Prelegerea I INTRODUCERE N ENDOCRINOLOGIE

Endocrinologia (de la gr. endon - nuntru, krinein a elimina i logos - tiin) este tiina ce studiaz structura i funciile sistemului endocrin, biosinteza, aciunile i metabolismul hormonilor, statusul lor fiziologic i patologic. Termenul de hormon ( de la gr. hormauo - a pune n micare, a stimula) a fost intodus de Bayllis i Starling n 1905. La ora actual s-a stabilit c sistemul endocrin este format din glande endocrine, numite i "tradiionale" (hipofiza, tiroida, paratiroidele, suprarenalele, gonadele, epifiza, timusul) i din celule dispersate n alte orane i esuturi care alctuiesc sistemul endocrin difuz. Meritul n descoperirea unor astfel de celule aparine savantului englez Pearce care n 1966 a individualizat un ansamblu de celule cu origine comun n creasta neural, capabile s capteze i s decarboxileze precursorii aminelor biogene {Amine Precursor uptake and Decarboxylase - APUD). Sistemul endocrin difuz cuprinde i celulele aparatului digestiv, care secret numeroi hormoni gastrointestinali: gastrin, peptidul gastro inhibitor (GRP), peptidul vasoactiv intestinal (AVP), substana-P, enteroglucagonul etc, precum i celulele din pancreas, rinichi, inim . a. Sistemul endocrin controleaz: - creterea i dezvoltarea pre- i postnatal; -metabolismele intermediare (proteic, glucidic, lipidic, mineral, hidroelectrolitic); - reproducerea; - transformrile maligne i promovarea creterii unor tumori. Glandele endocrine tradiionale au urmtoarele particulariti: - structur glandular; - produc hormoni; - nu au canale excretorii; - secret produsele activitii sale direct n snge. Hormonii produi de glandele endocrine "tradiionale", numii hormoni "tradiionali", au urmtoarele particulariti: sunt produi de structuri glandulare specializate; sunt secretai direct n snge; 5

 au structura chimic specific; exercit influen general asupra organismului, posed aciune la distan. Aciunea biologic a hormonilor "tradiionali": activeaz permeabilitatea membranelor celulare pentru metabolii, asigurnd participarea lor la toate formele de metabolism; particip la reglarea funciilor vitale ale organismului: cretere, dezvoltare, diferenierea funciei esuturilor, respiraie, circulaie, digestie, reproducere; particip la asigurarea activitii sistemului imun, a rezistenei organismului la stres i adaptarea la mediul ambiant. La ora actual s-a stabilit c hormonii, n calitate de elemente informaionale care activeaz prin intermediul unor receptori capabili s-i recunoasc, pot aciona: - la distan, pe organe int, la care ajung pe cale circulatorie; - local, dar pe alte celule dect cele care i-au produs, exercitnd o aciune paracrin, i pe celula care i-a produs - aciune autocrin. Aa substane bilogic active cum sunt glucoza, acizii grai liberi, prostaglandinele sunt numite parahormoni, deoarece sunt produse n diverse esuturi, care nu au structur glandular specific. Hormonii produi de celulele sistemului nervos i care sunt eliberai n circulaia sanguin sistemic, se numesc neurohormoni. Hormonii "locali", produi de neuronii cerebrali i care influeneaz activitatea unor neuroni vecini, sunt numii neuromodulatori. Neurotransmitorii sunt mesagerii eliberai numai la nivelul sinapselor neuronale, unde pot declana poteniale de aciune. Sistemul nervos i cel endocrin asigur transmiterea informaiei ntre celule i esuturi, asigurnd funcionarea organismului ca un tot ntreg. Actualmente a devenit evident capacitatea unor hormoni de a funciona ca neuromodulatori sau neurotransmitori ntre cele dou sisteme, stabilindu-se o zon important de suprapunere. Astfel, mesagerii informaiei sistemului endocrin sunt hormonii, substane secretate de celule (organe) specializate, transportate spre alte esuturi crora le regleaz funciile. Aciunea hormonilor este mediat de receptori, structuri macromoleculare membranare, citoplasmatice sau genetice cu care acestea interacioneaz specific. 6

Legtura dintre sistemul nervos i cel endocrin este realizat de hipotalamus, o parte a diencefalului. Hipotalamusul influeneaz eliberarea hormonilor hipofizari pe cale neuronal, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar n hipofiza posterioar i pe cale vascular, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar n hipofiza anterioar. Influeneaz, de asemenea, activitatea medulo-suprarenalei i a pancreasului endocrin prin legturile sale eferente simpatice, mpreun cu hipofiza (cu hormonii tropi hipofizari) constituie sistemul neuro-hormonal integru, funcia cruia este meninut prin mecanismul specific feed-back" (conexiune invers). Acesta include, de asemenea, neurohormonii hipotalamici - releasing factors - care sporesc eliberarea hormonilor tropi adenohipofizari "liberine " sau inhib - "statine ". La baza activitii sistemului endocrin stau hormonii produi de componenii si enumerai n continuare. Hipotalamusul (partea medio-bazal) produce releasing hormoni (factori de origine polipeptidic); Hipofiza, lobul anterior (adenohipofiza) - adrenocorticotrop (ACTH) polipeptid; - somatotropin, hormonul de cretere (STH, GH) (peptid growth hormon); - prolactin (PRL) - peptid; - tireotrop (hormon tireostimulator) - TSH (glicoproteid); - folitropin (hormon foliculostimulator) - FSH (glicoproteid); - lutropin (hormonul luteinizant) - LH, numit la brbai hormon de stimulare a celulelor interstiiale (ICSH) - glicoproteid. Hipofiza, partea intermediar: - melanocitostimulator (MSH) - polipeptid. Hipofiza, partea posterioar (neurohipofiza), locul de depozitare a hormonilor produi n hipotalamusul anterior. Hipotalamusul anterior (nucleii supraoptic i paraventriculari) este locul de producere a hormonului antidiuretic (vasopresina) - ADH i oxitocinei (polipeptide). Glanda tiroid: - tiroxin (tetraiodtironina) - T4; - triiodtironin-T 3 ; aminoacizi iodai; - tirocalcitocin (polipeptid). 7

Glandele paratlroide: - paratirin (parathormon) - peptid. Pancreasul endocrin: - insulina (polipeptid); - somatostatin (polipeptid); - glucagon (polipeptid). Suprarenalele: Cortexul suprarenal: - aldosteron; - cortizol (hidrocortizon); - corticosteron; - androgeni; - estrogeni; - progesteron (steroizi). Medula suprarenal: - adrenalin; - noradrenalin (catecolamine). Ovarele: - estradiol; - progesteron (steroizi). Testiculele: - testosteron; - estrogeni (steroizi).

Epifiza:
- melatonin (aminoacid). Timusul: - timozin; - timopoetin; - T- activ in.

Hipotalamusul
Hipotalamusul este o parte a diencefalului n care se afl grupe ganglionare, nuclee i importante ci de conducere vegetativ. El exercit multiple funcii: - termoreglare,

- diurez, - senzaie de sete i reglarea aportului de lichide; - senzaiile de foame i saietate i reglarea aportului alimentar; - reglarea funciilor sexuale (pe cale nervoas i endocrin); - reglarea unor stri emoionale (fric, furie, calm); - controlul parial al somnului i reaciei de trezire; - reglarea circulaiei, respiraiei, metabolismului; - procesul nvrii, memorrii, motivaiei; - reglarea sistemului endocrin. Situat sub talamus, n spaiul optopeduncular, hipotalamusul este constituit din prelungirea inferioar a ventriculului al III-lea, formnd planeul i pereii laterali ai acestuia. Plnia realizat este infundibulul, iar zona din jur este acoperit de o lam de substan cenuie - tuber cinercum. Vrful infundibulului formeaz eminena median, care se prelungete inferior cu tija hipofizar. Hipotalamusul are un diametru de 2,5 cm i o greutate de 4 g. n componena hipotalamusului se disting urmtoarele nuclee: supraoptic, paparaventriculari, supracliiasmatici, preoptic anterior i posterior etc. Nucleul supraoptic i paraventricular sunt constituite din neuroni de talie mare i formeaz mpreun cu lobul posterior al hipofizei sistemul hipotalamo-neurohipofizar (magnocelular). Eminena median, zona preoptic i alte nuclee hipotalamice, numite i zone hipofizotrope (parvocelulare), produc hormoni hipofizotropi (realising factori, hormoni - liberine i statine). Ea este legat de lobul anterior al hipofizei prin sistemul port hipotalamo-hipofizar i de lobul posterior hipofizar prin tractul supraoptic-retrohipofizar. Neurohormonii hipotalamici sunt peptide sau amine. Cei hipofizotropi controleaz activitatea adenohipofizei la nivelul creia ajung pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar. Acestea sunt fie activatori (liberine), fie inhibitori (statine). Un alt grup l formeaz hormonii neurohipofizari care se sintetizeaz n nucleele supraoptic i paraventricular i ajung n neurohipofiz pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar.

Neurohormonii hipofizotropi
Neurohormoni activatori (liberine - releasing): - TRH (Thyrotropin - releasing hormon), tiroliberin, tripeptid, stimuleaz specific eliberarea TSH i secreia prolactinei (PRL) i a gonadotropilor; - Gn-RH sau LH - RH (gonadoliberin, gonadotropin - releasing hormon, luteinizing hormone releasing hormone): decapeptid, stimuleaz secreia FSH i LH; - CRH (corticoliberin, corticotropin releasing hormone): polipeptid cu 41 de acizi aminici, stimuleaz secreia ACTH i a beta- lipoproteinei LPP (hormonul lipotrop); - GH - RH sau GRH (somatoliberin, growth hormone releasing hormone): polipeptid cu 44 de acizi aminici, stimuleaz secreia GH (STH). Neurohormoni inhibitori (statine): - somatostatin (GH-IH, GIH - growth hormone inhibiting hormone): peptid cu 14 aminoacizi, inhib secreia GH (STH) TSH; - PIH sau PJF (prolactin inhibiting factor sau hormon): monoamin (dopamina). Inhib secreia de prolactin i de TSH; - melanoliberin - melanotropin releasing factor (MRF); - melanostatin - melanotropin inhibitor factor - MIF.

O ramur nou a endocrinologiei moderne este psihoneuroendocrinologia, care are ca obiect de studiu hormonii hipotalamici capabili s funcioneze ca hormoni, neuromodulatori i neurotransmittori (CRH, VIH, gastrina, secretina, colecistochinina, neurosteroizii, catecolaminele).

Mecanismul de aciune al hormonilor

Hormonii i manifest aciunea biologic formnd complex cu receptorii - molecule informative care transform semnalul hormonal n aciune hormonal. Receptorii sunt de 2 tipuri: de membran - pentru hormoni hidrosolubili (peptide, catecolamine) i nucleari, pentru hormonii liposolubili (steroizi, vitamina D) i cei tiroidieni. Efectul biologic al hormonilor ce interacioneaz cu receptorii localizai pe membrana plasmatic are loc cu participarea "mesagerului secundar". In funcie de faptul ce fel de substan exercit aceast funcie, hormonii pot fi subdivizai n trei grupe: 1. Hormoni al cror efect biologic este realizat cu participarea adenozin-monofosfatului ciclic (AMPc). 2. Hormoni ce-i realizeaz aciunea cu participarea n calitate de "mesager secundar" a calciului ionizat. 3. Hormoni polipeptidici i proteici pentru care "mesagerul secundar" nc nu este cunoscut. Mecanismele de reglare ale sistemului endocrin Activitatea sistemului endocrin este reglat la dou niveluri distincte: - nivelul produciei hormonale a glandei endocrine (I); - nivelul receptorilor (II) specifici din esuturile int. Reglarea la nivelul produciei (1) se face prin trei mecanisme: 1. Reglarea prin "feed-back" (conexiune invers). 2. Reglarea neurogen (inclusiv anticipativ). 3. Reglarea prin bioritm. I. Reglarea prin feed-back". Reglarea prin "feed-back" poate fi negativ sau pozitiv. Conexiunea feed-back negativ se nregistreaz n cazurile cnd creterea nivelului hormonului unei glandei periferice inhib eliberarea hormonului reglator hipofizar (de exemplu, creterea concentraiei de tiroxin n snge inhib secreia TSH hipofizar).
77

Hormonii hipotalamici neurohipofizari

- ADH - hormon antidiuretic, argininvasopresin AVP, polipeptid cu 9 aminoacizi. Aciuni: antidiuretic (favorizeaz reabsorbia facultativ a apei n partea distal a nefronului), intervine n producerea senzaiei de sete, diminuiaz secreiile digestive, produce vasoconstricie i hipertensiune arterial; -Oxitocina (OXT) sau ocitocina (OT) are efecte stimulatorii asupra musculaturii uterine i a fibrelor musculare netede ale peretelui vascular. Este implicat n reaciile miotonice. Hipotalamusul influeneaz eliberarea hormonilor hipofizari pe cale neural, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar n hipofiza posterioar, i pe cale vascular, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar n hipofiza anterioar.
10

Conexiunea "feed-back" pozitiv se constat n situaia cnd creterea nivelului unui hormon n snge stimuleaz eliberarea altui hormon. De exemplu, creterea nivelului de estradiol n anumite momente provoac creterea de 6-8 ori a LH i de 3-4 ori a nivelului FSH n hipofiz, ceea ce declaneaz ovulaia. ntr-un sistem reglat prin feed-back se disting: - ansa (bucla) lung, prin care se atest c concentraia hormonilor glandei periferice poate influena eliberarea releasing hormonilor hipotalamici i tropilor hipofizari; - ansa scurt, prin care se descoper c concentraia hormonilor hipofizari moduleaz eliberarea de releasing hormoni hipotalamici; - ansa ultrascurt prezint o varietate de interaciune n limitele hipotamusului, cnd eliberarea unui hormon hipotalamic influeneaz procesele de secreie hipotalamic. Ansele lung i scurt ale interrelaiei feed-back funcioneaz ca sisteme de tip inchis, adic sunt sisteme autoreglatoare. II. Reglarea neurogen este asigurat de traductori neuroendocrini: hipotalamus, medulosuprarenal, pineal, pancreas. In acest caz se asigur o reglare n cascad, centrii superiori de control folosind cantiti mult mai mici de hormoni dect cele ce reprezint rspunsul periferic al glandelor int. Cei mai importani neurotransmitori hipotalamici sunt dopamina, noradrenalina i serotonina. III. Reglarea prin bioritm. Secreia endocrin are un bioritm nnscut, sincronizat extern de factori de mediu. n funcie de periodicitatea lor, se disting bioritmuri: -ultradiene (cu o periodicitate de ordinul minute - ore, de exemplu, secreia pulsatil a gonadotropilor); - circadiene (cu o periodicitate de 24 ore, de exemplu, secreia cortizolic); - circatrigintane (evenimente repetabile la aproximativ 30 de zile, de exemplu, ovulaia); - circumanuale. Reglarea la nivel tisular (II) se face prin modificarea sensibilitii receptorilor i poate fi de tip reductiv - "down regulation" (scderea numrului i afinitii receptorilor disponibili n cazul expunerii celulei la
1?

o concentraie hormonal mare), sau de tip amplificat - "up regulation " (creterea numrului i afinitii receptorilor n cazul n care scade concentraia de hormon disponibil la nivel tisular). Reglarea postreceptor este n relaie cu activitatea proteinkinazelor i fosforilarea proteic. ', Alte mecanisme reglatorii includ legarea de proteinele transportatoare i variaia n acest fel a fraciilor libere, active ale hormonilor, precum i degradarea acestora cu posibilitatea de a modifica parial concentraia lor n snge. Strile patologice de hiperfuncie sau hipofuncie trebuie nelese ca un dezechilibru al sistemului neuroendocrin la nivelul uneia sau mai multor verigi ale acestuia. De exemplu, o stare de "hipercortizolism" poate fi consecina unui exces de corticoliberin sau de ACTH (corticotropin), sau un exces primar de cortizol; un deficit de metabolizare; un deficit de legare de proteinele de transport; o hipersensibilitate a receptorului. Aadar, patologia endocrin poate fi: -primar (leziuni la nivelul glandei endocrine); - secundar (leziuni la nivelul adenohipofizei); - teriar (leziuni la nivelul hipotalamusului).

Etapele dezvoltrii endocrinologiei

In dezvoltarea endocrinologiei se disting mai multe perioade. I. Discriptiv: descrierea glandelor endocrine i a relaiei lor cu unele maladii. II. Anatomo-clinic i experimental. III. Dezvoltarea mai multor direcii de cercetare: - identificarea i izolarea hormonilor; - identificarea unor elemente de morfofiziologie fundamental a sistemului endocrin; - dezvoltarea metodologiei de explorare a funciei glandelor endocrine; - descifrarea fiziopatologiei mai multor afeciuni endocrine. IV. Perioada modern caracterizat prin: - aplicarea practic a descoperirilor n domeniul imunologiei pentru stabilirea metodologiei dozrilor radioimunologice a cror sensibilitate a crescut prin posibilitatea de a produce anticorpi monoclonali;
13

- identificarea factorilor de cretere, eseniali pentru controlul endocrin i paracrin al creterii; - identificarea de noi hormoni: hormoni hipotalamici pentru descoperirea crora Scally, Gaillemin au primit premiul Nobel; hormonii tubului digestiv. - descoperirea conceptului de sistem APUD; -descoperirea receptorilor membranari de la nivelul genomului, precum i stabilirea sistemului de mesageri secundari cu care receptorii sunt cuplai: adenilciclaza, tirozin-kinaza, proteinele-G, sistemul fosfatidil-inozitol calciu; - apariia noiunii de prohormon: proinsulina, big AcTH, pro- i pre - pro PTH (parathormon). n prezent s-au nregistrat progrese remarcabile n fiziopatologia i terapia bolilor endocrine care in de: - descoperirea suportului autoimun al unor boli endocrine i a predispoziiei genetice de dezvoltare a acestor afeciuni legate de constelaia HLA; - descoperirea farmacologiei hormonale cu apariia de tratamente antitumorale n patologia endocrin tumoral (bromcriptina, somatostatina, blocani ai steroidogenezei); - utilizarea larg a hormonilor i blocanilor receptorilor hormonali: corticoterapia, contraceptivele hormonale, inductorii de ovulaie care permit utilizarea tehnicilor de fertilizare in vitro; - dezvoltarea terapiei antitumorale pentru tumori cu hormonodependena cunoscut, precum i pentru alte categorii de tumori (tratamentul cancerului mamar, de prostat); - dezvoltarea tehnicilor de intervenie transfenoidal pentru tumorile hipofizei; - apariia unor posibiliti de manipulare a comportamentului sexual. Endocrinologia este considerat pe drept cuvnt o tiin fundamental, reprezentnd unul dintre elementele raionamentului oricrui cercettor sau practician.

Prelegerea 2 HIPOFIZA. AFECIUNILE HIPOFIZARE: ACROMEGALIA SI GIGANTISMUL

2 . 1 . Hipofiza
Hipofiza, sau glanda pituitar, a fost descris n 1543 de Vesal. Ea este situat la baza creierului, ntr-o loja osoas numit aua turceasc (fosa hipofizar a osului sfenoid) i este acoperit de o expansiune a durei mater, care formeaz diafragmul eii. Acesta este strbtut de tija pituitar (6 mm lungime), care ncepe din tuber cinercum i prin care hipofiza este legat de hipotalamus. La adult, hipofiza are n medie o greutate de 0,6 g i dimensiuni de 6/8/10 mm. Din punct de vedere topografic, hipofiza este format din trei lobi. Lobul anterior sau adenohipofiza, are origine extodermic i provine dintr-o invaginare a pungii Rathke, constituind 70-75% din gland. El cuprinde partea distal (pars distalis), partea tuberal (pars tuberalis) i partea intermediar (pars intermedia), virtual la om. Lobul posterior sau neurohipofiza are origine diencefalic. Este format din lobul nervos (pars nervosa), eminena median a tuber cinercum i tija infundibular (pedunculul), legat direct de hipotalamus. Lobul intermediar, rudimentar la om, este o poriune mic situat ntre cei doi lobi. Vascularizarea hipofizei este asigurat de artera hipofizar superioar i inferioar. Arterele hipofizare se adun n venule la nivelul eminenei mediane i tijei hipofizare. Neurohormonii hipotalamici ajung prin sistemul port hipofizar, ce constitue o reea de capilare, n hipofiza anterioar de unde dreneaz apoi n sinusul cavernos i jugular. Rapoartele anatomice ale hipofizei Superior: - lobul frontal; - ventriculul III; - chiasma optic. 75

14

Anterior: - fosele nazale - sinusul sfenoidal Posterior: - lama patrulater - trunchiul bazilar i ramurile sale. Lateral - sinusurile cavernoase (carotida intern, muchii oculomotori II, IV, VI).

Adenohipofiza
Histologia: 1. Clasic, la nivelul adenohipofizei, se descriu celule: - acidofile; - bazofile; - cromofobe. 2. Imunohistochimic i n microscopia electronic dup secreie se descriu celule: - somatotrope - 50%; - lactotrope- 10-15%; - tireotrope - 10%; - corticotrope - 15-20%; - gonadotrope -10-15%; - alte tipuri de celule: cromofobe, celule primitive de difereniere.

Hormonii adenohipofizari
Adenohipofiza este locul de secreie al unor hormoni polipeptidici (GH, STH), PRL, ACTH) i glicoproteici (TSH, FSH, LH) care controleaz funcia glandelor periferice (hormoni gonadotropi) sau acioneaz direct asupra diverselor aparate, sisteme, metabolisme. STH (GH), hormon somatotrop, este o structura polipeptidic constituit din 191 de acizi aminici. Are caracter de specie. Astfel, la om este activ doar cel uman produs de hipofiz. Ingineria genetic a fcut posibil sinteza acestui hormon n condiii de laborator. Aciunile hormonului sunt mediate de somatomedine, peptide hepatice asemntoare proinsulinei, denumite i JGF (insidine like growth factor). La acestea se refer anabolismul proteic, proliferarea celular, creterea cartilajului i osului. 16

STH exercit i aciuni directe: lipoliza, antagonizarea aciunilor periferice ale insulinei, hiperglicemie, retenie de sodiu i ap. Reglarea secreiei de GH este asigurat de GH - RH, somatostatin, feed-back metabolic (glicemia i nivelul somatomedinelor). PRL - prolactina - polipeptid format din 198 de acizi aminici, asemntoare ca structur (i n parte ca aciuni) somatotropinei. Induce i menine secreia lactic a glandei mamare, stimulat de estrogeni i progesteron. La nivel hipotalamic, PRL inhib secreia Gn - RH i scade secreia de gonadotropi hipofizari. Reglarea secreiei PRL este asigurat de PIH (dopamin). Posibil c exist i un PRH - hormon stimulatoral a secreiei de PRL. Secreia de PRL este stimulat i de FSH, estrogeni, serotonin, efort fizic. Secreia de PRL este blocat de L - DOPA i agonitii dopaminergici. ACTH - hormon adenocorticotrop. Este o (corticotropina) polipeptid din 39 de acizi aminici. Activitatea biologic este asigurat de gruparea 1-24 a acizilor aminici. Secreia ACTH are un ritm circadian cu maxim matinal (orele 6.00 - 9.00) i minim la miezul nopii. Stimuleaz funcia corticosuprarenalei, n special secreia de glucocorticoizi i sexoizi suprarenali, i mai puin de mineralocorticoizi. Controlul feed-back este asigurat de cortizol. CRH-ul hipotalamic stumuleaz secreia. TSH - hormon titeotrop (tireostimulator). Este o glicoprotein cu 2 subunitii: (a - (alfa) i p- (beta). Subunitatea alfa este comun tuturor hormonilor glicoproteici (TSH, FSH, LH) i are 96 acizi aminici; subunitatea beta este specific, incluznd 110 acizi aminici. TSH controleaz morfogeneza tiroidei i toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni. Reglarea secreiei de TSH este asigurat de TRH i feed-back (prin T4 convertit n T3, precum i prin metabolii de tipul TRIAC (acid triiodtiroacetic), TETRAC (acid teraiodtiroacetic); de GH-RH, precum i de bioritm. La femei, estrogeni i scad LH-ul la nceputul fazei foliculare (feed-back negativ). Pe msur ce estrogenii cresc i ating un nivel critic preovulator, declaneaz prin feed-back pozitiv o cretere a LFI (peak ovulator). Aceast cretere determin ruperea foliculului ovarian i formarea corpului luteal. Progesteronul inhib LH. La brbat feed-back-ul este asigurat de testosteron. Exist un bioritm lunar la femeie i un bioritm ultradian (la circa 90 minute) la ambele sexe. Hormonii gonadotropi - FSH i LH. LH - hormonul luteinizant (numit la brbat ICSH). Subunitatea alfa are 96 acizi aminici, iar P-beta- 108.

75T5"

Secreia se face pulsativ sub influena GH-RH. La femei, induce sinteza de androgeni de ctre celulele tecale ale foliculilor ovarieni (care ulterior vor fi transformai n estrogeni de ctre celulele foliculare). La brbai, stimuleaz celulele Leydig i producerea de androgeni (testosteron). FSH - hormonul foliculostimulator. Subunitatea alfa numr 96 de acizi aminici, iar beta - 115. Secreia este pulsativ sub influena Gn-RG. Acioneaz la nivelul celulelor granuloasei foliculare (la femei) i a celulelor Sertoli (la brbai). La femei, stimuleaz producerea de estrogeni, iar la brbai dezvoltarea receptorilor pentru LH n celulele Leydig. Crete producerea de testosteron - binding - protein la nivelul celulelor Sertoli. Este un factor major implicat n spermatogenez. Reglarea este asigurat de GH-RH i mecanismul feed-back. La femei feed-back-ul negativ este asigurat de estrogeni i de inhibin (peptid secretat de celulele granuloasei foliculare). La brbai feed-back-ul este asigurat de inhibin (secretat de celulele Sertoli). Bioritmul FSH este similar cu cel al LH.

2.2. Afeciunile hipofizare. Acromegalia

Acromegalia este o boal determinat de hipersecreia de STH (GH), ceea ce duce la creterea accentuat a scheletului i viscerelor. Etiologie 1. Hipofizar: Tumori hipofizare secretante de STH (90% din cazuri); 5% secret plurihormonal. La momentul diagnosticului, 75% sunt macroadenoame. Carcinom de celule somatotrofe (rar). Hiperplazie de celule somatotrofe prin hipersecreie de GH-RH. 2. Extrahipofizar: Adenom hipofizar ectopic (< 1%): n sinusul sfenoid, parafaringial, supraelar. Tumori cu secreie paraneoplazic de GH (< 1%): plmn, ovar, sn, pancreas. Exces de GH-RH afectare hipotalamic; carcinoid bronic/intestinal, tumori pancreatice (produc hiperplazie hipofizar). Majoritatea acromegaliilor sunt determinate de tumori hipofizare, celelalte cauze reprezentnd mai puin de 5%.
18

Etiologia hipofizar tumoral este susinut de : - concentraia seric mic a GH-RH la majoritatea pacienilor; - absena hiperplaziei celulelor somatotrofe din afara ariei adenomului; - revenirea la un ritm normal a secreiei de GH dup nlturarea adenomului; - tumorile hipofizare sunt monoclonale. Patogenie STH induce sinteza hepatic de somatomedine (IGFj) (Insuline like growth factor -1), care la adult acioneaz la nivel subperiostal i determin creterea n grosime a oaselor late. Alte efecte ale excesului de STH sunt independente de IGF : - hiperglicemie (crete rezistena periferic la insulina, efect antiinsulinic); - lipoliz, cu creterea nivelului de AGL (acizi grai liberi (AGL)^-ee fat acids (FFA) n circulaie, poate favoriza insulinorezistena; - retenia de sodiu (poate favoriza hipertensiunea arterial). Astfel, aciunile STH-ului (GH-ului) sunt de dou tipuri: - IGF! dependente: creterea sintezei de ARN i ADN, a sintezei proteice, a transportului de aminoacizi, a masei musculare, proliferarea celular, creterea cartilajului i osului (osul crete prin condrogenez). Aceste aciuni asigur creterea organismului i au determinat denumirea somatotropului de "hormon de cretere"; - IGF! independente: rezisten periferic la aciunea insulinei, hiperinsulinism, lipoliz, hiperglicemie, retenie de sodiu-ap. Aceste efecte explic apariia diabetului zaharat secundar n acromegalie. Prin efectul de mas (a adenomului hipofizar), poate aprea insuficiena hipofizar (gonadotropi, TSH, ATTH) i tulburri de cmp vizual. Adenoamele eozinofile, fiind "macroadenoame", sunt cauza dezvoltrii sindromului tumoral hipofizar cu hipertensiune intracranian i manifestri caracteristice. Anatomie patologic Cel mai frecvent exist un adenom hipofizar cu celule somatotrofe. Adenoamele mixte cu celule lactotrofe i somatotrofe au uneori celule cu secreie somatomamotrof. Adenoamele cu secreie mixt reprezint 7% din tumorile hipofizare. Uneori se asociaz secreia de TSH, FSH i alte peptide. Carcinoamete secretante de STH sunt rare, se diagnosticheaz doar prin prezena metasta79

zelor la distan. Hipoplazia hipofizar cu celule somatotrofe este o raritate ntlnit doar n tumori pancreatice, cu secreie paraneoplazic de GH-RH. Tabloul clinic Debutul bolii este insidios i se manifest prin simptome necaracteristice: dureri difuze, modificri ale extremitilor, somnolen, tulburri gonadice uneori psihice. n acromegalia confirmat se pot evidenia mai multe categorii de semne ce alctuiesc un tablou clinic caracteristic i pot fi grupate n trei sindroame de baz: somato-visceral, tumoral i endocrino-metabolic. Din manifestrile sindromului somato-visceral predomin modificrile scheletului. Se constat o hipertrofie inegal (disproporional) a oaselor, fiind afectate mai ales oasele scurte de la degete i oasele plate. Ca urmare a sporirii procesului de osificare periostal, compacta oaselor se ngroa, iar pe locul de inserie al muchilor apar exostoze. La oasele feei apar modificri care schimb aspectul exterior al bolnavului (facies acromegalicus): faa se alungete, pomeii obrajilor i arcadele zigomatice devin proeminente, bazele frontale i arcadele sprncenare sunt dezvoltate exagerat, iar maxilarele, mai ales cel inferior, se hipertrofiaz (prognftism). Dinii nu cresc proporional cu maxilarul i apar diasteme (spaii ntre dini). Calota cranian se ngroa, protuberanta occipital i mastoidele se hipertrofiaz, nasul se ngroa i se mrete, buzele se rsfrng, iar pleoapele, urechile i limba se hipertrofiaz. Prile moi ale capului se ngroa. Uneori apar cute grosolane ale pielii n regiunea cervico-occipital, descris sub termenul de cutis girata, precum i pe frunte. La nivelul trunchiului se constat o cretere exagerat a vertebrelor. Din cauza dezvoltrii mai rapide a vertebrelor dect a ligamentelor, apare cifoza, prezent la aproximativ 80% din cazuri; curburile costale tind s se exaveze, iar clavicula, omoplaii, sternul i coastele se hipertrofiaz. Oasele membrelor devin groase, cu tuberoziti. Extremitile distale ale membrelor superioare i inferioare se ngroa n mod caracteristic: palmele se lesc, degetele devin cilindrice. Pliurile palmare sunt adnci i din cauza hipertrofiei prilor moi dau minii un aspect capitonat. Hipertrofia este accentuat, ndeosebi la degetul mare i la clcie. Pielea bolnavilor cu acromegalie este n general ngroat i umed, realiznd un aspect de "pahidermie". Se constat uneori pete brune sau vitiligo, nevi, xantoame. Hipertricoza este destul de frecvent ntlnit la femei. Prul capului devine gros i aspru.
20

Glandele sebacee i sudoripare se hipertrofiaz, secreia lor fiind exagerat. La nivelul articulaiilor apare o artrit caracterizat prin ngroarea cartilajului articular i prin hipertrofia ligamentelor intraarticulare, capsulare i sinoviale. Hipertrofia laringelui determin modificri ale timbrului vocii, care devine mai grav. n perioada de debut a bolii, muchii se hipertrofiaz, n timp ce fora muscular diminuiaz; n fazele mai avansate survine atrofia muscular. Viscerele sunt mrite n volum. Splanhomegalia este mai accentuat la sexul masculin. In unele cazuri, hipertrofia cardiac este impresionant: adeseori bolnavii prezint bradicardie i hipertensiune arterial. Procesul de visceromegalie intereseaz i ficatul (hepatomegalie), splina (splenomegalie), intestinul (mega- i dolicocolon). Bolnavii au apetitul crescut, senzaie de greutate abdominal i constipaie. Sindromul hipofizar - tumoral se caracterizeaz prin simptome care apar cel mai precoce, cum este cefaleea, care evoluiaz n crize retrooculare sau bitemporale. n stadiul incipient, durerea de cap se produce prin compresiunea cortului hipofizar, care are o inervaie bogat. Cefaleea scade n intensitate o dat cu instalarea tulburrilor vizuale, dar devine din nou intens n ultima etap a bolii, fiind nsoit de semne de hipertensiune intracranian, somnolen, bradicardie i, mai rar, greuri i vrsturi. Cnd tumora comprim regiunea hipotalamic, se constat polifagie, tulburri de somn, transpiraii excesive. Tulburrile de vedere constituie un alt grup de semne ale sindromului li imoral care apar ca urmare a compresiunii exercitate de tumora hipofizar asupra chiasmei optice. Hemidiscromatopsia bitemporal (bolnavul nu dislinge verdele i roul n prile laterale extreme ale cmpului vizual) este urmat de hemianopsie bitemporal (pierderea vederii njumtea extern a cmpului vizual). Tulburrile apar mai nti n cadranul superoextern, apoi n cel inferoextern, direcia sgeii fiind de sus n jos i din afar nuntru. Modificrile cmpului vizual pot fi unilaterale i bilaterale. n cazul de la urm, de cele mai multe ori sunt inegale. Dintre modificrile fundului de ochi se alest edemul papilar, urmat de staz i atrofie. n unele cazuri de acromegaI ic apare atrofia optic primitiv cu omiterea fazei de edem papilar. Diminuarea acuitii vizuale este proporional cu intensitatea leziunilor oculare. Examenul radiologie al eii turceti arat modificri importante, condiionate de prezena adenomului hipofizar i manifestate sub form de a balonizat; a n cup; a uzat; a distrus. 21

Radiografia craniului pune n eviden ngroarea calotei i pneumatizarea accentuat a sinusurilor. Se semnaleaz frecvent sinostoz tibioperoneal i aspectul "de ancor" al ultimelor falange. Sindromul endocrino-metabolic. n sfera endocrin, cea mai des este perturbat funcia genital. La femei apare frecvent amenoreea (35% din cazuri), oligomenoreea i galactoreea, iar la brbai impotena, dup o exagerare temporar a funciei sexuale. Se poate constata hiperplazia difuz a glandei tiroide sau gua nodular, asociat cu exoftalmie sau chiar cu hipertiroidie. Modificrile funciei corticosuprarenalei se exprim fie prin exces hormonal, fie prin deficit hormonal. Diabetul zaharat n acromegalie se ntlnete n 15-20% din cazuri, iar glicozuria n 40%. Scderea toleranei la glucoza este apreciat prin testul oral. Diabetul zaharat n acromegalie prezint o serie de particulariti: sensibilitatea redus la insulina; raritatea comei acidocetozice; posibilitatea vindecrii spontane; variabilitatea mare a glicemiei. n faza incipient a bolii, coninutul de insulina este crescut ca urmare al unei hiperplazii a celulelor beta-insulare. Ulterior se produce o epuizare a secreiei acestor celule. Diagnosticul Pozitiv: sugerat de aspectul clinic i confirmat de teste paraclinice. Nivelul bazai de STH n plasm 40 ng/ml (analiza radioimunologic). Concentraiile cuprinse ntre 1 i 40 ng/ml necesit un test de inhibiie; Rspunsul STH la testul de hiperglicemie provocat (OGTT = oral glucose tolerance test). n norm, dup administrarea a 75 g de glucoza per os, nivelul plasmatic de STH scade sub 1 ng/ml (2 mU/L). In acromegalie STH se secret autonom, nesupresat de hiperglicemie i concentraia plasmatic nu scade pn la aceste valori, rmne nemodificat sau poate crete paradoxal. Testul oral de toleran la glucoza poate obiectiva schimbri ale toleranei la glucoza (20-40% din pacieni) sau diabet zaharat clinic manifest (15-20% din pacieni). IGF/ -plasmatic se coreleaz cu nivelul STH. Normal <1,4 U/mL. Determinarea IGFj este preferabil la pacienii cu diabet, la care nu se poate efectua OGTT. Imagistica evideniaz adenomul hipofizar. aua turceasc vizualizat pe radiografii i tomografii simple va fi eronat i lrgit prin compresiunea osului de ctre tumor n stadiile II i prin invazie n stadiile avansate.
22

Vizualizarea direct a masei tumorale se face prin tomografia computerizat eventual cu injectare de substan de contrast. RMN (rezonana magnetic nuclear). Importan prezint PET (positron emission tomography) i SPECT cu octeotid marcat {single photon emission computes tomography). Concentraia plasmatic a hormonilor hipofizari se poate determina prin metode de radioimunodozare (RIA) sau ELISA (Imunoenzimatice); FIA (Fluoroimunologice); IRMA (Imunoradiometrie). STH n OGTT {oral glucose tolerance test): concentraia hormonului de cretere n cursul unei probe de hiperglicemie provocat scade la normal pn la valori mai mici de 1 ng/ml; n acromegalie evolutiv GH nu se inhib sau crete paradoxal. Examen oftalmologie: Cmp vizual: cu hemianopsie bitemporal (este caracteristic, dar pot aprea i alte modificri); Acuitatea vizual sczut; Fund de ochi: edem papilar, urmat de staz i atrofie, atrofie optic; Teste pentru insuficiena hipofizar: dozarea hormonilor hipofizari (TSH, ACTH, LH, FSH) poate pune n eviden scderea lor parial sau total; hipofuncia glandelor periferice i scderea nivelului circulant de T3, T4, cortizol etc; Prolactinemia este crescut peste 25 ng/ml; Testul dinamic cu administrarea de agoniti dopaminergici {Bromocriptina) per os: inhib eliberarea de GH la 75% dintre pacieni cu acromegalie (reacie paradoxal). Se atest agonitii dopaminergici, stimuleaz secreia de GH (STH). Alte date de laborator: - fosfatemie peste 45 mg/l; - calciurie peste 200 mg/ 24 ore; - hiperoxiprolinurie peste 25 mg/24 ore; - crete fosfataza alcalin. Diagnostic diferenial: 1. Creterea fiziologic a STH bazai la persoane active, la efort fizic, insuficien hepatic, diabet zaharat necontrolat. 2. Alte cauze de mrire a minilor: munc manual, hipotiroidie, osteoartropatie, pachidermoperiostoz.
23

3. Mixedem: infiltraia mucopolizaridic a esuturilor moi. 4. Acromegaloidie: trsturi caracteristice nedeterminate de GH. 5. Schimbarea aspectului exterior n timpul graviditii, determinat de efectul hormonului lactogen placentar (HPL) de tip GH. Evoluie: de regul lent, cu remisii spontane i recidive. Complicaii: - diabet zaharat i complicaiile sale; - complicaii neurologice: nevralgii (prin strmtorarea orificiilor de emergen a nervilor spinali), tulburri senzoriale, sindrom tunel carpian; - cardiomiopatie, hipertensiune arterial; - ngustarea cilor respiratorii superioare, cu apnee obstructiv n timpul somnului (obstructive apneea). Tratament: obiectiv: readucerea GH la normal, stabilizarea/reducerea dimensiunilor tumorale, meninerea unei funcii hipofizare normale, corectarea complicaiilor vizuale sau neurologice, prevenirea recurenei; Criterii de eficien a tratamentului: concentraia GH n limite normale, supresibil n cursul OGTT sub 1 ng/mL, fr rspuns paradoxal la teste dinamice; Mijloacele terapeutice: - chirurgical: hipofizectomia se practic pentru tumori mari, cu extensie extraelar, cu sindrom chiasmatic, diabet zaharat. Radioterapie: - Convenional i supravoltat este foarte eficient, dar efectul apare treptat n 1-3 ani; - Normovoltat se administreaz 200 R/edin, n mai multe serii, pn la doza de 4000-5000 rads/hipofiz. Unitile de msur ale iradierii sunt roentgheni (R), pentru emisia radioactiv "rad" sau "gray". 1 G = 100 rd - pentru recepia tisular; - Radioterapie neconvenional, implant stereotaxic de Au198 sau Ytrium 90 sunt metode mai radicale, care presupun complicaii. Chimioterapie: Somatostatinul este un peptid cu 14 aminoacizi, cu efecte de scurt durat i tranzitorii asupra secreiei celulelor somatotrofe (< 3h), iar la anularea administrrii apare fenomenul rebound (creterea semnificativ a concentraiei GH). Inhib, de asemenea, secreia de insulina, glucagon i TSH. 24

In clinic se folosete un analog sintetic al somatostatinului cu molecul mai mic, reprezentnd primii 8 aminoacizi din somatostatin. Octreotid (minisomatostatin). Administrarea sa (100 mg x 3 / zi) determin scderea cu 85% a GH i IGF, circulante fr "rebound". Exist i octreotid depozit. Aprecierea existenei receptorilor tumorali pentru octreotid se poate face prin tomografie computerizat prin emisie de fotoni (SPECT), dup administrarea de I123 - Tyr- Octreotid. Efectul citonecrotic al octreotidului nu a fost demonstrat. Bromcriptina se administreaz n doze mici de 5 mg/zi. Exercit efect antisecretor, scade secreia de GH. La pacienii cu hiperprolactinemie asociat, acioneaz pe componenta celular lactotrof, cu efect citonecrotic (n doze antitumorale, 20-40 mg/zi). In insuficiena hipofizar, nsoit de hipogonadism, hipotiroidie, hipocorticism se administreaz hormoni. La femei - hormoni sexuali feminini (n succesiunea ciclului menstrual), i la barbati - masculini; la necesitate se vor administra corticosteroizi dup principiile cunoscute. Prognostic Durata vieii n acromegalie este scurtat semnificativ din cauza leziunilor cardiovasculare i cerebrovasculare.

2.3. Afeciunile hipofizare. Gigantismul

Gigantismul este un sindrom de hiperfuncie hipofizar somatotrop caracterizat printr-o dezvoltare excesiv a taliei, care depete cu cel puin 20% nlimea medie corespunztoare sexului i vrstei. In gigantism ritmul de cretere este mai accentuat n perioada pubertii, dar creterea continu i dup 20 de ani. Gigantismul se stabilete, de regul, n cazul cnd talia depete 200-205 cm. Etiopatogenie Creterea exagerat i nemodulat a coninutului de hormon somatotrop poate fi cauzat de prezena unei hiperplazii hipofizare cu debut naintea nchiderii cartilajelor de cretere. Dac secreia continu i dup nchiderea acestora, apare gigantoacromegalia. Tabloul clinic Pentru gigantism sunt caracteristice simptome somatoviscerale, neurologice i psihice. 25

Simptomele somatoviscerale constau n creterea (alungirea) membrelor, a capului cu alungirea oaselor faciale, toracele rmnnd ngust, subdezvoltat, nfundat. Mandibula poate fi uor alungit, prognant sau nemodificat. La membrele inferioare apare genu valgum. Viscerele cresc n volum cu modificri tipice de visceromegalie: cardiomegalie asociat cu hipertensiune arterial i tulburri circulatorii; gastromegalie; hepatomegalie; megacolon, nsoit de dispepsii i constipaii. Pubertatea apare tardiv i cu hipodezvoltarea organelor genitale externe i interne. Secreia sczut de hormoni steroizi are repercursiuni asupra caracterelor secundare sexuale; pilozitate, musculatur, for muscular. Spermatogeneza este sczut, pot aprea tulburri de dinamic sexual. La fete se poate dezvolta insuficiena ovarian, amenoree i sterilitate, realiznd un infantilogigantism. Simptomele neurologice. Cea mai important este cefaleea cu localizare retroorbital, iar dac tumora se dezvolt ascendent, apar i semne oftalmologice, pn la hemianopsie. Simptomele psihice constau ntr-o retardare mintal pn la debilitate psihic. La unii bolnavi se poate remarca o tulburare de comportament (puerilism), astenie, nevroz, melancolie i foarte rar crize de violen. Diagnosticul Diagnosticul se bazeaz pe datele clinice i paraclinice. Diagnosticul pozitiv se face n baza unei talii de peste 2 metri, prezena modificrilor viscerale, neurologice, psihice i endocrine i a sindromului tumoral hipofizar. Diagnosticul de laborator se bazeaz pe dozarea somatotropului (metoda radioimunologic) cu valori ntre 2-6 ng/ml, care n gigantism sunt crescute. Se poate doza STH_seric i dup stimularea cu insulina sau dup inhibiia cu glucoza. Dozarea fosforului plasmatic i a fosfatazei atest valori crescute. Eventualele tulburri de glicoreglare pot fi evideniate prin hiperglicemia provocat (OGTT). Prezena unei tumori poate fi evideniat prin radiografii elale; radiografii craniene din profil sau tomografie computerizat (CT), rezonana magnetic nuclear (RMN). La toate aceste examinri se adaug explorarea glandelor hipofizodependente, n primul rnd a gonadelor, apoi a corticosuprarenalelor i tiroidei. 26

Diagnosticul diferenial se face cu: hipertrofia familial, macrosomia hipofizar, gigantismul cerebral, cu sindroamele Klinefelter i Marfan. Formele clinice Gigantismul pur caracterizat prin talie peste 2 metri, membre i trunchi alungite, dar cu proporionalitate pstrat, visceromegalie, ea turceasc mrit; Gigantoacromegalie. Apare dup 20 de ani i este cauzat de secreia crescut de STH, cartilaje de cretere deschise. Drept urmare, la creterea n lungime se adaug i creterea n grosime; Gigantismul cu eunucoidism prezint gonade hipodezvoltate, talie peste 2 metri, membre lungi, disproporionate n raport cu trunchiul, visceromegalie, a turceasc mrit; Gigantismul familial se ntlnete n familiile n care majoritatea membrilor au talie nalt, pn la 2 metri. Proporionalitatea n dezvoltare se pstreaz, visceromegalie nu se constat, eaua turceasc este normal. Evoluie i complicaii Boala debuteaz n copilrie, prepubertal sau pubertal. Dup o scurt perioad normal, se atest scderea rezistenei fa de infecii, astenie, slbirea forei musculare. Moartea survine ntre 30-40 de ani fie prin diverse complicaii ale tumorii, fie prin apariia unor infecii cum este TBC, caexie hipofizar, com diabetic, hipertensiune intracranian. Tratamentul n formele cu etiologie tumoral se efectueaz intervenia chirurgical. Referitor la activitatea gonadic se administreaz testosteron, fiole de 25 mg i/m la 3 zile sau testolent (omnaderen, sustenon) 1 fiol de 100 mg i/m la 2-3 sau 4 sptmni. n insuficiena ovarian se administreaz un tratament estrogenic sau estrogeno-progestativ. La acest tratament se pot adaug glucocorticoizi, mai ales la bolnavii hipofizectomizati, i tratament cu hormoni tiroidieni, dac sunt simptome de hipotiroidism. Prognosticul ntruct capacitatea de munc i rezistena la efort fizic sunt sczute, bolnavii vor fi ncadrai la sectoarele de munc ce necesit un efort fizic minim. Dac apar complicaii ca tulburri endocrine, modificri ale extremitilor, bolnavul este inapt de munc. 27

Prelegerea 3 AFECIUNILE HIPOFIZARE. NANISMUL HIPOFIZAR

Nanismul hipofizar este o hipotrofie staturo-ponderal marcat i armonic, cu deficit statural mai mare de 3 deviaii standard fa de media de nlime corespunztoare vrstei, sexului i rasei, determinat de deficitul de STH hipofizar survenit n copilrie. Este considerat nanic un adult de sex masculin la o talie sub 130 cm i de sex feminin la o talie sub 120 cm. Etiologie Aproximativ 50% din cazurile de nanism endocrin sunt corelate cu deficitul de hormon somatotrop care poate fi: 1. Deficit izolat de STH de cauz genetic (gen/ gene alterat/ alterate, neuroni neurosecretori lezai): Tip 1 - cu ereditate autozomal recesiv: - I A - fr STH circulant; - IB - cu STH circulant. Tip II - cu ereditate autozomal dominant; Tip III - cu ereditate recisiv legat de cromozomul X; Tip IV - cu prezena de STH bioinactiv/ polimerizat. 2. Deficit de STH de cauz organic: Leziuni intracraniene: - tulburri de dezvoltare; - disgenezie hipofizar; - anomalii de structur anatomic a liniei mediane. Tumori: - craniofaringiom; - gliom de hiazm optic; - pinelom ectopic; j - adenom hipofizar. Reticuloendotelioze: - boala Hand-Schuler-Christian; - histiocitozaX. 28

Hipofizita autoimun. Traumatisme craniocerebrale. Radioterapie sau intervenii chirurgicale la nivelul hipotalamo-hipofizar. Infecii. 3. STH normal sau crescut (cauz pseudohipofizar): Cu somatomedine sczute: - sindrom Laron cu 2 variante: absena receptorului STH n ficat; absena proteinei de transport a STH; - malnutriie; - defect de generare a IGF cu STH normal (pigmeii africani). Cu somatomedine crescute: - nanism hipersomatomedinic; - sindrom Lanes-Bierrick; - insuficien renal rezisten la aciunea somatomedinelor prin acumulare de anioni. Tabloul clinic Manifestrile clinice cuprind: fenomene de insuficien hipofizar; fenomene tumorale mecanice, dac factorul determinant este cel tumoral. Fenomenele de insuficien hipofizar pot interesa STH n exclusivitate sau n asociaie cu ali tropi: gonadotropi sau/i TSH. Datorit acestor posibiliti, nanismul hipofizar se poate prezenta sub mai multe forme clinice: - nanism hipofizar pur, exclusiv cu manifestri clinice de insuficient a STH; - nanismul hipofizar cu hipotiroidie, n care se combin manifestrile clinice ale insuficienei de STH cu cele ale insuficienei tiroidiene; - nanismul hipofizar cu hipotiroidie i infantilism sexual, consecin a asocierii deficitului somatotrop, tireotrop i gonadotrop. Nanism hipofizar pur La natere, greutatea i lungimea copilului sunt, de obicei, normale, dar dup un timp, n cele mai multe cazuri dup vrsta de 3 ani, viteza de cretere ncetinete (1-3 cm/an) i se remarc deficitul statural. Curba individual de cretere se apropie de orizontal i este perturbat din momentul declanrii bolii. Hipotrofia statural este mai pronunat n cazul cnd ncetinirea creterii a survenit la o vrst mai fraged. 29

Proporia i armonia segmentelor corpului sunt pstrate, deci este vorba de un pitic armonic. Faciesul este mic, rotund, fruntea bombat, rdcina nasului deprimat, evocnd fizionomia unei ppui. Tegumentele sunt subiri, fine, cu desen vascular evident, lipsite de elasticitate, cu cicatrizarea ntrziat a rnilor, des cu descuamare fin superficial. Tegumentele faciale sunt uscate, cu riduri fine, fr pilozitate i se zbresc de timpuriu, la definitivarea dezvoltrii sexuale. Ochii sunt mici, rotunzi, expresivi, vioi. Gura mic cu deschidere circular. Mandibula rmne nedezvoltat i red feei un aspect de "profil de pasre" - retrognatism mandibular. Tot din aceast cauz dinii sunt mici i nghesuii. Erupia dentar este ntrziat. Extremitile sunt mici, fine, acromicrice, n concordan cu subdezvoltarea musculo-scheletic. Organele interne la fel sunt mici - splanhnomicrie. Organele genitale externe, dei mici, sunt normal dezvoltate n raport cu talia. Caracterele sexuale secundare se dezvolt tardiv, sexualizarea rmnnd incomplet: - la biat penisul i scrotul rmn mici, dar n armonie cu talia. Pilozitatea pubian este slab dezvoltat, la fel i cea facial. Vocea rmne nemodificat sau bitonal; - la feti vulva rmne infantil. Pilozitatea pubian este srac, snii slab dezvoltai. Menstrele dac i apar, apoi trziu, sunt neregulate i se suspend de timpuriu. La maturitate, la ambele sexe, se menin caracterele scheletice juvenile. Nanicii hipofizari au tulburri de termoreglare, sudoraie minim, deoarece funcionarea glandelor sudoripare este controlat de axa STH-IGF. Tolerana la efort este sczut, fac uor hipoglicemii, lipotimii. Dezvoltarea psihicointelectual este normal, dar din cauza taliei mici ei devin complexai i au unele tulburri de comportament. Trsturile de caracter pot fi marcate de negativism, melancolie, izolare, inhibiie. Apetitul este sczut, constituind deseori motivul iniial pentru consult la medic. Uneori tabloul clinic este completat de simptomatologia cauzei bolii (tumori hipotalamo-hipofizare) sau ale bolilor asociate. La deficitul hipofizar pluritrop se asociaz simptomele caracteristice hormonilor deficitari (TSH, FSH, LH). Nanism hipofizar cu hipotiroidie La trsturile generale ale nanismului hipofizar pur se asociaz o serie de elemente semiologice, caracteristice insuficienei tiroidiene. Tegumen30

tele sunt groase, reci, aspre, uscate, carotenodermice, mai ales n podul palmelor. esutul subcutanat este infiltrat de edem mucos, modificnd n special faciesul care devine rotund, uor umflat, cu fantele palpebrale micorate. Prul este lipsit de luciu, uscat, aspru. Unghiile sunt groase, mate, friabile. Sunt caracteristice tulburrile funcionale, n special bradicardia i tranzitul intestinal ncetinit. Dezvoltarea psihosomatic este ncetinit i ntrziat, acest fenomen fiind cu att mai pronunat, cu ct insuficiena tiroidian este mai intens i mai precoce. Nanism hipofizar cu infantilism sexual Pn la vrsta pubertii, evoluia bolii i aspectul bolnavilor sunt asemntoare cu nanismul hipofizar pur. Particularitile acestei forme de nanism asociat cu deficit de gonadotropine se manifest ca o consecin a lipsei de sexualizare. La biat organele genitale externe rmn infantile: penisul mic i subire, scrotul mic, nefaldurat i nepigmentat, testiculele i epididimul sunt mici, uneori cu criptorhid uni- sau bilateral. Pilozitatea pubio-axial i facial nu se dezvolt. Pilozitatea corporal este mult redus. Vocea rmne infantil. La fat labiile mari i mici, la fel i tractul genital intern, rmn nedezvoltate. Pilozitatea pubio-axial lipsete, snii nu se dezvolt, areolele sunt mici i palide, mameloanele de asemenea sunt mici i nereliefate, uneori invaginate. Amenoreea este primar. La ambele sexe se menin caracterele scheletice juvenile i se remarc o tendin spre obezitate moderat cu caracter ginoid. Examene de laborator 1. Dozarea hormonului somatotrop seric are valoare diagnostic doar n cazul n care este sczut (8% din nanisme). 2. Testul de stimulare a STH: Cu insulina. n nanismul prin deficit de STH, testul este negativ; valorile STH rmn nemodificate dup stimularea hipotalamo-hipofizar determinat de hipoglicemie prin administrarea de insulina 0,05 - 0,1 UI/ kg/corp. Cu glicin sau arginin - 0,25 g/kg/corp i/v n 5 - 10 min sau 0,5 g/kg/corp n perfuzie 30 min; aceleai interpretri ca i pentru testul cu insulina. Cu clonidin 100 mg/m2 - se recolteaz snge la 60 min, cu dozarea STH; aceleai interpretri. 31

Alte determinri: - determinarea SM: SMC sau IGF -l = 2 - 5 u/ml (RIA); n nanusmul hipofizar < 0,5 u/ml; - determinarea Ac - anti-STH i anti-protein de transport. 3. Testele privind funcia celorlali tropi hipofizari: Pentru TSH seric i testul de stimulare cu TRH: sunt normale n nanismele hipofizare pure i sczute n nanismele hipofizare cu insuficien tiroidian. Pentru gonadotropi: dozarea LH i FSH serice radioimunologic n perioada pubertar arat valori normale sau uor sczute n raport cu vrsta cronologic n cazul nanismului hipofizar pur i valori sczute n cazul nanismului hipofizar cu infantilism sexual. Pentru funcia corticotrop se dozeaz radioimunologic ACTH-ul plasmatic sau se apreciaz rezervele hipofizare de ACTH prin testul la Metapiron: sunt normale n nanismele hipofizare pure, iar n nanismele hipofizare asociate cu insuficien corticosuprarenal ACTH-ul plasmatic este sczut, iar testul la Metapiron negativ. Evidenierea unor valori normale sau excesive de STH, nsoite de valori sczute sau de absena somatomedinelor (IGF1), indic la nanism Laron. Rspunsul pozitiv la testele de stimulare cu liberine (tireoliberina TRH, gonadoliberina-GH-RH, somatoliberina - GRH ), n absena modificrilor elare, sugereaz originea hipotalamic a nanismului. 4. Semiologia metabolic: Metabolismul glucidic: hipoglicemie, mai des la efort, tolerana la glucoza este bun, iar la insulina sczut. Metabolismul proteic: bilanul azotic este negativ sau slab pozitiv, cu scderea urinar a creatininei i hidroxiprolinei. Metabolismul lipidic: colesterolul seric este uor crescut n nanismul hipofizar pur i mai accentuat n cel cu hipotiroidie. Metabolismul hidromineral: nivelul fosforului seric i al fosfatazei alcaline este diminuat. 5. Radiologie: Tulburri morfologice ale hipofizei se pot evidenia prin examenul radiologie clasic, tomodensitometrie sau RMN a craniului i a eii turceti. 32

In cazul tumorilor hipofizare intraelare (adenom cromofob), aua se modific n raport cu volumul tumorii, prezentnd: a cu contur multiplu, a mrit n volum cu marginile neregulat erodate sau cu apofizele clinoide i lama patrulater disprute. n cazul tumorilor hipofizare extraelare (craniofaringiom), aua apare fie turtit de sus n jos, cu contur alungit, fie distrus. Sunt semnificative calchierile intraelare sau haloul opac, n semicerc, n zona supraelar. Se pot evidenia i alte aspecte incriminabile n etiologia nanismelor hipofizare: calcifien micronodulare extraelare, sechele ale meningitelor tuberculoase, leziuni de hidrocefalee sau semne de hipertensiune intracranian cu accentuarea desenului vascular, impresiuni digitale. Vrsta osoas (se apreciaz radiologie prin nucleele de osificare) este ntrziat fa de vrsta cronologic, dar egal sau uor ntrziat fa de vrsta nlimii. Cartilajele de cretere rmn deschise pn la vrsta de 20 - 30 de ani. esut osos radiotransparent, vizibil mai intens la ntrzieri pubertare. Diagnosticul diferenial Nanism hipotiroidian. Mixedemul congenital i hipotiroidismul dobndit netratat afecteaz creterea statural, proporiile segmentare i encefalitatea. Aspectul este de "pitic dizarmonic": cap mare, trunchi voluminos, extremiti mici. Pielea este infiltrat, uscat i palid. Inteligena este mult afectat - retard mintal. Caracteristici paraclinice: - STH bazai i dup stimulare este normal; - IGF sunt sczui; - funcia tiroidian sczut; - vrsta osoas este drastic sczut, asociindu-se cu elemente de disgenezie epifizar. Hipercorticismul, fie endogen sau iatrogen, realizeaz la copil o tulburare de cretere cu somatomedine normale sau crescute. Hipoparatiroidismul i pseudohipoparatiroidismul produc un deficit statural disarmonic, cu facies "n lun plin", obezitate centripet, scurtarea membrelor, brahidactilie, brahimetacarpie i brahimetatarsie. Diabetul zaharat, ru controlat prin diet i insulinoterapie, este urmat de hepatomegalie (steatoz hepatic), retenie a dezvoltrii somatice i sexuale (sindrom Mauriac).
33

Pubertatea ipseudopubertateaprecoce dau o talie final mic, urmare a sudrii precoce a cartilajului de cretere. Deficitul hormon-vitamina D (de aport, de generare, de aciune) produce o alterare a nivelului seric al IGF-1 i osteocalcinei, cu deficit statural disarmonic, mai accentuat la formele familiale (vitaminorezisten) i mai atenuat n formele cu tulburare de aport sau de generare. STH este normal la probele de stimulare. Disgenezia gonadal - sindromul Turner - se definete prin elemente fundamentale: Hipotrofie statural marcat, cu valori medii ale nlimii n jurul a 140 cm, i disarmonic (gtul scurt, toracele lat, mameloane ndeprtate, trunchiul ceva mai alungit comparativ cu membrele inferioare scurte). Malformaii somatice numeroase i grave: inseraia joas a prului pe frunte i ceaf, anomalii buco-dentare, pterygium colli-fald miisculo tegumentar ntins n evantai pe feele latero-posterioare ale gtului de la apofizele mastoide la umeri -"gt de sfinx", cubitus valgus, coarctaia aortei i alte anomalii ale cordului, colonului, nevi pigmentri rspndii pe fa sau corp .a.. Sexualizarea pubertar lipsete. Dozrile hormonale - gonadotropinele (FSH, LH) - sunt crescute, iar valorile hormonilor ovarieni sunt practic nule. USG - organele genitale sunt de tip feminin, dar hipoplastice, gonadele absente sau rudimentare. Examenul citogenetic - cromatina sexual absent, cariotipul 45X0 sau mozaicisme cu linii 45X. Piticismul familial. Copilul se nate cu greutate i dimensiuni mici. Vrsta osoas corespunde cu vrsta cronologic, sexualizarea este normal, STH are valori normale. Condrodistrofia este lipsa genetic a cartilajului de cretere. Aspect: membre scurte, cap i trunchi normale. Sexualizarea este normal. Malnutriia este cauza cea mai frecvent de hipotrofie statural n lume. S-a demonstrat c n subnutriie exist un deficit de somatomedin-C (IGF-1). Nanismul psihosocial a fost descris nc n 1967 la copii lipsii de afeciunea matern, provenii din medii ostile, al cror ritm de cretere 34

este asemntor cu cel determinat de deficitul de STH. Aceti copii au i o mlrziere de vorbire, o conduit alimentar bizar, nsoit de polidipsie. Schimbarea mediului familial este nsoit de reluarea ritmului normal de cretere. Este implicat deficitul de somatoliberin. Sindroamele de malabsorbie i bolile intestinale inflamatorii cronice cauzeaz hipotrofie statural prin deficit de IGF-1. Afeciunile cronice renale. Insuficiena renal cronic, acidoza tubular renal sunt nsoite de ncetinirea ritmului de cretere prin pierderea proteinocaloric, de potasiu, bicarbonai i IGF-1. O alt cauz renal reprezint osteodistofia renal care se manifest prin hipocalciemie, hipcrfosfatemie, hiperfosfatazie, acidoz metabolic i hiperparatireodism secundar, reversibil la administrarea de calcitriol. Boli cardiace cronice. Cardiopatiile congenitale cianogene (defectul optai interventricular, tetralogia Fallot), valvulopatiile mitrale, tricuspidale i aortice sunt nsoite de ncetinirea creterii la aceti pacieni. Boli hematologice. Talasemia major, siclemia sunt nsoite de hipotrofie slatural prin deficit de IGF-1. Infeciile specifice - sifilis, malarie, tuberculoz. Principii i metode terapeutice Tratamentul etiologic este posibil atunci cnd se cunoate factorul cau.;il i acesta poate fi abordat, de exemplu, n tumorile hipofizare. Tratamentul patogenic are ca obiective principale corectarea tulburrilor de cretere i a tulburrilor endocrine asociate. n nanismul hipofizar- prin lipsa STH-ului - singurul element capabil s corecteze aceste tulburri este idininistrarea exogen substituitiv a acestui hormon. Ca medicaie se adminislreaz STH-ul sintetizat de Escherichia coli creia i s-a grefat gena uman de Miitez a STH-ului (metoda ADN recombinat). Folosirea STH-ului recoli.ii din hipofizele umane a fost interzis , deoarece s-a demonstrat posibilitaU-a Iransmiterii encefalitei subacute spongioase Jakob-Creutzfeldt. In prezent se folosesc urmtoarele preparate: Norditropin (Novo-Nordisk) cu administrare automat, flacoane de
I ' III;

Ilumatrop (Eli Lilly) flacoane de 4 i 16 UI; Saizen (Serono), singurul preparat mamalian n flacoane de 4 UI i iii|ccloare automate 16 UI. Doza recomandat este de 0,06 mg/kg/corp 35

(0,2 Ul/kg/corp) peste 1 zi, sau 0,035 mg/kg/corp (0,1 Ul/kg/corp) zilnic seara, nainte de somn. Administrarea se face subcutanat, schimbnd locul injeciei pentru a preveni lipoatrofia. Eficiena se msoar n centimetri recuperai n creterea taliei. n norm ea constituie 8-12 cm n primul an de tratament, urmat de o vitez progresiv descrescnd, dar care poate dura 3-4 ani. Dac n primele 6 luni de tratament rata creterii nu depete 2,5 cm, n urmtoarele luni doza poate fi dublat. Dac rezultatele nu sunt satisfctoare, tratamentul se suspendeaz. Efectul STH-ului administrat exogen este cu att mai bun cu ct vrsta de instituire a tratamentului este mai precoce, deoarece rspunsul cartilajului de cretere la STH scade progresiv cu avansarea n vrst. In formele hipotalamice, cu hipofiza integr, se poate aplica tratamentul cu somatoliberin sintetic. Somatomedina C (IGF) este singurul remediu eficient n tratamentul nanismului Laron. Este un tratament scump, n curs de cercetare. Dac nanismul hipofizar este nsoit de tulburri ale glandelor endocrine hipofizo-dependente, se va face corectarea acestor tulburri. Tulburrile glandei tiroide se anihileaz substitutiv, administrndu-se hormoni tiroidieni. n nanismele hipofizare asociate cu insuficien de ACTH se institue substituia cu glucocorticoizi. Un mijloc important de tratament n nanism este administrarea substanelor anabolizante - steroizi de sintez cu structur asemntoare testosteronului. Aceste substane stimuleaz creterea taliei sporind sinteza proteic n general, inclusiv n cartilajele de cretere ale oaselor lungi, i secreia de STH endogen. Doza folosit la pacienii cu dezvoltare osoas ntrziat este njur de 1 mg/kg/corp pe lun intramuscular pentru retabolil i 0,1-0,15 mg/kg/corp n zi per oral pentru metandrostenolon. Tratamentul se ncepe, de regul, la vrsta de 5-7 ani i se face n cure a cte 2-3 luni cu intervale de 2-4 sptmni i se sisteaz atunci cnd: vrsta osoas se egaleaz sau depete vrsta cronologic; apar semnele de pubertate proprie (steroizii anabolici inhib prin feed-back negativ secreia gonadotrop pulsatil); apar efecte adverse aa ca hirsutism, virilizare somatic (clitoromegalie). Corectarea insuficienei gonadice. Deoarece hormonii sexuali i gonadotropinele accelereaz diferenierea scheletului i osificarea cartilajelor de cretere, aceast corecie se va face numai dup pubertate. Bieilor la 36

vrsta de 15-16 ani li se administreaz gonadotropine - gonadotropina corionic n doze de 1000 - 1500 UI i/m de 2-3 ori pe sptmn timp de 2-3 luni cu intervale de 3 luni. n caz de efect insuficient, de la vrsta de 16 ani se administreaz doze mici de androgeni (metiltestosteron n doz de 5-10 mg/zi sublingual). Fetelor, ce au depit vrsta de 16 ani, li se administreaz estrogeni n doze mici, imitnd ciclul menstrual normal (3 sptmni fiecare lun). n faza a doua a ciclului, se poate administra gonadotropina corionic 1000 - 1500 UI de 3-5 ori pe sptmn sau preparate cu aciune gestagen (pregnin, progesteron). Dup nchiderea zonelor de cretere, este indicat tratamentul substituitiv permanent cu hormoni gonadici n doze terapeutice conform sexului pentru a asigura dezvoltarea normal a organelor genitale, a semnelor sexuale secundare, a libidoului i potentei sexuale. Tinerilor li se administreaz preparate androgenice cu aciune prolongat {testenat, sustanon250, onmadren-250). Tinerelor li se administreaz lunar tratament secvenional estrogen-progesteronic. Tratamentul este de durat lung, de preferin pn la vrsta de climacteriu fiziologic. Este indicat dieta bogat caloric, cu proteine, glucide, sruri de Ca, P, vitamine, preparate de Zn care stimuleaz activitatea IGF-1. Prognosticul depinde de factorul cauzal al bolii. n formele genetice ale nanismului, prognosticul pentru via este favorabil. n caz de adenom hipofizar i leziuni organice ale SNC, el este determinat de dinamica evoluiei procesului patologic de baz. Metodele contemporane de tratament au sporit cu mult capacitatea fizic i de munc a pacienilor, precum i durata vieii lor. In perioada tratamentului activ, pacienii necesit control medical fiecare 2-3 luni, n terapia de ntreinere - fiecare 6-12 luni. Alegerea profesiei corespunztor posibilitilor fizice i psihice ale bolnavilor are o importan primordial n adaptarea lor social. Este rezonabil alegerea unei profesii care nu necesit efort fizic sporit, dar care permite manifestarea capacitilor intelectuale.

37

Insuficiena adenohipofizar: hipopituitarismul la adult

Insuficiena adenohipofizar poate fi definit ca un deficit al produciei de hormoni adenohipofizari, fie prin leziuni locale, fie prin lipsa stimulrii de ctre hipotalamus. Ea se poate manifesta sub form de insuficien hipotalamo-hipofizar, hipopituitarism postpartum - sindromul Scheehan, caexie hipofizar -boala Simmonds. In anul 1914 M. Simmonds descrie o stare caectic nsoit de o involuie catastrofal a esuturilor i organelor, a aparatului sexual, determinate de necroza sentico-embolic a adenohipofizei, instalat dup o natere patologic cu hemoragie masiv. In 1938 Scheehan arat c necroza hipofizar nu duce n mod obligatoriu la caexie. O mare parte din cazuri evolueaz ntr-o form mai uoar, descris de el i cunoscut ca sindromul Scheehan. Manifestrile clinico-metabolice ale insuficienei hipofizare depind de; rapiditatea instalrii deficitului; etapa cronologic de cretere i dezvoltare a individului la care apare acest deficit; severitatea deficitului secretor (parial sau total); originea deficitului: primitiv hipofizar (este distrus cel puin 75% din parenchimul glandular) sau secundar unui defect secretor cantitativ sau pulsatil al neurohormonilor stimulatori hipotalamici (insuficiena hipotalamic); Etiopatogenia insuficienei. Etiologie /. Invaziv tumoral: macroadenom hipofizar secretant / nesecretant; craniofaringiom; metastaze; meningiom, gliom de nerv optic, pinealom; anevrism carotidian. 2. Ischemic: necroza hipofizar postpartum = sindrom Scheehan: un colaps provocat de hemoragie n timpul sau dup travaliu produce vasospasm hipotalamo-hipofizar, cu necroz ischemic a adenohipofizei care poate 38

fi nsoit de insuficiena secreiei tuturor hormonilor adenohipofizari (STH, PRL, TSH, ACTH, FSH, LH) - panhipopituitarism sau selectiv, insuficiena unuia sau a mai multor hormoni. Adenohipofiza de gestaie este hiperplaziat prin lactotrofe i are un necesar de oxigen crescut. Extinderea necrozei la eminena median poate determina un diabet insipid asociat; apoplexie hipofizar prin infarctizarea unei tumori hipofizare sau prin hemoragie hipofizar. 3. Infiltrativ: sarcoidoz, histiocitoz X, hemocromatoz; 4. latrogen: postchirurgical (hipofizectomie, secionarea tijei hipofizare); postradioterapie, dup tratament substituitiv prelungit. 5. Infecios: meningit TBC, encefalit, sifilis, micoze; 6. Posttraumatism cranian; 7. Imunologic (rar): hipofizit autoimun; 8. Izolat (congenital): mono sau pluritrop (de exemplu, deficit de LH i FSH cu anosmie - sindrom Kallman); 9. Idiopatic (familial). Tabloul clinic Instalarea bolii se produce, de obicei, insidios, excepie fcnd hipopituitarismul postchirurgical i cel secundar unei apoplexii hipofizare. Particularitatea mecanismului patogenic realizeaz variaii n modalitatea de prezentare a bolii: In adenomul hipofizar apare simptomatologia sindromului tumoral, iar n adenoamele hipersecretorii se adaug cadrul sistemic, secundar hipersecreiei hormonale patologice. Compresiunea tijei hipofizare sau leziunile primitive hipotalamice suprim controlul inhibitor al prolactostatinei asupra secreiei de PRL, aceasta crescnd, de regul, discret; In sindromul Scheehan exist antecedente obstetricale, agalactie precoce postpartum, amenoree, epilare pubio-axial. Tabloul clinic poate mbrca aspecte variate dup predominarea deficitului secundar parial sau total al hormonilor secretai de glandele periferice, dependente funcional de secreia hipofizar. La examenul fizic al pacientului se constat: tegumente fine, palide, uscate, cu elemente de senescen; astenie, scderea capacitii de efort fizic i intelectual. 39

Deficitul de STH: la adult contribuie la procesul de distrofie cutanat, cicatrizarea ntrziat a rnilor, ntrzierea consolidrii fracturilor osoase, diminuarea densitii osoase, scderea toleranei la efort fizic, diminuarea necesarului de insulina la diabetic. Deficitul de LH i FSH produce: la femei tinere - oligomenoree, hipomenoree, amenoree nsoit de fenomene de desexualizare: cderea prului axilar i pubian, involuia tractului genital, atrofia snilor, indiferen sexual i frigiditate; la menopauz nu apar semne clinice evidente; la brbat - scade libidoul, se atrofiaz penisul, testiculele, prostata, scade frecvena brbieritului; la ambele sexe scade interesul pentru sexualitate, apar epilare pubioaxial, sterilitate, osteoporoz precoce, se accentueaz ridurile faciale. Deficitul de TSH produce: un hipotiroidism secundar, fr gu, mai "blnd" ca manifestare comparativ cu hipotiroidismul primar: oboseal, somnolen, intoleran la frig, piele uscat, pr fragil, scderea memoriei, bradilalie, bradipsihie, bradicardie, scderea tensiunii arteriale, constipaie. Deficitul de ACTHproduce: hipocorticism secundar ("addisonism alb") - slbiciune general, astenie, scderea poftei de mncare pn la anorexie, greuri, vrsturi, scdere ponderal, hipotensiune arterial cu frecvente stri de lipotimie, hipoglicemie, anemie, depigmentarea tegumentelor i atrofie muscular; n caz de stres - insuficien suprarenal acut. Prolactina prezint particulariti simptomatice n funcie de nivelul seric. In cazul hiperprolactinemiei (proces compresiv hipotalamo-hipofizar) se pot produce amenoree i galactoree, iar n hipoprolactinemie (proces distructiv hipofizar) hipogalactoree pn la agalactie postpartum. Componentul hipotalamic se poate manifesta n simptomatologia clinic prin tulburri de termoreglare, mai des hipotermie, uneori cu subfebrilitate i crize vegetative cu hipoglicemie, frisoane, sindrom de tetanie i poliurie. Dereglrile psihice sunt prezente n toate variantele de insuficien hipotalamo-hipofizar: scderea activitii emoionale, indiferen, depresii, psihoze.
40

Insuficiena hipotalamo-hipofizar determinat de un proces invaziv tumoral hipofizar sau hipotalamic, se asociaz cu un ir de simptome ale hipertensiunii intracraniene: oftalmologice, radiologice i neurologice (cefalee, scderea acuitii vizuale i micorarea cmpului vizual). Boala Simmonds apare n aceleai condiii etiologice ca i sindromul Scheehan, deosebirea pare a fi n gradul de extindere a leziunilor care intereseaz i hipotalamusul cu disfuncia centrului ventromedial hipotalamic i asocierea caexiei. Debutul este asemntor cu cel din boala Scheehan: agalactie, amenoree cu fenomene intense de desexualizare. Destul de repede se asociaz anorexia total cu o scdere marcat n greutate: n medie 2-6 kg pe lun, iar n formele galopante 25-30 kg. In perioada terminal, caectic, slbirea este extrem, bolnavii cntrind 25-30 kg. Pielea este uscat, atrofic, de paloare ceroas. Faa este ridat, senil. Muchii se atrofiaz. Prul cade de pretutindeni, iar cel care rmne albete. Se dezvolt osteoporoza, se atrofiaz mandibula, cad dinii, unghiile se rup. Se constat bradicardie, TA sczut cu frecvente stri de lipotimie, colaps n ortostatism. Bolnavii acuz vertijuri, senzaie de frig, creia i corespunde o hipotermie veritabil. Micrile sunt lente, lenee, adesea dureroase. Progreseaz rapid fenomenele de marasm, involuie senil. Se dezvolt o slbiciune general marcat, apatie, adinamie i starea de com cu sfrit letal fr tratament specific. Diagnosticul pozitiv este pus la: determinarea etiopatogeniei hipofunciei (istoric, clinic, explorri imagistice hipotalamo-hipofizare, examenul fundului de ochi, campimetrie); determinarea nivelului seric al hormonilor tropi (ACTH, PRL, TSH, STH, LH, FSH) i a celor produi de glandele endocrine periferice. Hormonii tropi nu cresc nici Ia un efect de feed-back pozitiv realizat prin nivelul sczut al hormonilor periferici. Administrarea exogen a hormonilor tropi poate stimula secreia hormonal periferic dependent de acestea. In deficitul de ACTH se determin: - cortizol seric sczut; - 17-OCS i 17-CS, urinari sczui.

r,

La stimularea cu ACTH exogen aceti indici cresc. n deficitul de TSHse determin: - nivelul T3 i T4 serici sczut; - iodocaptarea tiroidei redus; - metabolism bazai sczut. La testul de stimulare cu TSH exogen aceti indici cresc, dar rmn fr rspuns la stimularea cu tireoliberin. In deficitul de gonadotropine se determin: - la femei - estradiol i progesteron seric sczui; - la brbai - testosteron seric sczut. La testul de stimulare cu gonadotropin aceti indici cresc. Sunt caracteristice tulburri metabolice aa ca hipoglicemie, anemie hipocrom, hipercolesterolemie, aclorhidrie gastric, hiponatriemie, hiperkaliemie. Tratamentul insuficienei hipofizare Tratamentul etiologic. n tumorile hipotalamo-hipofizare, n funcie de caracterul acestora, este indicat tratament chirurgical sau tratament cu iradiere (radioterapie, gamaterapie, iradiere cu fascicul de protoni); Tratamentul de substituie este modalitatea terapeutic fundamental. Se face cu analogi sintetici ai hormonilor glandelor periferice. Acest tratament va fi urmat toat viaa. Ordinea introducerii substituiei este foarte precis: n primul rnd se va substitui deficitul de cortizol cu cortizon (de elecie) n doze de 20-30 mg/zi. Doza zilnic se va repartiza astfel: 2/3 dimineaa la ora 7 i 1/3 la ora 18 (conform ritmului circadian de secreie). n tratamentul de durat nu este necesar asocierea mineralocorticoizilor. n cazul unui stres (boal acut, intervenie chirurgical), pacientului i se va majora doza substituitiv de 8-10 ori. Substituia tiroidian .se va introduce dup cea cortizonic pentru a evita decompensarea suprarenal acut ca urmare a creterii necesitilor metabolice, induse de tratamentul cu hormoni tiroidieni. Tratamentul se face cu levotiroxin^ ncepnd cu doze mici. Dozele substituitive se cresc treptat fiecare 5-7 zile pn se ajunge la doza adecvat, care compenseaz hipotiroidia. Hipogonadismul se va trata difereniat, n funcie de sex i de vrsta pacientului. Brbatul adult va primi sustanon -250 sau omnadren 250 mg, 42

i/m la 3-4 sptmni. Femeia, a crei sexualizare trebuie s fie susinut, va fi tratat cu cicluri artificiale estrogen-progesteronice. La adult deficitul de STH i PRL nu necesit substituie terapeutic. Bolnavii cu insuficien adenohipofizar necesit un regim alimentar nalt caloric, bogat n vitamine, proteine, cu adaos de sare de buctrie. Se vor administra periodic anabolice steroidiene. Terapia de substituie se va face toat viaa. Capacitatea de munc a acestor bolnavi, de regul, este sczut.

Diabetul insipid
Diabetul insipid este un sindrom poliuropolidipsic determinat de deficit n sinteza, transportul i eliberarea hormonului antidiuretic (vasopresina), mai rar de o tulburare de receptivitate tubular renal fa de vasopresina. Clasificare 1. Diabet insipid nefrogen. 2. Diabet insipid neurogen. Diabet insipid nefrogen. Nivelul ADH circulant este normal, iar rspunsul renal sczut. Poate fi dobndit: afeciuni renale cronice ce intereseaz zona medular i tubii contori (pielonefrit, IRC, rinichi polichistic, amiloidoz, boala Sjogren); tulburri electrolitice: deficit cronic de potasiu , hipercalciemie. medicamente: Li, amfotericin, vinblastin. Congenital: deficit de rspuns la ADH, lipsa de sensibilitate a adenilatciclazei la ADH. Diabet insipid neurogen (central). Leziunile hipotalamice i ale tijei hipofizare dau diabet insipid permanent, iar leziunile sub eminena median induc diabet insipid tranzitoriu. Etiologie: traumatism psihic sever; intervenii chirurgicale pe hipofiz; traumatisme cranio-cerebrale, ndeosebi cu fracturi de baz de craniu; tumori hipotalamo-hipofizare primitive sau metastatice; neuroinfecii de tip meningoencefalite; 43

 mai r a r - sarcoidoz, histiocitoz, infecii luetice; familial: idiopatic. Patogenie Deficitul de vasopresin apare ca urmare a lezrii nucleelor supraoptice i paraventriculare. Mai frecvent se instaleaz diabetul insipid n leziunile din regiunea infundibulului, unde se strng axonii neuronilor hipotalamici, formnd fasciculul nervos hipotalamohipofizar. In absena de vasopresin, rinichiul nu poate concentra urina. Lipsa reabsorbiei apei la nivelul tubului renal distal se exprim printr-o poliurie hipostenuric, polidipsia fiind secundar poliuriei. In forma nefrogen congenital sau dobndit, la o valoare normal sau crescut a vasopresinei, rspunsul tubului renal lipsete, reabsorbia facultativ a apei nu are loc. Tabloul clinic este dominat de cele 2 simptome majore: poliuria i polidipsia. Poliuria este durabil i continu ziua i noaptea. In formele uoare, bolnavii urineaz ntre 4 - 5 litri timp de 24 ore, n cele medii 5-10 1/24 ore i n formele severe 11 - 20 litri i mai mult. Pierderile de sruri sunt ns n limitele normei, de aceea densitatea urinei este foarte mic 1001 - 1005. Restricia hidric nu modific dect foarte puin diureza, iar densitatea urinei rmne neschimbat. Polidipsia este consecina inevitabil a poliuriei i este proporional cu aceasta. Polidipsia este excesiv, imperioas i invincibil. Restricia consumului de ap nu poate fi suportat de bolnavi i determin semne de deshidratare acut intra- i extracelular: scdere n greutate, febr, frisoane, tahicardie, cefalee, grea, agitaie psihomotorie i chiar colaps. n diabetul insipid central simptomele apar brusc i se constituie treptat n forma nefrogen dobndit. Uneori tabloul clinic este completat de simptomele proprii procesului patologic care a produs boala: tulburri vizuale, cefalee, scdere ponderal, amenoree, anorexie sau bulimie etc. Diagnostic Diabetul insipid se suspect n caz de: - diurez peste 2 - 3 l/zi; - densitate urinar sub 1005;
4&

- osmolaritate urinar sub 200 mOsm/kg; - osmolaritate plasmatic peste 290 mOsm/kg. Testul restriciei hidrice: cu 12 ore nainte de efectuarea probei, bolnavul nu va consuma ceai, cafea, alcool, nu va fuma, va evita consumul excesiv de sare i proteine. Dimineaa se recolteaz prima urin, apoi bolnavul este cntrit i se recolteaz o prob de snge pentru hematocrit i presiunea osmotic a plasmei. Bolnavul se izoleaz ntr-o camer fr surs de ap. Se urmrete volumul, osmolaritatea i densitatea urinar fiecare or, de asemenea i masa ponderal. Testul se planific pe 6 - 8 ore, dar se oprete cnd pacientul a pierdut 5% din greutatea iniial sau cnd apar primele semne de deshidratare. La sfritul probei, bolnavul se cntrete, se determin hematocritul i osmolaritatea plasmei pentru a aprecia gradul de deshidratare. n deficitul de ADH, urina rmne diluat cu densitate i osmolaritate sczut, iar hematocritul i osmolaritatea plasmatic cresc. Testul la ADH permite diagnosticul diferenial ntre diabetul insipid nefrogen i cel neurogen. Se administreaz adiuretin intranazal i se urmrete diureza. n formele de insuficien central de ADH, urina se normalizeaz. n diabetul insipid nefrogen, volumul urinar rmne crescut, iar densitatea sub 1005. Pentru stabilirea etiologiei diabetului insipid, se impun explorri: - neurooftalmologice (fundul de ochi, campimetria); - neuroradiologice (Rg craniului cu aua turceasc, CT, RMN). Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni: potomanie: - polidipsia se instaleaz progresiv, nu exist o cauz organic; - este un teren psihic particular sau traumatism psihologic; - testul restriciei hidrice este pozitiv. cu alte poliurii hipostenurice (hiperparatiroidism, hiperaldosteronism primar i nefropatie kaliopenic); diabet zaharat- densitatea urinei crescut, glucozurie i hiperglicemie; nefroscleroz compensat, poliuric-poliuria are caracter izostenuric, sunt prezente i alte semne de suferin renal ca hipertensiunea arterial. Tratament In tumori, infecii, boli de sistem se impune un tratament etiologic. Tratamentul patogenie este cel hormonal substituitiv, care se va face toat viaa. Cu acest scop se aplic: 45

Adiuretin (pulbere de neurohipofiz de porc sau vite cornute mari). Se administreaz n prize nazale cte 0,03 - 0,05, 3-4 ori pe zi, conducndu-ne dup efectul antidiuretic. Poate provoca reacii iritante locale sau alergice severe care limiteaz utilizarea ei. Lizin-vasopresina sintetic - un preparat sub form de spray nazal. Exercit o aciune de scurt durat i necesit administrri repetate. Este bine tolerat de bolnavi, nu are efecte adverse locale sau generale. DDAVP (1-desamino 8-D-arginin-vasopresina) comercializat sub denumirea de adiuretin, este medicaia de elecie a diabetului insipid central. Are efect antidiuretic prelungit (12-24 ore), este presor neglijabil, poate fi prescris gravidelor ntruct nu are efect teratogen. Se administreaz intranazal n doz de 10-20 ug pentru maturi i 5 ug pentru copii de 1-2 ori pe zi. Tratamentul nehormonal poate fi folosit n unele forme de diabet insipid central cu deficit hormonal parial. Sunt indicate: Clorpropamida - poteneaz efectul ADH-ului endogen la nivelul tubului renal i stimuleaz secreia acestuia la nivel hipotalamic. Doza zilnic este de 100 - 500 mg. Riscul hipoglicemiei recomand pruden la vrstnici i abinere la copii. Carbamazepina (200-600 mg/zi) i clofibratul (2-3 g/zi) stimuleaz secreia hipotalamic de ADH. Indometacina (100 mg/zi) poteneaz efectul ADH-ului la nivel renal prin inhibiia sintezei intrarenale a prostaglandinelor. Diureticele tiazidice scad poliuria la pacienii cu diabet insipid central i nefrogen. Hidroclorotiazida este eficient n doz de 50-100 mg/zi. Este necesar asigurarea aportului de potasiu pentru a preveni hipokaliemia. Prognosticul este satisfctor. In formele simptomatice depinde de caracterul i evoluia afeciunii de baz.

Prelegerea 4 TUMORILE HIPOFIZARE

Tumorile hipofizare prezint formaiuni generate de esut hipofizar sau de celule embrionare nedifereniate. Hipofiza mrit i deformat a fost descris pentru prima dat de Pierre Mrie n 1886 la un bolnav cu acromegalie, existena hipofizei fiind cunoscut timp de peste dou milenii. Frecvena tumorilor hipofizare constituielO - 15% din totalul tumorilor intracraniene i circa 40% din cazurile de boli hipofizare. Stadiile evolutive ale tumorilor hipofizare - intrahipofizar, iniial, caracterizat de hiperplazie, microadenom sub 5 mm n diametru,fr compresiunea membranei hipofizare, uneori cu dereglri clinice, hormonale. - intraelar, atinge pereii osoi ai eii, destinde dura mater, lrgete, deformeaz eaua turceasc, inclusiv intrarea n ea, dedubleaz conturul, mrete diametrul, verticalizeaz dorsul eii, subiaz pereii elari formnd neregulariti, tumoarea rmnnd ns n limitele eii; - invaziv, cu expansiunea supra- sau infraelar a tumorii. Dezvoltarea supraelar a tumorii duce la ruperea cortului elar format de dura mater i invadarea encefalului, provocnd compresiunea chiasmei i a nervilor optici, a nervilor oculari motori, a hipotalamusului, hipertensiune intracranian. Creterea infraelar distruge planeul elar, cu ptrunderea tumorii n sinusul sfenoidal. Expansiunea difuz a tumorii, fiind persistent i ndelungat, poate distruge complet peretele elar cu invadarea formaiunilor nvecinate i dezvoltarea simptomelor clinice de compresiune corespunztoare. Clasificarea - benigne (adenoame), ntlnite n 80 - 90% de cazuri; - maligne, rareori primare, mai des cu metastaze n plmni, sn, neoplasme; - craniofaringioame (disgenetice).

47

Adenoamele hipofizare
Clasificarea a. Dup criteriul histologic (microscopic): - cromofobe (50% ), secretante de PRL, STH, TSH, FSH, LH sau nesecretante; - acidofile (35%), secretante de PRL i/sau STH; - bazofile (15%), secretante de ACTH, TSH, FSH, LH. b. Dup criteriul funcional: - secretante (85 - 90%): a)primare de PRL (50%), STH (25%), ACTH (10%), MSH (5%), TSH (5%), FSH i LH ; b) secundare (reactive) - la insuficiena primar a unei glande endocrine periferice: - ACTH secretante dup suprarenalectomia bilateral fr substituie hormonal (sindromul Nelson); - TSH secretante (insuficien primar tiroidian netratat - mixedem); - FSH, LH secretante (hipogonadism primar netratat). - nesecretante ( 1 0 - 1 5 % ) , cromofobe sau craniofaringioame. c. Dup criteriul de dimensiuni (stadiile Hardy): - stadiul I, microadenom sub 10 mm n diametru; - stadiul II, macroadenom de 1 0 - 2 0 mm, intra-, sau, i extraelar; - stadiul III, invaziv localizat, cu infiltrarea osului elar; - stadiul IV, invaziv difuz, cu distrucia osului elar. Tabloul clinic a. Sindromul funcional (endocrin) include: - simptome de hipersecreie hormonal adenomhipofizar: galactoree - pentru PRL, acromegalie, gigantism - pentru STH, boala Cushing - pentru ACTH, melanodermie - pentru MSH (POMC), tireotoxicoz - pentru TSH primar crescut i mixedem - la TSH mrit secundar; - simptome de hiposecreie hormonal hipofizar parial sau total datorate compresiunii asupra hipofizei de ctre adenoamele mari, n special, cromofoabe i craniofaringioame, condiionnd nanism hipofizar, diabet insipid, sau/i hipofuncii secundare ale glandelor endocrine periferice: hipotiroidie, hipocorticism, hipogonadism; 48

- simptome mixte de hiper- i hipofuncie hipofizar. De exemplu, hipersomatotropism (acromegalie sau gigantism) cu insuficien gonadotrop sau/i tireotrop. b. Sindromul tumora! include semne clinice determinate de sediul, volumul tumorii i gradul de compresiune intra- sau/i extrahipofizar: - macroadenom intraelar care poate genera cefalee frontal, retroorbital, grea,vome; - expansiune inferioar, n sinusul sfenoidal: epistaxis, hemoptizii, scurgeri nazale de licvor, meningit; - cretere lateral, spre sinusul cavernos: paralizia nervilor oculomotori III, IV, VI, exoftalmie unilateral; - compresiune superioar, prehiasmatic: hemianopsie bitemporal, anosmie, tulburri comportamentale, diabet insipid; - extindere retrochiasmatic: hipertensiune intracranian, modificri hipotalamice, nervoase (afectarea ventriculului III) i de trunchi cerebral: dereglri de temperatur, apetit (obezitate, caexie), epilepsie. Investigaii imagistice si de laborator: - radiografia craniului cu centrarea eii turceti, tomografia computerizat (TC), rezonana magnetic nuclear (RMN) confirm prezena tumorii, sediul, dimensiunile, forma, gradul de invaziune i distrucie local; - ecoscopia, TC, RMN a glandelor endocrine periferice pun n eviden modificri organice primare sau secundare; - dozrile serice de hormoni hipofizari, tiroidieni, corticosuprarenali, precum i testele de stimulare i inhibiie, certific starea funcional a tumorii, hipofizei i a glandelor endocrine periferice, preciznd i diagnosticul; - examenul cmpului vizual, al fundului de ochi, ecoencefalografia i alte metode semnific compresiunea extrahipofizar. Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii: - a turceasc constituional mare; sindrom de a vid; anevrism carotidian; chisturi arahnoidiene sau dermoide; iumori craniene cu modificri secundare n aua turceasc (gliom, meningiom); 49

- craniofaringiom; - hiper- sau hiposecreii de hormoni hipofizari i/sau ai altor glande endocrine. Evoluie Lent, dar persistent n majoritatea cazurilor. Tratamentul adecvat al tumorilor sub 2 cm n multe cazuri este eficient. In cazurile cu evoluie persistent, cu compresiuni i distrucii evidente, apar complicaii neurooftalmice, metabolice, hipopituitarism, diabet insipid, infarct i ictus intrasau extrahipofizar. Tratament Obiective i metode de realizare nlturarea tumorii are scop preventiv (evitarea complicaiilor mecanice i hormonale) i curativ (eliminarea cauzei care produce dezechilibrul hormonal i tulburrile mecanice). Se practic dou metode de abordare a tumorii hipofizare: - abordul transsfenoidal, rinoseptal, microchirurgical include incizie sublabial cu decolarea mucoasei septale, rezecia poriunii inferioare a cloazonului nazal, ablaia rostrului sfenoidal, rezecia durei mater, nlturarea tumorii prin polul su inferior. Este indicat n adenoamele mari, intrahipofizare, care se dezvolt n sinus. Riscurile sunt limitate, metoda fiind preferat i eficient n 80% din cazuri. Poate genera rinoree i sindrom de a turceasc vid; - abordul transfrontal, intracranian include deschiderea cavitii craniene prin volet frontal, a scizurii Sylvius, vizualizarea regiunii optochiasmatice i abordarea tumorii prin polul su anterosuperior. Este indicat n tumorile hipofizare cu dezvoltare supraelar i n craniofaringioame. In circa 40% de cazuri apar complicaii: hematom, edem cerebral, lezarea formaiunilor vecine, diabet insipid, tulburri neurologice. Distrugerea celulelor tumorale se obine folosind iradieri externe sau interne cu urmtoarele metode: - radioterapie convenional, clasic, cea mai frecvent practicat. Se folosete o surs de Rx de nalt energie ndreptat spre hipofiz din 3-5 cmpuri, care se schimb zilnic (frontal, 2 temporale, occipital sau 2 maxilozigomatice). Se ncepe cu o doz mic (25 - 50 r n zi), care se crete progresiv pn la 200 r zilnic. Aceasta se menine pn la atingerea dozei sumare eficiente (5000 - 7000 r) n funcie de excesul hormonal produs de tumoare;
50

- telegamaterapia cu Co 60, caracterizat printr-un rspuns tardiv de peste 3 ani i hipopituitarism frecvent; - radioterapie supravoltat cu accelerator liniar, betatron (800 - 1000 Kw); - radioterapie neconvenional cu particule grele (nuclee de Heliu); - radioterapie interstiial cu plasare de surs radiant - Au 198, Itrium 90, n hipofiz. Indicaiile radioterapiei: tumori hipofizare cu volum moderat, hormonal-secretante, cu evoluie progresiv, nereceptive la tratamentul medicamentos administrat, sau/i cu recidive dup adenomectomia hipofizar. Mai sensibile la tratament sunt adenoamele acidofile i bazofile, puin sensibile, cromofobe i prolactinoamele. Contraindicaii: tumori voluminoase, cu expansiune intracranian, cu tulburri oculare grave. Complicaii: epilarea prului din zona cmpului radiat dup doza de 3000 r, reversibil spontan dup 2 - 3 luni de la ncetarea iradierii. Edemul i staza papilar, lezarea tractului optic, a nervului oculomotor comun, arterita cerebral rdic, necroza hipofizar i cerebral. Aceste complicaii apar n caz dac nu este respectat regula de a se ncepe terapia cu doze mici, crescute progresiv, repartiia defectuoas a iradierii, volumul mare al tumorii. Radioterapia distruge, n special, celulele cu rat mare de proliferare, tumorale, oprind astfel progresia tumoral, micornd volumul ei i restabilind funcia hipofizar. Blocarea secreiei tumorale este eficient prin faptul c acioneaz selectiv pe receptorii neurohormonali ai celulelor secretante de tropi, inhibnd secreia hormonilor hipofizari corespunztori. Astfel: - derivaii ergolinici (bromcriptina, bromergonul, parlodelul) stimuleaz receptorii dopaminergici (PIF) ai celulelor prolactinice, blocnd sinteza de prolactin; - somatostatina (minisomatostatin, osteotid) blocheaz receptorii celulelor somatotrope; - ciproheptadina antagonizeaz serotonina i histamina, inhibnd celulele corticotrope. Terapia medicamentoas este indicat n tumorile secretante, nainte i dup tratamentul chirurgical i cu iradiere. Nu se recomand n timpul radiolerapiei, deoarece scade sensibilitatea celulelor tumorale la iradiere.
51

Corectarea tulburrilor hormonale secundare este recomandat n cazurile cu insuficiene secundare ale glandelor hipofizodependente i const n administrarea hormonilor glandelor respective: pentru tiroid- hormoni tiroidieni, pentru corticosuprarenale - hormoni glucocorticosteroizi, pentru testicule - testosteron, pentru ovare - estrogeni i progestine. Astfel, se nltur dereglrile de metabolism i se restabilete feed-back-ul spre hipotalamus i hipofiz. Anularea edemului i a stazei intra- i extrahipofizare se obine la adm i n istrarea spironolactonei (veropiron, uracton sau triampur), soluiei de magneziu sulfat de 25% 10 ml i a eufilinei de 2,4% 10 ml intravenos, lent. Cu ajutorul acestei medicaii se diminuiaz cefaleea, greaa, voma, vertijul, dereglrile de vedere, uneori reactive la terapia rdic, conservatoare, chirurgical. Dispensarizarea. Pe parcursul primului an se recomand consult periodic fiecare 3 luni. In anul 2 - fiecare 6 luni, cu efectuarea de investigaii hormonale i imagistice. In cazul evoluiei favorabile a bolii, controalele se vor efectua fiecare 6-12 luni. Prognosticul. Prognosticul este favorabil, cu excepia tumorilor mari cu distrucii intra- i extrahipofizare pronunate. n ceea ce privete restabilirea complet a sntii i a capacitii de munc, prognosticul este rezervat, majoritatea bolnavilor fiind invalizi.

Prolactina (PRL)
Structura biochimic. Prolactina este un hormon polipeptidic format din 198 de aminoacizi legai ntr-un lan asemntor ca structur i aciune cu GH (16% din aminoacizi comuni) i cu CS - somatotropina corionic (13% din aminoacizi comuni). PRL uman are cele mai multe secvene comune cu cele de porc i de berbec (respectiv 73% i 60% de omologare). Sediul sintezei. Prolactina se sintetizaez n celulele lactotrofe, acidofile, diseminate rar, n ntreaga adenohipofiz, n special la brbat. Secreia PRL este episodic cu rata secreiei de cea 400ug/24h. La 1-2 ore de la adormire, indiferent de perioada zilei, secreia de prolactina crete. La nou-nscut nivelul PRL este crescut, scade n primele luni de via i e uor crescut la fete n perioada pubertar. La femei PRL nregistreaz valori mai ridicate n faza luteic, n sarcin (din cauza nivelului mult crescut al estrogeni lor), n postpartum (ca urmare 52

a stimulrii mameloanelor prin supt), apoi scade pn la valori normale la 6 luni de la natere, lactaia putnd fi meninut la supt. Eliberarea PRL i TRH-ului este stimulat de estrogeni, serotonin, hipoglicemie, somn, efortul fizic, actul sexual, stres. L-DOPA, agonitii dopaminergici i antagonitii serotoninei, hiperglicemia, glucocorticoizii, hormonii tiroidieni blocheaz secreia serotoninei. Concentraia seric a prolactinei la femeile negravide este de 16-20 ng/ml (200 - 400 Mu/ml), iar la brbai i copiii prepuberi aceste valori sunt mai mici. Timpul de njumtire a PRL este de 20-30 minute. Efectele biologice ale prolactinei se exercit direct asupra esuturilor int, nefiind mediate. mpreun cu estrogenii, progesteronul, steroizii suprarenali, GH, insulina, prolactina contribuie la dezvoltarea normal a glandei mamare, inducerea i meninerea secreiei lactate. PRL stimuleaz procesele anabolice din organism, inclusiv i sinteza proteinelor i a altor compui din lapte, prentmpin pierderile de Na+ i ap. Este hormon Iuteotrop prin meninerea corpului galben, a sintezei de progesteron i a colesterolului. PRL inhib secreia de GRH, FSH, LH i aciunea lor la nivel gonadic. Controlul secreiei de PRL este asigurat n mare msur de PIF (Dopamin) i mai puin de PRH, TRH i mecanismul serotoninergic, inclusiv iritarea mamelonului cu scderea DOPA, creterea PRH i a PRL. Un rol de stimulare au i estrogenii, care n sarcin duc la proliferarea i multiplicarea celulelor lactotrofe. A fost depistat i reglarea neurogen (de exemplu, la stres) i prin mecanism feed-back scurt (prolactina majorat crete dopam ina). Receptorii pentru PRL sunt localizai preponderent la nivel mamar i gonadic. Metabolismul. 75% din PRL se inactiveaz n ficat i 25% - n rinichi.

Sindromul hiperprolactinic
Sindromul hiperprolactinic ntrunete patologiile din afara perioadei de sarcin i alptare, caracterizate de creterea evident a PRL, lactaie persistent i, n majoritatea cazurilor, dismenoree. Sinonime- sindromul galactoree-amenoree, sindromul lactaiei persistente cu dismenoree, sindromul Chiari-Frommel, prolactinom. 53

Scurt istoric. Sindromul hiperprolactinic a fost definit pentru prima dat de ctre Hipocrate din Cos, n cartea "Aforisme - V", aforismul 39 "Dac la o femeie care nici nsrcinat nu e i nici nu a nscut, apare lactaie, atunci menstrele ei pot nceta". n 1855 Chiari, iar peste civa ani i Frommel, au descris pentru prima dat sindromul gaiactoree-amenoree postpartum cu tulburri psihotice i malnutriie. n 1932 Argonz del Castilio a descris sindromul la femei care nu au fost nsrcinate, dar cu gonadotrofine absente i estrogeni sczui. n 1954 Forbbest i Albright descriu prolactinomul cu lactoree-amenoree. Frecvena. 0,1 - 0,2% dintre femei sufer de prolactinom. La brbai apare de 3 - 4 ori mai rar. Peste 40% dintre adenoamele hipofizare sunt prolactinoame. Sindromul hiperprolactinic e prezent la 2 - 3% dintre femei. Cauzele hiperprolactinemiilor patologice /. Afeciuni hipotalamice: - procese infiltrative - histiocitoza X, sarcoidoz; - boli inflamatorii - encefalite; - rumori primare (craniofaringiom, meningiom, astrocitom, tuberculom, pinealom) i secundare (metastaze); - traumatisme craniocerebrale; - afeciuni vasculare: infarctizri, embolisme; - postiradiere. II. Leziuni ale tijei hipotalamohipofizare: - seciuni (chirurgicale, traumatice); - compresiuni exercitate de tumori ale regiunii hipotalamo-hipofizare; - afeciuni vasculare. ///. Leziuni hipofizare: - tumori hipofizare hipersecretante de prolactin (micro- sau macroadenoame); - tumori mixte (secretante de prolactin i ACTH, rareori de GH i TSH); - hiperplazia celulelor lactotrofe (n afara sarcinii); - a turceasc vid. IV. Medicamentoase: - psihotrope (fenotiazine - clorpromazin, butirofenone, surpiride, pimozine); - antihipertensive (rezerpina, alfa-metildopd); - antiemetice (metaclopramide, dorperidon); 54

- antihistaminice - blocani-H2 receptori (cimetidin); - opiacee i opioide (morfin, metadon); - hormoni {estrogeni, contraceptive orale, TRH); - inhibitori de monoaminoxidaze; - digitale, amfetamine, vit D, izoniazid. V. Producie ectopic de prolactin: - neoplasm renal; - neoplasm bronhogenic; - tumori ale tractului digestiv. VI. Boli endocrine: - hipotiroidism primar; - boala Addison; - carcinomul adrenal feminizant; - carcinomul testicular; - sindromul ovarelor polichistice; - pubertatea precoce; - sindromul olfactogenital; - hipoglicemia. VII. Boli cronice: - insuficiena renal cronic; - insuficiena hepatic. VIII. Leziuni iritative ale peretelui toracic: - inflamaii, mastite, herpes Zoster, pleurezie; - traumatisme, stimulare mecanic a snilor, mamelonului; - arsuri. IX. Prin mecanism neuroendocrin: - efort fizic; - stres prelungit; - leziuni vaginale, uterine, sterilet. X. Hiperprolactinemie idiopatic: - fr modificri organice, uneori cu hipercalciemie. Patogenie Hiperprolactinemiile funcionale de lung durat (luni, ani) deseori conduc la scderea sintezei de prolactostatin i/sau la creterea prolactoliberinei - motiv de hiperplazie lactotrof i formare de micro- sau ma55

croadenom hipofizar. Unii autori afirm c microadenomul este un adenom aparte prin complexul enzimatic diferit de cel al macroadenomului, este mai rezistent la tratament i nu e un pro- sau macroprolactinom. La nivel hipotalamic, are loc alterarea eliberrii pulsatile de GH-RH, determinnd hipogonadism hipogonadotrop. La nivel supraelar - ngustarea cmpului vizual, anosmie, diabet insipid, hipertensiune intracranian. La nivel hipofizar - scade secreia pulsatil de LH i FSH i peack-ul preovulator de LH, determinnd amenoree, anovulaie, sterilitate (hipogonadism secundar). Uneori, ca urmare a compresiunii, scade nivelul seric de TSH, ACTH, genernd insuficiena secundar tiroidian i corticosuprarenal cu simptomatologia corespunztoare. La nivel corticosuprarenal poate devia steroidogeneza spre formare de androgeni i generare de hirsutism. La nivel gonadic - inhib feed-back-ul pozitiv estrogenic i steroidogeneza la femeie, scade testosteronul, spermatogeneza la brbat (scade libidoul, potena, induce infertilitate). Tabloul clinic se compune din urmtoarele sindroame i modificri de genez diferit. La femei: - sindromul mamar: galactoree spontan sau provocat cu aspect lactescent pn la incolor, n afara sarcinii sau a alptrii, mai des bilateral, deseori nsoit de senzaie de tensiune n sni; - sindromul gonadic: oligobradimenoree, spaniomenoree, amenoree, ovare polichistice virilizante, sterilitate secundar (90% cazuri) prin anularea procesului de selectare, cretere i maturare a foliculului Graaf, cu anovulaie, involuia tractului genital, cu vagin i uter hipoplazic, diminuarea libidoului cu depresie, anxietate (hipoestrogenism secundar indus); - alte modificri endocrine i de metabolism: uneori osteopenie, retenie hidric cu pastozitate, hirsutism, acnee, hiperpigmentare, anabolism proteic, efect antilipolitic, diabetogen. La brbai: - sindromul mamar: uneori ginecomastie, rareori galactoree de hiperestrogenemie relativ sau absolut generat i nu de hiperprolactinemie; 56

- sindromul gonadic: tulburri ale dinamicii sexuale (diminuarea libidoului, ereciei, ejaculrii, orgasmului, impoten), condiionate de scderea secreiei de testosteron, reducerea spermatogenezei (oligo-, azoospermie, infertilitate), prin inhibiia gonadotropilor. La copii i adolesceni: - retardare pubertar cu amenoree primar fr galactoree, indus de scderea estrogenilor de ctre prolactina crescut. n prolactinoamele mari, indiferent de vrst i sex, pot fi prezente: - sindromul tumoral hipofizar cu grea, vom, cefalee, vertij, tulburri de vedere; - sindromul de insuficien hipofizar parial sau total cu hipogonadism, hipotiroidie, hipocorticism secundare. Evoluie Lent, progresiv, uneori cu recidive sau remisie spontan prin necroza adenomului hipofizar la unele gravide. Complicaii neuro-oftalmice: - hemianopsie bitemporal progresiv pn la orbire; - leziunea nervilor cranieni 111, IV, VI; - hipertensiune intracranian nsoit de cefalee, vrsturi incoerente, edem papilar, rinoree cu licvor, dereglri de temperatur, de apetit, de somn, epilepsie temporal; - ruperea chistului sau hemoragie acut intra- sau supraelar. n cazurile cu compresiuni i distrucii intrahipofizare pronunate se poate nregistra insuficien secundar corticosuprarenal, tiroidian, gonadal. Investigaii de laborator i imagistice Valorile prolactinei serice sunt crescute n majoritatea cazurilor. Creterea moderat este caracteristic pentru formele idiopatice, funcionale. Nivelul seric peste 100 ng/ml (normal 5 - 20 la femei i sub 10 ng/ml la brbat) confirm prolactinomul, de regul, fiind direct proporional cu dimensiunea tumorii. Testul de stimulare cu TRH, i.v. 200-400 mkg, pune n eviden creterea moderat sau nul a prolactinei la 30 i 60 min de la injectare n cazurile cu prolactinom, pe cnd la prolactina de baz normal are loc o cretere exploziv a acesteia. 57

Evoluia hiperprolactinemiei nu este direct proporional cu cea clinic. Astfel, n unele cazuri de galactoree-amenoree (n special dup natere), prolactina poate fi normal sau subnormal, alteori hiperprolactinemia nu se manifest simptomatologie. Testul de inhibiie (frenaj) cu L-DOPA (500 mg per os cu dozri ale prolactinei peste 30,60,120,180 min) este negativ n caz de prolactinom voluminos, hipersecretant (n mod normal scade prolactina cu mai mult de 50% din valoarea de baz). FSH, LH, estrogenii, progestinele uneori i ACTH scad progresiv, n timp ce STH i TSH pot fi crescui sau sczui. Radiografia craniului cu centrarea eii turceti, TC, RMN pot confirma prolactinoamele i urmri extinderea lor. Diagnosticul diferenial se face cu hiperprolactinemiile patologice (vezi cauzele) i fiziologice din perioada pubertar, faza Iueal, sarcin, alptare, somn, stres, act sexual, efort fizic. Tratamentul Obiective i metodele de realizare - Normalizarea nivelului prolactinei serice poate fi obinut prin: Creterea produciei sau aciunii dopaminei (DOPA), stimulnd astfel PIF, care va inhiba secreia de prolactina; Creterea produciei de DOPA prin L-DOPA (precursor al DOPA), 2-3 g/zi; Accelerarea eliberrii de DOPA din terminaiile nervoase specifice - amantadina. - Stimularea receptorilor dopaminergici lactotrofi, inhibarea sintezei i excreiei PRL: Bromocriptina (bromergon, parlodel, previdel) extras din secara comut. Efectul antiprolactinic este pozitiv n toate formele de hiperprolactinemie, medicaia fiind de elecie. Tratamentul se ncepe cu doze mici de 1,25 mg, administrate la cin, care se cresc fiecare 3-7 zile cu cte 1,25 mg, administrate i la prnz, la dejun, pn se ajunge la 5-10 mg/zi care se menin timp de 4-24 luni, apoi se anuleaz treptat n 1-3 luni. n doze de 10-50 mg/zi are efect citolitic i citonecrotic direct proporional cu dimensiunile i activitatea tumorii. Uneori apar efecte secundare: cefalee, vertij, grea, vome, hipotensiune 58

sistolic (prin activarea receptorilor de dopamin din SNC), congestie nazal (blocarea receptorilor alfa adrenergici), constipatii, somnolen, astenie, tulburri psihice, care dispar la ncetinirea tempoului de cretere a dozelor i la administrarea spironolactonei, soluiei de sulfat de magneziu, eufilin. O dat cu normalizarea secreiei de prolactina se restabilete funcia ovarian, fiind posibil i sarcina. Efectul bromocriptinei este sporit de inhibitorii receptorilor estrogenici (tamonefril). Piridoxina (B-6) are efect benefic n hiperprolactinemiile modeste, netumorale; Fiind mai puin active, se utilizeaz rar: pergolidele (cabergolina) cu aciune lung, 20-3Omg de 2 ori pe sptmn; lizuridele 0,2-1,6 mg/zi; lergotrilul - 6 mg/zi; peritolul 6-12 mg/zi, ciproheptadina 2 30 mg/zi. - Distrucia celulelor tumorale prin radioterapie este recomandat n alternare cu tratamentul conservativ i cel chirurgical n caz de ineficient a tratamentelor medicamentoase sau la recidivarea tumorii. Se abordeaz hipofiza din 3-5 cmpuri cu 5000-7000 r la cura de tratament (vezi tratamentul tumorilor hipofizare). Radioterapia n prolactinom este mai puin eficient dect n alte tumori adenohipofizare innd cont de sensibilitatea sczut a celulelor lactotrofe la iradiere. - nlturarea tumorii pe cale chirurgical se aplic n prolactinoamele mai puin sensibile la bromocriptina. Metoda de elecie este adenomectomia prin abord transsfenoidal. n cazurile cu macroadenoame, semne de distrucie elar cu compresiune pronunat progresiv, este nevoie de adenomectomie transfrontal, urmat deseori de recidive i complicaii pe parcursul primilor 10 ani (vezi tratamentul tumorilor hipofizare). - ndeprtarea factorului etiologic: medicamentelor administrate, patologiilor asociate cu creterea prolactinei (vezi cauzele hiperprolactinemiei). - Corectarea insuficienei adenohipofizare induse. Se administreaz hormoni tiroidieni n caz de hipotiroidie; corticosteroizi - n hipocorticism; estrogeni-progestine - n hipogonadism; adiuretin, adiurecrin n diabet insipid. 59

Dispensarizare Se va consulta endocrinologul fiecare 3-6 luni, neurologul, oftalmologul, ginecologul. Fiecare 12 luni se va face craniografia, dozarea hormonal, examenul cmpului vizual, al uterului, ovarelor. Prognostic. n majoritatea cazurilor, prognosticul este favorabil, capacitatea de munc i sntatea se restabilesc cu dispariia simptomelor clinice, micorarea volumului tumoral, restabilirea fertilitii. n macroadenoame, n special maligne, prognosticul este nefavorabil, decesul poate surveni din cauza comei, hemoragiilor hipotalamo-hipofizare, compresiunii centrilor hipotalamici. Profilaxie - administrarea atent, de scurt durat, a medicamentelor care cresc prolactina; - investigarea i tratamentul precoce al bolnavilor cu galactoree i dereglri de ciclu menstrual; - tratamentul adecvat de corecie i substituie hormonal a patologiilor endocrine i neendocrine cu predispoziie de cretere a prolactinei; - dispensarizarea pentru tratament i evitarea complicaiilor.

4 . 1 . Sindromul adipozo-genital
Definiie. Sindrom hipotalamic caracterizat de obezitate i hipogonadism. Sinonime. Distrofia adipozo-genital, sindromul Babinski-Frohlich. Istoric. Primele descrieri dateaz cu 1889 (Pehcran), 1900 (Babinski), 1901(Frohlich). Frecvena este crescut la bieii de 6 - 7 ani, n special de 10 - 13 ani, posibil datorit i diagnosticrii mai uoare dect la fete. Etiologie: infecii intrauterine, traumatism cerebral la natere i n copilrie, tumori, tromboze, embolii, hemoragii cerebrale, infecii acute (virotice, scarlatina etc.) i cronice (tuberculoza, lues). Deseori e imposibil de a stabili cauza bolii. Patogenia include afectarea nucleelor hipotalamice, paraventriculare i ventromediale cu creterea apetitului i masei corporale. Afectarea prii mediobazale a hipotalamusului, precum i obezitatea, scad secreia gonadotropinei, condiionnd retardarea sexual. Uneori apare insuficiena tiroidian i corticosuprarenal. 60

Tabloul clinic. Obezitate uniform, n special pe fa, trunchi, bazin, coapse, ginecomastie fals. Pielea fin, uneori se vd vasele sanguine. Crete apetitul. Semne sexuale primare i secundare slab pronunate: la biei - testicule mici, uneori criptorhidie, penis infantil ascuns n cuta grsoas abdominal, pilozitate dificil de tip feminin, deseori lipsete pe fa, vocea subire; la fete - deseori par mai n vrst, lipsete sexualizarea secundar, pilozitatea axilopubian sczut, amenoree primar, organe genitale externe i interne slab dezvoltate; la aduli - regresiunea caracterelor sexuale secundare, diminuarea funciei genitale, obezitate progresiv. Modificri condiionate de factorul etiologic - tumoare, hemoragie, traumatism cerebral, cefalee, vertij, grea, diabet insipid, modificri neurovegetative. Modificri din partea organelor interne apar peste civa ani: dispnee, hipertensiune arterial, dischinezie biliar, constipaii etc. Diagnosticul pozitiv include: anamnez cu concretizarea factorului etiologic, manifestrile clinice enumerate, examenul radiologie, tomografie, RMN a creierului cu depistarea posibilei hipertensiuni intracraniene, tumori hipotalamo-hipofizare . a.; examenul de laborator cu frecvente hipoglicemii matinale i creteri nesemnificative ale acesteia n testul de toleran cu glucoza, metabolism bazai sczut, hormoni sexuali i metabolii sczui . a. Diagnosticul diferenial se face cu alte sindroame hipotalamice cu obezitate: -sindromul Lawrence-Moon-Bardel-Biedl cauzat de aberaiile cromozomiale i caracterizat de obezitate, hipogonadism, dereglri de cretere i vicii congenitale: debilitate, retinit pigmentar apoi orbire, sindactilie, polidactilie; -obezitate constituional-alimentar cu repartizare uniform a esutului lipidic, hipogonadismul lipsete sau este slab pronunat, efect terapeutic mai bun i prognostic mai favorabil; - sindromul Barraker-Simmonds apare mai des la femeile tinere (dar n general rar), caracterizat de obezitatea bazinului i a membrelor inferioare cu normo- sau hipotrofia prii superioare a corpului. Pot fi prezente simptome neurovegetative, hipertonice, vestibulare, 61

diabet insipid, zaharat, hipoglicemii spontane, amenoree, sindrom hiperhidropexic; - sindromulDercum - mai des ntlnit la femei n perioada climacteric cu obezitate, caracterizat de lipomatoz generalizat - noduli lipidici subcutanai, dureroi cu prurit, hiperemie. Uneori - dereglri neurotice, astenie, hipogonadism. Rareori, masa corporal normal; - sindromul Morganii - Stiuart - Moreli - mai des la femeile de peste 40 ani, pilozitate de tip masculin, hipertensiune arterial, dismenoree, ngroarea lamelei interne osoase frontale, uneori: hiperhidroz cranian, cefalee, dispnee, diabet zaharat, adenoame tiroidiene, paratiroidiene, suprarenale; -sidromulPrader-Willi cu obezitate, hipogonadism, hiperfagie, diabet zaharat, retardare intelectual congenital; - bazofilism pubertar sau juvenil condiionat de hiperstimulare cu hiperplazia celulelor bazofile LH, FSH, ACTH i STH, dup amigdalectomie, reumatism. Apare la 9-15 ani i 16- 20 ani, mai des la fete cu obezitate de tip feminin, deseori dermatoze, piele marmorie, strii roze, cretere i maturizare sexual accelerat, hipertensiune arterial cu angiopatii, cefalee, scderea memoriei. Tratamentul Obiective i metode de realizare nlturarea factorului etiologic: - n caz de tumoare - ablaie chirurgical, radioterapie. - n meningite, encefalite .a. - antiinflamatoare. Terapia obezitii: - dieta 8 (dup Pevzner), cu scderea aportului caloric alimentar, mese frecvente din alimente permise; - combaterea senzaiei de foame cu alimente sau derivai bogai n celuloz, anorexigene (fepranon, dezopimon cu aciuni adverse: depresie sau iritabilitate, aritmii, hipertensiune arterial, insomnii, dependen); - diminuarea absorbiei intestinale cu normoponderol, magneziu sulfat, sorbit, xilit; - atenuarea excitabilitiipancreatice prin excluderea dulciurilor, reducerea consumului de hidrocarbonai, mese cu orar fix; -deshidratare uoar cu diuretice, spironolacton i analogii ei, mai rar furosemida, hipotiazid cu preparate de potasiu. 62

nlturarea hipogonadismului. Gonadotropin corionic (profazi), cte 500-1500 UA, i/m, la 2-3 zile, n total 10-15 injecii, la necesitate repetate peste 3 - 6 luni. Mai trziu, n perioada pubertar, postpubertar - testosteron propionat 1-5%, lml, i/m, peste 2 - 3 zile, sau metiltestosteron 5-10 mg, 2 - 3 ori/zi, sublingual. La fete i femei, dup vrsta de 10-12 ani se administreaz 15-20 zile estrogeni (microfolin, foliculin, sinestrol) i 8-10 zile progestine {pregnin, progesteron). Medicaia hormonal de substituie include: la insuficien tiroidian - L-tiroxin, triiodtironin, tireocomb, tireotom; la insuficien corticosuprarenal - prednisolon, dexametazon, DOXA; la insuficiena de vasopresin (diabet insipid) - adiuretin, adiurecrin, pituitrin .a.

4.2. Sindromul secreiei inadecvate de ADH

Definiie - sindrom determinat de secreia exagerat de vasopresin, care se manifest prin retenia lichidului n organism i lipsa setei. Sinonime - sindrom Parhon, sindrom hiperhidropexic, hipervasopresinism, antidiabet insipid. Istoric. In anul 1933 Parhon a informat despre antidiabetul insipid idiopatic cu oligurie, lipsa setei i cu edeme. n 1957 W.B.Schwartz i F.Bartter au descris sindromul legat de hipersecreia primar, inadecvat, nefiziologic de ADH. Etiologie Sindromul secreiei inadecvate de ADH are o origine destul de variat care poate fi: - hipotalamic: leziuni cerebrale traumatice, inflamatorii, tumorale, viscerale, metabolice; - tumoral: cancer bronhopulmonar, intestinal, pancreatic, hemangioame, neuroblastom,cancer de prostat, timom, limfom, compresiuni pe vena cav inferioar; -visceral (somatic): pulmonar (tuberculoz, embolii, abcese pulmonare, pneumonii, bronite obstructive), cardiovascular, renal cu potenarea ADH-lui. - idiopatic, cu afectarea primar a hipofizei;
63

- iatrogen: dup rezecia hipofizar (peste 1-2 sptmni), dup tratamentul diabetului insipid, la administrarea de vincristin, dihlofos, nicotin, clopropamid, pulbere de retrohipofiz; Factori declanatori; grip, neuroinfecie, sarcin, natere, avort, expunerea la soare, stres. Patogenie Consecinele excesului de vasopresin sunt: hiperhidratarea, hiperosmolaritatea seric, hiponatriemia prin diluie care scade setea, migraia sodiului i a apei n celule (de aceea, n majoritatea cazurilor, lipsesc edemele), hipernatriuria i hiperosmolaritatea urinar, determinat posibil de scderea sintezei de aldosteron i de factorul natridiuretic atrial la hipervolemie, genernd scderea reabsorbiei tubulare de potasiu, scderea secreiei de mineralocorticoizi i a filtraiei glomerulare cu blocarea setei, intoxicaie cu ap. Tabloul clinic Pot fi inregistrate oliguria (sub 300ml/24h) permanent, sau periodic (n sindromul Parhon), creterea masei corporale. Rareori - edeme nensemnate, iar la adenom hipofizar cu ACTH crescut - hiperpigmentare i hipercorticism. Hipervolemia genereaz intoxicare cu ap, edem cerebral cu iepuizarea rezervelor cerebrale de electrolii i aminoacizi,instalarea celor mai importante simptome: - astenie fizic persistent n repaus, pronunat la efort; - anorexie profund pentru alimente i lichide, greuri, vome, constipaii; -apatie sau iritabilitate, dezorientare, dereglarea somnului, scderea reflexelor tendinoase, cefalee, hipotermie, reflexe patologice - la Na seric 110-120mEq/l; stupoare, areflexie, paralizie pseudobulbar - la Na seric 100 -l lOmEq/1; com prin intoxicare cu ap i deces n cea 50% cazuri - la Na seric sub 100mEq/l. Investigaii de laborator Valori crescute de ADH n ser, hipoaldosteronemie, hiponatriemie, hipocloremie, normo- sau hipokaliemie, hipoosmolariate seric, scderea hematocritului, a proteinelor i a osmolaritii plasmatice, a creatininei i a ureei serice. Crete excreia sodiului i osmolaritatea urinei. Clearence-ul apei libere este constant negativ. Proba cu restricie hidric (700 ml/zi) amelioreaz datele clinice i de laborator. 64

Proba ncrcrii cu lichide ( 1 5 - 2 0 ml/kilocorp) a restriciei saline i administrarea diureticelor accentuiaz hiponatriemia i intoxicarea cu ap. Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii: hepatice, renale, cardiace, insuficiena corticosuprarenal, hipercorticism, hipotiroidie, hiperaldosteronism secundar indus de administrarea incorect a diureticelor, pseudohiponatriemie, ntlnit n hiperproteinemie i la administrarea manitolului, hiponatriemie asociat cu hipocaliemie, intoxicarea cu ap ca urmare a polidipsiei psihogene. Este dificil diferenierea cu sindromul edemelor idiopatice, ntlnit mai des la femeile n vrst de 20 - 50 ani, generat de modificri neuroendocrine i hemodinamice cu dezechilibrare hidrosalin, caracterizat de edeme generalizate sau locale pe fa, gambe, uneori premenstmale, ortostatice sau emoionale de stress, cu semne icterice, vegeto-vasculare, cicluri menstruale ovulatorii, sete. Tratamentul Obiective i metode de realizare nlturarea factorului etiologic: a tumorii (chirurgical sau radioterapie), a urmrilor traumatismului i infeciilor cerebrale, administrarea unor medicamente care cresc secreia de ADH. nlturarea semnelor de exces de ADH: - restricie hidric pn la 700 ml/24h; - forarea diurezei cu furosemid; - corticoterapie, pentru a crete filtraia glomerular i a coreja hiponatriemia; -carbonat de litiu, 500-1000 mg/zi, pentru blocarea receptorilor vasopresinei; - demeclociclina (declomicin), 0.6-1.2 gr/zi, pentru provocarea diabetului insipid nefrogen, reversibil; - derivat de fenition, pentru a inhiba eliberarea de vasopresin; - administrarea de soluii saline hipertonice i a preparatelor de potasiu, pentru restabiliirea echilibrului hidrosalin; - bromocriptina, uneori eficient n edemele idiopatice. Prognosticul Depinde de factorul etiologic i este nefavorabil, n special n distruciile hipotalamo-hipofizare i intoxicaiile grave cu ap. 65

Profilaxia Este dificil din cauza polietiologiei sindromului i include: nlturarea precoce a factorului etiologic i limitarea lichidelor.

4.3. Sindromul de hipofiz izolat

Definiie. Este o patologie determinat de lezarea tijei hipofizare cu scderea sau lipsa efectului liberinelor, statinelor hipofizare i a vasopresinei. Etiologie Iatrogen, datorat seciunii vaselor porto-hipofizare i a tractului supraoptic. Uneori apare exoftalmie progresant malign, tumori metastazante endocrino-dependente, tumori supraelare. Patogenie Factorul etiologic blocheaz stimulinele i/sau inhibinele hipotalamice la nivelul adenohipofizei cu lipsa sau scderea vasopresinei n neurohipofiz. Tabloul clinic - prezena factorului etiologic, care poate genera sindromul; - semne clinice de insuficien adenohipofizar total sau subtotal; - galactoree, deseori dismenoree; - diabet insipid cu diferit grad de manifestare; - scderea vederii, auzului. Diagnosticul de laborator i instrumental - ACTH, LH, FSH, TSH, STH, sczui; - PRL seric crescut; - densitatea urinar sub 1010 g/l; - probe la realizing hormoni cu rspuns bun; - radiografia, CT, RMN cranian - modificri intra-, supraelare; - examen oftalmologie - ngustarea cmpului vizual. Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii: - insuficiena hipofizar primar de tip sindrom Simonds (caexie hipofizar); - sindromul Sheehan (necroza hipofizar postpartum) caracterizat de ACTH, STH, FSH, LH serici sczui, PRL sczut i rspuns la RH deficitar; - Macroprolactinomul, cu PRL seric, de regul, peste 200ng/ml. a?

Tratamentul Obiective i metode de realizare nlturarea cauzei - a tumorii chirurgical sau prin radioterapie. Substituia deficitului hormonal: - prin administrarea de prednisolon, DOCA, tiroxin, triiodtironin, hormoni sexuali {testosteron, estrogeni, progestine), adiuretin, adiurecrin .a. Blocarea h iperprolactinemiei: - cu bromocriptin, bromergon, parlodel, care duce la dispariia galactoreei, dar nu asigur un ciclu menstrual normal, deoarece la hipofiz nu ajunge Gn-RH. Prognosticul La nlturarea factorului etiologic, poate fi restabilit legtura hipotalamus - hipofiz cu o oarecare ameliorare a activitii hipofizare, de aceea prognosticul pentru via deseori este favorabil; pentru restabilirea sntii i a capacitii de munc - nefavorabil, cu invalidizarea bolnavului.

4.4. Craniofaringiomul
Definiie. Este o tumoare disgenetic, disembrioplastic, format din resturile celulelor scuamoase embrionare dup migrarea cranian a pungii Rathke, formnd hipofiz. Frecvena: 5 - 10% dintre tumorile intracraniene la copii, dar e depistat n 40% de cazuri la vrsta de 1 5 - 4 0 ani. La aduli apare mai rar. Sediul: supraelar - n 70 - 80%, supraintraelar - 10 - 15%, intraelar -n 10 - 15% de cazuri. Structur De regul, este bine incapsulat, cu structur chistic sau solid, multilocular i frecvent calcificat. Mai des e benign, dar poart caractere evolutive maligne, comprimnd Iiipotalamusul, ventriculul III, hiasma optic, hipofiz. Tabloul clinic - semne de hipertensiune intracranian generate de hidrocefalee (cefalee, grea, vome, vertij, edem papilar); - modificri de cmp vizual cu sindrom de chiasm optic (la 65%); - ntrzierea vrstei osoase sau hipotrofie statural, nanism armonic; 67

- hipogonadism sau pubertate tardiv (la 60%); - diabet insipid (la 30%); - insuficien tirotrop i/sau corticotrop (la 30%); - exces sau deficit ponderal hipotalamic (la 20%); - insuficien tiroidian sau corticosuprarenal secundare (la 20%); - la adult: hipogonadism secundar cu amenoree-galactoree, infertilitate - la femei i tulburri de dinamic sexual - la brbai. Investigaii imagistice i de laborator - radiografia, CT, RMN cu adenom-chist, calcificri supra-, sau intraelare; -examen oftalmologie cu explorarea fundului de ochi (edem papilar, decolare); - cmpimetrie, cu evidenierea hemianopsiilor; -nivelul seric al hormonilor tropi i periferici deseori sczut, etc. Tratamentul Obiective i metode de realizare nlturarea cauzei include excizia chirurgical a tumorii pe cale transfrontal (de elecie) i asocierea radioterapiei convenionale supravoltat postoperatorie, relativ rezistent. Sunt frecvente complicaiile postoperatorii - diabet insipid, disfuncie hipotalamo-hipofizar, lezuni de chiasm optic, recidiva tumorii. Corectarea insuficienei hipofizare cu tratament de substituie: hormoni tiroidieni, corticosteroizi, gonadotropi, sexuali, adiuretin, adiurecrin. Stimularea creterii i maturizrii sexuale cu somatotropin, coriogonin. Evoluia deseori lent, persistent, cu compresiuni mari supraelare i sindrom tumoral evident, uneori cu recidive postterapeutice. Se impun investigai imagistice i hormonale fiecare 6-12 luni. Prognostic favorabil pentru via n cazul tumorilor cu diametru pn la 3 cm. n tumori mai mari, cu evoluie persistent, recidive, insuficien hipofizar global, prognosticul este rezervat.

4.5. Sindromul de a turceasc goal

Definiie. Este o form nozologic cu spaiu subarahnoidal, intraelar lrgit, ntr-o a turceasc, de regul, mrit. Istoric. In 1951 C. Busch, pentru prima dat a difereniat eaua turceasc parial goal, ntlnit la autopsii, de insuficiena diafragmului elar. 68

Frecvena este de 20-30% cazuri de a turceasc mrit, n special la femei. Etiopatogenia Include insuficiena diafragmului elar, ngroarea durei mater din acoperiul eii turceti, formnd un arahnoidocel, care ocup o parte din hipofiz, restul fiind ocupat de licvorul subarahnoidian, care apas, deformeaz hipofiza i aua turceasc. Clasificare - primar: generat, de regul, de incompetena congenital a diafragmului elar; - secundar: dup intervenie chirurgical, radioterapie hipofizar, la infarct de hipofiza (postpartum, hipertonii intracraniene, hidrocefalee, tumori supraelare cu hemoragii, compresiune de chiasm i aspiraia, tumorii intraelare (PRL sau GH) n cretere sau n involuie, uneori cu lezarea capsulei intrahipofizare). Tabloul clinic -n debut, semnele clinice lipsesc; - obezitate, n 70% de cazuri; - cefalee, n 70% de cazuri cu diferit grad de intensitate; - tulburri de vedere ( hemianopsie bitemporal, edem papilar); - rinoree, ntlnit rar, datorat ruperii n partea inferioar a eii turceti cu pulsri de licvor (se recomand tamponada eii turceti cu muchi); - semne de insuficien sau hipersecreie de hormoni hipofizari: STH, ACTH, PRL. Diagnosticul pozitiv - anamnez i semnele clinice; -radiografia, TC, RMN a creierului - contur elar dublu cu delimitare intrahipofizar, aua mrit, uneori deformat, demineralizat, simetric n proiecia frontal, a nchis, mrirea dimensiunii verticale; - modificri n secreia de hormoni hipofizari bazali, deseori crete prolactina. Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii: - tumorile hipofizare evolutive; - adenoame hipofizare recidivante; -craniofaringiomul. Prezena eii turceti vide nu exclude prezena tumorii hipofizare. 69

Tratamentul Se recomand nlturarea arahnoidocelului. Este indicat, n special, atunci cnd apar tulburri de vedere, rinoree i alte manifestri clinice pronunate. Profilaxia include prentmpinarea traumelor, infeciilor, inclusiv intrauterine, a trombozelor, tumorilor creierului i a hipofzei. Prognosticul Depinde de gradul compresiunii hipofizare, asocierea distruciei elare i gradul de insuficien adenohipofizar i a glandelor endocrine periferice.

4.6. Sindromul Nelson

Definiie. Acest sindrom include adenomul hipofizar secretant de ACTH, care apare dup adrenalectomia bilateral fr iradierea hipofizei i e caracterizat de insuficiena corticosuprarenal i hiperpigmentarea tegumentelor. Istoric. A fost descris pentru prima dat de ctre Nelson n 1958. Frecvena: 20-30% din cazuri, dup 2-5 ani de la suprarenalectomia bilateral. Etiopatogenie. Dup adrenalectomia bilateral, crete progresiv ACTH-ul seric, condiionat de hiperplazia hipofizei, urmat de micro- i macrotropinom (n 90% din cazuri cromofob, benign, dependent de hipotalamus). Are loc hiperpigmentarea pielii i a mucoasei - rezultat al prezenei n molecula de ACTH a radicalilor de aminoacizi aezai n aceiai ordine ca i n molecula de a-MSH. Surplusul de ACTH, n lipsa hipercorticismului, determin activarea Iipolizei, hipoglicemia. Uneori scade memoria, deviaz comportamentul i reflexele. Din cauza stimulrii cu ACTH a celulelor gonadale steroidosecretante, pot apare tumori testiculare, paratesticulare, paraovariene cu virilism. Tabloul clinic - hiperpigmentarea tegumentelor i a mucoaselor cu evoluie treptat persistent, la nceput a cicatricelor, plicilor de flexiune a zonelor normal pigmentate i a mucoaselor, pn la hiperpigmentaie generalizat i foarte intens. - crize de insuficien corticosuprarenal, cu cretere a tensiunii arteriale, uneori cu tablou clinic de abdomen acut, nlturate uor la administrarea hidrocortizonului, dezoxicorticosteronului sau a analogilor;
70

- simptome clinice ale sindromului tumoral hipofizar de diferit intensiate. Diagnosticul pozitiv - confirmarea adenomectomiei bilaterale din ultimii 2 - 5 ani; - apariia i agravrea semnelor clinice menionate; - confirmarea adenomului hipofizar cu/sau fr simptome neurooftalmologice; - creterea evident de ACTH-lui seric, n special dimineaa i noaptea, peste 200pg/ml, pe fondalul cortizolului, uneori i a altor hormoni tropi sczui. Tratamentul Obiective i metode de realizare Compensarea insuficienei corticosuprarenalei i inhibiia secreiei de corticotrop realising factor prin feed-back-ul negativ, cu tratament permanent glucocorticoid (hidrocortizon, dexametazon, prednizolon). Unii autori recomand n regim de urgen radioterapia fosei hipofizare. Blocarea stimulrii celulelor corticotrope de ctre corticoliberin prin administrare simultan de ciproheptadin (periactin sau peritol); - scdrea secreii de ACTH prin administrarea bromocriptinei; - distrugerea celulelor tumorale prin radioterapia fosei hipofizare; - nlturarea sindromului tumoral prin adenomectomie, recomandat la distrucii mari, invazive, intra- i supraelare cu tulburri neuro-oftalmologice pronunate. Profilaxia include tratamentul eficient al bolii i sindromului Cushing, dispensarizarea dup adrenalectomie cu administrarea precoce a corticosteroizilor.

77

Prelegerea 5 BOALA 1TENKO-CUSH1NG

Boala Ienko-Cushing este o patologie hipotalamo-hipofizar cu hipersecreie de ACTH i hiperstimulare morfofuncional a corticosuprarenalelor. Scurt istoric. n 1924 neurologul rus N. M. Ienko a descris pentru prima dat tabloul clinic al bolii determinate de lezarea centrilor hipotalamici. In 1932, chirurgul american Harvey Cushing, primul a descris sindromul numit "bazofilism hipofizar", condiionat de adenom hipofizar. Frecvena bolii este de 70% la aduli i 20 - 30% la copiii cu hipercorticism de etiologie endogen. In cea 80% de cazuri sunt prezente microadenoame intraelare, bazofil-cromofobe sau bazofile. Etiopatogenia Comoiile cerebrale, neuroinfeciile, traumatismul psihic, intoxicaiile, sarcina, naterea afecteaz hipotalamusul (n special nucleele paraventruculare i supraoptice), scad activitatea dopaminergic de inhibiie, urmat de hipertonia i autonomia centrilor secretnd de CRF, STH, prolactin, FSH, LH, TSH Se formeaz adenom hipofizar autonom al celulelor corticotrope, rezultat al afectrii primare a hipotalamusului. Restabilirea ritmului secretor de ACTH i cortizol dup adenomectomia hipofizar la majoritatea bolnavilor confirm ipoteza afectri primar a hipofizei. Consecina secreiei excesive de ACTH este modificarea morfofuncional a corticosuprarenalelor: hiperplazia difuz adenomatoas, n special a zonei fasiciculate cu secreie exagerat de glucocorticoizi, care genereaz hipercorticism. Dereglrile hipotalamo-hipofizo-suprarenale se asociaz deseori cu scderea STH, FSH, LH, TSH i creterea prolactinei serice. Afectarea mecanismelor centrale de reglare a tonusului vascular, hipersecreia cortico- i mineralocorticosuprarenal, modificrile n sistemul renin-angiotensin duc la instalarea hipertensiunii arteriale. Modificrile de metabolism Metabolismul proteic. Predomin catabolismul proteic manifestat prin: - hipo-, atrofie muscular cu miopatie proximal;
72

- descompunerea proteinelor osoase cu osteoporoz, hipercalciurie, litiaz renal; - catabolismul peretelui vascular cu fragilitate vascular, hemoragii; - descompunerea proteinelor din piele cu verjeturi roii-violacee. Metabolismulglucidic. Crete glicemia prin urmtoarele mecanisme: - creterea absorbiei de glucoza la nivel intestinal; - blocarea trecerii glucozei n celul prin inhibarea hexochinazei; - stimularea neoglucogenezei hepatice i activarea glucozo-6 fosfatazei; - scderea utilizrii tisulare de glucoza n ciclul Krebs; -epuizarea treptat a pancreasului endocrin cu instalarea diabetului zaharat. Metabolismul lipidic: - descompunerea lipidelor de la extremiti i redisribuia lor centripet, posibil ca urmare a afectrii nervilor periferici; - hipercolesterolemie, generat de ateroscleroz. Metabolismul hidrosalin. Prin efectul mineralocorticoid are loc: - retenie de sodiu i ap cu hipertensiune arterial; - degeneraie vascular de tip sclerotic; - hipokaliemie cu astenie; - alcaloz metabolic cu edeme. Modificri de imunitate: limfocitopenie, eozinopenie, neutrofilie, scderea rezistenei la infecii, a rspunsului febril i capacitii de regenerare a plgilor. Modificri hematopoietice: crete eritropoieza, factorii coagulrii V i VIII, protrombina, determinnd tromboze i tromboembolii. Clasificarea Dup gradul de manifestare: uoar, de gravitate medie, grav. Dup evoluie: progresant (rapid, n cteva luni, ntlnit mai frecvent n formele tumorale) i torpid (cu evoluie lent, n formele hiperplazice). Tabloul clinic A. Semne clinice de leziune hipotalamo-hipofizar: cefalee, grea, vertij, vome, tulburri de vedere, gust, miros, auz, memorie, psihice, comportamentale. B. Modificri determinate de hipercorticim (metabolice, la distan): - Adipozitate centripet: facies rotungit "de lun plin"; gt gros, cilindric, pare scurtat; torace globulos, cu reliefuri osoase terse; 73

adipozitate local n proiecia vertebrei VII cervicale ("gibozitate climacteric", "ceaf de bizon", "cocoa de dromader"); abdomen voluminos, "de batracian", cu strat adipos ferm, nu face pliuri; membrele subiri cu gropi n old i n centura scapular. - Tegumentele subiri, uscate, cu striuri roii-purpurii (catabolism proteic) situate preponderent pe flancurile abdomenului, sni, prile mediale ale braelor, coapselor, adncite la pipit, mai intens colorate, mai late i mai difuz rspndite o dat cu agravarea bolii, i invers, mai pale i mai mici - la tratament eficient. Deseori pielea are nuan marmorie, cu acnee, pete echimotice, furuncule, seboree, tulburri trofice, uneori hiperpigmentare, acrocianoz. hiperemia obrajilor n form de fluture. - Pilozitatea rareori se intensific la brbai, iar la femei poart caractere brbteti, cu fire de pr de culoare nchis, groase, ondulate, deseori alopeie. - Unghiile subiri cu modificri trofice, deseori cu infecii sau micoze. - Tulburri osteoarticulare - rezultat al osteoporozei generalizate: dureri osoase, modificri de curbur i lungime a coloanei vertebrale, scdere n nlime, tasri i fracturi ale vertebrelor, osteoporoz, alte fracturi osoase cu refacere lent i cu pseudoarticulaii. - Modificri musculare: hipo-, atrofie muscular, preponderent a membrelor, toracelui, care mpreun cu redistribuia adipoas realizeaz aspectul "cartof pe scobitori". Fora muscular diminuat, astenie fizic. - Tulburri pulmonare - consecine ale reactivitii sczute: bronite, pneumonii, tuberculoz cu caverne, hemoptizii. - Tulburri vasculare: echimoze, peteii, gingivoragii, epistaxis, hemoptizii, tromboflebite, hematurii, melene, uneori fatale. - Modificri cardiace: deseori suflu cardiac la apex i aort, tahiaritmii, hipertensiune arterial sistolic i diastolic, crize de angor pectoral, accidente vasculare, insuficien cardiac. - Tulburri digestive: uneori hepatite, gastrite erozive, ulcere gastroduodenale cu hemoragii, melen. - Modificri renale: litiaz renal, eliminare de calculi, colici renale, uneori hematurie, infecii renale, sepsis, nefroscleroz. 74

- Tulburri neuro-psihice: neurite, radiculite, modificri de sensibilitate, scade puterea de concentrare, atenia, memoria, intelectul, labilitate emoional, anxietate, depresie, euforie, suicid, stri maniacale i epileptice. - Modificri endocrine: tiroida - hipotiroidie, deseori uoar, cu tegumente uscate, aspre, descuamate. paratiroidele - parestezii, excitabilitate, ca urmare a pierderii de calciu. pancreasul - uneori diabet zaharat steroid, n primii ani cu rezerv pancreatic, apoi cu epuizarea pancreasului endocrin. gonadele: la femee - oligospaniomenoree pn la amenoree, sterilitate secundar, diminuarea libidoului, hipertrofia clitorisului, hipotrofia uterului, ovarelor, snilor, hipervascularizare i fragilitate vascular vulvo-vaginal. la brbat- scade libidoul, potena, erecia, ejacularea, hipotrofia testiculelor, scade spermatogeneza, ginecomastia, rrirea prului facial. Diagnostic de laborator Se pune n eviden: - eritrocitoz, leucocitoz neutrofil pe contul limfocito- i eozinopeniei; - crete fibrinogenul, colesterolul, Na, CI i scade P, K seric (osteoporoza). Hormonii serici: - crete concentraia seric de ACTH, cortizol, testosteron i a metaboliilor - 17 - OHCS i 17 - KS, uneori i PRL. Poate fi sczut nivelul de FSH, LH, TSH, STH; EKG - semne de hipokaliemie - PQ scurtat, QT alungit, QRS de amplitudine crescut, segmentul ST subdenivelat, T aplatizat sau negativ, unda U - vizibil. Investigaii imagistice Radiografia craniului cu centrarea eii turceti, TC, RMN deseori pun n eviden lrgirea intrrii elare, balonarea, deformarea, osteoporoza eii. Ecoscopia, pneumosuprarenografia, TC, RMN pot decela hiperplazia bilateral a suprarenalelor, uneori adenomatoas. Radiografia oaselor certific osteoporoz, fracturi consolidate dificil cu pseudoarticulaii. 75

Testul cu dexametazon. Se administreaz cte 2 mg fiecare 6 ore pe parcursul a 2 zile. n boala Ienko-Cushing scade excreia de 17 - OHCS i 17 - KS cu peste 50%, iar n sindromul Cushing aceasta rmne neschimbat. Diagnosticul diferenial se face cu: - sindromul Cushing; - secreia ectopic de ACTH n tumorile bronhopulmonare, mai rar timice, gastrice, pancreatice, medulare, tiroidiene, feocromocitom; - bazofilism juvenil; - diabetul hipertensivilor; - hipercortricismul indus de supradozare de corticosteroizi i adrenocorticotropin; - hipercorticismul funcional (obezitate, sportivi, sarcin, etilism); - psihoz, depresie, anorexia nervoas. Tratamentul Obiective i metode de realizare Blocarea hipertoniei hipotalamo-hipofizare prin terapie neuromodulatorie: - ciproheptadin (peritol, periactin), tablete a cte 4 mg, blocheaz secreia de CRF i receptorii serotoninici, inhibnd secreia de ACTH. Se ncepe tratamentul cu 12 mg/zi, crescnd doza treptat timp de 2 sptmni pn la 24 mg/zi, meninndu-se uneori i pn la 5 ani; - bromocriptin. Este eficient n cazurile nsoite i de hiperprolactinemie (vezi tratamentul sindromului hiperprolactinic); -rezerpin, 1 mg/zi. Asigur supresia hipotalamo-hipofizar i scade tensiunea arterial. Anularea sindromului tumoral i endocrinofuncional hipofizar prin: - adenomectomie, preponderent transsfenoidal, deoarece predomin microadenoamele intrahipofizare. Ablaia este dificil (adenomul nu este incapsulat), cu posibil insuficien hipofizar, diabet insipid, recidive; - radioterapia este o metod de distrucie des recomandat, date fiind dimensiunile mici ale adenoamelor ACTH secretante. Se aplic metodica i dozele menionate la tratamentul adenoamelor hipofizare, alternnd iradierea cu terapia medicamentoas. Unii autori prefer protonoterapia ntr-o edin unic, cu repetarea ei n 90% cazuri la 12 luni.
7

Abolirea hiperfunciei corticosuprarenale este recomandat bolnavilor cu forme grave, persistente ale catabolismului proteic, osteoporozei i hipertensiunei arteriale: - suprarenalectomia subtotal, combinat. Se nltur suprarenala mai mare i mai deformat, apoi, la necesitate, peste o lun i mai mult, se nltur o parte din a doua suprarenal. Astfel, se evit insuficiena corticosuprarenal brutal. Prevenirea instalrii sindromului Nelson se realizeaz prin utilizarea radioterapiei hipofizare peste o lun de la adrenalectomie. Distrugerea chimic a corticosuprarenalelor poate fi recomandat pn la i dup adrenalectomie i se obine prin administrare de: - lysodren {mitotan, hloditan, orimiteri), tablete a 500 mg, cu doza de atac de 8 - 10 g/zi, urmat de doza de ntreinere de 3 - 5 g/zi pentru civa ani. Blocarea hiosintezei hormonilor CSR prin anularea efectelor unor enzime: - cytadren, cte 250 mg - 2 g/zi; - melyrapon (metopiron), cte 250 mg - 1,5 g/zi; - ketoconazol (nizoral), 400 mg/zi. Blocarea receptorilor steroizi: - mefipriston (RU-486), antagonistul receptorilor de progesteron, glucocorticoizi. nlturarea tulburrilor de metabolism se poate obine prin administrare de: - timalin, T- activin, la scderea imunitii; -retabolil, 0,5 g, i.m., repetate peste 14 zile, stimuleaz anabolismul proteic; - spironolacton (verospiron), 50 - 100 mg, scade hipertensiunea intracranian i alcaloza hipokaliemic; -biguanide (sulfonilureice, insulina - mai rar), n diabetul zaharat steroid; - hipotensive, glicozizi cardiaci, antibiotice, .a. la necesitate.

Prelegerea 6 TIROIDA. AFECIUNILE TIROIDIENE (1)

Scurt istoric Noiunea de gu este cunoscut din antichitate. Prima intervenie chirurgical asupra guii a fost efectuat n China cu 2800 ani .e.n. Prezena guii este semnalat n crile sacre ale Indiei cu 2000 de ani .e.n. Referiri la gu fac i poetul latin Calus Valerius Catullus (anii 87-57 .e.n), poetul roman Juvenal (anii 60-140 e.n.). Unele aspecte ale afeciunilor tiroidiene au fost imortalizate pe pnzele marilor pictori (Michelangelo Buomarroti, Leonardo da Vinci, Rubens, Durer etc). Afeciunile tiroidiene au fost reflectate i n operele clasicilor universali Goethe, Shakespeare, Marco Polo etc. i ai literaturii romne: Calistrat Hoga ("n Munii Neamului"), Barbu Delavrancea (nuvela "Zobie guatul"), Ion Creang (Amintiri din copilrie) etc. 1543 - Vesalius descrie glanda tiroid; 1835 - 40 - Graves, Basedow descriu tabloul clinic al hipertiroidiei; 1883 - Kocher - pioner n chirurgia tiroidei; 1915 - Kendall descoper tiroxina; 1940 -50 Hertz, Hamilton, Lawrance utilizeaz iodul radioactiv n diagnosticul i tratamentul hipertiroidiei; 1953 - Gross, Pitt-Rivers descoper triiodtironina; 1959 - Yalow, Berson pun la punct tehnicile de determinare radioimunologic a hormonilor. Anatomia i fiziologia tiroidei Dezvoltarea embrional a tiroidei ncepe n sptmna a 3-a de sarcin i se ncheie n sptmna a 12-a. Tiroida este situat pe partea anterioar a traheei, ntre cartilajul tiroidian i inelele traheiene 5-6. Volumul tiroidian variaz n funcie de vrst i sex, i constituie la adult 18-25 g. Are form de fluture i const din doi lobi unii printr-un istm tiroidian. La 1/3 din subieci exist al treilea lob -piramidal (restul duetului tireoglosus). Tiroida este nvelit de o capsul conjunctival, de la care merg n interiorul parenchimului septuri care o mpart n fraciuni mai mici 78

- lobuli. Uneori pot fi identificai lobuli tiroidieni aberani n regiunea gtului, cavitii bucale etc. Vascularizarea tiroidei este asigurat de arterele tiroidiene superioare i inferioare, iar inervatia de sistemul nervos simpatic i parasimpatic. Glanda tiroid este unul din organele cu cel mai mare debit circulator, care constituie 5ml/g pe minut, depindu-1 pe cel renal de 5-7 ori. Unitatea funcional a tiroidei este foliculul, o vezicul nconjurat de epiteliu unistratificat (tireocii). n interiorul ei se afl o substan coloidal, numit tireoglobulin - o protein cu o greutate molecular nalt. Foliculii inactivi conin mult coloid, iar cei activi - cantiti mici. Forma i dimensiunile foliculilor depind de starea funcional. Foliculii sunt nconjurai de o reea dens de capilare, vase limfatice i fibre nervoase. Hormonii tiroidieni iodai sunt: tetraiodtironina ori tiroxina (T ), triiodtironina (T3) i triiodtironina "inversat" (r T3). Pe lng celule foliculare, n tiroid exist i celule parafoliculare - celulele C, care sintetizeaz calcitonina - hormon implicat n metabolismul fosfo-calcic, antagonist al parathormonului. Biosinteza hormonilor tiroidieni (UT) presupune: A. Sinteza tireoglobulinei, precursorul hormonilor tiroidieni. Are loc n tireocii. Ulterior ea se supune iodrii i trece n lumenul foliculului. B. Sinteza hormonilor tiroidieni iodai include urmtoarele etape: 1. Captarea iodurii plasmatice n tireocit, ori iodocaptarea tiroidian. Fiecare individ necesit zilnic 150-200 ug iod, care este obinut din mediul nconjurtor sub form de iodur de sodiu ori potasiu din alimentele de origine animalier (60%) i vegetal (32%), din ap i aer (cte 4%). Din acest total de iod anorganic, tiroida capteaz cea 40%, restul fiind eliminat preponderent cu urina. Mecanismul de "sechestrare" a iodului de ctre tireocii este un proces activ cu o trecere de la o concentraie mai mic spre una mai mare, aa-numita "pomp de iod", care se datoreaz, probabil, prezenei unei proteine specifice cu afinitate crescut pentru iod. 2. Procesul de oxidare a iodului anorganic, care necesit intervenia peroxidazei. 3. Organificarea iodurii prin formarea monoiodtirozinei i diiodtirozinei (MIT i DIT). Procesul are ca rezultat fixarea iodului elementar 79

pe tirozin din molecula de tireoglobulin n poziia 3 i formarea de MIT, ori n poziia 3 i 5 - DIT. 4. Cuplarea iodtirozinelor. MIT + DIT = triiodtironin (T3); DIT + DIT = tetraiodtironin sau tiroxin (T4). Toate aceste procese sunt stimulate de hormonul tireotrop adenohipofizar (TSH) i inhibate de antitiroidienele de sintez, unele din ele fiind influenate i de elemente halogene (brom, litiu etc.). Odat sintetizai n tireocii, hormonii tiroidieni sunt depozitai mpreun cu tireoglobulin n lumenul foliculului. Secreia hormonilor tiroidieni se produce pe msura scderii concentraiei lor n ser sub influena TSH care activeaz proteazele, intervine scindarea i eliberarea hormonilor n ser. n snge HT circul n stare cuplat cu proteinele de transport (globuline, albumine, prealbumine), i doar 0,03 din total - n stare liber pentru T, i 0,3 - pentru T4. Degradarea HT iodai are loc n ficat, rinichi i alte organe prin: - conjugare: glucuron i sulfoconjugare n ficat; - deiodare: scindarea n MIT i DIT, utilizai pentru sinteza noilor hormoni i transformarea T4 n T3; - dezaminare cu formarea de TRIAC i TETRAC. Aciunea biologic a HT T, este de 4 ori mai activ dect T4. Concentraia T4 n plasm este de 5060 ori mai mare dect T . Timpul de njumtire a T4 este de 7 - 8 zile, T, - o zi. Din totalul de T doar V este secretat de tiroid, restul provine din conversiunea T4 la periferie, astfel T3 fiind hormonul activ. Revers T3 are o aciune biologic foarte slab. Efectele HT n concentraii fiziologice 1. Efect calorigenic. Cresc utilizarea de O, i producia de cldur la nivelul majoritii esuturilor. Favorizeaz adaptarea la frig. 2. Efect permisiv necesar pentru insulina, glucagon, somatotrop i adrenalin. Se realizeaz prin modificarea afinitii receptorilor hormonilor amintii i influeneaz: a) metabolismul glucidic. Cresc absorbia intestinal a glucozei i consumul periferic al acesteea. Favorizeaz de asemenea sinteza hepatic i muscular a glicogenului; 80

b) metabolismul proteic. Stimuleaz sintezele proteice, n speciala proteinelor enzimatice, intensificnd procesele metabolice i cele de cretere; c) metabolismul lipidic. Crete lipoliza, dar i lipogeneza, scad colesterolul circulant; d) metabolismul mineral. Intervin n modularea echilibrului fosfocalcic la nivelul scheletului; e) metabolismul vitaminelor. Favorizeaz conversiunea carotenului n vitamina A; f) sinergismul tireo-catecolamic. Stimuleaz sinteza, creterea numrului i afinitii receptorilor P - adrenergici pentru catecolamine, majornd efectul lor; 3. Stimuleaz creterea, dezvoltarea i maturarea esuturilor, n special ale celor nervos i osos. n concentraii exagerate, hormonii tiroidieni intensific lipoliza, catabolismul proteic, glicogenoliza i glicoliza, cresc calorigeneza ca urmare a intensificrii preponderente a proceseloer de oxidare i mai puin de fosforilare oxidativ (formarea ATP). Scindarea ultimelor dou procese conduce la formarea excesiv de energie i reducerea acumulrii ei, ceea ce duce la eliminarea ei n exterior. Reglarea funciei tiroidiene se efectuiaz prin mecanismul feedback dintre hormonii tiroidieni, tiroliberina hipotalamic i TSH-ul adenohipofizar. Creterea concentraiei sanguine de T4 i/sau T, diminuiaz prin feedback negativ secreia de tiroliberina i respectiv TSH. Scderea nivelului T4 i/sau T3 n circulaie prin feed-back pozitiv stimuleaz secreia lor. De asemenea TSH-ul stimuleaz hiperplazia i hipertrofia parenchimului tiroidian. Tiroliberina, paralel cu TSH-ul, sporete i secreia prolactinei. Alt mecanism de reglare a funciei tiroidiene este autoreglarea tiroidian, care const n faptul c nivelul crescut al iodului organificat intratiroidian scade sensibil itateta glandei la TSH. n acelai timp, excesul de iod inhib sinteza HT i este cunoscut ca "efectul acut Wolff-Chaikoff'. Acest efect este de scurt durat (10-15 zile), fiind urmat de fenomenul "de scpare" i tiroida nu mai reacioneaz.
81

Evaluarea funciei tiroidiene Metodele clinice de evaluare a funciei tirodiene sunt inspecia, palparea i uneori auscultaia tiroidei i a suprafeelor adiacente. n statele exsovietice mai persist urmtoarea clasificare a gradului de mrire a tiroidei: gradul I- la inspecie tiroida este invizibil, se palpeaz istmul tiroidian; gradul II- istmul este vizibil, se palpeaz i ambii lobi; gradul III - sunt vizibili ambii lobi i istmul tiroidian, intervine o ngroare moderat a gtului; gradul IV- mrirea excesiv a tiroidei cu semne de compresiune a esofagului, traheei, vaselor sanguine ale gtului; gradul V- gua de dimensiuni imense. Gradele de mrire a tiroidei conform clasificrii OMS: 0 - tiroida este invizibil i nu se palpeaz; 1 - tiroida se palpeaz, volumul ei nu depete falanga terminal a degetului mare de la mina individului (tiroida palpabil); 2 - volumul glandei depete mrimea falangei (tiroida vizibil), n occident, volumul tiroidian se determin prin ecografic Metodele paraclinice de investigare a tiroidei Metodele radiologice i radioimunologice constau n utilizarea izotopilor iodului (I131; 1125; Te"). Prin metodele radioimunologice se determin nivelul T4 total, T3 total, TSH i anticorpii antitiroidieni. Drept marcher este utilizat I125cu o perioad de njumtire de 60 zile. In radiologie este utilizat I m cu o perioad de njumtire de 8 zile (pentru determinerea radioiodocaptrii i scintigrafiei tiroidiene i tratamentul bolii Graves-Basedow) i Te "cu o perioad de seminjumtire de 6 ore (penru scintigrafia tiroidei). Radioiodocaptarea se determin la intervale de 2, 4 i 24 de ore dup administrarea a 3,5 uCu131 i reprezint: la 2 ore - 10 - 15 %; la 4 ore - 20 - 30% i la 24 ore - 30 - 40%. Rezultatele testului au o importan relativ, deoarece acestea sunt influenate de deficitul ori excesul de iod etc. Scintigrafia tiroidian este indicat doar n cazul prezenei unui sau mai multor noduli pentru a determina gradul de activitate (noduli "reci" ori "fierbini"). Pentru determinarea funciei tiroidiene, se mai folosesc probele de stimulare i inhibiie. 82

Testul de stimulare cu TSH (testul Querido) este folosit pentru diferenierea hipotiroidiei Testul cu tirotiberin (TRH) vizeaz stimularea de TSH. Este util n diferenierea hipotiroidiilor secundare de cele teriare. In boala Graves - rspuns absent (lipsa fenomenului feed-back), n hipotiroidiile primare - rspuns exagerat. Testul de inhibiie cu T3 (testul Werner) (frenare cu hormoni tiroidieni - T , 7 zile cte lOOug/zi) permite aprecierea integritii feed-back-ului hormonal (pierdut n majoritatea formelor de tireotoxicoza). Util n diagnosticul tireotoxicozelor, tulburrilor de hormonogenez, cercetarea gradului de autonomizare a nodulilor tiroidieni. Ecografia tiroidei permite determinarea volumului ei, depistarea modificrilor nodulare, aprecierea strii funcionale a acesteea etc. Din alte investigaii ale tiroidei menionm reflexograma achilian i nivelul colesterolului.

Afeciunile tiroidiene
n prezent sunt cunoscute urmtoarele afeciuni tiroidiene: 1. Gua difuz toxic (boala Graves, boala Basedow, hipertiroidia autoimun). 2. Adenqmul tireotoxic (boala Plummer). 3. Gua multinodular toxic. 4. Hipotiroidia (primar, secundar, teriar). 5. Tiroiditele: a) acut; b) subacut (de Quervain); c) autoimun (Hashimoto); d) fibroas (Riedel); 6. Gua endemic. 7. Gua sporadic. 8. Gua nodular. 9. Cancerul tiroidian (folicular, papilar, medular, sarcomul tiroidian). 10. Ectopia tiroidian.

83

Gua difuz toxic (Boala Graves, boala Bazedow, hipertiroidia autoimun) In rile exsovietice este cunoscut sub denumirea de gu difuz toxic (GDT), iar n occident ca hipertiroidie sau boala Graves. Hipertiroidia este ns o noiune vast care include de la cele mai uoare forme de cretere a funciei tiroidiene, cum ar fi haitoxicoza, pn la cea mai grav afectare a funciei tiroidei - boala Graves. GDT trebuie delimitat de tireotoxicoz, care reprezint un sindrom tireotoxic determinat fie de creterea funciei tiroidei, fie de distrucia parenchimului tiroidian ori aport exogen de hormoni tiroidieni. Sindromul tireotoxic nsoete GDT doar pn la instalarea eutiroidiei, cnd semnele clinice ale acestuia sunt suspendate cu antitiroidiene de sintez i beta-blocani, n timp ce boala ca atare se va vindeca abia peste 1,5-2 ani. Din totalul de hipertiroidii, incidena GDT este de 70 - 90%. Poate fi ntlnit la orice vrst, mai frecvent ntre 30 - 50 de ani, preponderent la femei, raportul F/B fiind de 6:1. GDT este o afeciune autoimun, cu predispoziie ereditar, determinat de o cretere intens a funciei tiroidiene i respectiv a concentraiei T3 i T4 n ser, manifestat printr-un veritabil "incendiu" metabolic. Afeciunea este motenit pe calea autozom-recesiv i autozom-dominant. Studiile genetice au demonstrat o frecven mult mai sporit a GDT la purttorii genelor HLA - B8, HLA - DR3 i HLA - CW3. Etiopatogenia Factorul predispozant este ereditatea, prin care se transmite un deficit al T-supresorilor, care n condiii normale nu permit supravieuirea clonilor "interzii" ai limfocitelor-T, inhibnd proliferarea lor. In cazul deficitului T-supresorilor, clonii limfocitelor-T vor iei de sub control i vor interaciona cu antigenul specific tiroidian, iar drept urmare, se vor implica n proces limfocitele-B responsabile pentru formarea anticorpilor. Cu aportul nemijlocit al T-helperilor, limfocitele-B i celulele plasmatice sintetizeaz anticorpi, aanumitele imunoglobuline tireostimulante, cu apartenen la clasa G. Reacionnd cu receptorii tireociilor provoac o aciune specific hormonului TSH i n consecin creterea funciei tiroidiene. Datorit acestei aciuni, imunoglobulina dat a fost numit LATS (long-acting thiroidstimulator), aciunea 84 85 creia dureaz cea 36 ore, cea a TSH-lui fiind doar de 6 ore. Paralel cu aciunea stimulatoare, complexul antigen-anticorp-complement are proprieti citotoxice, care duc la distrucia parenchimului tiroidian, eliberarea noilor antigeni, formarea noilor anticorpi, astfel instalndu-se cercul vicios: tiroidsistemul autoimun, tiroida ieind de sub controlul hipotalamo-hipofizar. Nu la toi "motenitorii" acestui deficit al T-supresorilor se va dezvolta GDT, graie faptului c acest deficit relativ va deveni absolut doar sub influena mai multor factori declanatori, cum ar fi stresul, infeciile, traumele cerebrale, insolaia, graviditatea etc. Tabloul clinic Este polimorf fiind determinat de urmtorii factori: 1. Creterea excesiv a secreiei de hormoni tiroidieni duce la o "avalan" a metabolismului: glicoliz, glicogenoliz, lipoliz i catabolism proteic care conduc la scderea ponderal cu apetit normal ori crescut, hipotrofie muscular, procese distrofice n organe i sisteme. 2. Excesul de hormoni tiroidieni mrete sensibiliatea P-adrenoreceptorilor la catecolamine, concentraia crora este normal ori sczut, efectul lor fiind sporit. Clinic se manifest prin anxietate, nervozitate, excitabilitaIc, tremor, hiperemotivitate, instabilitate psihomotorie, tahicardie, etc. 3. Hormonii tiroidieni n concentraie mare intensific masiv termogeneza prin creterea proceselor de oxidare, fosforilarea oxidativ rmnnd practic intact ori chiar puin sczut. Energia format n exces, neacumulat sub form de ATP, va fi eliminat n exterior, fapt care duce la senza(ic de cldur, transpiraie, subfebrilitate, termofobie, astenie, slbiciune muscular etc. Acuzele n marea lor majoritate revendic sistemul nervos central i aparatul cardiovascular. Examenul obiectiv 1 / inspecia general potfi observate micri necontrolate, uneori haotice, ccolalia, trecerea rapid de la un subiect la altul, tremorul degetelor minilor intinse, uneori ale ntregului corp, cu o amplitud mic, uniform. Tegumentele pe ntregul corp sunt umede, fine, fierbini, moi, catifelate. La copii i adolesceni falangele pot fi alungite, aa-numita "mina pianistului".

Afeciunile musculare sunt generate de catabolismul proteic intens, care provoac hipotrofia i atrofia muscular, procese distrofice comune tuturor esuturilor, deficitul de ATP prin scindarea proceselor de oxidare i fosforilare - fenomenul "foarfecelor", cunoscute sub denumirea de "miopatie tireotoxic". In unele cazuri, este confundat cu myastenia gravis. Una din formele miasteniei tireotoxice este paralizia periodic, care se manifest prin imobilizri ("paralizii") periodice rezultate de epuizarea ori restabilirea rezervelor de ATP. Din partea aparatului respirator se observ o predispoziie la viroze, ca urmare a scderii imunitii, i o tahipnoe determinat de creterea necesitii n oxigen n condiiile arderii" exagerate. Aparatul cardiovascular este implicat n proces n cea mai mare parte prin tahicardie (creterea sensibilitii P-adrenoreceptorilor la catecolamine), procese distrofice (catabolismul proteic n miocard) i scindarea proceselor de oxidare i fosforilare cu deficit de ATP. Pe msura evoluiei bolii se intensific procesele distrofice cu substituie de esut conjunctiv, dereglarea ritmului cardiac, cel mai frecvent prin fibrilaie atrial, dilatarea miogen i tonogen a miocardului, creterea debitului cardiac i tensiunii sistolice, cea diastolic rmnnd normal ori sczut, creterea tensiunii pulsatile, instalarea insuficienei circulatorii. Acest sindrom poart denumirea de "cord tireotoxic". Manifestrile digestive n GDT sunt reprezentate prin apetit crescut, defecaie frecvent, hipermotilitate intestinal, uneori icter, ciroz hepatic. Manifestrile renale - oligurie, uneori calculi. Manifestri endocrine la nivel de: a) hipofiz - nivelul ACTH-lui este crescut, genernd hiperpigmentarea tegumentelor, n special a pleoapelor; b) corticosuprarenale: Boala Addison poate uneori evolua concomitent cu hipertiroidia (etiologie autoimun). Rezerva funcional a corticosuprarenalelor este redus; c) pancreas endocrin: incidena diabetului zaharat este mai crescut, mai frecvent se asociaz cu diabetul de tip 1 (de genez autoimun); d) gonade: tulburrile de ciclu menstrual i amenoreea sunt mai frecvente. La brbai se constat uneori diminuarea libidoului i potentei. Fertilitatea scade la ambele sexe. La unii brbai poate aprea ginecomastia, la femei - galactoreea. 86

Manifestrile din partea sistemului nervos n caz de GDT sunt: irascibilitate, anxietate, nelinite, hiperemotivitate, instabilitate psihomotorie, activitate febril, dezordonat, puin eficient, coloratur depresiv a dispoziiei, reflexe osteotendinoase hiperkinetice i hipermetrice, neuropatie periferic. Semnele oculare n GDT, care evoluiaz fr oftalmopatie tireotoxic (endocrin), sunt slab pronunate i sunt condiionate de efectul crescut al catecolaminelor i afectrii musculaturii oculo-palpebrale. Se cunosc urmtoarele semne oculare: 1) semnul De Graefe - retracia exagerat a palpebralei superioare la fixarea privirii asupra unui obiect micat de sus n jos (Graefe superior) i de jos n sus (inferior); 2) semnul Moebius - deficit de convergen; 3) semnul Rosenbach - tremorul pleoapelor nchise; 4) semnul Kocher - accentuarea refraciei palpebrale la fixarea unui obiect; 5) semnul Dalrympl - fanta palpebral larg deschis; 6) semnul Stelvag - clipit rar; 7) semnul Joffroy-Marie - la privirea n sus, muchiul frontal nu se contract (cute frontale anihilate ori lips); 8) semnul Ellinec - hiperpigmentaie palpebral; 9) semnul Crauss - luciu exagerat al ochilor. Se mai determin lacrimaie exagerat, senzaie de nisip n ochi, fotofobie, asociate n cazurile mai grave, cu oftalmopatie endocrin- diplopie, strabism. Oftalmopatia endocrin este o afeciune autoimun de sine stttoare i reprezint o alterare complex a esuturilor orbitei, nsoit de infiltraie, edem i proliferarea muchilor retrobulbari i esutului celuloadipos. Aceast afeciune a fost delimitat ca o unitate nozologic separat datorit faptului c are o patogenie specific i poate evolua de sine stttor, poate nsoi, anticipa ori aprea dup vindecarea GDT. La baza patogeniei bolii st procesul de formare a anticorpilor contra esutului retrobulbar i muchilor oculari, care stimuleaz sinteza glicozaminoglicanilor - substane hidrofile. Procesul este nsoit de edem, creterea masei esutului orbitei i protruzia bulbilor oculari din interior. Mai frecvent apare la purttorii de HLA - DR3. 87

Forma sever se ntlnete mai ales la brbai. n norm protruzia bulbilor oculari este de 16 - 19 mm. Se cunosc trei grade de gravitate a bolii: + 3 - 4 mm; + 5 - 7 mm i peste 8 mm fa de nivelul normal. Spre deosebire de semnele oculare din GDT, n oftalmopatia endocrin ele sunt mult mai pronunate i determinate de protruzia bulbilor oculari din interiorul orbitei. Mixedemulpretibial, ori dermopatia, mai frecvent nsoete oftalmopatia autoimun (endocrin). Se afecteaz tegumentele prii anterioare a gambei, bilateral sau unilateral, intervine ngroarea, infiltraia pielii, care capt culoarea "coajei de portocal", cu multiple fire de pr, aa-numita '"piele de porc". Afeciunea este nsoita de prurit i eritem. Histologic se determin o infiltraie masiv cu mucopolizaharide i cantiti mari de mucin. Similar oftalmopatiei endocrine, dermopatia endocrin apare la 4-20 de sptmni dup tratamentul cu iod radioactiv. Patogenia rmne puin cunoscut. Afeciunea este determinat de prezena unor anticorpi Dig (dermopathic immunoglobulinis) care stimuleaz fibroblatii din derm, ultimii devenind hiperactivi, producnd cantiti sporite de colagen i glicozaminoglicani. Diagnosticul diferenial se face cu distonia neurocirculatorie, cardiopatia ischemic, reumatismul i tuberculoza. Spre deosebire de GDT, n distonia neurocirculatorie scderea ponderal se datoreaz inapetenei, tegumentele sunt reci, uscate, se constat transpiraie local (regiunea axilar, palmele), tremor accentuat, neuniform, tahicardie instabil (la emoii), testele funcionale ale tiroidei normale. In cardiopatia ischemic, cu care se confund frecvent GDT, n special la brbai, emotivitatea este sczut, tegumentele i n special extremitile sunt reci, funcia tiroidei n limitele normei. GDT poate fi confundat cu coreea reumatic, n special la copii. Semnele distinctive sunt: analiza general a sngelui, probele reumatice, funcia tiroidian normal. Diagnosticul diferenial de tuberculoz, n special cnd focarul nu este identificat, se face n baza caracterului febrei, probei cu aspirin, reaciei Mantoux, testelor tiroidiene etc. Diagnosticul pozitiv are la baz anamnez, datele clinice i paraclinice: caracterul curbei iodocaptrii tiroidiene (creterea rapid la 2 i 4 ore i micorarea la 24 ore i n special la 48 de ore), nivelul T4 i T crescui, 88

TSH-ul normal ori sczut, testul de stimulare cu tireoliberin negativ, testul de inhibiie cu T, negativ, ultrasonografia - hipoecogenitate. De menionat faptul c nivelul crescut de T, ori T4 nu pledeaz neaprat n favoarea GDT, el poate fi ntlnit n condiiile creterii sintezei proteinelor de transport (n graviditate, administrarea contraceptivelor orale etc), la fel i sindromul rezistenei periferice Ia T3 i T4. Tireotoxicoza are 3 grade de manifestare clinic: 1) gradul 1- simptomatic este slab pronunat, pulsul sub 100 pe minut, fr dereglarea funciei altor organe; 2) gradul II - semne clinice evidente, scdere ponderal pronunat, tahicardie 100 - 120/min, dereglri din partea aparatului digestiv; li) gradul III (forma visceropatic i caectic): deficit ponderal pronunat, tahicardie peste 120 bti/min, fibrilaie atrial, afectarea ficatului etc. Academicianul tefan Milcu clasific GDT dup patru stadii evolutive succesive: 1. Stadiul neurogen cu o tahicardie uoar, semne clinice care antreneaz preponderent SNC. 2. Stadiul neur-hormonal cu o tahicardie mai pronunat, cu deficit ponderal, fr afectarea organelor interne. 3. Stadiul visceropatic - tahicardie i deficit ponderal pronunat, modificri distrofice n majoritatea organelor. 4. Stadiul caectic - stadiul final cu profunde modificri n toate organele, cord tireotoxic, deficit ponderal excesiv (caexie). Tratamentul GDT Obiectivele i metodele de realizare Tratamentul GDT are drept scop: 1. Anularea produciei tiroidiene excesive i suspendarea tireotoxicozei. 2. Vindecarea bolii, care poate fi realizat prin: a) tratament medicamentos cu antitiroidiene de sintez (ATS); b) tratament chirurgical - strumectomie subtotal; c) tratament cu Iod radioactiv I131. Tratamentul medicamentos (tireoidectomia chimic) se realizeaz cu ajutorul ATS, care n linii generale reprezint derivaii imidazolului {mercazolil, tiamazol, metimazol etc.). Aceste preparate inhib biosinteza hormonilor tiroidieni la toate etapele, inclusiv i secreia lor, drept urmare 89

intervine edemaierea foliculilor, distracia lor i substituirea cu esut conjunctiv, la etapa final vindecarea bolii. Indicaii Orice form de hipertiroidie pn la suspendarea tireotoxicozei, inclusiv pregtirea pentru strumectomie subtotal sau radioiodterapie; 1. Copii, adolesceni, persoane sub 40 de ani n cazul cnd nu este util, posibil sau dorit tireoidectomia chirurgical sau izotopic. 2. Hipertiroidie cu gu mic sau fr gu. 3. Recidivele de hipertiroidie dup strumectomie. 4. Pentru suspendarea tireotoxicozei la gravide (de scurt durat). Contraindicaii 1. Gu nodular i polinodular. 2. Gu retrosternal, plonjant. 3. Tiroid de gradul III i mai mare. 4. Boli de snge : anemie, leucopenie, trombocitopenie. 5. Graviditate (contraindicaie relativ). 6. Lactaia. Inconveniente, reacii adverse, complicaii 1. Durata prelungit a tratamentului (18-24 luni). 2. Erupii cutanate. 3. Tulburri digestive. 4. Leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, purpur trombocitopenic. n tratamentul medicamentos se aplic principiul monoterapiei prin utilizarea urmtoarelor grupe de preparate: 1) grupa imidazolului: pentru suspendarea tireotoxicozei, doze de 30-40 mg/zi, n continuare doze de susinere de 5-10 mg/zi timp de 1,5-2 ani, pn la vindecarea bolii; 2)p-blocantele {anaprilil, propranolol etc.) n doze individuale, pn la obinerea eutiroidiei (suspendarea tireotoxicozei); 3) tranchilizantele, neurolepticele etc, pentru o scurt durat de timp i n cazurile strict necesare; 4) cure de tratament cu glucocorticoizi n cazuri grave; 5) tratament simptomatic n funcie de complicaiile GDT. Criteriile vindecrii. Lipsa recidivelor de tireotoxicoz pe parcursul tratamentului (18 -24 luni), micorarea tiroidei n volum, normalizarea 90

radioiodocaptrii tiroidiene i profilului tiroidian T3, T4, TSH, testul de stimulare cu tireoliberin pozitiv (restabilirea mecanismului feed-back). Tratament chirurgical. In GDT se aplic strumectomia subtotal dup metoda lui O. V. Nicolaev, care const n separarea tiroidei de capsul, lsnd uniform pe tot parcursul 1 - 2 mm de esut, n total 6 - 8g. Pregtirea preoperatorie const n suspendarea minuioas a tireotoxicozei pentru a evita criza tireotoxic. In cazurile mai grave, se recomand administrarea glucocorticoizi lor n ajunul i n prima zi de operaie. Indicaii 1. Tiroida de gradul III i mai mare. 2. Ineficienta tratamentului medicamentos. 3. Reacii adverse n tratamentul cu ATS. 4. Necooperarea pacientului n cadrul tratamentului cu ATS. 5. Suspiciune de malignitate. 6. Sarcin n trimestrul 2 - 3 . 7. Femei care alpteaz. Contraindicaii relative 1. Recidiva GDT dup tratamentul chirurgical. 2. Hipertiroidie cu oftalmopatie endocrin progresiv. 3. Cord tireotoxic decompensat. Contraindicaii absolute 1. Hipertiroidie netratat. 2. Hipertiroidie cu gu mic sau fr. 3. Vrsta naintat cu stare general precar. 4. n prezena sau imediat dup boli infecioase contagioase severe, psihoze. Complicaii 1. Criz tireotoxic. 2. Hipoparatiroidie. 3. Afonie. 4. Hemoragie. 5. Recidiva GDT. 6. Hipotiroidie. Radioiodoterapia. Este utilizat iodul radioactiv I13' cu perioada de njumtire de 8 zile care urmeaz ciclul obinuit al iodului n sinteza i 91

= =

eliminarea hormonilor tiroidieni. Puterea de iradiere a I este furnizat n proporie de 90% de radiaiile (3 (cu raz scurt de aciune: 2,2mm), iar 10% de radiaiile gama (cu traiectorie lung). Fiind ncorporat n tireocii, I131 se comport precum calul de lemn al lui Ulise n cetatea Troia, distrugnd parial esutul tiroidian, substituindu-1 cu esut conjunctiv i diminund volumul glandei. Indicaii 1. Hipertiroidie la pacieni trecui de 40 ani, n special, la vrstnici. 2. Ineficienta tratamentului medicamentos. 3. Hipertiroidie recidivant dup tiroidectomia subtotal. 4. n contraindicaiile pentru tratament chirurgical. 5. Hipertiroidie cu oftalmopatie endocrin progresiv. Contraindicaii 1. Copii, adolesceni, vrsta fertil. 2. Graviditate. 3. Lactaie. 4. Hipertiroidie cu radioiodocaptarea sub 20% la 24h. Aplicarea radioiodoterapiei poate fi efectuat n regimul dozelor fracionate. Doza I131 se calculeaz n funcie de volumul tiroidei, nivelul radioiodocaptrii i gravitatea bolii i constituie, de regul, 2 - 6 mCu. Pregtirea preoperatorie const n suspendarea minuioas a tireotoxicozei pentru a evita criza tireotoxic. Complicaii 1. Criz tireotoxic. 2. Tiroidit de iradiere. 3. Recidiva hipertiroidiei. 4. Hipotiroidie tranzitorie. 5. Hipotiroidie permanent. Complicaii ipotetice: 1. Influena nefast asupra ereditii. 2. Tumori maligne. 3. Boli sanguine. n cazul recidivei hipertiroidiei, doza de I131 poate fi repetat, fiind calculat dup aceleai criterii. Tratamentul oftalmopatiei endocrine. n cazul asocierii cu GDT, se trateaz ambele afeciuni. Oftalmopatia endocrin necesit tratament cu 92
i

131

glucocorticoizi. Exist mai multe scheme de tratament. Mai frecvent se aplic urmtoarea: tratamentul ncepe cu 60-1 OOmg/zi de prednisolon pn la obinerea efectului (2-2,5 sptmni) cu scderea lent a dozei (durata e de 1,5-3 luni). Poate fi utilizat i o alt schem de tratament: prima sptmn 60-65 mg/zi de prednisolon, a doua - 50-55 mg/zi, a treia 40-45 mg/zi, a patra 30-35 mg/zi, a cincea 20-25 mg/zi. Urmtoarele sptmni doza se micoreaz cu 5 mg pn la 5 mg/zi (timp de 2,5-3 luni). Se aplic, de asemenea, tratament pentru deshidratare cu sulfat de magneziu, eufilin, diuretice. n cazurile mai grave - radioterapie la nivelul orbitelor, iar n cele deosebit de grave se recurge la decompresia orbitelor.

Rencadrarea profesional i social a bolnavilor cu GDT

Recuperarea capacitii de munc n formele medii de boal prin tratament medicamentos se obine dup 8-12 sptmni, chirurgical dup 6-8 sptmni, iar prin radioterapie n medie dup 4-6 luni. Recuperarea este incomplet la pacienii trecui de 40 de ani i la cei cu complicaii (cord tireotoxic, oftalmopatie endocrin evolutiv) i n cazul sechelelor chirurgicale. La unii pacieni, pensionarea temporar la debutul bolii scurteaz durata vindecrii i recuperrii.

1. Criza tireotoxic
Criza tireotoxic reprezint o intoxicaie acut i masiv cu hormoni tiroidieni de origine endogen i/sau exogen, manifestat printr-o stare extrem a tireotoxicozei sau "encefalopatia tireotoxic". Tabloul clinic este dominat de exacerbarea tulburrilor neuropsihice: agitaie psihomotorie, halucinaii, stri delirante, la care se adaug hipertermia (41-42), accentuarea fenomenelor oculare, tulburrilor digestive, cardiovasculare: tahicardie, fibrilaie, hipertensie arterial sistolic cu valori mari, urmat de prbuire tensional - colaps. Patogenia crizei este determinat de creterea masiv a secreiei de hormoni tiroidieni, urmat de un "incediu" metabolic, instalarea insuficienei relative suprarenaliene, supraexcitarea sistemului simpatoadrenal etc. 93

Factorii declanatori sunt multipli: depistarea tardiv, nevindecarea deplin, pregtirea incomplet pentru intervenia chirurgical ori radioiodoterapie, tratament incorect cu ATS, stresul, insolaii, infecii intercurente etc. Diagnosticul diferenial se face cu toate urgenele medicale manifestate cu semne clinice similare. Tratamentul are caracter profilactic (msuri pentru evitarea crizei) i curativ: administrarea soluiilor depropranolol 1-2 mg i/v sau 40-80 mg din 6 n 6 ore per os, ori alte antiadrenergice; hidrocortizon hemisuccinat 100 mg i/v, prednizolon 30mg din 6 n 6 ore (doza va fi corijat n funcie de starea general); mercazolil 80-100 mg n prima priz, apoi cte 15-20 mg la fiecare 4-6 ore; soluie lugol lml i/v la 8 ore; rehidratarea hidroelectrolitic (sol. de NaCl de 0,9%, glucoza de 5%); sedative, digitalice, oxigen, antibiotice, pungi de ghea etc; n cazuri exrtreme se recurge la dializ, hemodializ, plasmaferez.

n primul trimestru al graviditii, evoluia hipertiroidiei se agraveaz, n trimestrul doi - se amelioreaz (crete anabolismul proteinelor de transport). Sarcina n hipertiroidie este interzis, cu unele excepii n formele uoare. n cazul recidivei tireotoxicozei, se recomand cure scurte de tratament cu mercazolil pn la obinerea eutiroidiei limit cu hipertiroidia, iar n trimestrul doi este indicat strumectomia subtotal. n perioada lactaiei se recomand strumectomia subtotal ori trecerea copilului la alimentarea artificial i tratament medicamentos. La vrstnici tabloul clinic adesea este "atipic" sau "frust". Anomaliile biochimice aprute cu vrsta ar putea explica lipsa parial de rspuns la excesul de HT din partea unor organe sau sisteme. De aici, absena sau diminuarea intensitii unor simptome sau semne caracteristice hipertiroidiei. La 1/3 dintre pacienii vrstnici lipsete hipertonia simpatic, predomin apatia sau depresia, tahicardia nu este exprimat, mai frecvent se atest fibrilaia atrial, insuficiena cardiac. Tratamentul se face dup principiile generale, fiind contraindicate metodele chirurgicale. Prioritate au tratamentul medicamentos i radioiodterapia.

Particularitile evoluiei GDT

La copii se determin accelerarea creterii staturale, ntrzierea pubertii cu 1-2 ani. Aceti copii "au probleme colare", sunt nelinitii, logoreici, cu labilitate afectiv, activitate dezordonat, deseori creaz situaii de conflict. Tiroida, de regul, este de dimensiuni mai mari, oftalmopatia endocrin se asociaz mai rar i are o evoluie benign, mai rar cardiotireoza i criza tireotoxic. Tremorul este mai accentuat i poate fi confundat cu coreea reumatic. Tratamentul de elecie este cel chirurgical (cel medicamentos ndelungat - puin eficient, iar radioiodterapia este contraindicat). La brbai simptomele subiective sunt mai atenuate comparativ cu femeile, gua uneori e de dimensiuni mici ori absent, oftalmopatia se ntlnete mai rar, dar este mult mai sever dect la femei. Dup gravitatea bolii, predomin formele cu evoluie sever. Adesea bolnavii se trateaz fr succes la cardiolog cu ocazia cardiopatiei ischemice. La gravide. Hipertiroidia n sarcin apare rar. Sarcina n hipertiroidia netratat e rar. Apare mai frecvent la o stare hipertiroidian sub tratament. 94

2. Adenomul tireotoxic (Boala Plummer)

Adenomul tireotoxic reprezint o stare de hipertiroidie, nsoit de o hipersecreie intens de hormoni tiroidieni determinat de un adenom tiroidian autonom hiperfuncional. Raportul femei/brbai este de 6-8 1, mai frecvent ntre 40 i 60 de ani. Secreia HT este independent de TSH. Excesul de hormoni tiroidieni este produs prin mutaii ale genei receptorului TSH cu activarea acestuia (n absena ligandului - TSH) i inducerea cascadei de reacii caracteristice receptorilor cuplai cu proteina G. Tabloul clinic este asemntor cu cel din GDT, excepie prezentnd afectarea mult mai sever a aparatului cardiovascular (cord tireotoxic), frecvena mai nalt a miopatiei i lipsa oftalmopatiei i mixedemului pretibial. Datele paraclinice nregistreaz valori crescute de T3 i T4, i foarte sczut de TSH (prin feed-back). Scintigrafia tiroidian pune n eviden un nodul "fierbinte"nconjurat de esut tiroidian cu captare redus, ori nevizualizat. Testele de stimulare cu tireoliberin i de inhibiie cu T3 sunt negative. 95

Tratamentul adenomului tireotoxic este chirurgical (enuclearea nodulului). In cazul prezenei contraindicaiilor pentru intervenia chirurgical, se aplic radioiodterapia (dup instalarea eutiroidiei cu ATS i beta-blocante).

Prelegerea 7 AFECIUNILE TIROIDIENE (II)

n

3. Gua multinodular toxic

Aceast afeciune este ntlnit mai frecvent la femeile trecute de 50 ani din zonele endemice, cu gui vechi multinodulare. Gua comport att zone autonomizate hiperfuncionale, ct i zone nefuncionale (noduli "fierbini" i "reci"). Patogenia autonomizrii nu este pe deplin elucidat. n patogenia "hipertiroidiilor nodulare" intervin o serie de factori, dintre care mai importani, pe lng carena iodat i hipersecreia de TSH (n zonele endemice), sunt, probabil, i ali factori, cum ar fi imunoglobulinele tireostimulante (LATS), mutaiile genei receptorului TSH etc. Tabloul clinic este identic cu cel din adenomul tireotoxic, la fel lipsete oftalmopatia endocrin i mixedemul pretibial. Gua, de regul, este multinodular, cu noduli mari, cu calcificri, fenomene de compresiune etc. Tratamentul de elecie este cel chirurgical.

4. Hipotiroidia
Prin hipotiroidie se subnelege un deficit cronic de HT la nivelul esuturilor organismului ca urmare a absenei ori insuficienei produciei acestora de ctre tiroid i care implic scderea intensitii proceselor metabolice i funciilor vitale ale organismului. Mai rar hipotiroidia poate fi consecina scderii fraciunii libere n urma creterii proteinelor de transport ori creterii rezistenei esuturilor periferice la HT. Pentru forma sever de hipotiroidie se folosete termenul de mixedem. Clasificarea 1. Hipotiroidia primar: A. Congenital. B. Dobndit. 2. Hipotiroidii centrale: A. Hipotiroidie secundar (adenohipofizar). B. Hipotiroidie teriar (hipotalamic). 3. Hipotiroidia periferic. Etiologie Cauzele hipotiroidiei primare congenitale sunt: disgeneziile, agnezia tiroidian (aberaii cromozomiale, infecii la gravid, I13ln timpul sarcinii etc), ectopia tiroidian (tiroida lingual, endotoracic etc, erori de biosintez a HT la orice etap, efecte tranzitorii prin trecerea transplacentar de la mam la ft a iodurii n cantiti mari, antitiroidienelor de sintez, guogenelor naturale, anticorpilor cu efect blocant al tiroidei etc, prin deficit de iod intrauterin (carena iodat la gravid) etc. Cauzele hipotiroidiei primare dobndite sunt: factorul autoimun, dereglarea biosintezei hormonilor tiroidieni, tratament cu ATS, strumectomia, radioiodoterapia, carena iodului n sol (gua endemic), iradieri (factorul "Cernobl"), tiroiditele, administrarea ndelungat a iodurilor de Na i K etc. 97

Cauzele hipotiroidiilor centrale sunt diferite leziuni la nivelul hipofizei ori ale hipotalamusului (traume, tumori, neuroinfecii, hemoragii masive etc). Cauzele hipotiroidieiperiferice: mutaiile genei responsabile de sinteza receptorilor pentru HT. Factorul decisiv n instalarea hipotiroidiei este deficitul pronunat i ndelungat al aciunii specifice a HT manifestat prin scderea intensitii proceselor oxidative i a termogenezei, alte anomalii metabolice. Metabolismul proteic: se reduce sinteza i catabolismul proteic. Ca urmare, se reduce masa proteic muscular. Intervin anomalii n sinteza miozinei (scderea contractilitii miocardice). Metabolismul glucidic: se reduce glicoliza aerob i termogeneza. Curba hiperglicemiei provocate este aplatizat, normal ori de tip scdere a toleranei la glucoza n funcie de asocierea afectrii beta- insulinare. Metabolismul lipidic. Reducerea catabolismului lipidelor duce la hiperlipidemie, hipercolesterolemie, creterea trigliceridelor i LDL. Metabolismul energetic. Scade metabolismul bazai, intervine hipotermia. Consumul de oxigen este redus. Hipometabolismul general genereaz astenie fizic, intelectulal i sexual a bolnavului, indiferena fa de cele din jur, scderea memoriei, a spiritului de iniiativ, ateniei etc. Somnolena, frilozitatea, intolerana la frig, bradipneea, bradicardia, scderea motricitatii intestinale sunt generate de scderea tuturor funciilor vitale n hipotiroidie. Metabolismul fosfocalcic. Crete absorbia digestiv a calciului. Bilanul calcic este pozitiv. Se reduce osteoliza, care determin o cretere a densitii osoase. Scad hidroxiprolina i osteocalcina. Sinteza vitaminelor. Se reduce transformarea carotenului n vitamina A, intervine o hipercarotenemie care coloreaz tegumentele n galben. Tabloul clinic La cele menionate mai sus trebuie adugat habitusul pacientului. Ca urmare a infiltraiei mixedematoase, hipotiroidia poate fi nsoit de o cretere a masei ponderale, ns obezitatea nu este un semn caracteristic. Mixedematosul este palid, cu pleoapele umflate, privirea stupid, faa are aspect de "lun plin" cu pomeii obrajilor rumeni, aa-numita "fa de clovn" ori "ppu fardat", pielea ngroat, uscat, hipercheratoz, vocea ngroat, unghiile fragile, prul uscat, aspru, fragil, modificri osteo-articulare, etc. 98

n hipotiroidia primar aceste modificri se explic prin acumularea mucopolizaharidelor intracelular i reinerea lichidului realizat de excesul de TSH. Edemele, fiind de origine intracelular, nu las amprent la compresiune. Din partea aparatului cardiovascular se constat bradicardie, mrirea dimensiunilor cordului, scderea contractilitii miocardului, scderea vitezei circulaiei sanguine i volumului de snge circulant. Aparatul digestiv prezint macroglosie, atrofia mucoasei digestive, hipoaciditate, scderea motricitatii gastrointestinale, constipaii, pn la megacolon, urmat de ocluzie intestinal. Din partea rinichilor se constat scderea filtraiei glomerulare, proteinurie moderat. La nivelul sistemului endocrin se nregistreaz hipofiz mrit prin hiperplazia tireotrop, aua turceasc se poate balona. Creterea secreiei de tiroliberin duce la hiperprolactinemie (la femei - galactoree, dismenoree, menoragii, sterilitate; la brbai - tulburri ale dinamicii sexuale pn la impoten, alterarea spermatogenezei). Se instaleaz o insuficien suprarenal funcional i reversibil. Hipotiroidia primar congenital este cea mai frecvent boal endocrin la vrsta infantil. Tabloul clinic este variat. Nou-nscutul poate fi post-maturat (peste 42 sptmni), supraponderal, hipoterm cu edeme periferice, dificulti de alptare, icter prelungit etc. Ulterior apar constipaia, hernia ombilical, tegumente hipercarotinemice, vocea rguit etc. Pe msura naintrii n vrst, apar noi semne care traduc ntrzierea n dezvoltarea psihomotorie. Elementul major este ntrzierea creterii, vrstei osoase, maturrii intelectuale i sexuale, se instaleaz nanismul hipotiroidian dismorfic cu brahischelia segmentului inferior, nsoit de un deficit intelectual pn la idiotism. Hipotiroidia latent poate evolua sub diferite aspecte: de la forma subclinic cu manifestri uoare, practic neobservabile, pn la absena total a oricrui semn clinic, fiind pus n eviden doar prin profilul hormonal (iroidian (T3 i T4 normali sau uor sczui, TSH-ul uor crescut). Aceste investigaii se impun obligatoriu tuturor nou-nscuilor, deoarece dezvollatrea lor n condiiile carenei HT, fie ea ct de uoar, duce la ntrzierea proceselor de maturare a sistemului nervos central. Reieind din cele expuse, aceti copii necesit o reabilitare de la o vrst ct mai fraged. Diagnosticul hipotiroidiei primare se stabilete n baza anamnezei, semnelor clinice, valorilor crescute ale TSH-lui i sczute ale T3 i T, 99

proba de stimulare cu TSH negativ. Pentru determinarea cauzei, se face examen ultrasonografic, dozarea anticorpilor, etc. Diagnosticul diferenial. Spre deosebire de hipotiroidia primar, n cea de origine central edemele intracelulare sunt absente sau slab pronunate, TSH-ul sczut, testul TSH - pozitiv, iar n cea de origine hipotalamic este pozitiv testul cu tiroliberin. n cazul acromegaliei, pielonefritei cronice, insuficienei renale cronice diagnosticul se confirm prin dozarea STH-lui, datele radiologice, explorarea funciei renale i tiroidiene. Tratamentul Tratamentul hipotiroidiei, indifirent de forma sa clinic, este substitutiv, prin administrarea de HT. Preparatele: a) l-thyroxina (pastile de 50 i 100 ixg); ; b) triiodtironina (pastile 100 ug); c) tireocomb (T4 70 ug + T, 10 ug + KI 150 ug); d) tireotom (T4 40 ug + T3 10 ug); Tratamentul de selecie este L -thyroxina (converteaz n T3). Dozele vor fi adaptate n funcie de severitatea deficitului hormonal, vrsta pacientului i prezena complicaiilor. Iniial se dau doze zilnice de 25 ug, care vor fi majorate treptat de 3-5 ori la intervale de 7-14 zile, n funcie de vrst i severitatea bolii, pn la 50, 100, 150 ug, pn ce se atinge starea de eutiroidie. Doza necesar la adult este n medie de 150-200 ug. Criteriile compensrii sunt dispariia semnelor clinice i normalizarea TSH-lui, care se vor instala lent. Drept control pentru modelarea dozei servete frecvena pulsului. Copiii sunt compensai pn la atingerea eutiroidiei limit cu hipertiroidia moderat, cei aduli (fr hipertensiune arterial, ateroscleroz pronunat) - pn la eutiroidie, iar cei vrstnici,- pn la eutioidie limit cu hipotiroidia. La subiecii btrni i coronarieni este recomandabil administrarea concomitent de P-blocante, coronarodilatatoare etc. Dozele HT vor fi administrate n 2-3 prize, ultima nu mai trziu de ora 15.00. n hipotiroidia secundar, cnd e necesar compensarea deficitului i a altor hormoni tropi hipofizari, tratamentul ncepe cu glucocorticoizi pentru compensarea hipocorticismului, apoi se asociaz L-thyroxina.
700

Coma hipotiroidian
Coma hipotiroidian reprezint una dintre cele mai severe complicaii ale hipotiroidiei cu o evoluie fatal n 50% din cazuri. Poate aprea n orice form de hipotiroidie la pacienii netratai ori compensai insuficient, de obicei, iarna. Ali factori declanatori sunt: stresurile, infeciile, traumele, hemoragiile, hipoglicemiile, etc. Se caracterizeaz prin astenie progresiv, hipotermie (30-36C, uneori pn la 24C), stupoare, hipoventilaie, com i moarte. Mai frecvent apare la vrstnici n hipotiroidia primar. ECG - bradicardie, microvoltaj. TSH crescut, T3, T4 sczut, hiponatriemie, hipoglicemie. Tratamentul 1. Administrarea dozelor adecvate de HT. T4 300-500 ug i/v (7 ug la kgc) sau T, 20-40 ug i/v la 6h, apoi T4 75-100 ug/zi. 2. Hidrocortizon hemisuccinat 125 ug din 6 n 6 ore sau prednisolon, 3. Oxigenoterapie. 4. Rencalzirea progresiv. 5. Corectarea tulburrilor cardiovasculare. 6. Corectarea tulburrilor hidroelectrolitice. 7. Tratamentul bolilor intercurente (antibiotice etc).

Hipotiroidia la gravide
Apariia sarcinii la o pacient cu hipotiroidie netratat este rar. Cel mai frecvent sarcina survine la o hipotiroidie sub tratament substitutiv. Hipotiroidia netratat se accentuiaz n timpul graviditii. Cnd sarcina este dus la termen, copiii nscui de la mame hipotiroidiene, fie i netratate, sunt sntoi (HT nu trec bariera placentar). Tratamentul hipotiroidiei n timpul sarcinii este cel tradiional. Datorit creterii n sarcin a proteinilor de transport, dozele de HT vor fi suplimentate cu 20%. Riscurile administrrii HT n sarcin sunt practic nule. La hipotiroidienele netratate cu HT apar frecvent complicaii, n special avortul spontan n trimestrele I i II, precum i naterile premature.
101

5. Tiroidite - strumite
Termenul de tiroidit definete un proces inflamator sau infecios aprut la un subiect cu tiroid normal pn la acel moment. Strumita semnific un proces identic aprut pe o tiroid anterior remaniat guogen.

Explorrile paraclinice: VSH accelerat, leucocitoz, deviere spre stnga, n primul stadiu T3 i T4 crescui, TSH sczut, iodocaptare sczut. Tratament Se poate vindeca spontan n cteva sptmni sau luni. n cazurile uoare, se vor administra AINS (aspirin 3gr n zi, diclofenac, brufen, ibuprofen, indometacin). n formele medii i severe se prefer glucocorticoizi. Tratamentul cu prednisolon se ncepe cu 30-40, uneori 50 mg/zi. Dozele de corticoizi se scad n funcie de starea clinic. Durata tratamentului este de 1-1,5 luni, pentru a evita recidivele.

A. Tiroidit acut micriobian

Este o afeciune relativ rar ntlnit, provocat de flora microbian (mai frecvent streptococic, stafilococic), n caz de otite, sinuzite, amigdalite etc. Infectarea tiroidei intervine pe cale limfogen ori hematogen. Dup forma clinic, poate fi supurativ i nesupurativ. Debutul este brusc, cu febr 39-40C, dureri mari la deglutiie cu iradiere maxilar, n urechi, disfonie, tuse etc. Tabloul sanguin prezint leucocitoz, deviere n stnga, VSH accelerat. Tiroida este mrit, uneori cu hiperemie a tegumentelor, dur, dureroas, n cazul supurrii - fluctuaii. Tratamentul const n administrarea antibioticelor. n caz de supuraie - drenaj chirurgical.

C. Tiroidit autoimun (tiroidit Hashimoto)

Tiroidit Hashimoto este o afeciune tiroidian autoimun nsoit de gu, cu evoluie n timp spre hipotiroidie. Afecteaz aproximativ 10-12% din populaie, raportul femei/brbai fiind de 10-15:1. Incidena maxim este ntre 30 i 50 ani, dar se constat frecvent i la adolescenii de 11-14 ani. Se asociaz frecvent cu alte afeciuni autoimune (diabet insulinodependent, vitiligo, anemia Biermer, lupus, miastenie etc). n funcie de dimensiunile tiroidei, se disting forma hipertrofic i atrofic. Afectrea esutului tiroidian implic mecanisme imune, umorale i mediate celular, interesnd anticorpii antitireoglobulin, antiperoxidaz, antireceptor TSH i celule T autoreactiv activate. Exist o predispoziie genetic cu implicarea antigenelor de histocompatibilitate HLA-B8, HLADR3 i HLA-DR5. Forma hipertrofic poate fi asociat cu HLA-DR5, iar cea atrofic cu HLA-DR3 i HLA-B8. Tabloul clinic La nceput este foarte srac. Unicul semn pentru nceput este doar majorarea moderat a tiroidei n forma hipertrofic. Pe msura evoluiei bolii, intervine distrucia autoimun a parenchim ului tiroidian, scade biosinteza i excreia HT, crete nivelul TSH-lui, nsoit de hiperplazia i hipertrofia epiteliului tiroidian, urmat n continuare de scderea rezervelor tiroidei i instalarea hipotiroidiei. Din punct de vedere funcional, se noteaz eutiroidia n 80% de cazuri, hipotiroidia n 15% i hipertiroidia n 5% (desemnat cu termenul de haitoxicoz). Diagnosticul se pune n baza tabloului clinic, dozrilor hormonale i litrului anticorpilor.
103

B. Tiroidit subacut (tiroidit de Quervain)

Tiroidit subacut reprezint o inflamaie subacut a tiroidei de origine virotic cu evoluie, de cele mai multe ori, favorabil. Evoluia bolii Poate fi acut, cronic sau recidivant. Se ntlnete de 3-6 ori mai frecvent la femei n vrst de 20-50 ani. nsoete sau urmeaz dup unele infecii virale (grip, mononucleoz, rugeol etc). Semnele clinice sunt dominate de subfebrilitate sau febr, tireotoxicoz uoar, astenie, mrirea n volum a tiroidei cu aspect difuz sau nodular, dureri locale sau cu iradiere la distan (dentare, otice). Reacia inflamatorie este nsoit de distrucia i degenerarea foliculilor, micorarea substanei coloidale. Din punct de vedere funcional, se poate asista la o prim faz de tireotoxicoz ca urmare a distruciei foliculilor, urmat de o eutiroidie (normalizarea nivelului de HT), apoi o faz de hipotiroidie (parenchim tiroidian afectat) i recuperarea funcional prin revenirea la eutiroidie.
702

Tratamentul Tratament specific n tiroidita autoimun nu exist. Corticoterapia este ineficient n caz de proces autoimun. In haitoxicoz se administreaz P-blocante, antitiroidienele de sintez nu sunt indicate, n formele de hipotiroidie - HT dup schemele expuse. Tratamentul chirurgical este indicat doar n fenomene compresive sau n caz de dubii diagnostice.

D. Tiroidita fibroas (tiroidita Riedel)

Este o afeciune rar ntlnit, n majoritatea cazurilor nregistrndu-se la vrsta de 40-60 ani. Se manifest prin creterea difuz a tiroidei, parenchimul creia este substituit de esut fibros i celule plasmatice. Gua intereseaz att tiroida, ct i elementele extratiroidiene, concrete cu capsula tiroidian i cu esuturile adiacente i are o consisten dur, lemnoas. Semnele de compresiune sunt dominante: dispnee, disfonie, disfagie, tuse, obstrucia vaselor sanguine. De regul, bolnavii sunt eutiroidieni, mai rar hipotiroidieni. Patogenia bolii rmne necunoscut. Tratamentul este chirurgical, cu substituia ulterioar cu hormoni tiroidieni.

3. Indicele Lentz-Bauer (raportul brbai/femei). Cu ct acest indice se apropie mai mult de 1:1, cu att endemia e mai grav. 4. Prezena guii la animalele domestice. 5. Incidena hipotiroidiei i cretinismului. Examenul paraclinic cuprinde ecografie, determinarea profilului tiroidian (T , T , TSH), uneori a radioiodocaptrii, iodului urinar i iodului n sol. Profilaxia const n: 1. Profilaxia n mas cu sare iodat (25gr de KI la tona de sare de buctrie). 2. Profilaxia n grup: se administreaz antistrumin ori KI cte 1 pastil de 2 ori pe sptmn femeilor gravide i celor care alpteaz, o pastil la colari, i 72 pastil la precolari. 3. Iodurarea produselor de panificaie. 4. Folosirea srii iodate n alimentaia animalelor. Tratamentul depinde de volumul tiroidian i manifestrile clinice. In cazul ineficientei msurilor profilactice, se administreaz cte 200 ug de iod n zi sau n combinaie de iod i tiroxin (iodthyrox), ori numai tiroxin pe o durat stabilit n mod individual, ori substituie hormonal pe via.

7. Gua sporadic
Este o afeciune manifestat prin creterea volumului tiroidian la subiecii aflai n afara zonelor deficitare n iod. In majoritatea cazurilor, are o evoluie benign. Se ntlnete mai frecvent Ia femei i pare a avea un caracter familial. In patogenie este implicat nu deficitul de iod, ci mai curnd incapaciatea tiroidei de a capta i utiliza acest iod, fie prin predispoziie ereditar, ori prezena anumitor factori care incomodeaz utilizarea iodurilor, cum ar fi anumite microelemente (fluor, litiu, calciu, etc), substane strumigene ca tiocianatele, prezente n cantiti mari n anumite alimente (varz, ridiche, soie etc), derivaii tioureici, alimentaia srac n vitamine, etc.

6. Gua endemic
Este o afeciune manifestat prin creterea progresiv a tiroidei cu inciden de peste 10% din populaie, determinat de deficitul de iod n sol i localizat n anumite zone geografice. Frecvent se ntlnete n zonele muntoase, pe malurile abrupte ale rurilor, unde apele de ploaie spal iodul din sol. Patogenia. Fiziologic fiecare subiect necesit 150-200 u.g de iod pe zi. Deficitul de iod duce la scderea biosintezei i secreiei de HT, care prin feed-back pozitiv va spori secreia tiroliberinei i TSH-lui i respectiv hiperplazia, hipertrofia tiroidian cu restabilirea nivelului de T3 i T4 prin creterea iodocaptrii i biosintezei. Gravitatea endemiei este direct proporional cu deficitul de iod n sol i se evaluiaz dup urmtoarele criterii: 1. Incidena creterii volumului tiroidian de gradele I-V printre populaia zonei endemice. 2. Incidena nodulilor tiroidieni.
704

8. Gua nodular
Frecvena nodulilor tiroidieni este mare i reprezint 4-7% din populaia matur. In majoritatea lor sunt eutiroidieni, cu o evoluie benign, sexul feminin fiind mai predispus. Prezena unui nodul solitar la un brbat, n special la un copil, va trezi momentan suspiciuni. In incidena nodulilor 705

tiroidieni are importan i predispoziia familial. Frecvena nodulilor tiroidieni este mai mare n zonele ioddeficitare. Patogenia nu este pe deplin cunoscut. Deficitul nesemnificativ de iod duce la creterea moderat a TSH-lui, sub influena ndelungat a cruia se instaleaz hiperplazia tiroidian, iar pe parcurs - nodul tiroidian. O anumit importan o au coninutul redus de strumigene n alimentaie i factorul autoimun. Examenul paraclinic. Profilul hormonal tiroidian este normal, scintigrafic, se depisteaz, de regul, noduli "reci", ecografic - elemente de benignitate (component important, chistic, calcificri periferice, textur hiperecoic), puncia cu ac subire arat lipsa elementelor de malignizare. Tratamentul nodulilor tiroidieni depinde de etiologia, volumul, consistena i viteza de cretere a acestora i const n: supraveghere, terapie supresiv cu T4, tratament chirurgical, terapii non-convenionale (sclerozarea chisturilor i necrotizarea nodulilor cu etanol).

cu ac subire (celule atipice), examenul ecografic (noduli hipoecogeni, solizi sau semichistici), scintigrafic - noduli "reci". Evoluia este foarte lent. Extensia se face prin metastazare intraglandular, apoi limfatic, regional n esuturile adiacente, ori la distan n plmni i oase.

Cancerul folicular
Reprezint un nodul tiroidian de dimensiuni mai mari (1-2 cm n diametru). Se ntlnete la aduli i vrstnici, mai frecvent la femei. Diagnosticul uneori este dificil din cauza lipsei criteriilor evidente de malignitate. Nodulii pot fi hipo- sau izocaptori de I131, productori de T3 i T4, de regul hipoecogeni. Metastazarea se produce lent, uneori pe parcursul a 10-15 ani, pe cale hematogen i limfogen, n esuturile regionale i la distan - plmni, ficat, oase. Evoluia este ceva mai agresiv.

9. Cancerul tiroidian
Este forma cea mai frecvent de cancer endocrin. Mai afectate sunt persoanele ntre 20 i 60 de ani, dar poate fi ntlnit i la copii, btrni. Cancerul difereniat este mai frecvent la indivizii cu vrste ntre 30 i 50 de ani, cel nedifereniat ntre 50 i 70 de ani. Incidena crete o dat cu vrsta. Dup frecvena diferitelor forme, cancerul tiroidian se repartizeaz n felul urmtor: capilar- 76%, folicular- 14%, medular- 6%, nedifereniat i anaplastic - 4%. n ceea ce privete agresivitatea cancerelor tiroidiene, ea variaz de la un comportament benign n formele difereniate pn la o agresivitate crescut n cele nedifereniate. Ct privete factorii etiologici, se fac referiri la stimularea cronic prin TSH, deficitul sau excesul de iod, iradierea extern a gtului, iod radioactiv, oncogene, tiroidit. Creterea de 10-15 ori a incidenei cancerului tiroidian dup accidentul de la Cernobl este concludent n aceast privin.

Cancerul medular
Este o form de cancer mult mai agresiv, mai rapid metastazeaz n ganglionii limfatici, trahee, muchi, mai rar n plmni, organele interne. Provine din celulele parafoliculare C. Pe lng calcitonin, pot secreta somatostatin, prostaglandine, serotonin, histamin, ACTH, STH etc. Cancerul medular se poate asocia cu adenoame a medulo-i corticosuprarenalelor, paratiroidelor, fiind denumit sindrom MEN (multiple endocrine neoplazie).

Tratamentul cancerului tiroidian

Mijloacele terapeutice constau n tireoiodectomie, iradiere, radioioterapie, chimioterapie, tratament substitutiv. Volumul operator depinde de forma de cancer, stadiul evolutiv i variaz de la lob-istmoectomie pn la tireoiodectomie total cu tratament substitutiv ulterior. Radioiodoterapia se va aplica n cazul cnd nodulii ori focarele metastatice capteaz I131. Prognosticul este favorabil n cancerul papilar i folicular mic, neinvaziv, cu tratament i supraveghere corect.
707

Cancerul papilar
Este cea mai frecvent form de cancer tiroidian. Raportul femei/ brbai este de 3/1. Se manifest prin apariia unui nodul solitar n tiroid, mai ales n cazul brbailor i copiilor. Diagnosticul se bazeaz pe puncia 106

Prelegerea 8 PARATIROIDELE
Paratiroidele au fost semnalate pentru prima dat la om de Wirhov n 1863. Anatomic au fost studiate de Sandstrom n 1880. Mai trziu, n 1893, Gley i Muso au descoperit proprietile lor endocrine - secreia hormonului paratiroidian. Anatomie. Aproximativ 90% dintre oameni au 4 paratiroide: 2 superioare, aezate la limita inferioar a cartilajului cricoid, i 2 inferioare, aezate la polul inferior al lobilor tiroidieni. Toate cele 4 glande sunt situate pe faa posterioar a glandei tiroide n afara capsulei tiroidiene. La 10% din indivizi se ntlnesc 10-12 glande paratiroide. Cele inferioare pot fi localizate ectopic n tiroid, timus, n mediastinul anterior i posterior, n pericard, n esutul conjunctiv de la baza gtului. Paratiroidele sunt formaiuni eliptice, de culoare cafeniu-glbuie, cu dimensiuni medii 6/3/0,5-2 mm i greutatea total de 0,05 - 0,5g. Histologic sunt formate din cordoane celulare separate de esut conjunctiv i sinusoide vasculare. Se disting 2 tipuri de celule: 1. Celule principale, denumite "clare" din cauza paliditii protoplasmei bogate n glicogen, care predomin pn la pubertate i secret hormonul paratiroidian - PTH. 2. Celule oxifile, srace n glicogen. Predomin dup pubertate i par a fi celule secretorii n faza de repaus. Paratiroidele secret un singur hormon - parathormonul (PTH), care de rnd cu calcitonina i vitamina D regleaz homeostaza calciului n organism. Structura PTH nu este complet descifrat. Este o polipeptid format din 84 de aminoacizi, primii 34 determinnd proprietile lui biologice. Calcitonina manifest aciune antagonist PTH i anume: - inhib osteoliza indus de PTH i vitamina D; - favorizeaz formarea de os nou i depunerea de Ca i P la nivelul osului i, deci, scade calciemia i fosforemia; 108

- la nivel renal, n doze farmacologice, crete eliminarea de Ca, P, Na, K, urai. Reglarea. Creterea calciemiei stimuleaz eliberarea calcitoninei, ns dac hipercalciemia persist timp ndelungat, celulele parafoliculare se epuizeaz destul de repede i secreia de tireocalcitonin nceteaz. Parathormonul i manifest aciunea la nivelul a 3 receptori: intestinul subire, os, rinichi. 1. La nivelul intestinului subire controleaz indirect absorbia activ a Ca la nivelul duodenului i primei treimi a jejunului. Pentru aceast aciune este necesar prezena produsului activ al vit. D - 1,25 dihidroxicolecalciferol, care se formeaz printr-o dubl hidroxilare a vit. D la nivelul rinichiului, acest proces fiind stimulat de PTH. 1,25 dihidroxicolecalciferolul favorizeaz sinteza unei proteine specifice n celula intestinal, denumit proteina calcipex, care are misiunea de a transporta activ Ca prin membrana celulelor mucoasei intestinale. Formarea metabolitului activ al vit. D se realizeaz printr-un mecanism de feed-back negativ i anume: cnd calciemia scade se elibereaz PTH, iar acesta stimuleaz dubla hidroxilare a vit. D. Creterea calciemiei inhib acest proces 2. La nivelul osului stimuleaz osteocitele, care determin o demineralizare rapid (osteoliza osteocitar) din care rezult o cretere a calciemiei. Osteoclastul nu are receptor PTH i totui, la creterea concentraiei de PTH, are loc activarea lui. Acest efect al PTH-ului este mediat de osteoblast, care fiind stimulat de PTH, secret 1GF-1 i citokine ce stimuleaz lent i ndelungat osteoclastele. Osteoclastele activate sintetizeaz n cantiti sporite colagenaza i ali fermeni proteolitici care produc resorbia att a mineralelor osoase, ct i a matriei colagene, ceea ce duce la creterea hidroxiprolinei serice i urinare i a acizilor sialici. 3. La nivelul rinichiului: - crete reabsorbia Ca la nivelul tubului renal distal n prezena obligatorie a metabolitului activ al vit. D, deci micoreaz excreia Ca cu urina. Ins n hipersecreii ndelungate de PTH, hipercalciemia depete pragul renal al Ca i apare hipercalciuria; - scade reabsorbia P la nivelul tubului renal proximal i, deci, micoreaz nivelul P n snge; 709

- micoreaz eliminarea renal a Mg, a ionilor de hidrogen, crescnd pierderea bicarbonailor, Na, K prin ce se explic reacia alcalin a urinei i acidoza sanguin n hiperparatireoidism; - stimuleaz dubla hidroxilare a vitaminei D cu formarea metabolitului ei activ 1,25 dihidroxicolecalciferol. Reglarea. Secreia de PTH este n raport cu nivelul Ca ionizat din plasm. Hipocalciemia stimuleaz secreia PTH-ului, care prin efectul osteolitic crete calciemia, aceasta la rndul ei inhib secreia de PTH. Rolul P n reglarea funciei paratiroidelor n stare normal este modest.

Rolul calciului n organism

1. Inhib exitabilitatea neuromuscular. 2. Favorizeaz etapele coagulrii sanguine activnd factorii Vil, IX i X. 3. Are rol n contracia muscular, n permeabilitatea de membran i respiraia mitocondrial. 4. Are rol important n mineralizarea osului etc.

Patologia paratiroidelor
Se manifesta fie prin insuficien paratiroidian-hipoparatiroidie sau tetanie, fie prin hiperfuncia paratiroidian-hiperparatiroidie.

Homeostaza i metabolismul calciului

Calciemia este una din constantele biologice ale organismului de o stabilitate remarcabil, reglat de PTH, vitamina D, calcitonin i alte sisteme. Calciemia normal este de de 2,25-2,5 mmoli/1, iar fracia fiziologic activ - calciul ionizat Ca++ este de 1,2 mmoli/1. Hipocalciemia este definit ca o scdere a Ca plasmatic total sub 2,0 mmoli/1, i n aceste situaii se stimuleaz eliberarea PTH-ului. Concentraia P neorganic este de 1,13 mmoli/1, fracia ionizat este de 0,61 mmolo/1. Un adult dispune de peste 1 kg de Ca, din care 99% se gsete n os sub form de hidroxiapatit i numai 1% n esuturile moi i lichidele extracelulare. Aportul de Ca este asigurat prin alimentaie i constituie aproximativ lg n zi. Absorbia Ca se face n duoden i n treimea superioar a jejunului i este favorizat de mediul acid, metabolitul activ al vit. D prin proteina calcipex, de predominarea Ca n alimentaie i carena de Mg, iar din hormoni - de PTH, STH, androgeni, estrogeni i sterioizii anabolizani. Absorbia Ca este diminuat de anaciditate, carena vitaminei D, exces de fosfor, de acizi grai n alimentaie, iar din hormoni - de glucocorticoizi i hormonii tiroidieni.

Clasificarea hiperparatiroidismului
1. Hiperparatiroidism primar Etiologie 1. Adenom (e) paratiroidian hipersecretant (frecvent). 2. Hiperplazia paratiroidian difuz (1%). 3. Carcinomul paratiroidian (5%). 4. Neoplazia endocrin multipl tip 1 (s-mul Verner). 5. Neoplazia endocrin multipl tip 11 (s-mul Sippl). Formele clinice 1. Visceropatic cu afectarea predominant a rinichilor, aparatului digestiv, sistemului nervos. 2. Osoas. 3. Mixt. II. Hiperparatiroidism secundar Secreie excesiv de PTH stimulat de hipocalciemie, care poate fi de origine renal (tubulopatii, rahitismul renal), intestinal sau alte cauze. III. Hiperparatiroidism teriar Prezint formarea de adenom(e) paratiroidian ca consecin a stimulrii ndelungate a paratiroidelor n hiperparatiroidismul secundar netratat. IV. Pseudohiperparatiroiodism Secreie ectopica tumoral de PTH.
777

770

I. Hiperparatiriodismul primar (boala Recklinghausen, osteita fibrochistic) Este o afeciune determinat de secreia excesiv i autonom de PTH de ctre una sau mai multe glande paratiroide, caracterizat prin hipercalciemie, care conduce la modificri patologice n oase i rinichi. Boala predomin la femeile de toate vrstele, dar mai frecvent la cele de 35 de ani. Patogenie. Funcionarea autonom a unui adenom paratiroidian sau al glandelor hiperplaziate face s se secrete cantiti mari de PTH independent de creterea calciemiei. Excesul de PTH conduce la demineralizarea att a matriei calcificate, ct i a celei colagene cu mobilizarea Ca i P in snge. Srcirea osului n Ca i P determin restructurarea lui chistic, nlocuirea esutului osos cu cel fibros, ceea ce duce la nmuierea, deformarea i fractura osului. La nivel renal, creterea PTH inhib reabsorbia tubular a fosfailor i sporete reabsorbia calciului, care crete i mai mult calciemia. Hipercalciemia micoreaz excitabilitatea neuromuscular cu dezvoltarea hipotoniei musculare, si, depind pragul renal pentru Ca, conduce la hipercalciurie cu inhibiia efectului vasopresinei la nivelul tubilor renali distali cu instalarea poliuriei i polidipsiei. Concentraia crescut de Ca n snge i urin favorizeaz instalarea nefrocalculozei i nefrocalcinozei cu dezvoltarea patologiei renale severe. Tabloul clinic. Debutul bolii este insiduos i devine evident dup ani de evoluie latent. Bolnavii acuz astenie, fatigabilitate, depresie psihic i scdere n greutate. n perioada de stare, acuzele se accentueaz i pe acest fundal apar semnele caracteristice bolii: - osalgii difuze sau localizate mai ales la nivelul segmentelor supuse presiunii (membrelor inferioare, pelvisului, rahisului); - se clatin i cad dinii aparent sntoi; - apar tumefieri osoase cu dimensiuni de la o alun pan la un pumn care afecteaz oasele lungi, maxilarul, oasele late ale pelvisului, craniul; - fracturi osoase care apar la solicitri minime, nu se manifesta zgomotos pe fundalul unei dureri preexistente, evolueaz lent cu calus vicios i frecvent cu pseudoartroze; - bolnavii acuz inapeten, greuri i vrsturi, dureri abdominale, constipaii, poliurie, polidipsie, scdere ponderal (10-15 kg timp de 3-6 luni), colice renale.
7 72

Examenul obiectiv. De obicei, nutriie sczut. Tegumentele sunt uscate, de culoare cenuiu-pmntie. Ca urmare a osteoporozei, la nivelul coloanei vertebrale i incurbaiilor membrelor, se reduce talia, uneori pn la 15 - 20 cm. Mersul devine chioptat, apoi balansat, trt i n final bolnavul este incapabil s coboare din pat. Se determin cifoze, scolioze, lordoze, deformaii ale grilajului costal, tumefieri osoase de diferit volum i localizare, cluuri vicioase, pseudoartroze. n prezena de chisturi, la percuia craniului se determin un sunet timpanic de "harbuz copt". La nivelul sistemului cardiovasular: tahicardie sau bradicardie, tulburri de ritm, posibil stop cardiac. Hipercalciemia crete sensibilitatea miocardului la digitalice. ECG: segment ST scurtat i consecutiv interval Q-T redus. Manifestri digestive: concomitent cu manifestrile dispeptice, apar dureri abdominale difuze, uneori melene prin ulcere gastrice sau duodenale, care se asociaz frecvent, sunt recidivante i evolueaz cu o aciditate foarte crescut. Se pot asocia pancreatita, pancreocalculoza i pancreocalcinoza, colecistita calculoas. Manifestri renale: apar precoce i sunt permanente. Dintre acestea menionm poliuria hipostenuric, pn la 5 1/24 ore, nsoit de polidipsie; hipercalciemie prelungit care determin litiaza renal (76% cazuri), uni- sau bilateral, cu calculi de mrime diferit, mai caracteristici fiind cei coraliformi, care recidiveaz rapid dup intervenia chirurgical. Hipercalciemia induce i leziuni renale ireversibile prin depunerea de calciu n interstiiul renal (nefrocalcinoz), care se observ radiologie la 10% din pacieni, ns histologic este prezent la toi pacienii. n strile mai avansate, se dezvolt insuficiena renal cronic cu prognostic nefavorabil. Manifestri neuropsihice. Slbiciune i dureri n muchii scheletali, care apar precoce, scderea reflexelor osteotendinoase. Scderea memoriei, stri depresive, fobii, mai rar excitaii. Hiperparatiroidismul cronic poate lua o evoluie acut cu dezvoltarea crizei paratiroidiene. Are debut acut cu febr pn la 40, greuri, vom incoercibil, anorexie, dureri spastice abdominale, hipotonie muscular sever, poliurie, apoi oligurie, anurie, posibil com uremic, tromboz renal. Brusc crete nivelul calciemiei peste 3,49 - 3,99 mmol/1 care se asociaz cu oboseal, letargie, confuzie, delirium, psihoze, stupor, com. La
113

o cretere sever a calciemiei (>4,99 mmoli/1), se inhib SNC cu scderea funciei centrilor respiratori i vasomotori i dezvoltarea ocului ireversibil. Hipercalciemia sever se asociaz cu hemoragii gastrointestinale severe, tromboze ale arterelor magistrale, insuficiena cardiovascular acut, edem sau infarct pulmonar. Prognosticul este nefavorabil, circa 60% din bolnavi decedeaz. Diagnostic de laborator A. Precizarea hiperparatiroidismului: 1. Creterea calciemiei este definitorie (>3,0 mmoli/1). 2. Creterea calciuriei (N 200-240 mg/24 ore). 3. Hipofosfatemie evident. 4. Hiperfosfaturie. 5. Hidroxiprolina urinar permanent crescut. 6. Fosfataz alcalin crescut la pacienii cu leziuni osoase semnificative. 7. Acidoz metabolic (hipercloremie). 8. Dozarea radioimunometric (cu 2 anticorpi) a PTH este mult mai informativ i demonstreaz valori anormal crescute pentru calciemie (de 8-12 ori mai mari dect cele normale). 9. ECG: scurtarea intervalului O-T. 10. Analiza general a urinei: reacie alcalin, densitatea < 1005. B. Vizualizarea paratiroidelor (examenul topografic): 1. Radiografia cervico-mediastinal +examen baritat evideniaz deplasarea traheei, modificri esofagiene n caz de adenom cu dimensiuni de 1-2 cm. 2. Ecografia i tomografia computerizat localizeaz un adenom paratiroidian n 50% din cazuri. RMN pare a fi metoda cea mai specific i sensibil. 3. Scintigrafia de substracie cu Thaliu-Techneiu i scintigrafia cu Seleniu-metionin au o specificitate mai mare dect CT n detecia unei tumori de paratiroid, dar sunt mai puin sensibile. 4. Cateterizarea venoas selectiv cu dozarea PTH. C. Explorri dinamice. Testul la glucocorticoizi. Se face pentru a diferenia hipercalciemia hiperparatiroidian de hipercalciemiile de alt origine. Se administreazprednisolon 30 mg per os 5 zile cu determinarea
114

Ca plasmatic pan i dup prob. In mod normal, dup administrarea glucocorticoizilor calciemia scade. In hiperparatireodism aceasta nu antreneaz nici o modificare. D. Aspecte radiologice caracteristice: - resorbii subperiostale (falange proximale, poriunea distal a claviculelor); - subierea corticalei i lrgirea canalului medular; - pierderea laminei dure n jurul dinilor; - craniul are aspect fin granulos ca "mncat de molii", ulterior "sare si piper"; - pe fundalul osteoporozei apar chisturi unice sau multiple i "tumori brune", pot apare n cortexul subperiostal al oaselor lungi, n crestele iliace; - calculi unici sau multipli, frecvent coraliformi la nivelul rinichilor, nefrocalcinoz. Diagnosticul diferenial reprezint diagnosticul etiologic al hipercalciemiei. Dac PTH este crescut, atunci hiperparatiriodismul primar sau secundar este cel mai probabil diagnostic. Pentru diferenierea unei secreii paraneoplazice de PTH, se face cateterizarea selectiv cu dozare regional a PTH, evidenierea tumorii n afara paratiroidelor. Dac PTH-ul este sczut, diagnosticul de hiperparatiroidism este exclus. Tratamentul hiperparatiroidismului primar Obiectivele i metodele de realizare Obiective: restabilirea echilibrului fosfocalcic i ndeprtarea cauzei, prevenirea fracturilor i a complicaiilor cronice. Metoda terapeutic de baz este cea chirurgical. Se face explorare chirurgical cervical, cu nlturarea adenomului paratiroidian sau a 31/2 din a patra paratiroid, dac diagnosticul histologic intraopertor este de hiperplazie paratiroidian. Postoperator poate aprea hipocalciemia tranzitorie sau permanent. Tratamentul medicamentos este aplicat n hiperparatiroidismul asimptomatic, n pregtirea preoperatorie, n criza paratiroidian ca terapie de urgen. 1. Forarea calciurezei: se administreaz ser fiziologic 2 - 3 1 i/v + furosemid 40 mg i/v 4-6 ori n zi (numai dup o hidratare corespunztoare), cu scopul de a obine o diurez de 3 l/zi. Diureticele tiazidice
115

rein excreia de Ca i deci nu vor fi folosite. Se monitorizeaz K i ECG pentru a evita hipokaliemia i alte tulburri electrolitice. 2. Glucocorticoizi: sol. hidrocortizoni 100 mg i/v pe sol. fiziologic repetat la 4 - 6 ore; 3. Mithramycin, agent antineoplazic ce scade calciemia prin inhibarea resorbiei osoase osteoclastice. 4. DZ4-chelatori de Ca i/v. 5. Calcitonina scade calciemia prin inhibarea resorbiei osoase, depoziteaz Ca n os. Se administreaz calcitrin 4-8 Ui/kg corp, i/m sau s/c fiecare 6-12 ore. Prognosticul depinde de timpul depistrii i tratamentul precoce, precum i de forma clinic a maladiei; fiind mai favorabil n forma osoas dup tratament chirurgical i nefavorabil n forma visceropatic. Fr tratament, dup 10 ani de evoluie a bolii bolnavul ntr n marasm fiziologic: nu se poate alimenta i devine imobilizat din cauza amiotrofiei, fracturilor, pseudoartrozelor, consolidrilor vicioase ale fracturilor. Exitusul survine prin interesarea unui organ vital - rinichi, cord, sistem digestiv sau SNC.

senzitiv-senzorial, vegetativ i a cortexului cerebral, care anticipeaz spasmele musculare i crizele tetanice. Manifestrile clinice. Dup evoluia clinic, deosebim tetanie acut, cronic i latent. Manifestrile tetaniei acute sunt cele mai caracteristice i creaz tabloul clinic al tetaniei. Criza de tetanie survine spontan sau este provocat fie prin excitare mecanic sau acustic, fie prin hiperventilare. ncepe brusc sau cu prodrom. Bolnavii acuz amoreli, arsuri, furnicturi la extremiti i perioral (manifestri senzitive), care sunt urmate de fasciculaii musculare, apoi de spasme tonice dureroase care intereseaz grupe simetrice de muchi, preponderent muchii flexori. In cazuri grave apar convulsii generalizate tonico-clonice, care pot cuprinde toat musculatura striat i neted. Concomitent cu manifestrile motorii pot aprea i manifestri vegetative sub form de spasme viscerale i vasculare. In criz apar: - contracturi dureroase la nivelul musculaturii scheletice: spasmul carpal ("mn de manio"), spasmul pedal ("picior n equin"), spasmul facial ("rs sardonic", "bot de tiuc"), spasmul muchilor maseterici -trism, spasme ale muchilor intercostali, spasm diafragmatic (tulburri respiratorii), opistotonus; - spasme ale musculaturii netede: bronhospasm (dispnee inspiratorie), laringospasm (stridor laringian, senzaie de sufocare, cianoz, risc de moarte subit la sugar), spasm esofagian (dereglri de glutiie), spasm gastric dureros (simuleaz boala ulceroas, stomac cu imagine radiologic n clepsidr), spasm al veziculii biliare (colic biliar), al vezicii urinare (dizurie), spasme intestinale (colici violente, diaree sau constipaii); - simptome psihice: anxietate cu senzaie de moarte iminent, agitaie, halucinaii, psihoze. Pe parcursul crizei, pacientul rmne contient. Convulsiile sunt foarte dureroase, iar accesele pot dura de la cteva minute pn la cteva ore. In forma uoar, crizele de tetanie apar rar, 1-2 ori pe sptmn, i dureaz cteva minute. n forma grav, crizele sunt frecvente, cteva pe zi, uneori cu o durat de pn la cteva ore i pot fi declanate de excitani externi.
777

Hipoparatiroidia
Hipoparatiroidia este o afeciune determinat de insuficiena secreiei de parathormon care condiioneaz scderea calciului plasmatic i se manifest prin accese de tetanie. Cauze ale hipoparatiroidismului pot fi: 1. Hipoplazia congenital a paratiroidelor, sindromul Di George. 2. Afectare autoimun izolat sau n contextul deficienei pluriglandulare autoimune. 3. Postoperator - nlturarea paratiroidelor sau dereglarea circulaiei sanguine i enervaiei. 4. Postradioterapeutic. 5. Hemoragii (ictus sau infarct al paratiroidelor). 6. Infiltrarea glandelor paratiroide. 7. Leziuni infecioase ale paratiroidelor. Patogenie Deficitul de PTH induce o scdere a calciului plasmatic, iar aceasta la rndul ei determin o hiperexcitabilitate neuromuscular, 776

Tetania cronic. Tabloul clinic este dominat de tulburri trofice: - pielea este uscat, adesea sunt prezente candidoza cutaneomucoas, dermatitele, eczemele; - prul este subire, rar, uscat; - unghiile sunt striate, friabile, cu leuconichie; - dinii cu alterri ale dentinei (aspect glbui, striat, erodat), carii multiple; - ochii n 10 - 50 % de cazuri sunt afectai de cataract endocrin - subcapsular anterioar i/sau posterioar; - calcificri anormale - calcificarea ganglionilor bazali pe radiograma craniului. Tetania latent impune cutarea semnelor obiective pentru confirmarea diagnosticului. Semnele de hiperexcitabilitate neuromuscular se evideniaz prin metode mecanice, electrice: Semnul Chvostek: percuie la Vi distanei tragus-comisura bucal. In funce de deficitul de Ca, rspunsul se va produce gradat: - gradul I - contracia buzei superioare de partea percutat; - gradul II - antrenarea n contracie i a aripei nasului; - gradul III - se contract ntreg hemifaciesul de partea percutat; - gradul IV - contracia unor grupe musculare a hemifaciesului contralateral. Gradele III i IV pot fi corelate unui deficit marcat al calciului. Semnul Trousseau - compresiunea arterei humerale timp de 3 - 4 minute cu un garou sau cu maneta tensiometrului, la o presiune manometric de 200 mmHg produce, n condiii patologice, spasmul carpal - "mn de mamo". Testul hiperpneei provocate: ventilaie ampl i forat timp de 3 minute produce alcaloz cu scderea Ca ++ i poate declana o criz generalizat sau sensibilizeaz semnul Trousseau. Semnul Weiss este pozitiv dac percuia n unghiul extern al ochiului este urmat de o contracie scurt a orbicularului pleoapei superioare. Semnul Schlesinger - flexia pasiv a membrului n articulaia coxofemural, cea a genunchiului fiind n extensie, produce o contracie spastic a muchilor femurali i supinaia labei piciorului. Diagnosticul formei manifeste a hipoparatiroidiei nu este dificil i se confirm prin:
118

- anamnez; - prezena hiperexcitabilitii neuromusculare cu crize de tetanie; - explorare paraclinic: scderea calciemiei i Ca++ la mai multe explorri succesive. creterea fosforemiei. calciurie sczut. PTH seric sczut sau nedozabil. ECG - alungirea segmentului QT. Tratamentul Indicaiile terapeutice se adreseaz tetaniei acute i tetaniei cronice. Tetania acut Se administreaz intravenos lent soluie de 10% de clorur de calciu sau calciu gluconat. Doza depinde de gravitatea accesului de tetanie i constituie 10 - 50 ml (mai frecvent 10 - 20 ml). Criza trebuie s se rezolve n timpul administrrii preparatului. Dac efectul injectrii i/v a calciului este de scurt durat, se recomand perfuzia i/v a soluiei de calciu gluconat, n doz de 15-20 mg calciu la 1 kg mas corp n soluie de glucoza de 5% n decurs de 4-6 ore. Se administreaz paratiroidin - extract din paratiroidele bovinelor, n doz de 40 - 100 UN (2-5 ml) intramuscular. Efectul apare dup 2-3 ore de la administrare i dureaz 24 ore. Terapia de ntreinere cu parathormon este limitat deoarece n administrarea lui ndelungat se produc anticorpi i se dezvolt rezistena. Se administreaz concomitent 5-10 mg diazepam intramuscular, repetat eventual la 6-12 ore. Diazepamul are efect rapid sedativ, anxiolitic, miorelaxant i anticonvulsivant. Tetania cronic Tratamentul de intreinere are ca obiectiv meninerea calciemiei la valori normale, prevenirea crizelor de tetanie i a complicaiilor. Se indic regim alimentar srac n fosfor i bogat n calciu (lapte, brnzeturi, legume). Baza tratamentului este administrarea de calciu oral mpreun cu vitamina D, pentru a determina creterea absorbiei intestinale de Ca. Se administreaz calciu oral sub form de sruri (calciu gluconat, calciu lactat 1 g/zi la adult i 1,5 g/zi la copii, gravide, perioada de alptare) la nceputul tratamentului i n perioadele de acutizri ale simptomatologiei. Cu excepia acestor situaii, un aport alimentar bine controlat poate asigura necesarul 779

de calciu n prezena unor doze adecvate de vitamina D. Vitaminele D, D (AT-10, tahistin) se indic 1-2 mg fiecare 6 ore n perioada acut i cte 0,5 -2 mg/zi ca doz de ntreinere. Calciemia se va doza iniial sptmnal pn se va stabili doza adecvat, apoi trimestrial mpreun cu fosforemia i magneziemia, pentru a preveni supradozarea, care duce la hipercalciemie, cu clinica caracteristic, i nefrocalcinoz. Pentru a forma depozit de calciu n organism, se efectueaz alotransplant osos conservat. Se recomand cure heliomarine, expunerea Ia soare sau la raze ultraviolete cu lampa de Quar (stimularea biosintezei vitaminei D). Disconfortul produs de hiperexcitabilitatea neuromuscular i simptomatologia neuropsihic necesit asocierea unei medicaii sedative i psihotrope. Capacitatea de munc n forma de tetanie latent i fr crize este parial pstrat, cu unele limitri. Este contraindicat munca legat de factori mecanici, termici i electrici, munca la nlime, lng mecanismele ce se mic, n transport. Este necesar de a evita implicaiile emoionale, efortul intelectual i fizic prelungit. Bolnavii cu crize frecvente de tetanie sunt invalizi de munc de gradul II.

Prelegerea 9 SUPRARENALELE (1)

Scurt istoric. 1550 - Leonardo da Vinci a desenat pentru prima dat suprarenalele fr a le denumi. 1563 - Bartolomeo Eustachius face prima descriere anatomic a suprarenalelor. 1856 - Brown Sequard a demonstrat rolul vital al suprarenalelor. 1930 - P. E. Smith a demonstrat existena axului hipofizo-corticosuprarenal. Topografia suprarenalelor Suprarenalele sunt situate retroperitoneal, anterolateral de vertebrele 11, 12 toracale i prima lombar, pe partea anteromedial a rinichilor. Uneori esut corticosuprarenal ectopic este decelat n rinichi, splin, paraaortal, bazin, uter, ovare, testicule. Rareori se nasc copii doar cu o suprarenal.

Corticosuprarenalele
Embriologie Corticosuprarenalele se formeaz din mezodermul retroperitoneal ncepnd cu sptmn a 6-8-a de gestaie, dependena de ACTH fiind demonstrat la termenul de 10 - 20 sptmni. La nou-nscut se disting zona letal (zona "X"), productoare de dehidroepiandrosteron, care deriv n estrogeni, i zona definitiv, care treptat, pe parcursul primului an de via, nlocuiete zona fetal. Formarea definitiv a corticosuprarenalelor are loc pe parcursul primilor 3 ani de via, fapt care explic subfebrilitatea ntlnit la unii copii de aceast vrst. Suprarenalele continu s creasc pn la vrsta postpubertar. Aspectul macroscopic Suprarenala dreapt are aspect piramidal i e mai groas la mijloc dect cea stng. Cea stng are aspect semilunar. Lungimea fiecrei suprarenale este de 4 - 6 cm, limea 2 - 3 cm, grosimea 1 cm, greutatea cte 4 - 5 grame. Corticosuprarenalele posed capacitatea de a regenera.
121

Aspectul microscopic Corticosuprarenala, care reprezint 80 - 90% din gland, include 3 zone active: - Zona glomerular, extern, sub capsula fibroas, ocup cea 15% din cortex, are coninut celular de citoplasm i lipide, produce mineralocorticoizi - aldosteron i puin dezoxicorticosteron (DOC). - Zona fasciculat ocup cea 75% din corticosuprarenala, fiind situat sub zona glomerular. Este format din celule bogate n lipide (clare) productoare de glucocorticoizi i puini androgeni. - Zona reticulat este situat sub zona fasciculat i conine celule bogate n granule, srace n lipide productoare de androgeni i puini estrogeni i glucocorticoizi. Vascularizarea. Alimentaia cu snge arterial este deosebit de intens i este asigurat n fiecare suprarenal prin 1 1 - 1 2 ramuri a 3 artere de la nivelul aortei, arterei renale sau frenice. Dup traversarea radial a suprarenalei, sngele se colecteaz n vena cav inferioar (pe dreapta) i vena renal (pe stnga). Inervaia simpatic se realizeaz prin ramurile toraco-lombare, iar cea parasimpatic prin ramurile vagale. Biosinteza hormonilor corticosuprarenali debuteaz prin conversia colesterolului i se numete steroidogenez (vezi schema de mai jos).

Biosinteza corticosteroizilor: P450scc - fermentul scindrii lanului lateral (desmolaza); P450cl7 - 17a-hidroxilaza/17,20-liaza; 3P-HSD - hidroxisteroiddehidrogenaza; P450c21 -21-hidroxilaza; P450cll- llp-hidroxilaza; P450aldo - aldosteronsintetaza. Colesterolul, preluat 70 - 80% din lipoproteidele circulante i 20 - 30% sintetizat n corticosuprarenale, deriv n mitocondrii sub aciunea a 3 enzime, formnd pregnenolon (vezi schema 1) care transformndu-se pe 3 ci sub aciunea enzimeior din familia citocrom P 450 oxigenazelor, genereaz: - n zona glomerular, preponderent mineralocorticoizi (aldosteron, DOC); - n zona fasciculat, preponderent glucocorticozi (cortizol); - n zona reticulat - hormoni sexuali: dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS), androstendion, testosteron, estron, estradiol. Circulaia sanguin Circa 50% din aldosteron prezint o fracie legat cu proteinele, n special cu album inele, printr-o legtur slab. DOC este un mineralocorticoid puternic, 95% din care este legat de proteinele plasmatice i nu este biologic activ. Din 90 - 93%, cortizolul seric este legat cu proteinele n special cu CBG (corticoid-binding-globulin, transcortin), iar 10 - 15% cu albuminele si alte proteine. Cresc nivelul CBG i inactiveaz cortizolul seric estrogenii, contraceptivele orale, hormonii tiroidieni, hiperglicemia, sarcina. Scad nivelul CBG glucocorticoizii, insuficiena hepatic, renal, tiroidian, factorii genetici. 90% din DHEA i androstendion sunt legate slab cu proteinele. 98% din testosteron i DHEAS al steroizilor corticosuprarenali sunt legate strns cu globulinele. Metabolismul i excreia Transformarea steroizilor corticosuprarenali n produi hidrosolubili are loc n ficat, 90% fiind apoi eliminai cu urina. Aldosteronul, care are un timp de njumtire plasmatic sub 15 minute, este hidroxilat pn la tetra- i hexahidroaldosteron i excretat preponderent cu urina. Doar 1% din aldosteron este eliminat n form liber de ctre rinichi. 123

122

Cortizolul cu timpul de njumti re plasmatic de 70 - 120 minute, este hidroxilat n ficat cu formare de tetra- i hexahidrocortizol, fiind glicuronoconjugati eliminat la nivel renal ca 17 hidroxicorticosteroizi (17-OHCS). n 24 ore 70% din cortizol se elimin cu urina i 30% prin tractul digestiv. Androgenii sunt convertii, n special, la nivelul celulelor int n androgeni mai activi: testosteron i dehidrotestosteron, apoi hidroxilai i conjugai n ficat, fiind eliminai cu urina ca 17 ketosteroizi (17 - KS: androsteron, etiocolanolon, DHEA -sulfat). Inactivarea i eliminarea testosteronului i a aldosteronului este de 2 -3 ori mai activ la brbai, posibil sub influena hormonilor gonadali steroizi asupra globulinelor plasmatice. Aciunile steroizilor corticosuprarenali Mineralocortocoizii stimuleaz la nivel renal (mai puin salivar, sudoripar, intestinal) reabsorbia de Na i eliminarea de K, H, Ca, Mg. Astfel crete retenia de ap i volumul de lichid extracelular. Glucocorticoizii influeneaz metabolismele i esuturile. Metabolismulglucidic - crete neoglucogeneza, inclusiv prin catabolismul proteic i lipidic, reduce captarea glucozei de ctre celule (rezisten insulinic). Metabolismul proteic - stimuleaz proteoliza, inhib anabolismul proteic. Metabolismul lipidic - crete lipoliza i eliberarea de acizi grai, cetoacidoza, stimuleaz lipogeneza selectiv, indirect prin apetit crescut i hiperinsulinism. Metabolismul calciului - inhib absorbia intestinal de Ca, crete coninutul de vit. D i fosfor, stimulnd parathormonul. esutul osos - stimuleaz osteoclastele i aciunea PTH, producnd osteoporoz. esutul conjunctiv - stimuleaz pierderea de colagen, inhib fibroblatii. Creterea este stimulat n cantiti fiziologice; n exces - blocheaz somatomedinele, GH i creterea. Hematopoieza - stimuleaz eritropoieza. Leucopoieza - crete leucocitoza, provoac eozino-, limfopenie, neutrofilie. Sistemul imun - inhib rspunsul imun i inflamatoriu, histamina, serotonina, bradichinina. Aparatul cardiovascular - crete tensiunea arterial, presiunea intraocular. 124

Aparatul digestiv - crete secreia gastric, uneori ulcere peptice - steroide. Rinichii - stimuleaz fluxul sanguin renal i filtraia glomerular. Sistemul nervos central - n cantiti fiziologice, exercit aciune stimulatoare, fiind hormon de rspuns la stres. Deficiena genereaz astenie, depresie. Excesul induce euforie, apoi depresie, uneori suicid. Sistemul endocrin. Produce feed-back negativ a secreiei de CRH i ACTH. Inhib rspunsul TSH-ului la TRH i conversia de tiroxin n triiodtironin. Inhib rspunsul LH i FSH la LH-RH, GH i scade GH. Androgenii La copii, inclusiv la fete, iniiaz i stimuleaz pubertatea prin axul gonadotrop. La femei stimuleaz pilozitatea sexual dependent (axilo-pubian), libidoul, fiind i o surs suplimentar de estrogeni dup aromatizarea din esutul adipos. La brbai au rol secundar n meninerea caracterelor sexuale secundare i stimularea comportamentului sexual (comparativ cu cei testiculari). Controlul secreiei corticosuprarenalelor Zona glomerular este practic independent de ACTH i este stimulat de sistemul renin-angiotensin la hiponatriemie, hiperkaliemie, hipotensiune, vasodilatare, ortostatism. Zona fasciculat este stimulat de ACTH prin: - mecanism feed-back negativ lung, scurt, ultrascurt; - sistemul serotoninergic de la nivelul nucleului arcuat, care asigur ritmul nictemeral al secreiei de ACTH; - sistemul de rspuns la stres modulat de hipotalamus i cu cretere evident a cortizolului; - ritmul circadian al secreiei de ACTH, urmat peste 2 - 3 minute i de creterea producerii de cortizol cu valori maximale la 6 - 8 dimineaa i minimale la 22 - 24. Circa 80% din cortizol este secretat exploziv, periodic la 40 minute - 6 ore n a doua jumtate a zilei. Zona reticulat se afl sub controlul ACTH, dar androgenii nu sunt inplicai n controlul secreiei de ACTH. ACTH-ul stimuleaz troficitatea i steroidogeneza acionnd, n special, la nivelul transformrii iniiale a colesterolului n pregnenolon. 725

Medulosuprarenalele
Scurt istoric. n 1805 Cuvier difereniaz pentru prima dat medulode corticosuprarenal. n 1904 i 1907 au fost sintetizate pentru prima dat noradrenalina i adrenalina. Embriologia medulosuprarenalelor Medulosuprarenalele se formeaz ncepnd cu a 6 sptmn a vieii intrauterine dintr-un grup de celule cromafine ale crestei neurale. Semne de activitate secretorie se nregistreaz din sptmna a 12-a. Structura macroscopic Stratul medular este nchis n suprarenal de ctre zona reticular a corticosuprarenalei fr o demarcaie clar. Greutatea ambelor medulosuprarenale e de cea 1 gram. Inervaia se face prin fibrele paraganglionare ale sistemului nervos simpatic. Alimentaia sanguin este comun cu cea a corticosuprarenalelor. Structura microscopic Medulosuprarenala conine celule cromafine, numite feocromocite ("pheo"- brun, dup culoarea granulaii lor la oxidarea noradrenalinei i a adrenalinei n melanin sub aciunea bicromatului de potasiu). Multiplele granule celulare cromafine au rol important att n secreia, ct i n stocarea catecolaminelor. Biosinteza n medulosuprarenale are loc formarea catecolaminelor, numite astfel datorit nucleului catecolic ( 3 - 4 dioxifenilic) din molecul. Tirozina din alimente i din fenilalanina hepatic se transform sub influena enzimei tirozinhidroxilaza n dihidroxifenilalanin (DOPA), apoi n dopamin (DA) sub aciunea dopadecarboxilazei, iar aceasta n noradrenalina (NA) sub influena dopamin-beta-hidroxilazei. Noradrenalina, la rndul ei, sub aciunea feniletanolamin-N-metiltransferazei indus de glucocorticoizi este transformat n adrenalin (A). Suprarenalele omului conin preponderent adrenalin (80 - 90%). Stocarea Catecolaminele se stocheaz n granule mpreun cu ATP, peptide active, VIP (peptidul vasoactiv intestinal), ACTH, encefaline, meninnd osmolaritatea necesar.
126

Secreia Secreia este stimulat neurogen prin acetilcolina terminaiilor fibrelor preganglionare simpatice. Efect stimulatoriu au impulsurile la nivel de receptor prin: up- i down-regulation; receptorii beta (n special pentru noradrenalina); stres (n special pentru noradrenalina); ptrunderea Ca n celul cu stimularea exocitozei. Metabolismul este activ, innd cont de perioada de njumtire foarte scurt a catecolaminelor. Cile de metabolizare sunt: - eliminarea prin rinichi (cea 5% din catecolamine); - reincluderea celular a unor produi intermediari cu completarea rezervelor de catecolamine; - descompunerea n ficat pe calea metoxilrii sub influena catecol-Ometil-transferazei (COMT) cu formare de metanefrin i normetanefrin, iar apoi sub influena MAO i a aldehidoxidazei trec n acid vanil-mandelic (AVM); - din oxidarea sub aciunea primar a mono-amino-oxidazei, evitnd COMT, rezult la fel acidul vanil-mandelic - produsul principal al descompunerii. Efectele fiziologice sunt realizate prin intermediul receptorilor adrenergici a a P P2 rezultatul final fiind determinat de afinitatea diferit a esuturilor la adrenalin i noradrenalina: - stimularea cardiac global(conductibilitatea, contractibilitatea, frecvena (p\); - vasoconstricie subcutanat, renal, splanhic, hipertensiune arterial (a,); - vasodilatare n cord, creier, musculatura striat, bronhodilatare, midriaz (P2); - activarea glicogenolizei hepatice, genernd hiperglicemie (a, P2); - creterea glicogenolizei din muchii scheletici cu lactacidoz (p2); - stimularea lipolizei cu formare de AGL, glicerina, cetoacidoz (p,); - hipersudoraie, contracii bronice, uterine, ejaculare (a,).
727

Bolile cu hipersecreie suprarenal Glucosteromul

Glucosteromul este o tumoare benign (adenom) sau malign (carcinom) corticosuprarenal cu hipersecreie autonom de glucocorticoizi. Sinonim - sindrom Cushing suprarenal, care include i hiperplazia cortico-suprarenal hipersecretant de corticosteroizi. Frecvena: cea 5% din totalul hipercortizolismelor primare i secundare. Adenoamele apar mai des la 35 - 40 ani, carcinoamele la cea 50 ani. Circa 50% din glucosteroame sunt maligne. Sindromul Cushing suprarenal constituie 30% din hipercorticisme. Anatomie patologic Glucosteromul este, de regul, solitar i unilateral, rareori bilateral, dimensiunile ntre 2 - 3 0 cm n diametru, greutatea pn la 3 kg. Majoritatea adenoamelor au diametrul sub 5 cm i greutatea sub 100 grame. Carcinoamele sunt mai mari. Tumoarea e moale, acoperit cu o membran subire, intens vascularizat, cu distracii, calcinate, chisturi, necroz, iar la malignizare - polimorfism. Restul corticosuprarenalelor sunt cu grad diferit de hipotrofie. Tabloul clinic este caracteristic hipercorticismului, identic cu cel din boala Ienko-Cushing: obezitate facio-truncular, hipertensiune arterial, verjeturi roz-violacee, dereglri de ciclu menstrual, hipotrofie muscular, peteii, osteoporoz, fracturi etc.(vezi boala Ienko-Cushing), ns cu debut i evoluie mai rapid, cu virilism (hirsutism, hipertrofia clitorului, chelie pe cap) mai pronunat. Investigaii imagistice i de laborator Depistarea tumorii: ecoscopia suprarenalelor, pneumosuprarenografia, CT, RMN, scintigrafia cu colesterol-iod - 131, arteriografia renal, radiografia renal fr contrast evideniaz sediul i dimensiunile tumorii, hipotrofia corticosuprarenalelor. Investigaiile hormonale pun n eviden creterea cortizolului seric i a metabolitului urinar- 17 OH CS cu scderea proporional de ACTH. Ritmul circadian de secreie a cortizolului i 17 - OH CS este absent. Testul de inhibiie la dexametazon nu scade evident (peste 50%) excreia 17 - OH CS dup 2 zile de administrare a cte 8 mg/zi (lipsa feed-back). 728

Modificrile hormonale i cele marcate n cel puin 2 investigaii imagistice, confirm diagnosticul de tumoare suprarenal. Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni: - boala Ienko-Cushing, sindrom Cushing cu hiperfuncie primar corticosuprarenal; - secreia ectopic de ACTH n tumori bronice (carcinom microcelular cu celule n ovz),mai rar timice, gastrice, pancreatice, medular tiroidiene, feocromocitom; - hipersecreie de CRH ectopic din tumori intestinale, pancreatice, hepatice; - secreie de imunoglobuline ACTH cu hiperstimulare corticosuprarenal; - sindrom Cushing iatrogen la administrare de ACTH, corticosteroizi; - sindrom Cushing funcional din alcoolism, obezitate, sarcin, efort fizic, depresie.

Androsteromul
Androsteromul este o tumoare corticosuprarenal virilizant, secretant de androgeni, care constiuie circa 3% din totalul tumorilor. Mai des sufer femeile sub 35 ani. Multe cazuri de androsterom la brbai nu sunt nregistrate posibil din cauza virilizrii mai puin suspecte. Circa 50% din androsteroame sunt maligne. Anatomie patologic Androsteromul poate atinge pn la 1,5 kg, este incapsulat, deseori conine focare de necroz, hemoragii, chisturi, defecte fennentative. Celulele sunt compacte cu nuclee sferice. Formele maligne includ polimorfism i atipism pronunat al nucleelor i celulelor. La copii, androsteromul este, de regul, malign. Diagnosticul Are loc virilizarea direct proporional cu activitatea hormonalsecretorie a tumorii i durata bolii: - scade esutul adipos subcutanat, crete masa muscular, vocea devine grav, crete pr pe corp, membre, fa (barb, mustea), chelie pe cap. Snii se hipotrofiaz. Mensole - anormale, pn la amenoree. Clitorul se mrete. 129

- La copii, n afar de simptomele descrise, deseori sunt prezente semne de maturizare fizic i sexual precoce de tip heterosexual (pseudohermafroditism) la fete i de tip izosexual - la biei. Vrsta osoas depete vrsta real. Copiii rmn scunzi din cauza nchiderii precoce a cartilajelor de cretere. Uneori pot fi dureri abdominale generate de compresiunea tumoral. - Crete nivelul androgenilor i metaboliilor (17 - KS) n snge i urin. - Tumoarea poate fi depistat cu metode imagistice (vezi glucosteromul). Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni: - hiperplazia corticosuprarenal congenital; - sindroamele adrenogenitale; - sindromul ovarului polichistic virilizant; - tumoarea testiculelor; - pubertatea precoce. Corticoestromul Corticoestromul este o tumoare corticosuprarenal care produce n exces estrogeni. Se ntlnete foarte rar. n literatura de specialitate sunt descrise cea 100 de cazuri. Sufer, de regul, brbaii. Anatomie patologic Mai des cntrete 50-100 grame, rareori pn la 1,2 kg. De regul, sunt maligne cu expansiune i infiltrare rapid n esuturile vecine, prin vasele sanguine i limfatice. Microscopic se aseamn cu gluco- i androsteromul. Diagnosticul se stabilete n baza: - ginecomastiei bilaterale, fenotip feminin, hipotrofia testiculelor, deseori semne de hipersecreie gluco- i mineralocorticoid; - depistrii tumorii prin metode imagistice i a hipersecreie estrogenice. Tumori mixte ale corticosuprarenalelor Sunt caracterizate de simptomele hiperproduciei hormonale corticosuprarenale. Mai frecvent se ntlnesc glucoandrosteroamele, caracterizate de hipercorticism (vezi sindromul Cushing) i virilizare. In cazurile cu predominare a virilizrii, pacientul suport mai uor intervenia chirurgical, avnd nevoie de o substituie hormonal cu corticoizi n doze mai mici, n descretere, care, uneori, pot fi chiar anulate.
130

Tratamentul tumorilor corticosuprarenalelor Obiective i metode de realizare Excluderea sursei de hormoni se obine prin adenom- sau suprarenalectomie dup pregtirea prealabil, fiind administrate, la necesitate, preparate cardiace, hipotensive, sedative, insulina de aciune rapid, preparate de K, spironolacton sau analog, sanare. Blocarea hipersecreiei corticosuprarenale poate fi recomandat n cazurile cu hipersecreie foarte pronunat pn la adrenalectomie, bolnavilor cu contraindicaii pentru tratament chirurgical, precum i dup intervenia chirurgical. n acest scop se recomand chimioterapia cu blocani ai biosintezei corticosuprarenale: - hloditan (mitotan, O'p - DDD) blocheaz 20 - 22 desmolaza; - metyrapon (metopiron) inhib 11 - hidroxilaza; - orimiten (rogluten, aminoglutetimid) inhib 20 a - hidroxilaza; - ketoconazol (nizoral) inhib cteva enzime. Fiind administrate timp ndelungat, medicamentele enumerate pot degenera zonele fasciculat i reticular ale corticosuprarenalelor. Substituia insuficienei corticosuprarenale se ncepe ndat dup tratamentul chirurgical cu administrarea i. v. i i. m. de hidrocortizon 50 - 75 mg sau analogi fiecare 4 ore n prima zi cu micorarea i rrirea treptat a dozelor i cu trecerea la tratamentul cu tablete n doze optimale. Prognostic n cazurile cu adenoame, prognosticul este favorabil, cu restabilirea sntii i a capacitii de munc. n carcinoame sau tumoare cu cretere rapid, greutatea peste 100 g, pierdere ponderal evident, hipokaliemie, prognosticul este, de regul, nesatisfctor. Hiperaldosteronismul primar Hiperaldosteronismul primar prezint stri patologice caracterizate prin producie excesiv de aldosteron de ctre corticosuprarenal, independent de sistemul renin-angiotensin. Sinonime: sindrom Conn, aldosterom - adenom corticosuprarenal aldosteronsecretant. Pentru prima dat, legtura manifestrilor clinice ale hiperaldosteronismului cu aldosteromul a fost fcut de I. W. Conn n 1955.
131

Frecvena afeciunii constituie 0,02 - 2% dintre hipertensivi, mai frecvent sunt afectate femeile de 30 - 50 ani. Etiologie Principalele cauze ale hiperaldosteronismului primar sunt: - adenomul glomerular solitar - aldosteromul n 60 - 80% din cazuri, preponderent sub 2 cm n diametru, deseori pe stnga, dependent de ritmul circadian, dar nu i de angiotensina II, conine celule glomerulare, uneori i fasciculate; - hiperplazia bilateral idiopatic (IHA- idiopatic hiperaldosteronism) n 20 - 30% din cazuri, deseori multimicronodular, posibil urmare a hipersensibilitii la angiotensina II (eficien terapeutic bun la inhibitorii enzimei de conversiune); - hiperaldosteronismul glucocorticoid supresibil ntlnit rar, cu un caracter familial, mai des sufer brbaii, frenabil la terapia cu glucocorticoizi; - carcinomulglomerular ntlnit foarte rar, deseori voluminos cu metastaze la distan, ritm circadian absent,cu semne clinice i paraclinice grave; ., -sindromul adrenogenital cu deficit de 11 p - hidroxilaz, 17a - hidroxilaz i 11P - hidroxisteroid-dehidrogenaz; - sindromul i boala Cushing cu hiperaldosteronism i hipercortizolism. Fiziopatologie Excesul de aldosteron determin: - retenia de Na prin aciunea la nivelul tubului contort distal al nefronului cu hipernatriemie, sub 155 mEq/1 (din cauza fenomenului de scpare al peptidului natriuretic atrial), cu includerea Na i excludere a K din celul; -creterea volumului lichidian extracelular i plasmatic, consecutiv reteniei de sodiu, dar fr edeme; - eliminarea urinar crescut de K i ioni de hidrogen (prin blocarea reabsorbiei) cu hipokaliemie, hiperkaliurie, acidifierea urinei, alcaloz metabolic, rezisten la hormonul antidiuretic, scderea toleranei la glucoza, nefropatie kaliopenic (urina cu densitate sub 1015), PH neutru sau alcalin, azotemie, distracia tubilor proximali, perturbarea baroreceptorilor, hipotensiune ortostatic; 132

- creterea clearence-ului renal al magneziului, care mpreun cu alcaloza determin crize de tetanie; - supresia sistemului renin-angiotensin sub influena creterii volumului plasmatic i a concentraiei serice de Na. Tabloul clinic -hipertensiune arterial constant sistolo-diastolic (cea 200/100 mm Hg), uneori cu cefalee, grea, vertij i modificri de fund de ochi; - hipotensiune ortostatic determinat de tulburrile de barorecepie la excreia potasic crescut cu bradicardie frecvent; - astenie muscular predominant diurn, miasteniform, cu jen la deglutiie, ptoz palpebral, imposibilitatea meninerii poziiei capului; -accese paretice paroxistice instalate brusc, predominant la membrele inferioare, cu evoluie ascendent, diminuare sau abolire a reflexelor osteotendinoase, paralizii musculare, hipotonii asimetrice; - hiperexcitabilitate neuro-muscular cu spasme musculare, acroparestezii, semne Chvostec i Trousseau, rareori tetanie generalizat, n special, la femei; - polidipsie, poliurie mai frecvent nocturne, cu urina decolorat i de mic densitate. Restricia de lichide este greu tolerat, iar administrarea hormonului antidiuretic este ineficient. In hiperaldosteronismul congenital toate simptomele enumerate sunt mai severe i deseori asociate cu edeme. Diagnosticul paraclinic Dozrile fcute 3 zile consecutiv la un regim alimentar normosodat, Iar administrarea diureticelor pun n eviden: - hipokaliemie (sub 3 mEq/1), hiperkaliurie (peste 50 mEq/24 ore; - hipernatriemie moderat, rareori natriemie normal; - Na/K seric crescut, iar n urin i saliv - sczut; - alcaloz metabolic, hipomagneziemie, hipercloremie; -aldosteron, tetrahidroaldosteron (metabolit) n ser i urin cu valori crescute. Se recomand recoltarea dup un aport hipersodat de 1 g sare/ zi - 4 zile, fr diuretice 2 sptmni, cu repaus n ajun de peste 6 ore; - renina plasmatic cu activitatea sczur i nu crete dup administrare de diuretice sau diet hiposodat; - hiperglicemie provocat prin TTG sau manifest; - izostenurie, proteinurie, alcaloz urinei crescut. 133

Testul ncrcrii cu sare cte 6 - 7 g/zi, 4 zile, sau cu infuzie i.v. Soluie de NaCl de 0,9% n 4 ore nu scade aldosteronul n cazul aldosteromului; scade moderat n hiperplazia corticosuprarenalelor; scade evident la sntoi. Testul este contraindicat n cazul hipertensiunii arteriale severe. Testul la captopril (inhibitor al enzimei de conversiune). Dup 2 ore de la administrarea a 25 mg de captopril nu se modific nivelul aldosteronului n cazul aldosteromului; scade n hiperplazia corticosuprarenal i la sntoi. Testul la spironolactona, cte 100 mg 4 ori/zi, 5 sptmni normalizeaz kaliemia i tensiunea arterial. Investigaii imagistice: ultrasonografia, pneumosuprarenografia, scintigrafia cu iod-colesterol, CT, RMN confirm prezena tumorii sau hiperplazia corticosuprarenalelor. Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni: Hiperaldosteronismul secundar condiionat de stimulatorii hipersecreiei primare de reninangiotensin i secundar de aldosteron, supresibile prin administrare de Na i accentuat de dieta hiposodat, furosemid, captopril, contraceptive orale.Cauze pot fi ciroza cu ascit, insuficiena cardiac congestiv, hipertensiunea arterial malign, afectarea renal, tumori secretante de renin, intervenie chirurgical, hiperplazie juxtaglomerular, deshidratare inclusiv cu saluretice, hipovolemie, sarcin. Carcinomul glomerular, caracterizat de modificri clinice i paraclinice ale hiperaldosteronismului primar foarte pronunate. Sindromul Cushing cu hipercorticism clinic, hipercortizolemie, activitate reninic sczut. Rezistena periferic crescut la corticosteroizi cu exces de cortizol, care posed i efect mineralocorticoid. Sindromul adrenogenital cu pseudohermafroditism, virilizare la fete i cu cretere i maturizare sexual precoce la biei, hipocortizolemie, hipertensiune arterial frenabil la administrarea glucocorticoizilor. Tratamentul Obiective i metode de realizare Excluderea sursei de aldosteron n cazul tumorii glomerulare const n adrenalectomie subtotal sau total n funcie de dimensiune,caracterul histologic, capacitatea invaziv. Obligatoriu se face i controlul suprarenalei contralaterale. 134

In cazul evoluiei maligne a bolii, fr semne certe de tumoare, se nltur suprarenala mai mare sau cea stng, mai frecvent afectat, uneori i cu suprarenalectomie subtotal din partea contralateral. n cazul hiperplaziei corticosuprarenale bilaterale, necesitatea adrenalectomiei este tratat contradictoriu i, probabil, este argumentat n formele cele mai agresive, deoarece n cea 50% de cazuri se nregistreaz hipertensiune arterial, hipoaldosteronism, hipocorticism sau recidive postoperatorii. Blocarea efectelor fiziologice ale aldosteronului este recomandat n hiperplazia suprarenal bilateral, adenoame neoperabile, pre-, sau postoperator. Se recomand alimentaia bogat n potasiu i cu limitarea sodiului. Spironolactona (verospiron, uracton, aldacton) - antialdosteronic steroidian sintetic la nivelul receptorului mineralocorticoid, cte 150 - 300 mg/zi preoperator i 100 - 200 mg/zi postoperator, timp ndelungat, sub controlul potasiului seric. Uneori pot apare efecte adverse importante: gastrointestinale, confuzie, urticarie, antiandrogene (ginecomastie, impoten, alterarea spermatogenezei, dismenoree, macromastie). Amilorid-C - nhib transportul tubular distal, pstrnd K. Fiind administrat cte 1 0 - 4 0 mg/zi, prentmpin hipoaldosteronismul postoperator printr-un mecanism de feed back cu activare de renin-angiotensin (la fel ca spironolactona). Captopril (capoten, enalapril) - inhibitor al enzimei de conversiune a angiotensinei (bradikinaza), cte 50 - 200 mg/zi scade aldosteronul i tensiunea arterial n cazurile cu hiperplazie bilateral. Nifedipin (corinfar) - blocant al canalelor de Ca, cte 1 0 - 4 0 mg/zi. Cisplatina (platinol) este recomandat n doze mari, mult timp, n formele maligne, dar are i multe efecte adverse: digestive, oto-, neuro-, hematotoxice. Dexametazona sau prednisolonul sunt recomandate n formele de hiperplazie glucocorticoid supresibil. Tratamentul de prob se face timp de 3 - 4 sptmni cu dexametazona, 1 -2 mg/zi sau cuprednisolon, 5 mg 2 ori/zi, sub controlul semnelor clinice, tensiunii arteriale, concentraiei serice de K i aldosteron. 135

Feocromocitomul

Feocromocitomul este o tumoare derivat din celulele cromafine ale medulosuprarenalei, secretante de amine biogene i peptide, inclusiv catecolamine. Sinonime - feocromocitoblastom, cromafinom. Paragangliom - tumoare extrasuprarenal din creasta neural. Ganglioneurom (ganglioneuroblastom) - din celule ganglionare. Simpatoblastom - din celule nervoase simpatice (simpatogonii). Neuroblastom - din celulele nervoase numite simpatoblati. Scurt istoric 1921 - Pick primul denumete feocromocitomul. 1922 - Labbe, Tinel i Doumet prezint prima descriere clinic a feocromocitomului. Frecvena 0,1 - 1% din totalul hipertensivilor; 90% din cazuri sunt benigne; 10% - bilaterale i multiple; 10% - la copii, multiple, mai des la biei; 90% - n suprarenale; 90%- unilateral, mai des pe dreapta. Etiologie Sporadic - n cea 90% din cazuri, cu inciden maxim la 30 - 40 ani. Familial - n cea 10% de cazuri cu transmitere autozomal-dominant, mai frecvent bilateral, deseori fiind parte component a MEN 2A, 2B, a sindromului Von Hippel-Lindau (hemangioame neurale, retiniene, cerebeloase, chisturi viscerale, hipernefrom), a bolii Reck/inghausen ("eurofibromatoz cu 5 - 6 pete cafeau lait, cifoscolioz, deformri vertebrale). Anatomie patologic Feocromocitomul benign este, de regul, bine vascularizat, cu un diametru sub 5 cm, greutatea sub 100 g i cu cretere lent. Feocromocitoamele maligne deseori sunt mai mari, multiple, concrescute cu esuturile adiacente, inclusiv cu cel lipidic, cu cretere i infiltrare rapid, metastazare limfogen-hematogen, polimorfism nuclear i celular evident.
136

Fiziopatologie Din punct de vedere fiziopatologie, feocromocitomul este expresia: - excesului de catecolamine (noradrenalin sau/i adrenalin sau/i dopam in); - excesului de hormoni peptidici i de produi tumorali necatecolaminici (deoarece celulele cromafine sunt parte component a sistemului APUD), VlP(vasoactiv intestinal peptid), substan P i tahichinine, opoide, somatostatin, neuropeptid Y, endotelin, peptidul nrudit cu gena calcitoninei (CGRP), bombesin, gastrin, serotonin, histamin, melatonin, ACTH, TRH, calcitonin, insulina, renin, colecistochinin, enzimei de conversiune a angiotensinei, vasopresinei, GH-RH, parathormon, cromogronin A; -compresiunii anatomice determinate de tumori sau de metastazele acesteea. Diversitatea factorilor patogeni enumerai contureaz simptomatologia clinic divers i diagnosticarea dificil a feocromocitomului. Tabloul clinic Manifestrile clinice ale feocromocitomului umt consecina secreiei intense de catecolamine i alte substane active le la nivelul tumorii cu stimularea receptorilor adrenergici. Acuze - cefalee (80 - 90%) intens, pulsatil, mai des frontal sau occipital cu tulburri de vedere, amauroze trectoare; -transpiraii (60 - 70%) abundente, generalizate, mai des n partea suprioar a corpului n timpul crizelor cu vasoconstricie generalizat, scderea pierderii de cldur i de metabolism; - palpitaii cardiace (60 - 70%) percepute de pacient i n absena tahicardiei; - scdere n greutate (50 - 70%) cu apetit pstrat, grea, vom; - iritabilitate, tremurturi, anxietate, senzaie de moarte iminent (40%); - dureri diverse (40%) precordiale, toracice, abdominale, lombare, musculare; - alte acuze (30%): dereglri de vedere, constipaie, senzaie de cldur, uneori n crize, dispnee, amoreli, miciuni frecvente cu diurez crescut, sete exagerat, vertij, spasme, "nod n gt", "zgomot n urechi", dureri articulare, hematurie.
137

'wm

Manifestri clinice obiective Inspecia general deseori pune n eviden starea de subnutriie cu tegumente transpirate, subiri, reci, pale uneori marmorate cu acrocianoz, subfebrilitate, piloerecie. Faciesul exprim spaim, uneori exoftalmie fals cu hiperlacrimaie, depresie, iritabilitate, tremor. Hipertensiunea arterial permanent este prezent n peste 90% din cazuri de feocromocitom, este sever, rezisten la terapia antihipertensiv convenional, uneori crete la administrarea de P-blocante i coboar la tratamentul cu a-blocante. Feocromocitomul cu secreie preponderent de dopamin deseori nu crete tensiunea arterial. n cazurile cu hipersecreie de adrenalin, hipertensiunea arterial poate trece n hipotensiune arterial cu colaps (posibil din cauza hiperactivitii P-adrenoreceptorilor cu vasodilatare), sau n hipotensiune ortostatic cu tahicardie (blocarea reflexelor simpatice i scderea volumului plasmatic circulant). La surplusul de noradrenalin, hipertensiunea arterial poate fi mai stabil, deseori cu bradicardie. Meninerea ndelungat a hipertensiunii arteriale genereaz modificri severe oculare (angioscleroz), cerebrale (encefalopatie, ictus), renale (nefroscleroz, insuficien renal), cardiace (aritmii, angin pectoral, infarct miocardic). Paroxismul catecolaminic este manifest n peste 50% de cazuri de feocromocitom, cu frecven diferit - o dat pe lun - 30 ori/zi, cu tendin de cretere o dat cu evoluia bolii, dar cu aceleai caracteristici. Factorii provocatori de paroxism sunt: palpaia tumorii, inclusiv a celei tiroidiene din MEN, stres, efort psihic i fizic, uneori minim (schimbarea brusc de postur, act sexual, miciune, defecaie, strnut, tuse, hiperventilare), mirosurile, ntrebuinarea cacavalului, berei, alcoolului, angiografia, intubarea traheii, anestezia general, naterea, intervenia chirurgical, administrarea de P-adrenoblocante, hidralazin, nicotin, morfin, antidepresante, metoclopramid, droperidol, derivai de fenotiazin, glucagon, ACTH, tiroliberin. Debutul brusc, brutal, n plina sntate aparent sau pe fond de hipertensiune arterial. 138

Prodromul crizei e caracterizat prin tulburri psihice, iritabilitate, fric. Manifestri ale paroxismului sunt palpitaiile cardiace, uneori aritmiile, fibrilaia, fluterul, rareori bradicardia, dispneea, rcirea i transpirarea minilor, picioarelor, paloarea fieii (spasmul vascular periferic prin aadrenoreceptori). Creterea evident a tensiunii arteriale este determinat de creterea volumului sistolic i spasmul vascular prin p-adrenostimulare. Febra i "valurile de cldur" cu transpiraii sunt o urmare a conservrii de cldur i activizrii metabolismului. Cefaleea se instaleaz brusc, brutal, violent este pulsatil, deseori nsoit de grea, vom, tulburri de vedere, fric, agitaie, dureri toracale, abdominale, parestezii, spasme, tremurturi, pupile dilatate. Hipotensiunea arterial pn la colaps e semnalat, uneori, n ortostatism sau alte modificri posturale, pe fundalul hipertensiunii arteriale sau alternnd una cu alta. Evoluia paroxismului este rapid, insidioas, cu declin lent. Durata crizei este de minute - ore, dar mai des cea 30 minute. Sfritul crizei se manifest prin senzaie de epuizare, slbiciune cu poliurie, congestie tegumentar, hipotensiune arterial (vasodilataie), bradicardie reflex. Formele clinice -paroxistic (adrenalsimpatic), cu crize catecolaminice; -permanent, cu evoluie identic hipertensiunii arteriale maligne i complicaii; - abdominal, cu colecistit, hepatocolecistite, dureri abdominale surde, uneori acute, spasme, constipaii, grea, vome; - asimptomatic, cu feocromocitom depistat ntmpltor la nlturarea unei tumori abdominale, sau la decedaii n urma primei (i ultimii) crize catecolaminice sau din alte motive. Particulariti La copii se ntlnete n cea 10% de cazuri, mai frecvent la vrsta de 10 - 14 ani i de preferin la biei. Predomin formele ereditare, permanente, care mai trziu asociaz paroxisme, uneori grave, cu pierdere de cunotin, semne meningiale, spasme, "spum din gur", miciuni involuntare, fenomenul Reino - pete violacee pe fundalul pielii palide, transpiraie a minilor, articulaiilor, scderea vederii (orbire) , dureri abdominale. 139

La gravide evolueaz sub masca toxicozei, preeclampsiei, toxemiei atipice cu crize din ce n ce mai frecvente. n timpul naterii, manifestrile clinice pot simula hemoragia, iar dup natere - rupturi de uter i embolie. Decesul mamei i a copilului poate surveni n timpul sarcinii, la natere i dup n 50% de cazuri ca urmare a compresiunii feocromocitomului, spasmului vaselor placentare. n primele luni de sarcin se recomand avort i nlturarea tumorii, iar n ultimele sptmni - cezarian i blocante. Complicaii - hipertensiv-vasculare: retinopatie, nefropatie, hemoragii cerebrale, meningiene, encefalopatie hipertensiv, edem pulmonar acut cu hemoptizie, epistaxis; - cardiace: cardiopatie catecolaminic, insuficien cardiac congestiv cu aritmii ventriculare, infarct; - hipotensiune arterial, oc dup criza hipertensiv cu traumatism; - locale: hemoragie intratumoral, uneori cu anevrism disecant de aort. Diagnostic de laborator Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) i metaboliii lor metanefrina, normetanefrina, acidul vanilmandelic cresc n snge, n urina de 24 ore, mai ales, n urina i serul din timpul crizei i din primele 3 ore dup criz. Completeaz diagnosticul: eritro-, leuco-, limfocitoza, eozinofilia, creterea VSH-ului, glicemiei, acizilor grai liberi, colesterolului, metabolismului bazai. Pentru a evita rezultatele eronat pozitive, se recomand investigarea n condiii de lips a factorilor predispozani spre crize, excluderea consumului de cafea, vanilie, banane, brnzeturi fermentate. Probe dinamice - de stimulare cu histamin, i.v., 0,05 mg, sau tiramin, 1000 mkg, sau glucagon, 1 mg crete tensiunea arterial peste 3 min cu peste 50/30 mm Hg n cazul feocromocitomului, de aceea sunt recomandate la tensiune arterial sub 150/100 mm Hg; - de inhibiie cu tropafen sau phentolamin (regitin) i.v., cte 5 mg scade tensiunea arterial cu peste 50/30 mm. Hg, de aceea se permite la o tensiune arterial peste 150/100 mm Hg.
740

Investigaii instrumentale Sunt bine venite: -ecografia, CT, RMN abdominale, adrenal-peliene, uneori toracice, confirm prezena feocromocitomului i paragangliomul; - pneumosuprarenografia, scintigrafia cu metaiodbenzilguanidin, arterio- i venografia, fiind mai invazive, pot provoca crize catecolaminice, de aceea sunt recomandate mai rar. Diagnosticul diferenial se va face cu: - hipertensiuni arteriale de orice genez; - patologii ale sistemului nervos central: traumatism cranio-cerebral, ictus cerebral, hiperreflexie, sindrom diencefalic, encefalit, hipertensiune intracranian, distonii vegetovasculare, cefalee, cancere; - tumori suprarenale; - hiper-, hipoglicemii; - tireotoxicoze; - afeciuni psihice: psihoze, neuroze, stri afective etc; - menopauz i modificri neuro-vegetative; - medicamente administrate: P-adrenoblocante, atropin, alcool, narcotice. Tratamentul Obiective i metode de realizare - excluderea sursei de catecolamine (a tumorii), metoda cea mai sigur; - echilibrarea tensiunii arteriale. Tratamentul crizei hipertensive include: - regim strict la pat n poziie semieznd cu capul ridicat; - blocajul a-adrenoreceptorilor cu phentolamin (regitin), tropafen, prozazin, 5 - 10 mg i.v., repetate fiecare 5 - 10 min, pn la 15 mg. Nitroprusidde Na (Nipridej, 100 mg n sol. glucoza de 5% - 500 ml i.v., lent; - blocajul/3-adrenoreceptorilor permis doar dup blocarea a-adrenoreceptorilor (n caz contrar pot determina cretere paradoxal a tensiunii arteriale cu complicaii). Se administreazpropranolol sau analogi 60 - 120 mg/zi n 3 - 4 prize, metoprolol la tahicardie, aritmie, angin pectoral, hipersudoraie; -cuparea sintezei de catecolamine cu dopegyt, 250 mg, 3 - 4 ori/zi, a-metil-paratirozin, 1 - 3 g/zi (inhib transportul tirozinei n DOPA), metirozin; 141

- blocajul canalului de Ca cu nifedipin (corinfar, phenihydin), 20 - 60 mg/zi pe o durat mare de timp. - tratamentul adjuvant poate include soluie lidocaini, digitalice, analgezice, diuretice, antidiabetice, perfuzii lichidiene, adrenergice (Ia supradozaj). - tratamentul hiprtensiunii arteriale permanente include aceeai medicaie, dar n doze relativ mai mici. In cazul terapiei intensive ineficiente a hipertensiunii arteriale timp de peste 4 ore, unii autori recomand intervenie chirurgical, deoarece apare pericolul instalrii hemodinamicii nedirijate. Tratamentul chirurgical include ablaia chirurgical a tumorii sau adrenalectomie care este mult mai riscant dect n alte tumori suprarenale din cauza posibilei provocri a crizei hipertensive grave. Bolnavul se spitalizeaz cu 1 - 2 sptmni nainte de ziua interveniei i primete tratament medicamentos n doze care vor stabiliza tensiunea arterial la nivel normal. Se interzice blocada complet a a-adrenoreceptorilor, deoarece chirurgul poate fi lipsit de posibilitatea de a gsi tumoarea dup reacia tensiunii arteriale la palpare. nainte de intervenie, se administreaz tranchilizante i miorelaxante (diazepam, fentolamm, secobarbital, petidin). Pentru narcoz se prefer isofluran, care diminuiaz catecolaminele circulante, mai rar enfluran sau halotan. Abordarea mai comod a suprarenalelor este cea lombar-extraperitoneal, cu rezecia coastelor XI, XII i a sinusului pleural, dar va fi utilizat doar n cazurile de garanie a sediului unilateral suprarenal al tumorii. In restul cazurilor, se va prefera laparatomia cu abordare abdominal larg, ce permite explorarea eficient i sigur, confirmarea sau excluderea existenei feocromocitomului bilateral, multiplu, ectopic, la palparea atent a lanurilor simpatice paraaortale, a zonei supravezicale etc. Se va face monitorizarea tensiunii arteriale, EKG, temperaturii etc. E recomandat manipularea ct mai redus a tumorii, pentru a evita invadarea cu catecolamine. Se prefer adrenalectomia, pentru a evita recurenele. Hipertensiunea arterial se trateaz atent cu a-adrenoblocante, i. v., perfuzie. Colapsul - cu soluii diluate de norepinefrin, fenilepinefrin, corticosteroizi. Hipovolemia - cu ntroducere de snge, lichide. Hipoglicemia - cu soluie de glucoza de 5%, perfuzie intravenoas. In majoritatea cazurilor, dup extirparea tumorii, tensiunea arterial scade pn la 142

cea 90/60 mm Hg. Lipsa declinului de tensiune arterial presupune esut tumoral nenlturat. La gravide, tratamentul cu a-adrenoblocante se ncepe din ziua stabi''1"11 diagnosticului. Din cauza riscului avortului spontan, se recomand intervenie chirurgical n primele 6 luni, dup pregtire medicamentoas- Pe parcursul ultimelor 3 luni de sarcin, se nltur tumoarea prin laparatomie i se face cezarian. Dispensarizarea include evaluarea catecolaminelor i a metaboliilor 'a externarea de dup intervenia chirurgical, la o tensiune arterial crescut i crize peste 1 - 3 luni, apoi anual n lipsa simptomelor de feocromocitomPrognosticul este favorabil pentru urmtorii 10 ani la 90% din bolnavi cu tumori benigne i la 40% din cei cu tumori maligne. n 75% de cazuri se normalizeaz tensiunea arterial. Restabilirea complet a sntii > a capacitii de munc se nregistreaz n cea 50% de cazuri.

Prelegerea 10 H1POSECRET1A SUPRARENAL

Boala Addison
Boala Addison este consecina insuficienei primare, globale a funciei corticosuprarenalelor n urma afectrii lor bilaterale. Sinonim - insuficien corticosuprarenal cronic primar. Scurt istoric. In 1949 Tomas Addison a comunicat despre primele 3 cazuri, iar n 1955 a publicat monografia cu descrierea a 11 cazuri. Frecvena este mai crescut la vrsta de 40 - 60 ani. Etiologia - autoimun, n cea 70% de cazuri, deseori fiind asociat cu alte boli autoimune (diabet insulinodependent, hipotiroidie, hipoparatiroidie, sindroame poliglandulare multiple tip I, II, sindrom Schmidt, gastrit autoimun, astm bronic, alergoze, reumatism, lupus eritematos de sistem, vitiligo; - tuberculoas, n cea 20% de cazuri, fibro-cazeoas secundar, deseori cu pleurezii n antecedente, mai frecvent la brbai; - iatrogen: medicamentoas, suprarenalectomie bilateral; - cauze rare: amiloidoz, hemoragii i metastaze adrenale, hemocromatoz, neurofibromatoz, criptococoz, SIDA, blastomicoz, hipoplazie adrenal congenital. Anatomie patologic In cazurile cu afectare autoimun, suprarenalele sunt normale sau mici, ca urmare a atrofiei autoimune bilaterale a corticosuprarenalelor. La afectarea tuberculoas, suprarenalele se mresc n dimensiuni pe contul distrugerii i substituiei bilaterale a cortico- i medulosuprarenalelor cu foliculi, cazeum i calcificri tuberculoase. Fiziopatologie Disfunciile aprute sunt expresia triplului deficit de mineralocorticoizi, androgeni, dar, n special, de glucocorticoizi. Lipsa cortizolului determin: - scderea rezervelor de glicogen hepatic i muscular cu hipoglicemie, slbiciune, depresie; 144

- scderea sintezei de proteine cu predominarea catabolismului, scderea imunitii; - lipoliz, scderea colesterolului, cetoacidoz; - hipersecreia continu de ACTH i MSH ce duce la melanogenez progresiv cu hiperpigmentaia tegumentelor i mucoaselor. Lipsa mineralocorticoizilor determin: - scderea reabsorbiei de Na, CI, ceea ce determin deshidratare extracelular i hiperhidratare intracelular, slbire, colaps, edem cerebral, grea, vom; - reducerea eliminrii de K, urmat de hiperkaliemie cu astenie muscular etc. Lipsa androgenilor determin: - scderea anabolismului proteic, predominnd catabolismul (astenie); - degradarea semnelor de sexualizare: pilozitatea axilo-pubian, micorarea snilor, uterului, ovarelor, dereglri de menstre, impoten etc. Clasificarea In funcie de evoluia clinic: - tipic i atipic (mineralocorticoid, apigmentar). In funcie de gradul de manifestare: - uoar, cu semne clinice-paraclinice nensemnate, tratament eficient cu diet; - gravitate medie, cu semne clinice i paraclinice evidente i efect terapeutic bun la administrarea dietei i glucocorticoizilor; - grav, cu semne clinice i paraclinice grave, complicaii, cu efect terapeutic bun la administrarea dietei, glucocorticoizilor i mineralocorticoizilor. Tabloul clinic Acuze: oboseal, apetit sczut, grea, vom, diaree sau, mai rar, constipaii, pierdere n greutatea corporal, dureri musculare, abdominale, hiperpigmentarea pielii, scderea potentei, abateri ale ciclului menstrual etc. Aspectul bolnavului. Tip constituional astenic cu scdere ponderal, facies suferind, vorbire i micri lente (aspect de "om obosit"). Pielea subire, rece, uscat, cu elasticitate sczut i aspect senil (prin deshidratare sever), hiperpigmentat (cafenie, brun-nchis sau gri-albastr) la nceput n zonele descoperite (fa, gt, mini, antebrae, gambe), apoi pe regiunile normal pigmentate (areole mamare, mamelon, labii, 745

regiunea perinean, linia alb, penis, scrot) i de fricie fiziologic (interliniile palmare, plicile de flixiune ale palmei i degetelor pe faa dorsal a minii, la nivelul articulaiilor, coate, genunchi), pe locurile unde pielea se freac de mbrcminte (guler, plrie, centur, lenjerie), pe cicatricele postoperatorii i posttraumatice. Pete hiperpigmentate n special pe fa i mini, uneori cu vitiligo ("pete stropite"), care sugereaz etiologia autoimun a bolii. Unghiile nconjurate cu halou brun, lunula pigmentat, striaii intens colorate. Mucoasele cavitii bucale, limbii, buzelor, vaginului cu pete pigmentare violacee. Prul devine mai ntunecat la culoare cu ncetinirea sau lipsa albirii, n special, pe cap, din cauza ncrcrii cu pigment melaninic. Masa corporal scade evident din cauza catabolismului lipidic i proteic. Este mai pronunat n formele grave cu tuberculoz activ. Muchii prezint atrofie, crampe, crize de contractur muscular ntinse, dureroase, uneori paralizie flasc, generate de modificri metabolice i electrolitice. Tulburri respiratorii. Predispoziie spre instalarea bronitelor, pneumoniei, n special a tuberculozei cu procese cavitare, pleurezie, aderene pleurale i/sau costo-diafragmale, din cauza imunitii sczute. Modificri cardiovasculare. Cordul mic "n pictur", zgomote cardiace surde. Hipotensiune arterial sistolo-diastolic constant, mai pronunat n ortostatism, n regiunea cervical, care genereaz ameeli, palpitaii, tulburri de vedere, de echilibru, lein, colaps. Pulsul mic, de amplitudine joas, frecvent sau rar. Tulburri digestive: gastrite hipoacide, ulcere gastroduodenale, poft de sare sau alimente acide, grea, vom, diaree, uneori semne de pseudoabdomen acut. Tulburri renale: scade filtraia glomerular, oligurie. Modificri neuropsihice: apatie, scderea ateniei, memoriei, puterii de concentrare, insomnie, hiperestezie olfactiv sau auditiv, uneori para- sau tetraplegie spastic sau flasc, convulsii, psihoze. Tulburri hipofizare. In cazurile grave, n special dup suprarenalectomia bilateral, mult timp netratat, apare sindromul Nelson cu adenom corticotrop. 746

Modificri tiroidiene: hipotiroidie autoimun din sindromul Schmidt cu frilozitate pronunat. Tulburri paratiroidiene: hipoparatiroidism asociat cu hiposuprarenalism, ambele autoimune din sindromul poliglandular autoimun tip I. Modificri gonadale: indiferena sexual, hipoplazia organelor genitale externe i interne cu insuficien ovarian i testicular primar, depilaie, dismenoree, ntrzierea pubertii i infantilism la copii. Diagnostic de laborator i instrumental: - cortizol i aldosteron seric sczui, iar ACTH crescut; - 17-OHCS i 17-KS sczui n urina din 24 ore; - scade nivelul seric de Na, CI, glucoza, albumin, colesterol, eritrocite, limfocite; - cresc valorile K seric, iar raportul Na/K scade sub 28; - eozinofilie, crete hematocritul din cauza hemoconcentraiei; - crete Na i scade K din urin; - EKG cu semne de modificri electrolitice, hiperkaliemie: PQ alungit, QT scurtat, QRS de amplitudine redus, T ngust i ascuit; - Proba de ncrcare cu ap (Robinson-Power-Kepler) denot scderea diurezei dup ingerarea apei din cauza deshidratrii extracelulare, hiperhidratrii celulare i creterii reabsorbiei apei prin excesul de ADH; - Proba de stimulare cu ACTH (sinacten, cortrosin) 25 UA, i.v., lent n 5 ml soluie de NaCl de 0,9%, peste 30 - 60 min la cei sntoi nivelul seric de cortizol i aldosteron crete de 2 ori, iar n boala Addison - nu crete. Dup stimularea cu Depo-Sinacten, nivelurile 17-OHCS i 17-KS n urina colectat peste 3 zile nu cresc. Metode imagistice: - ecoscopia, CT, RMN pun n eviden suprarenale hipertrofice cu calcificri n cazurile cu etiologie tuberculoas. n cazurile de etiologie autoimun, suprarenalele sunt hipotrofiate. Radiografia craniului cu centrarea eii turceti, CT, RMN depisteaz uneori adenom adrenocorticotrop secundar. Diagnosticul diferenial se va face cu: - insuficiena corticosuprarenal secundar cu ACTH, cortizol i metabolii sczui, depigmentare, cu deficit frecvent de FSH, LH, TSH,
747

hipogonadism, hipotiroidie, sindrom Schehan, Simmonds, granulomatoz, sarcoidoz, hipofizectomie; -hiperpigmentaia constituional, gravidic, actinic, sindrom Nelson, sclerodermie, nefrit, acantosis nigricans, simptomul AlbrightMc Cune, porfirie, hemocromatoz, ciroz biliar, intoxicaie cu metale grele. Tratamentul Regimul igieno-dietetic include evitarea efortului fizic i a expunerii la temperaturi sczute sau ridicate. Mrirea coninutului de sare n alimente, a aportului de proteine, glucoza, vitamine. Se va evita surplusul de potasiu, intoxicaiile cu conserve fermentate, alcool. Obiective i metode de realizare nlturarea factorului etiologic: a tuberculozei, alergozelor etc.(vezi etiologia). Corectarea deficitului hormonal prin administrarea permanent de prednisolon 5 - 2 0 mg/zi sau analogi, iar la decompensare cu deshidratare, hipotensiune se va administra i dezoxicorticosteroidacetat (DOCA), 10 mg, i.m. sau fiudrocortizon 0,1 mg/zi, per os. In cazul crizei adisoniene, dozele se cresc de cteva ori, administrnduse i.v. de 4 - 6 ori/zi, cu scdere treptat. Rehidratarea se face prin administrarea de DOCA i soluie de NaCl de 0,9% sau hipertonice sub controlul ionogramei serice. nlturarea hipoglicemiei cu perfuzii i.v. de soluie de glucoza de 5%, iar n cazuri grave - de 20% sau 40% sub controlul glicemiei. Corectarea tulburrilor electrolitice prin administrarea soluiilor de NaCl, calciu gluconat ~ la hiperkaliemie etc. Profilaxia include depistarea precoce i tratamentul eficace al bolilor asociate (tuberculoza, patologiile autoimune etc). Prognosticul este favorabil sub tratament adecvat. Restabilirea complet a sntii este practic imposibil. Capacitatea de munc n majoritatea cazurilor este sczut i se impun condiii speciale de munc, fr efort fizic, psihic i fr intoxicare.

Insuficiena corticosuprarenal acut

Insuficiena corticosuprarenal acut este o stare declanat n urma insuficienei masive, brusc instalate a rezervelor corticosuprarenale pe fond de stres. Etiologie - insuficiena corticosuprarenal primar sau secundar netratat; - sindromul adrenogenital, n special, cu pierdere de sare; - dup suprarenalectomia fr hormonosubstituie; - corticoterapie ndelungat cu ntrerupere brusc; - stres psihic, infecios; - traume i hemoragii suprarenale (intervenie chirurgical, hemoragii, tromboembolii, necroze); Factoripredispozani: efort fizic, psihic, ari, frig, diuretice, intoxicare, infecii. Patogenia se bazeaz pe devierile de metabolism i de adaptare la stres i include modificrile caracteristice bolii Addison, dar mai grave: hiponatriemie, hiperkaliemie, deshidratare pronunat, inclusiv prin vom, diaree, scderea tensiunii arteriale pn la colaps, hipotonie cardiovascular, scderea ureei serice. Tabloul clinic Debutul. Debutul se manifest n cteva ore-zile cu astenie, adinamie, melanodermie, hipotensiune arterial, grea, care cresc n intensitate. Tegumentele - hiperpigmentate (la insuficiena corticosuprarenal primar cronic), reci pe membre, deshidratate, transpirate, uneori cianotice cu peteii, temperatura corpului uneori crescut. Muchii prezint crampe musculare, deseori dureri lombare. Modificri cardiovasculare - contracii cardiace atenuate, hipotensiune sever pn la colaps, puls rapid, filiform, slab, pericol de deces prin insuficien circulatorie acut. Tulburri digestive - grea, vom, diaree, dureri epi-, hipogastrice de tip "abdomen acut", care duc la scderea rapid a masei corporale. Modificri renale - oligurie i absena setei. Tulburri neuropsihice - cefalee, fotofobie, convulsii, frisoane, tulburri de termoreglare cu hipo- sau hipertermie, anxietate, agitaie, agresivitate, confuzii, obnubilare, torpoare, prostraie. 149

748

Simptome ale factorului etiologic - hemoragii, febr, grea etc. Variantele evoluiei clinice: - cardiovascular, cu hipotonie grav, colaps vascular (mai frecvent n hemoragii); - abdominal, cu grea, vome, diaree, pseudoabdomen acut, etc; - neuropsihic, cu iritabilitate, delir, halucinaii, etc. Diagnostic de laborator: - hiponatriemie pronunat; - hiperkaliemie accentuat; - raportul Na/K sub 20; - hipoglicemie, uneori foarte pronunat; - cortizolul plasmatic evident sczut; - eozinofilie, limfocitoz, hematocrit crescut; - crete ureea i azotul rezidual, acidoz. Tratamentul necesit intervenii de urgen fr a atepta rezultatele investigaiilor de laborator. Obiective i metode de realizare: - nlturarea factorilor declanatori: oprirea hemoragiei, tratament antiinflamator cu antibiotice, cldur etc. - Corectarea colapsului i a deshidratrii prin perfuzii i.v. cu soluie de NaCl de 0,9%, de glucoza de 5% - 2 - 4 litri, DOCA (decosterone, mincortid, percotren), i.m., 10 mg. -Echilibrarea cortizolemiei cu hemisuccinat de hidrocortizon, 100 mg, sau analogi (cortizol, prednisolon, dexametazon), i.v., bulus, apoi n perfuzie pn la cea 600 mg/24 ore, cu scderea treptat a dozei cu cea 30% fiecare zi, n funcie de gradul de ameliorare, cu trecere la administrare i.m., apoi per os, ajungndu-se n 5 - 7 zile la doza substitutiv bazal. - Corectarea tulburrilor electrolitice se obine prin administrarea gluconatului de calciu de 10%, i.v., lent n cazul hiperkaliemiei etc. - Corectarea hipoglicemiei cu soluie de glucoza de 5%, i.v., perfuzie, iar n hipoglicemiile profunde - soluie de glucoza de 40% sau 20%, i.v., bolus, 40 - 100 ml, administrarea corticosteroizilor, i.v. Profilaxia presupune: - excluderea factorilor etiologici i predispozani;
150

- administrarea dozelor mici (de meninere) cu hidrocortizon, DOCA, tranchilizante nainte, n timpul i dup intervenia chirurgical vast i ndelungat, cu monitorizarea atent a bolnavului; -tratament permanent i adecvat al insuficienei corticosuprarenale cronice. Prognosticul este favorabil n caz de tratament promt i adecvat, cu excepia hemoragiilor suprarenale, la care decesul se nregistreaz n cea 50% de cazuri. Restabilirea complet a sntii i a capacitii de munc este practic imposibil n majoritatea cazurilor, bolnavii rmnnd invalizi dependeni corticohormonali pe tot restul vieii.

Sindroamele adrenogenitale
Sindroamele adrenogenitale prezint patologii determinate de modificri genetice, autozom-recisive n steroidogeneza corticosuprarenal cu afectarea sexualizrii. Sinonim - hiperplasie corticosuprarenal congenital. Etiopatogenia general: - modificri enzimatice n steroidogeneza; - dereglarea sintezei de cortizol, uneori i de ali steroizi, posibil de la debutul funciei corticosuprarenale (10 sptmni de gestaie); - creterea sintezei de ACTH la un deficit de cortizol; - hiperplazia corticosuprarenalelor i stimularea sintezei de steroizi cu metaboliii lor de pn la (amonte) enzima deficitar; - sporirea sintezei de steroizi pe cile care nu necesit enzima afectat. Manifestrile clinice ale sindroamelor adrenogenitale depind de enzima afectat, importana deficitului enzimatic, produii de sintez i metabolizare din lanurile integre i cei acumulai n amonte de blocul enzimatic, de sexul genetic i gonadic. Formele clinice A. Forma grsoas (lipoid) Etiopatogenia este determinat de deficitul enzimatic 20,22 desmolaz de pe cromozomul 15, cu blocarea celor 3 stadii de transformare a colesterolului n pregnenolon (vezi biosinteza corticosteroizilor) i a steroidogenezei n corticosuprarenale i gonade (nu se produce aldosteron, cortizol, androsteron i predecesorii lor).
151

Diagnosticul include senine de insuficien corticosuprarenal total, grav, cu pierdere de sare, insuficien glucocorticoid i de sexualizare precoce a bieilor. Copiii cu genotip masculin, de regul, au fenotip feminin (pseudohermafroditism). Copiii cu genotip feminin au organe genitale externe i interne normal dezvoltate. Are loc hipertrofia grsoas a suprarenalelor. B. Forma cu pierdere de sare Etiopatogenia. Deficitul de 3(3 - hidroxisteroid dehidrogenaz de pe braul scurt al cromozomului 1 (uneori i de 21 hidroxilaz), blocheaz steroidogeneza pe toate 3 linii la nivelul transform arilor pregnenolon n progesteron, 17-OH pregnenolon n 17-OH progesteron, DHEAn androstendion, cu acumulare n surplus a DHEAS i cu insuficien de mineralocorticoizi, cortizol, androstendion i testosteron. Diagnosticul include sindromul de pierdere de sare, virilizare la fete (pseudohermafroditism), absena virilizrii cu pseudohermafroditism la biei. La nou-nscut - hipospadie, criptorhism (fermentopatii n testicule). Rareori sunt prezente forme atipice cu adrenarhe precoce, dereglri menstruale, hirsutism, acnee, sterilitate. Evoluia bolii este grav cu multe decese n primii ani de via. C. Forma hipertonic, apubertar Etiopatogenie. Deficitul de 17a - hidroxilaz de pe cromozomul 10 exclude transformrile pregnenolon n 17-OH, pregnenolon n DHEA i progesteron n 17-OH, progesteron n androstendion, urmate de insuficiena de corticosteroizi, androgeni i surplus de corticosteron i DOC. Sunt descrise circa 200 cazuri, rareori se asociaz cu deficit de 20-liaz. Diagnosticul. Bieii au aspect genital feminin sau intersexual, pseudohermafroditism masculin (vagin, criptorhidie etc). Fetele se nasc cu genitalii normale. Pubertatea nu se produce la amble sexe, de aceea majoritatea bolnavilor se prezint fenotipic ca femei fr semne de maturizare sexual, cu amenoree primar. Tensiunea arterial va crete, fiind nsoit de hipokaliemie i alcaloz. D. Forma virilizant pur Etiopatogenie. Din cauza deficitului parial de 21 hidroxilaz de pe cromozomul 6, are loc blocarea transformrii progesteron n DOC i 17-OH, progesteron n deoxicortizol. 752

Sinteza insuficient de cortizol crete nivelul de ACTH, provoac hiperplazia corticosuprarenalelor i hipersecreie de androgeni cu virilizare. Sinteza insuficient de aldosteron condiioneaz sindromul pierderii de sare. Diagnosticul. Este cea mai uoar form i cea mai frecvent ntlnit (cea 70%) din formele clinice ale sindroamelor adrenogenitale. La fetie se nregistreaz pseudohermafroditism feminin cu clitoris peniform, labiile cu aspect scrotal, sinus urogenital, uter i vagin rudimentare. Ulterior amenoree, dismenoree, sterilitate, tip constituional, pilozitate i voce de tip masculin. La biei sunt prezente perturbri cu caractere izosexuale: stabilirea precoce a caracterelor sexuale secundare, uneori cu criptorhidie, testicule mici, malignizarea lor, sterilitate. Devreme se nchid zonele de cretere a oaselor, talia rmnnd joas. E. Forma cu virilizare i pierdere de sare Etiopatogenie. Se nregistreaz la insuficiena total de 21-hidroxilaz, fiind blocat evident i sinteza de aldosteron. Frecvena deficitului parial de 21-hidroxilaz form clasic este de 1 : 10000, iar la eschimoii din Alasca 1 : 250; forme non clasice, uoare - 1 : 1000, iar la unii evrei (Askenatzy, italici) 1 : 40. Diagnosticul. E^ste o form sever cu virilizare prenatal a fetielor, sindrom de pierdere de sare, semne tipice de insuficien suprarenal sever (deshidratare, hiponatriemie, hiperkaliemie, acidoz). F. Forma hipertonic Etiopatogenie. La deficit de 11 p-hidroxilaz de pe cromozomul 8 are loc blocarea transformrilor 11-dezoxicorticosteron n corticosteron i 11dezoxicortizol n cortizol cu exces de 11-dezoxicorticosteron (mineralocorticoid activ), 11-dezoxicortizol i androgeni. Frecvena: 5 - 10% din sindroamele adrenogenitale, mai des la evreii din nordul Africii (1 : 100000 de nou-nscui). Diagnosticul - virilizare pre- i postnatal, hipertensiune arterial (reinerea de Na lichid, cu creterea volumului seric circulant). Deseori hipopotasemie. Tratamentul cu corticoizi administrat adecvat, precoce, deseori poate restabili dezvoltarea fizic, sexual, fertilitatea, normalizarea tensiunii arteriale. 753

Diagnosticul de laborator al sindroamelor adrenogenitale - La nou-nscuii cu organe genitale ambigue se determin cromatina sexual i cariotipul. - 17-KS urinari, hormonii i metaboliii lor din "amontele" deficitului enzimatic crescui pot preciza forma etiopatogenic i clinic a bolii (de ex. 11 -DOC pentru deficitul de l i p hidroxilaz). - Scade nivelul hormonilor i a metaboliilor din "aval". - Ionograma cu dozrile de Na, K seric certific modificrile steroidogenezei pe linia mineralocorticoizilor. - Uneori se nregistreaz hipoglicemie. - Proba de inhibiie cu dexametazon scade excreia de 17- KS cu peste 50% comparativ cu valoarea iniial ridicat, minimaliznd i tabloul clinic. - Metodele imagistice confirm hiperplazia suprarenalelor, tumoarea suprarenal dobndit, hipoplazia aparatului genital, nchiderea precoce a cartilajelor de cretere. - Diagnosticul prenatal include determinarea HLA - BW47 - n forma cu pierdere de sare CYP 21B. Investigarea n mas a nou-nscuilor include determinarea 17-OH hidroxiprogesteron ntr-o pictur de snge din talpa copilului. Diagnosticul diferenial se face cu bolile asociate cu hermafroditism, hirsutism, tulburri de pubertate: - hermafroditism adevrat sau fals n caz de intersexualitate; - hirsutism idiopatic (n majoritatea cazurilor); - hirsutism din cauze ovariene: OPV, tumori androgeni-productoare; - hirsutism iatrogen: cu androgeni exogeni, steroizi anabolizani; - pubertate precoce masculin adevrat cu gonade mature pubertar; - pseudopubertate masculin din tumorile testiculare; - hipoaldosteronism medicamentos indus de terapia ndelungat cu heparin, indometacin, P-blocante, spironolacton, elipten, hloditan, metopiron. Tratamentul Obiective i metode de realizare Blocarea sintezei crescute de androgeni se obine prin administrarea de glucocorticoizi: prednisolon, 5-10 mg/zi sau dexametazon, 0,5-1,5 754

mg/zi doze minimale necesare. Unii autori recomand tratamentul din sptmna a 5-a de sarcin. Rehidratarea organismului se realizeaz prin administrarea de mineralocorticoizi, n special administrai copiilor cu sindromul pierderii de sare: soluie DOCA de 0,5% - 1 sau 2 ml/zi, i.m. sau fludrocortizon (ftorinef, cortinej) per os, tablete a cte 0,1 sau 1 mg de 2-3 ori/zi, alimentaie hipersalin. Stimularea dezvoltrii semnelor de maturizare sexual din pubertate n cazul deficitului de hormoni gonadali se obine prin administrarea terapiei de substituie cu androgeni sau estrogeni. Corecia chirurgical a tractuluigenital se recomand n primii ani de via, la compensarea bolii, dup terapia cu glucocorticoizi timp de peste un an. Se face mascarea clitorisului, plastia de vagin la fetiele cu un orificiu perineal. Dispensarizarea Pentru a menine starea relativ bun a sntii, e nevoie de administrarea terapiei cu glucocorticoizi pe via, periodic i alte medicatii, dirijate de endocrinolog. De 2-4 ori/an se va consulta ginecologul, urologul, se va determina excreia cu urina a 17-KS, 17-OH progesteron i alte investigaii la necesitate.

Prelegerea 11 DIABETUL ZAHARAT (1)

Hormonii pancreasului endocrin. Reglarea hormonal a metabolismului
11.1. Pancreasul endocrin, hormonii pancreasului i rolul lor n reglarea metabolismului glucidic Pancreasul este un organ impar, situat retroperitoneal i care secret enzime digestive (partea exocrin) i diveri hormoni (partea endocrin). Partea endocrin a pancreasului este reprezentat prin insule descrise n 1869 de Langerhans. Insulele pancreatice (insulele Langerhans) sunt repartizate difuz n parenchimul exocrin al pancreasului, alctuind 1 -1,5% din volumul total al acestuia i au n diametru 50-400 milimicroni (majoritatea insulelor au n diametru 200 milimicroni). n pancreasul omului matur pot fi depistate de la 170 mii pn la 2 milioane de astfel de insule. n embriogenez, pancreasul se dezvolt din dou proeminene ale duodenului: din una se formeaz capul, iar din a doua - corpul i coada. Formarea insulelor n pancreasul omului ncepe n a 10-a zi, iar la a 11-a zi n ele apare deja insulina, nivelul creia rmne relativ stabil n perioada de la a 12-a pn la a 14-a zi de gestaie, apoi (zilele 14-20) crete. La a 11-a zi de dezvoltare se identific de asemenea producerea de glucagon. Nivelul acestuia depete de cteva zeci de ori nivelul insulinei. esuturile endocrin i exocrin ale pancreasului se dezvolt din epiteliul pancreatic embrionar. Mecanismele, ce realizeaz diferenierea acestui esut n esut acinos i esut insular, nu sunt complet studiate. Din esutul mezenchimal a fost cptat un factor ce stimuleaz ADN, ARN i sinteza n epiteliul pancreatic al embrionului i care realizeaz, probabil, controlul asupra proliferrii i diferenierii epiteliului pancreatic n esut acinos i celulele beta. Se consider c celulele endocrine se dezvolt din canaliculele pancreasului de origine endodermal. Totodat, unii savani sunt de prerea c insulele pancreasului i celulele cromafme ale tractului gastrointestinal reprezint produi ai celulelor neuro-ectodermale ale crestei nervoa756

se, care n stadiile iniiale de dezvoltare au migrat n set -$e tubului intestinal. % Insulele pancreasului au o vascularizare capilar boga mnd o reea sinusoid. Printre fibrele nervoase depistate n identificate att elemente nervoase colinergice, ct i adrene larea sistemului nervos simpatic deprim secreia insulinei, i; ..uiarea sistemului nervos parasimpatic o sporete. Celulele insulare conin granule secretorii, nconjurate de membrane. Comparativ cu mitocondriile celulelor acinoase, mitocondriile celulelor insulare sunt relativ mai mici. Complexul Golgi este situat lng nucleu, reeaua endoplasmatic granular i polizomii sunt dispersai n toat citoplasm. Sunt prezeni relativ nu prea muli lizozomi, fiind clar determinat sistemul microtubular-microviiozitar, de mare importan n procesele de eliminare a hormonului din celule. Insulele Langerhans sunt reprezentate prin celulele de tip a, p\ delta, G, E, F. Celulele a constituie 20- 25% din componena celular a insulelor i prezint locul de formare a glucagonului. La om i la cobai ele sunt situate aproape uniform pe toat suprafaa insulei. Predomin ns celulele-beta (75-80%), n care se sintezeaz i se depoziteaz insulina. Aceste celule conin granule dreptunghiulare cu o matrice cristalin nconjurat de un material amorf. Celulele delta reprezint locul de formare a somatostatinei. La microscopia electronic a pancreasului uman, n ele se depisteaz granule secretorii mari rotunjite, care se deosebesc de granulele celulelor a i p\ La microscopia electronic se determin specia celulelor delta, care conin granule de dimensiuni mai mici, numite celulele G. Se consider c ele reprezint sediul de formare a gastrinei. Muli autori au descris celule G identificate cu ajutorul microscopului electronic. Acestea nu conin granule secretorii, n citoplasm lor fiind prezeni reticulul endoplasmatic i mitocondriile. Se presupune c celulele-G sunt cambiale i servesc ca surs pentru formarea celorlalte celule insulare. Celulele E conin granule relativ mari, de form variabil. Fiind cercetate cu ajutorul microscopiei electronice, ele pot fi deosebite clar de granulele secretorii ale celulelor a, p i delta, Celulele F sau celulele PP conin granule de dimensiuni mai mici dect granulele a, p i delta. Aceste celule se localizeaz n partea periferic a in757

mmmmmmm

sulelor Langerhans, fiind identifice i printre celulele exocrine i epiteliale ale dutelor pancreasului. Insulina. n 1921 Banting i Best au cptat din pancreasul de cine un extract ce combtea hiperglicemia i glucozuria. Peste un an au fost obinute preparate comerciale de insulina, utilizate la tratarea bolnavilor de diabet. In anul 1921 aciunea insulinei a fost descris de Pulescu. Structura chimic a insulinei a fost descifrat n 1953 de Snger i colaboratorii si. Insulina reprezint o polipeptid constituit din dou lanuri, care includ 51 de aminoacizi. Lanul A conine 21 de aminoacizi, lanul B - 30. Ambele lanuri conin puni disulfidice ntre radicalii de cistein n poziiile B7 i A7, B19 i A20. Lanul A mai include o punte disulfidic care leag radicalii de cistein n poziiile A6-11. Consecutivitatea aminoacizilor n molecula insulinei a fost studiat la peste 25 de specii de animale. Insulina uman i insulina porcin au cea mai apropiat componen aminoacidic, deosebindu-se numai printr-un aminoacid n poziia B30: n insulina uman aici este situat treonina, iar n cea porcin - alanina. Diverse varieti de insulina se deosebesc nu numai prin componena aminoacidic, dar i prin spirala alfa, care determin structura secundar a hormonului. Mai compus este structura teriar, care formeaz segmente (centre) responsabile de activitatea biologic i proprietile antigenice ale hormonului. Structura intern a moleculei de insulina are mare importan n interaciunea ei cu receptorul i n manifestarea aciunii biologice. Cercetrile cu ajutorul razelor Roentgen au relevat c unitatea hexamer a zinc-insulinei cristaline const din trei dimeri. Dimerii insulinei sunt legai n cristale prin puni de hidrogen n poziiile B24 i B26ale grupelor peptidice. n soluie, molecula de insulina trece uor n stare de agregare, care depinde de temperatur, pH i coninutul de zinc. Insulina cristalin conine, de regul, 0,30,6% zinc. Masa molecular a insulinei alctuiete aproximativ 6000, la o valoare alcalin a PH-ului, i aproximativ 12 000 la o valoare acid a acestuia. n caz de cretere a coninutului de zinc, apar forme agregate cu masa molecular de la 50 000 pn la 300 000. Steiner i coaut. (1967-1969) au demonstrat c n procesul de biosintez se formeaz mai nti molecula proinsulinei, de la care se desprinde apoi molecula de insulina i de peptid C. Sinteza proinsulinei are loc n ribozomii reelei endoplasmatice ordinare. Studiile recente au artat c iniial se formeaz preproinsulina, care n microzomi se transform foarte repede 158

n proinsulin, transportat din cisterne n complexul Golgi. Perioada de la iniierea sintezei insulinei pn la trecerea ei n complexul Golgi alctuiete circa 20 min. n complexul Golgi are loc convertirea proinsulinei n insulina. Reacia este dependent de energie, iar pentru realizarea ei sunt necesare 30-60 min. Se consider c insulina se formeaz din proinsulin nu numai n complexul Golgi, dar i n granulele secretorii nou-formate, sau n progranule, care prsesc complexul Golgi i se plaseaz n citoplasm celular. n aceste granule, procesul de formare a insulinei din proinsulin se realizeaz pe parcursul mai multor ore. Convertirea proinsulinei n insulina se realizeaz cu participarea a dou tipuri de enzime proteolitice: a enzimei analogice cu tripsina i a carboxipeptidazei B. Ultima este necesar pentru scindarea fragmentului C-terminal, care rezult din forma intermediar a proinsulinei - intermediata I, n care peptida C este desprit de grupa terminal a lanului A. Exista i o alta form a proinsulinei - intermediata II, n care peptida C este desprit de terminalul C al lanului B. Astfel, granulele pe lng insulina i peptida C (94%), conin de asemenea proinsulin, intermediate (circa 6%) i ioni de zinc. Pe msura biosintezei insulinei, n celulele p se formeaz progranule, sau vacuole condensatoare, care se deosebesc de granulele mature dup duritate. O dat cu maturizarea, duritatea granulei crete, n special n centrul ei, unde insulina, format din proinsulin, se cristalizeaz cu participarea zincului. Peptida C eliberat rmne n spaiul ce nconjoar cristalele de insulina. Rolul zincului n formarea granulelor nc nu este clar. Cu toate acestea s-a stabilit c majoritatea zincului ce se conine n insulele pancreasului se gsete n granule i, dup cum s-a menionat mai sus, se elibereaz n perioada secreiei insulinei. Secreia insulinei se realizeaz prin emiocitoz: migrarea granulelor spre membranele celulelor p, contopirea granulelor cu membrana celular, dizolvarea membranei n locul de contact i, n sfrit, extruzia emiocitotic a granulei - excavarea coninutului granular n exterior. Acest proces de transportare a granulelor spre membrana celular se realizeaz prin sistemul microtubular-vilos. Microtubii se formeaz prin polimerizarea subunitilor proteinice (tubuline) i n multe tipuri de celule canaliculare polimerazate se afl n echilibru dinamic cu polul subunitilor lor. AMPc i ionii de calciu, care influeneaz secreia insulinei, modific echilibrul ntre subuniti i microtubi n direcia poli159

merizrii microcanaliculelor. Nu este exclus c aceast influen a AMPc asupra sistemului microcanalicular se realizeaz prin fosforilarea proteinilor microcanaliculare. Microcanaliculele sunt capabile de a se contracta i a se relaxa deplasnd granulele spre membrana plasmatic. Microvilozitile (microfilainentele), fiind parte component a sistemului microtubular-vilos, sunt localizate la periferia celulei i contacteaz direct cu membrana plasmatic. Cnd granula, ce conine insulina, se apropie de membran, microvilozitile parc o acoper, conducnd-o spre membrana celular unde realizeaz procesele de contopire i dizolvare a membranei n punctul de contact, favoriznd astfel procesul de extruzie - descrcarea granulei, evacuarea coninutului acesteea n exterior. Ca urmare a schimbrii proprietilor fizice ale mediului, are loc desprinderea zincului, insulina cristalin devenind solubil. Funcia celulelor P const n meninerea homeostazei energetice n organism, iar receptorii energetici ai acestor celule accept devierile minime ale concentraiei n snge ale moleculelor din care fac parte: glucoza, aminoacizii, corpii cetonici, acizii grai. Concentraiile fiziologice ale dglucozei, L-aminoacizilor, corpilor cetonici i ale acizilor grai stimuleaz secreia insulinei, n timp ce metaboliii (lactatul, piruvatul, glicerina) nu o influeneaz. Vom meniona c aciunea stimulatoare a corpilor cetonici, acizilor grai i aminoacizilor se manifest la un anumit nivel (substimulator) al glucozei, de aceea n acest context ar fi mai corect de a numi aceste substane stimulatori glucozodependeni ai secreiei insulinei. Astfel, nivelul glucozei n snge reprezint cel mai important factor de reglare a secreiei insulinei. Ins mecanismul exact al aciunii glucozei asupra secreiei insulinei nu este cunoscut. In prezent se promoveaz dou teorii. Conform primei, glucoza se leag cu glucoreceptorul specific, situat pe membrana celulei p , formnd complexul respectiv, care stimuleaz eliberarea insulinei nemijlocit sau prin intermediul mesagerului secundar. S-a stabilit c transportarea glucozei prin membrana celular este realizat de o protein, a crei structur nc nu este precizat. Conform celei de a doua teorii, stimularea secreiei insulinei are loc n urma formrii metaboliilor glucozei n celulele beta, acumularea crora reprezint semnalul iniial pentru secreia insulinei. Paralel cu glucoreceptorii, pe membrana celulelor P exist receptori la aminoacizi. Cuplarea aminoacizilor cu aceti receptori se realizeaz prin 760

intermediul unui transportator, deocamdat neidentificat, care induce un mecanism de stimulare a secreiei insulinei. Glucoza, ce ptrunde n snge din tubul digestiv, favorizeaz o eliminare mult mai considerabil a insulinei din celulele beta ale pancreasului i, firete, o cretere mai mare a nivelului insulinei n plasma sanguin, comparativ cu aceeai cantitate de glucoza administrat intravenos. Aceast diferen n eliberarea insulinei ca rspuns la o cantitate egal de glucoza se explic prin faptul c glucoza din tractul gastrointestinal stimuleaz secreia insulinei nu numai prin creterea nivelului ei n snge, dar i prin intermediul activizrii mecanismului ce include secreia unor hormoni ai tubului digestiv: gastrinei, secretinei, pancreoziminei, glucagonului, polipeptidei gastrice inhibitoare, peptidei insulinotrope glucozodependente. Proteinele i aminoacizii, de asemenea, stimuleaz eliberarea insulinei. Dintre aminoacizi, o influen mai considerabil asupra secreiei insulinei exercit arginina i Uzina. Un rol important n controlul secreiei insulinei revine i altor factori: sistemului nervos simpatic i parasimpatic, hormonului somatotrop, hormonilor corticosuprarenali, lactogenului placentar, estrogenilor etc. Secreia insulinei ca rspuns la stimularea cu glucoza reprezint o reacie bifazic, alctuit din stadiul rapid, precoce, de eliberare a insulinei, numit prima faz a secreiei (durata - 1-2 min), i faza a doua, care se caracterizeaz printr-o eliberare mai lent (durata- pn la 25-30 min). Mecanismul de eliberare a insulinei reprezint un sistem multicomponent, n care rolul principal aparine AMPc i ionilor de calciu. Activarea proceselor de eliberare a insulinei este nsoit de creterea concentraiei de calciu intercelular. Sub influena glucozei, sporete deplasarea calciului din lichidul extracelular n celul. Se modific viteza cuplrii lui cu calmodulina i disocierea complexului calciu - calmodulin. Prima faz de secreie a insulinei depinde de viteza penetrrii calciului prin membrana celulei p. Totodat, calciul extracelular, peste 3-5 min dup infuzia glucozei, se acumuleaz pe suprafaa intern a membranei celulare, iar creterea rapid a concentraiei intracelulare "iniiaz" prima faza de secreie a insulinei. Calciul intracelular situat n citosol i granule particip Ia meninerea reglrii prolongate a eliberrii insulinei, influennd astfel mai ales faza a doua de secreie. Paralel cu ionii de calciu, un mare rol n secreia insulinei i revine AMPc, care activeaz enzimele (proteinkinaza i fosfoproteinfosfa767

taza), responsabile de formarea subunitilor sistemului microtubulomicrovilozic; n consecin, acest sistem devine sensibil la calciu i sub aciunea lui se iniiaz procesul de deplasre a granulelor spre membrana celular. Insulina secretat de pancreas este repartizat n organism nu numai n circulaia sanguin periferic, dar i n limf, bil, urin. Perioada ei de njumtire constituie 3-5 min. Metabolismul insulinei are loc mai ales n ficat i rinichi. Astfel, n ficat sunt reinute circa 50% din insulina din vena port. Aproximativ 40% sunt reinute de rinichi, unde are loc filtrarea ei n glomerule, iar n tubii contori proximali insulina se reabsoarbe aproape complet i este metabolizat de enzimele proteolitice n citosolul celular al mai multor esuturi; aceste enzime sunt deosebit de active n ficat, rinichi i pancreas. Un rol important n trasformarea insulinei aparine glutation-insulin-transhidrogenazei, care particip (predominant n ficat) la reducerea punilor disulfidice, cu eliberarea lanurilor A i B intacte i inactivarea biologic a hormonului. Se tie c aciunea biologic a hormonului, inclusiv a insulinei, depinde nu numai de viteza secreiei lui de ctre glanda endocrin, de trasportarea de la locul de secreie ctre organele i esuturile efectoare, dar i de capacitatea acestuia de a se cupla cu receptorii celulei i de a stimula formarea proteinei specifice, ce asigur efectul biologic. Receptorul insulinei reprezint o glicoproteid din doi componeni polipeptidici, care includ subunitatea alfa, cu masa molecular 135 000, i subunitatea beta, cu masa molecular de circa 90 000. Subunitatea alfa este necesar pentru legarea insulinei. Procesul de cuplare induce fosforilarea subunitilor beta ale receptorului propriu. Dup interaciunea insulinei cu receptorul i formarea complexului insulinoreceptor are loc internalizarea (penetrarea n celul) i deplasarea ulterioar sub form de receptorosom spre aparatul lizozomal celular, unde insulina se distruge, iar receptorul se rentoarce pe membrana plasmatic. Se cunosc dou tipuri de centre de legtur cu afinitate diferit la insulina. In afar de aceasta, ntre sectoarele receptoare exist o interaciune nemijlocit, pe msura creterii cuplrii receptorilor la acest hormon scade aa-numita cooperativitate negativ. Afinitatea receptorilor este maxim n momentul cnd ei sunt liberi de legtura cu hormonul, apoi scade pe msura creterii cuprii receptorilor cu el. Acest fenomen de cooperativitate negativ este propriu numai receptorilor insulinici i se induce de nsi insulina. 162

Micorarea numrului de receptori i a capacitii lor de interaciune cu insulina se observ n unele forme de diabet zaharat. Astfel, n diabetul asociat cu obezitate, de asemenea la bolnavii cu diabet nonobezi, dar cu concentraia insulinei n snge crescut, s-a evideniat diminuarea numrului de locuri receptoare. Numrul receptorilor insulinici este sczut i n caz de insulinom, acromegalie i obezitate. n diabetul zaharat cu nivel sczut de insulina n snge se observ creterea densitii receptorilor insulinei. A fost evideniat i o form de diabet zaharat asociat cu distrofie pigmentopapilar a pielii {acantosis nigriccms), dezvoltarea cruia este cauzat de formarea de anticorp pentru receptorii insulinici. Aceti anticorpi inhib cuplarea insulinei: n unele cazuri, ca urmare a reducerii numrului de receptori, n altelea datorit micorrii afinitii receptorilor fa de insulina. Interaciunea receptorilor cu autoanticorpii este mult mai dur dect legtura cu insulina, ceea ce determin o rezisten insulinic pronunat. n cetoacidoza diabetic, cuplarea insulinei scade cu mai mult de 50% din contul micorrii afinitii fa de ea a receptorilor insulinici. Nivelul crescut al hormonului somatotrop n serul sanguin n acromegalie determin hiperinsulinemia, care, la rndul su, ca urmare a reglrii inverse, duce la reducerea densitii receptorilor i, n consecin, la scderea asocierii insulinei cu receptorii. Hipercorticismul experimental, de asemenea, este nsoit de diminuarea cuplrii insulinei cu receptorii si specifici ca urmare a micorrii afinitii receptorilor la insulina. La bolnavii ce sufer de insulinom, paralel cu reducerea numrului receptorilor (reglarea invers) se observ creterea afinitii pentru insulina. Ea se evideniaz la bonavii cu come hipoglicemice frecvente, care apar dup 26 ore de inaniie. Totodat, la bolnavii ce suport proba de inaniie timp de 24 ore i mai mult, i n caz de absen a hipoglicemiilor frecvente, afinitatea receptorilor pentru insulina este normal. Aceste date relev c patologia la nivelul interaciunii insulinoreceptoare poate condiiona dezvoltarea insulinorezistenei, i invers, creterea nivelului insulinei n serul sanguin poate induce defectul structurilor receptorii. Glucagonul. Dup obinerea preparatelor comerciale de insulina s-a stabilit c n extractele pancreatice se conine un factor ce induce hipoglicemia glucagonul. Acesta reprezint o polipeptid alctuit din 29 de aminoacizi. Sectorul N-terminal al moleculei de glucagon este mai 163

puin mobil, ceea ce explic absena aproape complet n el a modificrilor conformative. Peptida N-terminal i partea central a moleculei de glucagon sunt responsabile de cuplarea acestuia cu receptorul i de activizarea adenilatciclazei. Prin numeroase cercetri s-a stabilit c n procesul de biosintez se formeaz mai nti proglucagonul, de la molecula cruia, intracelular, sub aciunea proteazelor, se desprinde molecula de glucagon. Masa molecular a proglucagonului alctuiete de la 8200 pn la 12 000. Predecesorii glucagonului, posednd o mas molecular diferit, reprezint ca atare diverse, dup mrime, sectoare ale moleculei de proglucagon, formate pe msura scurtrii sectorului N-terminal. Toate formele intermediare sunt biologic inactive, cu excepia glucagonului cu masa molecular 3485. Exist date precum c proprietile lipolitice ale glucagonului sunt determinate de sectorul lanului lui polipeptidic, care include aminoacizii 1923, iar proprietile glicogenolitice de aminoacizii 2429. Glucagonul secretat de celulele alfa ale insulelor Langerhans nimerete mai nti n spaiul intracelular, iar apoi, cu fluxul sanguin, prin vena port, n ficat. Nu este exclus posibilitatea transportrii glucagonului n organism n stare conjugat cu globulinele. Prin aceasta, n particular, se explic datele ce relev c perioada de njumtire a glucagonului din plasma sanguin constituie de la 3 pn la 16 rnin. Formele libere de glucagon metabolizeaz i sunt nlturate rapid din snge, pe cnd glucagonul cuplat cu peptidele plasmatice se metabolizeaz mai lent. Concentraia glucagonului n vena port constituie de la 300 pn la 4500 pg/ml, pe cnd n sngele periferic pn la 90 pg/ml, iar n urma infuziei argininei sau pancreoziminei crete pn la 1200 pg/ml. Receptorii la glucagon izolai din membranele plasmatice ale ficatului de obolan fac parte din glicolipoproteide (masa molecular circa 190 000) i sunt alctuii din cteva subuniti (masa molecular circa 25000). Capacitatea receptorilor de a interacioma cu hormonul nu este constant i depinde de mai muli factori. Cuplarea glucagonului cu receptorii scade n hiperglucagonemie, determinat de inaniie de lung durat, de insuficiena insulinic i de administrarea exogen a glucagonului. Ins, indiferent de aceast reglare invers, procesul dfe activare a adenilatciclazei sub influena glucagonului nu se schimb. Aceast stare se explic prin faptul c receptorii rmai capt o nalt capacitate de legare cu hormonul. 764

Principala aciune glicogenolitic a glucagonului se realizeaz n ficat, unde glucagonul se cupleaz cu receptorii hepatocitelor i activeaz adenilatciclaza, care transform ATP n AMPc. Apoi se activeaz proteinkinaza AMPc-dependent, care stimuleaz fosforilarea chinazei. Ultima convertete glicogenfosforilaza inactiv n forma ei activ, sub aciunea creia se intensific glicogenoliza. Paralel cu aceasta, proteinkinaza inactiveaz glicogensintetaza, ceea ce frneaz sinteza glicogenului. Distracia glucagonului are loc n ficat i rinichi. Dup unele date, sistemul enzimatic care scindeaz glucagonul, se deosebete de glutation-insulin-transhidrogenaz, iar dup altele, proteaza insulinospecific particip att la inactivarea insulinei, ct i a glucagonului. Circa 0,5 mg/24 ore din glucagonul secretat de celulele alfa se elimin cu bila. n ultimii ani s-a stabilit c glucagonul se formeaz nu numai n pancreas, dar i n celule localizate n tubul digestiv. Astfel, deosebim glucagon pancreatic i glucagonul tractului gastrointestinal i imunoreactivitatea glucagon-asemntoare, care posed proprieti i mas molecular diferit. Imunoreactivitatea glucagon-asemntoare posed unele efecte lipolitice i glicogenolitice, stimuleaz eliberarea insulinei, formeaz complexe cu receptorii insulinici. Peptida identificat din acest extract a fost numit gligentina. Ea este alctuit din 100 de aminoacizi i are masa molecular 11625. Preparatele purificate de gligentina nu posed activitate biologic. Se consider c gligentina particip la procesul de biosintez a glucagonului n celulele alfa ale pancreasului i a proteinelor celulelor intestinale ce posed imunoreactivitate glucagon-asemntoare (glucagon - like - activity (GLA). n regiunea fornixului stomacului au fost depistate mai multe fracii de glucagon imunoreactiv: glucagon cu masa molecular 3500 form biologic activ, i glucagon cu masa molecular 2000 i 9000, care corespunde glucagonului biologic inactiv (proglucagon). Glucagonul imunoreactiv de tip pancreatic este separat din intestinul subire i din cel gros. Glandele salivare la animale i om conin de asemenea glucagon imunoreactiv, cu masa molecular 29 00070 000, activitatea hiperglicemic a cruia corespunde cu cea a glucagonului porcin i care se leag specific cu receptorii la glucagon ai membranelor hepatice de obolan. Glucagonul pancreatic are masa molecular 3485, posed activitate glicogenolitic de 100%, afinitate fa de membranele plasmatice n valoare de 4 40~9. n cazul glucagonului gastrointestinal i imunoreactivitii 765

glucagon-asemntoare, aceti indici sunt egali respectiv cu: 3500 i 2900, 100% i 50%, 3-ia 9 i 5 IO"8. Dup cum s-a menionat, glucagonul posed aciune glicogenolitic i gluconeogenic. Sub acest aspect, rolul su principal n organism const n reglarea formrii i ieirii glucozei din ficat cu scopul meninerii homeostazei glucozei n snge pentru aprovizionarea adecvat a esuturilor SNC, care utilizeaz glucoza n calitate de material energetic. Celulele alfa, ca i celulele beta, sunt sensibile la schimbrile minime ale nivelului de glucoza n snge i n spaiul extracelular: n funcie de aceasta se schimb viteza secreiei insulinei i a glucagonului. Aadar, nivelul glucozei n snge se menine, n fond, prin secreia insulinei i a glucagonului. n perioada de inaniie sau de restricie a glucidelor, deja peste 40^18 ore coninutul glucagonului n snge crete cu 50-100% comparativ cu concentraia lui pe nemncate. Aceste schimbri n secreia de glucagon sunt nsoite de micorarea concentraiei de insulina n snge, de aceea corelaia nivelurilor de insulina i glucagon scade pn la 0,4 (n condiii normale constituie 3,0). Majorarea producerii de glucagon conduce la sporirea glicogenolizei i gluconeogenezei i micorarea rezervelor de glicogen. Hiposecreia insulinei stimuleaz lipoliza, iar hipersecreia glucagonului este necesar pentru convertirea acizilor grai liberi n corpi cetonici. In stare normal, cu funcionarea adecvat a celulelor alfa i beta, hipoglicemia nu apare chiar i n inaniia ndelungat. Hiperglicemia micoreaz secreia de glucagon, ns mecanismul acestei aciuni nu este nc stabilit. Se presupune c celulele alfa conin glucoreceptori specifici sensibili la schimbarea nivelului glucozei n snge i care la creterea lui micoreaz formarea i secreia glucagonului. Nu poate fi exclus i faptul c aceast scdere a secreiei de glucagon la creterea concentraiei de glucoza este mediat de formarea i eliminarea sporit a insulinei ca rspuns la hiperglicemie. Administrarea sau perfuzia de aminoacizi de asemenea stimuleaz eliminarea glucagonului, pe cnd majorarea concentraiei acizilor grai liberi n snge micoreaz nivelul de glucagon n plasm. O influen deosebit asupra secreiei de glucagon exercit hormonii gastrointestinali. Astfel, gastrina, neurotensina i substana P, bombezina, pancreozimin-colecistokinina, polipeptida gastric inhibitoare, polipeptida intestinal vasoactiv intensific producerea de glucagon, iar secretina inhib eliberarea lui. 766

n timpul stresului i activitii fizice de lung durat, se observ creterea secreiei de glucagon i diminuarea eliberrii insulinei. Administrarea L-DOPA majoreaz nivelul glucozei, insulinei i glucagonului la oameni practic sntoi, posibil prin intermediul stimulrii receptorilor dopaminergici n hipotalamus sau al celulelor alfa i beta din insulele pancreatice, n timp ce serotonina inhib activitatea secretorie a celulelor alfa. Somatostatina. Am expus deja caracteristica hormonului hipotalarnic somatostatina i am descris mecanismul ei de aciune. Somatostatina se produce i n celulele delta ale insulelor Langerhans. Aceste celule ocup o poziie intermediar ntre celulele alfa, situate la periferia insulei, i celulele beta, concentrate n partea central. Celulele delta exercit o funcie unic (numit paracrinic): realizeaz aciune local prin transmiterea hormonului nemijlocit de la o celul !a alta. Cercetrile folosind microscopia electronic au evideniat aceste puni de legtur ntre celule, care permit hormonilor cu masa molecular mai mic de 800 s se deplaseze dintr-o celul n alta, posibil, fr ieirea hormonului n spaiul intracelular. Somatostatina suprim secreia insulinei i a glucagonului la om i la animale. Eliberarea ei este stimulat de administrarea leucinei, argininei, glucozei, pancreozimin-colecistokininei, gastrinei, polipeptidei gastrice inhibitoare, secretinei i AMPc. Noradrenalina i diazoxidul inhib eliberarea somatostatinei. Acionnd asupra tubului digestiv, somatostatina oprim eliberarea gastrinei i secreia gastrin-stimulat a acidului clorhidric, eliberarea pancreozimin-colecistokininei, contractarea veziculei biliare, absorbia intestinal i viteza fluxului sanguin n vasele tractului gastrointestinal. Stimularea secreiei somatostatinei de ctre hormonii gastrointestinali, i invers, suprimarea de ctre somatostatina a eliberrii lor, relev c ntre aceti hormoni exist interaciuni de tipul legturii inverse, care permite realizarea reglrii vitezei de absorbie a substanelor nutritive din tubul digestiv n funcie de componena lor calitativ. Administrarea hranei prin tubul digestiv induce secreia hormonilor gastrointestinali (n particular a somatostatinei), care influeneaz activitatea celulelor alfa i beta ale aparatului insulinar al pancreasului, activitatea funcional a crora este ndreptat spre meninerea glicemiei n limite normale. 767

Modificarea secreiei somatostatinei se observ n unele stri patologice. Astfel, n obezitate i hiperglicemie se evideniaz att diminuarea concentraiei somatostatinei, ct si micorarea numrului de celule delta n insulele Langerhans, i invers, la bolnavii ce sufer de diabet zaharat insulinodependent, precum i n cazul distrugerii celulelor beta cu streptozotocin (n experiment), celulele delta sunt mrite n volum, ceea ce indic creterea activitii lor funcionale. Au fost descrise tumori ale aparatului insular al pancreasului constituite din celule delta (somatostatinome). Nivelul insulinei i al glucagonului n serul sanguin la bolnavii cu astfel de tumori este sczut brusc: se evideniaz diabet zaharat moderat fr hiperglicemie considerabil i cetoz. Polipeptida pancreatic este secretat de ctre celulele-F (PP) ale insulelor Langerhans, situate predominant la periferia acestora. Reprezint o polipeptida constituit din 36 de aminoacizi, cu masa molecular 4200. Hiperplazia celulelor secretoare de polipeptida pancreatic a fost depistat n pancreasul persoanelor ce sufer de diabet zaharat insulinodependent, mai rar n diabetul zaharat insulinoindependent. Polipeptida pancreatic stimuleaz secreia sucului gastric, ns oprim secreia lui provocat de pentagastrin. Ea este un antagonist al colecistochininei i suprim secreia pancreasului stimulat de colecistochinin. Concentraia polipeptidei pancreatice n serul sanguin la oamenii practic sntoi constituie pe nemncate circa 80 pg/ml. Ca rspuns la ingerarea hranei mixte, se observ o curb bifazic caracteristic secreiei polipeptidei pancreatice i o cretere a nivelului lui n serul sanguin de 8-10 ori comparativ cu cel iniial. Ingerarea glucozei, grsimilor de asemenea este nsoit de creterea concentraiei polipeptidei pancreatice n snge, iar dup perfuzia intravenoas a acestor substane secreia hormonilor nu se schimb. Administrarea atropinei, vagotomia blocheaz secreia polipeptidei pancreatice ca rspuns la ingerarea alimentelor, i invers, excitarea nervului vagus, precum i administrarea gastrinei, secretinei sau colecistochininei sunt nsoite de creterea nivelului acestui hormon n serul sanguin. Aceste date ne permit s constatm c n reglarea secreiei polipeptidei pancreatice, de rnd cu sistemul nervos parasimpatic particip i hormonii gastrointestinali. Aspectele metabolice i funcionale ale aciunii polipeptidei pancreatice nc nu sunt clare pe deplin. Majorarea secreiei acestei peptide se observ n tumorile pancreatice hormonal-active (insulinom, glucagonom), n sindromul WernerMorryson i n gastrinom. 768

11.2. Rolul insulinei i al hormonilor de contrareglare n reglarea hormonal a metabolismului Metabolismul glucidic. E cunoscut faptul c glucoza este principala i aproape unica substan nutritiv pentru esuturile insulinoindependente. Astfel, creierul cu masa de 1400 g i intensitatea circuitului sanguin de 60 m 1/100 g de mas consum pe minut 80 mg glucoza, adic circa 115 g n 24 ore. Ficatul, sediul principal de sintez al glucozei (numai o parte neconsiderabil de glucoza se formeaz n rinichi i muchi), este capabil s genereze aceast substan cu viteza de 130 mg/min. Deci, 60% din toat glucoza format n ficat este utilizat pentru asigurarea activitii normale a SNC, aceast cantitate rmnnd constant nu numai n hiperglicemie, dar chiar i n coma diabetic. Asimilarea glucozei de ctre SNC se micoreaz numai atunci cnd nivelul ei n snge scade sub 1,65 mmol/1 (30 mg%). In organismul omului i animalului, glucoza absorbit din tubul digestiv se transform n glicogen polimer al glucozei cu mas molecular mare. La sinteza unei molecule de glicogen particip de la 2000 pn la 20000 molecule de glucoza. Formarea glicogenului din glucoza ncepe cu procesul de fosforilare a ei cu ajutorul enzimelor glucokinazei (n ficat) i hexokinazei (n alte esuturi), formndu-se glucozo-6-fosfat (G-6-P) cu conversia ulterioar n glucozo-1-fosfat (G-l-P) i n uridindifosfoglucoz (UDPG). Ulterior, cu ajutorul enzimelor de polimerizare, se formeaz structuri cu catene lungi ramificate (cu catene laterale) ale glicogenului. Sinteza glicogenului are loc cu participarea ctorva enzime. Conversia G6-P n G-l-P i reacia invers sunt controlate de enzima fosfoglucomutaza: formarea uridindifosfoglucozei se desfoar cu participarea UDPG-pirofosforilazei, a glicogenului cu participarea glicogensintetazei (uridindifosfoglucoziltransferazei), iar a structurii ramificate a glicogenului sub influenta enzimei glicogenoramificate (a-l,4-glican; a-l,4-glican-6glicozil transferazei). Sinteza glicogenului este numit glicogenogenez, iar scindarea glicogenoliz. La procesul de eliberare a glucozei din glicogen particip cteva enzime. Enzima cheie este fosforilaza. Sub influena AMPc i fosforilazkinazei, fosforilaza se transform din form inactiv n cea activ. Aceast form elibereaz din glicogen G-l-P, care prin intermediul fosfoglucomutazei se transform n G-6-P Ambii monofosfai, dup defosforilare (respectiv, de ctre enzimele glucozo-1-fosfataz i glucozo-6-fosfataz), se transform 769

n glucoza. Glucoza se obine i direct din glicogen, cu ajutorul enzimelor ce desprind catenele laterale ale acestuia (a-l,6-transglicozidaza). Oxidarea G-6-P se efectueaz pe calea glicolizei (ciclul Embden-Meyerhof) n condiii anaerobe. Ciclul glicolitic al metabolismului glucozei se ncheie cu formarea acidului piruvic, convertit apoi n mitocondrii n acid lactic n prezena oxigenului, piruvatul se decarboxileaz n acetil-CoA. Aceast transformare este controlat de enzima piruvatdehidrogenaza, activitatea creia este inhibat de acetil-CoA (competitiv cu CoA). Deci, n reglarea activitii piruvatdehidrogenazei o important deosebit revine coninutului cantitativ al acizilor grai i corpilor cetonici, la oxidarea crora raportul cantitativ al acetil-CoA i CoA se schimb n favoarea primei. Metabolismul fructozei de asemenea se efectueaz pe calea glicolitic. O parte din fructoz se transform n glucoza, iar o alt parte, sub influena cetohexokinazei, n fructozo-1-fosfat i apoi n dihidroxiacetonfosfat, modificrile ulterioare ale creia au loc n ciclul glicolitic. Acetil-CoA (produs al decarboxilrii oxidative a piruvatului), format n urma glicolizei n ciclul Embden-Meyerhof, se oxideaz pn la ap i bioxid de carbon n ciclul Krebs (ciclul acidocitric). Acest proces decurge prin opt reacii enzimatice consecutive, n urma crora se elimin energie. La scindarea total a unei molecule de glucoza se formeaz 38 molecule de ATP, dintre care 24 n ciclul Krebs. Enzimele acestui ciclu sunt localizate n matricea mitocondriilor (n peretele membranei interne). Acetil-CoA provenit din ciclul Krebs este un produs final nu numai al catabolismului glucidelor, dar i al lipidelor, precum i al unor astfel de aminoacizi, ca fenilalanina, tirozina, leucina, izoleucina. Exist i calea direct de oxidare a glucozei ciclul hexozomonofosfatic (pentozic), care predomin n eritrocite, gonade, corticosuprarenale, ficat. Dei oxidarea n ciclul hexozomonofosfatic constituie numai 2% din metabolismul glucid ic (n diabetul zaharat se poate mri pn la 6%), importana acestui ciclu pentru organism este foarte mare. El asigur formarea pentozelor, acumularea NADP-H2 coenzimei dehidrogenazelor participante la sinteza acizilor nucleici, colesterolului, acizilor grai, activizarea acidului folie i formarea ATP. Ciclul hexozomonofosfatic asigur de asemenea procesele de hidroxilare, necesare pentru sinteza aminelor biogene (catecolaminele, serotonina) i a hormonilor steroizi corticosuprarenali.
770

Lanul reaciilor consecutive ale ciclului pentozic conduce la formarea ribulozo-5-fosfatului, utilizat la sinteza nucleotidelor sau transformarea printr-o serie de reacii reversibile n hexozomonofosfai, necesari n ciclul glicolitic. Pe msura epuizrii rezervelor de glicogen, glucoza poate fi resintetizat din acid lactic (lactat), aminoacizi i ali compui. Acest proces este numit gliconeogenez. Formarea glucozei din lactat are loc n ficat {ciclul Cori). Astfel, din lactat se formeaz piruvat, apoi G-6-P, care se transform n glicogen sau glucoza, n funcie de starea metabolismului n organism. Un loc aparte n procesele gliconeogenezei aparine aa-numitului ciclu al alaninei, care se deruleaz n esutul muscular. In inaniie, ca consecin a catabolismului proteinelor, se elibereaz aminoacizi, peste 50% din cantitatea total a crora o alctuiete alanina. Ptruns n ficat, ea nu este utilizat la sinteza proteinelor, ci pentru formarea G-6-P prin stadiul piruvatului. O oarecare cantitate de alanin, de asemenea prin stadiul piruvatului, se transform n G-6-P direct n esutul muscular. In muchi alanina se formeaz din acid piruvic; donatorii principali de grupe NH2 sunt astfel de aminoacizi ca leucina, izoleucina, valina. Glicerina, care se formeaz n metabolismul lipidic, precum i unii componeni ai ciclului Krebs, acidul citric, acidul cetoglutaric i ntr-o msur mai mare acidul acetic, de asemenea servesc drept surse pentru resinteza glucozei. Paralel cu glucoza, o mare importan n asigurarea energetic a organismului revine grsimilor. In nfometare, cheltuielile energetice sunt, n fond, acoperite pe contul grsimiior, glucoza pstrndu-se pentru aprovizionarea cu energie a creierului. Acizii grai suprim asimilarea glucozei n muchi. In hipoglicemie are loc mobilizarea acizilor grai i creterea oxidrii lor n muchi; simultan, are loc diminuarea utilizrii glucozei. i invers, aportul de glucide i creterea nivelului glucozei n snge scade lipoliza i sporete lipogeneza. Acest ciclu glucoza - acizi grai este unul din mecanismele ce asigur homeostaza glucozei. Concentraia corpilor cetonici, care reflect metabolismul lipidic, are, dup cum s-a menionat, atribuie direct la reglarea concentraiei glucozei n snge. Acetil-CoA, fiind produsul final al ciclului glicolitic, poate fi utilizat ca surs de energie (n ciclul Krebs). Ea, de asemenea, particip la sinteza trigliceridelor, colesterolului i steroizilor, la formarea corpilor cetonici.
171

Locul central n reglarea hormonal a homeostazei glucozei n organism revine insulinei, sub influena creia se activizeaz enzimele fosforilrii glucozei (glucochinaza n ficat i hexokinazele n esuturile muscular, adipos i n alte esuturi), care catalizeaz formarea G-6-P. Majorarea cantitii acesteea mrete activitatea cilor metabolice, pentru care ea este un produs iniial (ciclul hexozomonofosfatic i glicoliza anaerob). Insulina mrete proporia participrii glucozei n procesele de formare a energiei la un nivel constant de producere a energiei. Activarea de ctre G-6-P i insulina a glicogensintetazei i a enzimei glicogenoramificate sporete sinteza glicogenului. Paralel cu aceasta, insulina exercit aciune inhibitoare asupra glucozo-6-fosfatazei hepatice i frneaz astfel ieirea glucozei libere n snge. Rezultatul final al aciunii insulinei este hipoglicemia, care stimuleaz secreia hormonilor antagoniti ai insulinei, din care fac parte adrenalina i noradrenalina, glucagonul, STH, glucocorticoizii, hormonii tiroidieni, numii i hormoni de contrareglare". n insuficiena insulinic relativ sau absolut sunt dereglate procesele penetrrii glucozei n esuturile insulinodependente, se semnaleaz diminuarea fosforilrii oxidative i formarea G-6-P cu perturbarea ulterioar a cii glicolitice de oxidare a glucozei, dereglarea ciclului Krebs i a ciclului hexozomonofosfatic (pentozic), suprimarea sintezei glicogenului i intensificarea glicogenolizei. Catecolaminele activeaz glicogenolizan ficat i n muchi. Majorarea sintezei sub influena catecolaminelor (n msur mai mare, a adrenalinei) activeaz fosforilaza hepatic, descompunerea glicogenului i formarea unei cantiti mari de glucoza liber. Totodat, sporesc captarea oxigenului i cheltuielile energetice n legtur cu intensificarea activitii cardiace, majorarea tonusului muscular i oxidrii acidului lactic n ficat. Glucagonul, similar adrenalinei, activizeaz adenilatciclaza, formarea AMPc, fosforilaza, glicogenoliza i ieirea glucozei din ficat n circuitul sanguin. Aceast influen este mult mai mare dect la adrenalin. Ins glucagonul nu acioneaz asupra fosforilazei musculare i, prin urmare, nu mobilizeaz glicogenul muscular. Efectul hiperglicemiant al glucagonului este rezultatul stimulrii glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice, induciei secreiei adrenalinei, frnrii difuziunei glucozei n muchi. Hormonul de cretere sporete ieirea glucozei n sngele venelor hepatice, intensific gluconeogenez, diminueaz direct utilizarea glucozei
172

la periferie, precum i indirect prin intensificarea lipolizei i creterea concentraiei n snge de acizi grai, care suprim aciunea insulinei asupra transportului membranar al glucozei. Glucocorticoizii stimuleaz metabolismul proteinelor i procesele de gluconeogenez, mresc coninutul de glicogen n ficat i, ntr-o msur mai mic, n muchi, micoreaz transportul glucozei prin membran i utilizarea ei periferic. Aciunea hiperglicemic a ACTH este mediat n fond de glucocorticoizi. Hormonii enumerai mai sus, precum i TSH, hormonii tiroidieni i cei sexuali influeneaz metabolismul glucidic i modific indirect metabolismul lipidic i proteic. Metabolismul lipidic. Grsimile prezint una din principalele surse de energie: 4050% din energia produs este asigurat de trigliceride (triacilglicerine), crora le revin 95% din totalitatea lipidelor. Perioada njumtirii acizilor grai constituie cteva minute. In intestin grsimile alimentelor sunt emulsionate n picturi extrem de mici cu participarea enzimelor hidrolitice i a bilei. Lipazele specifice, ce acioneaz pe suprafaa acestor picturi, hidrolizeaz trigliceridele, esterii colesterolului i fosfoacilglicerinei pn la acizi grai, diacilglicerine, 2-monoacilglicerine, glicerina, colesterol, lizofosfatidilcolin. Aceste substane, asociindu-se cu acizii biliari, formeaz micele mixte, dimensiunile crora sunt de cteva ori mai mici dect dimensiunile particulelor emulsiei. Astfel de micele sunt absorbite numai de celulele epiteliale ale intestinului subire, unde prile constituente ale micelei intr n reacii de sintez, cu formarea lipidelor simple i compuse. Lipidele i apoproteinele intestinale formeaz picturi lipidice, numite chilomicroni. Acestea ptrund n vasele limfatice i atribuie limfei un aspect caracteristic laptelui. Limfa, care conine o mare cantitate de chilomicroni, prin duetul toracic dreneaz n sngele venos. Acizii grai hidrosolubili cu catena carbonic scurt, precum i o oarecare parte de glicerina sunt reabsorbite prin capilarele sistemului portal. Ajunse n capilare, trigliceridele, sub influenta lipazei lipoproteice, se hidrolizeaz n glicerina i acizi grai, iar ultimii ptrund uor n esuturile periferice (lipaza lipoproteic plasmatic se deosebete de lipaza hormonosensibil intracelular). n tubul digestiv, prin intermediul proceselor descrise mai sus, sunt reabsorbite numai 40% din colesterol i peste 85% din trigliceridele ingerate cu alimentele.
173

Dup cum am menionat, n urma metabolismului glucidic se formeaz acetil-CoA, ATP, NADP-R, i glicerol-3-fosfat, care se utilizeaz n sinteza grsimilor, iar cantitatea lipidelor acumulate n depozitele adipoase de rezerv este determinat mai ales de coninutul n raia alimentar a glucidelor i mai puin de cantitatea grsimilor. Lipogeneza prezint un proces de sintez a acizilor grai de novo, care decurge intens n ficat i n esutul adipos. Biosinteza lipidelor ca atare are loc n citoplasm celulei i numai o mic parte a ei, dup cum afirm unii autori, n mitocondrii. Acetil-CoA format n mitocondrii este capabil de a penetra prin membranele lor n citosol numai dup interaciunea cu oxaloacetatul i formarea citratului, care ajunge n citosol, unde se retransform n acetil-CoA i oxaloacetat. Deci, oxaloacetatul exercit rolul de catalizator, favoriznd transferarea grupului acetilic din spaiul intramitocondrial n citosol, unde cu participarea enzimei acetil-CoA, carboxilazei are loc carboxilarea acetil-CoA cu formarea de malonil-CoA. Etapa de carboxilare a acetil-CoA este un reglator important al sintezei acizilor grai; n toate etapele urmtoare ale lipogenezei particip fie malonil-CoA, fie acetil-CoA. Astfel, sub influena sintetazei acizilor grai i cu utilizarea unei molecule de acetil-CoA, se formeaz palmitil-CoA, capabil la diverse transformri metabolice. La pierderea unei molecule de C0 2 i CoA, se formeaz acidul palmitic, care include 16 atomi de carbon. Prin alungirea lanului carbonic pn la 18 atomi de carbon, n mitocondrii sau n reeaua endoplasmatic acidul palmatic poate fi transformat n acid stearinic, iar supunndu-se desaturrii, tot el se transform n acizii palmitoleic i oleic. Acizii grai, esterificndu-se cu glicerina, formeaz trigliceridele. n reacia de esterificare particip nu glicerina liber, ci derivatul ei glicerol3-fosfatul, format n ficat din glicerina cu participarea enzimei glicerokinazei. Esterificarea acizilor grai n esutul adipos poate avea loc numai n cazul unui aport suficient de dehidroxiacetonfosfat, care se formeaz n procesul glicolizei i se convertete n glicerol-3-fosfat cu participarea glicerolfosfatdehidrogenazei. Insulina, att n ficat, ct i n esutul adipos, intensific sinteza acizilor grai i a trigliceridelor. Pe lng glucoza, n biosinteza endogen a trigliceridelor pot fi utilizai compui ce provin din aminoacizi glicogenici. Lipogeneza hepatic este controlat de hormonul tireotrop i hormonii 174

tiroidieni. Astfel, dup hipofizectomie, sinteza hepatic a lipidelor se diminueaz, restabilindu-se dup administrarea tiroxinei. Lipoliza este procesul de hidroliz a lipidelor cu formarea de acizi grai neesterificai i glicerina. Ea este catalizat de lipaza hormonodependent intracelular, care acioneaz asupra trigliceridelor fiind stimulat de AMPc. Lipaza limiteaz viteza lipolizei, iar formarea AM Pe sub influena adenilatciclazei este controlat de diferii hormoni. Membrana adipocitelor conine receptori ce interacioneaz cu hormonii posesori de proprieti lipolitice (catecolaminele, ACTH, STH etc), precum i receptori la insulina. In urma aciunii hormonilor lipolitici sporete activitatea adenilatciclazei, se intensific formarea AMPc, se activizeaz lipaza lipoproteic si lipoliza grsimilor. Interaciunea insulinei cu receptorii respectivi din contra, suprim adenilatciclaza, conduce la diminuarea concentraiei AMP i la frnarea lipolizei. Lipoliza se accelereaz la nfometare, munc de lung durat, hipotermie, stres. Aciunea lipolitic a catecolamineior (adrenaiinei i noradrenalinei) i a glucagonului are loc prin activizarea adenilatciclazei. Din punct de vedere fiziologic, rolul noradrenalinei n procesul lipolizei se consider mai important dect cel al adrenaiinei. Noradrenalina se formeaz n terminaiile adrenergice din esutul adipos i asigur mobilizarea acizilor grai. Hormonul de cretere exercit o aciune lipolitic puternic, mecanismul creia difer de cel al catecolamineior. Administrarea hormonului de cretere provoac majorarea concentraiei acizilor grai liberi n plasm nu ndat, ci peste 23 ore. Aceast aciune, proprie chiar i unor doze nensemnate de STH, este, probabil, determinat de diminuarea procesului de reesterificare a acizilor grai liberi. Totui, STH exercit o anumit influen de modulaie i asupra activitii adenilatciclazei. Ali hormoni hipofizari (ACTH, TTH, hormonul melanocitostimulator) de asemenea exercit aciune lipolitic, dei mai puin pronunat dect STH. Majoritatea autorilor consider c aceast aciune are loc prin activarea adenilatciclazei i creterea vitezei de formare a AMPc. Hormonii tiroidieni i corticosteroizii exercit aciune permisiv asupra I ipolizei, fiindc aciunea lipolitic i calorigen a catecolamineior nu se manifest n absena corticosteroizilor i hormonilor tiroidieni. Totodat, exist date precum c TSH, ACTH, i, respectiv, hormonii tiroidieni i corticosuprarenali induc sinteza de novo a adenilatciclazei i, prin urmare, particip 775

nemijlocit la stimularea lipolizei. Pe lng aceasta, hormonii tiroideni influeneaz activitatea enzimei acetil-CoA-sintetazei, localizat n mitocondrii, i asupra enzimei glicerolfosfatdehidrogenazei, care se afl n citosol. Aceste enzime particip att la reglarea vitezei lipolizei, ct i a lipogenezei. Dup cum s-a menionat deja, insulina posed proprietate antilipolitic caracteristic. De aceea, n diabetul zaharat, ca consecin a sporirii lipolizei, concentraia acizilor liberi grai n plasm crete. Insulinoterapia contribuie la normalizarea nivelului lor. Metabolismul proteic. Proteinele sunt componentul necesar al oricrui esut al organismului. Ele nimeresc n organism cu alimentele i n tubul digestiv sunt hidrolizate sub aciunea enzimelor (pepsina, tripsina) pn la peptide nu prea mari i aminoacizi, absorbii n snge i limf. n organismul uman, pentru sinteza purinelor, pirimidinelor, porfirinelor, sunt utilizai numai aminoacizii. De aceea, toate proteinele administrate cu alimentele trebuie disociate prin diferite reacii enzimatice pn la aminoacizi separai, utilizai la sinteza proteinelor organismului propriu. Unii aminoacizi pot fi sintetizai n organism i de aceea se numesc substituibili, iar alii nu pot fi sintetizai de novo i se numesc insubstituibili. La ultimii se refer leucina, izoleucina, valina, lizina, metionina, fenilalanina, triptofanul, treonina, histidina i arginina (histidina i arginina se sintetizeaz n organismul omului matur). Alanina, acidul asparagic, cisteina, acidul glutamic, glicerina, prolina, serina, tirozina, asparagina i glutamin sunt aminoacizi substituibili. Sinteza proteinelor este un proces complex, care se deruleaz permanent. Informaia despre structura oricrei proteine a organismului dat se pstreaz n cromozomi sub form de cod genetic. In cazul sosirii semnalului despre necesitatea sintezei unei anumite proteine, de pe sectorul de ADN, pe care este codificat structura proteinei date, ncepe copierea informaiei - sinteza moleculei de ARNm. Procesul de formare a ARN poart numirea de transcripie. Dac molecula de ADN este relativ stabil, atunci perioada de njumtire a ARNm constituie de la 2 pn la 80 ore, adic echivaleaz cu timpul necesar pentru sinteza proteinei. ARNm format prsete nucleul i se ndreapt spre ribozomi, unde se efectueaz sinteza proteinei. Pe ribozomi se localizeaz ARN ribozomal (ARNr) i ARN de transport (ARN), care mpreun particip la procesul de transcriere a informaiei ncadrate n ARN i de asamblare a proteinei 776

noi. De regul, ARNr i metionil-ARNt se fixeaz de un punct special al ARN , i din acest moment ncepe micarea lor de-a lungul moleculei de ARNm, n timpul creia se identific codoanele triplete i ncepe asamblarea lanului polipeptidic al proteinei noi. Aminoacizii pot fi folosii de ribozomi numai dup activarea lor de ctre enzimele respective, numrul crora, probabil, nu este mai mic de 20 (conform numrului aminoacizilor). Hormonii influeneaz viteza de sintez a proteinei pe mai multe ci: prin creterea sau scderea activitii enzimelor ce particip la procesul de asamblare a moleculei proteice, prin modificarea transportului aminoacizilor necesari pentru sinteza proteinei, prin sporirea activitii i vitezei formrii ribozomilor ce efectueaz sinteza proteinei, prin creterea vitezei de iniiere a formrii polizomilor, prin creterea activitii ARN-polimerazei i vitezei formrii ARN . Unele substane pot inhib, ntr-o msur sau alta, procesele enumerate. Astfel, actinomicina, legndu-se cu ADN, suprim sinteza ARNm i astfel stopeaz aciunea hormonilor asupra proceselor de transcripie. Piromicina anihileaz sinteza proteinelor, influennd asupra ARN, i inhib reglarea hormonal a proceselor de translaie. Paralel cu procesele de sintez a proteinelor, n organism decurg permanent procesele catabolismului proteic, produsul final al cruia la om este ureea. Amoniacul, format n majoritatea celulelor n procesul de catabolizare a aminoacizilor, paralel cu alte substane ce conin azot se transform n ficat n uree, procesul avnd loc n ciclul Krebs - Ghenzeleyt. Amoniacul este transportat n ficat sub form de glutamin, format cu participarea glutamatului i a enzimei glutaminsintetazei. n mitocondriile hepatice, glutamin disociaz cu participarea glutaminazei n amoniac i glutamat. Ultimul se ntoarce n esut, iar amoniacul este utilizat la formarea carbamoilfosfatului n prezena enzimei carbamoilfosfatsintetazei. O alt enzim mitocondrial cu rol cheie n procesul iniial de biosintez a ureei este ornitincarbamoiltransferaza, care catalizeaz formarea citrulinei din carbamoilfosfat i ornitin. Citrulina este transportat prin membrana mitocondrial n citosolul celulei, unde, cu participarea enzimei argininosuccinatsintetazei, interactioneaz cu aspartatul i formeaz argininosuccinat, care sub aciunea argininosuccinatliazei disociaz n arginina i fumarat. Arginina, cu ajutorul enzimei arginaza, se descompune n uree
777

12

i ornitin, ultima fiind retransportat n mitocondrii, incluzndu-se aici ntr-un nou ciclu de formare a citrulinei. Pentru formarea unei molecule de uree, n ciclul Krebs-Ghenzeleyt sunt utilizate 4 molecule de ATP. n funcie de cile de catabolizare, aminoacizii se subdivizeaz n glucogenici, cetogenici i cu aciune mixt. Un aminoacid cetogenic este leucina, care se descompune n acid acetoacetic i acetil-CoA, ambii provocnd creterea nivelului corpilor cetonici n snge. Izoleucina, lizina, fenilalanina i tirozina sunt aminoacizi glucogenici i cetogenici. Ultimii doi aminoacizi se descompun n fumarat i acetoacetat, putnd fi utilizai n procesele de gluconeogenez. Din aminoacizii glucogenici fac parte alanina, arginina, acidul asparagic, cisteina, cistina, acidul glutamic, glicina, histidina, hidroxiprolina, metionina, prolina, serina, treonina, triptofanul, valina. Produsele descompunerii acestor aminoacizi particip la procesele de gluconeogenez. Coninutul aminoacizilor n serul sanguin se menine permanent la un anumit nivel pe contul aportului lor din tubul digestiv i depozite, adic din ficat i muchi. Muchii conin peste 50% din toi aminoacizii liberi din organism. Cei mai mobili sunt alanina i glutamina, ei constituind 50% din aminoacizii eliberai din muchi. Alanina este sintetizat de novo n muchi prin transaminarea piruvatului. O mare parte din glutamina ptrunde n rinichi, unde azotul scindat este folosit pentru formarea amoniacului. Alanina este reinut n ficat, unde are loc conversiunea imediat a ei n glucoza prin formarea piruvatului. Procesul a primit numirea de ciclul alaninei i, paralel cu ciclul lactatului (ciclul Cori), are o importan deosebit n procesele de gluconeogenez. Sistemul endocrin particip la reglarea metabolismului proteic att direct, ct i indirect prin influena primar asupra metabolismului glucidic, lipidic i mineral. n funcie de influena lor asupra metabolismului proteic, toi hormonii pot fi subdivizai n dou grupe mari: a) hormoni aciunea primar a crora, stimularea proceselor de transcripie, se manifest n nucleul celulei (steroizii i hormonii tiroidieni); b) hormoni ce stimuleaz procesele de transcripie, efectuate n citoplasm celulei. Aciunea anabolic a insulinei const n stimularea transportului aminoacizilor prin membrana celular i includerea lor n proteine, ceea ce conduce la diminuarea nivelului de aminoacizi n snge. Aceast aciune
778

a insulinei nu depinde de sinteza ARN i nu este suprimat de actinomicin. Insulina inhib activitatea aminotransferazelor i enzimelor ciclului ureei. Efectul tardiv al insulinei se caracterizeaz prin creterea activitii ARN-polimerazei i majorarea concentraiei de ARN n ficat. Totodat, se mrete viteza formrii polizomilor i ribozomilor. Aciunea insulinei asupra sintezei proteinelor n ficat este contrar aciunii glucagonului, care sporete catabolismul aminoacizilor, mobilizndu-i pentru procesele de gluconeogenez. Efectul principal al hormonului de cretere este stimularea proceselor anabolice, ceea ce determin accelerarea creterii scheletului n hipersecreia acestui hormon. El, ca i insulina, stimuleaz transportul aminoacizilor i ncorporarea lor n proteine, sporete viteza formrii polizomilor i ribozomilor, activitatea ARN- polimerazei, cantitatea de ARN n celule, procese ce intensific sinteza proteinelor. Hormonul de cretere inhib activitatea enzimelor ce scindeaz aminoacizii. STH mrete, de asemenea, nivelul somatomedinelor n serul sanguin. Paralel cu creterea scheletului, n excesul hormonului de cretere sporete sinteza colagenului n oase, piele, alte organe i esuturi ale organismului. Administrarea hormonilor tiroidieni este nsoit de creterea metabolismului bazai, tahicardie, diminuarea coninutului de glicogen n miocard, creterea sensibilitii la aciunea lipolitic a adrenalinei. Influena hormonilor tiroidieni asupra metabolismului se manifest numai peste 48 ore i mai mult, adic mult mai trziu dect aciunea insulinei i STH. Intensificarea metabolismului bazai dup administrarea hormonilor tiroidieni este o consecin a creterii numrului i dimensiunilor mitocondi iilor, numrului de ribozomi i coninutului de citocrom n ei, precum i a formrii membranei mitocondriale. Activitatea ARN-polimerazei i sinteza ARN (inclusiv, a ARNm) sporesc. Hormonii tiroidieni nu influeneaz transportul aminoacizilor. Sub aciunea acestor hormoni crete activitatea enzimelor, inclusiv a glicerolfosfatdehidrogenazei, citocromoxidazei, citocromului C, dehidrogenazei NAD-izocitrice. Estrogenii mresc coninutul de ARN, mai ales n esuturile-int, spoi esc cantitatea de proteine, activitatea ARN-polimerazei, viteza de sintez ;i ARN. Se consider c dup cuplarea estrogenilor cu proteinele ahistone ale cromatinei nucleare are loc stimularea unei anumite regiuni a genomului si formarea unor varieti noi de ARN i de proteine specifice (acide). 779

Aceast prim faz de aciune a estrogenilor dureaz de la cteva minute pn la 1 - 2 ore. Proteinele nou-formate influeneaz asupra creterii coninutului de ARN, ceea ce conduce la creterea sintezei proteice. Durata fazei a doua a efectului hormonal este de 4 ore i mai mult. Aciunea androgenilor asupra metabolismului proteic este similar aciunii estrogenilor. Testosteronul i ali androgeni influeneaz i dezvoltarea esutului muscular, ameliornd transportarea aminoacizilor i sporind activitatea ARN-polimerazei. La administrarea dozelor mari de glucocorticoizi, se semnaleaz diminuarea rapid a masei musculare, micorarea vitezei ncorporrii aminoacizilor n proteinele musculare, lienale i ale esutului osos. Se observ diminuarea activitii ARN-polimerazei, capacitii ribozomilor izolai de a capta aminoacizi. Aceste modificri nu se refer la ficat, unde se evideniaz intensificarea sintezei enzimelor ce particip la procesele de gluconeogenez i de scindare a aminoacizilor, inclusiv a glucozo-6-fosfatazei, fosfoenolpiruvatcarboxikinazei, piruvatcarboxilazei etc. Deci, hormonii regleaz toate formele de metabolism (glucidic, lipidic, proteic, mineral etc), meninnd homeostaza, care, dup cum a stabilit nc Cloci Bernard, este o condiie indispensabil a activitii vitale a organismului.

Prelegerea 12

D U B I T U L ZAHARAT (II)
Definiie. Clasificare. Etiopatogenie. Diagnostic 12.1. Definiia termenilor nozologici
Diabetul zaharat prezint un grup de boli metabolice caracterizat prin hiperglicemie cronic ca urmare a defectelor n secreia i/sau aciunea insulinei. Acestea sunt nsoite de modificri n metabolismul lipidic i proteic, ceea ce pe termen lung induce complicaii cronice cu lezarea unor organe importante: inim, ochi, rinichi i nervi. Majoritatea tulburrilor metabolice i a complicaiilor induse de diabetul zaharat pot fi controlate i chiar prevenite printr-un management clinic, n lipsa lui calitatea vieii persoanei cu diabet se afecteaz grav prin reducerea speranei de sntate i de via (OMS, 1998). Complicaiile cronice ale diabetului zaharat sunt n cea mai mare parte produse prin: macroangiopatie, adic ateroscleroza arterelor mari i mijlocii manifestate clinic sub form de: cardiopatie ischemic, boli cerebrovasculare, arteriopatie periferic a membrelor inferioare i anevrismul aortic; microangiopatie, caracterizat prin lezarea capilarelor i arteriolelor din tot corpul, exprimat sub form de retinopatie i nefropatie; neuropatia somatic i vegetativ cauzat de lezarea celor dou tipuri de nervi cu multiple expresii clinice; piciorul diabetic, o complicaie cauzat de arteriopatia, neuropatia i infeciile piciorului. n forma avansat apar ulceraii i chiar gangrena, care, n lipsa unui tratament adecvat, pot duce la amputaia membrului. Complicaiile acute specifice sunt, n principal, produse prin: hiperglicemie i/sau hipoglicemie; cetoacidoz; mai rare sunt strile de hiperosmalaritate excesiv indus de creterea exagerat a glicemiei i, n cazuri foarte rare, de acidoz lactic.
181

12.2. Clasificarea diabetului zaharat OMS n 1980, 1985 a publicat urmtoarea clasificare a diabetului zaharat i a unor categorii nrudite de intoleran la glucoza (OMS, 1980, 1985)'. A. Grupe clinice /. Diabet zaharat Diabet zaharat insulinodependent (tip I); Diabet zaharat insulinoindependent (tip II); c) cu obezitate, d) fr obezitate. Diabet zaharat legat de malnutriie; Alte tipuri de diabet, asociat cu anumite stri i sindroame: g) afeciuni pancreatice; h) afeciuni de etiologie hormonal; i) afeciuni provocate de medicamente; j) anomalii ale insulinei i receptorilor si; k) anumite sindroame de origine genetic; f) diverse. 2. Scderea toleranei la glucoza (IGT = impairedglucose tolerance): a) cu obezitate; b) fr obezitate; c) asocieri cu anumite stri i sindroame. 3. Diabetul zaharat gestational. B. Grupe de risc statistic: subieci cu toleran la glucoza normal, dar cu risc sporit de diabet: a) anomalie prealabil a toleranei la glucoza (diabet latent); b) anomalie potenial a toleranei la glucoza (diabet potenial). In 1998 OMS a propus o nou clasificare a diabetului zaharat care cuprinde tipurile etiologice i stadiile clinice ale bolii (OMS, 1998)2. Clasificarea etiologic a diabetului zaharat, OMS, 1998 Tipul I produs prin deficit absolut de insulina ca urmare a distruciei celulelor beta: subtipul autoimun; subtipul indiopatic. 782

Tipul IIcauzat de un deficit de insulina produs prin scderea capacitii secretorii beta insulare i/sau insulinorezisten. Tipuri specifice produse prin: deficite genetice ale celulelor beta; defecte genetice ale aciunii insulinei; pancreatopatii exocrine: pancreatice, tumori, pancreatectomii, hemocromatoz; endocrinopatii: Sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom; medicamente sau substane chimice: acid nicotinic, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, goniti alfa i beta adrenergici, tiazide, dilantin, alfa interferom, pentamidin, vacor; infecii: rubeolocongenital, virusul citomegalic; forme rare autoimune; sindroame genetice rare. Diabetul gestational este produs prin mecanismele tipului 1 sau 2 i apare n timpul sarcinii. Clasificarea clinico-stadial cuprinde stadiile evolutive ale diabetului indiferent de etiologie (OMS, 1998). Stadiul de normoglicemie n care, prin teste speciale, se poate identifica prezena markerilor diabetogenezei, dar care nc nu s-au validat n hiperglicemie (de exemplu, markeri imunologici). Alteori acest stadiu reflect normalizarea glicemiei n urma terapiei. Stadiul de scdere a toleranei la glucoza (STG) sau a glicemiei bazal modificat (GBM) care reflect trecerea de la normoglicemie la hiperglicemie. STG i GBM nu reprezint entiti clinice, ci o categorie de risc crescut att pentru apariia diabetului, ct i pentru patologia cardiovascular. Ele sunt adesea asociate cu sindromul metabolic (Sindromul X metabolic sau sindromul insulinorezistenei). Stadiul de hiperglicemie sau diabetul propriu-zis care, indiferent de cauz, se subdivizeaz n trei subtipuri n funcie de tratamentul cu insulina: - subtipul cu necesiti de insulina pentru supravieuire care corespunde vechiului tip insulino-dependent; - subtipul cu necesiti de insulina pentru control care se ntlnete n tipul II, tipurile specifice i diabetul zaharat gestational; - subtipul fr necesar de insulina, ntlnit n tipul II i n anumite tipuri specifice. 183

Clasificarea etiologic i stadial a diabetului (OMS, 1998). I T - insulinoterapie, DZ - diabet zaharat, GBM - glicemie bazal modificat, STG - scderea toleranei la glucoza. Tabelul 1

Experii OMS au estimat c n 1995 n lume erau 135 milioane de aduli cu diabet zaharat, iar n 2025 aceast cifr va constituie 300 de milioane. Creterea va afecta, n special, rile n curs de dezvoltare. In prezent, n Republica Moldova sunt nregistrate peste 30 000 de persoane cu diabet zaharat. Impactul medico-social Impactul medical al diabetului este: complexitatea ngrijirii pe timp nelimitat a persoanelor afectate; frecvena nalt a complicaiilor i comorbiditii, n special prin boli cardiovasculare, care sporesc dificultile terapeutice; problemele ridicate de dezintegrarea socio-profesional i familial a persoanelor cu diabet; creterea mortalitii care printre persoanele trecute de 45 de ani s-a dublat, fiind mult mai mare dect printre persoanele fr diabet. n 65% din cazuri moartea survine ca urmare a cardiopatiei ischemice i bolii cardiovasculare. Impactul economic

Not: Noua clasificare (OMS, 1998) ofer avantaje certe, dar n acelai timp trebuie de menionat c evidenierea practic a variantelor etiologice este dificil sau, n anumite cazuri, chiar imposibil. n aplicarea practic a acestei clasificri prezint importan insulinoterapia, iar elementele ei sunt utile diagnosticului final. 12.3. Impactul diabetului zaharat Impactul epidemiologie Diabetul este o boal global, deoarece are o frecven de 3-5% din populaia globului. Tipul II este cel mai frecvent, atingnd o prevalent de 8% la persoanele ntre 45-55 de ani. Se presupune c 90% dintre cazurile de diabet sunt de tip II. Frecvena tipului I este mult mai redus. Multe persoane cu diabet de tip II nu sunt depistate. Se tie, c la fiecare caz de diabet cunoscut (diagnosticat) revine un caz de diabet nedepistat.
184

Impactul economic se apreciaz prin costul direct i indirect. Primul este format din cheltuelile rezultate din screening, diagnostic, ngrijire, profilaxie i cercetare. Costul indirect rezult din scderea productivitii muncii ca o consecin a concediilor medicale, disabilitii sau mortalitii naintea pensionrii. Costul direct i indirect al diabetului n rile europene ajunge la 614% din bugetele alocate sntii. Repartiia cheltuielilor se prezint astfel: - 80,9% pentru bolnavii internai; - 8 % pentru cei din ambulator; - 8,8%o pentru medicaia specific; - 2,4% pentru alte aciuni, cum ar fi reabilitarea sau autongrijirea. Se estimeaz c persoanele cu diabet consum de 2-4 ori mai muli bani din buget dect populaia total, din care cauz costul indirect este aproximativ de 1,3-1,5 ori mai mare dect cel direct. n Republica Moldova din bugetul Ministerului Sntii este asigurat costul direct al diabetului, pentru tratamentul antibiabetic, tratamentul bolnavilor internai i pentru cei din ambulator. 785

12.4. Etiopatogenia diabetului zaharat Deficitul de insulina nregistrat n diabetul zaharat este cauzat de interaciunea factorilor genetici, stilul de via nesntos i ali factori dobndii. Rezultatul acestei interaciuni este inducerea mecanismelor diabetogene fundamentale: distrucia celulelor beta, aa cum se ntmpl n tipul I, defectul n secreia i/sau aciunea insulinei, caracteristic tipului II, sau combinarea acestora, ntlnit n tipurile specifice i n diabetul gestaional. Etiopatogenia diabetului de tipurile I i II a fost studiat detaliat abia n ultimii ani, fapt ce a permis delimitarea lor ca entiti nozologice aparte. 12.4.1. Particularitile etiopatogenice ale diabetului zaharat de tip I Diabetul zaharat de tip I este considerat la ora actual o afeciune autoimun cu etiologie multifactorial, produs de interaciunea mai multor factori genetici i de mediu, a cror consecin este distrucia progresiv a celulelor beta-pancreatice (cele care sintetizeaz insulina) i, n final, deficitul absolut de insulina endogen. Aceast afirmaie este valabil pentru majoritatea cazurilor de diabet zaharat de tip I (peste 90%), ns exist cazuri (mai ales la populaia de culoare din Africa) cu un tablou tipic pentru acest tip de diabet (deficit absolut de insulina) ns nici unul dintre markerii procesului autoimun nu poate fi evideniat. In unele cazuri distrucia celulelor beta i deficitul absolut de insulina pot fi de etiologie toxic (intoxicaia cu pesticidul Vacor), infecioas (rubeola congenital) sau chirurgical (pancreatectomii). Pn la mijlocul anilor '60 (deci, dup circa 45 de ani de la descoperirea insulinei), diabetul zaharat de tipul 1 era considerat ca o boal cu etiologie necunoscut. n 1964 a fost descoperit prezena infiltratului limfomonocitar n insulele pancreatice (Langerhans) ale pacienilor decedai la scurt timp dup diagnosticarea diabetului, procesul fiind numit "insuli". n anii 70 a fost semnalat asocierea frecvent a diabetului de tip I cu alte afeciuni autoimune (tiroidita Hashimoto, boala Addison, anemia pernicioas), iar mai trziu asocierea cu diverse serotipuri ale complexu186

lui major de histocompatibilitate (HLA). A urmat identificarea primilor anticorpi organospecifici (anticorpii antiinsulin pancreatic - ICA), diverselor "teorii virale", descrierea altor antigene i anticorpi specifici i a rolului unor mediatori imunologici (citokine, oxidul nitric, .a.), precum i numeroase studii epidemiologice care au argumentat rolul unor factori de mediu n dezvoltarea diabetului. Argumente epidemiologice n favoarea etiologiei multifactoriale a diabetului zaharat de tip I sunt: - Gradul de concordan n apariia diabetului de tip I la gemenii monozigoi (cu echipament genetic identic) este de 36%. Deci, factorilor genetici li se poate atribui aproximativ 30% din predispoziia pentru diabetul zaharat de tip I. Riscul pentru acest tip de diabet este de 0,4% n plan global, de 6% pentru cei cu frate diabetic, de 8% pentru cei cu tat diabetic i de 3% pentru cei cu mam diabetic. Cu toate acestea, la marea majoritate a subiecilor cu diabet zaharat de acest tip (peste 85%) nu se pot identifica antecedente familiale. - Existena unor mari variaii geografice ale prevalentei diabetului zaharat de tip I, de exemplu, n Finlanda ea este de 18 ori mai mare dect n Japonia. n Republica Moldova se semnalizeaz o inciden sczut a diabetului de tip I. - Existena unei variaii sezoniere a incidenei diabetului zaharat de tip I, aceasta fiind mai mare toamna i iarna (coincide cu episoadele de viroz). Predispoziia genetic n diabetul zaharat de tip I Dei la ora actual transmiterea unei predispoziii genetice pentru diabetul zaharat de tip I este unanim acceptat, ea nu s-a dovedit a fi, n termeni mendelieni, nici dominant, nici recesiv. Se presupune c ea este condiionat de o combinaie genetic (probabil localizarea n complexul HLA), dotat cu o penetrant mare, care influeneaz alte locusuri de pe ali cromozomi, care au un efect aditiv. Argumentele cele mai concludente privind componenta genetic a etiopatogeniei diabetului zaharat de tip I provin din studiile complexului major de histocompatibilitate (HLA), ale crui gene sunt situate 787

pe braul scurt al cromozomului ase. S-au stabilit genele care codific sinteza unor polipeptide, care apoi alctuiesc molecula HLA, situate pe membrana tuturor celulelor din organism i care iniiaz i/sau amplific rspunsul imun, dar asigur i tolerana imunologic pentru structurile proprii (seif) printr-o colaborare complex cu macrofagii i limfocitele T. Studiile iniiate n anii '70 au demonstrat o asociere frecvent a diabetului zaharat de tip I cu genotipurile HLA-B|5 i HLA-Bg. Lipsa acestor genotipuri la diabeticii care nu necesit insulina a constituit argumentul primei subdivizri etiopatogenetice a diabetului zaharat de tip I (insulino-dependent) i tip II (non-insulinodependent). Ulterior a fost studiat regiunea DR, constatndu-se c peste 95% dintre diabeticii de tip I sunt purttorii haplotipurilor HLA-DR, sau HLA-DR4, (prezente i la 50% din populaia globului). n mod obinuit, celulele beta-pancreatice nu conin la suprafaa lor molecule HLA din clasa a Ii-a (DR). n anumite condiii, prezena acestora, n asociere cu hiperexprimarea proteinelor din clasa I, pot transforma celula beta (componentele membranoase ale acesteea sau chiar intracelulare) n int pentru un intens atac autoimun (aceast ipotez nu a fost confirmat ntrutotul). S-a stabilit c prezena diverselor haplotipuri HLA-DR constituie pentru purttori un risc relativ pentru dezvoltarea diabetului zaharat de tip I. Purttorul unui haplotip DR,/DR4 are un risc relativ de ase ori mai mare de a face diabet zaharat de tip I, dect purttorul unui haplotip DR,/ DR r Studiile ulterioare au demonstrat un risc i mai mare pentru cei la care, pe lng haplotipurile DR, sau DR4 este prezent i haplotipul DQB r Pentru acesta din urm au fost identificate chiar i mutaii genetice punctiforme care, ducnd la nlocuirea unui aminoacid n structura moleculei HLA, sporesc riscul diabetogen. Au fost descrise i haplotipurile HLA, foarte rar ntlnite la diabeticii de tip I, considerate, ca "protect" cum sunt HLA-DR2 i chiar unele variante ale HLA-DQB r Complexitatea predispoziiei genetice pentru diabetul zaharat de tip I este amplificat i de descrierea altor posibile variaii haplotipice (cum sunt cele din regiunea care codific sinteza insulinei, sinteza receptorilor limfocitelor T i a imunoglobulinelor). 788

Rolul factorilor de mediu n etiopatogenia diabetului zaharat de tip I Intervenia unor factori de mediu, care s valideze predispoziia genetic, a fost i continu s fie o ipotez tentant. Unele haplotipuri HLA sunt "diabetogene" la unele populaii, ns neutre la altelea. Dintre factorii de mediu cel mai invocat sunt virusurile (n baza datelor epidemiologice), dei nici pentru unul nu este dovedit implicarea constant. Virusurile pot avea un efect citolitic sau de amorsare a procesului autoimun. Posibile implicaii s-au stabilit pentru virusul parotiditei acute epidemice (care uneori precede declanarea diabetului), virusul Coxackie B4 (similitudini cu unele antigene membranare ale celulei beta), retrovirusuri, virusul rubeolei, virusul citomegalic i virusul Epstein-Barr. O ipotez interesant este cea privind implicarea unor factori alimentari cum ar fi unele proteine din laptele de vac (atunci cnd el este introdus prea devreme n alimentaia copiilor), nitrozaminele i cafeaua (consumate de copii). Indicatori ai rolului procesului imunologic n etiopatogenia diabetului zaharat de tip I Acestea pot fi identificai serologic sau citochimic i au valoare predictiv i diagnostic. Anticorpii antiinsule pancreatice {Met CellAutoantibodies, ICA): - au fost primii anticorpi organospecifici identificai (1974); - fac parte din clasa IoG i se dozeaz prin imunofluorescen indirect, concentraia lor exprimndu-se n uniti {Juvenile Diabetes Foundation); - sunt prezeni la 70-90% (valoare diagnostic) dintre pacienii cu diabet zaharat de tip I, uneori cu muli ani naintea debutului (valoare predictiv), la 9-16% dintre cei cu diabet zaharat de tip II (acetia constituie un subgrup cu diabet zaharat autoimun cu debut tardiv), i la rudele de gradul I ale diabeticilor; - pot disprea n timp, prezena lor fiind ns corelat cu severitatea insulinodeficienei. 789

 Anticorpii anti-GSD (decarboxilaza acidului glutamic): - valoare predictiv i diagnostic important. Anticorpii anti-insulin: - Prezeni la aproximativ 50% dintre pacienii cu diabet zaharat de tip I, nou descoperit i netratat nc. Alterarea raportului dintre limfocitele supresoare i helper. Toate cauzele descrise i altele produc n final (prin intermediul citochinelor, fixrii complementului, efectului citolitic direct, stresului oxidativ), alterarea funcionalitii i apoi distrucia progresiv i selectiv a populaiei de celule beta-pancreatice i deficitul parial, ulterior complet, de insulina. Perioadele n evoluia procesului diabetogen n diabetul zaharat de tip I Perioada lung preclinic de normoglicemie, activ" imunologic. n evoluia acestei perioade se poate depista alterarea secreiei de insulina prin testul intravenos de toleran la glucoza (dispariia primei faze, rapide, a secreiei de insulina), evenimentul poate fi identificat numai uneori (stres, infecii intercurente). Perioada de remisiune (luna de miere"), care poate s dureze luni, rareori, mai mult de un an. Necesarul de insulina exogen pe durata acestei perioade scade mult. Avnd n vedere c ulterior acesta crete inevitabil, pacientul trebuie s-i menin deprinderile nutriionale i de administrare a insulinei. De regul, dup 10 ani de la debutul diabetului, distrucia celulelor beta este complet. 12.4.2. Particularitile etiopatogenice ale diabetului zaharat de tip II Diabetul zaharat de tip II rezult din combinarea a dou mecanisme diabetogene fundamentale: scderea secreiei de insulina i scderea aciunii insulinei din cauza insulinorezistenei. Factorii de risc n diabetul zaharat de tip II Factorii de risc ai acestui tip de diabet pot fi: genetici i dobndii, n special cei ce in de stilul de via. 790

Factorii genetici n etiopatogenia diabetului zaharat de tip II n apariia diabetului zaharat de tip II sunt implicate multiple gene, motiv pentru care el este considerat o boal poligenic. Sunt vizate n special cele ce controleaz: Sinteza / secreia insulinei n celulele beta, ceea ce realizeaz, n final, un deficit hormonal. Aciunea insulinei prin: 1) afectarea legrii hormonului de receptori; 2) modificarea receptorilor; 3) modificri intracelulare (postreceptor). Aceast afectare poligenic, cunoscut doar parial, induce o susciptibilitate genetic, ce se valideaz n diabet numai prin interaciunea cu factorii dobndii. n practic, factorii genetici se suspecteaz atunci cnd se evideniaz agregarea familial a diabetului la rudele de gradul 1 ale unei persoane cu diabet zaharat. Stilul de via i ali factori dobndii n etiopatogenia diabetului zaharat de tip II Acetia contribuie la apariia diabetului prin urmtoarele componente: Alimentaia hipercaloric bogat n grsimi saturate de origine animal sau glucide rafinate. Acestea induc, de regul, obezitatea, n special de tip abdominal, al crei rol n apariia diabetului de tip II este definitiv stabilit. Sedentarismul particip i el la apariia diabetului, n special prin favorizarea obezitii. Ali factori dobndii ar fi: stresul sever i prelungit, fumatul, consumul crescut de alcool, endocrinopatiile care induc creterea hormonilor hiperglicemiani (hipertiroidismul, acromegalia, sindromul Cushing, feocromocitomul), medicamente diabetogene (tiazidele, glucocorticoizii, unele anticoncepionale). Sarcina induce modificri hormonal-metabolice complexe, care, n anumite circumstane, se valideaz n diabetul gestaional. Dup natere, acesta se poate contura sub forma tipului II sau chiar I. n ultimii ani se subliniaz rolul diabetogen al malnutriiei intrauterine a ftului, care perturb dezvoltarea normal a celulelor beta-insulare. Aceast anomalie se valideaz n diabet la vrsta adultului. Un nou-nscut subponderal (<3000 g) ar fi un semn al malnutriiei intrauterine. 797

Secvenele patogenice n diabetul zaharat de tip II Secvenialitatea evenimentelor i modul de operare al acestor factori poate evolua n timp pe msura implicrii lor i a interaciunii afectului att asupra producerii de insulina, ct i asupra aciunii acesteea (cu instalarea insulinorezistenei). Factorii dobndii i genetici acioneaz n sens diabetogen ntr-o manier extrem de complex. Este dificil de stabilit care este factorul de risc iniial i care mecanism este indus n prima etap- insulinorezistena sau scderea secreiei de insulina. Cert este c prin interaciunea dintre factorii dobndii i factorii genetici se induce insulinorezistena i/sau scderea secreiei de insulina. Apare astfel o cretere a glicemiei bazale. iniial aceasta este de tipul glicemie bazal modificat" (GBM), adic 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/1). Apoi se practic testul de toleran la glucoza pe cale oral (hiperglicemia provocat) i se evideniaz o curb de tipul scderii toleranei la glucoza (STG)". Ambele modificri reprezint faza de trecere de la normal la diabet. Dac insulinorezistena este mecanismul diabetogen declanat iniial, organismul va cuta s compenseze creterea glicemiei prin sporirea secreiei de insulina. Se dezvolt hiperinsulinismul, care oprete creterea glicemiei, meninnd-o la nivelurile normale sau aproape de normal. Hiperinsulinismul compensator are ns o durat limitat. Fenomenul se explic prin: reducerea capacitii secretorii a celulelor beta determinat genetic i prin eventuala persisten a factorilor ce induc insulinorezistena. Persistena obezitii va contribui la progresarea hiperglicemiei. Dei Ia nceput hiperglicemia este moderat (110-140 mg/dl (6,1-7,8 mmol/1)), ea induce efecte nefavorabile, agravnd att insulinorezistena, ct i scderea secreiei de insulina, consecina fiind agravarea a nsi hiperglicemiei. Fenomenul este cunoscut sub termenul de glucotoxicitate". Ansamblul acestor secvene are serioase implicaii practice. Astfel, dac la o persoan cu obezitate abdominal i cu rude de gradul I ce au diabet zaharat, se evideniaz o glicemie bazal modificat (de exemplu, 120 mg/dl, 6,7 mmol/1), evoluia spre diabet poate fi oprit sau reinut n timp prin scdere ponderal i activitate fizic. Ambele 792

metode reduc insulinorezistena i efortul secretor beta insular, care ncearc compensarea hiperglicemiei. n acest mod se suprim glucotoxicitatea i agravarea hiperglicemiei. n baza acestor date s-au iniiat studii prin care se ncearc elaborarea metodelor de prevenire a diabetului la persoanele ce prezint modificarea glicemiei bazale sau scderea toleranei la glucoza. Printre acestea se numr optimizarea stilului de via sau tratamentul cu medicamente ce reduc insulinorezistena, cum sunt metforminul i troglitazona. Evoluia procesului diabetogen n diabetul zaharat de tip II. Implicaii practice Debutul bolii este marcat de apariia hiperglicemiei (> 126 mg/dl, > 7,0 mmol/1). Etapa de trecere sub form de glicemie bazai modificat" (110-125 mg/dl, 6,1-6,9 mmol/1), scderea toleranei la glucoza" care au aceeai semnificaie. Etapa de trecere de la normal spre diabet este caracterizat i prin prezena unor factori de risc cardiovascular, cum sunt dislipidemiile i hipertensiunea arterial. Ei sunt indui printre altele i de insulinorezistena i hiperinsulinism n corelaie cu obezitatea abdominal. Factorii de risc care acioneaz n aceast perioad, evident pe un teren predispus genetic, sunt n special cei legai de stilul de via nesntos, ndeosebi obezitatea abdominal. Subceptibilitatea genetic pentru diabetul de tip II se estimeaz prin prezena agregrii familiale a bolii la rudele de gradul 1. Ca marker clinic al hiperinsulinismului i insulinorezistenei se consider obezitatea abdominal. Anomaliile poligenice nu sunt suficient cunoscute pentru a puteai explorate n practic. Diabetul clinic manifest evolueaz cu hiperglicemie, care n lipsa unui tratament adecvat, se agraveaz progresiv. Corectarea ei se face printr-un stil de via optim. Ulterior este necesar administrarea terapiei orale (metformin, sulfonilureice, glinide, troglitazona, inhibitorii glicozidazei) i a insulinei. Studiul UKPDS {UnitedKingdom Prospective Diabetes Study) demonstreaz caracterul evolutiv al acestui tip de diabet. Cauzele ar fi scderea continu a capacitii secretorii beta-insulare i accentuarea progresiv a 793

insulinorezistenei, n special din cauza naintrii n vrst. Se adaug incidena sporit a principalilor factori de risc cardiovascular: hipertensiunea arterial, dislipidemiile i obezitatea abdominal. Consecine ale caracterului evolutiv al diabetului zaharat i comorbiditii ar putea f apariia complicaiilor, n special prin micro- i macroangiopatie, retinopatie, cardiopatie ischemic, boala cerebro-vascular, arteriopatia periferic. Agravarea acestora produce handicaparea persoanei prin orbire, uremie, amputarea membrelor, sechele postaccidentale vasculare, cerebrale sau post infarct miocardic. Relaia diabet de tip II - complicaii este foarte complex. Multe din complicaiile diabetice sunt deja prezente la momentul n care se stabilete diagnosticul de diabet de tip II. Acest element este foarte important din punctul de vedere al practicii medicale, mai ales al profilaxiei, i se exprim prin prezena unor factori de risc cardiovascular nc nainte de apariia hiperglicemiei, hiperglicemia (120-200 mg/dl; 6,711,1 mmol/1) este asimptomatic, fiind tolerat de persoana afectat. Or, se cunoate c hiperglicemia ca atare este un factor de risc major pentru complicaiile diabetice. Adesea, la una i aceeai persoan, se semnalizeaz asocierea mai multor factori: insulinorezisten, hiperinsulinism, dislipidemie, hipertensiune arterial, obezitate abdominal, diabet zaharat de tip II, faza de trecere GBM / STG (glicemie bazal modificat; scderea toleranei la glucoza). Ansamblul acestor modificri, cunoscut prin termenul de sindrom X metabolic, are o valoare practic deosebit. Importana practic a depistrii precoce a diabetului de tip II Depistarea diabetului de tip II trebuie fcut printr-un screening activ care s vizeze persoanele cu risc crescut, adic: - rudele de gradul I ale probandului diabetic; - persoanele cu obezitate, n special abdominal, hipertensiune arterial, dislipidemii, boli cardiovasculare aterosclerotice sau cu vrsta mai mare de 45 de ani. Perioada de trecere de la normal spre diabet (glicemia postprandial i cea bazal modificat, sau scderea toleranei la glucoza) este foarte periculoas, deoarece este nsoit de un risc cardiovascular semnificativ. Hiperglicemia rezultat la 2 h dup ncrcarea cu glucoza dubleaz ris194

cui de dezvoltare a bolilor i complicaiilor cardiovasculare fatale pentru pacienii de vrst naintat (The Racho-Bernardo Study, 1998). Se crede c prin optimizarea stilului de via cu o scdere ponderal semnificativ i reducerea insulinorezistenei cu ajutorul metforminei i troglitazonei apariia diabetului de tip II ar putea fi prevenit sau ntrziat (profilaxie primar). Corectarea hiperglicemiei i a celorlali factori de risc cardiovascular poate reine sau opri apariia complicaiilor (profilaxie secundar). Depistarea precoce a complicaiilor i tratamentul lor corect scade frecvena handicapului i a mortalitii (profilaxie teriar).

12.5. Patogenia tulburrilor metabolice n diabetul zaharat

Mecanismele hiperglicemiei n diabetul zaharat Nivelul glicemiei este meninut n mod normal de echilibrul dintre producia hepatic de glucoza plus glucoza absorbit dup ingestia alimentar i captarea glucozei de ctre esuturile periferice, n special de muchi. Producia hepatic de glucoza are la baz dou ci metabolice: glicogenoliza i gluconeogeneza. Prima elibereaz rapid glucoza prin intervenia unui aparat reglator complex enzimatic i hormonal. Cea de a doua produce glucoza prin precursori neglucidici, n special alanin, glicerol i lactat. Absorbia de glucoza este o surs important de cretere postprandial a glicemiei cu aproximativ 25%. Glucoza este permanent prezent n snge, iar nivelul ei este meninut constant. Motivul apare logic din moment ce glucoza este una dintre sursele primare de energie ale organismului, n special ale sistemului nervos. Pentru meninerea homeostazei glicemice, organismul dispune de un aparat reglator complex, n special hormonal, care se adapteaz mai ales strilor pre- i postprandiale i consumatoare sau nu de energie. Principalul hormon hipoglicemiant este insulina, n timp ce hiperglicemia este indus de glucagon, catecolamine, cortizol i hormonul de cretere. Aceti hormoni au aciuni deosebite asupra principalelor linii metabolice. 795

 Creterea glicemiei este produs prin absorbia glucozei din tractul digestiv sau prin glicogenoliz i gluconeogenez. Scderea glicemiei apare n strile postabsorbtive (preprandiale), sau n caz de efort fizic. Fiecare cretere sau scdere a glicemiei n diferite circumstane este urmat de intrarea n aciune a hormonilor cu efect opus, ceea ce asigur meninerea nivelului glicemic n limitele 80-100 mg/dl (4,4-5,5 mmol/1). Homeostazia glicemic este corelat i cu alte sectoare metabolice, cum ar fi lipoliza i cetogeneza. Prin lipoliz se produc acizi grai liberi eliberai din esutul adipos. Destinaia acestora sunt muchii, unde sunt oxidai n scop energogen, preferenial fa de glucoza, i ficatul, unde particip la gluconeogenez, la sinteza trigliceridelor (a VLDK) sau la producerea corpilor cetonici (cetogeneza). In toate aceste sectoare i linii metabolice insulina are un rol deosebit, motiv pentru care vom prezenta cele mai importante aspecte ale secreiei i aciunii insulinei. Secreia insulinei La subiecii normali, insulina este secretat n dou faze: - faza rapid, care elibereaz insulina depozitat n celulele beta n primele minute dup injectarea intravenoas de glucoza; - faza lent, ce elibereaz insulina nou sintetizat. Se consider c buna funcionare a primei faze o condiioneaz pe cea de-a doua. mpreun cu insulina este secretat n cantiti echimoleculare i peptida C. Principalul stimul insulinosecretor este glucoza, i, evident, ingestia alimentar. Raportat la aceasta, se determin dou tipuri de secreie: - Secreie bazal (preprandial), care produce constant cantiti reduse de insulina, dar suficiente pentru a controla lipoliza, producia hepatic de glucoza i cetogeneza; - Secreia postprandial furnizeaz cantiti mult mai mari de hormoni, care reduc promt hiperglicemia caracteristic acestei faze prin stimularea captrii glucozei n esuturile insulinosensibile: muchi i esutul adipos. Concomitent, producia hepatic de glucoza i lipoliza sunt blocate. Referitor la stimulii insulinosecretori (insulinosecretagogi) trebuie s precizm c alimentele prezente n intestin declaneaz secreia mai multor 796

hormoni de tip incretinic care, la rndul lor, induc secreia de insulina. Din acest motiv, insulinosecreia este mai ampl dup administrarea oral de glucoza, dect dup injectarea intravenoas, care ocolete hormonii incretinici. Aciunea insulinei Insulina i exercit aciunea prin legarea de receptori specifici membranari, dup care se declaneaz semnalele metabolice intracelulare. Receptori ai insulinei sunt glicoproteidele cu activitate tirozin-kinazic. Numrul i starea lor funcional sunt reglate de: - o gen de pe cromozomul 19; - stri fiziologice, cum ar fi exerciiul fizic sau ingestia alimentar. Ultima se nsoete de creterea insulinemiei care prin down-regulation " produce scderea numrului i activitii receptorilor. Semnele metabolice intracelulare, numite i semnale postreceptor, sunt extrem de complexe i doar parial studiate. Se tie ns c activitatea tirozin-kinazic a receptorilor este esenial pentru secvenele intracelulare. Aceasta reprezint n esen acionarea unor enzime specifice prin defosforilare sau fosforilare. La rezumarea principalelor aspecte ale homeostazei glicemice se contureaz: - semnificaia glicemiei bazale i postprandiale; - principalele cauze ale insulinorezistenei; - factorii care controleaz pe termen lung funcionalitatea celulelor beta insulare. Toate acestea determin schimbrile nivelului de glucoza. Semnificaia glicemiei bazale i postprandiale Glicemia bazal (GB) reprezint nivelul sangvin al glucozei la cel puin opt ore de la ultima ingestie caloric (sinonim: glicemia jeun sau fasting). Glicemia preprandial este asemntoare din punct de vedere calitativ, dar difer sub raport cantitativ. Sursa principal a glicemiei bazale este producia hepatic de glucoza, controlat de secreia bazal de insulina. Glicemia postprandial (GP) definete valorile glicemiei crescute, 30-90 dup ingestia caloric, fiind determinat de: 797

- absorbia glucozei din tractul gastrointestinal; - captarea glucozei de ctre esuturile periferice, controlat de ctre secreia prandial a insulinei i, evident, de aciunea ei. Principalele cauze ale insulinorezistenei Factorii genetici: mutaii n gena receptorilor insulinici; mutaii ce afecteaz semnalele intracelulare. Factorii dobndii: malnutriia ftului n uter; obezitatea abdominal i ingestia caloric crescut; scderea activitii fizice; inaintarea n vrst; medicamente; sarcin; excesul hormonilor de contrareglare; hiperglicemia (glucotoxicitatea) i excesul acizilor grai liberi (lipotoxicitatea); autoanticorpi antireceptori insulinici. Asocierea cu factorii de risc cardiovascular: sindromul X hipertensiune arterial; obezitate abdominal; dislipidemie; hiperuricemie; creterea coninutului inhibitorului activatorului plasmogenului (PAI-1). Factorii care determin funcionalitatea celulelor beta-insulare pe termen lung Factori care stimuleaz exagerat insulinosecreia prin faptul c iniial produc insulinorezisten: obezitatea; sarcina; medicamentele; 198

excesul de hormoni de contrareglare; hipercortizolemia; excesul de hormon paratiroidian. Factorii care inhib insulinosecreia: malnutriia intrauterin sau la nou-nscut; hiperglicemia (glucotoxicitatea); carene nutriionale majore; deficitul n vitamine. Patogenia tulburrilor metabolice n diabetul zaharat de tip II Deficitul sever de insulina, rezultat din distrugerea celulelor beta, perturb, n diferit msur, toate secvenele homeostazei glucozei: Producia hepatic de glucoza este crescut, nefiind controlat de insulina, ceea ce induce hiperglicemie bazal. Captarea glucozei de ctre esuturi este redus att din cauza deficitului de insulina, ct i a unui grad nalt de insulinorezisten, probabil prin mecanism postreceptor sau prin diminuarea activitii tirozin-kinazice a receptorului. Ambele accentueaz hiperglicemia postprandial. Lipoliza de la nivelul esutului adipos nu mai este inhibat de insulina. Ca rezultat, n snge apare o cantitate mare de acizi grai liberi. Acestea, pe de o parte, inhib captarea glucozei n muchi (contribuind la agravarea hiperglicemiei), iar pe de o alt parte, stimuleaz la nivelul ficatului sinteza trigliceridelor i VLDL (una dintre cauzele dislipidemiei din diabet), cetogeneza i gluconeogeneza (producia hepatic de glucoza i, deci, glicemia bazal). Cetogeneza poate fi mult exacerbat n cazul deficitului sever de insulina, constituind cauza cetoacidozei. Aadar, diabetul zaharat de tip I se caracterizeaz prin: Hiperglicemie bazal din cauza creterii produciei hepatice de glucoza; Hiperglicemie postprandial exagerat produs de: - scderea captrii glucozei de ctre muchi i adipocite; - absena aciunii limitate a insulinei asupra glicemiei postprandiale. 799

Patogenia tulburrilor metabolice n diabetul zaharat de tip II Cele dou mecanisme diabetogene fundamentale din tipul II sunt scderea secreiei de insulina i insulinorezistena. Ele se influeneaz reciproc, insulinorezistena inducnd deficitul insulinic i invers. In final, ele produc: hiperglicemia bazal prin creterea produciei hepatice de glucoza, cauzat iniial de deficitul secretor beta-insular; la care se adaug ulterior insulinorezistena (ficatul este rezistent" la insulina endogen secretat normal sau chiar exagerat). hiperglicemia postprandial cauzat, n special, de deficitul de secreie a insulinei ca rspuns la absorbia glucozei din tractul digestiv. Insulinorezistena din diabetul zaharat de tip II este produs prin: Defect de legare de receptor specific, cauzat de obezitate i hiperinsulinism (receptorii sunt normali, dar au o activitate redus). Defect postreglare sau postreceptor (defecte intracelulare), care ar induce, printre altele, limitarea transportului glucozei prin membran cu ajutorul transportatorului specific GLUT - 4, aflat n muchi i esutul adipos. Acest defect ar explica, de fapt, scderea captrii glucozei de ctre esuturile insulinosensibile. Alte consecine ale insulinorezistenei n diabetul de tip II sunt: Hiperlipoliza din esutul adipos, prin care o cantitate exagerat de acizi grai liberi sunt eliberai n circulaie. Ea se poate produce prin scderea activitii lipazei hormonosensibile din esutul adipos, care devine rezistent" la aciunea insulinei. Consecinele sunt accentuarea insulinorezistenei n muchi i ficat prin hiperfluxul AGL la acest nivel. Scderea activitii lipoprotein lipazei, care devine i ea rezistent", producnd hipertriglicoridemie (creterea VLDL) i scderea HDL. Concluzii Diabetul zaharat este produs prin interaciunea factorilor genetici (poligenici), a stilului de via nesntos i a altor factori dobndii. Acestea 200

induc mecanismele diabetogene fundamentale: distrugerea celulelor beta-insulare, insulinorezistena i scderea secreiei de insulina. Diabetul de tip I este consecina interaciunii dintre factorii genetici i cei dobndii, care prin mecanisme mediate imunologic produc distrucia celulelor beta-insulare. Predispoziia genetic este insuficient cunoscut, iar dintre factorii dobndii sunt menionate infeciile virale. Diabetul de tip II este consecina a dou mecanisme: scderea secreiei de insulina i insulinorezistena. Ambele se influeneaz reciproc, fiind determinate de factori genetici i dobndii. Se menioneaz rolul diabetogen al obezitii abdominale, malnutriiei intrauterine, hormonilor de contrareglare, stresului, sarcinei i, probabil, al sedentarismului. Insulinorezistena este produs prin factori genetici i dobndii (obezitate, sedentarism). Aceasta joac un rol deosebit nu doar n diabetogenez, dar i n aterogenez i patologia cardiovascular aterosclerotic, datorit asocierii cu factorii de risc cunoscui: obezitatea abdominal, hipertensiunea, dislipidemiile (sindromul X metabolic). 12. 6. Screening-ul i diagnosticul diabetului zaharat 12.6.1. Screening-ul Att diabetul zaharat de tip I, ct i cel de tip II au o perioad preclinic relativ lung, asimptomatic, ceea ce reprezint premiza major pentru justificarea screening-ului. Dac pentru diabetul zaharat de tip I, odat instalat hiperglicemia devine repede simptomatic i stabilirea diagnosticului este practic asigurat, apoi n tipul II de diabet un procent mare de pacieni sunt hiperglicemici asimptomatici (sau cu manifestri minore, atipice), fiind depistai fie tardiv, fie niciodat. Obiectivul general al screening-ului este identificarea persoanelor, din care cauz se aplic msurile de profilaxie primar, secundar i/sau teriar. In general, orice politic de screening pentru bolile netransmisibile se bazeaz pe incidena i prevalenta afeciunilor respective. Diabetul zaharat este prezent aproape la toate popoarele de pe glob, ns incidena i prevalenta att a tipului 1, ct i a tipului II, precum i distribuia relativ a acestor dou forme sunt foarte variabile ntre ri i ntre diverse grupuri etnice.
207

Screening-ul pentru prevalenta primar ar trebui s identifice indivizii susceptibili, aflai n faza preclinic a diabetului zaharat. ntruct testele folosite pentru screening-ul diabetului zaharat de tip I (tipizarea HLA, dozarea markerilor imunologici, testul intravenos de toleran la glucoza) nu au depit o valoare predictiv de 34%, adic doar unul din trei cu teste pozitive vor face diabet, i c metodele aplicate pn acum pentru profilaxie nu sunt lipsite de riscuri, screeningul populaional nu este recomandat, iar screening-ul grupurilor de risc (rude de gradul 1 ale diabeticilor) este abia n faza de evaluare. Pentru diabetul zaharat de tip II, screening-ul la nivel populaional pentru profilaxia primar este un subiect contraversat. Recomandrile recente ale Asociaiei Americane de Diabet (ADA) i ale IDF {International Diabetic Federation), arat c exist premise ca acesta s devin operaional. Persoanelor identificate n faza preclinic, urmeaz s li se aplice n primul rnd msurile de modificare a stilului de via. Promovarea stilului de via sntos reprezint o msur de profilaxie primar la nivel global. Screening-ul pentru prevenirea secundar reprezint aciunile de depistare precoce a diabetului zaharat. Din motive deja enumerate, ele nu se aplic practic pentru diabetul zaharat de tip I, ns sunt de maxim importan pentru diabetul zaharat de tip II, arat c majoritatea studiilor epidemiologice au demonstrat existena unui numr semnificativ de pacieni cu diabet zaharat de tip II necunoscui. Din 1974, o dat cu standardizarea lui (i apoi cu oficializarea" criteriilor lui de interpretare de ctre grupul de experi ai OMS n 1979), testul oral de toleran la glucoza (TTGO/OGTT) a devenit metoda cea mai folosit n screening-ul diabetului zaharat de tip II.

Metodologia testului de toleran la glucoza:

testul se efectueaz dimineaa (ntre h.7:30 i h.10). repausul nocturn i alimentar trebuie s fie de cel puin 10 ore (se poate consuma ap). cu trei zile nainte de efectuarea testului trebuie asigurat un aport de hidrai de carbon de cel puin 15g. se recomand abinerea de la fumat nainte i n timpul testului.
202

pe durata testului subiectul se va afla n poziie eznd. se administreaz 75g glucoza n 300 ml ap, care trebuie consumat n cel mult 3 minute. recoltrile de snge venos se fac naintea administrrii glucozei i la 2 ore dup (n recipiente cu un inhibitor al glucozei), iar dac se folosete sngele integral sau plasma venoas, se va aduga i un anticoagulant (heparin). Valorile glicemiei din sngele venos integral sunt mai mici dect cele din plasma venoas, la aceeai unitate de volum (deoarece hematiile conin o mic cantitate de glucoza), iar glicemia din sngele capilar este mai mare dect cea din sngele venos (din cauza faptului c la nivelul capilarelor este extras o parte din glucoza). Interpretarea testului oral de toleran la glucoza este bazat pe criterii adoptate i revzute de OMS (1980, 1985, 1998). Dup aproape 2 decenii de folosire a TTGO ca metod de screening n diabet, s-au putut formula cteva observaii importante: numrul pacienilor cu diabet zaharat de tip II nediagnosticai este, n general, egal cu cel al celor diagnosticai. prevalenta scderii toleranei la glucoza este de 4-5 ori mai mare n diabetul de tip I dect n diabetul de tip II i crete cu vrsta. ntruct metoda este relativ greoaie, costisitoare i generatoare de disconfort pentru subieci, nu poate fi aplicat pentru screening-ul n mas (dect n studii epidemiologice). aproape 2/3 dintre pacienii cu scderea toleranei la glucoza nu au ajuns s fac diabet, cel puin dup o observaie de 15-20 ani. TTGO are o reproductibilitate destul de mic i o variaie intraindividual considerabil (aproximativ 30%). innd cont de cele expuse mai sus i de alte date, un grup de experi ai Asociaiei Americane de Diabet (ADA) i un grup de experi ai OMS au propus nlocuirea TTGO, ca metod de screening, cu glicemia bazal ( jeun) (The expert Committee of the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus of ADA, 1999); (Alberti K. G., Zimmet P. Z., for the WHO consultation, WHO, 1998). Testul de glicemie bazal are cel puin dou avantaje din punctul de vedere al screening-ului: costuri mai mici i productivitate mai mare (coeficientul de variaie intraindividual este de 6,4%).
203

Au fost propuse i anumite criterii de interpretare a glicemiei bazale. Drept indicaii de examinare pentru diabet la persoane asimptomatice cu ajutorul glicemiei bazale au fost stabilite anumite criterii, care includ valoarea masei corporale, hipertensiunea arterial, macrosomia ftului ere. Indicaiile screening-idui pentru diabet la persoanele asimptomatice, cu ajutorul glicemiei bazale (ADA, 1999): toi subiecii ce au atins vrsta de 45 de ani i mai n vrst. Se va repeta la intervale de 3 ani. testarea se va face la vrste sub 45 de ani i se va repeta la intervale mai scurte n caz de: - persoane cu IMC > 27 kg/m2; - persoane care au rude ce sufer de diabet. Screening-ul pentru diabetul gestaional Incidena relativ mare a diabetului gestaional (DG), morbiditatea matern infantil nalt generat de aceast boal i eficiena interveniilor terapeutice instituite la timp constituie argumente n favoarea screening-ului. n SUA screening-ul pentru DG continu nc s fie obligatoriu pentru toate femeile gravide. Conform recomandrilor aceluiai grup de experi ADA, el va deveni, probabil, mai selectiv. La gravidele cu risc crescut de dezvoltare a diabetului zaharat, se recomand s se efectueze TTGO n primul trimestru de sarcin, iar la cele care au rezultate normale la prima testare, testul se va repeta ntre sptmnile 24 i 28 de sarcin. Gravidele care corespund unuia sau mai multor criterii enumerate n continuare sunt considerate cu risc crescut: - vrsta >25 ani; - greutatea mai mare dect cea considerat normal (lund n considerare vrsta sarcinii); - grupurile etnice cu risc crescut; - au rude de gradul 1 cu diabet.

12.6.2. Diagnosticul diabetului zaharat Diagnosticul diabetului zaharat se bazeaz pe prezena: 1) simptomatologiei caracteristice: - poliurie; - polidipsie; - scderea inexplicabil n greutate; - slbiciune general, etc. 2) constatarea unei hiperglicemii (glicemie plasmatic evident crescut (>200 mg/dl (11,1 mmol/1))). 3) constatarea a cel puin dou valori crescute ale glicemiei bazale sau dup TTGO. Avnd n vedere importana crucial a glicemiei n diabetul zaharat, medicul trebuie s fie sigur de calitatea lucrului laboratorului cu care colaboreaz i s cunoasc metoda pe care acesta o folosete. Constatarea unei glicozurii pozitive nu permite dect formularea unei suspiciuni la diabet, iar o glicozurie negativ nu exclude diagnosticul. Nu se recomand ca diagnosticul s se bazeze pe glicemii efectuate cu aparate individuale (gluvometre). 12.7. Formele clinice ale diabetului zaharat Diabetul zaharat de tip I (manifestrile clinice la debut) Diabetul zaharat de tip I debuteaz sub vrsta de 40 de ani, cu un vrf de inciden la pubertate. S-a constatat ns c aproape 1 din 10 pacieni, la care diabetul debuteaz dup 65 de ani, au diabet zaharat de tip I i aproape 1 din 5 diabetici cu caractere clinice ale diabetului zaharat de tip II au markerii imunologici ai diabetului zaharat de tip I, procesul autoimun de distracie beta celular fiind ns mai lent (diabet zaharat autoimun lent"). Vrsta nu poate fi dect un criteriu cel mult orientativ pentru diagnosticul diabetului zaharat de tip I. Cele mai frecvente manifestri clinice de debut ale diabetului zaharat de tip I sunt: - poliuria, setea i polidipsia; - scderea marcat i rapid n greutate; - astenia. 205

204

Poliuria, setea ipolidipsia se accentueaz progresiv pe parcursul a 2-3 sptmni (mai rar luni), iar la copii pot duce la enuresis nocturn. Scderea n greutate se produce cel mai frecvent n condiiile pstrrii apetitului (sau chiar polifagie). Apariia greurilor, vrsturilor, a inapetenei i a durerilor abdominale indic instalarea cetoacidozei (implic o intervenie de urgen). Din simptomatologia de debut a diabetului zaharat de tip I mai pot face parte crampele musculare, constipaia, tulburrile de vedere, precum i candidozele cutano-mucoase i prodermitele. Glicemia i glicozuria au, de obicei, valori indiscutabil crescute, iar prezena cetonuriei evidente confirm, de cele mai multe ori, diagnosticul de diabet de tip I. Manifestrile de mai sus pot reaprea oricnd pe parcursul evoluiei acestui tip de diabet, n cazul dezechilibrelor (decompensrilor) metabolice, n ultimii ani se semnaleaz o reducere continu a debutului prin coma acido-cetozic, datorit accesibilitii serviciilor medicale competente i asistenei generale a populaiei (numrul comelor diabetice este un indice general destul de fidel al calitii serviciilor medicale). Diabetul zaharat de tip II (manifestrile clinice la debut) Se deosebete clinic de diabetul zaharat de tip I printr-un debut lent, insidios, care se produce, de obicei, dup vrsta de 40 de ani. Aproape o treime dintre cazurile de diabet zaharat de tip II au fost descoperite ntmpltor, cu ocazia examinrilor medicale efectuate cu alte scopuri. La~ 50% dintre pacieni manifestrile clinice (poliuria i mai ales polidipsia) sunt prezente la debut i constituie motivul adresrii la medic. Infeciile cutanate i uro-genitale trenante", precum i prezena complicaiilor cronice ale diabetului (tulburrile de vedere, leziuni ale picioarelor), pot constitui modul de debut" al diabetului de tip II n circa 20% din cazuri. Evalurile retroactive au dus la concluzia c hiperglicemia poate fi prezent cu 5-7 ani naintea diagnosticrii diabetului. Obezitatea (mai ales cu distribuie abdominal) este prezent la debut la majoritatea pacienilor (circa 80%), iar peste 40% dintre pacieni au antecedente familiale de diabet. 206

Nu rareori, glicemia este doar uor crescut, ceea ce impune repetarea dozrii sau efectuarea testului oral de toleran la glucoza. Cetonuria apare rareori, este discret i generat de afeciuni acute intercurente (uneori, pacienii se prezint la medic dup cteva zile de la suspectarea diabetului, timp n care i autoimpun o restricie alimentar sever care poate genera apariia cetonuriei de foame"). Aproximativ la 10-15% dintre pacienii la care la debut s-a diagnosticat diabetul zaharat de tip II s-au depistat markerii imunologici ai diabetului zaharat de tip I. Aceast form clinic a fost denumit diabet zaharat autoimun cu debut lent". Diabetul zaharat gestaional In majoritatea cazurilor este asimptomatic la debut (ceea ce face necesar screening-ul). Dereglri metabolice simptomatice pot aprea n ultimul trimestru de sarcin. Scderea toleranei la glucoza constatat pentru prima dat n timpul sarcinii, se ncadreaz tot la categoria diabet gestaional. Alte forme clinice de diabet Diabet zaharat de tip adult al tnrului. MODY (Maturity Onset Diabetes in Young): - o form rar de diabet, reprezentnd sub 16% din totalul cazurilor de diabet zaharat de tip II; - apare la tinerii ce nu au atins vrsta de 25 de ani i este prezent, de obicei, la cel puin doi dintre membrii familiei; - hiperglicemia este moderat i nu necesit tratament cu insulina cel puin n primii 5 ani de la debut; - transmiterea este autozomal dominant; - diagnosticul diferenial cel mai dificil este cu diabetul zaharat de tip I i se bazeaz pe criteriile clinice enumerate mai sus (i pe dozarea de peptid C). Diabetul zaharat asociat pancreatopatiilor: 1) pancreatita. Pe parcursul unui episod de pancreatit acut se constat hiperglicemii tranzitorii la 50% dintre pacieni, procentul celora la 207

care se dezvolt ulterior diabet zaharat oscileaz ntre 1-15% (posibil la cei cu predispoziie genetic pentru diabet). 2) 85% dintre pacienii cu pancreatit cronic fac ulterior diabet, dintre care peste o treime necesit tratament cu insulina; 3) pancreatit cronic fibrocalculoas este specific zonelor tropicale i determin 1-5% din cazurile de diabet din aceste arii geografice. Pacienii sunt emaciai, malnutrii, au episoade recurente de dureri abdominale. Deseori necesit insulinoterapie. 4) diabetul zaharat n hemocromatoz: Diabet zaharat determinat de defecte genetice n aciune. Diabet zaharat asociat cu endocrinopatii (acromegalie, hipertiroidism, sindromul Cushing, feocromocitom). Diabet asociat cu imunopatii. Diabet asociat cu sindroame genetice. Diabet asociat administrrii unor medicamente sau substane toxice. Concluzii Criteriile de screening i de diagnostic n diabetul zaharat au fost subiectul unei noi revizuiri, dup care vor urma recomandri oficiale ale OMS. Glicemia bazal (a jeun) capt o importan crucial n cadrul acestor noi criterii de screening i diagnostic. Simptomatologia bine interpretat a diabetului zaharat continu s fie un criteriu important de diagnostic. Valorificarea corect a tuturor elementelor tabloului clinic poate ajuta identificarea tipurilor specifice de diabet zaharat. Orice modificare a echilibrului glicemic n timpul sarcinii trebuie abordat cu maxim atenie. Metodele diagnosticului de laborator al diabetului zaharat Glicemia. Concentraia normal a glucozei n snge pe nemncate (a jeun), determinat prin metoda cu glucozooxidaz sau cu ortotoluidin, constituie 3,3-5,5 mmol/1 (60-100 mg/dl), iar prin metoda HagedornLensen - 3,89-6,66 mmol/1 (70-120 mg/dl). Nivelul glucozei n plasm obinut la cercetarea repetat pe nemncare a sngelui capilar > 7,0 mmol/1
208

(126 mg/dl) reprezint un semn al diabetului zaharat, de aceea n acest caz nu este necesar testul toleranei la glucoza. La creterea nivelului glucozei n snge peste 8,88 mmol/1 (160 mg/dl), apare glucozuria, care mpreun cu hiperglicemia servete drept criteriu obiectiv al bolii. Rareori, glucozuria este posibil la o glicemie normal n snge, ca consecin a micorrii pragului renal de permeabilitate la glucoza (diabet renal); i invers - n diabetul zaharat complicat de glomeruloscleroz (sau insuficien renal de alt etiologie), cu hiperglicemie nalt, glucozuria este minim sau lipsete. OMS (1998) recomand urmtoarele criterii de diagnostic ale diabetului zaharat: 1. Prezena simptomelor clinice (poliurie, polidipsie, scdere ponderal) i o glicemie n orice moment al zilei >200 mg/dl (>11,1 mmol/1); 2. Glicemie bazal (a jeun) >126mg/dl (7 mmol/1). 3. Glicemie > 200mg/dl (>11,1 mmol/1) la 2 ore dup 75g de glucoza n testul oral de toleran la glucoza (TTGO, OGTT). n cazul cnd semnele clinice ale diabetului lipsesc, iar nivelul glucozei n snge este mai mic dect cifrele indicate, pentru a evidenia diabetul se efectueaz testul toleranei la glucoza, cu administrarea unic a 75 g de glucoza. Comitetul de experi al OMS (1980) recomand de a efectua proba cu glucoza n cantitate de 75 g (la copii- 1,75 g lai kg de masa ideal a corpului, ns nu mai mult de 75 g), cu colectarea ulterioar a sngelui n decurs de 2 ore. Cantitatea de glucoza poate fi calculat i din raionamentul cte 50 g la l/m2 de suprafa corporal. Conform recomandrilor OMS (1980), caracterul diabetic al TTGO se stabilete n baza urmtoarelor criterii: a jeun - 6,11 mmol/1 (110 mg/dl), peste 1 or - 9,99 mmol/1 (180 mg/dl), peste 2 ore - 7,22 mmol/1 (130 mg/dl), iar dup metoda Hagedorn-Iensen, aceti indici vor fi mai mari cu 1,38 mmol/1 (20 mg/dl). OMS (1988) recomand criterii noi pentru interpretarea testului oral de toleran la glucoza. Diabetul zaharat este diagnosticat atunci cnd: 1. Glicemia bazal (a jeun) n plasma venoas este >126 mg/dl (>7,0 mmol/1); sau n sngele integral capilar/venos constituie >110 mg/dl (>6,1 mmol/1). 209
M

2. Glicemia la 2 ore dup administrarea de glucoza (75 g per os) este >200 mg/dl (>11,1 mrnol/1) n sngele capilar sau n plasma venoas; sau >180 mg/dl (>10 mmol/1) - n sngele integral venos. Scderea toleranei la glucoza (STG) se constat atunci cnd: 1. Glicemia bazal (ajeun) n plasma venoas este <126 mg/dl (<7 mmol/ 1) sau n sngele integral capilar/venos <110 mg/dl (< 6,1 mmol/1). 2. Glicemia la 2 ore dup glucoza n plasma venoas sau n sngele integral capilar este de la >140mg/dl (>7,8mmol/l) pn la < 200mg/ dl (< 11 mmol/1); sau n sngele venos >120mg/dl (>6,7mmol/l) pn la <180mg/dl (<10mmol/l). Metodologia testului de toleran la glucoza a fost deja expus. Dac TTGO nu permite de a stabili cu certitudine alterarea toleranei la glucoza, se recomand efectuarea testului cu cortizon sau cu prednisolon i glucoza. Probele se efectueaz la fel ca i TTGO, pacientul primind cu 8 i 2 ore nainte 50 mg cortizon sau 10 mg prednisolon. Dac concentraia glucozei n snge la 1 ora dup administrarea glucozei constituie 11,1 mmol/1 (200 mg/dl), iar peste 2 ore - 8,33mmol/l (150mg/dl), rezultatele probelor vor fi considerate diabetice. In diagnosticul cetoacidozei este necesar determinarea coninutului corpilor cetonici n snge i n urin. n practica clinic cotidian, sunt utilizate de obicei probe calitative, care permit de a identifica n urin o cantitate de corpi cetonici mai mare dect n norm (omul sntos elimin nictemeral pn la 20-25 mg corpi cetonici). Actualmente exist metode-expres care permit folosirea fiilor de hrtie speciale de diagnostic, determinarea rapid a nivelului glicemiei (dextronol, dextrostix), aprecierea prezenei glucozuriei (glucotest, lobstix), eliminri excesive de corpi cetonici cu urina (ketostix). Determinarea nivelului insulinei i al peptidei C n serul sanguin n perioada TTGO ofer informaie suplimentar despre starea aparatului insular, care poate avea importan n prognozarea evoluiei bolii. Hemoglobinaglicozilat (gheat) - HbA . n ultimii ani s-a stabilit c de rnd cu fracia de baz a hemoglobinei (NbA0), n hemolizatele sanguine umane se conine o cantitate nensemnat de alte fracii, numite fracii minore ale hemoglobinei. n HbA]c molecula glucozei se condenseaz cu valina aminogrupei N-terminale a lanului P al hemoglobinei A. Acest proces neenzimatic evolueaz lent, n decursul ntregii viei a eritrocitului
270

(circa 120 zile). S-a stabilit c glicozidarea se efectueaz prin stadiul de formare a aldiminei - compus comparativ instabil, care trece n compus relativ stabil - cetoamin. S-a stabilit c HbA]c constituie 4-6% din hemoglobina sanguin general la persoanele practic sntoase, pe cnd la bolnavii cu diabet nivelul de HbAlc este mrit de 2-3 ori. La pacienii cu diabet diagnosticat primar, coninutul de HbAlc atinge 11,4%, iar dup prescrierea dietei i insulinoterapiei scade pn la 5,8%. Deci, hemoglobina glicozilat coreleaz direct cu nivelul glucozei n snge, acest criteriu fiind folosit att pentru screeningul populaiei la evidenierea dereglrii metabolismului glucidic, ct i pentru controlul tratamentului bolnavilor de diabet. Determinarea grosimii membranei bazale a capilarelor. n 1965 Siperstein a comunicat despre metoda morfologic de microscopie electronic de determinare a grosimii membranei bazale a capilarelor muchiului qvaciriceps femural. S-a demonstrat c la 92-98% din bolnavii cu diabet are loc ngroarea membranei bazale, iar n grupul de control ea este evideniat numai la 2-8% din pacieni. n ultimii ani s-a constatat c ngroarea membranei bazale se semnaleaz la majoritatea bolnavilor cu diabet i prezint o metod preioas de depistare a microangiopatiei.

Prelegerea 13

DIABETUL ZAHARAT (IU)

Tabloul clinic al diabetului zaharat. Complicaiile cronice ale diabetului zaharat
Diabetul zaharat (DZ) se poate dezvolta la orice vrst. Particularitile evoluiei, manifestrile clinice depind ntr-o msur considerabil de tipul acestuia. Diabetul zaharat de tip I debuteaz la copii i tineri (cel mai frecvent ntre li i 13 ani, cnd este i debutul pubertii). Diabetul insulinodependent ( DID, tipul 1 ) se caracterizeaz prin debut acut, cu simptome majore - poliurie, polifagie, polidipsie, pierdere ponderal, astenie care apar n decurs de cteva zile, luni. Nesesizarea la timp a semnelor caracteristice ale bolii, face c 72% din diabeticii de tip I s fie diagnosticai n cetoz, mai mult de jumtate fiind cetoacidoze severe, pn la com cetoacidozic. La o sptmn sau o lun de la nceputul tratamentului insulinic, se nregistreaz uneori fenomenul de remisiune tranzitorie a diabetului. Remisiunea poate fi total (ntreruperea tratamentului insulinic este posibil cu meninerea unei glicemii normale, insulinemie plasmatic i peptid C normale) sau parial (scderea necesarului insulinic sub 0,5 - 0,25 U/kg corp, sau cu mai mult de 50% fa de necesarul insulinic iniial, cu meninerea parametrilor biochimici normali). Durata perioadei de remisiune este variabil - uneori cteva sptmni, alteori mai lung (cteva luni), n mod excepional depind 1-2 ani, dar totdeauna tranzitorie. Dup nceperea tratamentului insulinic, la pacienii cu DZ de tip I simptomele clinice ale bolii dispar. In urmtoarele luni se nregistreaz o cretere ponderal important, pacientul revenind n curnd la greutatea de pn la debutul bolii. Dac printr-un tratament corespunztor se evit complicaiile cronice ale diabetului, aspectul general al pacientului este normal, iar starea funcional a diferitelor sisteme i permite o via cvasinormal. Evoluia clinic de mai departe a bolii depinde de secreia restant a insulinei. In cazul secreiei restante sczute a insulinei, se observ o evoluie labil a diabetului (cu 212

predispunere la hipoglicemii i cetoacidoz). Secreia restant mai mare a insulinei asigur o evoluie relativ stabil a DZ. Dup 10-20 sau mai muli ani de evoluie, 90% dintre diabetici prezint cel puin unul din tipurile de leziuni vasculare, de obicei sub form de microangiopatii - retinopatie, nefropatie i neuropatie. Cauza principal a decesului este insuficiena renal, mai r a r - complicaiile aterosclerozei. Tipul II de diabet debuteaz, de regul, dup vrsta de 40 ani, la persoane ce prezint exces ponderal. Simptomele tipice de diabet se ntlnesc n mai puin de 1/3 din cazuri, prezentnd de fapt manifestarea final a unei tulburri mai vechi. Tabloul clinic al diabetului de tip II este caracterizat de simptome minore ale diabetului, din care cauz bolnavii se adreseaz mai des altor specialiti cu acuze de micoz, furunculoz, epidermofiie, prurit cutanat i vaginal, paradontoz, scderea vederii. In unele cazuri, diagnosticul de diabet se pune ocazional la examinarea unui ictus cerebral, infarct miocardic, gangrena a membrelor inferioare. Uneori boala debuteaz cu coma hiperosmolar. n aproximativ 1/3 din cazuri, diagnosticul de DZ s-a stabilit n baza unei complicaii a diabetului (neuropatie, retinopatie, cardiopatie ischemic). n aceste cazuri avem de-a face cu existena unor tulburri metabolice de lung durat, nediagnosticate, absena acuzelor obiective i a controalelor medicale regulate. n general, tipul II de diabet se menine muli ani ntr-o stare de semiechilibru metabolic, evoluia bolii fiind stabil. Tabloul clinic al diabetului zaharat de tip II este dominat nu de simptomele bolii nsi, ci de complicaiile ei. Cauze ale decesului la pacienii cu DZ de tip II sunt complicaiile aterosclerozei (macroangiopatiile), ictusul cerebral, infarctul miocardului. Nefropatia diabetic evolueaz mult mai rar, dect la bolnavii cu DZ de tip I. Se deosebesc trei grade de gravitate ale diabetului zaharat. Forma uoar a diabetului este caracterizat de acuze nensemnate. Strile de cetoacidoz lipsesc. Glicemia jeun constituie 8-9 mmol/1; glucozuria - pn Ia 20 g/l. n stadiile ncepiente sunt posibile complicaiile cronice. Compensarea diabetului se obine cu dietoterapie. Pentvuforma medie a diabetului sunt caracteristice acuzele de polidipsie, poliurie moderat; n anamnez - stri de cetoacidoz, care pot fi jugulate prin modificarea dietei. Glicemia jeun -pn la 12-14 mmol/1; glucozuria - 30-40 g/l. Se ntlnesc complicaii cronice cu gradul 1-2 de manifestare
213

(nefropatie, retinopatie, angiopatia membrelor inferioare). Compensarea diabetului se obine cu dietoterapie i preparate orale hipoglicemiante sau dietoterapie cu insulinoterapie n doze pn la 40 U/24 ore. Forma grav este nsoit de acuze expresive, stri frecvente de cetoacidoz pn la com, hipoglicemii frecvente. Glicemia pe nemncate depete 14 mmol/1, glucozuria - mai mult de 40 g/l. Tratamentul se efectueaz cu dietoterapie i insulinoterapie n doze mai mari de 40 U/24 ore. La forma grav a diabetului se refer de asemenea pacienii cu: - evoluie labil a diabetului; - diabet lipoatrofc; - diabet insulinorezistent (insulinorezistena este o stare ce necesit administrarea a 100 U insulina n 24 ore, n absena cetoacidozei). Gangrena, ictusul, infarctul miocardului pe fond de diabet cu o glicemie i glucozurie nensemnat se ntlnesc n forma grav a diabetului. Starea metabolismului glucidic n DZ poate fi compensat, subcompensat i decompensat. Compensarea reprezint o astfel de evoluie a diabetului, cnd sub influena tratamentului sunt obinute normoglicemie i aglucozurie. Subcompensarea este o evoluie a diabetului nsoit de hiperglicemie moderat (coninutul glucozei n serul sanguin nu depete 13,9 mmol/1), de glucozurie ce nu depete 50 g/24 ore, cetonuria lipsete. Decompensarea constituie o evoluie a diabetului, cnd concentraia glucozei n snge depete 13,9 mmol/1, iar n urin este mai mare de 50 g/24 ore, fiind prezent cetonuria de grad divers. Pn la descoperirea insulinei (1921), mortalitatea n DZ constituia 65% din cazurile de com cetoacidozic, dup descoperirea insulinei acest procent s-a redus la 1. n schimb mortalitatea cauzat de complicaiile cronice (vasculare), n special cele cardiovasculare, a atins 80% n 1966. Instalarea i evoluia complicaiilor cronice severe, obinuite dup 10 ani de diabet zaharat, pot fi prevenite printr-un tratament i control permanent, bine echilibrat, tar decompensri, deoarece evoluia este mai rapid i mai sever n relaie direct de durata DZ i calitatea slab a tratamentului. Substratul morfologic al complicaiilor l constituie afeciunile vasculare (arteriorale, capilare, venulare, vasa vasorum, vasa nervorum), precum i transformarea excesului de glucoza n sorbitol, fructoz (implicate n 214

neuropatie), glucozamine, creterea viscozitii, afectarea hematiilor i plachetelor n coagulare, perturbarea metabolismului lipidic. Afectarea vaselor mici n diabet se caracterizeaz prin ngroarea membranei bazale, proliferarea endoteliului i acumularea cantitilor exagerate de substane PAS-pozitive. Angiopatiile sunt favorizate i de factori ereditari. Toi aceti factori au un impact ireversibil asupra structurilor eseniale ale peretelui vascular (de la endoteliu pn la limita elastic intern), care se soldeaz cu micro- i macroangiopatie. Angiopatia diabetic include, n funcie de vasul afectat, cele dou forme majore: macroangiopatia i microangiopatia, fiecare fiind subdivizat n funcie de localizarea leziunii, n nefropatie diabetic, retinopatie diabetic, arteriopatie diabetic periferic etc. Starea de nutriie n DZ poate fi normal, sczut sau excesiv. n decompensare pronunat pielea, buzele devin uscate, se micoreaz turgorul tegumentar, muscular. Manifestrile cutanate Leziunile cutanate sunt extrem de polimorfe i sunt cauzate de scderea troficitii acestui organ, n norm bine inervat i vascularizat. Factorii etiopatogenici ai leziunilor cutanate includ modificri vasculare (microangiopatie, cu ngroarea membranei bazale a capilarelor), nervoase (neuropatie vegetativ), cu modificarea raportului ntre fluxurile sanguin, termogenic i nutritiv, manifestate prin hiperhidroz sau piele uscat, de structur a moleculelor colagenice ce alctuiesc trama de susinere a pielii, precum i alterarea mecanismelor imune, de aprare, incluse de modificrile biochimice i acidobazice specifice bolii. Prezentm cele mai importate leziuni cutanate ntlnite n DZ: Necrobioza Upoidic - o tulburare ntlnit aproape exclusiv n DZ. Localizarea cea mai frecvent este pretibial, dar poate afecta i trunchiul, minile, faa, capul. Leziunile se manifest prin placarde ovoide de 0,5-25 cm, cu contur regulat, violaceu i indurat, iar n centru o zon depresiv atrofic, glbuie datorit depunerilor lipidice. Leziunile pot fi unice sau multiple. Uneori se pot ulcera, cicatrizarea fiind foarte lent. Histologic se remarc o atrofiere cutanat, o necroz hialin a 275

fibrelor de colagen i o bogie de limfocite, sugernd etiopatogenetic o vasculopatie autoimun. Dermopatie diabetic denumit i "pete pigmentare pretibiale", este cea mai frecvent complicaie cutanat. Iniial apare o zon epidermic hiperemic, care proemineaz, cu dimensiunile de 5-12 mm n diametru. Ulterior evolueaz ctre rezoluie, lsnd n urm o zon atrofic, hiperpigmentar. Histologic se evideniaz o ngroare a membranei bazale cu glicoproteine i uneori hemosiderin. Localizarea mai frecvent - la nivelul gambelor. Bula diabetic -leziune cutanat destul de frecvent, manifestat prin apariia brusc i spontan a unor flictene pline cu lichid transparent, slab opalescent, uneori hemoragie, fr elemente inflamatorii. Cel mai des apare la degetele de la picioare, mini, tlpi. Numrul veziculelor este variabil, iar diametrul poate atinge de la civa mm pn la civa cm. De multe ori simptomele locale lipsesc. Suprainfectarea acestor leziuni poate sta la baza unei gangrene diabetice. Rubeoza facial se manifest printr-o hiperemie cutanat a obrajilor, brbiei, frunii, arcadelor zigomatice, ca urmare a incapacitii vaselor dermice de a realiza o vasoconstricie normal din cauza excitrii cu corpi cetonici. Este atribuit fie nevropatiei vegetative, fie microangiopatiei vaselor cutanate. Xantoamepapuloase. Se manifest prin apariia sub form eruptiv a unor papule mici de civa mm n diametru, de culoare galben-oranj, deseori grupate pe fese sau pe coate, genunchi, spate, gt. Histologic se pot pune n eviden infiltrate dermice histiocitare cu citoplasm spumoas, care conin trigliceride i colesterol. Des la diabetici se ntlnesc xantelasme. Se poate dezvolta xantoza palmelor din cauza dereglrii sintezei vitaminei A. Achantosis nigricans este o tulburare cutanat care nsoete sindromul insulinorezistenei i se manifest la nivelul pielei prin prezena unor zone confluente de ngroare epidermic cu aspect brun, localizate n special la nivelul pliurilor. Histologic corespund unui proces de hipercheratoz i papilomatoz hiperpigmentat. ntruct apar la pacienii cu insulinorezisten i n prezena unor concentraii plasmatice crescute de insulina, aciunea mitogen a acesteea a fost implicat n mecanismul de apariie al leziunilor. 276

Vitiligo - o depigmentare macular, cu contururi nete sau neregulate, de form i mrime variabil localizat mai ales la nivelul feei, dar i n alte regiuni. Confirm caracterul autoimun al ambelor afeciuni. Lipodistrofia sau atrofia esutului adipos subcutanat se manifest sub forma unor zone atrofice, care apar pe locul injeciilor, dup 6 -12 luni de la iniierea tratamentului cu insulina animal. Utilizarea insulinelor umane a sczut mult incidena lor. Mecanismul este legat de o reacie imun local, demonstrat prin prezena n regiunea afectat a depozitelor de Ig A i a unor concentraii crescute de anticorpi insulinici. Neuropatia (n special cea vegetativ) poate juca un rol destul de important n determinismul cutanat al unor leziuni - ulcer trofic, gangrena arteriopatic, tulburri de sudoraie. Furuncule, carbuncule, predispunerea la micoze ale pielei i unghiilor, se depisteaz dermatoze pruriginoase, eczeme - toate acestea sunt generate de dereglarea metabolismului intracelular al glucozei i micorarea rezistenei la infecii. Modificrile osteo-articulare Metabolismul de tip catabolic la pacienii cu diabet zaharat de lung durat duce la dereglarea matricei proteice a scheletului, eliminarea Ca din oase i dezvoltarea osteoporozei. Modificrile neurogene degenerative ale epifizelor i cartilajului articular provoac osteoartropatii diabetice. Mai frecvent sunt afectate articulaiile tibio-tarsiene, tarsometatarsiene. Se dezvolt piciorul cubic Charcot. Iniial se constat o tumefiere a esutului din jurul articulaiei piciorului, nsoit de edeme i semne inflamatorii. Zona este cald, umed, dar nedureroas. Permeabilitatea vaselor mari este pstrat. Examenul neurologic clinic indic absena ROT i o diminuare sever a tuturor tipurilor de sensibilitate. Cu timpul, deformarea piciorului mbrac aspecte monstruoase, facilitate de prbuirea bolii plantare i crearea de zone de presiune crescut, sediul predilect pentru ulcerele trofice. Contractura Dupuytren - ngroarea tendoanelor flexorilor i a fasciei palmare - conduce la contractura n flexie a degetelor minii i la apariia n palm a unor zone indurate, uor de pus n eviden prin palpare. 277

Afectarea aparatului respirator Trebuie examinat n direcia unei tuberculoze pulmonare, care, n pofida discreiei tabloului clinic, este destul de evoluat pe radiografia toracic. Se observ tendina de formare a cavernelor. n DZ des se dezvolt pneumonii acute, cu evoluie ndelungat, cu predispunere la abcedare. Cauzele afectrii sistemului respirator sunt scderea rezistenei organismului, microangiopatia vaselor pulmonare. Modificrile cardiovasculare Cordul n DZ este afectat prin tipuri principale de leziuni morfopatologice: 1) macroangiopatie coronarian (ateroscleroza), n care DZ este factor de risc pentru accidente ischemice coronariene (angin pectoral, infarct miocardic); 2) microangiopatie arteriolo-capilar, n care se realizeaz cardiomiopatia diabetic cu insuficien cardiac (coronare normale sau aproape normale angiografic); 3) miocardoz dismetabolic, realizat prin disinsulinism cronic, precum i n strile acidotice, hiperosmolare, diselectrolitice, ce produc modificri ECG, aritmii; 4) neuropatie cardiac vegetativ. Sporirea morbiditii prin ateroscleroza coronarian n diabetul de tip II se explic prin frecvena crescut a asocierii DZ cu HTA, anomaliile iipoproteinelor i cu hiperinsulinismul, care duc la creterea vulnerabilitii pentru ateroscleroza la pacienii din grupa de vrst 50-70 ani. Caracteristicile principale ale infarctului miocardic la diabetici: 1) frecvena de 3 ori mai mare dect la nediabetici; 2) raportul brbai : femei; 3) vrsta tnr; 4) instalarea infarctului de miocard se poate produce fr durere (silenios), fenomen explicat de neuropatia autonom care ridic pragul percepiei durerii; 5) infarct transmural; 6) la o extensie egal a zonei infarctizate, complicaiile tromboembolice i simptomele de insuficien cardiovascular sunt mai frecvente 278

fa de nediabetici, consecin a prezenei miocardiopatiei diabetice i a neuropatiei diabetice asociate; 7) infarcte repetate; 8) la ECG pot lipsi modificrile clasice. Hipertensiunea arterial n cazul DZ poate fi condiionat de: 1) neuropatia diabetic; 2) pielonefrita cronic; 3) ateroscleroza arterelor renale; 4) ateroscleroza aortei; 5) ateroscleroza vaselor extra- i intracraniene; 6) obezitate. Moartea subit se ntlnete mai frecvent la diabetici dect la nediabetici, fie ca urmare a instalrii unui infarct miocardic atipic, sau a unor tulburri de ritm (precipitate de ischemie pe fondul miocardiopatiei diabetice i a neuropatiei diabetice). Dereglarea circulaiei sanguine n vasele afectate ale membrelor inferioare conduce la modificri trofice ale pielii gambelor i labei piciorului, la gangrena, localizat n regiunea degetului I. Pentru diabet este caracteristic dezvoltarea gangrenei uscate cu sindrom dureros puin pronunat sau absena acestuia. In evoluia arteriopatiei diabetice a membrelor inferioare se disting 4 stadii, ca i n arteriopatia aterosclerotic, de care se deosebete prin frecvena egal la cele 2 sexe i prin localizarea mai distal (cu predilecie la arterele gambei). Simptomatologia se manifest prin claudicaie intermitent, dureri nocturne n decubit. Manifestrile clinice ale macroangiopatiei cerebrovasculare sunt: - ramolisment ischemic/trombotic; - hemoragie cerebral; - paralizii; - sincope. Modificrile aparatului digestiv Unii pacieni cu DZ de tip II pot fi descoperii de ctre stomatolog, cu ocazia unei consultaii pentru o paradontoz sau o leziune bucal. Frecvena mai mare a acestora a fost pus n legtur cu scderea pH-ului bucal ca urmare a 279

hiperglicemiei, asociat leziunilor microangiopatice i tisulare (glicozilarea proteinelor). Se ntlnesc carie progresiv, pioree alveolar, gingivite. Afectarea inervaiei parasimpatice poate duce la modificri n motilitatea esofagului - hipotonie, disfagie, pyrosis, dischinezie. Gastropatia diabetic, denumit i gastropareza diabetic, se manifest prin hipotonie gastric nsoit de ntrzierea golirii stomacului. In cazurile extreme stomacul este mare, aton i necesit pentru golire mai mult de 24 ore. Pacientul acuz senzaie de disconfort abdominal, uneori greuri i vrsturi. Enteropatia diabetic se poate manifesta prin diaree periodic, care poate induce o denutriie secundar. Aceast tulburare trebuie difereniat de steatoree cauzat de insuficiena pancreatic, care se ntlnete i ea mai frecvent la pacieni diabetici. In plus, scderea motilitii colonului poate conduce la o "colit disbacterian", care i ea se poate manifesta prin diaree. Aceasta, ns, rspunde bine la antibioticele orale cu spectru larg. Enteropatia poate dura cteva sptmni sau luni i poate fi uoar (3-4 scaune/zi) sau de-a dreptul invalidant (20-30 scaune/zi). Se afecteaz starea funcional a ficatului, manifestat prin "steatoza hepatic", o acumulare lipidic n ficat. Diagnosticul se bazeaz pe examinarea clinic - ficatul este mare, bombat, cu suprafaa neted, rezistent i nedureros. Hepatomegalia nu se nsoete de modificri biochimice. Sindromul Maur iac a fost descris la unii copii diabetici cu debutul bolii naintea pubertii, caracterizat clinic prin: 1) ntrziere n dezvoltarea staturo - ponderal ("'nanism armonios"); 2) hepatomegalie important; 3) infantilism genital (hipogonadism) - ntrziere n dezvoltarea caracterelor sexuale secundare: absena pilozitii pubiene i axilare; reinere n dezvoltarea organelor sexuale (testicule hipoplazice i ectopice la biei, iar la fete amenoree cu hipotrofie mamar) condiionate de dezechilibrul hormonal i nutritiv, la care se adaug i un element de disfuncie hipotalamo - hipofizar; 4) adipozitate cu dispoziie particular (repartizat la nivelul gtului, toracelui i abdomenului), facies "n lun plin" de tip "cortizonic", cuperoza pomeilor, osteoporoz. Totui, dezvoltarea intelectual este normal. Sindromul Mauriac exprim un dezechilibru metabolic marcat aprut nainte i n perioada pubertii adic n momentul n care, n mod obinuit, creterea staturo220

ponderal are ritmul cel mai nalt. Cauzele dezechilibrului se gsesc ntr-o doz suboptimal de insulina la care se adaug dieta profund dezechilibrat, cel mai frecvent hipoglucidic, hipoproteic i hiperlipidic. Patologia ochiului Retinopatia diabetic este complicaia cea mai specific, prototip al microangiopatiei diabetice. Mecanismele complexe (ischemie, hiperviscozitate) i anomaliile capilare (hipermeabilitate, ngroarea membranelor bazale) combinate cu anomalii ale constituenilor plasmatici (hematii, plachete), fac s se ajung la microanevrisme, hemoragii, exsudate (noduli vatoi" sau exsudate tari", ceroase), care determin leziuni reparatorii aberante de retinopatie proliferativ. Toate aceste leziuni pot afecta sau nu vederea (precoce sau mai trziu), n funcie de sediu (macular sau extramacular) i severitatea modificrilor de retinopatie diabetic. Este recunoscut pe larg clasificarea fundului ochiului n diabet propus de M. Krasnov i M. Margolis. Ei deosebesc 3 stadii ale retinopatiei: I - angiopatie diabetic a retinei (modificri numai n vase - dilatarea venelor, erpuirea lor i microanervisme). Acuitatea vederii nu este afectat; II - retinopatie diabetic simpl. Pe lng modificrile enumerate, sunt depistate hemoragii i focare de opacifiere a retinei (exsudate moi i dure) n jurul papilei nervului optic, pete galbene i ntre arterele temporale superioar i inferioar. Acuitatea vederii scade pn la 0,7; III - retinopatie diabetic proliferativ. Se caracterizeaz prin formarea vaselor noi, neovascularizare, penetrarea lor n corpul vitros i modificri proliferative n esutul retinei cu formarea esutului fibros. Complicaiile acestui stadiu sunt detaarea retinei i cecitatea. Actualmente n majoritatea rilor lumii se folosete clasificarea modificrilor fundului ochiului propus de E. Kohner, M. Porta (1989). Ea prevede urmtoarele stadii ale retinopatiei diabetice. I. Nonproliferativ: a) simpl (background): - creterea permeabilitii capilare; - microanevrisme; - microhemoragii punctiforme; - exsudate seroase (tari").
227

>

b) preproliferativ: - vene dilatate; - noduli vatoi moi" (n fulgi de bumbac); - unturi arterio-venoase; - hemoragii retiniene ntinse. II. Proliferativ: - neovascularizare (prepapilar, preretinian); - cicatrici retiniene; - hemoragii n vitros; - proliferri fibroase; - decolarea retinei prin traciune. Patologia extraocular include afectarea pleoapelor (xantelasme, blefarite, halazion, ulcior), conjunctivei (acut i cronic), de asemenea pareze ale muchilor extraoculari cauzate de angiopatii de nervi oculomotori (perechile III, IV, VI de nervi cranieni). Afectarea poate fi divizat n nespecific (cataract senil, distrofia irisului, uveit anterioar, glaucom primar) i specific (retinopatie diabetic i cataract diabetic). Cataracta se ntlnete chiar i la tineri. Modificrile aparatului urogenital Neuropatia diabetic face parte din microangiopatia diabetic.Ca terminologie se folosete frecvent glomeruloscleroza diabetic, termen sugerat de principalul proces histologic, descris de Kimmelstiel. Se deosebesc dou varieti de baz ale afeciunilor glomerulilor renali n DZ: nodulare i difuze. Mai frecvent se observ leziunea difuz cu ngroarea membranei bazale, mai mult sau mai puin uniform n tot rinichiul, n care glomeruloscleroza difuz (intercapilar) progreseaz destul de lent, rareori (i destul de trziu) conducnd la insuficien renal. Forma a doua, nodular, se observ, de regul, deja la nceputul mbolnvirii de diabet (mai frecvent de tip I) i progreseaz rapid, cu dezvoltarea microanevrismelor diabetice glomerulocapilare, situate la periferie sau n centrul glomerulului, stenoznd sau obliternd complet lumenul capilarelor. Clasificarea stadiilor neuropatiei diabetice, propus de C. Mogensen, se bazeaz pe datele clinice i de laborator i este mai mult concepional dect practic, dat fiind relevana clinic minor (n primele trei stadii, greu de evaluat prin metodele clinice uzuale). 222

Stadiul I este caracterizat prin hiperfuncie renal (filtrat glomerular>150 mi /min/73m2, hipertrofie renal-volum renal crescut, vizibil uneori ecografic) consecin a creterii presiunii intraglomerulare i a suprafeei de filtrare n acest stadiu, eliminarea albuminei urinare este, de regul, normal (mai puin de 30 mg/zi). Ea poate totui crete n anumite condiii - test de efort, aport proteic crescut. Tulburrile din acest stadiu sunt, de regul, reversibile prin controlul metabolic. Stadiul II, denumit "silenios", este caracterizat prin ngroarea membranei bazale a capilarelor glomerulare i expansiune mezangial. Pot fi observate hiperfltrarea i hipertrofia glomerulilor. n acest stadiu eliminarea urinar de albumin este i ea normal n condiii bazale, dar poate crete n unele circumstane. Stadiul are potenial de reversibilitate. Stadiul III sau "nevropatia diabetic incipient", apare peste 7-15 ani dup debutul DZ. Se caracterizeaz prin eliminarea de albumin urinar ntre 30 i 780 mcg/min (microalbuminurie), asociat de cele mai multe ori cu un filtrat glomerular crescut (peste 140 ml/min). Tensiunea arterial este uneori crescut, cu valori moderate (sub 160/100 mm Hg), dar relativ constante. ngroarea membranei bazale i expansiunea mezangial sunt mai importante. Stadiul IV sau "neuropatia diabetic patent", este submprit n trei substadii: precoce, intermediar i avansat. Stadiul precoce se caracterizeaz printr-o albuminurie >200 mcg/min (>500 mg/24h) cu o tendin de cretere continu. Filtratul glomerular poate fi i crescut (peste 130 ml/min), dar scade progresiv sub 100 ml/min (stadiul intermediar) sau sub 70 ml/min (stadiul avansat). Tensiunea este aproape constant crescut. Stadiul IV, intermediar i avansat, este marcat de apariia IRC, retenia azotat iniial este "fix", apoi progresiv. Prezena reteniei hidrosaline (edemele) nu este obligatorie. Stadiul V, de "insuficien renal n stadiul final" (uremie), se caracterizeaz prin scderea extrem a filtratului glomerular (sub 10 ml/min/l,73m2). Tensiunea arterial este constant crescut. Obstrucia glomerular este aproape total. Eliminarea urinar de albumin poate scdea (ca urmare a distruciei nefronice). Stadiul de uremie. ntruct primele trei stadii ale acestei clasificri sunt preclinice, decurg fr tablou clinic, ele necesit investigaii costisitoare. n multe clinici se folosete clasificarea mai simpl, care evideniaz trei stadii: 223

Stadiul I prenefrotic - clinic asimptomatic. Se depisteaz filtrat glomerular crescut, microalbuminurie, proteinurie tranzitorie, hipertensiune tranzitorie. Stadiul II - nefrotic. Se caracterizeaz prin sindrom nefrotic urmat de proteinurie stabil, hematurie, cilindrurie, edeme tranzitorii, scderea filtratului glomerular, hipertensiune arterial, semne de IRC n stadiile I-II. Stadiul III - nefrosclerotic. Este nsoit de edeme permanente, pn la tensiune arterial crescut. Scade brusc funcia de filtrare i de concentrare a rinichilor. Hipoizostenurie. Crete evident nivelul de uree, creatinin. Se accentueaz anemia, hipoproteinemia. Scade glicemia, glucozuria, se micoreaz necesitatea n insulina. Acest fenomen este determinat de: - reducerea degradrii insulinei n rinichi; - hipoproteinemie - micorarea fraciei de insulina legat de proteine; - ureea posed aciune hipoglicemic; - scade activitatea hormonilor antiinsulinici. Afectarea specific a rinichilor se complic deseori cu procese inflamatorii, n urina acestor bolnavi se determin bacteriurie, care decurge asimptomatic sau cu tablou clinic de pielonefrit. Caracterul septic al curbei de temperatur i rezistena relativ la antibioticoterapie, indiferent de absena sindromului algic (neuropatie autonom), indic, eventual, un abces sau un carbuncul renal. Papilita necrotictot poate fi determinat de pielonefrit. Des se asociaz cistita, la care contribuie nu numai prezena glucozuriei (mediu pentru nmulirea microbilor), dar i neuropatia autonom, care conduce la sindromul golirii incomplete a vezicii urinare. Neuropatia diabetic Prin neuropatie diabetic se nelege afectarea sindromului nervos condiionat de tulburrile metabolice specifice acestei boli. Glucoza reprezint singurul substrat al celulei nervoase. Ptrunderea intraneuronal a acestea este insulino-independent. Cu alte cuvinte, hiperglicemia extracelular va induce n mod automat o hiperglicemie (i hiperosmolaritate) hjtraneuronal. In aceste condiii, toate structurile nervoase periferice i centrale, somatice i vegetative, vor prezenta modificri morfofuncionale de intensitate variabil. 224

Tulburrile metabolice proteice, glucidice, lipidice produc o serie de modificri electofiziologice (scderea activitii ATP-azei Na-K i a vitezei de conducere nervoas), precum i leziuni histologice caracteristice ND: disjuncia axo-glial, atrofia axonal i demielinizarea segmentar. Dintre acestea glicozilarea neenzimatic a proteinelor structurale i funcionale, creterea activitii cii poliolice (n special, n celulele Schwann, a cror funcie principal const n meninerea fluxurilor nutritive neuronale i asigurarea meninerii i regenerrii tecii de mielin), joac un rol esenial. Neuropatia diabetic include afectarea: central: encefalopatia, mielopatia; periferic: polineuropatia distal simetric senzitiv; polineuropatia vegetativ; neuropatia local: mononevropatia, radiculopatia (autonom), plexopatia, nevropatia nervilor cranieni. n continuare sunt expuse cele dou probleme majore din cadrul ND: polineuropatia i neuropatia autonom. Polineuropatia distal simetric este predominant senzitiv. Durerea. Pacientul compar durerea cu furnicturi, senzaii de arsur sau degertur, curentare, nepturi, poate fi hiperestezie, senzaie de arsur la nivelul picioarelor, care se instaleaz n cursul nopii i determin pacienii s arunce cuvertura, pn la durerea propriu-zis, cu senzaia de strivire, sfredelire, dureri lancinante. Semnele neurologice prezint scderea, absena reflexelor osteo-tendinoase, scderea sensibilitilor: dureroas, vibratorie, termic, tactil. Iniial semnele clinice sunt localizate la nivelul gleznei ("n oset") i au o evoluie centripet, progresnd ctre gambe, coapse i, mai rar, ctre regiunea abdominal. Membrele superioare sunt mult mai rar afectate. Aspectul pielei picioarelor este variabil, mai des pielea este uscat din cauza denervrii glandelor sudoripare. Categoria de pacieni cu ND hiposenzitiv prezint cel mai mare risc pentru apariia leziunilor cutanate, pe care nu le constat dect vizual. Nefiind dureroase, ele deseori sunt neglijate de pacient timp de mai multe zile sau chiar sptmni pn cnd, din cauza suprainfeciei, se prezint la medic, uneori la o etap ce nu poate fi tratat conservator. Spectrul tulburrilor induse de alterarea sistemului nervos vegetativ este extrem de mare i se explic prin faptul c aproape toate structurile or225

ganismului uman au o inervaie vegetativ, uneori predominant simpatic, alteori predominant parasimpatic. Neuropatia cardiac. Cordul este supus influenei vagale (bradicardizant) i simpatice (tahicardizant). Neuropatia cardiac vegetativ incipient se manifest prin creterea semnificativ a ritmului cardiac n cursul nopii (perioad n care tonusul vagal ar trebui s fie bine exprimat). Absena durerii de tip anginos la pacienii cu ischemie miocardic acut, sau chiar la cei cu infarct miocardic, este o constatare clasic. Aritmiile nregistrate la pacienii diabetici sunt mai frecvente. Moartea subit (oprirea cardiac), care survine n cursul somnului, a fost i ea corelat cu nevropatia vegetativ. Accidentele anestezice, nregistrate mai frecvent la pacienii cu neuropatie sever, sunt atribuite parial, neuropatiei cardiace. Ele pot aprea chiar la pacienii supui unor intervenii minore. Se tie c unele anestezice (barbiturice) inhib tonusul vegetativ, exercitnd un efect negativ prin deprimarea centrilor respiratorii. Neuropatia vascular. Trecerea n ortostatism este urmat de o scdere rapid i variabil a TA, care tot aa de rapid este compensat. Absena percepiei hipoglicemiei i a reaciei adrenergice la scderile glicemice sunt datorate neuropatiei vegetative. Se tie, c reacia de cretere a hormonilor de contrareglare la apariia hipoglicemiei (n special a catecolaminelor, care intervin cel mai rapid, n primele 23 min) depinde de activarea cilor simpatice, ca urmare a stimulrii centrilor hipotalamici de ctre scderea glicemic. Alterarea nervilor simpatici ce inerveaz suprarenalele scade mult mobilizarea catecolaminelor pe aceast cale. Tulburrile de dinamic sexual se manifest prin impoten la brbai i frigiditate la femei. Neuropatia vezical determin atonie vezical, cu disurie, miciuni imperioase, arsuri uretrale, polikiurie, incontinen i, foarte rar, retenie acut de urin. Neuropatia digestiv include modificri n motilitatea esofagului (hipotonie, dischinezie), a stomacului (gastroparez), a intestinului ("diaree nocturn"), a colonului (constipaia cronic) sau a veziculei biliare (vezic hipoton). 226

Neuropatia pupi Iar. Dimensiunile pupilei sunt n totalitate controlate de fibrele vegetative. Dimensiunile pupilei sunt de regul mai mici. Reaciile de adaptare la lumin i ntuneric sunt diminuate. Denervarea glandelor sudoripare se manifest n special la nivelul membrelor inferioare, sub forma pielei uscate, care devine susceptibil la tulburri trofice. Uneori se nregistrez o transpiraie excesiv. Transpiraiile postprandiale, "gustative", apar dup administrarea unor produse alimentare (cacaval, oet, mirodenii). Temperatura cutanat poate prezenta variaii care exprim alterarea tonusului vasomotor.

Prelegerea 14
HbAIc(%) <6,5 <5,2 <1,7 6,5-7,5 5,2- 6,5 1,7-2.2 <6 <4,8 <1,7

Continuare <6,5 4,8 - 6,0 1,7-2,2

DIABETUL ZAHARAT (IV). TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT

ntruct n prezent diabetul zaharat nu poate fi vindecat, obiectivul principal al oricrui tratament este meninerea parametrilor biochimici, specific alterai n diabet, ct mai aproape de normal, adic de a compensa maxim posibil dereglrile metabolice n vederea realizrii preveniei secundare. Cei mai accesibili indici de apreciere a compensrii bolii la moment sunt glicemia pe nemncate, glicemia postprandial i glucozuria. Hemoglobina glicozilat (glicat) - HbA|c reprezint o memorie biologic cumulativ pe termen lung a tuturor hiperglicemiilor n timpul duratei de via a globulului rou. n practic, nivelul HbAlc reflect fidel echilibrul glicemic total din ultimele 2-3 luni care au precedat dozarea (valoarea normal 4-6 %). Determinarea sa se face complementar celei a glicemiei fiecare 3 sau 6 luni, pentru c ea prezint o informaie integr a variaiilor din cursul acestei perioade. De 2 ori pe an se face controlul metabolic al diabeticilor care cuprinde dozarea lipidelor, a ureei i creatininei plasmatice. Tabelul 2 Valorile indicilor biochimici studiai la bolnavii cu diabet zaharat
Indicii biochimici Glicemia pe nemncate / preprandial (mmol/1) Glicemia postprandial mmol/1 (la 2 ore dup mese) Glucozuria nictemeral (n 24 orc) Diabet zaharat de tip I Ideal <6,0 <8,0 Limit 6,1-6,5 6,8-9,0 <5% din valoarea glucidic a regimului alimentar Diabet zaharat de tip II Ideal <5,5 <7,5 Limit 5,6-6,5 7,6-9,0

Colesterol seric total (mmol/1) Trigliceridele a jeun (mmol/1) IMC (kg/m ) Brbai Femei
2

<25,4 <24,0

25-27 24 -26

<25,4 <24,0

25-27 24-26

La trei categorii de bolnavi cu diabet zaharat nu ne vom strdui s compensm ideal dereglrile metabolice. Acetia sunt diabeticii cu: 1. Boala ischemic a cordului. 2. Evoluie labil a diabetului zaharat. 3. Bolnavii care fac hipoglicemii fr preaviz, adic fr semne premonitorii i, deci, nu le pot combate. Criteriile unui bun echilibru la aceti bolnavi vor fi: Glicemia a jeun 7,8 - 8,25 mmol/1. Oscilaiile glicemiei pe parcursul zilei pn Ia 10 11 mmol/1. Glucozuria aproximativ de 1 -2%. HbA, 7,5-8,0%.
Ic
7

'

Bolnavul diabetic trebuie s aib un stil de via echilibrat. Aceasta nseamn alimentaie sanogen, practicarea zilnic a exerciiului fizic, consum minim de alcool i excluderea fumatului. Echilibrul perfect i permanent al diabetului zaharat amelioreaz gravitatea diabetului i se soldeaz cu normalizarea sau ameliorarea dereglrilor metabolismului lipidic, proteic i hidrosalin i, deci, oprete evoluia diverselor complicaii ale diabetului zaharat, i chiar le face s involueze sau s dispar. Pentru a compensa diabetul zaharat, se folosesc urmtoarele metode de baz: 1. Dieta ca singur element terapeutic. 2. Dieta asociat cu preparatele hipoglicemiante perorale. 3. Dieta asociat cu insulinoterapie. 4. Dieta asociat cu insulinoterapie i cu hipoglicemiante orale. 229

Aglucozurie

Aglucozurie

Aglucozurie

228

Dieta este elementul terapeutic cel mai constant al DZ. Ea este indispensabil tuturor formelor de boal i reprezint la unii pacieni singurul element terapeutic

Dieta ca singur element terapeutic al diabetului zaharat

Indicaii: DZ latent (scderea toleranei la glucoza). DZ de tip II, forma uoar. Contraindicaii: Deficit de mas corporal. Munca fizic grea. Infecii intercurente. Boli asociate. Intervenii chirurgicale. Sarcin. Hiperglicemii considerabile. Cetoacidoz. Principiul de baz al regimului alimentar al unui bolnav diabetic const n apropierea maxim de normele fiziologice ale alimentrii omului sntos. Dieta trebuie individualizat n funcie de vrst, sex, activitate fizic, preferine alimentare, precum i de caracteristicile biologice ale diabeticului (prezena sau lipsa obezitii, dislipidemiei, hipertensiunii arteriale, afectrii renale sau a altor tulburri ce necesit o ajustare dieto-terapeutic precis). Raia alimentar trebuie s fie acordat cu nevoile ideale ale organismului, dar nu cu cele reale. Pentru evaluarea valorilor masei ideale (MI) recomandm formula: MI = [T (nlimea n cm) - 100 )] -10% pentru brbai; MI = [T (nlimea n cm) - 100 )] -15% pentru femei. Aadar, se prescriu regimuri care includ: 2 0 - 2 5 kcal/ kg corp/ zi pentru persoane n repaus la pat; 25 -30 kcal/ kg corp/ zi pentru activiti fizice uoare; 30 - 35 kcal/ kg corp/ zi pentru activiti fizice medii sau intelectuale; 35 - 40 kcal/ kg corp/ zi pentru activiti fizice mari. Activitile fizice majore, care necesit cheltuieli energetice mai mari de 40 kcal/ kg corp/ zi, nu sunt recomandate pacientului diabetic.
230

Valoarea energetic a raiei alimentare se calculeaz nmulind necesitatea energetic corespunztoare modului de activitate la masa corporal "ideal" a bolnavului. ntruct obezitatea este unul din principalii factori patogen ici n DZ de tip II, diabeticii obezi trebuie s slbeasc. S-a constatat c normalizarea masei corporale restabilete sensibilitatea pentru insulina, micoreaz concentraia insulinei imunoreactive n snge, micoreaz glicemia, lipidemia i uneori normalizeaz tolerana la glucoza. n practic se recomand o reducere de 500 kcal/zi n raport cu aportul caloric teoretic sau un regim de 1500 kcal la femeie i 1500-2000 kcal/zi la brbat. Al doilea principiu fundamental al raiei alimentare a diabeticului este de a respecta raportul fiziologic al glucidelor, proteinelor i lipidelor. Raia alimentar trebuie s fie acoperit de glucide 50-60%, proteine 12 - 15% i lipide 25-30%. Recomandri dietetice pentru bolnavii diabetici 1. Calorii: dieta normocaloric la normoponderali, hipocaloric la supraponderali i hipercaloric la subponderali. 2. Glucide: 50 - 60% din aportul caloric, evitndu-se glucidele simple cu absorbie rapid i produsele rafinate (zahrul i derivatele lui), care pot constitui doar 5-10% din aportul energetic numai n tipul Ide DZ bine echilibrat. 3. Proteine: 12-15% din aportul caloric cu reducere n insuficiena renal (0,8 g/kg corp/zi). 4. Lipide: 25-30% din calorii, din care 1/3 animale i 2/3 vegetale. Aportul de colesterol mai mic de 300 mg/ zi. 5. Fibre alimentare: 30-40 g fibre/ zi. 6. Alcoolul: evitat la pacienii obezi, cei cu hipertensiune i/sau cu hipertrigliceridemie. 7. Sare: sub 7 g/zi, iar la hipertensivi < 3 g NaCl/zi. 8. Edulcorantele: sunt permise, cele calorice intr n calculul caloric. 9. Fumatul este interzis. Aportul glucidic (50-60% din aportul energetic total). Se exclud din regimul diabeticului produsele ce conin glucide uor asimilabile (mono- i dizaharidele) - zahrul, bomboanele, tortele, copturile, ngheata, mierea 231

de albine, strugurii, prjiturile, halvaua, bananele, buturile dulci, crupa de gris - fiindc se absorb din intestin i determin o cretere exagerat a hiperglicemiei ce surmeneaz pancreasul endocrin i duc la dezechilibrarea diabetului. Se va da preferin glucidelor macromoleculare ce se descompun lent pn la monozaharide. Astfel se asigur o absorbie treptat a glucidelor. Aceste produse sunt: pinea neagr i intermediar, cartofii, crupa de hric, ovz, mei. Pentru a uura calculul necesarului de glucide din raia alimentar, se folosete "unitatea de pine" - cantitatea de produs n care se conin 12 g de glucide =50 kcal. Jenkins i col. au demonstrat c efectul hiperglicemiant al diferitor hidrai de carbon administrai n cantiti egale este foarte diferit. Noiunea de indice glicemic exprim efectul hiperglicemiant total al unui aliment exprimat n procente comparativ cu cel nregistrat dup o cantitate izoglucidic de glucoza sau de pine alb i considerat 100%. Convenional, alimentele se grupeaz n 3 categorii: 1. Alimente cu un coninut glucidic mare (70-100%), interzise diabeticului (zahr, miere, biscuii, prjituri, smochine, stafide, curmale uscate, dulceuri, prune i pere uscate, gem de prune, marmelad, lapte condensat). 2. Alimente cu un coninut glucidic mediu (50-70%), permise limitat diabeticului (pine intermediar i neagr, cartofi, orez fiert, crupa de ovz, de hric, paste finoase, fasole i mazre boabe, fructe proaspete). 3. Alimente cu un coninut glucidic mic, permise diabeticului (morcovi, elin, sfecl, ceap uscat, usturoi, roii, ardei, varz, vinete, praz, lapte degresat i derivate, carne, pete i derivatele lor). Bolnavilor, ce nu se pot lipsi de dulciuri, li se recomand edulcorantele naturale (xilitol, sorbitol, fructoza ) sau sintetice (zaharin, aspartam, ciclamat). Edulcorantele naturale posed valoare energetic, deci trebuie incluse n calculul energetic i sunt termostabile. Se administreaz n cantiti limitate (20 - 30 gr pe zi) pentru a preveni diareea osmotic. Fructoza n exces poate duce la creterea concentraiei de acid lactic n snge, a lipoproteideIor cu densitate mic i, deci, accelereaz evoluia aterosclerozei. Edulcorantele sintetice confer alimentaiei o savoare suficient fr un aport caloric, sunt termolabile. Toxicitatea lor este nul la dozele recomandate.
232

Aportului proteic i corespund 12-15% din aportul caloric total. Proteine cu valoare biologic nalt se gsesc n carne, pete, lapte i derivate, n ou. Restricia proteic este indicat bolnavilor cu neuropatie diabetic instalat. Aportul lipidic recomandat constituie 25-30% din aportul caloric total. Acizii grai saturai (fr legturi duble), care cresc nivelul LDL-colesterolului, nu trebuie s depeasc 10% din aportul total. Ei sunt prezeni, n principal, n carnea gras, unt, brnzeturi i ou care sunt de asemenea i o surs important de colesterol. Acizii grai polinesaturai (cu mai multe legturi duble) de origine vegetal, reduc nivelul colesterolului total, dar micoreaz nivelul HDL-colesterolului i cresc oxidabilitatea LDL. De aceea se recomand limitarea lor pn la 10% din aportul caloric. Acizii grai mononesaturai, coninui n special n uleiul de msline, cresc nivelul HDL-colesterolului fr a influena LDL. Este logic ca ei s reprezinte 10-20% din aportul caloric. Raia diabeticului trebuie s conin neaprat fibre alimentare insolubile (celuloz, hemiceluloz i lignin) i hidrosolubile (pectine, gume i mucilagii). Fibrele alimentare au urmtoarele proprieti: ntrzie golirea gastric, scad hormonii intestinali, formeaz u goi care "sechestreaz" glucoza, inhib digestia carbohidrailor complex formeaz lanuri scurte de acizi grai n colon, cresc insulinosensibiiitaica, accelereaz tranzitul intestinal i, deci, micoreaz hiperglicemia postabsorbtiv, nivelul colesterolului i beta lipoproteidelor n snge. In fibre dietetice sunt bogate legumele (varza, morcovul, sfecla), tra, cerealele, coacza, zmeura i fructele uscate. Este recomandat un consum de peste 30 g fibre/ zi. Alcoolul. Ingestia de alcool n doze moderate nu are efect asupra glicemiei. El este acceptat la diabetici cu condiia de a fi inclus n bilanul caloric, deoarece fiecare pahar de butur alcoolic aduce!00-200 cal. Alcoolul, n afara meselor, n doze mari favorizeaz hipoglicemii severe la diabeticii tratai cu insulina i/sau sulfonilureice. Cei mai afectai sunt bolnavii cu maladii cronice de ficat, care au o rezerv mic de glicogen. Alcoolul este contraindicat n cazul activitii fizice i este limitat n caz de hipertrigliceridemii. Fitoterapia cu plante medicinale care micoreaz glicemia, unele prin alcalinizarea mediilor i ameliorarea metabolismului glucozei, altele conin insulina care favorizeaz glicoliza. Se folosesc frunzele i pomuoarele de afin, frunzele de laur, frunzele de nuc, de agud, tecile de fasole, ovzul.
233

Hipoglicemiantele orale
n 1942 Lubatier a pus n valoare aciunea hipoglicemiant a derivailor de sulfaniluree, care au fost introdui n practic n 1950. Tabelul 3 Mecanismul de aciune al derivailor de sulfaniluree
Aciune pancreatic Stimuleaz secreia de insulina de ctre celulele |3 ale insulelor Langherhans Exercit aciune trofic i regeneratoare asupra celulelor p-pancreatice Inhib celulele a insulare Cresc sensibilitatea celulelor p insulare la hiperglicemie Aciune extrapancreatic Cresc sensibilitatea celulelor periferice (n special a celor musculare) la aciunea insulinei Inhib gliconeogeneza hepatic Elibereaz insulina circulant de legtura proteic Inhib lipoliza i poteneaz lipogeneza n prezena insulinei Inhib insulinaza hepatic

Indicaii 1. Diabetul de tip II forma medie i grav. 2. Diabetul zaharat de tip II form uoar, cnd nu se reuete compensarea numai prin diet i exerciiu fizic. 3. Diabetul zaharat de tip 1 insulinorezistent n asociere cu insulina. Contraindicaii 1. Cetoacidoz, precom i com hiperglicemic. 2. Sarcin, perioada de lactaie. 3. Intervenii chirurgicale. 4. Infecii acute sau acutizarea infeciilor cronice. 5. Leucopenie, trombocitopenie de orice origine. 6. Hepatopatii i neuropatii severe. 7. Ulcerul gastric i duodenal n acutizare. 8. Gangrena diabetic i alte afeciuni purulente. Deosebim preparate hipoglicemiante perorale de generaia I i II (dup anul 1968). Tabelul 5 Caracteristica clinico-farmacologic a derivaiilor sulfonilureei de generaia I
Agentul sulfonilureic Unele preparate Butamid Rastinon Orabet Bucarban Oranil Nadizan Forma de livrare Tab. 0,25 gr, 0,5 gr Tab. 0,5 gr Tab. 0,1 gr 0,25 gr Debutul aciunii Aciune maxim Durata de aciune Doza Nr.de maxim adminis(g/24 ore) trri

Efectele secundare: hipoglicemii prin hiperinsulinemie; erupii cutanate; fenomene dispeptice; cretere ponderal; accidente hepatice; modificri hematologice - leucopenii, agranulocitoz; aciune teratogen; efect antabuzic. Tabelul 4 Interferenele medicamentoase ale derivaiilor de sulfoniluree
Amplific aciunea hipoglicemiant: salicilatii anticoagulantele cumarinice fibraii fenilbutazona tuberculostaticele sulfanilamidele antimicrobiene prolongate Atenuiaz aciunea hipoglicemiant: diureticele tiazidice, furosemidul estrogenii glucagonul L-tiroxina glucocorticoizii acidul nicotinic diazoxidul

Tolbutamid

1 or

3-4 ore

10-12 ore

2,0

2 ori / zi

Carbutamid

0,5-1 or

5-6 ore

10-12 ore

2,0

2 ori / zi

Clorpropamid Diabizene

2 ore

4-6 ore

24-60 ore

0,5

I dat / zi

234

235

Tabelul 6 Caracteristica clinico-farmacologic a derivailor sulfonilureei de generaia I

Agentul sulfonilureic Unele preparate Forma de livrare Tab. 5 mg Tab. 80 mg Tab. 5 mg Tab. 5-10 mg Tab. 30 mg Tab. 3 mg 30 min 15-20 mg 1,5-3 ore 12-14 ore n 2 prize 1,5-2 ore 2-3 ore 6-8 ore 90-120 mg n 2-3 prize Debutul aciunii Aciune maxim Durata de aciune Doza maxim (g/24 ore)

Daonil Euglucon Maninil, * Clinii. Glibenclamida Betanazi Diamicron Predian, Gliclazida** Diabeton Minidiab Glipizida Gliquidona Glimepirida Glucotrol XL Glurenom Amaryl

40 min

2-6 ore

15-20 mg 12-16 ore n 2 prize 320 mg n 2 prize

40-60 min 2-6 ore

12-14 ore

40 min 30 min

6 mg 1 16-24 ore dat pe zi

* Maninilul se elibereaz i sub form micronizat n pastile a cte 1,75 mg i 3,5 mg. ** Gliclazida, pe lng efectul hipoglicemiant. posed i efect angioprotector prin micorarea agregrii plachetare i eritrocitare.

Sulfonilureicele sunt metabolizate n ficat, dar sunt excretate, de regul, pe cale urinar. Face excepie gliquidona care se elimin 95% pe cale biliar i numai 5% pe cale renal, ceea ce permite administrarea ei la bolnavii cu DZ de tip II i leziuni renale. Se administreaz cu 15-30 min naintea meselor. n caz de toleran digestiv sczut, vor fi administrate n timpul meselor. La nceput se prescrie o doz mic de sulfonilureice din generaia a doua i se crete progresiv timp de 5-7 zile sub controlul profilului glicemic pn la doza necesar pentru compensarea DZ. Repaglinida este un derivat al acidului benzoic cu durat scurt de aciune. Preparatul Novo-Norm s-a dovedit a fi un agent insulinotrop eficient n combaterea hiperglicemiilor posprandiale. Biguanidele sunt derivai de guanidin. Au fost introduse n terapia diabetului zaharat de Pomeran i Krall n 1957. 236

Mecanismul de aciune al biguanidelor 1. Sporesc captarea glucozei de ctre muchi. 2. Inhib gluconeogeneza hepatic. 3. Micoreaz absorbia intestinal a glucozei, aminoacizilor, acizilor biliari i a vit.B p . 4. Inhib lipogeneza i sporesc lipoliza. 5. Reduc apetitul. 6. Sporesc glicoliza anaerob i producerea lactatului i piruvatului cu creterea coeficientului lactat/piruvat. 7. Activeaz fibrinoliza. Efecte secundare lactacidoz; fenomene dispeptice (grea, vrsturi, disconfort n regiunea abdominal, diaree, gust metalic n gur); erupii cutanate; pierdere ponderal; anemie prin deficit de vit.B12; acutizarea polineuropatiei diabetice. Indicaii 1. Diabetul zaharat de tip II la obezi. 2. Diabetul zaharat de tip II la normoponderali n combinaie cu sulfanilureicele cnd monoterapia nu asigur compensarea. 3. n diabetul de tip 1 insulinorezistent n combinaie cu insulina. Contraindicaii 1. Cetoacidoz, precom i come diabetice. 2. Sarcin, perioada de lactaie. 3. Intervenii chirurgicale. 4. Infecii acute sau acutizarea infeciilor cronice. 5. Hepatopatii i neuropatii severe. 6. Gangrena diabetic i alte afeciuni purulente. 7. Afeciunile cronice care evolueaz cu hipoxie. 8. Polineuropatia diabetic. 9. Deficitul de mas corporal. 10. Etilismul. In prezent se folosesc urmtoarele preparate: 1. Butilbiguanide (adebit, silubin, buformin). 2. Dimetilbiguanide (glucofag, metformin, siofor). 237

Tabelul 7 Caracteristica clinico-farmacologic a biguanidelor

Denumirea internaional Buformin Metformin Metformin retard comercial Silubin-retard Adebit Glibutid Glucofag Siofor Doza pe pastil n mg 100 50 50 250. 500 250, 500 850 Doza maxim n 24 ore 300 mg n 2 prize 300 mg n 3 prize 3,0 g n 3 prize 3,0 g n 2 prize Durata de aciune 10-12 ore 6-8 ore 6-8 ore 6-8 ore 10-12 ore

Dintre efectele secundare ale inhibitorilor de a-glucozidaz menionm: balonarea abdominal i diareea, creterea transaminazelelor, scderea Fe seric. Schema 2 Algoritmul tratamentului DZ de tip II Solnav de diabet zaharat de tip II
Obez Diet, efort, fitoterapie - Educaie Normoponderal

Biguanidele pot fi folosite ca monoterapie la diabeticii de tip II obezi dup eecul regimului igieno-dietetic, sau n asociere cu sulfonilureicele sau cu insulina. In monoterapie riscul de hipoglicemie este nul. Combinaia sulfamide - hipoglicemiante-biguanide asociaz dou medicamente: unul insulino-stimulant i altul insulino-sensibilizant. Aceast strategie, cu o atent monitorizare glicemic i n asociere cu msurile igieno-dietetice, permite adesea de a ntrzia cu mult (a evita) insulinoterapia. Terapia asociat apare ca ceva firesc dup 4-5 ani de monoterapie. Medicamentul iniial se va pstra n doze maxime, iar cel nou se va administra cu doze mici, crescute ulterior n trepte. Inhibitorii de alfa-glucozidaz Inhibitorii de a-glucozidaz intestinal {acarboza, glucoba) sunt de utilizare recent. Majoritatea glucidelor alimentare, constituite din oligoi polizaharide, nainte de a fi absorbite, suport aciunea glucozidazelor coninute n saliv, n sucul pancreatic i n vilozitile intestinale pentru a forma monozaharide absorbabile. Acarboza, un tetrapolizaharid de origine microbian, inhib prin competiie enzimele din clasa a-glucozidazei (amilaza i maltaza intestinal). Ingestia de acarboza nainte de mas (50-100 mg) ntrzie digestia i absorbia glucidelor, prevenind creterile glicemice excesive postprandiale. Acest preparat nu stimuleaz secreia de insulina, nu micoreaz insulinorezistena i, ca urmare, nu poate influena hiperglicemiile matinale a jeun. Ea poate fi folosit numai n asociere cu dieta, cu fitoterapia sau cu tratamentul oral clasic, poate fi util i la pacienii insulinotratai. Costul su destul de mare i limiteaz ns cu mult utilizarea. 238

Control inacceptabil

Control acceptabil

Control inacceptabil

Adugare de metformin (eventual i acarboza)

Adugare de metformin (eventual i acarboza)

Control inacceptabil - Asocierea d e < - Control inacceptabil sulfonilureice cu metformin

Control inacceptabil ! Insulinoterapie

Eecul secundar al antidiabeticelor orale este definit printr-o glicemie cronic, superioar obiectivelor fixate, la un pacient tratat cu o diet bine urmrit, combinat cu biguanide sau sulfanilamide utilizate la doza maxim i n afara oricrui factor intercurent care ar favoriza o decompensare a diabetului. Acest eec este cauzat de epuizarea progresiv a secreiei de insulina de ctre celulele p n evoluia diabetului de tip II. Acest pacient necesit administrarea de insulina. ntrzierea introducerii insulinoterapiei scurteaz supravieuirea acestor pacieni cu circa 4 ani. 239

Tratamentul insulinic Indicaii absolute pentru insulinoterapie: 1. Diabetul zaharat de tip I. 2. Cetoacidoz, precom i com diabetic, lactacidozic, hiperosmolar. 3. Decompensarea sever a diabetului zaharat cu hiperglicemie i glucozurie considerabil. 4. Deficit ponderal considerabil al pacientului. 5. Diabet de tip II la care a euat tratamentul cu diet i hipoglicemiante perorate sau exist contraindicaii pentru administrarea lor. 6. Hepatopatii i neuropatii severe. 7. Diabet zaharat asociat cu procese purulente sau afeciuni asociate. 8. Sarcin i perioada de lactaie. 9. Leziuni cutanate grave (furunculoz, carbuncul, necrobioz, ulcere trofice). 10. Intervenii chirurgicale mari. 11. Infecii acute sau acutizarea infeciilor cronice, traumatismul. Dup descoperirea insulinei (1921) de ctre Pulescu i introducerea ei n clinic (1922) de ctre Collip, Banting, MacLeod i Best, principalele progrese n acest domeniu au fost: - producia pe scar larg a insulinei cristaline (1930); - obinerea insulinelor cu aciune prelungit (1930-1950); - producerea insulinelor nalt purificate, numite insuline monopeak i monocomponente (1970); - producerea insulinelor umane (1980) obinute prin biotehnologie (transformarea insulinei de porc n insulina uman prin nlocuirea enzimatic a aminoacidului alanin cu treonin n poziia 30 a lanului B) sau prin inginerie genetic (introducerea genei insulinei n molecula de ADN a bacteriei Escherichia coli i obinerea unor cantiti practic nelimitate de insulina); - n ultimii ani este organizat producerea pe cale semisintetic a "analogilor insulinici", denumii i "lispro", cu o resorbie subcutanat accelerat, un efect mai rapid i o durat de aciune redus ("insuline ultra-rapide"); Producerea unor forme insulinice pentru administrare digestiv, nazal sau bronic nu reprezint nc un progres terapeutic semnificativ. 240

Preparatele insulinice Insulinele convenionale sunt preparatele obinute din pancreasul de porc (difer de insulina uman printr-un singur aminoacid) sau de bovine (difer de insulina uman prin 3 aminoacizi). Aceste insuline sunt incomplet purificate, motiv pentru care sunt antigenice i pot cauza alergii localizate sau generalizate, lipodistrofii i insulinorezisten. Insulinele monocomponent (MC) au aceeai surs cu cele convenionale, dar se obin printr-un proces de nalt purificare cromatografic, evitndu-se apariia anticorpilor antiinsulinici i a reaciilor locale. Insulinele umane (HM) au structur identic cu cea a moleculei hormonului secretat de celulele (3-pancreatice ale omului i sunt obinute fie semisintetic din insulina de porc, fie prin inginerie genetic. Prezentarea. Insulinele sunt produse n flacoane de 10 ml, ntr-o concentraie de 40 U/ml sau 100 U/ml. Exist i flacoane cu concentraia de 500 U/ml, folosite n cazuri de rezisten la insulina. Insulinele umane mai sunt livrate n cartue de 1,5 sau 3,0 ml, coninnd 100 U/ml Farmacodinamia insulinelor permite mprirea diferitelor preparate insulinice n 3 mari categorii: cu aciune rapid, cu aciune medie sau intermediar i cu aciune prelungit sau lent. ntruct n fiecare an apar preparate insulinice noi, nainte de ale prescrie medicul trebuie s le cunoasc detaliat. Tabelul 8 Caracteristica clinico-farmacologic a insulinelor cu aciune rapid
Denumirea preparatelor, firma productoare Suinsulin (Rusia) Monosuinsulin (Rusia) Actrapid MC (NovoNordisk) Actrapid HM (NovoNordisk) lletin R (Eli Lilly) Humulin R (Eli Lilly) Concentraia, volumul flaconului 40 U/ml, 5 ml 40 U/ml, 5 ml 40 U/ml, 10 ml 40. 100 U/ml, 10 ml 40 U/ml, 5 ml 40, 100 U/ml, 10 ml Instalarea aciunii Debut 25 - 30 min 25-30 min 25 - 30 min 15-20 min 20 - 30 min 15-20 min Maxim 2-3 ore 2-3 ore 2-3 ore 2-3 ore 2-4 ore 2-3 ore Durata 6 - 8 ore 6 - 8 ore 6 - 8 ore 6 - 7 ore 5 - 8 ore 6 - 7 ore

Insulinele cu aciune rapid se prezint sub form de soluii limpezi. Se pot administra subcutanat, intramuscular i sunt singurele care pot fi utilizate intravenos.
247

Indicaii 1. Diabet Zaharat de tip I primar depistat. 2. Cetoacidoz, precom i com diabetic, lactacidozic, hiperosmolar. 3. Intervenii chirurgicale mari. 4. Natere (travaliul). 5. Procese purulente. 6. Decompensare sever a diabetului zaharat. 7. Alergie la insulinele cu aciune prelungit. 8. In insulinoterapia convenional sau intensificat. O problem dificil este calcularea dozelor de insulina n diabetul de tip I primar depistat. n lipsa cetoacidozei, doza de insulina necesar pentru echilibrul acestei forme de diabet este de aproximativ 0,5 U la 1 kg/ mas corporal ideal n 24 ore. Cu timpul, necesitatea n insulina crete ajungnd la 0,7-0,8 U/kg/zi, iar n cetoacidoz la 1 U/kg/zi i mai mult. Doza pentru 24 ore astfel calculat este repartizat n 4 prize: dimineaa nainte de dejun (la ora 8.00), nainte de prnz (ora 14.00), nainte de cin (ora 19.00-20.00), nainte de somn (la orele 23.00 - 24.00). Raportul dintre ele trebuie s fie aproximativ de 3,5:2,5:3:1. Dozele iniiale de insulina pot fi calculate preliminar, reieind din nivelul de glucoza n snge. P. Forsham la o glicemie mai mare de 8,25 mmol/1 recomand administrarea de 0,28 mmol/1 1 U de insulina rapid la o priz fiecare 6-8ore. Corecia de mai departe a dozelor se face sub controlul profilului glicemic i glucozuric. Sngele trebuie recoltat, de obicei, nainte de fiecare administrare a insulinei. Profilul glucozuric se determin n poriile de urin ce se elimin pe durata ct acioneaz fiecare injecie de insulina. In funcie de concentraia zahrului n poriile de urin, se mrete respectiv doza precedent de insulina, reieind din considerentele c 1 U insulina administrat subcutanat asigur asimilarea a 4 - 5 g zahr din urin. Aadar, doza de insulina va fi corijat treptat pn la obinerea normoglicemiei i aglucozuriei. Repartizarea meselor n tratamentul cu insulina rapid se face n funcie de curba de aciune a insulinei i numrul de injectri. Administrarea produselor alimentare se efectueaz dup 10-15 min de la injectarea insulinei i la timpul maxim de aciune a insulinei, adic peste 2 -3 ore dup fiecare injecie: mic dejun, gustare (ora 10-11), prnz, gustare (ora 16-17), cin, 242

gustare (la culcare), repartiia hidrailor de carbon pe mese fiind cte 10% la fiecare gustare, 20% mic dejun, 30% prnz i 20% cin. Dup compensarea bolnavului cu insulina cu aciune rapid, se va trece la insulina cu aciune de durat intermediar. Tabelul 9 Preparate de insulina cu aciune de durat intermediar, lung i amestecuri
Denumirea preparatelor, firma productoare Insuline intermediare Semilente MC (NovoNordisk) Monotard MC (NovoNordisk) Monotard HM (NovoNordisk) Protofan MC (NovoNordisk) Ptotofan HM (NovoNordisk) Iletin NPH (Eli Lilly) Humulin N (Eli Lilly) Insuline cu aciune lung Ultratard (NovoNordisk) Ultralente (NovoNordisk) Amestecuri* Mixtard HM, 5 (NovoNordisk) Humulin-M , " _ 5 (Eli Lilly) Concentraia, volumul flaconului 40 U/ml. 10 ml 40 U/ml, 10 ml 40, 100 U/ml, 10 ml 40 U/ml, lOml 40, 100 U/ml, 10 ml 40 U/ml, 10 ml 40, 100 U/ml, 10 ml 40 U/ml, 10 ml 40 U/ml, 10 ml 40 U/ml, 10 ml 40 U/ml, 10 ml Instalarea aciunii Debut 60 - 90 min. 60 -120 min. 45 - 60 min. 60-90 min. 45 - 60 min. 60- 120 min. 45 - 60 min. 4 - 6 ore 4 - 6 ore 30 min. 30 min. Maxim 5 - 8 ore 7-15 ore 7-15 ore 4 - 12 ore 4 - 12 ore 8- 16 ore 6-12 ore 8 - 24 ore 8-24 ore 2 - 8 ore 1 - 9 ore Durata 12-16 ore 18 - 22 ore 18 -22 ore 22 - 24 ore 18-24 ore 18 -24 ore 18-24 ore 28 - 36 ore 28 - 36 ore 24 ore 14- 18 ore

*Exist 5 tipuri de amestecuri de insuline rapide i lente n proporii de: 10%/90%; 20%/80%; 30%/70%; 40%/60%; 50%/50%.

Insulinele cu aciune prelungit, care dei reduc numrul de nepturi pe zi, prezint i un dezavantaj. Aciunea insulinei slbete cu timpul, astfel nct pacienii rmn mult n caren relativ de insulina, iar mesele reuesc s decompenseze diabetul. Ca urmare, complicaiile diabetului zaharat au devenit mai frecvente. Din aceste considerente, n ultimul timp insulinele cu aciune intermediar i lung se utilizeaz n asociere cu insulinele rapide n aa-numitul tratament convenional. La transferarea bolnavului de la tratamentul cu insulina rapid la cel cu insuline cu aciune prelungit, doza sumar de insulina se micoreaz cu 20 %. 1/3 din necesarul de insulina pentru 24 ore se acoper cu insulina rapid i 2/3 - cu preparate cu aciune prelungit. Circa 60-70% din doza insulinei pentru 24 ore se administreaz dimineaa i 40-30% n 243

cursul serii. Proporia rapid-intermediar este dimineaa de 1/2 i seara de 1/1. Dozele se modific de ctre medic n funcie de nivelul glicemiei i glucozuriei. Unele scheme de combinare a diferitelor preparate de insulina: 1. Insulina Mixtard3 sau insulina rapid mpreun cu insulina intermediar de 2 ori n zi. 2/3 din doza pentru 24 ore se administreaz dimineaa, nainte de micul dejun, i 1/3 seara, nainte de cin. Proporia rapid-intermediar att dimineaa ct i seara este de 1/2. 2. Insulina rapid cu 30 min naintea micului dejun i prnzului, insulina Mixtard3 nainte de cin. 3. Insulina rapid cu 30 min naintea micului dejun, prnzului i cinei, insulina intemediar nainte de somn (ora 22.00). 4. Insulina ultralent dimineaa sau seara, plus insulina cu aciune rapid naintea fiecrei mese. Insulinoterapie intensificat Insulinoterapia intensificat este preferabil n diabetul de tip I i n eecul tratamentului convenional. Doza total de insulina este cuprins ntre 0,6-0,9 U/kgcorp/zi. In prezent a fost elaborat schem "bazal-prandial" ("bazal-bolus") care tinde s mimeze insulinosecreia fiziologic. Se impune injectarea unei insuline retard (intermediare sau lungi) la culcare (25-50% din doza total), care acoper necesarul insulinic de baz, i administrarea de insuline rapide naintea fiecrei mese principale (50-60% din doza total: dimineaa 20-25%, prnz 10-15% i seara 10-20%). In cazul acestui tip de tratament, pacientul este instruit s-i determine glicemia i/sau glucozuria de 4-6 ori pe zi, adaptndu-i doza de insulina la valoarea glicemic. Scopul este de a evita creterile glicemice peste 10 mmol/1 sau scderile sub 3,5 mmol/1. Strategia "bazal-prandial" trebuie s duc la o HbAlc < 7,5%, care previne dezvoltarea complicaiilor cronice ale diabetului. Aceast schem este destinat pacienilor compliani care i neleg necesitatea, accept o automonitorizare glicemic riguroas, indispensabil de insulinoterapia "intensificat" i dispun de resurse financiare reclamate de autocontrolul metabolic. Acest tip de tratament trebuie evitat sub vrsta de 10 ani i la pacienii peste 65 ani. 244

Dezavantajele tratamentului intensificat cu insulina constau n frecvena mai mare a hipoglicemiilor i tendina de cretere n greutate. Modaliti practice Insulina trebuie s fie pstrat la ntuneric i de preferin la temperaturi cuprinse ntre 2-10 C.Ea nu trebuie s fie congelat, nici expus la temperaturi foarte ridicate pentru c activitatea sa biologic va fi alterat. Pentru injectare, pacientul dispune de seringi de plastic de unic folosin de 0,5 sau 1 ml gradate n uniti de insulina. Seringile cu ac inclus (microfine) sunt cele mai precise. Pentru stilourile de injectare sunt disponibile NovoPen i BD-Pen insuline n "cartue" de 1,5 i 3,0 ml cu concentraia de lOOU/ml. Insulina trebuie injectat n esutul subcutan profund. Locul de injectare influeneaz viteza resorbiei insulinei: cele mai rapide sunt injeciile n abdomen, intermediare - n bra i cele mai lente - n coaps. Fluxul sanguin local de asemenea influeneaz viteza absorbiei insulinei: exerciiul fizic n teritoriul de injecie grbete absorbia, n timp ce vasoconstricia o diminueaz. Insulina rapid se injecteaz de preferat n abdomen, iar cele cu aciune prelungit, la nivelul braelor sau coapselor, schimbnd zilnic locurile de injecie pentru a evita lipodistrofia. Pancreasul artificial, biostator, este un aparat staionar care prezint un sistem automat de reglare, ale crui elemente principale sunt un biocaptor de glucoza, injector de insulina, un sistem computerizat de acordare funcional ntre cele 2 piese menionate, care asigur meninerea glicemiei la nivelul programat. Principiul de acordare funcional, folosit n aparat, permite de a mima funcia normal a pancreasului endocrin, asigurnd introducerea insulinei conform necesitii organismului i prentmpinnd orice deviaii de la limitele fiziologice. Dei utilizarea lui necesit conectarea la venele pacientului n condiii de staionar, el este foarte util n tatonarea dozelor de insulina, necesare pacientului pentru compensarea diabetului, i n tratamentul comei diabetice. n prezent se afl n faza promoional "pancreasul artificial" n miniatur, implantabil subcutanat. In linii mari, acest dispozitiv cuprinde: un senzor cu ajutorul cruia glicemia este monitorizat continuu, un rezervor de insulina i altul de glucoza i o baterie care acioneaz sistemul. Evident, acest pancreas artificial are o durat limitat de funcionare, necesitnd nlocuirea lui periodic. 245

Pompele de insulina prezint un aparat portabil cu debit orar programabil, perfuznd ncontinuu printr-un cateter, plasat n esutul subcutanat periombilical sau intraperitoneal, o mic cantitate de insulina rapid, debitul de baz, iar pacientul i comand un bolus suplimentar de insulina n momentul meselor principale. Principalele contraindicaii sunt costurile mari i neacceptarea de ctre pacieni a automonitorizrii intensive. Complicaiile posibile: infecia local, mersul rapid spre cetoz n caz de probleme tehnice care mpiedic ajungerea insulinei n esutul subcutanat. Transplantul panereatic i de celule $-pancreatice Transplantul pancreatic rmne un tratament de excepie, n ciuda progreselor remarcabile de tehnic chirurgical i de tratament imunodepresor. Indicaia clasic a transplantului pancreatic se adreseaz diabeticilor de tip I cu insuficien renal cronic, situaie n care se realizeaz transplantul dublu, de rinichi i de pancreas. Dificultile tehnice majore ale transplantului pancreatic au condus la ideea realizrii unui transplant de celule P-pancreatice, obinute din pancreasul de ft (sau purcel), cultivate i multiplicate pe mediu artificial. ntruct un transplant eficient (fcut, de obicei, n vena port sau n muchiul drept al abdomenului) necesit circa 60 000 celule, obinerea acestora devine problematic, n plus, durata lor de supravieuire este destul de limitat, necesitnd tratament imuno-supresor, cu efectele secundare pe care le presupune acesta. Efectele secundare ale insulinoterapiei Insulinoterapia poate fi urmat de unele efecte secundare, locale sau generale: Alergia la insulina este ntlnit foarte rar i numai dup folosirea insulinelor nepurificate. Insulinele MC i umane au nlturat acest efect secundar. Lipodistrofia la locul injeciei se caracterizeaz prin remanierea esutului adipos subcutanat, proces care include topirea lui n anumite zone, asociat uneori cu procese de hipertrofie de tip nodular. Utilizarea insulinelor moderne i schimbarea permanent a locului injeciilor previne aceast complicaie. Abcesele pe locul injeciei apar numai la nerespecatrea condiiilor de asepsie general i local. "Edemul insulinic" (mai frecvent la membrele inferioare, mai rar generalizat) se nregistreaz uneori dup instituirea insulinoterapiei. 246

Mecanismul su nu are o explicaie satisfctoare. Fenomenul este tranzitor, necesitnd uneori un tratament episodic cu diuretice. "nceoarea vederii" poate aprea la cteva zile dup nceperea insulinoterapiei, fiind cauzat de unele tulburri de refracie care nsoesc fluctuaiile glicemice mari din aceast perioad. Tulburarea dispare spontan dup 1-2 sptmni. "Rezistena la insulina", caracterizat printr-un necesar mai mare de 100 U/zi, este rar i insuficient explicat. Anticorpii antiinsulinici nu ntotdeauna sunt crescui, de aceea fenomenul nu poate fi explicat. Producia excesiv de anticorpi se ntlnete aproape constant la pacienii tratai cu insuline nepurificate. O cretere discret a anticorpilor la insulina se nregistreaz i dup utilizarea insulinelor MC i chiar a celor umane. Presupusele lor efecte negative nu au putut fi confirmate. Hipoglicemia este principalul efect secundar al insulinoterapiei (se discut n complicaiile acute ale DZ). Hiperglicemiile matinale Exist trei mecanisme de cretere a valorilor glicemice matinale legate de regimul insulino-terapic folosit: a) Fenomenul de zori ("down phenomenon") este o hiperglicemie spontan care survine ntre orele 4 i 8 n absena hipoglicemiei nocturne. Acest fenomen a fost atribuit scderii sensibilitii periferice la aciunea insulinei ca urmare a declanrii nocturne de STH i/sau a creterii cortizolemiei la sfritul nopii. b) Fenomenul Somogyi se manifest printr-o hiperglicemie matinal marcat, consecina unei hipoglicemii nocturne, nesesizat de ctre pacient Hipoglicemiile nocturne sunt legate de o supradozare cronic de insulina administrat seara. Cel mai frecvent sunt asimptomatice i pot fi evocate prin semne indirecte de neuroglucopenie cum ar fi: somn agitat, cefalee matinal i/sau astenie cronic. Reacia hiperglicemic este cauzat de hipersecreia hormonilor de contrareglare (catecolaminelor, glucagonului, cortizolului) i glicogenolizei hepatice secundare. c) Subinsulinizarea sau folosirea la masa de sear a unei insuline rapide care nu acoper dect 6-7 ore. Se manifest printr-o hiperglicemie matinal. n prezent se ntlnete mai rar, ntruct doza de sear este reprezentat de o insulina cu aciune prelungit, capabil s acopere intervalul de 12 ore ntre orele 19 i 7 dimineaa. 247

Pentru a interpreta corect o hiperglicemie matinal, trebuie cunoscut glicemia la ora 3 noaptea, precum i glucozuria din cursul nopii. Dac glicemia de noapte i glucozuria sunt mari, este vorba despre o subinsulinizare nocturn. O glicemie mare dimineaa, cu glicemie mic la ora 3 i glucozurie nensemnat sau absent indic fenomenul Somogyi. "Fenomenul de zori" rmne n discuie prin excluderea celorlalte dou cauze, nefiind precedat de hipoglicemie nocturn. n cazul fenomenului Somogyi, doza de sear a insulinei va fi sczut. "Fenomenul de zori" sau subinsulinizarea pot fi suprimate printr-un supliment insulinic nainte de culcare.

Prelegerea 15 COMPLICAIILE METABOLICE ACUTE ALE DIABETULUI ZAHARAT

Micile decompensri ale echilibrului glicemic, dac se prelungesc n timp sau capt un caracter sistematic, sunt rspunztoare de dezvoltarea complicaiilor cronice. Dereglrile metabolice de proporie condiioneaz adevrate accidente acute care pot deveni incompatibile cu viaa. Principalele complicaii acute ale diabetului zaharat, sunt: cetoacidoza i expresia ei sever - coma cetoacidotic; coma hiperosmolar; coma lactacidozic; coma hipoglicemic.

Cetoacidoza i coma cetoacidotic

Termenul de "diabet decompensat" se folosete n momentul creterii corpilor cetonici sanguini detectai, de regul, prin determinarea lor n urin, ntr-o prim etap, creterea corpilor cetonici nu modific pH-ul sanguin. O scdere a pH-ului sub 7,35 definete cetoacidoza moderat, iar sub 7,30 cetoacidoza avansat, numit i precoma diabetic. Coma diabetic cetoacidotic se definete prin scderea pH-ului sanguin sub 7,20 i/sau a HCO, sub lOmEq/l. Cetoacidoza diabetic sever poate surveni din urmtoarele cauze: 1. Abaterile de la regim (abuzul alimentar general sau de glucide) sau reducerea exagerat de glucide, cu raie bogat n lipide. 2. Insuficiena insulinoterapiei (sistarea tratamentului cu insulina din diverse motive, tentativa de a nlocui tratamentul cu insulina cu diet sau regim alimentar n diabetul zaharat de tip I). 3. Asocierea infeciilor acute, accidentelor vasculare, traumatismelor sau stresului psihic, sarcinii .a. determin creterea necesitilor de insulina. Dac nu se corecteaz doza de insulina, diabetul se decompenseaz pn la cetoacidoza i chiar com. 249

4. Adresarea ntrziat a bolnavului cu diabet zaharat de tip I incipient la medic sau diagnosticul ntrziat al acestui tip de diabet. 5. Infeciile acute cu germeni patogeni localizate sau generalizate, strile septice, procesele purulente. 6. Tratamente cu saluretice, corticoizi sau alte medicamente hiperglicemiante. 7. Unele stri fiziologice: menstruaia, sarcina, surmenajul, strile emoionale, ocul etc. Fiziopatologie. Cauza principal este lipsa relativ avansat sau chiar absolut a insulinei. Aceasta declaneaz o serie de tulburri metabolice: Lipsa de insulina duce la scderea cantitii de glucoza utilizat la nivelul esuturilor periferice, declaneaz catabolismul glucidelor de rezerv - glicogenoliza hepatic, i accelereaz producia hepatic de glucoza pornind de la precursori neglucidici (neoglucogenez pe seama lipidelor i a proteinelor proprii). n esutul adipos, carena insulinic stimuleaz lipoliza i acumularea n snge de acizi grai liberi i trigliceride, care favorizeaz apariia unei insulinorezistene. Ficatul suprasolicitat nu poate metaboliza aceti produi pn la C0 2 i H 2 0, catabolismul lor se oprete la stadiile intermediare de corpi cetonici (acidul beta-hidroxibutiric i acidul acetoacetic) care ating nivele sanguine excesive i se gsesc i n urin. Acetia sunt acizi organici puternici, care provoac o acidoz, pe care hiperventilaia nu o poate compensa i care depete capacitatea de tampon a plasmei. Acetona se formeaz prin decarboxilarea neenzimatic a acidului acetoacetic. n cantiti mari se gsete n snge, de unde trece n urin i n aerul expirat, dndu-i o halen cu un miros caracteristic. Deficitul de insulina conduce la un hipercatabolism proteic - o parte din aminoacizi intr n reacii de neoglucogenez i sporesc glicemia, iar alt parte degradeaz, ns catabolismul este incomplet, oprindu-se la etape intermediare de corpi cetonici, accentund cetogeneza. n cetoacidoz crete concentraia hormonilor contrainsulinici (cortizol, STH, glucagon i catecolamine), care sporesc lipoliza i insulinorezistena. n organism apar o serie de tulburri hidroelectrolitice, de osmolaritate i de echilibru acido-bazic. Hiperglicemia crete considerabil osmolaritatea n lichidele extracelulare care, la rndul ei, duce la o deshidratare intracelular. n acelai timp, hiperglicemia determin o poliurie osmotic, care 250

duce la deshidratare extracelular cu consecine asupra tensiunii arteriale (hipotensiune, colaps) i asupra lichidelor interstiiale (reducerea turgorului subcutanat). O dat cu apa se pierd cationii de Na+, K+, Ca++, Mg++, P. Aceste pierderi de valene alcaline, precum i acumularea de valene metabolice acide prin sporirea producerii corpilor cetonici, determin acidoza metabolic. Acidoza metabolic reduce bicarbonaii plasmatici, iar concentraia crescut a ionilor de hidrogen stimuleaz centrul respirator din bulb, care amplific activ respiraia (respiraia Kusmaul) pentru a elimina pe cale respiratorie excesul de valene acide. Tabloul clinic. Coma cetoacidotic se instaleaz insidios, treptat. n raport cu gravitatea semnelor clinice, se disting 3 grade de tulburri, care sunt n fond 3 etape succesive ale disfunciei metabolice: cetoacidoz moderat; cetoacidoz avansat sau precom; cetoacidoz sever sau com diabetic care poate fi superficial sau profund. I. Cetoacidoz moderat se caracterizeaz prin simptomatica unei decompensri acute i progresive a diabetului zaharat: apare setea, poliuria, pierderea n greutate, apetitul sczut considerabil. Chiar i la aceast etap se determin semnele intoxicaiei: oboseal nejustificat, slbiciune general, cefalee, greuri, miros de aceton din gur. Se determin hiperglicemie mai mult de 16,5 mmol/l, glucozurie i n urin se pun n eviden corpi cetonici. PH-ul sanguin 7,31-7,35. II. Cetoacidoz avansat sau precoma Dac nu se aplic la timp tratamentul adecvat, dereglrile metabolice progreseaz. Simptomele enumerate sporesc ca intensitate i la ele se adaug: anorexia, greurile, vomele repetate uneori incoercibile ce agraveaz i mai mult deshidratarea i dereglrile electrolitice, arsuri epigastrice, gastraigii, meteorism, constipaii sau diaree, dispnee metabolic de tip Kussmaul (apare la pH-ul sanguin sub 7,2). Progreseaz slbiciunea general, somnolena, apatia. Bolnavii greu se orienteaz n timp i spaiu, la ntrebri rspund monoton, unisilab, cu ntrziere. Semnele de deshidratare sunt evidente. Limba i mucoasa bucal sunt uscate, zmeurii, pielea uscat, turgorul sczut, ochii se exaveaz. Tahicardia este njur de 100 - 120 bti pe minut, iar tensiunea arterial are tendin de scdere. 251

III. Dac i la aceast etap nu se ntreprind msuri terapeutice, bolnavul devine indiferent, somnolena progreseaz i bolnavul treptat se adncete n com profund. Aceast faz este definit de 3 categorii de semne: deshidratare excesiv; hiperpnee acidotic; tulburri de contiin. Semne de deshidratare celular i extracelular sunt: trsturi emaciate, nasul subire; caviti orbitale adncite; globii oculari moi; piele uscat, aspr, rece, cu excoriaii; turgorul pielii i tonusul muscular sczut; temperatura corpului normal sau sczut; atonie gastric, vezical, vascular. Respiraia adnc, zgomotoas Kussmaul. n aerul expirat se simte miros de aceton. Pulsul este frecvent, 120-150 bti n minut, slab. Tensiunea arterial este sczut, ndeosebi cea diastolic din cauza hipovolemiei. Limba este uscat, zmeurie, aspr, cu amprentele dentare pe margini. Abdomenul n principiu este moale, se palpeaz ficatul - steatoza hepatic. Reflexele, sensibilitatea sunt abolite, iar n com profund dispar. Poliuria trece n oligurie (scade tensiunea arterial pn la colaps). Coma cetoacidotic poate evolua atipic cu predominarea n tabloul clinic a urmtoarelor simptome: cardiovasculare - forma cardiovascular cu colaps mai frecvent la persoanele n vrst; gastrointestinal - cu epigastralgii, dureri apendiculare, de tip peritonit etc; renal - la diabeticii cu nefropatie; encefalopatic - la bolnavii senili. Diagnosticul de laborator /. Examenul de snge: Glicemia este crescut, mai mare de 16,5 mmol/1, poate ajunge chiar pn la 55,5 mmol/1. PH plasmatic (norma 7,32 -7,42) - n acidoz scade, n com poate ajunge pn la < 7,0. 252

Corpii cetonici - n plasm (norma 177,2 umol/1) cresc pn la 1772 u.mol/1. Ionograma: - N a (norma 130- 145 mmol/1) - hiponatriemie pn la 120 mmol/1; - K (norma 4,5 mmol/1) - la nceput normal, crescut sau sczut. Lipsa insulinei i acidoza duc la ieirea K din spaiul intracelular n cel extracelular i pierderi urinare. Pacientul, care se prezint cu hipokaliemie, demonstreaz un profund deficit al capitalului potasic i risc sporit de paralizie respiratorie sau generalizat, aritmii (fibrilaie ventricular) i moarte prin stop cardiac. - C I (norma 100-106mmol/l) - scade pn la 80 mmol/1. Osmolaritatea - norma 300 mOsm/1, crete pn la 350 - 400 mOsm/l. Colesterolul este mai mare de 7-10 mmol/1. Trigliceridele crescute - 3 mm/l. Analiza general a sngelui: leucocitoz, VSH crescut. 2. Examen de urin: glucozuria conform hiperglicemiei, dar n insuficiena renal poate lipsi. Corpi cetonici pozitivi.

Coma hiperosmolar
Se ntlnete cu o frecven de 10 ori mai mic dect cea cetoacidotic. Mai afectate sunt femeile. Coma hiperosmolar este o complicaie grav a diabetului, mai ales de tip II, care survine cel mai frecvent la pacienii n vrst, i este favorizat de: Infecii intercurente. Strile ce duc, pe de o parte, la deshidratarea organismului, i pe alt parte la agravarea insuficienei insulinice (traume, combustii, dereglri gastrointestinale cu vome i diaree, hemoragii, administrarea necontrolat de diuretice sau de corticoizi, perfuziile cu glucoza, manitol, hemodializa etc). Patogenia nu este pe deplin cunoscut. Exist o caren insulinic mai puin sever ca n cetoacidoz astfel c lipoiiza este blocat n timp, se dezvolt progresiv o hiperglicemie, care provoac o diurez osmotic i deshidratare. Tabloul clinic este dominat de semne de deshidratare foarte sever n absena acidozei: mirosul de aceton i respiraia Kussmaul lipsesc. 253

Hemoconcentraia antreneaz i substane trombolpastice care favorizeaz coagularea intravascular diseminat. Semnele neurologice sunt curente: secuze musculare, contracii clonico-tonice, hemipareze cu reflexul Babischii pozitiv, afazie, nistagmus, hemianopsie ca consecin a deshidratrii severe a celulelor nervoase i a dereglrilor microcirculaiei. Diagnosticul de laborator - I n analiza general a sngelui: eritrocitoz, leucocitoz, hematocritul crescut, VSH mrit ca consecin a hemoconcentraiei. - Glicemia este extrem de ridicat, mai mare de 33 - 44mmol/l, uneori pn la 55,5 mmol/1. - Hiper Na, CI, K- emie. - Osmolaritatea plasmei permanent crescut 330 - 500 mOsm/1. - Concentraiile de ACTH, STH, cortizolul sunt moderat crescute. - Corpii cetonici n plasm sunt n norm i lipsesc n urin.

Hipoglicemia la pacientul diabetic

Hipoglicemia complic tratamentul cu insulina i/sau cu sulfamide hipoglicemiante, n special, cele cu durata lung de aciune. Biologic hipoglicemia este definit prin scderile mai jos de 3,3 -2,8 mmol/1 care deregleaz aprovizionarea energetic a celulelor nervoase. n practica clinic se disting hipoglicemii uoare (pe care bolnavul este capabil s le corijeze) i hipoglicemii severe (cnd este necesar ajutorul altei persoane). Forma cea mai grav este coma hipoglicemic. Riscul hipoglicemic crete o dat cu echilibrul diabetului. n timp ce hipoglicemiile uoare sau medii, cu efecte clinice variabile, sunt accesibile ca pre pentru un echilibru metabolic bun, hipoglicemiile severe (comele diabetice) pot fi i trebuie evitate. Cauzele cele mai frecvente sunt: dozele excesive de insulina sau de sulfamide hipoglicemiante scderea aportului alimentar exerciiul fizic fr aport glucidic suplimentar i/sau adaptarea dozelor de insulina consumul de alcool Mecanismele fiziologice, care n mod normal menin homeostaza glicemic asigurnd continuu creierul cu glucoza, sunt complexe. Trei hormoni - insulina, glucagonul i adrenalina- sunt principalii factori glucoreglatori. Producia hepatic de glucoza i utilizarea ei sunt ajustate n permanen n special prin insulina i glucagonul circulant. Hipoglicemia apare cnd exist o inhibiie a produciei hepatice de glucoza i un exces de consum n esuturile periferice (insulino- i non-insuiinodependente) ca urmare a unei cantiti de insulina inadecvate. Hipoglicemia favorizeaz eliberarea a numeroi hiperglicemiani, numui de contrareglare. Este vorba de glucagon, adrenalin, cortizol i de hormonul de cretere, care sporesc producia hepatic de glucoza (glicogenoliz i/sau neoglucogenez) i permit revenirea la starea de normoglicemie. La pacienii dependeni de insulina exogen, primul mijloc de aprare n faa scderii nivelului glicemic, reducerea secreiei de insulina, este abolit. Al doilea mijloc de aprare, creterea secreiei de glucagon, de asemenea este tulburat, de rnd cu un rspuns adrenergic sczut. n sindromul hipoglicemiei necontientizate, neuropatia autonom avansat contribuie la reducerea rspunsului simpatoadrenal.
255

Coma lactacidotic
Este un accident mai rar ntlnit n diabet, dar mai grav. Este vorba de o acidoz metabolic sever generat de o cretere a nivelului plasmatic a lactatului produs prin glicoliza anaerob. Glicoliza este oprit la nivelul acidului lactic, care nu mai este degradat i se acumuleaz n esuturi. Fenomenul este favorizat de anoxia tisular, fiind declanat deseori de medicaia antidiabetic oral, n special de biguanide. Faza prodromal de acidoz lactic este caracterizat prin oboseal i dureri musculare. Instalarea acesteea se exprim clinic printr-o hiperventilaie intens (fr miros de aceton) i tulburri digestive (greuri, vrsturi, dureri abdominale). n final evoluia se complic cu hipotensiune, colaps i oligurie, care explic absena deshidratrii. Diagnosticul pozitiv se pune n baza datelor de laborator: cresc concentraia lactatului (mai mare de 2 mmol/1, norma fiind de 0,4-1,4 mmol/1) i a piruvatului (norma 0,07-0,14 mmol/1) n serul sanguin, raportul lactat/piruvat, care n norm este de 10/1; se micoreaz pH-ul sanguin (devine mai mic ca 7,2), rezerva alcalin i bicarbonaii. Glicemia i glucozuria sunt moderat crescute. Uneori se depisteaz corpi cetonici n urin.
254

Manifestrile clinice se instaleaz rapid, timp de cteva minute. Se disting simptome periferice (adrenergice), care funcioneaz ca sisteme de alarm i apar foarte precoce, i simptome centrale (neuroglucopenice), mai puin perceptibile de ctre bolnav i cu o manifestare tardiv. Tabelul 10 Manifestrile clinice ale hipoglicemiei Semne adrenergice (ca urmare a descrcrii reacionate de catecolamine) Stare de slbiciune Transpiraii reci Tahicardie Palpitaii Tremurturi Nervozitate, iritabil itate Furnicturi n buze sau n degete Foame imperioas Greuri i vrsturi Semne neuroglicopenice (dereglarea acut a aprovizionrii energetice a SNC) Cefalee Apatie Tulburri vizuale Dificulti de concentrare i vorbire Bradipsihie Tulburri de comportament (agresivitate, negativism) Confuzie Amnezie Convulsii Com

Hipoglicemiile prezint un pericol deosebit la btrni i/sau la pacienii cu cardoipatie ischemic sau boal vascular cerebral, putnd determina dezvoltarea infarctului miocardic sau ictusului cerebral. Strile de hipoglicemie favorizeaz progresia microangiopatiilor, apariia de noi hemoragii retinale conduc la tulburri ireversibile ale psihicii i memoriei, la diminuarea intelectului. Coma hipoglicemic prelungit duce la modificri ireversibile ale SNC, iniial corticale (stratul cel mai sensibil la hipoglicemie), apoi subcorticale i, n final, bulbare. Iat de ce profilaxia hipoglicemiilor este foarte important pentru bolnavul diabetic. Este vorba de adaptarea obiectivelor glicemice la pacienii cu mare risc de com hipoglicemic i de educaia pacientului privind un autocontrol eficace. Toi pacienii diabetici trebuie s aib asupra lor 20 g zahr (3-4 buci) i 100 g de glucide sub form de preparate comerciale pentru a le consuma rapid n caz de hipoglicemie. La domiciliu, n frigider trebuie s aib o fiol de glucagon. n caz de efort fizic care depete 45 min, se recomand 15-30 g glucide sub form de buturi ndulcite, sucuri de fructe i luarea acestora fiecare 30 min.

Tratament
Toate precomele sau comele care apar la un pacient tratat cu insulina i/sau sulfonilureice sunt, pn la proba contrar, o hipoglicemie i trebuie tratate ca atare. In cazuri dubioase, se recomand administrarea glucozei sau glucagonului, darnici ntr-un caz nu se injecteaz insulina. Tratamentul se efectueaz de urgen la domiciliul pacientului: - n situaii de precom, cnd pacientul nc este contient i capabil de a nghii, administrarea a 15-20 g de glucide sub form de sucuri i/sau buturi ndulcite este tratamentul de elecie. - n situaii de com, cnd pacientul este incontient i incapabil de a nghii, tratamentul trebuie s evite calea oral. Se administreaz intravenos 30-50 ml soluie hipertonic de glucoza (40%). Persoanele din anturajul pacientului (membrii familiei, vecini, colegi de serviciu), fiind instruii corect, pot administra bolnavului 1 mg de glucagon pe cale subcutan sau intramuscular. n aproximativ 10 min pacientul i revine. 257

La scderea glicemiei n jur de 3,3 mmol/1, apar simptomele adrenergice. Cele neurologice apar la o scderea a glicemiei sub 2,8 mmol/1. Trebuie s subliniem, c la un diabetic nu exist un paralelism sistemic ntre simptome i nivelul de glicemie, cea ce face diagnostidil mai dificil. Manifestrile hipoglicemiei pot s difere substanial la diferii bolnavi, dar la unul i acelai bolnav hipoglicemia evolueaz cu manifestri tipice, pe care bolnavii sunt instruii sa le cunoasc i s le corecteze rapid pentru a preveni instalarea comei hipoglicemice. Semnele clinice n coma hipoglicemic: respiraie normal, lipsa mirosului de acetona n halen, pielea umed i palid, limba umed, pupile midriatice largi, globii oculari cu tonus normal, musculatura cu tonusul crescut pn la contracii i convulsii, tensiune arterial normal sau moderat crescut, pulsul plin sau normal. Diagnosticul de laborator: n urin glucoza este absent sau slab pozitiv, cetonuria absent, glucoza n snge mai puin de 2,7 mmol/1, pH-ul sanguin este normal. 256

Tratamentul comelor
Tratamentul cetoacidozei severe Cetoacidoza diabetic sever impune asistena medical de urgen, tratamentul ei este strict individual i cuprinde: 1. Corectarea tulburrilor metabolice, n special a hiperglicemiei (insulinoterapia). 2. Corectarea tulburrilor hidroelectrolitice: - tratamentul colapsului i deshidratrii, - combaterea hipopotasiemiei. 3. Corectarea tulburrilor acidobazice. 4. Tratamentul factorului infecios i/sau bolilor asociate care au provocat coma diabetic. Pacientului, transportat de urgen n instituia curativ, i se face rapid examenul clinic, paralel cu recoltarea urinei i sngelui pentru determinrile biochimice, i ECG. Obinerea rezultatelor de la prima prelevare de snge poate dura 30 - 60 min, uneori chiar mai mult. De aceea, dup recoltarea sngelui, se monteaz o perfuzie cu ser fiziologic i, dac diagnosticul este sigur (confirmat de determinarea glicemiei pe urgen sau cu glucometrul), se administreaz prima doz de insulina. Parametrii biochimici de o importan vital sunt: glicemia, glucozuria i cetonuria, pH-ul sanguin, K+, Na+, i osmolaritatea plasmatic. La pacienii ce prezint parez gastric se face golirea stomacului cu ajutorul sondei i splaturi gastrice cu soluie de bicarbonat, la necesitate se introduce sonda urinar. Cnd abordul venos este dificil, se ncearc folosirea venei jugulare sau se efectueaz denudarea chirurgical pentru introducerea unui cateter venos prin care s se poat administra soluiile necesare i la ritmul adecvat.

Insulinoterapia
Insulina inhib lipoliza (i prin aceasta cetogeneza), producia hepatic de glucoza i pune glucoza la dispoziia esuturilor periferice insulinodependente. Se utilizeaz numai insulina rapid {Actrapid MC, Actrapid HM, Humulin regular) n doze individualizate. 258

Schemele cu doze mari de insulina nu se mai aplic, deoarece pot produce hipokaliemie, colaps, edem cerebral, hipoglicemie. Se prefer scheme cu doze mici de insulina care sunt capabile s asigure o insulinemie optim ntre 120-200 u.U/ml care inhib nu numai lipoliza, gluconeogeneza, glicogenoliza, ci i cetogeneza. Administrarea insulinei cu viteza de 5-10 U/or asigur acest nivel de insulina n snge. Se determin din or n or cetonuria (cetonemia) i glicemia pentru a stabili rata declinului glucozei n snge: cea optim fiind de 2,8-5,6 mmol/ or sau 10% din valoarea anterioar. Metode de administrare Start cu bolus de insulina intravenos 6-10 U (0,1 U/kgc); Ulterior 6-10 U insulina /or intravenos n perfuzie sau intramuscular. /. Administrarea intramuscular. Bolnavului i se injecteaz intramuscular 20 U insulina rapid (n oc se administreaz intravenos 10 U), apoi, fiecare or cte 5-10 U intramuscular, efectundu-se concomitent controlul glicemiei, glucozuriei i cetonuriei. Cnd glicemia atinge 13,9-11,1 mmol/ 1, se administreaz insulina intramuscular cte 5-10 U fiecare 2-4 ore, iar la soluiile perfuzate se asociaz soluia de glucoza de 5% pentru a menine glicemia (pe durata perfuziilor inravenoase), aproximativ la nivelul de 11,1 mmol/1. Cnd se nltur acidoza i se normalizeaz bicarbonaii serici, se recurge la injectarea insulinei subcutanat fiecare 4-6 ore sub controlul glicemiei, sau se poate asocia insulina cu aciune prelungit, trecnd la regimul obinuit de insulinoterapie a pacientului. 2. Perfuzia intravenoas permanent a insulinei. Soluia pentru perfuzie se prepar prin dizolvarea a 60-100 uniti insulina rapid n 500 ml NaCl de 0,9%, administrndu-se cte 50 ml/or. Absorbia insulinei de ctre elementele sistemului de perfuzie (flacon, tubul polietilenic, cateter), este infim i deci nu este necesar de a spla sistemul preventiv cu insulina sau cu albumin. Controlul glicemiei, EAB, electroliilor n snge, precum i al glucozuriei i cetonuriei se efectueaz fiecare or. Dac spre sfritul primei ore de perfuzie, nivelul glicemiei nu va scdea cu 10%, se va repeta administrarea intravenoas n jet a 10 U insulina i se va continua perfuzia intravenoas cu aceeai vitez sau se va mri viteza perfuziei pn la 1215 U/or. Cnd nivelul glicemiei scade pn la 13,9-11,1 mmol/1, n loc de soluie de 0,9% de clorur de sodiu este utilizat perfuzia intravenoas de soluie de 5 % > de glucoza, necesar att pentru restabilirea rezervelor 259

de glicogen ale organismului i prevenirea hipoglicemiei, ct i pentru inhibarea lipolizei i diminuarea acidozei, i se reduce viteza perfuziei insulinei pn la 4-6 U/or, meninnd glicemia n jur de 11,1 mmol/1 (813,0 mmol/1) pe toat durata perfuziei. Perfuzia de insulina se continu, de regul, pn la dispariia complet a acidozei, normalizarea bicarbonailor i pn cnd pacientul se poate alimenta. Apoi se trece la administrarea subcutanat a insulinei rapide fiecare 4-6 ore sub controlul glicemiei, sau se poate asocia insulina cu aciune prelungit cu trecere la regimul obinuit de insulinoterapie al pacientului. Corecia tulburrilor hidroelectrolitice. n funcie de varietatea patogenetic a comei diabetice i de particularitile cazului concret, terapia de rehidratare i msurile de corecie a perturbrilor electrolitice i acidobazice se deosebesc substanial. Variaiile se refer la volumul, viteza de administrare, componena soluiei perfuzate, momentul asocierii preparatelor de potasiu i altor elemente. Astfel, cea mai complicat i discutabil este problema privind utilizarea bicarbonatului, mai ales n tratamentul cetoacidozei. Deficitul de lichide extra- i intracelulare la bolnavii cu cetoacidoz diabetic i sindromul hiperosmolar este de 1025% din masa corporal, adic aproximativ 610 litri. Restituirea lui rapid este imposibil, deoarece hiperhidratarea, mpreun cu micorarea rapid a glicemiei, pot conduce la insuficiena acut a ventriculului stng, la edem pulmonar i cerebral. De aceea, n decursul primei ore, se va administra nu mai mult de 1 litru lichid, n urmtoarele 2-4 ore cte 0,5 litri soluie de NaCl de 0,9% pe or, apoi n urmtoarele 8 ore cte 0,250 l/or. Este util de monitorizat presiunea venoas central (PVC) n cursul rehidratrii, mai ales la btrni i/sau cardiopai. Tabelul 11 Monitorizarea presiunii venoase centrale
PVC (cm H,0) <3 3-8 8 - 12 > 12 Perfuzii (l/or) 1 0,5- 1 0,5 0,25

In cazul scderii tensiunii arteriale (apreciat n funcie de nivelul de la care s-a pornit), susinerea acesteea trebuie s fie prioritar fa de alte tulburri, recurgndu-se la administrarea de hemisuccinat de hidrocortizon (100 - 200 mg n 4-6 ore de perfuzie) sau la soluii macromoleculare (dextran) sau plasm. Pentru combaterea colapsului n coma diabetic, nu se recomand administrarea catecolaminelor i altor preparate simpatomimetice. Contraindicaia este cauzat nu numai de faptul ca catecolaminele sunt hormoni contrinsulinici, dar i de influena lor stimulatoare asupra secreiei glucagonului, mult mai exprimat la diabetici, dect la persoanele sntoase. Ca profilaxie a edemului cerebral, n coma cetoacidotic pentru rehidratare se utilizeaz, de obicei, soluie salin izotonic, deoarece apariia n procesul acestei perfuzii a natriemiei nensemnate compenseaz micorarea presiunii osmotice plasmatice care apare concomitent cu insulinoterapia (micorarea glicemiei) i rehidratarea. Dac osmolaritatea este mai mare de 350 mOsm/1 sau natriemia peste 150 mmol/1 (specific pentru coma hiperosmolar) i pacientul nu este n oc, este mai raional administrarea n aceste scopuri a soluiei hipotonice (0,45%) de clorur de sodiu care se menine pn cnd osmolaritatea scade sub aceast valoare, dar nu mai mult de 1000 ml la 8 ore (excesul de soluii hipotonice duce la edem cerebral). Se va ine cont de nc o complicaie a perfuziilor masive intravenoase a soluiilor hipotonice nemoliza intravascular. Pentru a o evita, nu se recomand utilizarea soluiilor de clorur de sodiu cu concentraia mai mic de 0,45%. In ambele tipuri de com (cetoacidotic i hiperosmolar), cnd glicemia scade pn la 13,9 - 11,1 mmol/1 (200250 mg%) soluia clorurii de sodiu este substituit prin soluie de glucoza de 5%, a crei vitez de infuzie depinde de statutul hemodinamic la momentul dat. Un alt compartiment important n tratamentul complex al comei diabetice este corecia dereglrilor electrolitice, n primul rnd al deficitului ionilor K\ Gravitatea i chiar caracterul fatal al complicaiilor legate de carena potasiului (dereglarea conductibilitii intracardiace cu blocad, slbiciunea sau paralizia muchilor intercostali cu asfixie, atonia tractului gastrointestinal cu ocluzie intestinal paralitic) dicteaz necesitatea lichidrii imediate a acestei carene. Deficitul de potasiu constituie n cetoacidoza diabetic sau sindromul hiperosmolar 3001000 mmol (1 g clorur de potasiu = 13,4 mmol). Extrem de rar, nivelul de potasiu n sngele bolnavului pn la nceputul terapiei 267

260

este sczut, n norm acesta fiind mrit sau normal. Rehidratarea, reducerea hiperglicemiei i acidozei favorizeaz ptrunderea rapid a ionilor de K+ n celul, ceea ce conduce la scderea rapid a concentraiei lor n snge. Pentru tratamentul reuit al comei diabetice, este necesar de a menine potasemia n limitele normale de 45 mmol/1. Anume valoarea K+ plasmatic (determinat la iniierea tratamentului comei, apoi fiecare 1-2 ore pe parcursul tratamentului) servete ca indicator att pentru momentul introducerii clorurii de potasiu, ct si pentru intensitatea perfuziei ei intravenoase. In majoritatea cazurilor de com diabetic, necesitatea administrrii preparatelor de potasiu survine peste 3-4 ore de la nceputul rehidratrii i insulinoterapiei. Dac concentraia de potasiu n snge la momentul internrii bolnavului n clinic este normal sau, cu att mai mult, sczut, perfuzia intravenoas a clorurii de potasiu va fi nceput concomitent cu terapia de rehidratare i insulinoterapia, deoarece ambele scad rapid potasemia. Soluia de KC1 de 10% sau 20% se administreaz numai dizolvat n soluia perfuzabil deoarece este iritant pentru ven (induce dureri acute i spasme ale venei n care se administreaz soluia). Doza iniial este de 20 mmol/or (1,5 g/or), dac bolnavul are o diurez mai mare de 40 ml/or i nu are semne de hiperpotasemie. Dac potasiul plasmatic este: mai mic de 2,5 mmol/1 se administreaz 60 mmol/or (4,5 g KCl/or); mai mic de 3,5 mmol/1 se administreaz 40 mmol/or (3 g KCl/or); la valori 3,5 - 5 mmol/1 se administreaz 20 mmol/or (1,5 g KCl/or); la potasemie peste 5 mmol/1 nu se administreaz, urmrindu-se scderea valorilor potasemiei secundar insulinoterapiei. Se va menine potasiemia sub 6 mmol/1 i peste 3,5 mmol/1; se administreaz n total 400 mmol /24 ore care reprezint jumtate din pierderi, urmnd ca restul s se restituie per os n urmtoarele 5-10 zile. Corecia dereglrilor acidobazice. Multe din manifestrile clinice ale comei diabetice sunt o consecin a prezenei acidozei, de aceea lichidarea ei reprezint o problem important a tratamentului. Se va lua n considerare faptul c terapia adecvat a cetoacidozei nltur condiiile de hiperproducere a corpilor cetonici i lactatului, iar dac funcia rinichilor este pstrat, atunci producerea endogen de bicarbonai conduce rapid la restituirea deficitului i la lichidarea acidozei. Dac pH-ul sngelui scade pn la 7,10 i mai jos, iar concentraia bicarbonatului n serul sanguin devine mai mic de 10 mmol/1 (n norma 262

- 20-24 mmol/1), ceea ce prezint pericol pentru viaa bolnavului, este necesar infuzia parenteral a soluiei de bicarbonat de sodiu. Utiliznd-o, se va ine cont de faptul c aceasta nu se administreaz n jet, deoarece poate provoca exitus ca consecin a hipopotasemiei brute. Se va administra cu pruden, n amestec cu ser fiziologic, ser bicarbonat (pn se atinge valoarea de pH 7,10), maximum 100 ml de 8,4% sau 200 ml soluie de 4,2%. Administrarea bicarbonatului atrage pericolul alcalozei metabolice i hipopotasemiei. Cantitatea de bicarbonat administrat se calculeaz dup formula: bicarbonat (mmol) = deficit de baze x greutatea corporal x 0,1. Soluiile de bicarbonat de sodiu de 4,2% i 8,5% conin n 1 ml respectiv 0,5 i 1 mmol de bicarbonai. Hipopotasemia se instaleatz deosebit de rapid pe parcursul terapiei ceto- i lactoacidozei cu bicarbonai, de aceea, chiar dac n momentul nceperii perfuziei bicarbonatului exist hiperpotasemie, este raional de a adaug la fiecare 100 mmol de ser bicarbonat 13-20 mmol (10-15 ml soluie de 10%) clorur de potasiu. Deficitul fosforului neorganic, care nsoete coma diabetic, se agraveaz n procesul insulinoterapiei. Lichidarea carenei de fosfor (ndeosebi neorganic) este o problema important, fiindc ionii de fosfor particip la procesele de utilizare a glucozei, de formare a legturilor macroergice, precum i la transportarea oxigenului spre esuturi. Deficitul de fosfor neorganic i organic conduce n coma diabetic la micorarea coninutului de 2,3 - difosfoglicerat n eritrocite, care se restabilete foarte lent (numai la a 5-a zi dup tratamentul reuit al comei). Carena acestui substrat provoac scderea disocierii oxihemoglobinei i nrutete aprovizionarea esuturilor cu oxigen, de aceea terapia de substituie cu preparate ce conin fosfor trebuie nceput n stadiile precoce ale tratamentului comei diabetice, o dat cu terapia cu potasiu. In acest scop poate fi utilizat preparatul complex - potasiu mono-sau bifosfat. Restabilirea rezervelor de glucoza n organism constutuie etapa final a tratamentului comei diabetice. Dup cum s-a menionat anterior, la diminuarea glicemiei pn la 11,1 - 13,9 mmol/l (200-250 mg%), concomitent cu micorarea dozei de insulina, se recurge la perfuzia intravenoas a soluiei de glucoza de 5%. Ulterior, insulinoterapia este realizat numai n complex cu administrarea glucozei. Atta timp ct glicemia rmne mai mare de 10-11 mmol/1 (180-200 mg%), la fiecare 100 ml soluie de glucoza de 5% se adaug 2-3 U insulina, iar la o glicemie mai mic de 10 mmol/1 263

- nu mai mult de 1 U. Perfuzia soluiei de glucoza de 5% se efectueaz cu viteza de 500 ml / 4-6 ore. Regimul complex de terapie glucozoinsulinic permite de a menine timp ndelungat concentraia stabil a glucozei n snge la nivelul 9-10 mmol/1 (160-180 mg%). n aceast faz a cetoacidozei diabetice se recomand substituirea soluiei de glucoza cu soluia Butlerov (NaCl 1,17 g; K2 HP0 4 0,87 g; 20 mmol/ 1; K 30 mmol/1; CI 45 mmol/1; PO J 0 mmol/1; Mg 5 mmol/1). Soluia se perfuzeaz intravenos cu viteza 500 ml n 4 ore. Ingredienii ei favorizeaz concomitent restabilirea echilibrului energetic i celui electrolitic. In tratamentul complex al comei diabetice, o dat cu terapia patogenic se vor efectua msuri ndreptate spre lichidarea factorilor care au provocat decompensarea diabetului, precum i a celor aprui n procesul decompensrii, agravnd-o. Se vor efectua: antibioticoterapia maladiilor infecioase i inflamatorii acute; tratamentul ocului; n anemie, n hipoxie - oxigenoterapia i VAP dirijat. Oliguria servete drept indicaie pentru administrarea intravenoas a 50-100 mg furosemid. Dializa peritoneal sau hemodializa se efectueaz bolnavilor cu com hiperosmolar nsoit de insuficien renal crescnd. In comele cu hiperosmolaritate se prescrie heparinoterapia de profilaxie: 5000 UA de heparin de 4 ori/zi, Ia nceput intravenos, apoi intramuscular, sub controlul indicilor de coagulare a sngelui. Voma persistent, care nsoete, de regul, cetoacidoza diabetic, este periculoas nu numai prin faptul c agraveaz perturbrile hidrosaline, dar i prin pericolul aspirrii vomismentelor. De aceea, la nceputul tratamentului, pe lng splaturile gastrice, este preferabil de a se aplica transnazal sonda gastric permanent. Complicaii i efecte adverse ale terapiei Hipoglicemia se previne prin monitorizarea glicemiei fiecare or, doze mici de insulina i nceperea tratamentului cu glucoza cnd glicemia ajunge la 13,9 mmol/1; Hipopotasemia (K < 3 mmol/1) se monitorizeaz electrocardiografie (scderea amplitudinii undei T, denivelarea segmentului ST, alungirea intervalului QT mascat, de regul, de apariia undei U) i prin analiza potasemiei din or n or. Aceasta este cauzat de administrarea insuficient de potasiu sau excesului de insulina i bicarbonat. Alcaloza metabolic se previne prin utilizarea bicarbonatului numai dac pH-ul este mai mic de 7,10. 264

Insuficiena cardiac congestiv apare prin exces de lichide; se monitorizeaz diureza, dispneea, ralurile pulmonare, se msoar presiunea venoas central. Edemul cerebral, sugerat de cefalee intens, bradicardie. Se poate trata cu dexametazon i manitol; se evit prin insulinoterapie cu doze mici, pruden n administrarea soluiilor de bicarbonat i a soluiilor hipotonice la debutul tratamentului. Hipoxia cerebral prin ventilaie inadecvat i oc; se recomand reducerea administrrii bicarbonatului, administrare de fosfai i oxigenoterapie. Alte complicaii: accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, nefropatie acut tubulointerstiial, colaps prin deshidratare i acidoz intens, tromboembolii, aspiraia de coninut gastric care se previne prin sonda gastric, infecii care sunt prevenite prin asepsia n timpul montrii cateterului, sondaje urinare numai la nevoie. Principiile fundamentale n tratamentul comei hiperosmolare sunt aceleai ca i pentru coma cetoacidotic. ntruct n coma hiperosmolar lipsete acidoza, nu este nevoie de infuzia soluiilor alcaline. Pentru a rehidrata organismul, n caz de hiperosmolaritate, se administreaz soluie de clorur de sodiu de 0,45% sau 0,6%. Cantitatea total de lichid administrat prin perfuzie intravenoas este mai mare dect n cetoacidoza, deoarece deshidratarea organismului n coma hiperosmolar este mai pronunat dect n coma diabetic. Se recomand de administrat circa 8 1 lichid/24 ore i numai unui numr redus de pacieni li se vor administra pn la 10 1. Regimul administrrii lichidului: n primele 2-3 ore de tratament circa 3 1 de lichid, ulterior viteza infuziei se scade. Pe parcursul introducerii intravenoase a lichidului este necesar controlul tensiunii venoase centrale. Insulinoterapia comei hiperosmolare se efectueaz prin urmtoarele metode: 1. Metoda tradiional - utilizarea dozelor mari de insulina (actualmente aceast metod aproape nu se folosete, ntruct prin complicaiile eventuale cedeaz metodei insulinoterapiei cu doze mici.) Pe fondul infuziei soluiei de clorur de sodiu 0,45%, se administreaz 25 U insulina intravenos i 25-30 U intramuscular (din cauza deshidratrii exagerate, insulina din esutul adipos subcutanat se absoarbe ru). Ulterior se administreaz cte 25-30 U fiecare 2 ore sub controlul glicemiei. Cnd nivelul 265

glucozei n snge scade pn la 13,9 mmol/ (250 mg/100 ml), dozele de insulina se micoreaz i se administreaz peste 4 ore, iar n perfuzie intravenoas se administreaz soluie de glucoza de 5%. Se va ine cont de faptul c n coma hiperosmolar sensibilitatea organismului la insulina este mai mare dect n coma cetoacidotic. Pentru a preveni hipopotasemia, paralel cu infuzia soluiei de clorur de sodiu, se va administra intravenos clorur de potasiu cu viteza de 20-30 mmol/or. 1. Insulinoterapia cu doze mici de insulina i corectarea tulburrilor potasiului este asemntoare cu cea din coma cetoacidotic. Heparinoterapia este indispensabil. Dup faza acut, rentoarcerea la terapia anterioar cu hipoglicemiante orale la diabeticii de tip II este posibil n funcie de evoluia bolii. Prognosticul n coma hiperosmolar este cu mult mai nefavorabil dect n cea cetoacidotic. Indiferent de progresul considerabil n tratamentul comei hiperosmolare, letalitatea rmne nalt i constituie de la 15 pn la 60% (n medie 35-40%).

Tratamentul comei lactoacidotice

Acidoza lactic este o urgen cu o mortalitate de aproape 50%. Tratamentul preventiv const n neprescrierea biguanidelor n caz de contraindicaii. Tratamentul curativ vizeaz corectarea acidozei, combaterea ocului, hipoxiei. In cazul micorrii volumului de lichid circulant (hemoragie) i de hipotonie arterial, se va aplica transfuzia plasmei, sngelui i substituenilor sanguini. n caz de oc, se prescriu suplimentar ageni vasopresori, ns utilizarea catecolaminelor cu acest scop este contraindicat, acestea influennd acumularea lactatului n organism. Se va indica izadrin (novodrina, izoproterenol), care exercit aciune inotrop pozitiv asupra inimii i aciune vasodilatatoare asupra vaselor periferice. Izadrin se administreaz prin perfuzie intravenoas n soluie de glucoza de 5%, reieind din raionamentul 0,5-5 ug (0,0005-0,005 mg) pe minut. Poate fi folosit izadrin n comprimate a cte 0,005 g (se ine n cavitatea bucal pn la dizolvarea deplin). n asocierea lactoacidozei cu cetoacidoza diabetic, se efectueaz insulinoterapia. n lactoacidoza pe fond de fenformin, insulinoterapia se asociaz cu glucoza. 266

Se aplic terapia intensiv cu scopul coreciei acidozei, folosind infuzie de bicarbonat de sodiu ntr-o cantitate de pn la 2000-2300 mmol. Atunci cnd perfuzia ndelungat a bicarbonatului este contraindicat (insuficien cardiovascular), corecia acidozei se realizeaz cu ajutorul dializei peritoneale sau al hemodializei cu dializat alactic. n acidoza extrem de pronunat se recomand administrarea intravenoas n jet a 45 mmol de bicarbonat de sodiu (45-50 ml soluie de bicarbonat de 8,5%). Ulterior, n decursul primelor 3-4 ore, se vor utiliza pn la 180 mmol bicarbonat. Pe parcursul perfuziei se va efectua controlul ECG, nivelului de potasiu, calciu n snge i EAB, se va determina tensiunea venoas central. n insuficiena cardiovascular sau n infarctul miocardic, cnd folosirea bicarbonatului este contraindicat, pentru combaterea acidozei se utilizeaz trisamina (trioximetilaminometan, triolamin, tris-tampon). Preparatul n cauz ptrunde n celulele organismului mai rapid dect bicarbonatul, avnd prioriti comparativ cu ultimul, ndeosebi n primele ore de tratament al acidozei extrem de pronunate, cnd pH-ul sanguin este sub 6,9. Trisamina scade concentraia ionilor de hidrogen i mrete rezerva alcalin a sngelui. Se administreaz intravenos, sub form de soluie de 3, 66%, circa 500 ml soluie pe or. Doza maxim a preparatului nu va depi 1,5 g/kg corp pentru 24 ore. Albastrul de metilen de asemenea leag ionii de hidrogen, rpindu-i de la coenzima oxidat NADH i convertind-o pe aceasta n NAD, ceea ce se manifest prin diminuarea formrii lactatului i transformarea lui n piruvat. Se administreaz intravenos, sub form de soluie de 1% cte 1-5 mg/kg corp. Efectul se manifest dup 2-6 ore i persist pn la 14 ore. Exist date privind tratamentul reuit al lactoacidozei cu dicloracetat, care activeaz piruvatdehidrogenaza intensificnd astfel transformarea lactatului n piruvat. Prognosticul n lactoacidoza este nefavorabil, mortalitatea atingnd circa 70-80%. n lactoacidoza indus de administrarea fenforminei, letalitatea este mai mic (circa 40-50%). Prognosticul depinde de gradul de manifestare al acidozei i de concentraia lactatului n snge. Cnd coninutul acestuia este mai mare de 4 mmol/1, letalitatea crete pn la 90-98%. Cu ct mai reuit i intensiv se efectueaz alcalinizarea organismului, cu att mai favorabil este prognosticul.
267

Prelegerea 16

GONADILE
Testiculul Testiculul endocrin la adult reprezint un organ ovoid cu dimensiunile de 3,5-5,5 x 2,0-3,0 cm. El exercit funcia endocrin prin secreia de androgeni i reproductiv prin spermatogenez. Funcia endocrin este asigurat de: 1. Celulele Leydig care produc hormoni sexuali: androgeni: testosteron (T) i dihidrotestosteron (DHT); cantiti foarte reduse de 17-P-estradiol i progestageni; celulele Leydig secret i mici cantiti de oxitocin, lipotropin, (3-endorfin, angiotenzin i prostaglandine. 2. Celulele Sertoli, paralel cu spermatogenez exercit i funcia de hormonogenez, producnd hormoni polipeptidici: hormonul de inhibiie miilerian (MIH); inhibinele A i B. Biosinteza androgenilor presupune urmtoarele etape: colesterol > l7-0H-pregnenolon~^ 17-OH-progesteron androstendion testosteron. Controlul biosintezei este asigurat de hormonul luteinizant (LH). Testiculele produc zilnic circa 10-20 mg de T i n cantiti mai reduse DHT, androsteron i androstendion. Transportul plasmatic al hormonilor este asigurat n proporie de 98% de proteinele de transport (SHBG - sex hormon binding globulin, reprezentate de globuline - 44% i albumine - 54%) i doar 2% din total circul n stare liber. Sinteza proteinelor de transport este stimulat de hormonii tiroidieni i estrogeni, i inhibat de T Metabolismul testosteronului const n transformarea lui la nivelul ficatului n 17-cetosteroizi urinari (androsteron i etiocolanolon), iar a DHT - n androstendiol i androstentriol. La nivelul celulelor int, T acioneaz direct ori prin conversia n DHT (un metabolit cu mult mai activ) prin intermediul fermentului 5a-reductaza. n unele esuturi (ficat, creier, esutul celuloadipos), T este 268

aromatizat n estradiol. La nivelul creierului estrogenii determin comportamentul sexual masculin. Din totalul de androgeni la brbai, 2/3 le revin testiculelor i 1/3 - corticosuprarenalelor (prin dehidroepiandrosteron i androstendiol).

Aciunile fiziologice ale androgenilor

Testosteronul separat, iar la unele etape ale funciei testiculare prin asociere cu DHT ori cu estradiolul, stimuleaz instalarea sexului neurohormonal masculin prin dezvoltarea duetelor Wolff i formarea organelor genitale interne, inhibiia definitiv a secreiei ciclice a gonadoliberinei (RH-LH) i conservarea secreiei tonice (lunile 1V-VI prenatal), sexualizarea neuro-comportamental a hipotalamusului, dezvoltarea complet a organelor genitale interne i externe (OGI i OGE), iniierea i meninerea spermatogenezei, stimularea libidoului i potentei. Complexul dihidrotestosteron-receptor (DHT-R) regleaz virilizarea prenatal a sinusului urogenital, organelor genitale externe la pubertate, stimuleaz creterea pilozitii androgen-dependente dup modelul masculin i este responsabil pentru dezvoltarea i meninerea semnelor sexuale secundare pe tot parcursul vieii. Testosteronul accelereaz creterea n nlime la pubertate, dar pe msura creterii secreiei spre finele pubertii favorizeaz osificarea cartilajelor de cretere. Testosteromul, de asemenea, stimuleaz dezvoltarea scheletului centurii scapulare, muchilor pectorali i ai umrului, instalarea morfotipului masculin, favorizeaz eritropoieza. Asupra metabolismului proteic T are un efect anabolic puternic, stimuleaz retenia de azot n organism, inhib catabolismul proteic. In ceea ce privete metabolismul lipidic, are un efect aterogen prin creterea lipidelor microdisperse (LDL) i scderea celor macrodisperse (HDL), intensific utilizarea i distribuia esutului adipos de tip android. Influena asupra metabolismului glucidic se manifest prin sporirea acumulrii glicogenului i ATP-ului n muchi, iar a celui mineral - n favorizarea reinerii calciului n oase.

269

Controlul hipotalamo-hipofizar al secreiei de androgeni testiculari

La brbai este conservat numai funcia centrului cu secreie tonic a RH-LH din hipotalamusul medio-bazal, care const n unde secretorii cu o anumit amplitud i o durat de 8-16 minute, repetate la interval de 90120 de minute. Undele RH-LH (GnRH - gonadotropin realising hormon) stimuleaz producerea i eliberarea de LH din depozitul celulelor gonadotrope adenohipofizare, care la nivelul celulelor Leydig stimuleaz captarea colesterolului, activeaz fermentul 20-22 desmolaza, i, respectiv, sinteza de androgeni. Prin mecanismul feed-back, testosteronul inhib secreia LH, iar prin aciune la nivelul hipotalamusului inhib eliberarea GnRH (dup aromatizarea T n estradiol). T reduce amplitudinea i frecvena undelor pulsatile de secreie a GnRH, iar estradiolul reduce amplitudinea lor.

Hormonii gonadotropi (FSH i LH) acioneaz sinergie. Pentru obinerea efectului scontat, creterea secreiei uneia din gonadotropine necesit i un nivel bazai al secreiei celeilalte, prin urmare lipsa secreiei uneia din ele nu va permite aciunea complet a altei gonadotropine. Secreia testosteromului variaz i manifest ritmicitate sezonier, lunar, nictemeral etc. Variaiile circadiene de secreie ale testosteronului se prezint astfel: variaiile circorare datorit secreiei pulsatile de Gn-LH; variaiile nictemerale reprezentate printr-un pic maximal ntre orele 5.00 i 9.00 i o scdere ntre orele 24.00 i 4.00; variaii circanuale cu titru maxim n luna mai.

Explorarea funciei testiculelor

Se determin dezvoltarea scheletului, musculaturii caracteristice morfotipului masculin. Raportul segmentului biacromial fa de cel bitrohanterian este mai mare dect unitatea, iar ntre anvergura braelor i nlime - 0,96; distana vertex-pubis > pubis-sol. Penisul la natere e de 3 cm, majorndu-se lent pn la 5-6 cm la 11-12 ani, i 8-10 cm n stare de flaciditate la adult. Dimensiunile testiculului adult sunt de 3,5-5,5 x 2-3 cm, dur-elastic, dureros la palpare. Scrotul este bine dezvoltat, hiperpigmentat, plicaturat. Norme absolute referitor la dimensiunile penisului i testiculilor nu exist. Se vor aprecia distribuia esutului adipos, vocea, pilozitatea sexual dependent.

Controlul spermatogenezei
Eliberarea de GnRH, paralel cu LH-ul, stimuleaz producerea i eliberarea FSH-ului, necesar pentru iniierea spermatogenezei la pubertate i pentru dezvoltarea complet a spermatidelor pe parcursul vieii. In cadrul sistemului hipofiz-tubi seminiferi, controlul feed-back este asigurat de inhibinele A i B, care au proprietatea de a inhiba secreia de FSH fr a afecta pe cea a LH. Celulele Sertoli dispun de o informare permanent asupra cantitii i intensitii spermatogenezei, iar la obinerea efectului scontat secret inhibine, care influeneaz negativ FSH-ul. Celulele Sertoli au calitatea de a aromatiza androgenii n estradiol care la fel inhib secreia de FSH. Hormonul FSH stimuleaz formarea receptorilor pentru LH n celulele Leydig, influeneaz producerea de androgeni (T i DHT), necesari pentru stimularea meiozei i meninerea spermatogenezei iniiate de FSH. La nivelul celulelor Sertoli, FSH induce producia unei proteine de transport similare cu SHBG denumit ABP (androgen Einding protein), care asigur transportarea T i DHT de la nivelul celulelor Leydig spre tubii seminiferi, unde androgenii ating concentraii mari necesare pentru spermatogenez.
270

Evaluarea paraclinic
n cazul suspectrii unei disgenezii gonadale se va determina cromatina sexual, cariotipul. Prin metodele radio-imunologice se determin concentraia plasmatic a hormonilor: FSH, LH, T, DHEA (dehidroepiandrosteronul de origine corticosuprarenal), estradiolul. Metaboliii androgenilor- 17-cetosteroizii. Laparascopia, laparatomia (n cazul reteniei abdominale a testiculelor). Biopsia testicular. Vrsta osoas.
277

 Spermatograma. Teste dinamice. A. Testul de stimulare cu LH-RH. Prin testul de stimulare cu LHRH se determin rezerva adenohipofizar de a produce LH i FSH. Se administreaz LH-RH 100 u.g i/v n bolus. Creterea valorilor gonadotropinelor de 2-3 ori la un interval de 30 i 120 de minute de la administrare pledeaz n favoarea hipogonadismului de origine hipotalamic. B. Testul cu gonadotropin corionic. Se administreaz 4 zile (la pubertat 4000UI, la copil lOOUI/kg, la adult 5000UI/m2). Secreia de testosteron crete n hipogonadismul central. C. Testul de stimulare cu clomifen (antiestrogen) care stimuleaz eliberarea LH-RH. Se determin secreia de T, FSH i LH nainte i dup 10 zile de administrare zilnic a 100 mg clomifen citrat. n norm, secreia acestor hormoni crete semnificativ, n hipogonadismele hipogonadotrope - fr modificri, n cele hipergonadotrope valorile FSH i LH cresc exagerat, T- nu se modific.

Aciunile fiziologice ale estrogenilor i progesteronului Estrogenii stimuleaz: creterea miometrului i dezvoltarea receptorilor pentru oxitocin; peristaltismul trompelor; proliferarea stratului funcional al endometrului, a vaselor i gonadelor; producia mucusului colului uterin; proliferarea i maturarea epiteliului vaginal; proliferarea stromei i duetelor mamare; instalarea caracterelor sexuale secundare la pubertate feminine i conservarea lor pe parcursul vieii; creterea osoas i nchiderea cartilajelor de cretere. Efectul metabolic al estrogenilor: stimuleaz sinteza multor enzime i proteine, n special a celor de transport; reduc tolerana la glucide; efect antiaterogen (reducerea LDL i colesterolului, creterea HDL); reduc rata de resorbie osoas; retenie de sodiu i ap; reduc temperatura bazal. Aciunea progesteronului: inhib creterea miometrului, reduce excitabilitatea; inhib creterea endometrului, reduce coninutul de ap, sare i mucusul cervical, favorizeaz exfolierea epiteliului vaginal; stimuleaz dezvoltarea glandular, secreia i acumularea produilor nutritivi, confer endometrului aspect secretor"; stimuleaz proliferarea acinilor glandulari; crete temperatura bazal; reduce tolerana la glucoza. Androgenii sunt secretai de ctre stroma ovarian, ns cea mai mare parte este produs de suprarenale. Aciunea lor const n instalarea pubertii, intensificarea proceselor anabolice, creterea libidoului la femeia adult. Sub aspect hormonal, organismele sunt ambiguie. Relaxina - produs al corpului galben, important n perioada naterii (relaxeaz ligamentele bazinului i colul uterin). 273

Ovarele
Ovarele mature au dimensiunile de 2,5 x 2,0 x 1,0 cm i greutatea de 4-8 gr. Exercit funcia de reproducere prin ovogenez i producia de hormoni sexuali: estrogeni, progesteron i mici cantiti de androgeni, de asemenea activina i inhibinele A i B. Biosinteza estrogenilor are loc dup principiul celor dou celule" prin aromatizarea androgeni lor. Teaca intern conine receptori pentru LH i enzime pentru biosinteza androgenilor, care sunt preluai de teaca granuloas, unde sunt receptori pentru FSH, i aromatizai n estradiol. Transportul plasmatic este asigurat de SHBG, care cupleaz n marea majoritate capitalul de estrogeni circulani. n stare liber circul doar estrogeni 1,8%, progesteron 0,65% i androgeni 1,3%. Sinteza proteinelor de transport este stimulat de estrogeni i hormonii tiroidieni. Estradiolul este convertit n estron, apoi estriol la nivelul hepatic, eliminat cu urina. Progesteronul este convertit n pregnandiol i excretat de rinichi. 272

Inhibina reduce FSH i poteneaz LH. Activina poteneaz aciunea FSH, reduce LH (producia de androgeni).

Explorarea funciei ovariene

Explorarea funciei ovariene implic punerea n eviden a modificrilor ciclice suferite de receptorii genitali n cursul unui ciclu ovarian sub influena fluctuaiilor estrogenilor i progesteronului. Testele de explorare: temperatura bazal, mucusul cervical; frotiuri vaginale; biopsia endometrului; ultrasonografia; laparoscopia; 17-CS urinari; determinarea concentraiei plasmatice a FSH, LH, prolactinei, estradiolului, progesteronului, androgenilor (testosteron, DHEA) i ametaboliilor urinari ai acestora (estrogeni urinari, 17-CS, pregnandiol). Dozrile hormonale vor fi efectuate n funcie de fazele ciclului menstrual (de regul n faza folicular - ziua 7-a i Iueal -ziua 17-a). Testele dinamice 1. Testul la progesteron. n caz de amenoree, se administreaz 75mg progesteron i/m sau 1 Omg medroxiprogesteron timp de 5 zile. Testul este pozitiv (sngerare de intensitate direct proporional cu gradul de impregnare cu estrogeni) n anovulaia din boala polichistic ovarian i unele hiperprolactinemii. 2. Testul la estroprogestative. Administrarea unei asociaii de estrogeni i progesteron timp de 21 zile este urmat de sngerare (endometrul este prezent) n deficitul estroprogesteronic. Testul este negativ n agneziile canalelor Muller. 3. Testul la clomifen (100 mg citrat de clomifen 5 zile). Testul determin ovulatie documentat biochimic, clinic, ecografic n boala polichistic ovarian. Este negativ n afectrile hipotalamo-hipofizare. 4. Testul la Gn-RH (100 ugr) cu dozare de FSH/LH bazai, la 30 i 60 minute. Crete LH i FSH de cel puin 2 ori. Testul este pozitiv n anomaliile hipotalamice i negativ n cele hipofizare. n boala polichistic ovarian, LH crete exploziv, iar FSH nu se modific. 5. n cazul suspectrii unei disgenezii sexuale, se va determina cromatina sexual, cariotipul, vrsta osoas. 275

Controlul hipotalamo-hipofizar al funciei ovariene

La femeie sunt pstrai ambii centri de secreie a Gn-RH formai nc n perioada prenatal, Centrul tonic secret Gn-LH ntr-un ritm similar celui brbtesc. Centrul secreiei ciclice tuteleaz evoluia ciclului menstrual.

Reglarea hormonal a ciclului menstrual

Cu 1 -2 zile pn la finele ciclului menstrual i nceputul unui nou ciclu ovarian, concentraia seric a estrogenilor este foarte redus, declannd prin mecanism feed-back negativ secreia de Gn-RH de la nivelul centrului tonic hipotalamic. Adenohipofiza reacioneaz prin secreia crescut de FSH i ceva mai redus de LH. Dezvoltarea foliculului este n strict dependen de FSH, dar necesit i secreie bazal de LH. Biosinteza estrogenilor foliculari are loc dup principiul celor dou celule": teaca intern prezint receptori pentru LH care influeneaz acumularea colesterolului i biosinteza androgenilor, ultimii vor fi preluai de teaca granuloas, unde sunt amplasai receptorii pentru FSH, care prin activarea aromatazei i va transforma n estradiol. Creterea secreiei FSH dureaz cel mult 5-7 zile, timp necesar pentru selectarea foliculului dominant, intensificarea sintezei estradiolului, care prin mecanismul feed-back va atenua secreia de FSH, i respectiv, dezvoltarea altor foliculi. Estrogenii stimuleaz la rndul lor formarea receptorilor i sporesc sensibilitatea lor fa de gonadotropine. In perioada preovulatorie creterea exponenial a estrogenilor declaneaz prin feed-back pozitiv descrcarea de Gn-RH urmat de eliberarea masiv de LH i simultan de FSH, care induc fenomenele caracteristice ovulaiei (ziua a 14-a). Dup ovulatie, FSH i LH cresc din nou stimulnd producia de estrogeni i progesteron de ctre corpul galben. Atingnd valori maximale la 7 zile dup ovulatie (ziua 21 de ciclu), prin feed-back negativ determin inhibiia FSH i LH. n cazul n care nu s-a produs fecundaia, corpul galben involuiaz, concentraiile de estrogeni i progesteron se reduc i survine menstra. 274

Sexualizarea organismului uman

n instalarea dimorfismului sexual se disting mai multe etape. Din momentul fecundaiei i pn la sfritul lunii a V-a de dezvoltare intrauterin, ntr-o succesiune riguroas, se formeaz: sexul genetic, sexul gonadic al tractului genital intern, al organelor genitale externe i al comportamentului sexual. Gonada incipient sau progonada este comun pentru ambele sexe primele 6 sptmni i este alctuit din dou straturi: cortical - viitorul ovar, i medular - viitorul testicul i parcurge perioada neutral de dezvoltare. Instalarea sexului neuro-hormonal masculin ncepe din sptmna a 7-a, cnd gonada parcurge perioada specific de dezvoltare. Sexul cromozomial este condiionat de prezena sau absena genei SRY (sex region Y"), situat pe braele scurte ale cromozomului Y". Sub influena SRY are loc dezvoltarea testiculului fetal, care prin secreia de testosteron opereaz dezvoltarea duetelor Wolff (precursorul organelor genitale masculine), iar prin hormonul antimullerian atrofiaz duetele mulleriene din care se dezvolt organele sexuale feminine. n lipsa genei SRY, cordoanele stratului medular se atrofiaz, dezvoltndu-se necondiionat cele din stratul cortical cu evoluie spre morfotipul feminin. Fiecare testicul masculinizeaz prin efect loco-regional organele genitale interne (OG1) de partea sa. Deci, masculinizarea OGI se opereaz n prezena competent a testiculului fetal respectiv. Dezvoltarea OGI masculine nceput ctre luna 2-a este terminat ctre sfritul lunii a 3-a. Pn atunci organismul este bisexual, deoarece posed i duete masculine (Wolff), i duete feminine (Muller). Sexul neuro-hormonal masculin se definitiveaz n lunile IV-VI de dezvoltare intrauterin prin diferenierea organelor genitale externe (OGE), inhibiia definitiv a centrului ciclic de secreie a GnRH din aria preoptic i conservarea funciei centrului de secreie tonic din hipotalamusul medio-bazal (sexualizarea neuro-comportamental). La natere, concentraia plasmatic a T la bieii nou-nscui echivaleaz cu cea a brbailor aduli. Mecanismul feed-back hipotalamushipofiz-testicule, conservat din lunile IV-VI de dezvoltare intrauterin este pstrat pe parcursul primului an de via, spre finele cruia este abandonat (se instaleaz pauza hormonal") i se reinstaleaz n ajunul pubertii, la 11-12 ani. 276

La fete funcionarea centrului de secreie tonic ncepe la 10-11 ani, iar de secreie ciclic la 12-14 ani, pn atunci dureaz pauza hormonal. Defectele sexualizrii masculine prenatale sunt n strict dependen de termenul i intensitatea aciunii factorului patogenic, care oprete dezvoltarea sexual n continuare. n cazul absenei sau afectrii genei SRY n sptmnile VI-VII de sarcin, la debutul instalrii sexului masculin, n lipsa testiculului fetal i secreiei de medularin (testosteron) pentru stimularea duetelor Wolff, i factorului antimuller pentru inhibarea duetelor Muller, dezvoltarea sexului parcurge necondiionat varianta nereuit feminin (al doilea cromozom X" este strict necesar n gonadogenez). Sexul gonozomal XO", alturi de 44 autozomi permite viabilitatea produsului de concepie, dar fr structurarea gonadei. n schimb, formula cromozomial 44YO este neviabil. Totodat, cromozomului X (n ambele sexe) i revine rolul controlului sintezei proteinelor de transport citozolic pentru hormonii sexuali, inclusiv pentru testosteron, i este purttoarea ntregii informaii pentru funcionarea organismelor de ambele sexe. Tulburrile organogenezei OGI apar numai la brbai i n raport cu incompetena testiculului fetal, au aspect diferit: OGI feminine din ambele pri (testiculi incompeteni sau abseni); OGI de o parte masculine, controlateral feminine; OGI hermafrodite (coexistena de derivate wolffiene i mulleriene); OGI absente (testicul feminizant"). Dezvoltarea OGE masculine din mugurii perineali i sinusul urogenital este n strict dependen de hormonii androgeni. n absena lor (ca la femeia normal) direcionarea lor va decurge n sens feminin. Dac se secret o cantitate de androgeni sub nivelul normal, masculinizarea OGE va fi incomplet, rezultnd un amestec de elemente masculine cu cele feminine, o intersexualitate"a OGE de grade variate. Diferenierea sexual n perioada intrauterin rmne neperturbat n lipsa ovarelor, deoarece gonadele intacte sunt necesare doar pentru instalarea semnelor sexuale masculine. Exist trei tipuri de sex: cromozomial (XX ori XY), gonadal (prezena ovarelor ori testiculelor) i psihosocial (determinat de educaia n familie i societate). 277

Pubertatea
Pubertatea este stadiul dezvoltrii umane n care se produce maturizarea sexual i achiziionarea fertilitii prin instalarea la fete i reinstalarea la biei a funciei axului hipotalamus-hipofiz-gonad, i creterea secreiei hormonilor sexuali. Axul hipotalamus-hipofiz-gonad i fenomenele de feed-back sunt formate i funcionale nc din cursul vieii uterine destinat s reprime complet funcia acestuia. In timpul copilriei, organismul dispune de un control strict al axului gonadic destinat s reprime complet funcia acestuia pn n momentul n care organismul atinge un anumit nivel de maturare somatic. Acest mecanism, care funcioneaz independent de prezena gonadei, inclusiv Ia copiii agonadici, i exercit aciunea prin intermediul inhibiiei centrului hipotalamic care reprezint generatorul secreiei tonice de Gn-RH. Declanarea pubertii este anticipat de amplificarea funciei corticosuprarenalelor, care pun la dispoziie o surs de steroizi menii s sensibilizeze structurile implicate n determinismul pubertii. La fete pubertatea ncepe sub influena secreiei tonice de Gn-RH la vrsta de 11 ani i parcurge patru stadii succesive: telarha, pubarha, adrenarha i se ncheie la 14-15 ani o dat cu instalarea ultimului stadiu - menarha prin funcionarea centrului de secreie ciclic a Gn-RH. Paralel se instaleaz fenotipul feminin prin repartiia stratului celulo-adipos etc. La fete se consider repere de stadializare dezvoltarea snilor (telarha) i gradul de dezvoltare a pilozitii pubiene (pubarha). Primele menze pot fi neregulate, anovulatorii. Pe parcurs acestea devin regulate i pe la 16 ani, sub influena concentraiei crescute de estrogeni, se nchid zonele de cretere. Evoluia pubertar a bieilor debuteaz la 12 ani i se apreciaz n raport cu dezvoltarea musculaturii, pilozitii pubiene, instalarea fenotipului masculin, pilozitii androgen dependente, spermatogenezei i nchiderea zonelor de cretere la 17-18 ani.

ani). La fete cea mai frecvent stadie pubertar avansat este telarha, dar pot fi prezente i celelalte. De regul, dimensiunile snilor nu evolueaz rapid i nu depesc 5 cm n diametru. La biei mai devreme se mresc organele genitale i pilozitatea pubian. Aceti copii necesit o investigare pentru a exclude o patologie a gonadelor, un factor extragonadal, ori de origine central. In cazul excluderii unei atare patologii i evoluiei lente a semnelor pubertii, aceti copii nu necesit tratament, deoarece, pe parcurs natura le va aranja pe toate la locul lor. Unicul lor inconvenient este c vor rmne hipostaturali din cauza osificrii mai rapide a zonelor de cretere sub influena hormonilor sexuali.

Pubertatea precoce
Pubertatea precoce se caracterizeaz prin apariia oricrui semn de pubertate sau maturare sexual complet la o vrst prematur: pentru fete sub 8 ani, pentru biei sub 9 ani. Clasificarea: 1. Pubertatea precoce veritabil, Gn-RH dependent este determinat de activarea prematur a secreiei tonice de gonadoliberin i declanarea prematur a pubertii cu semne exclusiv izosexuale, caracteristice sexului cromozomial i gonadal. 2. Pseudopubertatea precoce este de origine Gn-RH independent i este determinat prin alte mecanisme, fie o activare independent a gonadei, sau de hormoni sexuali de provenien extragonadal, fr activarea axului hipotalamus-hipofiz. Aceasta se mparte n: pseudo-pubertate precoce izosexual n concordan cu sexul cromozomial i gonadal al individului; heterosexual - n sensul opus sexului (feminizarea la biei i masculinizarea la fetie). Pubertatea precoce adevrat poate fi provocat de diferite tumori, traumatisme, maladii inflamatorii, defecte de dezvoltare a hipotalamusului, iradiere. Poate fi secundar hipotiroidiei congenitale netratate sau absenei tratamentului sindromului adreno-genital congenital. Falsa pubertate precoce izosexual prin feminizare la fetie este cauzat de chisturi ovariene secretante de estrogeni, tumori benigne i maligne (cu celule tecale sau granuloase), secretante de estrogeni la nivelul ovarului sau suprarenalei, la fel i de factorul iatrogen (estrogeni).
279

Pubertatea avansat
In funcie de condiiile climaterice, factorul etnic, condiiile de via, alimentaie, la unii copii poate interveni pubertatea avansat, care se admite n limitele de 2-3 ani prematur (la fete dup vrsta de 8 ani, la biei dup 9
278

i "

Falsa pubertate precoce izosexual prin masculinizare la biei este cauzat de sindromul adreno-genital (defect fermentativ de C-21-hidroxilaza, C-l 1-hidroxilaza), tumori secretante de gonadotropin corionic, tumori secretante de androgeni Ia nivelul suprarenal ori testicular. Falsa pubertate heterosexual prin virilizare la fetie apare n sindromul adreno-genital congenital, tumorile ovariene sau suprarenale androgen-secretante, pot fi i de origine iatrogen (expunere la androgeni). Forma heterosexual prin feminizare la biei este prezent n tumorile suprarenaliene ori testiculare secretante de estrogeni sau de origine iatrogen. Pubertatea precoce, indiferent de origine, determin avansul statural i de vrst osoas, care compromit talia final prin fuziunea precoce a cartilajelor de cretere i perturbri emoionale rezultate din dezvoltarea caracterelor sexuale n absena unei maturizri somatice i intelectuale adecvate. Anamnez cazurilor trebuie s fie detaliat, incluznd medicaia eventual (se va atrage atenia la anabolizantele de sintez administrate copiilor). Valorile FSH i LH corespunztoare pubertii normale i rspunsul pozitiv la Gn-RH pledeaz n favoarea pubertii precoce veritabile gonadotrop-dependente, iar valorile sczute - pentru cea fals. Eficiena tratamentului, dup constatarea cauzei, depinde ct de timpuriu a fost diagnosticat afeciunea. In cauzele idiopatice terapia este reprezentat de analogii agoniti de GnRH. Se poate folosi: medroxiprogesteron - progestativ de sintez cu efect antigonadotrop; androcur (cyproteronacetai) cu aciune de frnare a secreiei hipofizare de gonadotropi i de blocare a 5-a-reductazei; danol (danazo) - efect antigonadotrop; lupron -agonist Gn-RH.

Pubertatea ntrziat constituional, familial, este determinat genetic i apare mai frecvent la biei. Diagnosticul se bazeaz pe eliminarea cauzelor organice i prezena cazurilor similare n familie. Se admite ntrzierea vrstei osoase fa de cea cronologic cu cel mult 2 ani, atunci cnd ele corespund, fiind foarte posibil o cauz organic. n examenul paraclinic se recurge la dozrile hormonilor sexuali, gonadotropinelor, testul de stimulare cu Gn-RH, ultrasonografie. Atunci cnd ntrzierea dezvoltrii nu depete doi ani, aceti copii sunt luai sub observaie i se recomand ameliorarea condiiilor de via, alimentaie echilibrat, sport. n unele cazuri, n special n subponderabilitate, se recomand anabolizantele de sintez, i, selectiv, tratament cu gonadotropin corionic. La fete poate fi aplicat tratament cu estrogeni i eventual cu progestine, pentru scurt durat.

Insuficiena gonadic
Tabloul clinic n insuficiena gonadic depinde de tipul gonadei, vrsta la care survine, intensitatea i determinismul insuficienei. Ovarul particip activ la procesele de feminizare ncepnd cu perioada pubertar asigurnd meninerea feminitii pe parcursul vieii. Procesul de masculinizare este determinat de prezena testiculelor competente la toate etapele sexualizrii postorhigenetice: masculinizarea duetelor interne, a organelor genitale externe, masculinizarea hormonal pubertar i meninerea comportamentului sexual masculin. Dup cum s-a menionat, factorul patogenic n perioada prenatal va opri dezvoltarea n continuare a sexului masculin la momentul aciunii sale: de la feminizare, indiferent de sexul genetic n primele 7-8 sptmni, pn la diferite grade de intersexualitate n continuare, pubertatea va fi absent sau cu o masculinizare insuficient, ori pierderea caracterelor de masculinizare n perioada postpubertar. ntruct rolul ovarului se limiteaz doar la feminizarea pubertar i postpubertar, insuficiena ovarian va afecta doar feminizarea acestor etape. Intensitatea insuficienei gonadice depinde de gradul de afectare a gonadei (total - agonadism, sau parial - hipogonadism), de sexul gonadei i de vrsta la care apare dereglarea. In ceea ce privete testiculul, anorhita intrauterin face imposibil masculinizarea duetelor interne i/sau externe,
281

Pubertate ntrziat
Despre pubertatea ntrziat se vorbete atunci cnd dezvoltarea pubertii ntrzie cu cel mult doi ani. Ea nsoete, de regul, retardul fizic, i este cauzat de condiiile de via, starea social, economic i, n special, alimentaia dezechilibrat, carena alimentelor proteice.
280

astfel c ele se dezvolt dup model feminin; n cea prepubertar anuleaz masculinizarea pubertar i n cea postpubertar determin involuia complet a caracterelor sexuale masculine. Hipoorhitia intrauterin face ca organele genitale interne i/sau externe s se dezvolte ambisex, cea prepubertar induce masculinizare incomplet, iar n cea postpubertar - dispariia parial a caracterelor specifice masculine. Anovaria prepubertar anuleaz feminizarea pubertar, iar cea postpubertar determin involuia total a caracterelor de feminizare. Hipoovaria prepubertar iniiaz un proces de feminizare pubertar atenuat i incomplet, iar cea postpubertar - involuia parial a feminizrii dobndite. Determinismul insuficienei gonadice const n faptul c acestui sindrom i se pot asocia i alte semne, proprii cauzei care-1 produc: tulburri genetice, hipotalamice, endocrine, tumorale, inflamatorii, etc. Forma cea mai pur (cvasiexperimental) a insuficienei gonadice o constituie sindromul de castrare. Clasificarea hipogonadismului: Hipogonadismul primar (hipergonadotrop): 1. Prepubertar: congenital; dobndit. 2. Postpubertar. Hipogonadismul secundar (hipogonadotrop): 1. Hipofizar (secundar). 2. Hipotalamic (teriar). Etiopatogenia hipogonadismului Cele mai frecvente cauze comune pentru ambele variante de hipogonadism primar congenital (feminin i masculin) sunt disgeneziile gonadice. Specific pentru forma feminin este faptul c n absena unuia din cromozomi gonada (ovarul) se dezvolt, dar involuiaz prenatal, transformndu-se ntr-un rudiment fibros, farfoliculi {streak gonad). Dintre cauzele comune pentru hipogonadismul masculin i feminin fac parte: infeciile intrauterine (tricomonaza, gonoreea, luesul, tbc etc), afeciunile virotice, parotita epidemic, n special la biei, traumatismele, tratamentul hormonal, radiaia, factorul autoimun, dereglarea biosintezei hormonilor sexuali etc. 282

Pentru hipogonadismul masculin drept cauze mai sunt: sindromul Klinefelter, sindromul Turner varianta masculin, sindromul brbailor XX, prezena SRY pe unul din braele cromozomului X, sindromul de insensibilitate parial la androgeni (sindromul Reifeinstein). Hipogonadismul primar prepubertar dobndit poate fi cauzat de: traume, timori, afeciuni virotice, agresie autoimun, castraie etc.: cea postpubertar - castraie, traume, tumori, agresie autoimun etc. Hipogonadismul secundar i teriar sunt cauzate de afeciuni hipotalamice tumorale, traumatice, infiltrative, iradiere cranian, neuroinfecii, adenoame hipofizare, hemocromatoz, etc. Patogenia hipogonadismului primar i de origine central este n funcie de tipul gonadei, vrsta la care apare i intensitatea afeciunii. Tabloul clinic Pentru hipogonadismul primar prepubertar masculin, forma congenital caracteristic poate fi intersexualitatea i/sau absena ori atenuarea pubertii, n funcie de vrst. Ct privete varianta feminin, innd cont de faptul c ovarul se afirm funcional abia n perioada prepubertar, depistarea se va face anume la adolescen prin lipsa sau atenuarea pubertii. Specific pentru ambele variante este saltul statural pubertar exagerat (circa 1 cm pe lun) i instalarea proporiilor constituionale eunucoidiene: talie nalt, cap relativ mic, nfipt pe un gt lung subire, umeri nguti, musculatur slab dezvoltat, bru nalt, cutie toracic ngust, scurt, trunchi scurt i extremiti exagerat de lungi. Aceast disproporie apare din cauza carenei ori lipsei totale de hormoni sexuali care n perioada pubertar stimuleaz avansul statural, iar pe msura maturizrii somatice i sexuale nchid zonele de cretere, servind drept frn pentru acest proces. In cazul lipsei tratamentului ori depistrii ntrziate, pubertatea nu se va instala nicicnd, zonele de cretere vor rmne nc muli ani deschise, dei creterea n continuare ncetinete, ne mai vorbind de infertilitate i lipsa comportamentului sexual. In hipogonadismul primar postpubertar constituia este proporional, zonele de cretere nchise, intervine doar involuia semnelor sexuale dobndite la pubertate. Diagnosticul pozitiv se pune n baza datelor clinice (anamnez, date obiective) i paraclinice care vor fi n funcie de sexul genetic, tipul gonadei, cauza afeciunii i vrsta la care apare. 283

Pn la pubertate acest hipogonadism este normogonadotrop graie persistenei pauzei hormonale" i la biei i la fete (sistemul hipotalamo-hipofizar nu reacioneaz la nivelul sczut al hormonilor sexuali periferici). Din momentul debutului pubertii, cnd la fete se instaleaz pentru prima oar, iar la biei se reinstaleaz secreia tonic a Gn-RH (funcionarea axului hipotalamus-hipofiz-gonad), acest hipogonadism devine hipergonadotrop (FSH i LH crescui) ca urmare a deficitului hormonilor sexuali plasmatici. Se va determina vrsta osoas, radiografia eii turceti, examenul ecografic etc. Diagnosticul diferenial se va efectua cu diferite variante de hipogonadism i suprastatura constituional. Tratamentul hipogoandismului primar feminin Se aplic tratament substitutiv care urmrete ca obiective declanarea pubertii i prentmpin instalarea proporiilor eunocoidiene ale organismului. Tratamentul se aplic de la vrsta de 11 - 12 ani i const n administrarea de estrogeni conjugai 0,3 mg/zi 21 zile pe lun {premariri) sau etinil-estradiol 5u.g /zi 21 zile pe lun. Doza de estrogeni se crete progresiv lent cu fiecare an (dozele exagerate pot accelera nchiderea zonelor de cretere). La obinerea frotiului vaginal proliferativ i eventual a unor hemoragii legere de tip menstrual, de la vrsta de 13-15 ani la tratament se asociaz progestinele de sintez {norcolut) pe parcursul ultimelor 5-7 zile ale ciclului menstrual ncepnd cu ziua a 15-17-a. n cazul cndmenzanu s-a produs, se face o pauz de 10 zile i tratamentul se repet. Tratamentul ciclic hormonal se aplic n cazurile cnd se obine o dezvoltare ct de mic a uterului i apariia menstrelor, n rest se administreaz exclusiv estrogeni (21 de zile cu pauz de 10 zile) pn la vrsta de 35-40 ani (individual) cnd apare menopauza presupus. Tratamentul la vrsta oportun permite dezvoltarea fenotipului feminin, nchiderea zonelor de cretere la momentul maturrii staturale, fertilitatea fiind ns absent. n cazurile de hipogonadism primar cu hipostatur (sindromul Turner), se stimuleaz din copilrie creterea cu hormon de cretere recombinat n doze de 0,14 Ul/kg/zi, 6 zile pe sptmn, sau prin oxandrolon, singurul steroid anabolizant care stimuleaz creterea fr a produce maturizarea rapid a cartilajelor de cretere (0,0625 mg/kg/zi). Inducerea caracterelor sexuale secundare se va face dup ce a fost obinut o nlime convenabil. 284

Tratamentul hipogonadismului primar masculin Leziunile testiculare, indiferent de natura lor, primare sau secundare, sunt ireversibile, odat produse rmn definitive, ceea ce face tratamentul lor lipsit de sens. Tratamentul eficace n exclusivitate n toate formele de insuficien orhitic este substituia exogen a hormonului lips a testosteronului. Scopul tratamentului este de a oferi organismului hormonul care i lipsete i pe care nu-1 mai poate sintetiza. Tratamentul cu testosteron nu poate corecta tulburrile de organogenez sexual, tulburrile embriono-fetale rmnnd ireversibile. n caz de intersexualitate se apreciaz capacitatea testiculelor, (prezena, volumul i consistena lor), i a penisului, la fel premizele continurii educaiei pe varianta sexului neuro-hormonal masculin. De regul, prioritate se acord sexului feminin, corecia fiind efectuat pn la vrsta de doi ani prin castraie i o eventual corecie plastic. Prin administrarea testosteronului se urmrete doar sexualizarea hormonal (dezvoltarea pilozitii masculine, penisului, ngroarea vocii, dezvoltarea musculaturii, stimularea apetitului sexual etc). Administrarea testosteronului se face doar la vrsta considerat ca pubertate ntrziat (15-17 ani). n cazul cnd avansul statural este exagerat, organele genitale externe sunt slab dezvoltate i exist pericolul instalrii eunucoidismului, acest tratament n doze mai mici va fi nceput ceva mai devreme. nceperea tratamentului n perioada prepubertar este inoportun, nefiziologic, i poate determina nchiderea precoce a cartilajelor de cretere. Fiind vorba de un tratament pe tot parcursul vieii se prefer preparatele cu resorbie lent al cror ritm de administrare este de o dat la 2-4 sptmni {omnandren, sustenon etc). Cantitatea de testosteron administrat trebuie s se apropie de valoarea testosteronului secretat de testiculul brbatului adult normal - 1025 mg/zi i variaz n raport cu intensitatea insuficienei (doza lunar 200-300 mg). Subiecii care manifest o agresivitate marcat necesit un tratament bine controlat, pentru a se evita accentuarea agresivitii i a tulburrilor de comportament. Infertilitatea este definitiv, fr soluie terapeutic. 285

Dsgeneziile gonadice
Sindromul Klinefelter Disgenezia canalelor seminale este cea mai cunoscut form de hipogonadism hipergonadotrop prepubertar determinat de o anomalie cromozomial cu unul sau mai muli cromozomi suplimentari X". Incidena este de 1/400 de nou-nscui. Cariotipul prezint modificri caracteristice: formula clasic este de 47XXY, dar exist multiple variante de mozaicisme: 46XY/47XXY; mai rar 45XO/47XXY; 48XXXY; 49XXXXY. n perioada embrionar, dezvoltarea testiculelor i organelor genitale masculine este normal, graie prezenei cromozomului Y", dar n perioada pubertar intervin modificri degenerative n testicule (hialinizarea pereilor canalelor seminale, atrofia celulelor Sertoli, spermatogeneza insuficient, pn la azoospermie) cu o secreie insuficient de testosteron i creterea nivelului de gonadotropine. Semnele de masculinizare nu apar la pubertat, i chiar de apar, sunt tardive i incomplete. Morfotipul sexual cel mai frecvent mbrac forma eunucoid sau hipoandric, dar mai poate fi ginoid ori macroskel. Paniculul adipos are distribuie feminoid, musculatura slab dezvoltat, vocea neformat. Ginecomastia este frecvent, dar nu obligatorie, apare la pubertate, sau dup, de obicei bilateral. Aspectul genital prezint disociaia peno-orhitic: penisul normal dezvoltat, iar testiculele sunt mici, dure i insensibile. Dezvoltarea psiho-intelectual este deficitar: colarizare greoaie, adesea sunt ludroi. Infertilitatea este cvasi-constant, libidoul deficitar, potena sczut. Exist tendina de asociere cu tiroidita autoimun, intolerana la glucoza, varice. Date de laborator: FSH foarte crescut, LH crescut sau normal, testosteronul la limita inferioar a normalului, azoospermie, cromatina sexual pozitiv, rareori - negativ. Tratamentul parcurge varianta masculin substitutiv. Sindromul Turner este o disgenezie genetic determinat de non-disjuncia cromozomilor sexuali n procesul de meioz la prini, cu cariotipul cel mai frecvent 45X0, cu absena cromatinei sexuale, dar examenul citogenetic pune n eviden i mozaicisme: 45XO/46XX; 45XO/47XXX; 45XO/46XX/47XXX etc. Cel mai frecvent se ntlnete varianta femini286

n, rareori cea masculin (intersexualitate) cu mozaicismul 45XO/46XY In varianta feminin, absena genelor din braul scurt al cromozomului X determin i menin viabilitatea ovarului, dar gonada involueaz prenatal, transformndu-se ntr-un rudiment fibros, fr foliculi (streak gonad). Varianta clasic 45XO a sindromului se caracterizeaz prin hipostatur, amenoree primar, absena caracterelor sexuale secundare, infantilism genital i sindrom plurimalformativ. Anomaliile somatice includ: ptoza palpebral, "gura de pete", bolta palatin adnc, urechi jos implantate, gt surt, "palmat", "pterigium coli", inseria joas a prului pe ceaf, "n trident", torace cu aspect "de scut" larg, mameloanele hipoplazice i ndeprtate, cubitus valgus, nevi pigmentai multipli, etc. Anomaliile viscerale afecteaz cordul (coarctaie de aort, malformaii ale cordului stng), rinichi n potcoav, episoade frecvente de otit n copilrie soldate cu hipoacuzie de percepie. Nu apare puseul de cretere prepubertar. Organele genitale externe i interne sunt hipoplazice, glandele mamare nu se dezvolt, amenoree primar, pilozitate pubian redus. Examenul paraclinic pune n eviden nivelul sczut de estrogeni i crescut de FSH i LH, cromatina sexual frecvent negativ, rareori, n caz de mozaicism - pozitiv. Tratamentul va parcurge varianta hipogonadismului primar hipergonadotrop feminin. In varianta masculin a sindromului Turner se apreciaz n ce msur sunt dezvoltate organele genitale externe, prezena, volumul i consistena testiculelor, cu alte cuvinte premizele dezvoltrii n continuare pe varianta sexului masculin. innd cont de intersexualitate i lipsa ori incapacitatea testiculelor, mai binevenit este corecia sexului i tratamentul substitutiv conform variantei feminine a hipogonadismului. Testicul feminizant. Sindroamele de insensibilitate la androgeni reprezint un grup de afeciuni genetice caracterizate prin absena total sau parial a sensibilitii receptorilor periferici la androgeni. Toate sindroamele de insensibilitate la androgeni, independent de fenotip, se caracterizeaz prin prezena testiculelor, absena derivatelor mulleriene (ovare, uter, vaginul se termin n fund de sac"), datorit hormonului antimullertesticular, valori normale sau crescute ale testosteronului, valori mari ale LH, valori mari sau normale ale FSH. 287

Sindromul Morris, insensibilitatea complet la androgeni (feminizarea testicular complet), se caracterizeaz la natere prin fenotip feminin fr ambiguiti. La pubertate, testosteronul testicular nu este activ ca urmare a absenei complete a receptorului specific, n timp ce receptorul estrogenic este funcional i permite estradiolului s produc feminizarea complet cu dezvoltarea snilor, dar cu absena pilozitii sexual dependente (sindromul femeilor fr pr") i amenoree primar. Diagnosticul se stabilete prin investigaii citogenetice (cariotip 46XY) la un caz suspectat pe baze clinice. Conduita tratamentului presupune lsarea testiculului in situ" (la nivelul canalului inghinal, intraabdominal sau ectopic) pn la ncheierea feminizrii (18 ani), dup care se practic rezecia gonadei, care prezint un risc sporit de malignizare. Subiectul este supus ulterior unui tratament de substituie cu hormoni sexoizi pe varianta hipogonadismului feminin. In cazul sindromului Reifeinstein, insensibilitatea parial la androgeni, se apreciaz posibilitatea continurii dezvoltrii sexului neuro-hormonal masculin, care este puin probabil prin intersexualitatea sa, i se prefer corecia sexului pe varianta feminin cu tratamentul ulterior respectiv. Hermafroditismul. Dup mitologia greac, Hermafrodit (androginul) este fiul lui Hermes i al Afroditei de care s-a ndrgostit nimfa Salmacis. Fiind respins, ea a reuit s contopeasc trupul su cu trupul celui iubit ntr-unui singur. Exist hermafroditism veritabil i fals. Patogen ia hermafroditismului veritabil este puin elucidat, la baz pare a fi nondisjuncia cromozomilor sexuali n procesul de meioz la prini. Dezvoltarea concomitent, dar incomplet a semnelor sexuale masculine i feminine, este determinat de mozaicismul 46XX/46XY. Fenotipul n perioada pubertar mai frecvent mbrac aspect feminin, pot s apar menstre. Organele sexuale masculine prezint aspect diferit: penis subdezvoltat i vagin cu deschidere separat n perineu, penis cu hipospadie, cu scrot, uneori i un testicul cobort, gonadele cu diferit aspect: ovotestis, ori ntr-o parte testicul n alta ovar, localizate n canalul inghinal sau intraabdominal etc. Psihicul i comportamentul sexual depind de educaia sexual (psiho-social). Tratamentul const n aprecierea prioritii dezvoltrii sexuale masculine sau feminine, acordndu-se prioritate sexului feminin pe varianta hipogonadismului feminin, de dorit pn la vrsta de 2 ani. 288

Sindromul triplu-X. Afeciune rar ntlnit (1:700-800 fete nou-nscute), frecvent la pacientele cu psihoz i oligofrenie, determinat de cariotipul 47XXX prin nondisjuncia cromozomilor sexuali n procesul de meioz la prini. Mai frecvent este ntlnit n naterile dup 45 de ani. Tabloul clinic este redus, fenotip feminin. Malformaiile somatice se ntlnesc rar. Pubertatul este normal, rar - retardat. Gonadele funcionale, bine sexualizate, tulburri menstruale la 25% din cazuri, nasc - 30%. Coeficientul de inteligen este sub 50, dar poate fi i cvasinormal. Profilul hormonal este normal, uneori LH i FSH crescui, estrogenii sczui. Tratamentul ciclic hormonal se aplic doar n insuficiena ovarian. Sindromul dublu mascul". Este o disgenezie orhitic determinat de o anomalie cromozomial, i anume: prezena unui cromozom Y" supranumerar. Formula cromozomial este variat: 47XYY sau mozaicism _ 46XY/47XYY Simptomatologia clinic este necaracteristic. Majoritatea purttorilor unei atare anomalii sunt normali. Unii ns prezint talie nalt dar armonic proporional, uneori dismorfi scheletice (cranio-faciale, ale coloanei vertebrale sau membrelor), sexualizare deficitar i note ginoide n ceea ce privete topografia esutului adipos, prezena ginecomastiei, sterilitate. Uneori la aceti pacieni se constat tulburri comportamentale (impulsivitate, agresivitate, tendin de a comite infraciuni, delicte etc). Nu n zadar cineva spunea c surplusul de cromozomi Y" este direct proporional cu gradul de tmpenie. In cazurile cu tulburri de sexualizare, testiculele prezint leziuni ale epiteliului germinativ cu blocarea spermatogenezei. Tratamentul cu androgeni se va face doar n cazurile de insuficien testicular. Disgenezia gonadal 46XY. A fost descris de G. Swyer n 1955 sub denumirea de pseudohermafroditism masculin. Pacienii prezint fenotip feminin, talie normal sau uor majorat, dezvoltare insuficient a semnelor sexuale secundare i amenoree primar, care se asociaz cu infantilism sexual hipergonadotrop. Pentru acest sindrom este caracteristic nivelul sczut de hormoni sexuali n snge i un nivel plasmatic elevat de gonadotropine. Cariotipul este 46XY, iar n cadrul cromozomului Y" lipsete gena SR"Y", responsabil pentru dezvoltarea testiculelor i respectiv, a se289

xului neuro-hormonal masculin. Testiculele sunt prezentate sub form de steak gonade " (conglomerat de esut conjunctiv), i vor fi extirpate (riscul malignizrii). Aceti pacieni vor fi educai i tratai conform hipogonadismului primar feminin.

Hipogonadisme hipogonadotrope
Sindromul olfacto-genital (Kallman de Morsier). Incidena sindromului este de 1/10000 de nou-nscui de sex masculin, iar la cel feminin este foarte redus. Se caracterizeaz prin hipogonadism hipogonadotrop prepubertar determinat de deficitul secreiei hipotalamice de Gn-RH i se asociaz cu anosmie sau hipoosmie. Este determinat de defectul unei gene (Kal) situate pe braul scurt al cromozomului X, ceea ce determin migrarea neuronilor secretani de Gn-RH de la nivelul epiteliului olfactiv unde se formeaz, la nivelul hipotalamusului. Anosmia rezult din hipoplazia bulbilor olfactivi. Aspectul clinic: pubertatea nu apare i subiectul dezvolt habitus eunucoid cu talie nalt, membre superioare i inferioare lungi, centura scapular slab dezvoltat, centura pelvian larg, ginecomastie. Organele genitale externe: penis infantil, testicule mici, moi, insensibile, pilozitatea sexual lipsete. Vocea pstreaz un timbru nalt. Azoospermia este constant, comportamentul sexual nu este exprimat. Se pot asocia malformaii cardiace, renale, defecte palatine, convulsii etc. Date paraclinice: testosteronul, FSH, LH sunt sczui; testul cu Gn-RH pozitiv. Olfactometria - deficit olfactiv. Sindromul Prader -Labhart - Willi - afeciune genetic caracterizat prin hipogonadism, obezitate, hipostatur, hipotonie i deficit intelectual. Sindromul Lawrence - Moon - Biedl este determinat genetic i se caracterizeaz prin: hipogonadism, obezitate, retinit pigmentar, polidactilie. Ambele sindroame nu necesit neaprat tratament din motivele deficitului intelectual. Sindromul Pasqwalini (sindromul eunucilor fertili) - deficit de LH cu insuficien testosteronic i FSH relativ suficient pentru spermatogenez. Se caracterizeaz prin habitus eunucoid, ginecomastie i spermatogenez pstrat. 290

Tratamentul hipogonadismului hipogonadotrop n cazurile reversibile poate fi aplicat tratamentul cu gonadotropine pe o perioad de scurt durat. In cazurile ireversibile este benefic tratamentul substitutiv cu testosteron. n perioada prepubertar se aplic tratamentt cu anabolizante de sintez cu scopul de a obine maturarea statural. n perioada pubertar, cnd semnele sexuale secundare ntrzie cu 1-2 ani, iar n ce privete creterea n nlime s-a produs maximal posibil pentru aceast vrst, se recomand tratament cu gonadotropin corionic (cure a cte 1000 - 1500 UI i/m de dou ori pe sptmn, 10-15 injecii), care pot fi repetate la interval de 3-4 luni. n lipsa efectului scontat, pacienii vor fi trecui la tratament substitutiv corespunztor sexului. n hipogonadismul hipogonadotrop postpubertar feminin (sindromul Sheen, boala Simonds, anorexia nervoas) se face tratament ciclic hormonal, n formele masculine - substitutiv cu testosteron.

Criptorhidia
Criptorhidia este termenul care desemneaz lipsa testiculelor n scrot. Ea se clasific n: 1. Criptorhidie veritabil retenie: a) inghinal; b) abdominal; ectopie (perineal, pubian, peniform, femural, inghinal superficial etc). 2. Criptorhidie fals. Criptorhidia poate fi uni- i bilateral, o afeciune de sine stttoare, ori simptom al unui ir ntreg de afeciuni, de cele mai dese ori a disgeneziilor gonadale. Frecvena criptorhidiei variaz de la 0,18% pn la 2,6%. Coborrea testiculelor din locul lor de formare - zona lombar - n scrot are loc n cursul dezvoltrii embrio-fetale i este terminat la natere n 94,5% din cazuri, n rest, majoritatea se rezolv la pubertate. Din momentul formrii i pn la natere, testiculul este extrem de activ prin cele dou elemente secretarii ale sale, care i favorizeaz coborrea: testosteronul i inhibina. La coborrea testiculului particip activ i axul hipotalamus-hipofiz prin secreia tonic de Gn-RH i respectiv de gonadotropine. 297

Criptorhidia este cauzat de deficitul factorilor hormonali activi, la fel i de factori fizici, chimici, infecioi, teratogeni, care separat, ori mpreun conduc la formarea testiculului incompetent, disgenezia esutului conjunctiv i formarea bridelor pe traiectul canalelor inghinale sau ngustrilor orificiilor. Sediul criptorhidiei este n majoritatea cazurilor n canalul inghinal (62,76%), intraabdominal (8,08%), prescrotal (23,81%) i n poziie ectopic (n circa 10, 93%). Criptorhidia fals este destul de frecvent (50% din cazuri de copii). La mici agresiuni, frig, emoii etc, testiculele fug n zona orificiului superficial al canalului inghinal (testicul retractil"), revenind la poziia normal n condiii favorabile (testicul n ascensor"). Pentru a determina sediul criptorhidiei, examinarea se face n condiii de confort (temperatur optim, ctigarea ncrederii pacientului, manevre lipsite de agresivitate), n poziie culcat i n picioare. In caz de eec repetat, se recurge la o explorare laparoscopic sau chirurgical. Examenul paraclinic presupune: ecografia, tomografia computerizat a zonei unde este posibil criptorhidia sau ectopia, investigarea cromatinei sexuale i a cariotipului, dozrii hormonale (LH, FSH, testosteronul), biopsia testicular, radiografia eii turceti. Criptorhidiile mecanice constituie doar 3% din total. n 80-90% din cazuri acestea sunt unilaterale. Tratamentul cu gonadotropin se aplic n cazurile cnd se suspect o implicare hipotalamo-hipofizar (FSH i LH sczui) i n criptorhidia cu sediul prescrotal (testiculele glisante"). n criptorhidia mecanic se aplic tratament chirurgical. Vrsta optim este pn la 2 ani. Testiculul nu suport cldura (temperatura n scrot este cu 2-2,5C mai joas fa de temperatura corpului) i cu ct mai mult ntrzie coborrea, cu att mai mult crete riscul infertilitii, la 12 ani acesta constituind 90-100%. Tratamentul cu gonadotropine n forma mecanic este contraindicat prin riscul apariiei fenomenelor induse (congestia i necrotizarea testiculului). Nu se aplic tratament cu gonadotropine n disgeneziile orhitice.

Andromastia Poate fi un fenomen fiziologic la brbai: n perioada pubertar, de scurt durat, dureroas, i dup andropauz. Andromastia patologic apare indiferent de vrst, nu se remite spontan, i se consider a fi consecina dereglrii echilibrului androgeni/estrogeni n favoarea estrogenilor. Raportul poate fi modificat fie prin hipoandrogenie, fie prin hiperestrogenie. Exist andromastie veritabil, cu esut parenchimatos, prezent n disgeneziile gonadice, dar i n dereglarea funciei ficatului etc. Se trateaz cauza provocatoare. Andromastia fals este prezent n obezitate i nu cere tratament specific, limitndu-se la dietoterapie i scderea ponderal. Hirsutismul Termenul de hirsutism desemneaz creterea excesiv a prului terminal, care se extinde pe ariile de distribuie caracteristice sexului masculin. Noiunea de hipertrihoz caracterizeaz o cretere puin mai exagerat a firelor mici de pr i poate fi de origine ereditar sau etnic (femeile de naionalitate caucazian, bulgar, gguz, romncele brunete etc). n etiologia hirsutismului pot fi implicate mai multe cauze: Hiperproducie de androgeni: a. De origine suprarenalian: sindromul adreno-genital, sindromul i boala Cushing, tumori suprarenale androgensecretante. b. De origine ovarian: sindromul ovarului polichistic, tumori ovariene androgensecretante. Hirsutismul prin receptivitate crescut la androgeni (coninut crescut de 5-a-reductaz). Aport exogen de androgeni. Sindromul ovarului polichistic (SOP) Este o form de intersexualitate tardiv, pubertar sau postpubertar care nsumeaz clinic: sindromul de androgenizare, sindromul de insuficien ovarian i sindromul psiho-comportamental. Sub aspect fiziopatologic, exist mai multe ipoteze, cea mai aproape de adevr este existena anomaliilor controlului hipotalamic de Gn-RH. Pu293

292

seurile ample i frecvente de Gn-RH stimuleaz producia de LH hipofizar, dar nu i pe cea de FSH. Drept urmare, excesul de LH crete acumularea de colesterol i biosinteza androgenilor la nivelul tecii interne, iar nivelul redus de FSH nu permite aromatizarea lor integral n teaca granuloas, maturarea folicular, ovulaia, formarea corpului galben i secreia de progesteron. Creterea nivelului de androgeni i dereglarea ritmului puseurilor de Gn-RH duc Ia atrezia foliculului i transformarea lui n chist. Nivelul crescut de androgeni realizeaz hirsutismul, acneea, seboreea, reduce sinteza proteinelor de transport pentru hormonii sexuali i prin consecin amplific fracia liber a testosteronului plasmatic. La nivelul esutului adipos sunt aromatizai n estrogeni, excesul crora stimuleaz adipociii, implicnd obezitatea, care determin insulinorezistena i hiperinsulinismul. Date clinice: amenoree secundar sau spaniomenoree, infertilitate anovulatorie primar, hirsutism, acnee, seboree, obezitate. Hipertrofia clitoridian i ngroarea vocii prezint o excepie. Sindromul psiho-comportamental poate avea un dublu aspect: tulburri de tip neuro-depresiv ori agresivitate, combativitate, creterea iniiativei, etc. Datorit excesului de estrogeni de conversiune, boala se poate complica cu neoplazii estrogen-dependente: fibromatoza uterin, mastoze, carcinom de endometru etc. Tratamentul const n reducerea masei corporale. Pentru restabilirea fertilitii se pot aplica inductori de ovulaie (titrat de clomifen, gonadotropin corionic). n lipsa eficienei tratamentului cu inductori de ovulaie, se poate efectua rezecia cuneiform" a ovarului sau electrocauterizarea laparoscopic a chisturilor. Pentru restabilirea menstrelor se aplic contraceptive orale minidozate, de preferat cele care conin ca progestativ acetatul de ciproteron {Diane 35). In contraindicaii pentru utilizarea contraceptivelor minidozate, se poate apela la un progestativ de sintez (10 zile ncepnd cu ziua a 17-a a ciclului).

Vrsta la care survine menopauza prezint variaii ntre 40-50 de ani. Menopauza precoce apare sub 40 de ani i este cauzat de ovarectomie, iradiere, procese autoimune, capital folicular redus. Menopauza este ntotdeauna precedat de o perioad variabil - premenopauz, n care survine un declin progresiv al rspunsului ovarian la gonadotropine, cu fiziopatologie i aspect clinic specific (reducerea volumului ovarului, zonei corticale, dispariia foliculilor etc). Celulele nilului ovarian, care secret androgeni, se pot hiperplazia, determinnd sindroame de virilizare. Pe msura reducerii capitalului folicular i scderii receptivitii lor la stimularea cu gonadotropine, scade producia de estrogeni i inhibine i crete compensator secreia de FSH i apoi a LH. Maturarea folicular este insuficient pentru a permite declanarea ovulaiei. Ciclurile anovulatorii se asociaz cu faza Iueal scurt, deficit de progesteron i tahimenoree. Premenopauz se asociaz de asemenea cu incidena crescut a fibromatozei uterine i a mastopatiei. Estrogenii determin scderea temperaturii bazale prin aciune asupra centrului termic din hipotalamus. Prin urmare, deficitul de estrogeni pare a fi responsabil de manifestrile vasomotorii, de bufeurile de cldur": creterea temperaturii bazale, vasodilataie periferic i transpiraii, care sunt anihilate prin administrarea de estrogeni. Par a avea importan i excesul de gonadotropi i Gn-RH. Estrogenii menin masa osoas n parametrii normali, dup menopauz ea scade anual cu circa 3% i este determinat de osteoporoz. Dup menopauz organismul feminin mai rmne asigurat cu estrogeni, dar i cu androgeni pe contul corticosuprarenalelor pn la perioada adrenopauzei care se va instala cu 10-15 ani mai trziu. Crete raportul androgeni/estrogeni prin scderea ultimilor. Manifestrile clinice Bufeurile de cldur apar la 75% dintre femei, au o durat variabil de la 2-3 minute pn la 15-20 minute, i o frecven de 5-10 ori i mai mult pe parcursul a 24 de ore. Se manifest predominant noaptea, i se asociaz cu insomnii. Atrofia tractului genital i celui urinar inferior se manifest prin subierea epiteliului vaginal, reducerea secreiei de mucus, deficit de lubrifiere vaginal. Se instaleaz vaginita atrofic cu parestezii locale i dispareunie. Frecvent survin cistitele i incontinena urinar de efort. 295

Menopauza
Este o noiune biologic care caracterizeaz procesele fiziologice de mbtrnire ale organismului i poate fi considerat instalat dup 6-12 luni de amenoree. 294

Pilozitatea pubian se reduce, n schimb poate s apar hirsutismul. Simptomele generale sunt frecvente: cefalee, reducerea apetitului, uneori creterea lui i apariia supraponderii, tulburri digestive, dificulti respiratorii, dureri articulare i lombare. Manifestrile psiho-afective sunt frecvente: insomnii, anxietate, iritabilitate, depresie, neuroze, fobii. Aceste tulburri au un determinism plurifactorial: contientizarea dispariiei potenialului reproductiv i mbtrnirea, declin n carier, singurtatea, dificulti n relaiile cu partenerul, afeciuni cronice severe etc. Bufeurile rare i de scurt durat nu deranjeaz starea psihic a femeii. Atunci cnd durata i frecvena lor crete semnificativ, asociindu-se cu palpitaii, modificri psiho-afective pronunate, se instaleaz aa-numita neuroz climacteric. Dezvoltarea acesteea depinde n mare msur de modul n care a fost pregtit femeia pentru aceast etap a vieii. Tratamentul const, n primul rnd, n informatizare, echilibrarea modului de via, psihoterapie, fizioterapie, balneoterapie i, eventual, tranchilizante. Tratamentul cu estrogeni, ori estrogen-progestative este indicat doar n hiperlipidemii cu avansarea rapid a aterosclerozei, n neuroza climacteric, i n caz de osteoporoz. In primii ani dup menopauz, cnd rezervele ovariene sunt pstrate i mai pot aprea menstrele, se aplic tratamentul ciclic hormonal. n epuizarea total a ovarelor (nu se produc menstre) se adm inistreaz microdoze de estrogeni, fie n pastile 21 zile n lun, fie sub form de plasture. Tratamentul va fi aplicat n colaborare cu medicul ginecolog. Andropauza Climacteriu! masculin reprezint etapa de involuie fiziologic sexual ce desparte perioada de maturitate de cea a senescenei. Inactivarea morfologic i funcional a gonadelor cu anularea gametogenezei i suspendarea hormonogenezei, are loc treptat, uneori timp de decenii, rareori brusc, motiv pentru care unii autori neag andropauza. Etiopatogenia andropauzei este determinat de restructurarea interrelaiilor neuroendocrine ale axului hipotalamus-hipofiz-gonad cu declinul funciei testiculare, care caracterizeaz procesele fiziologice de mbtrnire ale organismului. 296

Tabloul clinic al andropauzei, care debuteaz n jurul vrstei de 55-60 ani, este anunat de: Manifestri neurovegetatve: valuri de cldur de intensitate moderat, tahicardie, oscilaii tensionale, transpiraii, cefalee, insomnie etc. Manifestripsiho-intelectuale: melancolie i depresie, anxietate, stare de panic, scderea randamentului intelectual de o intensitate variat, etc. Andropauza este dominat de o serie de modificri: rrirea pilozitii sexuale, hipotonia penisului, diminuarea reflexelor cremasteriene, scderea masei i tonusului muscular, tulburri de dinamic sexual. n majoritatea cazurilor, tabloul clinic al andropauzei rmne practic neobservat i are o intensitate mult mai redus fa de climacteriul feminin, fiind manifestat doar prin scderea potentei sexuale. Nu exist o dat precis a declinului potentei sexuale. Ea poate fi influenat de starea social, economic, civil, educaie, atitudinea partenerului etc. Tulburrile se instaleaz de obicei lent, rareori brusc, alteori alterneaz cu reveniri spontane i constau n ejaculare precoce, stoparea brusc a ereciei, eecuri repetate, diminuarea libidoului i cantitii de ejaculat etc. Frecvena raporturilor sexuale scade progresiv - ereciile sunt prezente la 2/3 din brbaii n vrsta de 65 de ani i la lA din cei n vrst de 75 de ani. Semiologia de laborator: valoarea testosteronului plasmatic scade progresiv, la 30 de ani este cu 50% mai mic dect la 20 de ani, iar dup 60 de ani cu 50% mai mic fa de cea de la 30 de ani. Gonadotropinele cresc mai discret dect la femeie. Pn la aplicarea unui tratament substitutiv, este necesar de a diferenia andropauza de impotena de origine neurogen, care poate fi prezent i la vrstnici. Aceasta este cauzat cel mai frecvent de atitudinea partenerei, care la vrsta respectiv mai pierde cte ceva din farmecele de odinioar, iar profilaxia const n raporturile familiale sntoase.

Prelegerea 17
OBEZITATEA
Definiie. Obezitatea prezint depirea greutii ideale a corpului pe contul creterii cu peste 10% a esutului adipos. Frecvena obezitii este de 20 - 40% din populaie, preponderent femeile trecute de 40 ani, n special cele de culoare. Sufer de obezitate i cea 10% dintre copii.

Etiopatogenia
Din punct de vedere etiopatogenic, obezitatea este consecina aportului alimentar excesiv cu hipertonia sistemelor anabolizante i, ca urmare, hiperplazia-hipertrofia celulelor adipoase. Factorul alimentar este dominant n cea 70% din cazurile de obezitate, fiind generat de aportul alimentar excesiv, n special, de glucide uor asimilabile, grsimi, alcool, aport alimentar crescut n orele serii, urmat de depunerea trigliceridelor n adipocite i obezitate. Vrsta. Apariia mai frecvent la vrsta de peste 40 ani se explic prin scderea activitii glandelor endocrine, a fermenilor, metabolismelor, proceselor de oxidare n organe i esuturi. n majoritatea cazurilor, greutatea ideal este atins ctre vrsta de 25 - 30 ani i trebuie meninut pentru tot restul vieii. Frecvena crescut la femei, inclusiv i la o vrst mai tnr, este generat de labilitatea pronunat a glandelor endocrine, n special, a gonadelor. Acest risc crete n perioadele de restructurare hormonal (pubertate, sarcin, avort, lactaie, climacteriu). Mai frecvent sufer buctarii i subiecii care practic servicii cu mod de activitate sedentar i cheltuieli energetice reduse. Activitatea fizic sczut, modul sedentar de via sunt factori importani care duc la instalarea i progresarea obezitii printre sntoi i bolnavii cu hipodinamie impus, innd cont de faptul c obezitatea este, n mare msur, manifestarea dezechilibrului dintre aportul crescut de calorii i cheltuielile reduse. 298

Factorul ereditar i genetic determin obezitatea la cea 70% din copiii cu prini obezi, pe cnd n familiile unde prinii sunt normoponderali sufer de obezitate cea 10% de copii. Mutaia genei obezitii crete secreia hormonului leptina, care determin ingerarea crescut de alimente, reducerea cheltuielilor energetice, obezitate i infertilitate. Factorul muscular poate explica instalarea obezitii la predominarea n organismul obez a fibrelor musculare rapide - consumatoare de glucide, dar nu a fibrelor musculare lente - consumatoare de lipide. Factorul peptidic poate influena durata alimentrii, preferinele i volumul alimentelor ingerate. Excesul ponderal poate fi determinat de predominarea secreiei peptidelor care cresc apetitul (opiacee, realising factor a STH, noradrenalin etc), asupra celor care inhib apetitul (colecistochinina,corticotrop-realising factor, dopamin, serotonin). Factorul hipotalamic induce obezitatea prin scderea activitii nucleelor ventro-mediale ("centrul saturaiei") care induce hipertonusul nucleelor dorso-laterale ("centrul foamei") cu generarea senzaiei de foame, ingestie, hiperglicemie i obezitate, nesesizate de centrul ventromedial afectat, permind repetarea lanului modificrilor enumerate i creterea obezitii. Factorul neuro-vegetativ condiioneaz predominarea tonusului parasimpatic al sistemului nervos vegetativ asupra celui simpatic, stimulnd astfel secreia de P-endorfin, care crete eliberarea insulinei, apetitul i instalarea obezitii. Factorul endocrin poate genera obezitate prin insuficiena secreiei de hormoni lipolitici: ACTH, TSH, hormoni tiroidieni, STH, adrenalin, noradrenalin, glucagon, hormoni gonadali, favoriznd depozitarea glicogenului n ficat, blocarea lipolizei cu predominarea liposintezei.

Clasificarea formelor de obezitate

Formele etiopatogenice (D. urghin, O. Veaziki) I. Obezitate primar: 1. Alimentar-constituional determinat de supraalimentaie, hipodinamie, cu prini obezi n cea 70% de cazuri. Tratamentul scade evident greutatea i tensiunea arterial. 299

2. Neuro-endocrin: - fiipotalamo-hipofizar cu afectarea hipotalamusului, somnolen, bulimie, polidipsie, tulburri sexuale i obezitate relativ rezistent la tratament; - sindrom (distrofie) adiposo-genital ntlnit preponderent la copii, n special, la biei i caracterizat de obezitate cu retardare sexual. II. Obezitate secundar(simptomatic): 1. Cerebral - rezultanta neuroinfeciei, tumorilor, traumatismului craniocerebral. 2. Endocrin - hipotiroidian, hipoovarian, climacteric, suprarenal. Gradele de manifestare a obezitii; Gradul I - surplus de mas corporal fa de cea ideal 10 - 29%; Gradul / / - surplus 30 - 49%; Gradul III surplus 50 - 99%; Gradul IV- surplus peste 100%. Greutatea ideal se poate calcula dup: Formula Brok: P = T - 100 (valabil pentru nlimea 155 - 170 cm). Formula Breitman: P = T x 0,7 - 50 (n unele publicaii se recomand limita inferioar - 15% pentru femei i 10% pentru brbai), unde P - greutatea corpului n kg, T- nlimea exprimat n cm. Indicele masei corporale (IMC) = Greutatea real / nlimea la ptrat (m) / MC = kg/(m2). La persoanele practic sntoase = 20 - 25. La obezitate - crete peste 30. n raport cu distribuia esutului adipos: 1. Uniform. 2. Segmentar: - android - cu predominare n partea superioar a corpului; - ginoid - cu predominare n partea inferioar a corpului. Sub aspectul consistenei: -ferm (dur); - elastic; -flasc (moale). Sub aspectul evoluiei: - dinamic (progresant); - static (stabil).
300

Sub aspectul morbiditii: - simpl (fr modificri secundare); - complicat (cu modificri metabolice, endocrine, cardiovasculare, pulmonare).

Tabloul clinic
Acuze: creterea masei corporale, dispnee, dureri precordiale, palpitaii cardiace, apetit crescut, slbiciune general, apatie, somnolen, scderea memoriei, transpiraii, tremor, cefalee, vertij, grea, scderea potentei sexuale, dereglri menstruale, dureri abdominale, constipaii, uscciune n gur, sete exagerat, dureri n articulaii, muchi, radiculare, edeme etc. Inspecia general In majoritatea cazurilor, surplusul adipos este repartizat uniform, dar o dat cu progresarea bolii, predomin depunerile n regiunea trunchiului i a bazinului. In forma hipoovarian, distribuia paniculului adipos predomin n regiunea bazinului i a coapselor. Tegumentele uneori sunt hiperemiate, cu desen capilar lrgit, transpirate, seboreice, cu pastozitate, eczem, piodermie, furunculoz, hernii abdominale. Muchii uneori sunt hipotrofiai. Sistemul osteoarticular se afecteaz n majoritatea cazurilor cu formare de osteoartroz, osteodistrofia articulaiilor mari ale membrelor, coloanei vertebrale (osteocondroz, osteoporoz, spondiloz deformant). Modificrile pulmonare se manifest prin insuficien respiratorie, determinat de diafragma ridicat din cauza presiunii abdominale crescute. Scade amplitudinea micrilor respiratorii, excursia pulmonar, volumul pulmonar respirator i de rezerv ceea ce genereaz dispnee, insuficien respiratorie i cardiac. Se nregistreaz predispunerea la bronite i pneumonii ca urmare a stazei n circuitul mic i respiraiei suprerficiale. Sindromul Pikwik include obezitate de gradele III - IV, dispnee pronunat, permanent, n special n timpul somnului, deseori cu sforit, cianoz, somnolen, uneori foarte pronunat cu pierderi de contiin, cderea i traumatizarea bolnavului (hipoxia creierului), convulsii, hipertrofie atrioventricular dreapt.
301

Tulburrile cardio-vasculare sunt nregistrate de 3 ori mai des dect la normoponderali i includ: - tendina spre bradicardie, rareori tahicardie compensatorie; - ocul apexian slbit sau neapreciabil; - limite cardiace dilatate cu orizontalizarea inimii; - zgomote cardiace surde; - ateroscleroz general cu risc sporit de instalare a bolii ischemice a cordului, angor pectoral, cardioscleroz, infarct miocardic, ictus cerebral, hemoftalm etc; - hipertensiune arterial frecvent; - insuficien cardiovascular (dispnee, cianoz, edeme etc). Modificri digestive: - dilatarea i coborrea stomacului, uneori gastrite, ulcere; - mrirea ficatului ca urmare a infiltrrii grsoase i a stazei biliare; - colecistite, inclusiv calculoase, colangite de staz; - pancreatite acute i cronice; - colite cronice, generate de scderea motoricii, staz venoas, microflor persistent. Tulburri renale: - scderea funciei secretorii i excretorii a rinichilor; - predispunerea la pielonefrit, calculi renali, cistit, uretrit. Modificri neurologice: - cefalee permanent, inclusiv i la normalizarea tensiunii arteriale; - somnolen, rareori insomnie; - scderea capacitii de concentrare a ateniei i memoriei; - deseori mialgii, neuralgii, neurite; - sindrom hipotalamic secundar obezitii cu bulimie, polidipsie, hipertensiune arterial i intracranian, tulburri de metabolism glucidic, verjeturi etc. Tulburrile endocrine posibile: - scderea activitii somatotrope, tirotrope, prolactinice; - creterea activitii corticotrope cu hipercorticism; - iepuizarea rezervelor tiroidiene cu hiperplazie tiroidian i hipotiroidie; - creterea efectului antidiuretic cu hiperaldosteronism secundar; - creterea secreiei de insulina, insulinorezisten, iepuizarea celulelor P-insulare cu declanarea diabetului zaharat; 302

- hiperparatiroidism cu creterea Ca seric i formare de concremente n organele cavitare (vezicula biliar, rinichi etc); - tulburri de menz cu scderea ovulaiei, sterilitate, avorturi spontane; - diminuarea libidoului i a potentei sexuale. Diagnosticul de laborator - crete nivelul seric de colesterol, P-lipoproteide, acizi grai liberi, acid uric, glucoza, Na, fibrinogen precum i cel al coagulrii; - scade heparina, proteina sumar pe contul albuminei, fibrinoliz; - crete deseori nivelul seric de ACTH, LH, ADH, aldosteron, insulina n obezitatea de gradele III - IV; - scade uneori nivelul seric de STH, TSH, prolactin, hormoni tiroidieni, n special, n obezitatea de gradele III - IV; - proteinurie, microhematurie (staz n rinichi), uneori scderea excreiei de adrenalin i dopamin; - scderea metabolismului bazai i captarea iodului de ctre tiroid. Diagnosticul diferenial se va face cu urmtoarele afeciuni i sindroame: Boala i sindromul Cushing caracterizate de obezitatea fieii, gtului, toracelui, abdomenului, n asociere cu membre subiate. Tegumentele cu nuan marmorie, modificri distrofice, hirsutism, verjeturi. Cortizolul seric crescut, ACTH crescut (n boala Cushing) sau sczut (n sindromul Cushing). Uneori se depisteaz adenom hipofizar, hiperplazie sau tumoare suprarenal. Sindromul adipozo-genital nsoit de obezitate ginoid cu depunerea adipozitii n partea inferioar a corpului, abdomen, pubis, fese, coapse n asociere cu hipoplazia gonadelor. Se diagnosticheaz mai frecvent la vrsta de 8 - 14 ani, n special la biei. Hipotiroidia primar include obezitate uniform cu pastozitate, piele uscat, descuamat, pal-glbuie, rece, somnolen, vorbire ngreuiat, rguire, bradicardie, TSH crescut, hormoni tiroidieni sczui. Hiperinsulinismul este caracterizat de obezitate uniform, accese de hipoglicemie cu tremor, senzaie de foame, transpiraie, cefalee, iritabil itate, diplopie, slbiciune, nivel seric sczut al glucozei. Hipogonadismul primar prezint obezitate ginoid la subiectul cu tip constituional eunucoid (talie nalt, membre inferioare lungi, trunchi relativ scurt) n asociere cu gonade i semne sexuale secundare slab dezvoltate. Se nregistreaz scderea secreiei de testosteron, azospermie, nivel seric crescut de FSH i LH.
303

Sindromul hipotalamic poate include i obezitatea ginoid instalat rapid (n cteva luni), cu bulimie, polidipsie, semne neurologice posttraumatice, postinfecioase (comoii cerebrale, grip, meningit, encefalit).

Tabelul 12 Valoarea caloric a alimentelor (100 g)

Denumirea produsului alimentar Fin de gru Fin de porumb Fasole sau mazre Cartofi Paste finoase, orez crud Carne sau pete fr grsimi Carne sau pete cu grsime Ou Lapte Smntn degresat Brnz de vaci Brnz de oi Iaurt Urd Ulei Unt Untur Margarina Salam fiert sau crenvuti Salam uscat Fructe crudemere, gutuie etc.) Legume verzi(varz, pepeni etc.) Morcov, sfecl roie Ceap Roii Ciuperci proaspete Mazre conservat Nuci uscate Sirop Compot Frica Cacao Gem Zahr Miere de albine Halva Biscuii Ciocolat ngheat Vin Rachiu Bere Calorii 320 350 350 90 360 160 230 150 80 220 160 360 90 140 900 850 950 800 320 450 50 20 50 50 30 40 80 680 290 110 300 420 100 400 340 550 340 550 190 70 80 30 Proteine 10 10 22 2 8 20 22 14 4 4 18 26 1 18 1 2 2 2 17 20 1 1 1 2 2 4 4 20 1 Glucide 75 72 50 20 80 1 1 1 5 3 4 3 1 6 1 2 2 2 1 2 13 5 9 3 5 6 10 15 70 27
_j 1

Lipide 1 2 2

Tratamentul
Obiective i principii de realizare Regimul alimentar este principalul obiectiv al terapiei obezitii de aceea el trebuie acceptat i respectat toat viaa. Se recomand respectarea obligatorie a urmtoarelor principii: -Alimentaie subcaloric (dieta Nr.8 Pevzner) cu caloraj recomandat n funcie de masa ideal i cheltuielile energetice zilnice. In condiii de repaus fizic i psihic (zile de odihn, tratament n staionar), e nevoie de aport alimentar de 20 - 25 calorii/kg corp/zi. Lucrul fizic i intelectual cere 25 - 40 calorii/kg corp/zi; - Ingerarea alimentelor permise fiecare 3 ore (5 ori/zi), la or fix, ntre 7.00 i 19.00 cu repartizarea proporional a caloriilor n funcie de cheltuielile energetice; - Excluderea din raia alimentar a dulciurilor, condimentelor, alcoolului, crnii grase, prjiturilor, afumturilor, produselor srate. - Limitarea finoaselor (pine, paste finoase, cartofi, orez, fasole uscat etc), grsimilor de origine animal, unor fructe (struguri, banane, cpune, zmeur, nuci, harbuji), srii de buctrie. - Alimentaie vegetal-proteic divers: carne slab, fr piele, fiart, brnzeturi slabe i desrate, lapte, lapte btut, chefir degresat, iaurt, ou fiert, tare peste o zi, mmlig, hric, legume (varz, conopid, dovlecei, spanac, fasole i mazre verde), tomate, ardei, castravei, sfecl, morcov, fructe nedulci. - Interzicerea dietelor lipsite de un suport medical care produc un puternic dezechilibru metabolic (cure strict vegetariene, sau numai cu chefir, cu carne, cu orez, cu brnz etc). - Respectarea unui anumit raport al principalelor nutrimente n raia alimentar: proteine - 30%; glucide - 50%; lipide - 20%. La 1 kg corp mas ideal/zi se recomand: proteine - 2gr; glucide - 3,5 gr; lipide - 1,5 gr. - Lichid se poate consuma 1 - 3 litri/zi (ap fiart, alcalin, tar gaz, chefir etc) la senzaiile de sete i foame. 304

8 14 11 3 20 12 24 8 4 90 85 95 80 27 40

1 1

60

35 20

20 1

1 13 9 6 3

40 8 100 80 48 74 55 17

32 10 40 12

305

Alimentele i lichidul se consum calde (nici reci, nici fierbini), evitnd astfel reinerea i absorbia ndelungat i excesiv a bolului alimentar i instalarea tulburrilor gastrointestinale; - Obinerea scderii masei corporale cu 0,5 - 1% / sptmnal. Pe parcursul primelor sptmni slbirea se obine mai uor datorat pierderii surplusului de lichid din organism. - La slbirea n exces (cu peste 1,5% / sptmnal) se permite extinderea treptat a regimului alimentar pe contul glucidelor i a lipidelor (pine, unt, zahr etc.) pn la normalizarea tempoului de pierdere n greutate. - In cazul slbirii nensemnate la o alimentaie zilnic cu cea 20 calorii/ kg corp mas ideal, cu alimente permise, se recomand efort fizic dozat (gimnastic, alergri, jocuri sportive), iar n lipsa eficienei - tratament medicamentos. Eliminarea surplusului de ap se realizeaz cu atenie, deoarece regimul alimentar al bolnavului, fiind hiposodat, provoac riscul pierderii exagerate de Na prin diuretice i hiperaldosteronism secundar. Pentru a evita pierderea de K, H, NH , se administreaz spironolactona (yprospiron, uracton) 50 - 100 mg/zi, sau triampur 1 - 2 tablete/zi. n edeme pronunate, poate fi administrat furosemid (lazix) 40 - 80 mg/zi, asociat cu preparate de K (panangin, asparcam, KCl sau orotat de potasiu) zilnic cteva zile, apoi peste 1 - 2 - 3 zile, cu anulare treptat n 10 zile. Scderea hipertensiunii intracraniene se obine prin administrarea intravenoas a soluiei de sulfat de magneziu de 25% cte 5 - 10 ml sau n alternare peste o zi cu eufilin de 2,4% cte 5 - 1 0 ml, asociate tratamentului cu diureticele menionate. Combaterea senzaiei de foame i diminuarea absorbiei gastrointestinale se face prin alimentarea frecvent la ore fixe (7.00, 10.00, 13.00, 16.00, 19.00) cu alimente permise. Produc senzaia de plinitudine prin creterea volumului i neutralizarea aciditii, produsele bogate n celuloz i mucilagii - polifepan, cte 1 lingur de pulbere (rumegu de conuri de brad, pin) cu o or nainte de mas, sau normoponderol, pulbere vegetale cu efect laxativ, cte 3 - 4 comprimate/zi, anorex sau carrugan administrate 2 sptmni pe lun. Senzaia de saietate poate crete i la administrarea substanelor amfetaminice - anorexigene (fepranon, dezopimon, tironac), care acioneaz la nivelul centrilor hipotalamici cu efecte dopaminice i serotoninice. Se administreaz 2 - 3 ori/zi cu 30 min naintea meselor. Mirapront se admini306

streaz cte 15 mg dup dejun; teronac (Mazindol), cte 10 mg de 3 ori/zi; fenfluramina {preludiu, isolipan, mirapront), cte 20 mg 2 - 3 ori/zi. Anorexigenele se administreaz intermitent, 15 zile/lun, numai n ineficienta regimului alimentar, efortului fizic i a terapiei recomandate timp de peste 3 luni. Se vor utiliza cu pruden, deoarece provoac iritabilitate, stri depresive, aritmii, insomnii, dependen, hipertensiune arterial. Atenuarea excitabilitii pancreatice se obine prin alimentaie la or fix cu excluderea dulciurilor, grsimilor. In unele clinici se utilizeaz: - Biguanidele (metformina, siofor, glucobai, glucofaj etc.) pentru a proteja pancreasul prin ntrzierea absorbiei intestinale a glucozei, care se administreaz n timpul mesei, sub controlul glicemiei; - Alcaloizi de Belladon {bergonal, bellataminal etc.) administrai cte 1 - 2 comprimate/zi, naintea meselor principale, diminuiaz excitabilitea sistemului nervos simpatic, reducnd secreia gastric i pancreatic. Stimularea lipolizei se face cu efort fizic dozat n obezitatea de gradele I i II. In obezitatea de gradele III sau IV efortul fizic este contraindicat, innd cont de suprasolicitarea sistemelor osteoarticular, cardiovascular .a. Adiposina, extract din hipofiza vitelor mari cornute, este recomandat de ctre unii autori, cte 50 mg de 2 ori/zi, intermitent, 15 zile. Metionina, vitaminele grupa B manifest efect lipolitic. Accelerarea metabolismului bazai i a altor procese metabolice, n special la hipotiroidieni, pot fi obinute la administrarea cu pruden a hormonilor tiroidieni timp de 2 - 3 luni, intermitent, sub controlul contraciilor cardiace i a tensiunii arteriale. - L - tiroxin, 50 - 100 mg/zi; - Triiodtironin, 25 - 50 mg/zi; - Tireocomb sau tireotom cte 1 pastil cu 30 minute naintea dejunului. Anihilarea hipogonadismului include administrarea androgenilor (metiltestosteron, testosteron propionat, sustanon - 250) pentru brbai; a estrogenilor (foliculin, sinestrol, microfolin) i a progestinelor (norcolut,progesteron) pentru femei. Copiilor de vrst prepubertar i pubertar li se va recomanda gonadotropin corionic. Medicaia enumerat poart un caracter secundar i este folosit mai ales pentru efectul ei sugestiv, uneori uurnd eforturile pacientului, dar singura metod eficient n terapia obezitii este respectarea regimului alimentar. Obinerea efectului terapeutic deplin depinde n principal de contiina, voina i insistena bolnavului. 307

Prelegerea 18 NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE CNEM

NEM prezint o grup de boli endocrine care asociaz dou sau mai multe tumori i/sau hiperplazii ale glandelor endocrine. Caracteristicile comune ale NEM: - modificri multiple endocrine i metabolice; - simptome determinate de tulburrile secreiei unuia sau a mai multor hormoni; - majoritatea tumorilor sunt maligne, de genez neuroectodermal; - deseori apar displazii n alte organe i esuturi; - cazurile sporadice, uneori i cele familiale, sunt determinate de defecte genetice motenite autozom-dominant. Etiopatogenie Sindroamele NEM se transmit autozom-dominant. In cea 50% de cazuri apar sporadic, ca urmare a mutaiilor noi n celulele gonadale sau somatice. Mecanisme patogenice 1. NEM sunt determinate de mutaiile din celulele sistemului APUD a crestei neurale (H. Pearse, 1966). 2. NEM au genez multipl, deoarece deseori pot fi generate i de endoderm, mezenchim. 3. Mutaiile vizeaz celulele dintr-o gland endocrin, iar modificrile asociate sunt secundare, determinate de hipersecreia tumorii primare. Particularitile patogeniei - n glanda endocrin, de regul, sunt cteva focare tumorale sau hiperplazii; -debuteaz NEM cu hiperplazie, care trece n tumoare benign, apoi malign, de aceea boala evolueaz lent, manifestndu-se deseori la vrsta de 35-40 de ani. NEM tip I (sindromul Wermer) sunt determinate de modificri genetice ale cromozomului 11 cu scdere a sintezei proteinei de proliferare a crestei neurale, menina, producnd hiperplazie (sau fr aceasta), urmat de tumoare. 308

Include urmtoarele patologii: 1. Hiperparatiroidie primar, prezent n peste 90% din cazuri, care apare la vrste mai timpurii i afecteaz mai multe glande paratiroide. 2. Tumori hipofizare, prezente n cea 60% de cazuri, mai frecvent nesecretorii, care genereaz hipopituitarism. Mai rar se ntlnesc tumori secretante de prolactin, STH, ACTH, determinate uneori, de somatoliberina ectopic din esutul APUD al pancreasului, suprarenalelor etc. 3. Tumori ale diferitelor celule insulare pancreatice, prezente n cea 60% de cazuri, multiple. Mai des se ntlnesc: - insulinomul, manifestat clinic prin hipoglicemie; - glucagonomul, cu hiperglicemie, eritem migrator, necrotizant; - gastrinomul, manifestat prin sindromul Zolinger-Ellison cu bulbit ulceroas i alte modificri gastrointestinale; - vipomul, manifestat prin diaree apoas, hipokaliemie, hipoclorhidrie, acidoz metabolic, hipersecreie de polipeptid pancreatic (PP) fr modificri clinice. 4. Tumori sau hiperplazii suprarenale, prezente n cea 40% de cazuri, de regul nesecretorii, depistate ntmpltor. 5. Tumori tiroidiene, prezente n cea 20% de cazuri, rareori tiroidit sau gu toxic. 6. Alte tumori (cea 10%) - pulmonare, intestinale, gastrice, testiculare, lipome. NEM de tip II sunt determinate de modificrile genetice ale cromozomului 10 i sunt clasificate n 2 subtipuri. NEM de tip Ha (sindromul Sippl) cu variante determinate de mutaiile proto-oncogenei c-ret care includ: - carcinom medular tiroidian, n peste 90% de cazuri, cu calcitonin crescut, dar fr hipocalciemie evident. Rareori crete ACTH i serotonina; - feocromocitom sau paragangliom, n cea 80% de cazuri, de regul bilaterale, cu multe focare, hipertensiune arterial pronunat; - hiperparatiroidie, n cea 50% de cazuri, determinat de hiperplazia paratiroidelor; -amiloidoz licheniform cutanat, n cea 20% de cazuri, cu pete i noduli ntre scapule, pe gambe, cu prurit pronunat. 309

NEM de tip Ilb includ: - carcinom medular tiroidian (cea 90% de cazuri); - neuroame mucoase, cutanate (peste 90%), deseori pe buze, pleoape, limb; - feocromocitom (cea 40% cazuri); - hiperparatiroidie (cea 5% cazuri); - facies marfanoid; - ganglioneuromatoz; - tulburri gastrointestinale - diaree, peristaltism, constipaii, cu preponderen la copii, fiind uneori primele simptome de NEM. Diagnosticul sindroamelor NEM se completeaz cu rezultatele investigaiilor hormonale: prolactina, STH, ACTH, catecolamine, insulina, glucagon, calcitonin, nivelul seric de gastrin, somatostatin, polipeptid pancreatic, glucoza, rezultatele metodelor imagistice (radiografii, CT, RMN etc). Modificrile hormonale, metabolice i viscerale reprezint consecina surplusului sau insuficienei hormonale din combinaia semiologic a fiecrei neoplazii n parte. In toate cazurile se recomand investigarea membrilor familiei. Tratamentul se va selecta innd cont de manifestrile clinice, extinderea tumorii i posibilele complicaii. Pentru nlturarea riscului de criz catecolaminic, se recomand suprarenalectomia n cazul feocromocitomului, urmat i de alte intervenii la necesitate: tiroidectomie, paratiroidectomie cu autotransplantarea unei paratiroide sau a fragmentelor subfascial n partea antebraului, rezecie parial de pancreas etc. Prognosticul este mai favorabil la diagnosticarea precoce a patologiei, fiind urinat de tratament ct mai radical posibil. Capacitatea de munc a bolnavilor, n majoritatea cazurilor, este evident redus. In cazurile avansate, prognosticul este nefavorabil i pentru via.

Formele SPGA
Tip I - afecteaz majoritatea frailor i surorilor dintr-o generaie, nregistrndu-se deseori mutaiile genei AIRE a cromozomului 21 (21q 22.3) cu rol autoimun i nu se asociaz cu un anumit tip de HLA. Se ntlnete rar, apare, de regul, n primii ani de via i include: - candidoz cutaneo-mucoas cronic, granulomatoas generalizat; - hipoparatiroidie; - insuficien corticosuprarenal primar; - componente rare (hipotiroidie primar sau gu difuz toxic, hepatit cronic activ, anemie pernicioas, sindrom de malabsorbie, vitiligo, alopeie, hipogonadism primar, gastrit autoimun). Primele 3 componente poart denumirea de HAM. Tip II (sindromul Schmidt) afecteaz genele histocompatibilitii HLA - DR3, DR4, DR5, DQBl, B8. Se transmite la generaiile unei familii i include: - insuficiena corticosuprarenal primar (100% din cazuri); - afectarea tiroidei (tiroidit autoimun cu hipotiroidie n cea 95% de cazuri, gu difuz toxic n cea 5% de cazuri); - diabet zaharat insulinodependent (cea 50% cazuri); - hipogonadism primar (cea 30% cazuri); - miastenia gravis (cea 30% cazuri); - vitiligo (cea 25% cazuri); - componeni rari (anemie pernicioas, boala Parkinson, serozit, gastrit autoimun, alopeie, timom, dermatomiozit, hepatit cronic activ). Tip III este familial i include afectarea concomitent a 2 glande endocrine: - insuficien corticosuprarenal cronic i tiroidit autoimun; - diabet zaharat de tip I i o boal tiroidian autoimun; - diabet zaharat de tip I i insuficien corticosuprarenal cronic, n SPGA alte glande i esuturi nu se afecteaz primar. Sindromul POEMS (Polineuropathy Organomegaly, Endocrinopathy Myeloma Proteins, Skin lesion) este un polimorfism autoimun care include: - polineuropatie senzitiv i motorie sever, persistent; - organomegalie (hepato-, splinomegalie, limfadenopatie);
311

Sindroame poliglandulare autoimune

Sindroamele poliglandulare autoimune (SPGA) sunt asocieri de boli endocrine cu etiologie autoimun. Etiopatogenia. Sunt genetic determinate i poart caracter familial. Modificrile apar dup aciunea ndelungat a factorilor predispozani, uneori timp de civa ani, cu manifestri pe rnd a bolilor componente.
310

- endocrinopatii (hipogonadism primar - 70%, diabet zaharat - 50%, amenoree la femei i impoten, ginecomastie la brbai, hiperprolactinemie); - boala mielomatoas (proteina M) cu acumulare de celule plasmatice i sclerozarea oaselor afectate; - modificri ale pielii (hiperpigmentare, ngroare, hirsutism, transpiraii). Sindromul DIDMOAD. Sindrom motenit autozomal-recisiv ce include diabet insipid, diabet zaharat, atrofie optic, surditate nervoas. Tabloul clinic a SPGA se prezint printr-un grup de simptome ale bolilor autoimune componente cu hipo- sau hipersecreie hormonal i simptome care demonstreaz un grad diferit de afectare a altor organe i esuturi. Diagnosticul se va confirma cu rezultatele investigaiilor de laborator (dozri de HLA, anticorpi specifici la insulina, suprarenal, tireoglobulin, tiroperoxidaz etc) i imagistice (radiografii, CT, RMN etc). Se vor investiga rudele bolnavului fiecare 3 ani, iar la apariia simptomelor se va efectua dispensarizarea cu investigaii mai frecvente i tratament. Tratamentul include administrarea de medicamente sau intervenii chirurgicale specifice pentru fiecare boal component a sindromului. Pentru a preveni insuficiena corticosuprarenal sever, se administreaz corticosteroizi, dup care i levotiroxin, triiodtironin (n cazurile cu tiroidit autoimun i hipotiroidie). Bolnavilor cu diabet zaharat le este indicat insulinoterapia, uneori plasmofereza. n diabetul insipid -adiuretin, adiurecrin, lizin-vasopresin, pituitrin, hipotiazid. Bolnavii cu hipogonadism primar au nevoie de tratament cu androgeni - brbailor, i estrogeni sau estrogeni-progestine (ciclic) - femeilor. n caz de necesitate, se recomand tratament chirurgical, radioterapie etc.

Prelegerea 19 SINDROMUL X METABOLIC

"Sindromul X" a fost definit de Reaven n 1988 sub form de asocieri la aceeai persoan a cel puin dou dintre urmtoarele variabile: insulinorezisten - hiperinsulinism; scderea toleranei la glucoza sau diabet zaharat de tip II; hipertrgliceridemie; scderea col-HDL; hipertensiune arterial. Insulinorezisten este considerat ca element patogenic comun. Sindromul X este implicat n producerea cardiopatiei ischemice. Ulterior conceputul a fost lrgit prin adugarea: obezitii abdominale; hiperuricemiei; sedentarismului; scderea activitii fibrinolitice i tendin la tromboz. Noul concept definete Sindromul X plus" (Zimmet P.C., 1998). In literatur aceste asocieri patologice sunt caracterizate de diferii autori drept: - boli asociate (Moga); - cvartetul morii (Kaplan); - cei patru componeni mari: obezitatea, dislipidemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial (Schwartz), - sindromul insulinorezistenei (Haffner); - sindromul metabolic cardiovascular (De Fronzo); - sindromul plurimetabolic (Josse); - sindromul metabolin (Hanefeld). HncuN. (1999) propune de a utiliza termenul de Sindromul X metabolic", pentru a-1 diferenia de Sindromul X cardiac" (Cannori). Riscul cardiovascular i incidena sporit pe plan global a sindromului X metabolic fac din acesta o problem deosebit de important pentru
313

practica medical. Riscul cardiovascular rezult din asocierea condiiilor prezentate, al cror efect nu este sumar, ci exponenial. Anomalia, care st la baza sindromului X metabolic, este insulinorezistena. Aceasta este determinat fie genetic, fie de factorii dobndii. S-a demonstrat c 25% din populaia adult prezint insulinorezistena determinat genetic, cu transmitere urmailor n proporie de 50%. In SUA Sindromul X metabolic" este prezent la aproximativ 50-75 milioane de americani. In Republica Moldova el a fost semnalat la peste 40% dintre femei i 20% dintre brbai trecui de peste 40 ani.

Etiopatogenia
Principalii factori de risc i / sau cauzali ai sindromului X metabolic sunt: - factorul genetic; - alimentaia hipercaloric bogat n lipide i colesterol; - sedentarismul; - mbtrnirea; - subnutriia ftului (greutate < 2,5 kg). Elementul patogenic principal este insulinorezistena, la care se adaug elementele stilului de via nesntos i vrsta naintat. De menionat rolul extrem de nociv al alimentaiei hiperlipidice. Componenta genetic nu este cunoscut n totalitate, dar se tie c este implicat un mecanism postreceptor insulinic, n special la nivelul muchilor scheletici. Fenomenul este accentuat de sedentarism. Subnutriia ftului acioneaz prin deficit enzimatic. Nu toate componentele sindromului apar n acelai timp i la aceeai persoan. Cert este c obezitatea visceral le precede pe toate, fiind urmat de dislipidemiile aterogene, hipertensiune arterial i starea procoagulant. Diabetul zaharat de tip II apare mai trziu, fiind precedat de o stare prediabetic de scdere a toleranei la glucoza sau glicemie bazal modificat. n aceast faz aterogeneza este prezent, iar riscul cardiovascular este mult crescut. Aceasta explic prezena semnelor de suferin coronarian la persoanele cu diabet zaharat de tip II nediagnosticat. 314

Odat aprute, condiiile asociate sindromului X metabolic se amplific, n mod deosebit riscul cardiovascular i apariia cardiopatiei ischemice. Trebuie menionat rolul aterogen al hiperinsulinismului. Depistarea elementelor sindromului X metabolic pornete de la evidenierea obezitii abdominale, dup care urmeaz etapele descrise n cazul obezitii i evidenierea celorlalte componente (hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, dislipidemiile, bolile cardiovasculare, hiperuricemii). n practica medical nu este posibil determinarea insulinorezistenei i a hiperinsulinismului. Cel mai simplu marker clinic al insulinirezistenei i hiperinsulinismului este talia >80 cm la femei i >94 cm la brbai independent de valorile IMC. Ele relev obezitatea visceral ale crei efecte nocive sunt incontestabile. Dislipedimia aterogen caracteristic sindromului X metabolic: - Colesterolul total - 220-249 mg/dl, - Trigliceridemia- 150-250 mg/dl; - col-HDL < 40 mg/dl la brbai i < 50 mg/dl la femei; - Hiperlipidemie postprandial; - L D L - de densitate joas. Valorile sunt orientative, dar sugereaz c pragul aterogen al dislipidemiilor este cobort, ceea ce este extrem de important din punct de vedere profilactic. Asocierea primelor trei anomalii lipidice este frecvent ntlnit n plan global. n practic se ntlnete mult mai frecvent asocierea mai multor factori de risc cardiovascular moderat, dect a unui singur factor foarte sever. Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic i explorrile paraclinice complete, care vor permite ncadrarea bolnavilor n una dintre grupele clinice de risc: sczut, moderat i crescut, lund n considerare fiecare component n parte (obezitate, dislipidemie).

Managementul clinic
Stabilirea obiectivelor se va face pentru fiecare component a sindromului. Principalul obiectiv al managementului clinic va fi reducerea riscului cardiovascular prin controlul fiecrui factor care l determin. 315

Optimizarea stilului de via n sindromul X metabolic are drept scop: - scderea ponderal cu 5-10 kg n aproximativ 3 luni; - meninerea noii greuti; - ameliorarea celorlali factorii de risc. Dieta pentru pacienii cu sindromul X metabolic trebuie s corespund urmtoarelor principii: - adaptare caloric (subcaloric); - coninut redus de lipide saturate i de glucide simple; - reducerea aportului de sare; - evitarea consumului de alcool; - mese regulate i fracionate. Exerciiul fizic este benefic, reducnd insulinorezistena periferic. Se va indica acel tip de exerciiu fizic care poate fi efectuat zilnic i pe termen lung, ca, de exemplu, mersul pe jos 30-60 minute /zi. Fumatul se va abandona. Tratamentul medicamentos se va adresa fiecrui factor implicat i va fi introdus n caz de ineficient a optimizrii stilului de via. Principiul fundamental al farmacoterapiei sindromului X metabolic const n ameliorarea factorilor fr a provoca efecte adverse asupra altor factori de risc. n cazul diabetului zaharat se va aplica tratament antidiabetic selectiv, menit s scad insulinorezistena, mecanismul patogenic principal n sindromul X metabolic. In ultimele decenii au fost obinute progrese n farmacoterapia insulinorezistenei. Se produc preparate noi din grupa iriglitazon i metformin. Ameliorarea insulinorezistenei se face prin corectarea stilului de via: diet adaptat caloric, reducerea aportului de lipide saturate i de glucide simple, exerciiu fizic practicat regulat. n prezent este cunoscut rolul metforminei n combaterea insulinorezistenei la bolnavii cu diabet zaharat de tip II. Metformin (Siofor) se administreaz n pastile a cte 500 i 850 mg, doza optim fiind de 1000 mg/zi. Prin aciunea i efectele sale complexe de intensificare a oxidrii periferice a glucozei, metformin asigur la bolnavii cu diabet de tip II i scderea masei corporale; astfel influennd benefic mai multe verigi patogenice ale sindromului X metabolic. Recent a aprut o alt clas de medicamente - tiazolindionele - cu efect specific de ameliorare a insulinorezistenei. n prezent este utilizat triglitazona i roziglitazona. 316

Mecanismul de aciune i efectele acestor preparate sunt: - reducerea insulinorezistenei la nivelul musculaturii scheletice, fr a stimula secreia de insulina; - reducerea produciei excesive de glucoza de la nivelul ficatului; - ameliorarea altor factori de risc cardiovascular: dislipidemie, hipertensiune arterial, microalbuminurie. Principala indicaie a triglitazonei este diabetul zaharat de tip II, fie ca monoterapie, fie asociat cu insulina sau sulfonilureicele. Eficiena acesteea se reflect i asupra spectrului lipidic. Medicaia hipotensiv va fi individualizat i adaptat circumstanelor clinice. Se va ine cont de efectele secundare ale unor medicamente asupra metabolismului lipidic i glucidic. Educaia const n: - informarea pacientului despre riscul ce l comport asocierea patologic a obezitii, hipertensiunii, diabetului etc; - implicarea pacientului n tratament; - inducerea capacitii de autocontrol. Profilaxia sindromului X metabolic este o aciune complex, care vizeaz toate componentele i se bazeaz pe strategii individuale i populaionale. Rolul medicului const n informarea pacientului despre obiectivele principale: Optimizarea stilului de via (alimentarea, exerciiile fizice etc). Controlul obezitii. Depistarea i controlul alterrii toleranei la glucoza sau a diabetului zaharat. Depistarea i controlul hipertensiunii arteriale. Depistarea i controlul altor factori de risc, n special a dislipidemiei.

Concluzii
Sindromul X metabolic descris iniial de Reaven i completat ulterior de Zimmet, Hncu etc. definete asocierea la aceiai persoan a mai multor elemente patologice: insulinorezistena, hiperinsulinism, scderea toleranei la glucoza sau diabet zaharat de tip II, dislipidodemie aterogen, hipertensiune arterial, obezitate abdominal, hiperuricemie, stare procoagulant i sedentarism.
317

Mecanismul patogenic implicat este insulinorezistena. Aceasta este determinat fie genetic, fie prin factori dobndii: sedentarism, alimentaie bogat n lipide saturate i colesterol, hipercaloric, vrsta. Markerul clinic al insulinorezistenei este obezitatea abdominal (creterea circumferinei abdominale), n funcie de care putem aprecia prevalenta sa de peste 40% din populaie. Sindromul X metabolic, prin elementele sale patogenice, determin un risc cardiovascular important, ceea ce impune preocupri pentru depistarea i tratamentul acestora. Asocierea n cadrul sindromului X metabolic a unei patologii multiple presupune i o abordare terapeutic complex i concomitent, obiectivul central fiind obezitatea, la care se adaug ceilali factori de risc. n stabilirea obiectivelor terapeutice i a metodelor se va ine cont de toi factorii prezeni de risc cardiovascular. Metodele sunt reprezentate de terapia propriu-zis: stil de via pozitiv, diet, medicaie specific de reducere a insulinorezistenei (troglitazon, metformin), hipolipemiante, hipotensive, tratament specific diabetului zaharat; educaie specific i continu; monitorizarea tuturor factorilor de risc i evaluarea general periodic.

Prelegerea

20

RISCURILE OBEZITII. COMPLICAII. ASOCIAII MORBIDE

Cadrul nozologic. Clasificarea
Supragreutatea (supraponderea) i obezitatea nseamn prea mult grsime n corp ceea ce se manifest prin creterea n greutate (Hncu N., 1999). Aceasta se evalueaz prin indicele de mas corporal (IMC): IMC - greutatea (kg)/nlime2 (m). Calculul se poate face i cu ajutorul unor diagrame speciale. Valorile normale ale IMC variaz ntre 18,5-24 kg/m2. Clasificarea obezitii dup Hncu N. (1999) se face n funcie de mai multe criterii. Pentru practic este foarte operant clasificarea n funcie de IMC i talie (circumferina abdominal). Tabelul 13 Clasificarea obezitii n funcie de IMC
IMC (kg/m2) 18,5-24, 9 kg/m2 25,0-29,9 kg/m2 30,0-34,9 kg/m2 35,0-39,9 kg/m2 peste 40 kg/m2 Denumirea Normal Supragreutate (suprapondere) Obezitate de gradul I Obezitate de gradul II Obezitate de gradul III (extrem)

Tabelul 14 Clasificarea obezitii n funcie de distribuia esutului adipos

Tipul obezitii Abdominal Gluteofemural Talia brbai >94 <94 femei >80 <80 319

Tabelul 15 Riscul cardiovascular n funcie de talie i sex

Sexul Brbai Femei Risc sczut <94 cm <80cm Risc probabil 9 4 - 101 cm 80 - 87 cm Risc crescut > 102 cm >88cm

Obezitatea abdominal, n special cea visceral, sunt indicatori ai riscului cardiovascular i ai insulinorezistenei - hiperinsulinismului. Obezitatea gluteo-femural definete distribuia esutului adipos n regiunea coapselor i a feselor. Riscurile descrise anterior sunt mai reduse la acest tip de obezitate. Prin asamblarea valorilor IMC i a taliei rezult o bun evaluare a riscurilor obezitii. Riscurile bolilor asociate cresc n funcie de creterea IMC i a taliei. Importana obezitii se apreciaz prin: - frecven; - riscurile induse; - costul crescut al ngrijirii pacienilor. Frecvena. Prevalenta obezitii i supraponderii a devenit epidemic n toate rile dezvoltate i n majoritatea celor n curs de dezvoltare, cuprinznd 40-80% din populaia adult. Conform datelor OMS, n ultimii zece ani obezitatea a crescut cu 10-40% fiind mult mai frecvent la populaia ce face parte din clasele sociale cu venituri reduse. n Republica Moldova circa 40% din populaia adult este supraponderal IMC > 25 kg/m2 i 20% este obez (IMC >30 kg/m2). Riscurile obezitii. Obezitatea, n special cea abdominal, este nsoit de creterea riscului cardiovascular, diabetogen i oncogen. De fapt, se poate afirma c aproape toate organele i sistemele sunt afectate n obezitate. Mortalitatea general crete direct proporional cu gradul obezitii, fiind de trei ori mai mare la un IMC 45 kg/m2 fa de cea ntlnit la un IMC de 20 kg/m2. n rile dezvoltate, costul direct i indirect al obezitii se apreciaz la 4-8% din bugetul total alocat sntii.

Tabelul 16 Riscurile obezitii n funcie de IMC i talie

Riscul bolilor asociate raportat la talie (circumferina abdominal) IMC kg/m
2

Brbai Femei

94-101cm 80-87cm

Brbai Femei

> 102 >88

Normal Supragreutate Obezitate de gr. 1 Obezitate de gr. 11 Obezitate de gr.III (obezitate extrem)

18,5--24,9 25,0- -29,9 30,0- -34,9 35,0--39,9 >40

Nu este demonstrat + ++ +++ ++++

Nu este demonstrat ++ +++ +++ ++++

Not: + ++ +++ ++++

- Risc moderat; - Risc crescut; - Risc foarte crescut; - Risc extrem.

IMC-ul clasific greutatea corporal n greutate normal, supragreutate (suprapondere) i trei grade de obezitate. Distribuia esutului adipos se apreciaz n practic prin valorile circumferinei abdominale sau ale taliei. Msurarea taliei se face la jumtatea distanei dintre rebordul costal i creasta iliac superioar, la nivelul liniei axilare medii. Valorile se interpreteaz n funcie de sex. Ele clasific obezitatea n tipul abdominal i tipul gluteo-femural. < Obezitatea abdominal indic distribuia esutului adipos n regiunea abdominal. O variant a acesteea este obezitatea visceral, care se refer la acumularea intraabdominal a esutului adipos.
320

Concluzie
Obezitatea este definit ca o cretere n greutate determinat de prea mult grsime n corp". Se exprim prin IMC (indicele de mas corporal = G/l2, cu valori normale ntre 18,5-24,9 kg/m2. 321

Supragreutatea (supraponderea) este definit prin valori IMC - 25,0 - 29,9 kg/m2. Valorile IMC > 30 kg/m2 definesc obezitatea. Obezitatea abdominal este Considerat la valorile taliei > 94 cm la brbai i > 80 cm la femei. Obezitatea, n special cea de tip abdominal, este asociat cu un risc cardiovascular crescut. Prevalenta crescut la nivel global, complicaiile multiple i mai ales riscul cardiovascular deosebit, costurile directe i indirecte ridicate pe care le implic ngrijirea obezitii, fac din aceasta o problem major a sntii publice. Riscurile obezitii sunt foarte mari. Ele pot fi apreciate printr-o serie de parametri cum ar fi: mortalitatea; asocierea obezitii cu diabetul zaharat de tip II; hipertensiunea arterial; dislipidemii; boli cardiovasculare; complicaii respiratorii; complicaii osteoarticulare etc. Consecinele medicale ale supraponderii - obezitii (dup N.Hncu, 1999). /. Consecinele mecanice: lumbago; accidente profesionale sau rutiere; incontinen urinar; edem i celulita; plgi i ulceraii trofice; constipaie, disconfort abdominal, balonri; reflux esofagian. //. Consecinele metabolice: insulinorezistent; diabet zaharat de tip II, scderea toleranei la glucoza, glicemie bazal modificat; dislipidemie; boli cardiovasculare aterosclerotice; litiaz biliar; 322

hirsutism; cancer de sn, uter, prostat; sterilitate; dismenoree; gut. III. Consecine mecanice i metabolice: hipertensiune arterial; dispnee; varice, hemoroizi; artroze; transpiraii; insuficien respiratorie; apnee n somn; n sarcin: natere prematur, eclampsic. Distribuia abdominal a esutului adipos se asociaz cu patologii spe cifice (dup N.Hncu, 1999). /. La brbai obezitatea abdominal poate fi asociat cu: cardiopatie ischemic; diabet zaharat de tip II; dislipidemie; accidente vasculare cerebrale; hipertensiune arterial; artroze; ulcer gastroduodenal; apnee n somn. //. La femei obezitatea abdominal poate fi asociat cu: infarct miocardic i angin pectoral; diabet zaharat de tip II; accidente vasculare cerebrale; cancer uterin; hirsutism, dismenoree; ovar polichistic; litiaz biliar i renal; gut; probleme psihosociale.
323

S-au stabilit un ir de asocieri morbide i complicaii ale obezitii. Enumerm principalele: I. Obezitatea i bolile cardiovasculare Multiple studii au demonstrat c la obezi exist o prevalent crescut a patologiei cardiovasculare: cardiopatie ischemic, boal cerebrovascular, hipertensiune arterial i o mortalitate crescut de etiologie cardiovascular. Obezitatea prezint un risc coronarian independent, cu fiecare kilogram peste greutatea normal riscul coronarian crete cu 3,1%. Riscul coronarian al obezitii se manifest i prin faptul c favorizeaz ali factori de risc, cum sunt hipertensiunea arterial, dislipidemiile, diabetul zaharat, hiperuricemia, hiperfibrinogenemia i tendina la tromboz. Elementul comun al acestora este obezitatea abdominal care favorizeaz insulinorezistena i hiperinsulinismul, determinnd tabloul clinic al sindromului X metabolic. II. Obezitatea i hipertensiunea arterial Obezitatea, n special cea abdominal, este un factor de risc puternic i independent pentru hipertensiunea arterial. Hipertrofia ventricular stng crete o dat cu creterea IMC, indiferent de vrst. III. Obezitatea i diabetul zaharat Obezitatea, n principal cea abdominal, determin insulinorezistena, moment important n patogenia diabetului zaharat de tip II, reprezentnd astfel un important factor de risc diabetogen. Riscul de apariie al diabetului zaharat crete de 40 de ori la un IMC de 30 kg/m2 fa de IMC de 22 kg/m2. Prin scdere ponderal, apariia diabetului zaharat scade cu 50%. Nu se exclude probabilitatea inducerii de ctre factorii comuni, genetici sau de mediu, att a obezitii, ct i a diabetului: genetic poate fi alterat aciunea insulinei la nivelul musculaturii scheletice, ceea ce duce la insulinorezistena - hiperinsulinism, favoriznd astfel depozitarea trigliceridelor n esutul adipos, n condiiile unui mod de via nesntos (alimentaie hipercaloric, sedentarism etc). Relaia obezitate - insulinorezistena se poate explica prin substanele eliberate de adipocite: acizi grai liberi (care reduc utilizarea glucozei la nivel muscular, ciclul Randle, i cresc producia hepatic de glucoza), factorul de necroz tumoral (TNF - a (alfa), care induce insulinorezistena, leptina etc. 324

IV. Impactul obezitii asupra diabetului: Provoac insulinorezistena i prin aceasta: - predispune la diabet de tip II, diabet gestational; - crete riscul instalrii definitive a diabetului dup un diabet gestational; - crete necesarul pentru medicaie oral sau insulina; - altereaz controlul glicemic. Determin ali factori de risc: - hipertensiune arterial; - dislipidemie. Predispune la complicaii ale diabetului: macrovasculare i microvasculare. Teama de cretere n greutate care la adolesceni poate fi un obstacol n obinerea controlului glicemic i o motivaie de a nu renuna la fumat. Controlul ponderal i modificarea modului de via reprezint o metod eficient de prevenire a diabetului zaharat de tip II, inclusiv n situaiile n care este prezent scderea toleranei la gluc 7 sau glicemia bazal modificat. V. Obezitatea i dislipidemiile Obezitatea abdominal, n principal cea visceral, este asociat cu dislipidemile aterogene, riscul cardiovascular crescnd astfel substanial. Dislipidemiile sunt reprezentate de: - hipcrtrigliceridemie; - hiperlipidemie postprandial; - scderea colesterolului - HDL; - creterea raportului col total /col - HDL; - creterea concentraiei lipoproteidelor de densitate joas. VI. Obezitatea i sindromul X metabolic Obezitatea visceral, prin insulinorezistena pe care o determin, reprezint prima component a sindromului X metabolic. VII. Obezitatea i cancerul Obezitatea este asociat cu dezvoltarea diverselor forme de cancer, cele mai frecvente fiind: - cancerul mamar, uterin i ovarian (ca urmare a creterii nivelului de estrogeni n exces fa de progesteron): 325

- cancerul de prostat; - cancerul de colon i rect. VIII. Alte complicaii i asociaii morbide n obezitate: Patologia digestiv n obezitate este corelat cu: - litiaza biliar; - steatoza hepatic; - hernie ombilical, inghinal; - hemoroizi. Patologia osteo-atricular n obezitate este un factor de risc pentru: - lumbago acut i cronic; - coxartroz, gonartroz. Patologie obstetrical, ginecologic, endocrin: - tulburri de ciclu menstrual, infertilitate, hirsutism; - macrosomie fetal, defect de tub neural; - diabet gestaional, hipertensiune, cezariene repetate; - rspuns redus la prolactin, scderea coninutului hormonului de cretere, perturbarea hormonilor sexuali (hiperandrogenism la femei), secreie sporit de cortizol; - hipotiroidie. Alte complicaii ale obezitii: - insuficien venoas, tromboz profund; - insuficien respiratorie, apnee n somn; - celulita, limfedem, micoze; *jj - incontinen urinar; - plgi i ulceraii trofice; - defect estetic. Scderea calitii vieii. Calitatea vieii obezului este afectat din cauzele enumerate. La acestea se adaug i probleme de adaptare social, profesional, familial i stri depresive. Riscurile obezitii: Riscurile determinate de obezitate sunt foarte mari. Ele pot fi apreciate printr-o serie de parametri cum ar fi: - mortalitatea; - asocierea cu diabetului zaharat de tip II; 326

- asocierea cu hipertensiunea arterial; - asocierea cu dislipidemiile; - asocierea cu bolile cardiovasculare; - constituirea sindromului X metabolic; - complicaii respiratorii; - complicaii endocrine, ginecologice, obstetricale, cancer; - complicaii ostcoarticulare; - scderea calitii vieii.

Managementul clinic al obezitii

Managementul greutii reprezint aciunile complexe prin care se realizeaz obiectivele terapeutice propuse: Scderea ponderal. - Meninerea noii greuti. Profilaxia obezitii. n cadrul acestor aciuni se are n vedere ntotdeauna: Controlul maladiilor asociate (diabet zaharat, hipertensiune arterial, boli cardiovasculare etc.) Controlul complicaiilor. Managementul clinic al obezitii cuprinde scderea ponderal i meninerea noii greuti, astfel nct criteriile obezitii s fie reduse. Strategia de abordare a managementului clinic al obezitii se bazeaz pe ciclurile Scdere ponderal - meninere". Concret este vorba de o scdere ponderal moderat, de aproximativ 10%, obinut aproximativ n 3 luni, program ce poate fi repetat pn la atingerea greutii propuse. Aceast strategie este determinat de faptul c greutatea ideal este greu de atins i de meninut. Totodat se tie c scderea ponderal cu 5-10% este mai uor de obinut i se rsfrnge benefic asupra sntii i previne progresarea patologiilor asociate i a complicaiilor. Terapia propriu-zis a obezitii include: - diet subcaloric; - terapie comportamental referitor la regimul alimentar; - exerciiu fizic; - tratament medicamentos, n special n patologiile asociate. 327

Educaie specific. Monitorizare. Evaluare. Scderea ponderal n aproximativ 3 luni. Meninerea ponderal timp de 3-6 luni. Ea se bazeaz pe diet moderat hipocaloric, exerciiu fizic intensiv, educaie continu.

Prelegerea 21 HIPERPROLACTINEMIA
Heperprolactinemia reprezint creterea nivelului prolactinei serice peste valorile normale. Ea este fiziologic n timpul sarcinii i alptrii. La gestaie, prin hiperplazia celulelor lactotrofe, secundar concentraiei crescute de estrogeni, arealul celular secretant de prolactin (PRL) atinge aproximativ 20% din totalitatea esutului hipofizar. Astfel se asigur nivele ridicate de PRL nc din primul trimestru de sarcin, cu cretere proporional cu vrsta a produsului de concepie pn la valori de 150-300 ng/ml la natere. n timpul lactaiei, suciunea mamelonului provoac, pe fondul unei prolactinemii constante, piscuri de pn la 200-400 ng/ml. Hiperprolactinemia patologic este definit ca o cretere constant a PRL serice peste 20 ng/ml la femeie i 15 ng/ml la brbat i este variabil n funcie de factorul etiologic (sub 100 ng/ml n hiperprolactinemiile induse i peste 100 ng/ml, pn la 1000 ng/ml n cele tumorale). Etiologia hiperprolactinemiilor patologice: (dup C. Dumitrache, 1998) 1. Afeciuni hipotalamice: - infiltrative - histiocitoz X, sarcoidoz; - inflamatorii - encefalite; - tumori: primare (craniofaringiom, gliom, astrocitom, tuberculom, pinealom, germinom); secundare (metastaze). - traumatisme cranio-cerebrale; - afeciuni vasculare; - postiradiere. 2. Leziuni ale tijei hipotalamo-hipofizare. - seciuni (chirurgicale, traumatice); - compresiuni exercitate de tumori ale regiunii hipotalamo-hipofizare; - afeciuni vasculare. 329

Profilaxia primar se adreseaz ntregii populaii i are drept scop prevenirea obezitii. Profilaxia secundar se refer la meninerea noii greuti obinute i controlul patologiilor asociate obezitii.

3. Leziuni hipofizare. - tumori hipofizare hipersecretante de PRL; - tumori mixte (secretante de PRL i GH, ACTH, TSH); - hiperplazia celulelor lactotrofe; - Empty sella. 4. Medicamentoase: - psihotrope (fenotiazide, antidepresive triciclice, etc); - antihipertensive; - antihistaminice; - opiacee i opioide; - hormoni (estrogeni, contraceptive orale); - izoniazid. 5. Producia ectopk de PRL: - neoplasm renal; - neoplasm bronic. 6. Boli endocrine: - hipotiroidism primar; - boala Addison; - carcinom adrenal feminizant; - sindromul ovarelor polichistice; - hipoglicemia. 7. Boli cronice: - insuficien renal cronic; - insuficien hepatic, ciroz. 8. Leziuni iritative ale peretelui toracic: - inflamaii, mastite, herpes Zoster; - traumatisme, stimulare mecanic, arsuri. 9. Hiperprolactinemia idiopatic Hiperprolactinemia patologic poate fi consecina unor: a) dereglri hipotalamice funcionale induse de stres psihic, efort, hormoni sau medicamente; b) dereglri hipotalamice mecanice: leziuni hipotalamice sau tumori hipofizare secretarii sau nesecretorii (dar care mpiedic circulaia sngelui n vasele porte); c) dereglri hipotalamice induse prin stimulri nervoase periferice - stimulii nervoi pot avea punct de plecare mamar sau toracic. 330

Semiologia clinic este determinat de secreia n exces a prolactinei. Sindromul hiperprolactinic la femei se exprim prin galactoree (spontan sau abundent, uni- sau bilateral, permanent sau intermitent), uneori modificri ale snilor. Sindromul gonadic, care de obicei primeaz galactoreei, const din: tulburri de ciclu menstrual pn la amenoree; sterilitate secundar prin anovulaie; involuia tractului genital ca urmare a hipoestrogenismului secundar indus. Se poate aduga sindromul metabolic (consecin a efectului lipolitic, hiperglicemiant i anabolic proteic al prolactinei). Sindromul hiperprolactinic la brbat asociaz sindromul mamar (ginecomastie i rar galactoree) cu cel gonadic (diminuarea libidoului i tulburri sexuale, nfertilitate). Sindromul hiperprolactinic aprut prepubertar determin, indiferent de sex: anihilarea sexualizrii secundare; regresia rapid a caracterelor sexuale secundare, eventual dobndite pubertar; hipotrofia statural n cazul etiologiei tumorale prin compresiunea esutului hipofizar activ. n cazul etiologiei tumorale (prolactinom) se adaug: sindromul tumoral hipofizar; sindromul de insuficien parial sau global hipofizar. Sindromul mamar din hiperprolactinemie se datoreaz aciunii prolactinei asupra glandei mamare i capacitii acestui hormon de a iniia i menine secreia lactat. Sindromul gonadic este consecina inhibrii de ctre prolactina n exces a pulsaiilor gonadotropilor cu insuficien gonadic secundar. Date de laborator: prolactina bazal: valorile prolactinei sunt crescute n norm - 0-20 ng/ml la femeie i sub 10 ng/ml la brbai); testul de frenaj cu L-Dopa determin n mod normal scderi ale prolactinei cu un maximum la 180 minute dup administrarea a 500 mg L-Dopa per os. Testul este negativ n caz de adenom prolactinic voluminos i hipersecretant: 331

 Testul de stimulare cu TRH (200-400 u,g TRH administrat i.v.): normal dup 30 minute valorile prolactinei cresc net; creterea este moderat sau nul n adenomul prolactinic; Gonadotropii urinari i plasmatici sunt sczui; Estrogenii i complexul pregnandial (CPG) la femei i testosteronul la brbai sunt sczui. Tratamentul hiperprolactinemiei este individualizat n funcie de etiologie i are ca obiective: anihilarea factorului ce determin excesul de PRL; ndeprtarea sursei tumorale; normalizarea nivelului prolactinemiei serice i relansarea gonadostatului; corectarea insuficienei uni- sau pluritrope asociate; prevenirea i tratarea bolilor ce asociaz exces de prolactin. n cazul prolactinomului (cauza frecvent de hiperprolactinemie), tratamentul vizeaz ndeprtarea sursei de prolactin prin urmtoarele mijloace: - medicamentos (bromcriptin n doze mari); - chirurgical (hipofizectomie prin abord transfenoidal sau transfrontal); - radioterapie (n doze mari > 10.000 r); - tratament combinat. n hiperprolactinemiile patologice de alt etiologie, obiectivul terapeutic principal este nlturarea agentului etiologic (prin evitarea stimulrii mamilonului, tratamentul unor plgi toracice, ntreruperea unor medicaii). Punerea n repaus a celulelor secretoare se poate face cu agoniti dopaminici (bromcriptin n doze medii), hormoni tiroidieni (n doze inhibitoare ale TRH). Bromcriptin reprezint tratamentul de elecie al hiperprolactinemiilor patologice, indiferent de etiologia lor, i poate fi folosit i pentru suprimarea secreiei lactate la femeile cu mastit puberal sau inhibarea lactaiei la femeile cu natere prematur. Acionnd asupra receptoriilor dopaminergici de pe suprafaa celulei (normale sau tumorale), bromcriptin inhib sinteza i secreia prolactinei (efect antisecretor la doze de 5-10 mg/zi), iar n cazul prolactinoamelor reduce volumul tumoral, exercitnd, la doze mari (10-30 mg/zi), efect citolitic antitumoral. 332

ANEXA I
Table 1 Values, names and symbols of the prefixes recommended for use according to SI
Coefficient 10-3 10-6 10-9 10-12 10-15 10-18 10 3 10 6 10 9 10 12 10 15 10 18 Prefix milli micro nano pico femto atto kilo mega g'ga tera peta exa Symbol m H n P f a k M G T P E

Table 2 Conversion table for concentrations of main biochemical parameters (from "mg/dl" to "mmol/1")
PARAMETER GLUCOSE CREATIN1NE CHOLESTEROL TRIGLYCERIDE BILIRUBIN UNITS mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl MULTIPLY-BY 0.05549 88.4 0.0258 0.0113 17.1 NEW(SI) UNITS mmol/1 umol/1 mmol/1 mmol/1 umol/1

333

Table 3 Conversion table for <:oncentrations of main hormona parameters Hormon e nsulin (IRI) C-peptide Glucagon Somatostatin STH ACTH P-endorphin Cortisol Aldosterone Prostaglandins (Al+El) Prostaglandin F2a
Old units mU/1 Multiply-by 7.184 330.0 0.2869 0.625 47.0 0.222 0.2899 2.759 2.774 2.969 2.835 New(SI) units pmol/1 pmol/1 pmol/1 pmol/1 pmol/1 pmol/1 pmol/1 nmol/1 pmol/1 nmol/1 nmol/1

ANEXA II
Valorile normale ale testelor bazale i dinamice n explorarea funciei endocrine Hipotalamusul Vasopresina plasmatic - 2,5 - 8 ng/L/ 1 - 4,5 pmol/L. Test la deshidratare cu pierdere a 3-5% din greutatea corporal: n norm densitatea urinar > 1010 - 1015; osmolaritatea urinar 400 - 800 mOsm/kg. Hipofiza STH (GH) bazai - 5-1 Ong/mL (10-20mUI/L); - teste de inhibiie prin hiperglicemie provocat: GH < 1 ng/mL (2mUI/L); - test de stimulare cu insulina 0,1 U kg/corp: GH crete la >10 ng/mL (20 mUI/L). Prolactina < 20 ng/ mL (M<450U/L, F<600 U/L). TSH bazai - 0,5-5,7mU/L; TSH dup stimulare cu TRH> crete cu > 5mL7L; ACTH bazai - 3-15 pmol/L; ritm circadian. FSH faza folicular - 1-9 U/L; vrf ovulator- 25-30 U/L; faza Iueal - 1-12 U/L; FSH brbai - 5-20 UI/L; LH faza folicular -12 U/L; vrf ovulator - 25-100 U/L; faza Iueal- 1-12 U/L LH brbai - 5-20 UI/L; GUT (gonadotropi urnri totali) - 10-20 U oarece (activitate biologic). Tiroida ioduria (iodul anorganic urinar) peste 50 ug/lg creatinin/24h; PBI (protein bound iodine) - iodemia proteic - 4-8 ug/dL; 335

ng/i
ng/1 ng/1

ng/i
ng/1 ng/1 Hg/1 ng/1 Rg/1 Hg/1

Note: Mol = the number of grams of the substance, quantitatively equal to its molecular weight. Table 4 Conversion table for main nuclear medicine parameters Parameter
Energy dose Activity of a radioactive substance SI name(symbol) Gray(Gy) Becquerel(Bq) Old name(symbol) Rad(rd) Curie(Ci)

Formula lrd=10-2Gy lCi=37GBq

tiroxina (T4) -4-11 ug/dL (70-140 nmol/L); triiodtironina (T3) - 80-220 ng/dL (1,2 - 3 nmol/L); free T4 - 9-22 pmol/L; thyroxin binding globulin (TBG) -7-17 mg/L; R1C (radio-iodo-captarea) - 5-10%/ 2 h; - 10-20%/24 h; anticorpi antitiroidieni (antitireoglobulina i antimicrozomiali-antipe roxidaz): titru > 1/20. Paratiroida calcitonina < 50 pg/mL / < 27pmol/L; parathormonul (PTH) < 10-65 pg/mL; calciul ionizat 4-4,6 mg/dL (1-1,5 mmol/L) total - 9-10,5 mg/dL (2,2-2,6 mmol/L) fosforemie - 2,5-4,5 mg%; Pancreasul insulina plasmatic - 5-20 uLI/mL; peptida "C" plasmatic - 0,5-2 ng/mL; glucagonul plasmatic - 50-100 pg/mL; glicemia a jeun - 75-115 mg/dL; test de toleran la glucoza - glicemia la 2 ore; normal < 140 mg/dL; toleran anormal la glucoza:
140-200 mg/dL;

DHEAS - 0,8-3,4 ug/dL; 1 7 - a (alfa) - hidroxiprogesteron:

femei - 0,3-4,2 ugL; brbai - 0,5 - 2,5 ug/L;

aldosteronul plasmatic < 8 ng/dL; activitatea reninic a plasmei n ortostatism 3,2 1,1 ng/mL/ h. Medulosuprarenala - Catecolamine serice: adrenalina - 30-95 pg/mL (170-520 pmol/L); noradrenalina - 15-475 pg/mL (0,2-2,9 nmol/L); - Catecolamine urinare: adrenalina < 50 ug/zi; totale (adrenalina i noradrenalina) < 120 ug/zi; acid vanilmandelic < 6-8mg/zi (< 35 umol/zi). Gonadele - Estrogenii plasmatici: femei - bazai 20-60 pg/mL (70-220pmol/L) vrf ovulator > 200 pg/mL (> 740 pmol/L); brbai - <50 pg/mL ( < 180 pmol/L). - Progesteronul plasmatic: femei - faza Iueal 10-20 ng/mL (30-64 nmol/L); faza folicular < 2 ng/mL (< 6 nmol/L); brbai - < 2 ng/mL (< 6 nmol/L); CPG (complex pregnandiol urinar) - 4-6 mg/24 h, n ziua 21 a ciclului menstrual. Testosteronul plasmatic Femei - < 1 ng/mL ( < 3,5 nmol/L). Brbai - 3-10 ng/mL (10-35 nmol/L) prepubertar - 0,05-0,2 ng/mL (0,2-0,7 nmol/L)

diabet zaharat > 200 mg/dL; Hemoglobina glicozilat sub 8% (HbAl c ); Corticosuprarenala Cortizolemia matinal (8 a.m.)

- 8-24ug/dL; la4p.m.-2-15u.g/dL. In cursul testului la dexametazon: cortizol < 5 ug/dL; 17-OHCS urinari - 2-10 mg/zi sau 4mg/lg createnin urinar/24 h; 17-KS urinari: femei -4-15 mg/zi; brbai - 7-25 mg/zi; DHEA- 0,2-20 ug/L;
336

337

14. New Logic Marketing - Endocrinology Links http://www.newlogicmarketing.com/endocrinology.htm 15. Penn State Endocrinology Links http://www.hmc.psu.edu/endocrinology/links/ 16. Sicklehut Endocrinology Links http://www.sicklehut.com/endocrinology/index.asp 17. The Society for Endocrinology http://www.endocrinology.org/ 18. The Society for Endocrinology - Links to other sites http://www.endocrinology.org/SFE/gateway.htm 19. Web site for Endocrinology. http://endo.endojournals.org/ 20. Yahoo http://www.yahoo.com/

CUPRINS
Prelegerea 1 5 Introducere n endocrinologie (prof. Z. Anestiadi) Prelegerea 2 15 Hipofiza. Afeciunile hipofizare: acromegalia i gigantismul (prof. Z. Anestiadi, conf. V. Rusnac) Prelegerea 3 , 28 Afeciunile hipofizare. Nanismul hipofizar (conf. L. Zota) Prelegerea 4 47 Tumorile hipofizare (conf. Gh. Caradja) Prelegerea 5 72 Boala Ienko-Cushing (conf. Gh. Caradja) Prelegerea 6 78 Afeciunile tiroidiene (I) (conf L. Alexeev) Prelegerea 7 97 Tiroida. Afeciunile tiroidiene (II) (conf. L. Alexeev) Prelegerea 8 108 Paratiroidele (conf. L. Zota) Prelegerea 9 121 Suprarenalele (I) (conf Gh. Caradja) Prelegerea 10 144 Hiposecreia suprarenal (II) (conf. Gh. Caradja) Prelegerea 11 156 Diabetul zaharat (I) (prof Z. Anestiadi) Prelegerea 12 181 Diabetul zaharat (II) (prof. Z. Anestiadi) Prelegerea 13 212 Diabetul zaharat (III) (conf. L. Vudu) 343

Prelegerea 14.. 228 Diabetul zahart (IV) (conf. L. Zota) Prelegerea 15...... 249 Complicaiile metabolice acute ale diabetului zaharat (conf. L. Zota) Prelegerea 16 268 Gonadele (conf. L. Alexeev) Prelegerea 17 298 Obezitatea (conf. Gh. Caradja) Prelegerea 18 308 Neoplaziile endocrine multiple (conf. Gh. Caradja) Prelegerea 19.. 313 Sindromul X metabolic (prof. Z. Anestiadi, conf. L. Zota, dr. t. med. V. Anestiadi) Prelegerea 20 319 Riscurile obezitii. Complicaii. Asociaii morbide (prof. Z. Anestiadi, conf. L. Zota, dr. t. med. V. Anestiadi, dr. Z. Alexa, dr. L. Darciuc, dr. V. Harbuz, dr. L. Marcoci) Prelegerea 21 329 Hiperprolactinemia (prof. Z. Anestiadi, conf L. Zota, conf. V. Rusnac, dr. t. med. T. Tudose) Anexa I 333 Anexa II 335 Bibliografie 338 Adrese Internet 341

344

ADRESE INTERNET

Internet

WWWLinks

1. American Association of Clinical Endocrinologists http://www.aace.com/ 2. Bart's Department of Endocrinology - Links http://www.mds.qmw.ac.uk/endocrinology/links.htm 3. Doctor's Guide- Global Edition http://www.docguide.com/ 4. DR. ROSE'S PERIPHERAL BRAIN http://faculty.washington.edu/momus/PB/tableofc.htm 5. Editura Teora http://www.teora.ro/ 6. ENDOCRINE SYSTEM http://www.univ-st-etienne.fr/lbti/Mednucl/AtlasEnd/aindex.htm 7. ENDOCRINOLOGY LINKS http://www.il-st-acad-sci.org/health/endolink.html 8. Endocrinology Links http://www.fpnotebook.com/END79.htm 9. Google http://www.google.com/ 10. Hardin MD : Endocrine System, Endocrinology & Hormones http://www.lib.uiowa.edu/hardin/md/endocrin.html 11. Harrison's Online: Home http://harrisons.accessmedicine.com/ 12. IDF - International Diabetes Federation http://www.idf.org/home/ 13. Links to Endocrinology Resources. http://www.geocities.com/medcin/endocrn.html
341