Neurofarmacologie

Neurofarmacologie:
Se ocup cu: Modul n care medicamentele interacioneaz cu intele lor. Modul n care farmacologia poate fi utilizat prntru descoperirea de medicamente noi. Modul n care farmacologia poate fi utilizat pentru a accentua nelegerea funcionrii fiziologice i patologice a creierului.

Receptori opiai, sistemul opioid endogen n creier, analgezia, stress-ul adaptativ, addicia la medicamente

Alcaloizii naturali din opium

Morfina standardul de aur Codeina Tebaina - (non-analgezic)

Structura chimic a opiailor

CH2=CH Naloxon

CH3C=0

Heroina

CH3C=0

Agonitii opoizi endogeni enkefalina - 2 pentapeptide b-endorfina - POMC, ACTH dinorfina - agonist endogen kappa
NH2-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOH

Opioizi

AINS

Tipuri de durere
Durere nociceptiv activare mecanic, termic, chimic a nociceptorilor durerea somatic: rspuns la injuriile tisulare mediatori inflamatori: prostaglandine, substana P, bradikinina Durerea neuropatic Lezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durerea postherpetic, neuropatia diabetic)

Aciunile opioizilor: analgezie anxioliz sedare euforie hipomotilitate intestinal (constipaie) suprimarea reflexului de tuse deprese respiratorie constricie pupilar grea i vrsturi supresie endocrin itching (specific morfinei)

Peptide opioide endogene (enkefaline i b-endorfine) au efecte Morfin-like

Analgezie Euforie Antidepresant Reducerea anxietii

Peptidele opioide endogene (dinorfina) Analgezie Disforie Depresant ? Cresc anxietatea ? Analgezia indus de stress Disforia indus de stress Pregtirea recderii indus de stress?

Opioidele endogene realizeaz un sistem reglator important al stress-ului la nivelul creierului

Mecanismele de aciune ale opioizilor:

Activeaz receptorii opioizi mu (m) delta (d), sau kappa (k)
Principalii opioizi utilizai n terapie sunt selectivi pentru receptorii mu

Receptorii opioizi sunt membri ai super-familiei receptorilor cu 7TM, cuplai cu proteina G (>1.000 memberi, pn n prezent) Activarea receptorilor opoizi inhib activitatea neuronal
cresc conductana pentru potasiu scad conductana pentru calciu inhib eliberarea neurotransmitorului

Cum acioneaz opiaii la nivel molecular?

GDP GTP

GDP

PO4

GDP GTP

K+

Arestina activat Kinase G-receptor tolerana

doza de opioid

Tolerana la opioizi desensibilizarea receptorului adaptri compensatorii n circuitul neuronal mecanisme de nvare

Dependena fizic adaptri compensatorii n circuitul neuronal

Abstinena la drog
ndeprtarea opioizilor demaschez adaptrile compensatorii Addicia la drog (extrem de rar pe durata terapiei durerii sub
control medical)

b-arestin-GPCR produce toleran ntr-o serie de pai rezolvabili

GPCR-PO4 activeaz b-arestina Domeniul nou expus al b-arr leag GPCR GPCR- b-arr previne asocierea proteinei G
G Protein receptor kinaza

b-arrestin

Complexul GPCR- b-arr este internalizat printr-un mecanism dependent de diamin i claritin

Acute, morfina inhib descrcrile n LC -> sedare

Neuron hiperpolarizat i eliberarea NA inhibat

K+

mOR
Opiaii inhib

Neuron noradrenergic n locus ceruleus (LC)

Cronic, aceasta determin o cretere compensatorie n activarea LC, scade auto-inhibiia i crete conducerea excitatorie

Tolerana

R
Desensibilizarea receptorului

R
Excitabilitatea normal restaurat

mOR

Conducerea excitatorie

Neuron noradrenergic n locus ceruleus

Abstinena la opioizi (withdrawal) - abstinence syndrome Severitatea sdr. depinde de doza utilizat i rata de eliminare.
Rinoree Lacrimare Frilozitate Dureri musculareMuscle aches Diaree Anxietate Ostilitate Hiperalgezie

Sdr.de abstinen precipitat de administrarea unui agonist parial sau antagonist

Sdr. de abstinen (Withdrawal)

Clonidina, un agonist al receptorului 2-adrenergic, este eficient n reducerea hiperactivitii sistemului nervos simpatic asociat cu ntreruperea acut a administrrii opioizilor

Absena opiatului

R
Stare de hiperexcitabilitate

mOR

Conducere excitatorie

Neuron noradrenergic n locus ceruleus

Ce este addicia la drog? Utilizarea corect a medicaiei pentru durere, anxietate i

hipertensiune produce toleran i dependen fizic. Addicia este: utilizarea compulsiv a drogului, gnduri obsesive legate de drog, utilizare n ciuda evideei obiective a suferinei, pierderea controlului n utilizarea drogului, risc mare de recdere (dup abstinen). Abuzul de opiai prescrii n mod obinuit Buprenorfina (Buprenex, Subutex, Suboxone) Codeina Fentanil (Actiq, Sublimaze, Duragesic) Hidrocodona (Vicodin, Vicoprofen) Hidromorfon (Dilaudid) Meperidina (Demerol) Metadona (Methadose, Dolophine) Morfina (MS Contin, Avinza, Oramorph SR) Oxicodona (OxyContin, Percocet, Percodan) Propoxifen (Darvon)

Bazele moleculare ale Addiciei

Administare voluntar tolerana
dependen fizic

rapid reversibile

sensibilizare
Administrare involuntar - compulsiv foame, obsesie, comportament self-destructiv Addicie - risc nalt de recdere

Progresia la addicie
Provocri la nivel molecular:
identificarea schimbrilor moleculare i celulare n creierul addictiv genele care controleaz riscul addiciei evenimentele moleculare care controleaz riscul recderii