea producerii de energie
- deficit de utilizare a oligoelementelor
• Categorii
- boli ale moleculelor mici
- afectare – lizozomi, mitocondrii,
peroxizomi
 ISTORIC
• Garrod – albinism, alcaptonurie, cistinuria,
pentozuria benignă
• 4000 de boli cu anomalii specifice
• Anomalii izolate – acumulare în “amonte”,
absenţa în “aval”,
metabolizare aberantă
 Genetica
• Autozomal recesivă

• X-linkate

• Autozomal dominante

• Mitocondrial
Manifestări clinice şi paraclinice
• Sindrom dismorfic
• Semne neurologice şi psihice
• Afectare hepatică
• Afectare cardiovasculară
• Organomegalie
• Hipoglicemie
• Acidoză metabolică
• Hiperamoniemie
 Manifestări neurologice
• Encefalopatie acută – convulsii, comă
- la nou-născut – în condiţii de
hipotermie, catabolism crescut,
cu progresie rapidă,
fără manifestări de localizare
- la copilul mare – ataxie, comă,
manifestări psihice
Criză metabolică – infecţii, traumatisme
 Manifestări neurologice
• Encefalopatie cronică
- retard psihomotor global - progresiv
- paralizie cerebrală
- iritabilitate
- tulburări de comportament
• Anomalii ale motilităţii
- distonie, ataxie, coreo-atetoză
• Miopatii – hipotonie, mioglobinurie
 Clasificare
• Tulburări în metabolismul
- aminoacizilor
- ureei
- acizilor organici
- acizilor graşi
- glucidelor
• Tulburări ale fosforilării oxidative
• Boli lizozomale – lipide, proteine complexe
• Afectarea peroxizomilor
• Tulburări în biosinteza hemului, bazelor purinice
şi pirimidinice, hormonilor
 Tulburări ale metabolismului
aminoacizilor
• Fenilcetonuria
• Tirozinemia
• Boala urinilor cu miros de sirop de arţar
• Homocistinuria
 Fenilcetonuria - PKU
• Autozomal recesivă
• 1 caz la 10.000-20.000
• Purtători – 1-2%
• Imposibilitatea metabolizării fenilalaninei
• Deficit – fenilalanin hidroxilază (hepatic)
• Gena – 12q24.1
• 240 mutaţii
 Fenilcetonuria - PKU
• Anomalii biochimice
- acumularea fenilalaninei
(valori normale – 1 mg/dl –
anormal peste 20 mg/dl)
- nivele minime de tirozină
- metabolizarea pe căi alternative
- acid fenilpiruvic, acid fenilacetic
cantităţi crescute
 Fenilcetonuria - PKU
• Clinic – normal la naştere
- după 8 săptămîni-afectare ireversibilă
- vărsături, iritabilitate, rash,
eczemă, miros particular al urinii
- microcefalie
- retard mental
- paralizie cerebrală
- epilepsie
• Mama cu PKU – nou-născut - microcefalie
 Fenilcetonuria - PKU
• Diagnostic pozitiv
- screening neonatal – test Guthrie
- nivel crescut al fenilalaninei
- nivel foarte redus de tirozină
• Diagnostic diferenţial
- maturare întîrziată a enzimei
- hiperfenilalaninemie – anomalii ale
biopterinei - cofactor
 Fenilcetonuria - PKU
• Tratament
- dietetic – restricţie alimentară
- cantitate – 40 mg/Kg/zi
- monitorizarea nivelului sanguin
- 2-6 mg/dl
• Hiperfenilalaninemii
- suplimentare – serotonină
- dopa
- evoluţie nefavorabilă
 Tirozinemia
• Tip 1 – hepato-renală
- fumarilacetoacetat hidroxilază
- frecventă în Quebec
• Tip 2 - oculo-cutanată
- tirozin aminotransferază
• Tip 3 -
- 4-hidroxi fenilpiruvat dioxigenază
 Tirozinemia – tip 1
• Clinic – deficit de creştere
- hepatosplenomegalie – ciroză
- acidoză tubulară renală
- evoluţie - hepatocarcinom
• Biochimie – tirozina – valori crescute
- succinilacetona – în urină
- alfa-fetoproteina
• Tratament – NTBC – blochează treapta 2
- restricţie de fenilalanină, tirozină
 Tirozinemia - tip 2
• Clinic
- leziuni oculare
– ulceraţii corneene
- keratită
- leziuni cutanate – palme şi plante
- leziuni de keratoză, papulo-
eritematoase
• Biochimie – nivel ridicat de tirozină
• Tratament – restricţie dietetică
 Alcaptonuria
• Deficit–dioxigenaza acidului homogentizic
• Clinic – artrită la adult
- ocronoză - pigmentare brună a
urechilor, sclerelor
• Biochimic – nivel normal al tirozinei
- urina – nivel crescut de acid
homogentizic
- normală la emisie
- după alcalinizare - brună
 Boala urinilor cu miros de sirop de
arţar - MSUD
• Incidenţă – 1 caz/150.000
• Afectare a metabolizării aminoacizilor
ramificaţi – valină, leucină, izoleucină
• Deficitul enzimatic – decarboxilare
oxidativă a cetoacizilor -
complex multienzimatic mitocondrial
 MSUD
• Clinic – asimptomatic la naştere
- după 3-5 zile – alimentaţie dificilă
- tulburări de ritm respirator
- convulsii, opistotonus
- rigiditate
- miros particular – urină, tegumente
- forme uşoare – precipitate de infecţii sau
anestezie – ataxie, letargie, comă
 MSUD
• Biochimie – hipoglicemie severă
- valina, leucina, izoleucina
– valori crescute în plasmă şi urină
- prezenţă alloizoleucinei -
- acumulare de intermediari ai acizilor
organici – toxicitate SNC
- cantităţi urinare mari de cetoacizi
ramificaţi
 MSUD
• Tratament
- dietetic – reducerea cantităţilor de
valină, leucină şi izoleucină
- administrare de tiamină -
- perfuzii cu soluţii de aminoacizi, din
care au fost excluşi aminoacizii ramificaţi
- pentru pacienţii în comă
• Tratament precoce – dezvoltare normală
 Homocistinuria
• Autozomal recesiv
• Deficit – cistation-β-sintetază
• Gena – 21q
• Metabolismul aminoacizilor sulfuraţi
 Homocistinuria
• Clinic
- debut în prima decadă
- sindrom Marfan-like - arahnodactilie
- limitarea mobilităţii articulare
- microsferoafachie (inferior şi medial)
- hipercoagulabilitate
 Homocistinuria
• Biochimie
- homocistina
- nivel crescut în sînge şi urină
- metionina – nivel crescut
- cistina – nivel redus
• Diagnostic pozitiv – deficit CBS – ficat
• Diagnostic diferenţial
- tulburări în metabolismul B12
- reciclarea homocisteinei – fără anomalii
osoase
 Homocistinuria
• Tratament
- doze farmacologice de B6 -
- dacă nu există răspuns
- doze reduse de metioniă
- supliment de L-cistină
- antiagregante plachetare
 Anomalii ale ciclului ureei
• Deficit în generarea ureei
• Prevalenţă – 1 caz/30.000
• Transmitere - autosomal recesivă
- X-linkată – deficit OTC
• Hiperamoniemie – efect toxic cerebral
- letargie – 100-200μmol/l
- edem cerebral, comă
• Dificultate în screening neonatal
 Anomalii ale ciclului ureei
• Deficite enzimatice
- carbamoil fosfat sintetază (CPS)
- N-acetilglutamat sintetază (NAGS)
- ornitin transcarbamoilază (OTC)
- argininosuccinat sintetază-citrulinemie
- argininosuccinat liază - acidurie
argininosucinică
- arginază – argininemie
• Deficite ale transportorilor
 Anomalii ale ciclului ureei
• Clinic
- aspect variabil – în funcţie de deficitul
enzimatic şi de activitatea
enzimatică reziduală
• Debut – în prima săptamînă de viaţă
- hipotonie, vărsături, hiperventilaţie
- convulsii, apnee, edem cerebral
- comă asociată cu hiperamoniemie
(valori de peste 1.000 μmol/l)
 Anomalii ale ciclului ureei
• Clinic
- debut tardiv – episoade de inapetenţă
- vărsături ciclice
- anomalii de comportament
- tulburări de somn, halucinaţii
- psihoze
• Anomalii asociate – paralizie cerebrală
- proteinoză alveolară pulmonară
- trichorrhexis nodosa
 Anomalii ale ciclului ureei
• Diagnostic pozitiv
- hiperamoniemie
- alcaloză respiratorie
• Diagnostic diferenţial
- evaluarea aminoacizilor
- arginina –scăzută de obicei
- citrulina – scăzută în OTC
- ornitină – uneori crescută
- acidul orotic urinar
 Anomaliile ciclului ureei
• Tratament
- restricţie dietetică proteică
- suplimentare cu aminoacizi esenţiali
• Hiperamoniemia acută neonatală
- hemodializă, hemofiltrare, dializă
peritoneală
- fără proteine – doar glucide şi lipide
- benzoat de sodiu, fenilacetat de sodiu
 Anomaliile ciclului ureei
• Evoluţie
- naturală – deces rapid
- supravieţuire – 5 ani la 50% din cazuri
- morbiditate crescută - neurologică
 Acidemii organice
• Acizii organici
- apar la indivizi normali – cetoză
- metaboliţi intermediari în catabolismul
aminoacizilor,acizilor graşi,glucidelor
• Entităţi
- Acidemia izovalerică
- Acidemia propionică
- Acidemia metilmalonică
 Acidemia izovalerică
• Autozomal recesivă
• Deficit enzimatic – izovaleril-CoA
dehidrogenază
• Gena – 15q12-15
• Clinic–miros particular–picioare transpirate
- encefalopatie, hepatomegalie
• Biochimie – acidoză metabolică
• Tratament - acut – glucoză, bicarbonat
- de fond – reducere leucină
 Acidemia propionică
• Autozomal recesivă
• Deficit enzimatic - propionil-CoA
carboxilază
• Gene – subunitate alfa(13), beta(3)
• Clinic – encefalopatie – retard mental
• Biochimie – episoade de cetoacidoză -
neutropenie, trombocitopenie - nivel de
acid 3-hidroxipropionic
• Tratament - restricţie proteică, biotină
 Acidemia metilmalonică
• Autozomal recesiv
• Deficit enzimatic
- metilmalonil-CoA mutază
• Gena – 6p12-21.1
• Clinic – varsături, creştere deficitară
• Biochimie – cetoacidoză, hiperamoniemie
- tombocitopenie
- nefrită interstiţială – în timp
 Deficitul oxidării acizilor graşi
• Oxidarea acizilor graşi
în mitocondrii – substrat energetic
pentru ţesutul muscular
• Clinic – sindrom dismorfic
- aritmii cardiace
- moarte subită (cardiomiopatie)
• Asociere – displazie chistică renală
- hipoglicemie, sd Reye
* Tratament – glucoză 10%, L-carnitină
- evitarea perioadelor de post
 Deficitul oxidării acizilor graşi
• Deficite enzimatice pentru acizi graşi
- cu lanţ foarte lung - VLCHAD
- cu lanţ lung - LCHAD
- cu lanţ mediu – MCHAD
• Clinic – cardiomiopatie (VLCHAD,LCHAD)
- simptome induse de post
• Biochimie - hipoglicemie hipocetotică
- acid uric, CK crescute (MCHAD)
 Anomalii ale metabolismului
glucidelor
• Monozaharide
- galactoză – Galactozemia
- Deficitul de galactokinază
- fructoză - Fructozuria benignă
- Intoleranţa ereditară la fructoză
- Deficit fructozo-1,6-difosfatază
• Polizaharide
- glicogen - Glicogenoze
 Galactozemia
• Autozomal recesivă
• Incidenţă – 1 caz/60.000
• Deficit enzimatic
- galactozo-1-fosfat uridil transferază
• Gena 9p13
• Screening neonatal
– purtători - frecvenţă 12%
 Galactozemia
• Clinic
- debut neonatal
- vărsături
- icter
- hepatomegalie
- cataractă
- convulsii
• Biochimic – hipoglicemie
- în urină – galactoza
 Galactozemia
• Tratament
- eliminarea galactozei
- diminuă severitatea cataractei
- reluarea funcţiei hepatice
• Evoluţie – amenoree primară, secundară
- retard mental
- tulburări de vorbire
- tulburări motorii, de echilibru
 Deficit de galactokinază
• Gena – 17q24
• Clinic – cataractă
• Biochimic
– nivel sanguin de galactoză crescut
• Tratament – restricţie dietetică
 Intoleranţa ereditară la fructoză
• Autozomal recesiv
• Incidenţa – 1 caz/23.000
• Deficit
- 1,6-bisfosfat aldolaza B
- ficat, intestin, rinichi
• Gena 9q22.3
Intoleranţa ereditară la fructoză
• Clinic
- asimptomatic dacă nu ingeră fructoză
- la ingestia de fructoză
- icter, vărsături, hepatomegalie
- convulsii, comă
• Biochimie – hipoglicemie
- timp de coagulare prelungit
- disfuncţie tubulară proximală
- substanţă reducătoare în urină
Intoleranţa ereditară la fructoză
• Tratament
- eliminare completă a oricăror surse
(zahăr, sorbitol, fructoză)
• Evoluţie – favorabilă
- fără retard mental
- dentiţie fără carii
 Deficit de fructozo-1,6 difosfatază
• Gena – 9q22
• Deficit în gluconeogeneză
• Clinic – hiperventilaţie, convulsii, comă
• Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică,
acid uric crescut
• Nu există aversiune faţă de dulciuri
• Tratament – corectarea hipoglicemiei,
acidozei metabolice de fond – amidon,
evitarea postului
 Glicogenoze
• Glicogen – forma de depozit
- în muşchi – particule beta – sferice
- în ficat – particule beta
- particule alfa – rozete
• Afectarea enzimelor
– în sinteza şi degradarea glicogenului
• Clasificare–numere în ordinea descoperirii
• Frecvenţă gobală – 1 caz/20.000
 Glicogenoze hepatice
• Glicogenoza tip I – von Gierke

• Glicogenoza tip III

• Glicogenoza tip IV
 Glicogenoza tip I – von Gierke
• Autozomal recesivă
• Deficit enzimatic - în tip I a
– glucozo-6-fosfataza
- in ficat, rinichi, mucoasa intestinală
- în tip I b
- translocaza- transportor
prin membrana microsomală
• Gena – 17q21 (G6P), 11q23 (translocaza)
 Glicogenoza tip I – von Gierke
• Clinic – debut neonatal sau la 3-4 luni
- hepatomegalie
- facies de păpuşă – obraji roşii
- retard al creşterii staturale
- nefromegalie
• Biochimie – hipoglicemie, acidoză lactică
- hiperuricemie, hiperlipemie
- agregare plachetară deficitară
- tip I b - neutropenie
Glicogeneoza tip I – von Gierke
• Diagnostic – deficit enzimatic/transportor
- glucagon,epinefrina nu cresc glicemia
• Complicaţii
- gută
- pancreatită – hipertrigliceridemie
- adenoame hepatice
- hipertensiune pulmonară
- proteinurie, HTA
• Prognostic - îmbunătăţit
 Glicogenoza tip I – von Gierke
• Tratament –glucoză-administrare continuă
- amidon – neprelucrat termic
- fructoză, galactoză – restricţie
- Allopurinol – reducerea acidului uric
- GM-CSF – în tipul I b
• Prognostic - îmbunătăţit
 Glicogenoza tip III
• Autozomal recesivă
• Deficit
– enzima de debranşare a glicogenului
• Gena – 1p21
• Acumulare de glicogen cu ramificaţii
scurte – asemănător limit dextrinozei
 Glicogenoza tip III
• Clinic
tip III a - afectare hepato-musculară
tip III b – afectare hepatică
- La sugar – clinic asemănător tipului I
- cu excepţia afectării renale
- La pubertate – dispare hepatomegalia
- În decada 3-4-III a- slabiciune musculară
- afectare cardiacă – hipertrofie
ventriculară
 Glicogenoza tip III
• Biochimie
- hipoglicemie
- hiperlipemie
- acid uric, lactat – normale
- Administrarea de glucagon – creşterea
glicemiei la interval de 2 ore după masă
 Glicogenoza tip III
• Diagnostic
- tip III a – enzima deficitară în ficat,
muşchi scheletici, cord
- tip III b – enzima deficitară în ficat
• Tratament – dietă hiperproteică
- în caz de hipoglicemie – mese
frecvente cu aport crescut de glucoză
• Prognostic – ciroză – în Japonia
- ovar polichistic
 Glicogenoza tip IV – boala
Andersen
• Autosomal recesivă
• Deficit – enzima de branşare
• Gena – 3p12
• Glicogen – ramuri lungi – asemănător
amilopectinei
 Glicogenoza tip IV – boala
Andersen
• Clinic - afectare hepatică-evoluţie rapidă-
ciroză - splenomegalie, ascită, varice
esofagiene - forma neuromusculară -
debut neonatal – hipotonie - debut în a doua
copilărie – miopatie sau cardiomiopatie - la
adult - formă cu afectare a sistemului
nervos central şi periferic
• Tratament – selectarea pacienţilor - transplant
 Glicogenoze musculare
• Glicogenoza tip II – boala Pompe

• Glicogenoza tip V – boala McArdle

Gliogenoza tip II – boala Pompe
• Autozomal recesivă
• Deficit
– acid alfa 1-4 glucozidaza lizozomală
• Gena 17q25
• Acumulare lizozomală
 Glicogenoza tip II – boala Pompe
• Clinic
- forma cu debut precoce
- hipotonie, cardiomegalie
- macroglosie, hepatomegalie
- insuficienţă cardiacă
- forma cu debut tardiv
- afectare musculară scheletală
• Biochimie – CK, LDH – valori crescute
• Tratament - enzimatic
Glicogenoza tip V – boala McArdle
• Autozomal recesivă
• Deficit – fosforilaza musculară
• Gena - 11q13
• Limitează generarea de ATP prin
glicogenoliză
 Gliogenoza tip V – boala McArdle
• Clinic – intoleranţă la efort
- crampe musculare
- urini hipercrome – rabdomioliză
• Biochimie – mioglobinurie
- CK – creşte după efort fizic
• Diagnostic – lipsa creşterii lactatului
- creşterea amoniemiei la efort
• Tratament – evitarea eforturilor fizice
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi
oxidării piruvatului
• Afectarea lanţului respirator
• Anomalii mitocondriale -rearanjamente-
ADN mitocondrial – codifică 13
polipeptide pentru enzimele OXPHOS
• Manifestări musculare
• Raport lactat/piruvat
• Histochimie – fibre roşii-”zdrenţuite”, reacţii
anormale la succinat dehidrogenază, fibre
cu deficit de citocrom c oxidază
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi
oxidării piruvatului
• Sindromul Kearns-Sayre
- variantă – sindrom Pearson
• MERRF – epilepsie mioclonică cu fibre
roşii “zdrenţuite” (red-ragged fibers)
• MELAS – encefalopatie mitocondrială,
acidoză lactică şi stroke
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi
oxidării piruvatului
• Sindromul Kearns-Sayre - anomalii
cardiace (cardiomiopatie, tulburări de
conducere) - diabet zaharat - ataxie
cerebeloasă - oftalmoplegie externă
progresivă
• Sindrom Pearson – aplazie medulară -
insuficienţă pancreatică exocrină -
dezvoltă în timp sd. Kearns-Sayre
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi
oxidării piruvatului
• MERRF
- epilepsie mioclonică (crize
generalizate, focale)
- ataxie cerebeloasă
- miopatie cu “red-ragged fibers”
- neuropatie
- atrofie optică
- acidoză lactică
- hiperalaninemie
Afecţiuni ale fosforilării oxidative şi
oxidării piruvatului
• MELAS
- stroke -
- miopatie
- ataxie
- cardiomiopatie
- diabet zaharat
 Mucopolizaharidoze (MPZ)
• Anomalii ale catabolismului
glucozaminoglicanilor (GAGs) –
componente sulfatate - ţesutul conjunctiv
• Acumulare – de polimeri
- dermatan sulfat - DS
- heparan sulfat - HS
- keratan sulfat – KS
- condroitin sulfat - CS
• Toate enzimele – lizozomale – sub 1%
 Mucoplizaharidoze (MPZ)
• Manifestări clinice generale
- sugari aparent normali
- progresiv apar modificările fenotipice
- 3 posibilităţi de manifestări:
- sindrom dismorfic
- deficit de învăţare, demenţă
- displazie osoasă severă
• Paraclinic – modificări radiologice
- excreţia urinară a polimerilor
- evaluare enzimatică
 Mucoplozaharidoze (MPZ)
• Mucopolizaharidoza tip I (IH - Hurler,
I H/S – Hurler/Sheie, I S – Sheie)
• Mucopolizaharidoza tip II – Hunter
• Mucopolizaharidoza tip III – Sanfilippo
• Mucopolizaharidoza tip IV – Morquio
• MPZ tip VI - Maroteaux-Lamy
• Mucopolizaharidoza tip VII - Sly
 MPZ tip I
• Autosomal recesivă
• Deficit – alfa-L-iduronidaza
• Gena 4 p16.3
 MPZ tip I H (Hurler)
• Clinic – dismorfism facial – la 1 an
- marocefalie – hidrocefalie (40%)
- macroglosie
- hernie inghinală, boli respiratorii
- apnee obstrucitvă de somn
- hipotrofie staturală
- subluxaţei atlantoaxială
- hepatosplenomegalie
- cardiomiopatie - infarct
- depozite corneene, surditate
 MPZ tip I H (Hurler)
• Anomalii radiologice
- scafocefalie
- mîna în grifă
- aripile iliace – mărite
- anomalii ale vertebrelor
• Anomalii biochimice
- eliminare urinară – dermatan si
heparan sulfat
 MPZ tip II (Hunter)
• Transmitere X-linkată
• Deficit – iduronat-2-sulfatază
• Gena – Xq27-28
 MPZ tip II (Hunter)
• Clinic – similar cu MPZ I H -
- simptomatologie – moderată
- fără opacifiere a corneei
- rash nodular periscapular
- cardiomiopatie – rară
- compresie medulară –
hiperplazia durei mater
• Diagnostic stabilit după 2 ani
- eliminare urinară – DS şi HS
 MPZ tip III - Sanfilippo
• Autozomal recesivă
• Deficit – anomalii de catabolizare a HS
- 4 enzime diferite –
• Gene – MPZ III A – 17q25.3
- MPZ III B – 17q21.1
 MPZ tip III - Sanfilippo
• Clinic
- afectare severă a SNC
- 3 faze
- retard mental
- hiperactivitate, agresivitate
- paralizie cerebrală, tulburări
de deglutiţie – stare vegetativă
• Biochimic – eliminare urinară - HS
• Evoluţie – deces în a doua decadă
 MPZ tip IV – Moquio
• Autozomal recesiv
• Deficit
- galactozo-6-fosfatază (MPZ IV A)
- gena – 16q24
- beta-galactozidaza (MPZ IV B)
- gena – 3p21-pter
 MPZ tip IV - Morquio
• Clinic – displazie scheletică severă
- stern în carenă
- platispondilie
- gît scurt
- genu valgum, picior plat
- displazie odontoidă
- înalţime foarte mică - sub 105 cm
- lipsesc – dismorfismul facial
- afectarea SNC
 MPZ tip IV - Morquio
• Complicaţii
- mielopatie cervicală cronică
- pierderea funcţiilor motorii
- insuficienţă aortică
- insuficienţă respiratorie restrictivă
• Biochimic – eliminare urinară de KS
 Mucopolizaharidoze
• Tratament
- transplant de măduvă osoasă
- înainte de vîrsta de 18 luni
- în cazuri selectate – MPZ I H,
MPZ VI
- terapie enzimatică
- terapie genică
 Sfingolipidoze
• Tulburări în degradarea lipidelor complexe
• Substanţă de baza – ceramide
- asociată cu
- oligzaharid – glicosfingolipide
- globozid
- gangliozid
- galactocerebrozid
- fosforilcolină – sfingomielina
 Sfingolipidoze
• Boala Gaucher – glucocerebrozidoza

• Boala Niemann-Pick – sfingomielinoza

• Boala Tay-Sachs – gangliozidoza

• Leucodistrofii – globoidă, metacromatică

 Boala Gaucher
• Autosomal recesivă
• Deficit – glucocerebrozidaza
• Gena – 1q21
 Boala Gaucher
• Forme clinice
- tip 4 - debut neonatal – Hidrops fetal
- deces în primele zile
- tip 2 – sugar mic – 1- 6 luni
- acut neuropatic
- tip 3 – 6 l – 2 ani
- subacut neuropatic
- tip 1 – 2 ani – 18 ani
- nonneuropatic
 Boala Gaucher – tip 1
• Cea mai frecventă formă
- evrei Ashkenazy – 1 caz/500
• Clinic – splenomegalie – nedureroasă
- hepatomegalie – moderată
- sindrom hemoragic–hipersplenism
- dureri osoase – nocturne
- fracturi, necroză aseptică
• Diagnostic – celule Gaucher în MO
- enzimatic – leucocite, fibroblaşti
 Boala Gaucher tip 2
• Clinic – sugari normali în primele 2 luni
- retard în dezvoltare
- dificultăţi de alimentare, tulburări de
deglutiţie
- hepatosplenomegalie
• Diagnostic – celula Gaucher
- deficit enzimatic
• Tratament suportiv
 Boala Gaucher tip 3
• Clinic – 3a – anomalii neurologice
- 3b–hepatospelnomegalie agresivă
• Forma 3a
- debut – ataxie, demenţă, mioclonii
- epilepsie, paralizie de tip spastic
- deces – a doua decadă de viaţă
• Forma 3b – hepatosplenomegalie – rapid
progresivă – ciroză
- apraxie oculomotorie
 Boala Gaucher
• Tratament – suportiv
- transplant de măduvă osoasă
- Tip 1
- terapie enzimatică
- perfuzii cu glucocerebrozidază
- efect modest neurologic
- inhibitorii sintezei de glicosfingolipide
 Boala Niemann-Pick
• Autozomal recesivă
• Deficit – sfingomielinaza acidă
• Gena – 11p15.4-p15.1
 Boala Niemann-Pick
• Tip A – debut la sugar mic - neurovisceral

• Tip B – clinic similară cu Gaucher tip 1

• Tip C – debut 6 l – 2 ani – deficit transport

• Tip D – Noua Scoţie – deficit transport

 Boala Niemann-Pick tip A
• Clinic – debut – în primele 6 luni
- vărsaturi, diaree, creştere deficitară
- hepatosplenomegalie
- pigmentare brună a tegumentelor
- manifestări neurologice
- hipotonie axială
- pierderea achiziţiilor
- semne piramidale
- cecitate
 Boala Niemann-Pick tip B
• Clinic – splenomegalie
- hepatomegalie progresivă
- risc de ciroză
• Paraclinic – celula Niemann Pick
- histiocit cu apsect “spumos”
al citoplasmei
 Boala Niemann Pick
• Tratament – suportiv

- transplant de măduvă osoasă

 Boli ale peroxizomilor
• Organite cu conţinut enzimatic - 50
• Enzime – intervin în beta-oxidarea acizilor
graşi (diferit de mitocondrii)
• Forme clinice
- anomalii ale biogenezei peroxizomilor
- deficite multiple enzimatice
(sd. Zellweger)
- deficite izolate – un singur deficit
(adrenoleuodistrofia X-linkată)
 Sindromul Zellweger
• Clinic – dismorfism
- bose frontale, frunte “olimpiană”
- epicantus, baza nasului largă
- nas mic, narine anteversate
- micrognaţie
- cataractă, retinită pigmentară
- hipotonie, creştere deficitară
- convulsii neonatale
 Adrenoleucodistrofia X-linkată
• Anomalii ale transportorului ABC
membranar peroxisomal – (ATP binding
cassette)
• Forma clinică severă – debut cu tulburări
cognitive, comportamentale progresive –
deces în jurul vîrstei de 3 ani
• Insuficienţă adrenaliană prezentă
• Valori crescute ale VLCFA
• Tratament – transplant de măduvă osoasă
 Tulburări ale metabolismului
cuprului
• Boala Wilson

• Boala Menkes
 Boala Wilson
• Degenerescenţa hepato-lenticulară
• Autozomal recesivă
• Deficit – anomalia incorporării cuprului în
ceruloplasmină
- reducerea excreţiei biliare de cupru
• Gena – 13q – ATP-aza transportoare a Cu
- ATP7B
• Anomalii ale sintezei ceruloplasminei
 Boala Wilson
• Clinic – debut – 2-5 ani – hepatomegalie
- evoluţie spre ciroză – fără etilogie virală
- debut fulminant – anemie hemolitică
nonimună asociată
-manifestări neurologice
- tremor, dizartrie,
- manifestări oculare
– inel Kayser-Fleischer
- nefrocalinoză
 Boala Wilson
• Paraclinic
- cuprurie crescută
- ceruloplasmina – valori reduse
- cupremie crescută în episoade acute
- concentraţie hepatică de cupru
crescută (peste 250 μg/g)
- leziuni de atrofie a nucleilor bazali
• Tratament – chelatori – penicilamină
- transplant hepatic
 Boala Menkes
• Frecvenţă – 1 caz/50.000-250.000
• Transmitere X-linkata
• Gena MNK
• Utilizare intraceulară anormală a cuprului
• Enzime dependente de cupru
- lizil-oxidază (colagen, elastină)
- dopamin-beta-hidroxilază
- ceruloplasmină, citocrom oxidază
 Boala Menkes
• Clinic – debut neonatal
- hipotermie, hipoglicemie
- dismorfism facial
- părul rar, friabil, hipopigmentat
- aspect rasucit (pili torti)
- după 2-3 luni
- crize epileptice mioclonice
- retard psihomotor
• Paraclinic – valori reduse ale cupremiei
- în intestin acumulare de cupru
 Porfiriile
• Tulburări în biosinteza hemului
• Clasificare
- hepatice – asociate cu anomalii
neurologice
- eritropoietice – fotosensibilitate
cutanată
• Paralcinic – eliminare cresută în urină –
culoare roşietică – vin de Porto
 Sindromul Lesch-Nyhan
• Transmisiune X-linkată
• Tulburare în metabolismul purinelor
• Deficit – hipoxantinguanosinfosforibozil
transferază (HGPRT)
• Clinic - manifestări neurologice
- sindrom diskinetic, automutilare,
retard mental
- hiperuricemie – gută, calculi
 Anomalii ale metabolismului
lipoproteinelor
• Lipoproteinele
- chilomicroni – trigliceride (TG)
- pre-beta lipoproteine (VLDL)-TG
- beta- liporpoteine (LDL)-colesterol
- alfa-lipoproteine (HDL) –fosfolipide
• Clasificare
- hiperlipoproteinemii –
hipercolesterolemia familială
- hipolipoproteinemii -
- a-beta-lipoproteinemia
 Hipercolesterolemia familială
• Autozomal dominantă
• Frecvenţa – 1 caz/200-500
• Anomalia receptorului pentru LDL
• Peste 150 mutaţii ale genei LDLr
• Clinic – xantoame
- infarct miocardic
• Colesterol – peste 600 mg/dl
 A-betalipoproteinemia – boala
Bassen-Kornzweig
• Autozomal recesivă
• Anomalia proteinei microsomale de
transport a trigliceridelor
• Clinic – malabsorbţia grăsimilor
- retinită pigmentară
- ataxie cerebeloasă
- acantocitoză
• Absenţa – chilomicronilor, VLDL, LDL
 Deficite ale steroidogenezei
• Deficit de 21-hidroxilază – hipertrofie
surparenaliană - 95% din cazuri
- gena – 6p -
deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi
• Forme clinice
- sindrom de pierdere de sare
- diagnosticat la fete de la naştere
- hipertrofie de clitoris, ambiguitate
- vărsaturi, deshidratare severă, fără diaree
 Sindrom de pierdere de sare
• Diagnostic – hiponatremie,
hiperpotasemie, natriureză
- creştere marcată - 17OH progesteron
• Tratament – administrare orală de
glucocorticoizi şi mineralocorticoizi