Anexa 15

Calificarea i validarea

ANEXA 15 CALIFICAREA I VALIDAREA Principiu

1. Prezenta Anex descrie principiile calificrii i validrii, care se aplic n fabricaia medicamentelor. Este o cerin a BPF ca fabricanii s identifice activitile de validare care sunt necesare pentru a menine sub control aspectele critice ale operaiilor lor specifice. Schimbrile semnificative privind facilitile, echipamentul i procesele, care pot afecta calitatea produsului, trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina scopul i extinderea validrii.

Planificarea validrii
2. Toate activitile de validare trebuie planificate. Elementele cheie ale programului de validare trebuie clar definite i documentate ntr-un plan standard de validare (PSV) sau n documente echivalente. PSV trebuie s fie un document rezumat scurt, concis i clar. PSV trebuie s conin date despre cel puin urmtoarele: a) politica de validare; b) structura organizatoric a activitilor de validare; c) o prezentare concis a facilitilor, sistemelor, echipamentelor i proceselor care vor fi validate; d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale i rapoarte; e) planificri i programe; f) controlul schimbrilor; g) referiri la documentele existente. n cazul unor proiecte mari, poate fi necesar crearea de planuri standard de validare separate.

3. 4.

5.

Documente
6. Trebuie s existe un protocol scris prin care s se specifice cum v or fi conduse calificarea i validarea. Protocolul trebuie s fie verificat i aprobat. Protocolul trebuie s menioneze etapele critice i criteriile de acceptabilitate. Trebuie pregtit un raport care face referire la protocolul de calificare i/sau validare, care s prezinte pe scurt rezultatele obinute, comentarii asupra deviaiilor observate, concluziile rezultate, incluznd recomandrile pentru 299

7.

Anexa 15

Calificarea i validarea

schimbrile care se impun pentru a corecta deficienele. Orice schimbare fa de planul definit n protocol trebuie documentat i justificat corespunztor. 8. Dup finalizarea satisfctoare a unei calificri, aprobarea oficial pentru urmtoarea etap n calificare i validare trebuie fcut sub forma unei autorizaii scrise.

Calificarea
Calificarea proiectului 9. Primul element n validarea noilor faciliti, sisteme sau echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr). Trebuie demonstrat i documentat, conformitatea proiectului cu BPF.

10.

Calificarea instalrii 11. Calificarea instalrii (CI) trebuie efectuat att pentru facilitile, sistemele sau echipamentele noi ct i pentru cele modificate. CI trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilitilor i instrumentelor prevzute n proiectele i specificaiile curente; b) colectarea i verificarea instruciunilor de operare i utilizare de la furnizor i a cerinelor privind ntreinerea; c) cerinele privind calibrarea; d) verificarea materialelor de construcie.

12.

Calificarea operaional 13. 14. Calificarea operaional (CO) trebuie s urmeze dup calificarea la instalare. CO trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste care au rezultat din cunoaterea proceselor, sistemelor i a echipamentelor; b) teste care s includ o condiie sau un set de condiii care s cuprind limitele de operate inferioare i superioare, denumite uneori condiiile ,,celui mai ru caz. Efectuarea cu succes a calificrii operaionale trebuie s permit finalizarea procedurilor de calibrare, de operare i curare, a instruirii operatorilor i a cerinelor de ntreinere preventiv.

15.

300

Anexa 15

Calificarea i validarea

Aceasta trebuie s permit o aprobare oficial a facilitilor, sistemelor i a echipamentelor. Calificarea performanei 16. Calificarea performanei (CP) trebuie s urmeze dup finalizarea reuit a CI i CO. CP trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) teste, folosind materiale din fabricaie, substitueni calificai sau produse simulate, care au rezultat din cunoaterea procesului i a facilitilor, sistemelor sau echipamentelor; b) teste care s includ o condiie, sau un set de condiii, care s cuprind limitele de operare superioare i inferioare. 18. Dei CP este descris ca operaie separat, aceasta, n unele cazuri, se poate desfura mpreun cu CO.

17.

Calificarea facilitilor, sistemelor i echipamentelor aflate n uz 19. Trebuie s existe dovezi disponibile pentru a susine i verifica parametrii de funcionare i limitele parametrilor critici ai echipamentului. n plus, trebuie s existe proceduri referitoare la calibrare, curare, ntreinere preventiv, operare i de instruire a operatorilor, iar nregistrrile trebuie s fie documentate.

Validarea procesului
Generaliti 20. Cerinele i principiile conturate n acest capitol se refer la fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniial a proceselor noi, validarea ulterioar a proceselor modificate i revalidarea. n mod normal, validarea procesului trebuie s fie terminat naintea distribuiei i vnzrii medicamentului (validare prospectiv). n cazuri excepionale, cnd acest lucru nu este posibil, poate fi necesar s se valideze procesele n timpul fabricaiei de rutin (validare concurent). Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectiv). Facilitile, sistemele i echipamentele care vor fi folosite trebuie s fie calificate, iar metodele de testare analitic trebuie s fie validate. Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie s fie instruit corespunztor. 301

21.

22.

Anexa 15

Calificarea i validarea

23.

Facilitile, sistemele, echipamentele i procesele trebuie s fie evaluate periodic, pentru a verifica dac ele funcioneaz nc ntr-un mod validat.

Validarea prospectiv 24. Validarea prospectiv trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, urmtoarele: a) b) c) descrierea pe scurt a procesului; rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie s fie investigate; lista echipamentelor/facilitilor care trebuie s fie utilizate (incluznd echipamentul de msurare/monitorizare/nregistrare), mpreun cu statutul lor referitor la calibrare; specificaiile produsului finit, pentru eliberare; lista metodelor analitice, dup caz; controalele n proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate; testri suplimentare care trebuie s fie realizate, cu criterii de acceptabilitate i validarea analitic, dup cum este cazul; planul de prelevare; metode pentru nregistrarea i evaluarea rezultatelor; funcii i responsabiliti; calendarul propus.

d) e) f) g) h) i) j) k) 25.

Folosind acest proces definit (incluznd componentele specificate), pot fi produse n condiii de rutin, un numr de serii ale unui produs finit. Teoretic, numrul de cicluri de procese realizate i observaiile fcute ar trebui s fie suficiente pentru a permite stabilirea extinderii normale a variaiei i stabilirea tendinelor i pentru a furniza suficiente date pentru evaluare. n general, pentru validarea unui proces este considerat acceptabil situaia n care trei serii/cicluri consecutive s-au finalizat, n parametrii aprobai. Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie s fie identice ca mrime cu seriile care vor fi produse la scar industrial. Dac se intenioneaz vnzarea sau distribuirea seriilor fabricate pentru validare, condiiile n care au fost produse trebuie s corespund, n totalitate, cu cerinele BPF, incluznd rezultatul satisfctor al procesului de validare i cu autorizaia de punere pe pia.

26.

27.

Validarea concurent 28. n situaii excepionale, se poate accepta ca fabricaia de rutin s nceap nainte ca programul de validare s se termine.

302

Anexa 15

Calificarea i validarea

29.

Decizia privind efectuarea unei validri concurente trebuie justificat, documentat i aprobat de personal autorizat. Documentaia necesar pentru validarea concurent este aceeai cu cea specificat pentru validarea prospectiv.

30.

Validarea retrospectiv 31. Validarea retrospectiv este acceptat numai n cazul proceselor bine stabilite i este nepotrivit atunci cnd au avut loc schimbri recente n compoziia produsului, n procedurile de operare sau echipamente. Validarea unor astfel de procese trebuie s se bazeze pe date istorice. Paii urmai necesit pregtirea unui protocol specific i raportarea rezultatelor verificrii datelor, care trebuie s conduc la o concluzie i o recomandare. Sursa datelor necesare pentru aceast validare trebuie s includ, dar s nu se limiteze la, nregistrrile de fabricaie i de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de ntreinere a echipamentelor, nregistrrile schimbrilor de personal, studii privind eficiena procesului, datele referitoare la produsul finit, incluznd evidenele tendinelor i rezultatele stabilitii n timpul depozitrii. Seriile selectate pentru validarea retrospectiv trebuie s fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate n perioada aleas pentru verificare, incluznd oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificaiile i trebuie s fie suficiente ca numr pentru a demonstra consecvena procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe, pentru a obine cantitatea necesar sau categoria de informaii necesare pentru a valida retrospectiv procesul. n general, pentru validarea retrospectiv, trebuie s fie examinate datele a 10 pn la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvena procesului, dar, dac se justific, se pot examina i mai puine serii.

32.

33.

34.

35.

Validarea currii
36. Validarea currii trebuie fcut pentru a confirma eficacitatea procedurii de curare. Argumentaia n alegerea limitelor urmelor de produs, de ageni de curare i de contaminare microbian trebuie s se bazeze n mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie s poat fi realizabile i verificabile. Trebuie s se foloseasc metode analitice validate a cror sensibilitate s permit detectarea reziduurilor sau contaminanilor. Limita de detecie

37.

303

Anexa 15

Calificarea i validarea

pentru fiecare metod analitic trebuie s fie suficient de sensibil pentru a detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant acceptat. 38. n mod normal, trebuie validate numai procedurile de curare pentru suprafeele echipamentelor care vin n contact cu produsul. Trebuie luate n considerare i prile echipamentului, care nu vin n contact cu produsul. Trebuie validate att intervalele ntre utilizare i curare, ct i cele dintre curare i reutilizare. Trebuie determinate intervalele i metodele de curare. n cazul produselor i proceselor similare, pentru procedurile de curare se accept selectarea unei game de produse i procese similare. Se va face un singur studiu de validare folosind situaia ,,celui mai ru caz , care s in cont de punctele critice. n mod normal, trebuie efectuate i dovedite a fi reuite trei aplicri consecutive ale procedurii de curare, pentru a dovedi c metoda este validat. Testarea ,,pn este curat nu se consider o alternativ corespunztoare pentru validarea currii. Se pot utiliza, n mod excepional, produse care simuleaz proprietile fizico-chimice ale substanelor care trebuie ndeprtate, n locul substanelor respective, dac acestea sunt toxice sau periculoase.

39.

40.

41.

42.

Controlul schimbrilor
43. Trebuie s existe proceduri scrise care s descrie msurile care trebuie luate, dac se propune o schimbare referitoare la o materie prim, component intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau locului de fabricaie), metoda de fabricaie sau de testare, sau orice alt schimbare care poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de control al schimbrilor trebuie s asigure c sunt generate date suficiente, care s demonstreze c procesul revizuit va conduce la obinerea unui produs de calitatea dorit, conform cu specificaiile aprobate. Toate schimbrile care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate i acceptate. Trebuie evaluat impactul posibil al schimbrii facilitilor, sistemelor i echipamentelor asupra produsului, incluznd analiza riscului. Trebuie determinat necesitatea de recalificare i revalidare precum i extinderea acestora.

44.

304

Anexa 15

Calificarea i validarea

Revalidare
45. Periodic, facilitile, sistemele, echipamentele i procesele, inclusiv curarea, trebuie evaluate pentru a se confirma c acestea rmn vali date. Acolo unde nu s-au fcut modificri semnificative fa de statutul validat, este suficient pentru revalidare o verificare a evidenelor, pentru a se stabili dac facilitile, sistemele, echipamentele i procesele ndeplinesc cerinele pentru a fi revalidate.

Glosar
n cele ce urmeaz sunt definii termenii utilizai n prezenta anex, referitori la calificare i validare, care nu apar n glosarul ghidului curent BPF. Analiza riscului Metod de evaluare i caracterizare a parametrilor critici n funcionarea unui echipament sau proces. Calificarea instalrii Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile, sistemele i echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat i cu recomandrile fabricantului. Calificarea performanelor Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i echipamentele conectate mpreun, pot funciona eficient i reproductibil, conform metodelor aprobate pentru proces i a specificaiilor produsului. Calificarea operaional Verificarea, pe baz de documente, care atest c facilitile sistemele i echipamentele instalate sau modificate, opereaz n limitele stabilite anticipat. Calificarea proiectrii Verificarea, pe baz de documente, care atest c proiectul propus pentru faciliti, sisteme i echipamente este corespunztor scopului propus. Cazul cel mai ru O condiie, sau un set de condiii care include limitele superioare i inferioare i circumstanele procesrii, prevzute n procedurile standard de operare, care asigur cea mai mare ans de eec a procesului sau a produsului, n comparaie cu condiiile ideale. Astfel de condiii nu induc neaprat un eec de proces sau produs.

305

Anexa 15

Calificarea i validarea

Controlul schimbrii Un sistem oficial prin care reprezentani calificai aparinnd unor discipline corespunztoare verific schimbrile propuse sau pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al facilitilor, sistemelor, echipamentelor sau proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei aciuni care s asigure i s documenteze c sistemul este meninut n starea validat. Produs simulat Un material care aproximeaz ndeaproape caracteristicile fizice i, unde este practic, pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiunea particulelor, pH etc.) ale produsului supus validrii. n multe cazuri, aceste caracteristici pot fi satisfcute prin fabricarea unei serii de produs placebo. Revalidarea O repetare a procesului de validare care asigur c schimbrile n proces/echipament, introduse n acord cu procedurile de control al schimbrilor, nu afecteaz negativ caracteristicile procesului i calitatea produsului. Validarea concurent Validarea realizat n timpul fabricaiei de rutin a produselor care se intenioneaz a fi comercializate. Validarea currii Dovada, pe baz de documente, a faptului c o procedur de curenie aprobat va furniza echipament corespunztor pentru procesarea medicamentului. Validarea procesului Evidena, pe baz de documente care atest c procesul, condus la parametrii stabilii, se desfoar eficient i reproductibil pentr u a fabrica medicamente care s se ncadreze n specificaiile i caracteristicile de calitate prestabilite. Validarea prospectiv Validarea desfurat naintea nceperii activitii de fabricaie de rutin a produselor care se intenioneaz a fi comercializate. Validarea retrospectiv Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricaia, testarea i controlul seriei.

306