Borrelioza Lyme

INTRODUCERE
• Printre bolile transmisibile (emergente/reemergente) cu
care se confruntă omenirea în momentul actual se
numără şi borrelioza Lyme, o boală cu focalitate
naturală, transmisă de artropode din clasa Ixodes,
produsă de bacterii din genul Borrelia, caracterizată
clinic prin manifestări multisistemice cu evoluţie stadială
şi tablou clinic polimorf.
• Borrelioza Lyme-BL este cea mai frecventă infecţie
transmisă de Ixode în Statele Unite ale Americii iar în
Europa, regiunile endemice cu cele mai multe cazuri
documentate sunt în nordul, estul şi părţile centrale ale
continentului.
 INTRODUCERE
• Agentul patogen vehiculat de căpuşă induce iniţial
manifestări patologice la nivelul tegumentului sub forma
eritemului migrator, însoţit sau nu de simptome
constituţionale, realizând stadiul primar al infecţiei. ECM
este urmat de diseminare hematogenă cu interesarea
sistemului nervos central şi periferic (producând leziuni
meningiene, encefalice, radiculare, medulare);
cardiovascular (miopericardită, vasculită) şi articular
(artrită).
• Infecţia sistemului nervos central şi sistemului nervos
periferic cu spirocheta Borrelia burgdorferi poartă
denumirea de neuroborrelioză.
 Epidemiologie
• Borrelioza Lyme (BL) are o răspândire universală cu
evoluţie endemică sau în mici focare epidemice.
• Spirocheta face parte din genul Borrelia, specia Borrelia
burgdorferi (Bb). Genul Borrelia este încadrat taxonomic
în familia Spirochetaceae, ordinul Spirochetales.
Spirocheta a fost evidenţiată de Willy Burgdorfer în 1982
din intestinul căpuşei Ixodes dammini, fiind izolată din:
sânge, LCR, tegument, ficat, splină, muşchi, oase,
miocard.
• Pornind de la diversitatea antigenică a proteinelor A de
suprafaţă (OspA), au fost descrise şapte tipuri antigenice
sau serotipuri. Bb sensu lato este clasificată în opt
subspecii şi două grupuri genomice.
 Epidemiologie
• Folosind criterii genetice şi imunologice, dintre acestea
au fost identificate trei subspecii patogene pentru om:
– Borrelia burgdorferi sensu stricto sau serotip OspA1,
tulpina 212 în Europa şi B31 în SUA
– Borrelia garinii sau serotip OspA3-7, tulpina 20047 în
Europa.
– Borrelia afzelii sau serotip OspA2, tulpina VS 461 în
Europa.
 Epidemiologie
• Spirocheta Bb este un germen Gram negativ, cu
dimensiuni între 4-30 micrometri, în medie cu 7-11 flageli
la fiecare extremitate, mobil, microaerofil,
catalazonegativ, se multiplică lent la 30-37°C. Ca toate
spirochetele posedă un cilindru protoplasmatic înconjurat
de membrană citoplasmatică, apoi de flageli şi de
membrana externă. Borrelia este mai lungă şi mai puţin
încolăcită decât alte spirochete. Membrana externă a Bb
are o structură trilaminară şi este fluidă.
 Epidemiologie
• Mediile de creştere utilizate pentru cultura spirochetei
sunt medii lichide, complexe, după formula Barbour-
Stonner-Kelly (BSK) originală din 1984 sau modificată cu
sau fără agenţi microbieni în cazul prelevatelor potenţial
contaminate (căpuşe, tegument).
 Epidemiologie
• Bb. a fost izolată de la 24 de specii diferite de mamifere
sau păsări. Rezervorul potenţial de infecţie este
reprezentat de animale ce pot constitui gazde pentru
agentul vector, fiind foarte vast (pentru Ixodes
persulcatus de 240 specii diferite iar pentru Ixodes
ricinus de peste 300 specii de animale: mamifere
sălbatice, domestice, păsări, reptile).
 Epidemiologie
• Transmiterea Bb între animale şi accidental de la
acestea la om se realizează prin intermediul căpuşei
aflată în diferite stadii de viaţă (larvă, nimfă sau formă
adultă). Căpuşa din specia Ixodes rămâne infectată pe
toată durata vieţii ei, netransmiţând agentul cauzal la
descendenţi.
• Diferitele specii de căpuşă transmit spirocheta Bb:
primar (rozător- rozător, rozător - animal domestic) şi
secundar (rozător – animal domestic - infecţie
accidentală la om).
• Pentru transmiterea infecţiei cu Bb este necesara
muşcătura artropodului infectat, modalitate întâlnită în
stadiul de larvă ,nimfa, capusa adulta.
 Epidemiologie
• În România se întâlnesc specii de Ixodine aparţinând
următoarelor genuri: Ixodes hyalloma, rhipicephalus,
dermacentor, haemaphysalis, margaropus.
• Specia cea mai răspândită este reprezentată de Ixodes
ricinus.
Ixodes ricinus-dimensiuni comparative în diferite stadii de
dezvoltare
 Epidemiologie
• Principalul factor de risc pentru Bb este prezenţa omului
permanent sau temporar în arii cu căpuşe cu nivel ridicat
de infecţie cu spirocheta Bb.
• Ţinând seama de natura rezervorului de germeni şi de
vectorii BL, persoanele care fac parte din grupele de risc
sunt: muncitori forestieri, personalul care lucrează în
agricultură, silvicultură, vânători, veterinari, excursionişti,
persoane care frecventează biotopul în care se întâlnesc
atât sursa de infecţie cât şi vectorii specifici.
 Structura antigenică a Borreliei
burgdorferi
• proteinele majore ale suprafeţei externe - OspA
şi OspB, sunt specifice însă rar detectate şi
numai în stadiul tardiv al infecţiei (peste şase
luni de evoluţie).
• alte proteine identificate la suprafaţa celulară
sunt reprezentate de un grup de proteine cu
greutatea moleculară 20-25 kDa. Acestea includ
şi proteina C (pC), 22-25 kDa, evidenţiată la
tulpinile izolate în Europa şi grupul 21-25 kDa
observat la unele tulpini izolate în America de
Nord.
 Patogenie
• După ce depăşeşte nivelul cutanat, Bb penetrează în
curentul sanguin şi invadează diferitele compartimente
tisulare generând astfel o infecţie sistemică. Spirocheta
poate migra şi centrifug la nivelul dermului. Dificultatea
în izolarea spirochetei din sânge sugerează faptul că
spirochetemia este tranzitorie şi are un nivel redus.
• Studiile experimentale au demonstrat că Bb este
capabilă să adere la o multitudine de celule umane cum
ar fi: celulele endoteliale, celulele sistemului nervos
central (celulele microgliale, celulele Schwann) celulele
cardiace, sinoviale.
• Ataşarea spirochetei la celulele ţesuturilor gazde
constituie pasul ce iniţiază infecţia; această ataşare
presupune o interacţiune între structurile
glicozaminozidice de la suprafaţa celulelor gazdă şi cele
trei proteine: 67 kDa, 62 kDa şi 41 kDa (flagelina).
 Tablou clinic
INFECŢIE PRECOCE INFECŢIE TARDIVĂ
Stadiul Stadiul secundar Stadiul terţiar
primar
Eritem ECM multiplu. Acrodermatită cronică
cronic Limfocitom cutanat Atrofiantă
migrator benign
(ECM) Neuroborrelioză Neuroborrelioză tardivă
precoce (radiculite, (encefalomielită cronică
meningită, progresivă,
encefalită, mielită) polineuropatie tardivă)
Cardită
Artrită Artrită cronică
 Tablou clinic
• Eritemul cronic migrator
ECM (erythema cronicum migrans) apare precoce, de
regulă la 1-30 de zile după muşcătura de căpuşă infectată
cu spirocheta Bb. La nivelul tegumentului apare un element
maculos sau papulos care se extinde treptat, în centru
prezentând o zonă clară, iar zona periferică bine delimitată
mai închisă la culoare, reliefată uneori, având o formă
inelară de unde şi denumirea de eritem cronic inelar. ECM
poate prezenta o culoare roşie-violacee cu tegument
indurat, veziculos sau necrotic fără a prezenta sensibilitate
dureroasă. ECM constituie afectarea cutanată tipică,
diagnosticul clinic al BL poate fi stabilit prin identificarea
corectă a acestei leziuni.
 Tablou clinic
• Eritemul cronic migrator
Cele mai frecvente localizări la adult sunt membrele
inferioare (fosa poplitee, regiunile inghinale, coapse) şi
trunchiul în 50% din cazuri, iar la copii cea mai des întâlnită
localizare o reprezintă extremitatea cefalică (25% din
cazuri) şi . Leziunile de ECM sunt de regulă asimptomatice
dar pot fi şi pruriginoase sau dureroase.
 Tablou clinic
• Eritemul cronic migrator
Mărimea şi viteza expansiunii ECM sunt de asemenea
variabile, majoritatea leziunilor demonstrează o mărire
centrifugă graduală. În medie suprafaţa eritemului creşte cu
aproximativ 20 cm2/zi, viteză probabil determinată de
răspândirea microorganismului centrifug faţă de punctul de
inoculare. Manifestările cutanate de ECM durează
aproximativ 3-4 săptămâni după care se remit treptat.
Eritem cronic migrator
 Tablou clinic
• Eritemul cronic migrator
În perioada de spirochetemie bolnavii pot prezenta:
manifestări sistemice generale (febră moderată până la
38°C, frisoane, mialgii, artralgii, coriză, neînsoţite de
fenomene inflamatorii acute locale) care survin ca urmare a
afectării acute sau subacute a organelor vitale (artralgii,
cefalee, disfagie, fatigabilitate, adinamie, sindrom tranzitor
de iritaţie meningeană), adenopatie, hepatosplenomegalie,
tulburări de ritm cardiac, miozită, hepatită, afectare
tranzitorie a SNC în afara oricăror determinări.
 Tablou clinic
• Eritemul migrator multiplu
• Limfocitomul cutanat benign
• Acrodermatita cronică atrofică

• Manifestări cardiace
– Cardita din BL se manifestă cel mai frecvent prin
apariţia tulburărilor de conducere, a blocului
atrioventricular de diverse grade, acesta fiind cel mai
frecvent întâlnit.
 Tablou clinic
Tulburări de conducere
Tahiaritmii
Miopericardita
Disfuncţia miocardică uşoară
Cardiomiopatie cronică
congestivă
Bloc AV grad I, II, III
Blocuri majore de ramură
Blocuri minore de ramură sau
intraventriculare
Ventriculare: rare, datorate
miocarditei
Atriale: datorate pericarditei
Modificări ale segmentului
ST-T
 Manifestări osteoarticulare
• Afectarea articulară a fost în SUA la originea descrierii
acestei boli, care iniţial a fost numită „artrită Lyme”.
Interesarea aparatului osteoarticular în cadrul BL poate
să apară la orice vârstă dar s-a constatat frecvenţa mai
ridicată la copii, aceasta putând să apară atât în stadiul
precoce cât şi în stadiul tardiv al bolii.
 Manifestări oftalmologice
• Keratita este una din cele mai frecvente manifestări
oculare apărând în lunile sau anii ce urmează debutului
bolii.
• De asemenea, au fost descrise şi câteva cazuri de
uveite, corioretinite în cadrul infecţiei cu Bb.
 Manifestări neurologice –
neuroborrelioza Lyme
• Infecţia sistemului nervos central (SNC) şi a sistemului
nervos periferic (SNP) cauzată de spirocheta Bb a fost
definită neuroborrelioză Lyme - NBL. Spirocheta a fost
evidenţiată în structurile SNC atât în stadiile acute ,
subacute ale bolii cât şi în stadiul tardiv, motiv pentru
care se consideră că este necesar a se efectua distincţia
între neuroborrelioza precoce acută, cronica, ce apare în
săptămâni respectiv luni (6-12 luni), de la contactul
organismului cu artropodul infectat şi NBL cronică,
tardivă, afecţiune ce se declanşează după o perioadă de
peste 12 luni, chiar şi după ani de zile de la infecţie.
 Manifestări neurologice –
neuroborrelioza Lyme
• S-a evidenţiat faptul că patogenia NBL este complexă,
fiind implicate următoarele aspecte:
– Bb penetrează direct în SNC, implicând o combinaţie
între acţiunea directă a spirochetelor şi reacţiile
indirecte imunologice;
– spirocheta penetrează precoce BHE în timpul infecţiei
după interacţiunea cu suprafaţa intraluminală şi apoi
se localizează în arii cu posibile leziuni vasculare, via
astrocite, cauzând un proces de vasculită focală cu
infiltrate de celule mononucleare (în principal celule T
– helper); determinând modificări focale
leptomeningiene cu eliberare de mediatori ai
inflamaţiei;
 Manifestări neurologice –
neuroborrelioza Lyme
• S-a evidenţiat faptul că patogenia NBL este complexă,
fiind implicate următoarele aspecte:
– s-a constatat o scădere a perfuziei sanguine
cerebrale îndeosebi la nivelul substanţei albe, fapt
demonstrat prin tehnici neuroimagistice şi funcţionale;
– studiile efectuate în laboratoarele de cercetare au
relevat de nenumărate ori că spirochetele prezintă o
acţiune preferenţială pentru oligodendrocite;
– în afectarea SNC s-au evidenţiat modificări vasculare
directe, localizate cu predilecţie la nivelul SAC;
– s-a demonstrat la pacienţii cu NBL aflaţi în ambele
stadii de boală aspectul de encefalopatie toxică
metabolică indusă de limfokine;
 Manifestări neurologice –
neuroborrelioza Lyme
• S-a evidenţiat faptul că patogenia NBL este complexă,
fiind implicate următoarele aspecte:
– a fost remarcată şi implicare altor factori imunologici
cum ar fi IL-6, interferonul γ şi matricea metalproteică
(MMP);
 Neuroborrelioza Lyme precoce -
acută
• Meningita acută Lyme
• Encefalomielita acută Lyme
• Leziuni ale nervilor cranieni -facial
• Nevrita optică
• Leziuni radiculare cu predominenţă senzitivă
• Leziuni motorii periferice
 Neuroborrelioza Lyme tardivă -
cronică
• Meningita limfocitară cronică
• Encefalomielita borreliozică progresivă
• Encefalopatia Lyme
• Polineuropatia tardivă şi neuropatia asociată leziunilor
sclerotice
• Tulburări psihice în borrelioza Lyme
 Diagnostic
Metode de detectare directe Metode de detectare indirecte
Examen microscopic Metode serologice
• testul de hemaglutinareindirectă
Cultura THAI
• reacţia de fixare a
Imunohistologia
complementului RFC
Metode de captură a antigenelor • imunofluorescenţa indirectă IFI
• tehnica imunoenzimatică
Detectarea ADN-ului bacterian ELISA
prin PCR (Polimerase Chain • tehnica Western Blot
Reaction) • metoda studiului proliferării
limfocitelor T
 Diagnostic
• Determinările de bază din LCR în NBL acută necesită a
demonstra:
– pleiocitoza limfocitară;
– disfuncţia barierei hematoencefalice;
– predominenţa producţiei intratecale de anticorpi de tip
IgM, detectarea de limfocite B activate conţinând
toate cele trei clase de imunoglobuline (Ig) cu
predominenţa IgM.
 Tratament
Activitatea în
Activitatea in vitro
Antibiotic modele
(CMI 90 μg/ml)
animale
Betalactamine
Penicilina G + (4.0) +
Amoxicilina ++ (0.5) ++
Cefuroxim ++ (0.25) ++
Ceftriaxon +++ (0.06) ++
Cefotaxim +++ (0.12) ++
Imipenem ++ ++
Cefaclor ++ (6.0)
 Tratament
Activitatea în
Activitatea in vitro
Antibiotic modele
(CMI 90 μg/ml)
animale
Macrolide
Eritromicina +++ (0.06) +
Azitromicina +++ (0.015) +
 Tratament
Activitatea în
Activitatea in vitro
Antibiotic modele
(CMI 90 μg/ml)
animale
Cicline
Tetraciclina ++ (1.0) ++
Doxiciclina ++ (0.5) ++
Florochinolone + N
Cloramfenicol + N
Aminoglicozide 0 N
Rifampicina 0 N
Trimetoprimsulfamet 0 N
oxazol
 Complicaţii şi prognostic în
neuroborrelioza Lyme
• Riscul complicaţiilor în NBL acută este cu atât mai redus
cu cât terapia antibacteriană se instituie mai precoce, în
vederea evitării progresiei din stadiul acut spre stadiul
tardiv al bolii.
• În cazurile de NBL precoce cu afectare SNC, SNP în
aproximativ 10% din cazuri au fost comunicate sechele
motorii, simptome clinice neurologice reziduale, cum ar
fi: cefalee, ameţeli, parestezii, mialgii, artralgii, anxietate.
 Profilaxie
• Medicii care sunt nevoiţi să decidă privind atitudinea
terapeutică în faţa unui pacient înţepat de căpuşă au trei
alternative:
– să trateze pacientul;
– să supravegheze pacientul şi să instituie terapia dacă
apar semne sau simptome de boală;
– să aprecieze dinamica serologiei (sânge, LCR)
imediat şi ulterior după 3-6 săptămâni, tratând numai
dacă apar semne clinice, serologice de infecţie.
 Profilaxie
Măsuri nespecifice de profilaxie
Măsuri fizice
– Măsurile fizice se referă la evitarea zonelor cu
densităţi mari de căpuşe, folosirea de îmbrăcăminte
adecvată pentru evitarea fixării căpuşelor la nivel
tegumentar, controlul regulat al prezenţei eventualelor
căpuşe şi înlăturarea lor.
Control chimic
Se efectuează prin utilizarea:
– acaricidelor sub formă de praf pulverizat în zonele
endemice, dar acestea prezintă limite şi anume:
poluarea mediului, efecte secundare, durată de
acţiune limitată în timp, costuri ridicate, imposibilitatea
de a le utiliza în cazul animalelor sălbatice;
 Profilaxie
Vaccinarea cu ADN
• Progresele recente ale biologiei moleculare au condus la
dezvoltarea unei noi tehnici de inducere a răspunsului
imun prin utilizarea plasmidelor. Această vaccinare
constă în administrarea plasmidelor ce codifică proteina
de suprafaţă OspA a Bb. folosind un promotor eucariotic
şi/sau viral, sau bacteria însăşi.
• Vaccinul aprobat de comisia ACIP (Advisori Committee
on Immunisation Practice) a Centrului pentru Controlul
Bolilor Transmisibile (CDC, Atlanta, SUA) şi utilizat
momentan pe teritoriul SUA, poartă denumirea de Lyme
Erix, un vaccin recombinat realizat prin tehnici de
inginerie genetică.