Prelegerea I

INTRODUCERE N ENDOCRINOLOGIE
Endocrinologia (de la gr. endon - nuntru, krinein a elimina i logos
- tiin) este tiina ce studiaz structura i funciile sistemului endocrin,
biosinteza, aciunile i metabolismul hormonilor, statusul lor fiziologic i
patologic. Termenul de hormon ( de la gr. hormauo - a pune n micare, a
stimula) a fost intodus de Bayllis i Starling n 1905.
La ora actual s-a stabilit c sistemul endocrin este format din glande
endocrine, numite i "tradiionale" (hipofiza, tiroida, paratiroidele, suprarena-
lele, gonadele, epifiza, timusul) i din celule dispersate n alte orane i esuturi
care alctuiesc sistemul endocrin difuz. Meritul n descoperirea unor astfel de
celule aparine savantului englez Pearce care n 1966 a individualizat un an-
samblu de celule cu origine comun n creasta neural, capabile s capteze i
s decarboxileze precursorii aminelor biogene {Amine Precursor uptake and
Decarboxylase - APUD). Sistemul endocrin difuz cuprinde i celulele apa-
ratului digestiv, care secret numeroi hormoni gastrointestinali: gastrin, pep-
tidul gastro inhibitor (GRP), peptidul vasoactiv intestinal (AVP), substana-P,
enteroglucagonul etc, precum i celulele din pancreas, rinichi, inim . a.
Sistemul endocrin controleaz:
- creterea i dezvoltarea pre- i postnatal;
-metabolismele intermediare (proteic, glucidic, lipidic, mineral, hidro-
electrolitic);
- reproducerea;
- transformrile maligne i promovarea creterii unor tumori.
Glandele endocrine tradiionale au urmtoarele particulariti:
- structur glandular;
- produc hormoni;
- nu au canale excretorii;
- secret produsele activitii sale direct n snge.
Hormonii produi de glandele endocrine "tradiionale", numii hor-
moni "tradiionali", au urmtoarele particulariti:
sunt produi de structuri glandulare specializate;
sunt secretai direct n snge;
5
au structura chimic specific;
exercit influen general asupra organismului, posed aciune la
distan.
Aciunea biologic a hormonilor "tradiionali":
activeaz permeabilitatea membranelor celulare pentru metabolii,
asigurnd participarea lor la toate formele de metabolism;
particip la reglarea funciilor vitale ale organismului: cretere, dez-
voltare, diferenierea funciei esuturilor, respiraie, circulaie, diges-
tie, reproducere;
particip la asigurarea activitii sistemului imun, a rezistenei orga-
nismului la stres i adaptarea la mediul ambiant.
La ora actual s-a stabilit c hormonii, n calitate de elemente informa-
ionale care activeaz prin intermediul unor receptori capabili s-i recu-
noasc, pot aciona:
- la distan, pe organe int, la care ajung pe cale circulatorie;
- local, dar pe alte celule dect cele care i-au produs, exercitnd o aciu-
ne paracrin, i pe celula care i-a produs - aciune autocrin.
Aa substane bilogic active cum sunt glucoza, acizii grai liberi, pros-
taglandinele sunt numite parahormoni, deoarece sunt produse n diverse
esuturi, care nu au structur glandular specific.
Hormonii produi de celulele sistemului nervos i care sunt eliberai n
circulaia sanguin sistemic, se numesc neurohormoni.
Hormonii "locali", produi de neuronii cerebrali i care influeneaz
activitatea unor neuroni vecini, sunt numii neuromodulatori. Neurotrans-
mitorii sunt mesagerii eliberai numai la nivelul sinapselor neuronale,
unde pot declana poteniale de aciune.
Sistemul nervos i cel endocrin asigur transmiterea informaiei ntre
celule i esuturi, asigurnd funcionarea organismului ca un tot ntreg.
Actualmente a devenit evident capacitatea unor hormoni de a funciona
ca neuromodulatori sau neurotransmitori ntre cele dou sisteme, stabi-
lindu-se o zon important de suprapunere. Astfel, mesagerii informaiei
sistemului endocrin sunt hormonii, substane secretate de celule (organe)
specializate, transportate spre alte esuturi crora le regleaz funciile.
Aciunea hormonilor este mediat de receptori, structuri macromolecu-
lare membranare, citoplasmatice sau genetice cu care acestea interacio-
neaz specific.
6
Legtura dintre sistemul nervos i cel endocrin este realizat de hipota-
lamus, o parte a diencefalului.
Hipotalamusul influeneaz eliberarea hormonilor hipofizari pe cale
neuronal, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar n hipofiza posterioar
i pe cale vascular, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar n hipofiza
anterioar. Influeneaz, de asemenea, activitatea medulo-suprarenalei i a
pancreasului endocrin prin legturile sale eferente simpatice,
mpreun cu hipofiza (cu hormonii tropi hipofizari) constituie sistemul
neuro-hormonal integru, funcia cruia este meninut prin mecanismul
specific feed-back" (conexiune invers). Acesta include, de asemenea,
neurohormonii hipotalamici - releasing factors - care sporesc eliberarea
hormonilor tropi adenohipofizari "liberine " sau inhib - "statine ".
La baza activitii sistemului endocrin stau hormonii produi de com-
ponenii si enumerai n continuare.
Hipotalamusul (partea medio-bazal) produce releasing hormoni (fac-
tori de origine polipeptidic);
Hipofiza, lobul anterior (adenohipofiza)
- adrenocorticotrop (ACTH) polipeptid;
- somatotropin, hormonul de cretere (STH, GH) (peptid growth
hormon);
- prolactin (PRL) - peptid;
- tireotrop (hormon tireostimulator) - TSH (glicoproteid);
- folitropin (hormon foliculostimulator) - FSH (glicoproteid);
- lutropin (hormonul luteinizant) - LH, numit la brbai hormon de
stimulare a celulelor interstiiale (ICSH) - glicoproteid.
Hipofiza, partea intermediar:
- melanocitostimulator (MSH) - polipeptid.
Hipofiza, partea posterioar (neurohipofiza), locul de depozitare a hor-
monilor produi n hipotalamusul anterior.
Hipotalamusul anterior (nucleii supraoptic i paraventriculari) este
locul de producere a hormonului antidiuretic (vasopresina) - ADH i oxi-
tocinei (polipeptide).
Glanda tiroid:
- tiroxin (tetraiodtironina) - T
4
;
- triiodtironin-T
3
; aminoacizi iodai;
- tirocalcitocin (polipeptid).
7
Glandele paratlroide:
- paratirin (parathormon) - peptid.
Pancreasul endocrin:
- insulina (polipeptid);
- somatostatin (polipeptid);
- glucagon (polipeptid).
Suprarenalele:
Cortexul suprarenal:
- aldosteron;
- cortizol (hidrocortizon);
- corticosteron;
- androgeni;
- estrogeni;
- progesteron (steroizi).
Medula suprarenal:
- adrenalin;
- noradrenalin (catecolamine).
Ovarele:
- estradiol;
- progesteron (steroizi).
Testiculele:
- testosteron;
- estrogeni (steroizi).
Epifiza:
- melatonin (aminoacid).
Timusul:
- timozin;
- timopoetin;
- T- activ in.
Hipotalamusul
Hipotalamusul este o parte a diencefalului n care se afl grupe ganglio-
nare, nuclee i importante ci de conducere vegetativ.
El exercit multiple funcii:
- termoreglare,
a
- diurez,
- senzaie de sete i reglarea aportului de lichide;
- senzaiile de foame i saietate i reglarea aportului alimentar;
- reglarea funciilor sexuale (pe cale nervoas i endocrin);
- reglarea unor stri emoionale (fric, furie, calm);
- controlul parial al somnului i reaciei de trezire;
- reglarea circulaiei, respiraiei, metabolismului;
- procesul nvrii, memorrii, motivaiei;
- reglarea sistemului endocrin.
Situat sub talamus, n spaiul optopeduncular, hipotalamusul este
constituit din prelungirea inferioar a ventriculului al III-lea, formnd
planeul i pereii laterali ai acestuia. Plnia realizat este infundibulul,
iar zona din jur este acoperit de o lam de substan cenuie - tuber
cinercum. Vrful infundibulului formeaz eminena median, care se
prelungete inferior cu tija hipofizar. Hipotalamusul are un diametru de
2,5 cm i o greutate de 4 g.
n componena hipotalamusului se disting urmtoarele nuclee: supra-
optic, paparaventriculari, supracliiasmatici, preoptic anterior i posterior
etc. Nucleul supraoptic i paraventricular sunt constituite din neuroni de
talie mare i formeaz mpreun cu lobul posterior al hipofizei sistemul
hipotalamo-neurohipofizar (magnocelular).
Eminena median, zona preoptic i alte nuclee hipotalamice, numite
i zone hipofizotrope (parvocelulare), produc hormoni hipofizotropi (reali-
sing factori, hormoni - liberine i statine). Ea este legat de lobul anterior
al hipofizei prin sistemul port hipotalamo-hipofizar i de lobul posterior
hipofizar prin tractul supraoptic-retrohipofizar.
Neurohormonii hipotalamici sunt peptide sau amine. Cei hipofizotropi
controleaz activitatea adenohipofizei la nivelul creia ajung pe calea sis-
temului port hipotalamo-hipofizar. Acestea sunt fie activatori (liberine), fie
inhibitori (statine). Un alt grup l formeaz hormonii neurohipofizari care
se sintetizeaz n nucleele supraoptic i paraventricular i ajung n neuro-
hipofiz pe calea sistemului port hipotalamo-hipofizar.
9
Neurohormonii hipofizotropi
Neurohormoni activatori (liberine - releasing):
- TRH (Thyrotropin - releasing hormon), tiroliberin, tripeptid, stimu-
leaz specific eliberarea TSH i secreia prolactinei (PRL) i a gonado-
tropilor;
- Gn-RH sau LH - RH (gonadoliberin, gonadotropin - releasing hor-
mon, luteinizing hormone releasing hormone): decapeptid, stimulea-
z secreia FSH i LH;
- CRH (corticoliberin, corticotropin releasing hormone): polipeptid
cu 41 de acizi aminici, stimuleaz secreia ACTH i a beta- lipoprotei-
nei LPP (hormonul lipotrop);
- GH - RH sau GRH (somatoliberin, growth hormone releasing hormo-
ne): polipeptid cu 44 de acizi aminici, stimuleaz secreia GH (STH).
Neurohormoni inhibitori (statine):
- somatostatin (GH-IH, GIH - growth hormone inhibiting hormone):
peptid cu 14 aminoacizi, inhib secreia GH (STH) TSH;
- PIH sau PJF (prolactin inhibiting factor sau hormon): monoamin
(dopamina). Inhib secreia de prolactin i de TSH;
- melanoliberin - melanotropin releasing factor (MRF);
- melanostatin - melanotropin inhibitor factor - MIF.
Hormonii hipotalamici neurohipofizari
- ADH - hormon antidiuretic, argininvasopresin AVP, polipeptid cu 9
aminoacizi. Aciuni: antidiuretic (favorizeaz reabsorbia facultativ
a apei n partea distal a nefronului), intervine n producerea senzaiei
de sete, diminuiaz secreiile digestive, produce vasoconstricie i hi-
pertensiune arterial;
-Oxitocina (OXT) sau ocitocina (OT) are efecte stimulatorii asupra
musculaturii uterine i a fibrelor musculare netede ale peretelui vascu-
lar. Este implicat n reaciile miotonice.
Hipotalamusul influeneaz eliberarea hormonilor hipofizari pe cale
neural, direct prin tractul hipotalamo-hipofizar n hipofiza posterioar,
i pe cale vascular, prin sistemul port hipotalamo-hipofizar n hipofiza
anterioar.
10
O ramur nou a endocrinologiei moderne este psihoneuroendocrino-
logia, care are ca obiect de studiu hormonii hipotalamici capabili s func-
ioneze ca hormoni, neuromodulatori i neurotransmittori (CRH, VIH,
gastrina, secretina, colecistochinina, neurosteroizii, catecolaminele).
Mecanismul de aciune al hormonilor
Hormonii i manifest aciunea biologic formnd complex cu recep-
torii - molecule informative care transform semnalul hormonal n aciune
hormonal. Receptorii sunt de 2 tipuri: de membran - pentru hormoni
hidrosolubili (peptide, catecolamine) i nucleari, pentru hormonii liposo-
lubili (steroizi, vitamina D) i cei tiroidieni.
Efectul biologic al hormonilor ce interacioneaz cu receptorii localiza-
i pe membrana plasmatic are loc cu participarea "mesagerului secundar".
In funcie de faptul ce fel de substan exercit aceast funcie, hormonii
pot fi subdivizai n trei grupe:
1. Hormoni al cror efect biologic este realizat cu participarea adeno-
zin-monofosfatului ciclic (AMPc).
2. Hormoni ce-i realizeaz aciunea cu participarea n calitate de "me-
sager secundar" a calciului ionizat.
3. Hormoni polipeptidici i proteici pentru care "mesagerul secundar"
nc nu este cunoscut.
Mecanismele de reglare ale sistemului endocrin
Activitatea sistemului endocrin este reglat la dou niveluri distincte:
- nivelul produciei hormonale a glandei endocrine (I);
- nivelul receptorilor (II) specifici din esuturile int.
Reglarea la nivelul produciei (1) se face prin trei mecanisme:
1. Reglarea prin "feed-back" (conexiune invers).
2. Reglarea neurogen (inclusiv anticipativ).
3. Reglarea prin bioritm.
I. Reglarea prin feed-back". Reglarea prin "feed-back" poate fi ne-
gativ sau pozitiv. Conexiunea feed-back negativ se nregistreaz n
cazurile cnd creterea nivelului hormonului unei glandei periferice inhib
eliberarea hormonului reglator hipofizar (de exemplu, creterea concentra-
iei de tiroxin n snge inhib secreia TSH hipofizar).
77
Conexiunea "feed-back" pozitiv se constat n situaia cnd creterea
nivelului unui hormon n snge stimuleaz eliberarea altui hormon. De
exemplu, creterea nivelului de estradiol n anumite momente provoac
creterea de 6-8 ori a LH i de 3-4 ori a nivelului FSH n hipofiz, ceea ce
declaneaz ovulaia.
ntr-un sistem reglat prin feed-back se disting:
- ansa (bucla) lung, prin care se atest c concentraia hormonilor glan-
dei periferice poate influena eliberarea releasing hormonilor hipotala-
mici i tropilor hipofizari;
- ansa scurt, prin care se descoper c concentraia hormonilor hipofi-
zari moduleaz eliberarea de releasing hormoni hipotalamici;
- ansa ultrascurt prezint o varietate de interaciune n limitele hipota-
musului, cnd eliberarea unui hormon hipotalamic influeneaz proce-
sele de secreie hipotalamic.
Ansele lung i scurt ale interrelaiei feed-back funcioneaz ca siste-
me de tip inchis, adic sunt sisteme autoreglatoare.
II. Reglarea neurogen este asigurat de traductori neuroendocrini:
hipotalamus, medulosuprarenal, pineal, pancreas. In acest caz se asigur
o reglare n cascad, centrii superiori de control folosind cantiti mult mai
mici de hormoni dect cele ce reprezint rspunsul periferic al glandelor
int. Cei mai importani neurotransmitori hipotalamici sunt dopamina,
noradrenalina i serotonina.
III. Reglarea prin bioritm. Secreia endocrin are un bioritm nnscut,
sincronizat extern de factori de mediu. n funcie de periodicitatea lor, se
disting bioritmuri:
-ultradiene (cu o periodicitate de ordinul minute - ore, de exemplu,
secreia pulsatil a gonadotropilor);
- circadiene (cu o periodicitate de 24 ore, de exemplu, secreia cortizo-
lic);
- circatrigintane (evenimente repetabile la aproximativ 30 de zile, de
exemplu, ovulaia);
- circumanuale.
Reglarea la nivel tisular (II) se face prin modificarea sensibilitii
receptorilor i poate fi de tip reductiv - "down regulation" (scderea nu-
mrului i afinitii receptorilor disponibili n cazul expunerii celulei la
1?
o concentraie hormonal mare), sau de tip amplificat - "up regulation "
(creterea numrului i afinitii receptorilor n cazul n care scade concen-
traia de hormon disponibil la nivel tisular).
Reglarea postreceptor este n relaie cu activitatea proteinkinazelor i
fosforilarea proteic. ',
Alte mecanisme reglatorii includ legarea de proteinele transportatoare i
variaia n acest fel a fraciilor libere, active ale hormonilor, precum i degra-
darea acestora cu posibilitatea de a modifica parial concentraia lor n snge.
Strile patologice de hiperfuncie sau hipofuncie trebuie nelese ca un
dezechilibru al sistemului neuroendocrin la nivelul uneia sau mai multor
verigi ale acestuia. De exemplu, o stare de "hipercortizolism" poate fi con-
secina unui exces de corticoliberin sau de ACTH (corticotropin), sau un
exces primar de cortizol; un deficit de metabolizare; un deficit de legare de
proteinele de transport; o hipersensibilitate a receptorului.
Aadar, patologia endocrin poate fi:
-primar (leziuni la nivelul glandei endocrine);
- secundar (leziuni la nivelul adenohipofizei);
- teriar (leziuni la nivelul hipotalamusului).
Etapele dezvoltrii endocrinologiei
In dezvoltarea endocrinologiei se disting mai multe perioade.
I. Discriptiv: descrierea glandelor endocrine i a relaiei lor cu unele
maladii.
II. Anatomo-clinic i experimental.
III. Dezvoltarea mai multor direcii de cercetare:
- identificarea i izolarea hormonilor;
- identificarea unor elemente de morfofiziologie fundamental a
sistemului endocrin;
- dezvoltarea metodologiei de explorare a funciei glandelor endocrine;
- descifrarea fiziopatologiei mai multor afeciuni endocrine.
IV. Perioada modern caracterizat prin:
- aplicarea practic a descoperirilor n domeniul imunologiei pentru
stabilirea metodologiei dozrilor radioimunologice a cror sensi-
bilitate a crescut prin posibilitatea de a produce anticorpi mono-
clonali;
13
- identificarea factorilor de cretere, eseniali pentru controlul endo-
crin i paracrin al creterii;
- identificarea de noi hormoni:
hormoni hipotalamici pentru descoperirea crora Scally, Gaillemin au
primit premiul Nobel;
hormonii tubului digestiv.
- descoperirea conceptului de sistem APUD;
-descoperirea receptorilor membranari de la nivelul genomului,
precum i stabilirea sistemului de mesageri secundari cu care re-
ceptorii sunt cuplai: adenilciclaza, tirozin-kinaza, proteinele-G,
sistemul fosfatidil-inozitol calciu;
- apariia noiunii de prohormon: proinsulina, big AcTH, pro- i pre
- pro PTH (parathormon).
n prezent s-au nregistrat progrese remarcabile n fiziopatologia i tera-
pia bolilor endocrine care in de:
- descoperirea suportului autoimun al unor boli endocrine i a predispozi-
iei genetice de dezvoltare a acestor afeciuni legate de constelaia HLA;
- descoperirea farmacologiei hormonale cu apariia de tratamente anti-
tumorale n patologia endocrin tumoral (bromcriptina, somatostati-
na, blocani ai steroidogenezei);
- utilizarea larg a hormonilor i blocanilor receptorilor hormonali:
corticoterapia, contraceptivele hormonale, inductorii de ovulaie care
permit utilizarea tehnicilor de fertilizare in vitro;
- dezvoltarea terapiei antitumorale pentru tumori cu hormonodependen-
a cunoscut, precum i pentru alte categorii de tumori (tratamentul
cancerului mamar, de prostat);
- dezvoltarea tehnicilor de intervenie transfenoidal pentru tumorile
hipofizei;
- apariia unor posibiliti de manipulare a comportamentului sexual.
Endocrinologia este considerat pe drept cuvnt o tiin fundamental,
reprezentnd unul dintre elementele raionamentului oricrui cercettor
sau practician.
14
Prelegerea 2
HIPOFIZA. AFECIUNILE HIPOFIZARE:
ACROMEGALIA SI GIGANTISMUL
2. 1. Hipofiza
Hipofiza, sau glanda pituitar, a fost descris n 1543 de Vesal. Ea este
situat la baza creierului, ntr-o loja osoas numit aua turceasc (fosa
hipofizar a osului sfenoid) i este acoperit de o expansiune a durei ma-
ter, care formeaz diafragmul eii. Acesta este strbtut de tija pituitar
(6 mm lungime), care ncepe din tuber cinercum i prin care hipofiza este
legat de hipotalamus. La adult, hipofiza are n medie o greutate de 0,6 g
i dimensiuni de 6/8/10 mm. Din punct de vedere topografic, hipofiza este
format din trei lobi.
Lobul anterior sau adenohipofiza, are origine extodermic i provine
dintr-o invaginare a pungii Rathke, constituind 70-75% din gland. El
cuprinde partea distal (pars distalis), partea tuberal (pars tuberalis) i
partea intermediar (pars intermedia), virtual la om.
Lobul posterior sau neurohipofiza are origine diencefalic. Este format
din lobul nervos (pars nervosa), eminena median a tuber cinercum i tija
infundibular (pedunculul), legat direct de hipotalamus.
Lobul intermediar, rudimentar la om, este o poriune mic situat ntre
cei doi lobi.
Vascularizarea hipofizei este asigurat de artera hipofizar superioar
i inferioar. Arterele hipofizare se adun n venule la nivelul eminenei
mediane i tijei hipofizare. Neurohormonii hipotalamici ajung prin siste-
mul port hipofizar, ce constitue o reea de capilare, n hipofiza anterioar
de unde dreneaz apoi n sinusul cavernos i jugular.
Rapoartele anatomice ale hipofizei
Superior:
- lobul frontal;
- ventriculul III;
- chiasma optic.
75
Anterior:
- fosele nazale
- sinusul sfenoidal
Posterior:
- lama patrulater
- trunchiul bazilar i ramurile sale.
Lateral - sinusurile cavernoase (carotida intern, muchii oculomotori
II, IV, VI).
Adenohipofiza
Histologia:
1. Clasic, la nivelul adenohipofizei, se descriu celule:
- acidofile;
- bazofile;
- cromofobe.
2. Imunohistochimic i n microscopia electronic dup secreie se des-
criu celule:
- somatotrope - 50%;
- lactotrope- 10-15%;
- tireotrope - 10%;
- corticotrope - 15-20%;
- gonadotrope -10-15%;
- alte tipuri de celule: cromofobe, celule primitive de difereniere.
Hormonii adenohipofizari
Adenohipofiza este locul de secreie al unor hormoni polipeptidici (GH,
STH), PRL, ACTH) i glicoproteici (TSH, FSH, LH) care controleaz
funcia glandelor periferice (hormoni gonadotropi) sau acioneaz direct
asupra diverselor aparate, sisteme, metabolisme.
STH (GH), hormon somatotrop, este o structura polipeptidic con-
stituit din 191 de acizi aminici. Are caracter de specie. Astfel, la om este
activ doar cel uman produs de hipofiz. Ingineria genetic a fcut posibil
sinteza acestui hormon n condiii de laborator. Aciunile hormonului sunt
mediate de somatomedine, peptide hepatice asemntoare proinsulinei,
denumite i JGF (insidine like growth factor). La acestea se refer
anabolismul proteic, proliferarea celular, creterea cartilajului i osului.
16
STH exercit i aciuni directe: lipoliza, antagonizarea aciunilor perife-
rice ale insulinei, hiperglicemie, retenie de sodiu i ap.
Reglarea secreiei de GH este asigurat de GH - RH, somatostatin,
feed-back metabolic (glicemia i nivelul somatomedinelor).
PRL - prolactina - polipeptid format din 198 de acizi aminici,
asemntoare ca structur (i n parte ca aciuni) somatotropinei. Induce
i menine secreia lactic a glandei mamare, stimulat de estrogeni i
progesteron. La nivel hipotalamic, PRL inhib secreia Gn - RH i scade
secreia de gonadotropi hipofizari.
Reglarea secreiei PRL este asigurat de PIH (dopamin). Posibil c
exist i un PRH - hormon stimulatoral a secreiei de PRL. Secreia de
PRL este stimulat i de FSH, estrogeni, serotonin, efort fizic. Secreia de
PRL este blocat de L - DOPA i agonitii dopaminergici.
ACTH - hormon adenocorticotrop. Este o (corticotropina) polipepti-
d din 39 de acizi aminici. Activitatea biologic este asigurat de gruparea
1-24 a acizilor aminici. Secreia ACTH are un ritm circadian cu maxim
matinal (orele 6.00 - 9.00) i minim la miezul nopii. Stimuleaz funcia
corticosuprarenalei, n special secreia de glucocorticoizi i sexoizi supra-
renali, i mai puin de mineralocorticoizi. Controlul feed-back este asigurat
de cortizol. CRH-ul hipotalamic stumuleaz secreia.
TSH - hormon titeotrop (tireostimulator). Este o glicoprotein cu 2
subunitii: (a - (alfa) i p- (beta). Subunitatea alfa este comun tuturor
hormonilor glicoproteici (TSH, FSH, LH) i are 96 acizi aminici; sub-
unitatea beta este specific, incluznd 110 acizi aminici. TSH controleaz
morfogeneza tiroidei i toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni.
Reglarea secreiei de TSH este asigurat de TRH i feed-back (prin T
4
con-
vertit n T
3
, precum i prin metabolii de tipul TRIAC (acid triiodtiroacetic),
TETRAC (acid teraiodtiroacetic); de GH-RH, precum i de bioritm. La femei,
estrogeni i scad LH-ul la nceputul fazei foliculare (feed-back negativ). Pe m-
sur ce estrogenii cresc i ating un nivel critic preovulator, declaneaz prin
feed-back pozitiv o cretere a LFI (peak ovulator). Aceast cretere determin
ruperea foliculului ovarian i formarea corpului luteal. Progesteronul inhib
LH. La brbat feed-back-ul este asigurat de testosteron. Exist un bioritm lunar
la femeie i un bioritm ultradian (la circa 90 minute) la ambele sexe.
Hormonii gonadotropi - FSH i LH. LH - hormonul luteinizant (numit
la brbat ICSH). Subunitatea alfa are 96 acizi aminici, iar P-beta- 108.
75T5"
Secreia se face pulsativ sub influena GH-RH. La femei, induce sinteza
de androgeni de ctre celulele tecale ale foliculilor ovarieni (care ulterior
vor fi transformai n estrogeni de ctre celulele foliculare). La brbai, sti-
muleaz celulele Leydig i producerea de androgeni (testosteron).
FSH - hormonul foliculostimulator. Subunitatea alfa numr 96 de
acizi aminici, iar beta - 115. Secreia este pulsativ sub influena Gn-RG.
Acioneaz la nivelul celulelor granuloasei foliculare (la femei) i a celu-
lelor Sertoli (la brbai). La femei, stimuleaz producerea de estrogeni, iar
la brbai dezvoltarea receptorilor pentru LH n celulele Leydig. Crete
producerea de testosteron - binding - protein la nivelul celulelor Sertoli.
Este un factor major implicat n spermatogenez. Reglarea este asigurat
de GH-RH i mecanismul feed-back. La femei feed-back-ul negativ este
asigurat de estrogeni i de inhibin (peptid secretat de celulele granuloa-
sei foliculare). La brbai feed-back-ul este asigurat de inhibin (secretat
de celulele Sertoli). Bioritmul FSH este similar cu cel al LH.
2.2. Afeciunile hipofizare. Acromegalia
Acromegalia este o boal determinat de hipersecreia de STH (GH),
ceea ce duce la creterea accentuat a scheletului i viscerelor.
Etiologie
1. Hipofizar:
Tumori hipofizare secretante de STH (90% din cazuri); 5% secret
plurihormonal. La momentul diagnosticului, 75% sunt macroade-
noame.
Carcinom de celule somatotrofe (rar).
Hiperplazie de celule somatotrofe prin hipersecreie de GH-RH.
2. Extrahipofizar:
Adenom hipofizar ectopic (< 1%): n sinusul sfenoid, parafaringial,
supraelar.
Tumori cu secreie paraneoplazic de GH (< 1%): plmn, ovar, sn,
pancreas.
Exces de GH-RH afectare hipotalamic; carcinoid bronic/intestinal,
tumori pancreatice (produc hiperplazie hipofizar).
Majoritatea acromegaliilor sunt determinate de tumori hipofizare, cele-
lalte cauze reprezentnd mai puin de 5%.
18
Etiologia hipofizar tumoral este susinut de :
- concentraia seric mic a GH-RH la majoritatea pacienilor;
- absena hiperplaziei celulelor somatotrofe din afara ariei adenomului;
- revenirea la un ritm normal a secreiei de GH dup nlturarea adeno-
mului;
- tumorile hipofizare sunt monoclonale.
Patogenie
STH induce sinteza hepatic de somatomedine (IGFj) (Insuline like
growth factor -1), care la adult acioneaz la nivel subperiostal i determi-
n creterea n grosime a oaselor late.
Alte efecte ale excesului de STH sunt independente de IGF :
- hiperglicemie (crete rezistena periferic la insulina, efect antiinsulinic);
- lipoliz, cu creterea nivelului de AGL (acizi grai liberi (AGL)^-ee
fat acids (FFA) n circulaie, poate favoriza insulinorezistena;
- retenia de sodiu (poate favoriza hipertensiunea arterial).
Astfel, aciunile STH-ului (GH-ului) sunt de dou tipuri:
- IGF! dependente: creterea sintezei de ARN i ADN, a sintezei pro-
teice, a transportului de aminoacizi, a masei musculare, proliferarea
celular, creterea cartilajului i osului (osul crete prin condrogene-
z). Aceste aciuni asigur creterea organismului i au determinat
denumirea somatotropului de "hormon de cretere";
- IGF! independente: rezisten periferic la aciunea insulinei, hiperin-
sulinism, lipoliz, hiperglicemie, retenie de sodiu-ap. Aceste efecte
explic apariia diabetului zaharat secundar n acromegalie.
Prin efectul de mas (a adenomului hipofizar), poate aprea insuficiena
hipofizar (gonadotropi, TSH, ATTH) i tulburri de cmp vizual.
Adenoamele eozinofile, fiind "macroadenoame", sunt cauza dezvoltrii
sindromului tumoral hipofizar cu hipertensiune intracranian i manifestri
caracteristice.
Anatomie patologic
Cel mai frecvent exist un adenom hipofizar cu celule somatotrofe.
Adenoamele mixte cu celule lactotrofe i somatotrofe au uneori celule cu
secreie somatomamotrof.
Adenoamele cu secreie mixt reprezint 7% din tumorile hipofizare.
Uneori se asociaz secreia de TSH, FSH i alte peptide. Carcinoamete
secretante de STH sunt rare, se diagnosticheaz doar prin prezena metasta-
79
zelor la distan. Hipoplazia hipofizar cu celule somatotrofe este o raritate
ntlnit doar n tumori pancreatice, cu secreie paraneoplazic de GH-RH.
Tabloul clinic
Debutul bolii este insidios i se manifest prin simptome necaracteristice:
dureri difuze, modificri ale extremitilor, somnolen, tulburri gonadice
uneori psihice. n acromegalia confirmat se pot evidenia mai multe catego-
rii de semne ce alctuiesc un tablou clinic caracteristic i pot fi grupate n trei
sindroame de baz: somato-visceral, tumoral i endocrino-metabolic.
Din manifestrile sindromului somato-visceral predomin modificrile
scheletului. Se constat o hipertrofie inegal (disproporional) a oaselor,
fiind afectate mai ales oasele scurte de la degete i oasele plate. Ca urmare
a sporirii procesului de osificare periostal, compacta oaselor se ngroa,
iar pe locul de inserie al muchilor apar exostoze.
La oasele feei apar modificri care schimb aspectul exterior al bolnavului
(facies acromegalicus): faa se alungete, pomeii obrajilor i arcadele zigo-
matice devin proeminente, bazele frontale i arcadele sprncenare sunt dez-
voltate exagerat, iar maxilarele, mai ales cel inferior, se hipertrofiaz (prognf-
tism). Dinii nu cresc proporional cu maxilarul i apar diasteme (spaii ntre
dini). Calota cranian se ngroa, protuberanta occipital i mastoidele se
hipertrofiaz, nasul se ngroa i se mrete, buzele se rsfrng, iar pleoapele,
urechile i limba se hipertrofiaz. Prile moi ale capului se ngroa.
Uneori apar cute grosolane ale pielii n regiunea cervico-occipital,
descris sub termenul de cutis girata, precum i pe frunte.
La nivelul trunchiului se constat o cretere exagerat a vertebrelor.
Din cauza dezvoltrii mai rapide a vertebrelor dect a ligamentelor, apare
cifoza, prezent la aproximativ 80% din cazuri; curburile costale tind s se
exaveze, iar clavicula, omoplaii, sternul i coastele se hipertrofiaz.
Oasele membrelor devin groase, cu tuberoziti. Extremitile distale
ale membrelor superioare i inferioare se ngroa n mod caracteristic:
palmele se lesc, degetele devin cilindrice. Pliurile palmare sunt adnci i
din cauza hipertrofiei prilor moi dau minii un aspect capitonat. Hipertro-
fia este accentuat, ndeosebi la degetul mare i la clcie.
Pielea bolnavilor cu acromegalie este n general ngroat i umed,
realiznd un aspect de "pahidermie". Se constat uneori pete brune sau
vitiligo, nevi, xantoame. Hipertricoza este destul de frecvent ntlnit la
femei. Prul capului devine gros i aspru.
20
Glandele sebacee i sudoripare se hipertrofiaz, secreia lor fiind exa-
gerat. La nivelul articulaiilor apare o artrit caracterizat prin ngroarea
cartilajului articular i prin hipertrofia ligamentelor intraarticulare, capsu-
lare i sinoviale. Hipertrofia laringelui determin modificri ale timbrului
vocii, care devine mai grav. n perioada de debut a bolii, muchii se hi-
pertrofiaz, n timp ce fora muscular diminuiaz; n fazele mai avansate
survine atrofia muscular.
Viscerele sunt mrite n volum. Splanhomegalia este mai accentuat la
sexul masculin. In unele cazuri, hipertrofia cardiac este impresionant:
adeseori bolnavii prezint bradicardie i hipertensiune arterial.
Procesul de visceromegalie intereseaz i ficatul (hepatomegalie), spli-
na (splenomegalie), intestinul (mega- i dolicocolon). Bolnavii au apetitul
crescut, senzaie de greutate abdominal i constipaie.
Sindromul hipofizar - tumoral se caracterizeaz prin simptome care apar
cel mai precoce, cum este cefaleea, care evoluiaz n crize retrooculare sau
bitemporale. n stadiul incipient, durerea de cap se produce prin compresiunea
cortului hipofizar, care are o inervaie bogat. Cefaleea scade n intensitate o
dat cu instalarea tulburrilor vizuale, dar devine din nou intens n ultima eta-
p a bolii, fiind nsoit de semne de hipertensiune intracranian, somnolen,
bradicardie i, mai rar, greuri i vrsturi. Cnd tumora comprim regiunea
hipotalamic, se constat polifagie, tulburri de somn, transpiraii excesive.
Tulburrile de vedere constituie un alt grup de semne ale sindromului
li imoral care apar ca urmare a compresiunii exercitate de tumora hipofizar
asupra chiasmei optice. Hemidiscromatopsia bitemporal (bolnavul nu dis-
linge verdele i roul n prile laterale extreme ale cmpului vizual) este
urmat de hemianopsie bitemporal (pierderea vederii njumtea extern a
cmpului vizual). Tulburrile apar mai nti n cadranul superoextern, apoi n
cel inferoextern, direcia sgeii fiind de sus n jos i din afar nuntru. Mo-
dificrile cmpului vizual pot fi unilaterale i bilaterale. n cazul de la urm,
de cele mai multe ori sunt inegale. Dintre modificrile fundului de ochi se
alest edemul papilar, urmat de staz i atrofie. n unele cazuri de acromega-
I ic apare atrofia optic primitiv cu omiterea fazei de edem papilar. Diminua-
rea acuitii vizuale este proporional cu intensitatea leziunilor oculare.
Examenul radiologie al eii turceti arat modificri importante, con-
diionate de prezena adenomului hipofizar i manifestate sub form de a
balonizat; a n cup; a uzat; a distrus.
21
Radiografia craniului pune n eviden ngroarea calotei i pneumati-
zarea accentuat a sinusurilor. Se semnaleaz frecvent sinostoz tibiopero-
neal i aspectul "de ancor" al ultimelor falange.
Sindromul endocrino-metabolic. n sfera endocrin, cea mai des este
perturbat funcia genital. La femei apare frecvent amenoreea (35% din
cazuri), oligomenoreea i galactoreea, iar la brbai impotena, dup o exa-
gerare temporar a funciei sexuale.
Se poate constata hiperplazia difuz a glandei tiroide sau gua nodular,
asociat cu exoftalmie sau chiar cu hipertiroidie. Modificrile funciei cor-
ticosuprarenalei se exprim fie prin exces hormonal, fie prin deficit hormo-
nal. Diabetul zaharat n acromegalie se ntlnete n 15-20% din cazuri, iar
glicozuria n 40%. Scderea toleranei la glucoza este apreciat prin testul
oral. Diabetul zaharat n acromegalie prezint o serie de particulariti: sen-
sibilitatea redus la insulina; raritatea comei acidocetozice; posibilitatea vin-
decrii spontane; variabilitatea mare a glicemiei. n faza incipient a bolii,
coninutul de insulina este crescut ca urmare al unei hiperplazii a celulelor
beta-insulare. Ulterior se produce o epuizare a secreiei acestor celule.
Diagnosticul
Pozitiv: sugerat de aspectul clinic i confirmat de teste paraclinice.
Nivelul bazai de STH n plasm 40 ng/ml (analiza radioimunologic).
Concentraiile cuprinse ntre 1 i 40 ng/ml necesit un test de inhibiie;
Rspunsul STH la testul de hiperglicemie provocat (OGTT = oral
glucose tolerance test). n norm, dup administrarea a 75 g de glu-
coza per os, nivelul plasmatic de STH scade sub 1 ng/ml (2 mU/L).
In acromegalie STH se secret autonom, nesupresat de hiperglicemie
i concentraia plasmatic nu scade pn la aceste valori, rmne ne-
modificat sau poate crete paradoxal.
Testul oral de toleran la glucoza poate obiectiva schimbri ale to-
leranei la glucoza (20-40% din pacieni) sau diabet zaharat clinic
manifest (15-20% din pacieni).
IGF
/
-plasmatic se coreleaz cu nivelul STH. Normal <1,4 U/mL. De-
terminarea IGFj este preferabil la pacienii cu diabet, la care nu se poate
efectua OGTT.
Imagistica evideniaz adenomul hipofizar. aua turceasc vizualizat
pe radiografii i tomografii simple va fi eronat i lrgit prin compresiunea
osului de ctre tumor n stadiile II i prin invazie n stadiile avansate.
22
Vizualizarea direct a masei tumorale se face prin tomografia compu-
terizat eventual cu injectare de substan de contrast.
RMN (rezonana magnetic nuclear). Importan prezint PET (po-
sitron emission tomography) i SPECT cu octeotid marcat {single photon
emission computes tomography).
Concentraia plasmatic a hormonilor hipofizari se poate determina
prin metode de radioimunodozare (RIA) sau ELISA (Imunoenzimatice);
FIA (Fluoroimunologice); IRMA (Imunoradiometrie).
STH n OGTT {oral glucose tolerance test): concentraia hormonului
de cretere n cursul unei probe de hiperglicemie provocat scade la
normal pn la valori mai mici de 1 ng/ml; n acromegalie evolutiv
GH nu se inhib sau crete paradoxal.
Examen oftalmologie:
Cmp vizual: cu hemianopsie bitemporal (este caracteristic, dar pot
aprea i alte modificri);
Acuitatea vizual sczut;
Fund de ochi: edem papilar, urmat de staz i atrofie, atrofie optic;
Teste pentru insuficiena hipofizar: dozarea hormonilor hipofizari
(TSH, ACTH, LH, FSH) poate pune n eviden scderea lor parial
sau total; hipofuncia glandelor periferice i scderea nivelului circu-
lant de T
3
, T
4
, cortizol etc;
Prolactinemia este crescut peste 25 ng/ml;
Testul dinamic cu administrarea de agoniti dopaminergici {Bromo-
criptina) per os: inhib eliberarea de GH la 75% dintre pacieni cu acro-
megalie (reacie paradoxal). Se atest agonitii dopaminergici, stimuleaz
secreia de GH (STH).
Alte date de laborator:
- fosfatemie peste 45 mg/l;
- calciurie peste 200 mg/ 24 ore;
- hiperoxiprolinurie peste 25 mg/24 ore;
- crete fosfataza alcalin.
Diagnostic diferenial:
1. Creterea fiziologic a STH bazai la persoane active, la efort fizic,
insuficien hepatic, diabet zaharat necontrolat.
2. Alte cauze de mrire a minilor: munc manual, hipotiroidie, os-
teoartropatie, pachidermoperiostoz.
23
3. Mixedem: infiltraia mucopolizaridic a esuturilor moi.
4. Acromegaloidie: trsturi caracteristice nedeterminate de GH.
5. Schimbarea aspectului exterior n timpul graviditii, determinat de
efectul hormonului lactogen placentar (HPL) de tip GH.
Evoluie: de regul lent, cu remisii spontane i recidive.
Complicaii:
- diabet zaharat i complicaiile sale;
- complicaii neurologice: nevralgii (prin strmtorarea orificiilor de emer-
gen a nervilor spinali), tulburri senzoriale, sindrom tunel carpian;
- cardiomiopatie, hipertensiune arterial;
- ngustarea cilor respiratorii superioare, cu apnee obstructiv n tim-
pul somnului (obstructive apneea).
Tratament:
obiectiv: readucerea GH la normal, stabilizarea/reducerea dimensiu-
nilor tumorale, meninerea unei funcii hipofizare normale, corectarea
complicaiilor vizuale sau neurologice, prevenirea recurenei;
Criterii de eficien a tratamentului: concentraia GH n limite norma-
le, supresibil n cursul OGTT sub 1 ng/mL, fr rspuns paradoxal la
teste dinamice;
Mijloacele terapeutice:
- chirurgical: hipofizectomia se practic pentru tumori mari, cu ex-
tensie extraelar, cu sindrom chiasmatic, diabet zaharat.
Radioterapie:
- Convenional i supravoltat este foarte eficient, dar efectul
apare treptat n 1-3 ani;
- Normovoltat se administreaz 200 R/edin, n mai multe serii,
pn la doza de 4000-5000 rads/hipofiz. Unitile de msur ale
iradierii sunt roentgheni (R), pentru emisia radioactiv "rad" sau
"gray". 1 G = 100 rd - pentru recepia tisular;
- Radioterapie neconvenional, implant stereotaxic de Au
198
sau Ytri-
um
90
sunt metode mai radicale, care presupun complicaii.
Chimioterapie:
Somatostatinul este un peptid cu 14 aminoacizi, cu efecte de scurt durat
i tranzitorii asupra secreiei celulelor somatotrofe (< 3h), iar la anularea ad-
ministrrii apare fenomenul rebound (creterea semnificativ a concentraiei
GH). Inhib, de asemenea, secreia de insulina, glucagon i TSH.
24
In clinic se folosete un analog sintetic al somatostatinului cu molecu-
l mai mic, reprezentnd primii 8 aminoacizi din somatostatin.
Octreotid (minisomatostatin). Administrarea sa (100 mg x 3 / zi) de-
termin scderea cu 85% a GH i IGF, circulante fr "rebound". Exist
i octreotid depozit. Aprecierea existenei receptorilor tumorali pentru oc-
treotid se poate face prin tomografie computerizat prin emisie de fotoni
(SPECT), dup administrarea de I
123
- Tyr- Octreotid. Efectul citonecrotic
al octreotidului nu a fost demonstrat.
Bromcriptina se administreaz n doze mici de 5 mg/zi. Exercit efect
antisecretor, scade secreia de GH. La pacienii cu hiperprolactinemie aso-
ciat, acioneaz pe componenta celular lactotrof, cu efect citonecrotic
(n doze antitumorale, 20-40 mg/zi).
In insuficiena hipofizar, nsoit de hipogonadism, hipotiroidie, hipo-
corticism se administreaz hormoni. La femei - hormoni sexuali feminini
(n succesiunea ciclului menstrual), i la barbati - masculini; la necesitate
se vor administra corticosteroizi dup principiile cunoscute.
Prognostic
Durata vieii n acromegalie este scurtat semnificativ din cauza leziu-
nilor cardiovasculare i cerebrovasculare.
2.3. Afeciunile hipofizare. Gigantismul
Gigantismul este un sindrom de hiperfuncie hipofizar somatotrop
caracterizat printr-o dezvoltare excesiv a taliei, care depete cu cel pu-
in 20% nlimea medie corespunztoare sexului i vrstei. In gigantism
ritmul de cretere este mai accentuat n perioada pubertii, dar creterea
continu i dup 20 de ani. Gigantismul se stabilete, de regul, n cazul
cnd talia depete 200-205 cm.
Etiopatogenie
Creterea exagerat i nemodulat a coninutului de hormon somatotrop
poate fi cauzat de prezena unei hiperplazii hipofizare cu debut naintea
nchiderii cartilajelor de cretere. Dac secreia continu i dup nchiderea
acestora, apare gigantoacromegalia.
Tabloul clinic
Pentru gigantism sunt caracteristice simptome somatoviscerale, neuro-
logice i psihice.
25
Simptomele somatoviscerale constau n creterea (alungirea) mem-
brelor, a capului cu alungirea oaselor faciale, toracele rmnnd ngust,
subdezvoltat, nfundat. Mandibula poate fi uor alungit, prognant sau
nemodificat. La membrele inferioare apare genu valgum.
Viscerele cresc n volum cu modificri tipice de visceromegalie: cardio-
megalie asociat cu hipertensiune arterial i tulburri circulatorii; gastro-
megalie; hepatomegalie; megacolon, nsoit de dispepsii i constipaii.
Pubertatea apare tardiv i cu hipodezvoltarea organelor genitale externe
i interne. Secreia sczut de hormoni steroizi are repercursiuni asupra
caracterelor secundare sexuale; pilozitate, musculatur, for muscular.
Spermatogeneza este sczut, pot aprea tulburri de dinamic sexual.
La fete se poate dezvolta insuficiena ovarian, amenoree i sterilitate,
realiznd un infantilogigantism.
Simptomele neurologice. Cea mai important este cefaleea cu locali-
zare retroorbital, iar dac tumora se dezvolt ascendent, apar i semne
oftalmologice, pn la hemianopsie.
Simptomele psihice constau ntr-o retardare mintal pn la debilitate
psihic. La unii bolnavi se poate remarca o tulburare de comportament
(puerilism), astenie, nevroz, melancolie i foarte rar crize de violen.
Diagnosticul
Diagnosticul se bazeaz pe datele clinice i paraclinice.
Diagnosticul pozitiv se face n baza unei talii de peste 2 metri, prezena
modificrilor viscerale, neurologice, psihice i endocrine i a sindromului
tumoral hipofizar.
Diagnosticul de laborator se bazeaz pe dozarea somatotropului (me-
toda radioimunologic) cu valori ntre 2-6 ng/ml, care n gigantism sunt
crescute.
Se poate doza STH_seric i dup stimularea cu insulina sau dup inhi-
biia cu glucoza. Dozarea fosforului plasmatic i a fosfatazei atest valori
crescute. Eventualele tulburri de glicoreglare pot fi evideniate prin hiper-
glicemia provocat (OGTT).
Prezena unei tumori poate fi evideniat prin radiografii elale; radio-
grafii craniene din profil sau tomografie computerizat (CT), rezonana
magnetic nuclear (RMN).
La toate aceste examinri se adaug explorarea glandelor hipofizodepen-
dente, n primul rnd a gonadelor, apoi a corticosuprarenalelor i tiroidei.
26
Diagnosticul diferenial se face cu: hipertrofia familial, macrosomia
hipofizar, gigantismul cerebral, cu sindroamele Klinefelter i Marfan.
Formele clinice
Gigantismul pur caracterizat prin talie peste 2 metri, membre i
trunchi alungite, dar cu proporionalitate pstrat, visceromegalie, ea
turceasc mrit;
Gigantoacromegalie. Apare dup 20 de ani i este cauzat de secreia
crescut de STH, cartilaje de cretere deschise. Drept urmare, la cre-
terea n lungime se adaug i creterea n grosime;
Gigantismul cu eunucoidism prezint gonade hipodezvoltate, talie
peste 2 metri, membre lungi, disproporionate n raport cu trunchiul,
visceromegalie, a turceasc mrit;
Gigantismul familial se ntlnete n familiile n care majoritatea
membrilor au talie nalt, pn la 2 metri. Proporionalitatea n dez-
voltare se pstreaz, visceromegalie nu se constat, eaua turceasc
este normal.
Evoluie i complicaii
Boala debuteaz n copilrie, prepubertal sau pubertal. Dup o scurt
perioad normal, se atest scderea rezistenei fa de infecii, astenie,
slbirea forei musculare. Moartea survine ntre 30-40 de ani fie prin di-
verse complicaii ale tumorii, fie prin apariia unor infecii cum este TBC,
caexie hipofizar, com diabetic, hipertensiune intracranian.
Tratamentul
n formele cu etiologie tumoral se efectueaz intervenia chirurgical.
Referitor la activitatea gonadic se administreaz testosteron, fiole de 25
mg i/m la 3 zile sau testolent (omnaderen, sustenon) 1 fiol de 100 mg
i/m la 2-3 sau 4 sptmni. n insuficiena ovarian se administreaz un
tratament estrogenic sau estrogeno-progestativ. La acest tratament se pot
adaug glucocorticoizi, mai ales la bolnavii hipofizectomizati, i tratament
cu hormoni tiroidieni, dac sunt simptome de hipotiroidism.
Prognosticul
ntruct capacitatea de munc i rezistena la efort fizic sunt sczute, bolna-
vii vor fi ncadrai la sectoarele de munc ce necesit un efort fizic minim.
Dac apar complicaii ca tulburri endocrine, modificri ale extremit-
ilor, bolnavul este inapt de munc.
27
Prelegerea 3
AFECIUNILE HIPOFIZARE.
NANISMUL HIPOFIZAR
Nanismul hipofizar este o hipotrofie staturo-ponderal marcat i armo-
nic, cu deficit statural mai mare de 3 deviaii standard fa de media de
nlime corespunztoare vrstei, sexului i rasei, determinat de deficitul
de STH hipofizar survenit n copilrie.
Este considerat nanic un adult de sex masculin la o talie sub 130 cm i
de sex feminin la o talie sub 120 cm.
Etiologie
Aproximativ 50% din cazurile de nanism endocrin sunt corelate cu de-
ficitul de hormon somatotrop care poate fi:
1. Deficit izolat de STH de cauz genetic (gen/ gene alterat/ altera-
te, neuroni neurosecretori lezai):
Tip 1 - cu ereditate autozomal recesiv:
- I A- fr STH circulant;
- IB - cu STH circulant.
Tip II - cu ereditate autozomal dominant;
Tip III - cu ereditate recisiv legat de cromozomul X;
Tip IV - cu prezena de STH bioinactiv/ polimerizat.
2. Deficit de STH de cauz organic:
Leziuni intracraniene:
- tulburri de dezvoltare;
- disgenezie hipofizar;
- anomalii de structur anatomic a liniei mediane.
Tumori:
- craniofaringiom;
- gliom de hiazm optic;
- pinelom ectopic; j
- adenom hipofizar.
Reticuloendotelioze:
- boala Hand-Schuler-Christian;
- histiocitozaX.
28
Hipofizita autoimun.
Traumatisme craniocerebrale.
Radioterapie sau intervenii chirurgicale la nivelul hipotalamo-hipofizar.
Infecii.
3. STH normal sau crescut (cauz pseudohipofizar):
Cu somatomedine sczute:
- sindrom Laron cu 2 variante: absena receptorului STH n ficat;
absena proteinei de transport a STH;
- malnutriie;
- defect de generare a IGF cu STH normal (pigmeii africani).
Cu somatomedine crescute:
- nanism hipersomatomedinic;
- sindrom Lanes-Bierrick;
- insuficien renal rezisten la aciunea somatomedinelor prin
acumulare de anioni.
Tabloul clinic
Manifestrile clinice cuprind:
fenomene de insuficien hipofizar;
fenomene tumorale mecanice, dac factorul determinant este cel tumoral.
Fenomenele de insuficien hipofizar pot interesa STH n exclusivitate
sau n asociaie cu ali tropi: gonadotropi sau/i TSH. Datorit acestor posi-
biliti, nanismul hipofizar se poate prezenta sub mai multe forme clinice:
- nanism hipofizar pur, exclusiv cu manifestri clinice de insuficient
a STH;
- nanismul hipofizar cu hipotiroidie, n care se combin manifestrile
clinice ale insuficienei de STH cu cele ale insuficienei tiroidiene;
- nanismul hipofizar cu hipotiroidie i infantilism sexual, consecin a
asocierii deficitului somatotrop, tireotrop i gonadotrop.
Nanism hipofizar pur
La natere, greutatea i lungimea copilului sunt, de obicei, normale,
dar dup un timp, n cele mai multe cazuri dup vrsta de 3 ani, viteza de
cretere ncetinete (1-3 cm/an) i se remarc deficitul statural. Curba indi-
vidual de cretere se apropie de orizontal i este perturbat din momentul
declanrii bolii. Hipotrofia statural este mai pronunat n cazul cnd n-
cetinirea creterii a survenit la o vrst mai fraged.
29
-
Proporia i armonia segmentelor corpului sunt pstrate, deci este vorba
de un pitic armonic. Faciesul este mic, rotund, fruntea bombat, rdcina
nasului deprimat, evocnd fizionomia unei ppui. Tegumentele sunt sub-
iri, fine, cu desen vascular evident, lipsite de elasticitate, cu cicatrizarea
ntrziat a rnilor, des cu descuamare fin superficial. Tegumentele fa-
ciale sunt uscate, cu riduri fine, fr pilozitate i se zbresc de timpuriu, la
definitivarea dezvoltrii sexuale. Ochii sunt mici, rotunzi, expresivi, vioi.
Gura mic cu deschidere circular. Mandibula rmne nedezvoltat i red
feei un aspect de "profil de pasre" - retrognatism mandibular. Tot din
aceast cauz dinii sunt mici i nghesuii. Erupia dentar este ntrziat.
Extremitile sunt mici, fine, acromicrice, n concordan cu subdezvol-
tarea musculo-scheletic. Organele interne la fel sunt mici - splanhnomi-
crie. Organele genitale externe, dei mici, sunt normal dezvoltate n raport
cu talia. Caracterele sexuale secundare se dezvolt tardiv, sexualizarea
rmnnd incomplet:
- la biat penisul i scrotul rmn mici, dar n armonie cu talia. Pilozi-
tatea pubian este slab dezvoltat, la fel i cea facial. Vocea rmne
nemodificat sau bitonal;
- la feti vulva rmne infantil. Pilozitatea pubian este srac, snii
slab dezvoltai. Menstrele dac i apar, apoi trziu, sunt neregulate i
se suspend de timpuriu.
La maturitate, la ambele sexe, se menin caracterele scheletice juvenile.
Nanicii hipofizari au tulburri de termoreglare, sudoraie minim, deoarece
funcionarea glandelor sudoripare este controlat de axa STH-IGF. Tole-
rana la efort este sczut, fac uor hipoglicemii, lipotimii.
Dezvoltarea psihicointelectual este normal, dar din cauza taliei mici
ei devin complexai i au unele tulburri de comportament. Trsturile de
caracter pot fi marcate de negativism, melancolie, izolare, inhibiie.
Apetitul este sczut, constituind deseori motivul iniial pentru consult
la medic.
Uneori tabloul clinic este completat de simptomatologia cauzei bolii
(tumori hipotalamo-hipofizare) sau ale bolilor asociate. La deficitul hipo-
fizar pluritrop se asociaz simptomele caracteristice hormonilor deficitari
(TSH, FSH, LH).
Nanism hipofizar cu hipotiroidie
La trsturile generale ale nanismului hipofizar pur se asociaz o serie
de elemente semiologice, caracteristice insuficienei tiroidiene. Tegumen-
30
tele sunt groase, reci, aspre, uscate, carotenodermice, mai ales n podul
palmelor. esutul subcutanat este infiltrat de edem mucos, modificnd n
special faciesul care devine rotund, uor umflat, cu fantele palpebrale mic-
orate. Prul este lipsit de luciu, uscat, aspru. Unghiile sunt groase, mate,
friabile. Sunt caracteristice tulburrile funcionale, n special bradicardia i
tranzitul intestinal ncetinit.
Dezvoltarea psihosomatic este ncetinit i ntrziat, acest fenomen
fiind cu att mai pronunat, cu ct insuficiena tiroidian este mai intens
i mai precoce.
Nanism hipofizar cu infantilism sexual
Pn la vrsta pubertii, evoluia bolii i aspectul bolnavilor sunt
asemntoare cu nanismul hipofizar pur. Particularitile acestei forme de
nanism asociat cu deficit de gonadotropine se manifest ca o consecin a
lipsei de sexualizare.
La biat organele genitale externe rmn infantile: penisul mic i subire,
scrotul mic, nefaldurat i nepigmentat, testiculele i epididimul sunt mici,
uneori cu criptorhid uni- sau bilateral. Pilozitatea pubio-axial i facial nu
se dezvolt. Pilozitatea corporal este mult redus. Vocea rmne infantil.
La fat labiile mari i mici, la fel i tractul genital intern, rmn nedez-
voltate. Pilozitatea pubio-axial lipsete, snii nu se dezvolt, areolele sunt
mici i palide, mameloanele de asemenea sunt mici i nereliefate, uneori
invaginate. Amenoreea este primar. La ambele sexe se menin caractere-
le scheletice juvenile i se remarc o tendin spre obezitate moderat cu
caracter ginoid.
Examene de laborator
1. Dozarea hormonului somatotrop seric are valoare diagnostic doar
n cazul n care este sczut (8% din nanisme).
2. Testul de stimulare a STH:
Cu insulina. n nanismul prin deficit de STH, testul este negativ; valorile
STH rmn nemodificate dup stimularea hipotalamo-hipofizar determi-
nat de hipoglicemie prin administrarea de insulina 0,05 - 0,1 UI/ kg/corp.
Cu glicin sau arginin - 0,25 g/kg/corp i/v n 5 - 10 min sau 0,5 g/kg/corp
n perfuzie 30 min; aceleai interpretri ca i pentru testul cu insulina.
Cu clonidin 100 mg/m
2
- se recolteaz snge la 60 min, cu dozarea
STH; aceleai interpretri.
31
Alte determinri:
- determinarea SM: SMC sau IGF -l = 2 - 5 u/ml (RIA);
n nanusmul hipofizar < 0,5 u/ml;
- determinarea Ac - anti-STH i anti-protein de transport.
3. Testele privind funcia celorlali tropi hipofizari:
Pentru TSH seric i testul de stimulare cu TRH: sunt normale n nanis-
mele hipofizare pure i sczute n nanismele hipofizare cu insuficien
tiroidian.
Pentru gonadotropi: dozarea LH i FSH serice radioimunologic n
perioada pubertar arat valori normale sau uor sczute n raport cu
vrsta cronologic n cazul nanismului hipofizar pur i valori sczute
n cazul nanismului hipofizar cu infantilism sexual.
Pentru funcia corticotrop se dozeaz radioimunologic ACTH-ul
plasmatic sau se apreciaz rezervele hipofizare de ACTH prin testul
la Metapiron: sunt normale n nanismele hipofizare pure, iar n nanis-
mele hipofizare asociate cu insuficien corticosuprarenal ACTH-ul
plasmatic este sczut, iar testul la Metapiron negativ.
Evidenierea unor valori normale sau excesive de STH, nsoite de valori
sczute sau de absena somatomedinelor (IGF1), indic la nanism Laron.
Rspunsul pozitiv la testele de stimulare cu liberine (tireoliberina -
TRH, gonadoliberina-GH-RH, somatoliberina - GRH ), n absena modi-
ficrilor elare, sugereaz originea hipotalamic a nanismului.
4. Semiologia metabolic:
Metabolismul glucidic: hipoglicemie, mai des la efort, tolerana la
glucoza este bun, iar la insulina sczut.
Metabolismul proteic: bilanul azotic este negativ sau slab pozitiv, cu
scderea urinar a creatininei i hidroxiprolinei.
Metabolismul lipidic: colesterolul seric este uor crescut n nanismul
hipofizar pur i mai accentuat n cel cu hipotiroidie.
Metabolismul hidromineral: nivelul fosforului seric i al fosfatazei
alcaline este diminuat.
5. Radiologie:
Tulburri morfologice ale hipofizei se pot evidenia prin examenul
radiologie clasic, tomodensitometrie sau RMN a craniului i a eii turceti.
32
In cazul tumorilor hipofizare intraelare (adenom cromofob), aua se mo-
dific n raport cu volumul tumorii, prezentnd: a cu contur multiplu, a
mrit n volum cu marginile neregulat erodate sau cu apofizele clinoide i
lama patrulater disprute.
n cazul tumorilor hipofizare extraelare (craniofaringiom), aua apare
fie turtit de sus n jos, cu contur alungit, fie distrus. Sunt semnificative
calchierile intraelare sau haloul opac, n semicerc, n zona supraelar.
Se pot evidenia i alte aspecte incriminabile n etiologia nanismelor
hipofizare: calcifien micronodulare extraelare, sechele ale meningitelor
tuberculoase, leziuni de hidrocefalee sau semne de hipertensiune intracra-
nian cu accentuarea desenului vascular, impresiuni digitale.
Vrsta osoas (se apreciaz radiologie prin nucleele de osificare) este
ntrziat fa de vrsta cronologic, dar egal sau uor ntrziat fa
de vrsta nlimii.
Cartilajele de cretere rmn deschise pn la vrsta de 20 - 30 de ani.
esut osos radiotransparent, vizibil mai intens la ntrzieri pubertare.
Diagnosticul diferenial
Nanism hipotiroidian. Mixedemul congenital i hipotiroidismul do-
bndit netratat afecteaz creterea statural, proporiile segmentare i
encefalitatea. Aspectul este de "pitic dizarmonic": cap mare, trunchi volu-
minos, extremiti mici. Pielea este infiltrat, uscat i palid. Inteligena
este mult afectat - retard mintal.
Caracteristici paraclinice:
- STH bazai i dup stimulare este normal;
- IGF sunt sczui;
- funcia tiroidian sczut;
- vrsta osoas este drastic sczut, asociindu-se cu elemente de disge-
nezie epifizar.
Hipercorticismul, fie endogen sau iatrogen, realizeaz la copil o tulbu-
rare de cretere cu somatomedine normale sau crescute.
Hipoparatiroidismul i pseudohipoparatiroidismul produc un deficit
statural disarmonic, cu facies "n lun plin", obezitate centripet, scurta-
rea membrelor, brahidactilie, brahimetacarpie i brahimetatarsie.
Diabetul zaharat, ru controlat prin diet i insulinoterapie, este urmat
de hepatomegalie (steatoz hepatic), retenie a dezvoltrii somatice i se-
xuale (sindrom Mauriac).
33
Pubertatea ipseudopubertateaprecoce dau o talie final mic, urmare
a sudrii precoce a cartilajului de cretere.
Deficitul hormon-vitamina D (de aport, de generare, de aciune) pro-
duce o alterare a nivelului seric al IGF-1 i osteocalcinei, cu deficit statural
disarmonic, mai accentuat la formele familiale (vitaminorezisten) i mai
atenuat n formele cu tulburare de aport sau de generare. STH este normal
la probele de stimulare.
Disgenezia gonadal - sindromul Turner - se definete prin elemente
fundamentale:
Hipotrofie statural marcat, cu valori medii ale nlimii n jurul a
140 cm, i disarmonic (gtul scurt, toracele lat, mameloane ndepr-
tate, trunchiul ceva mai alungit comparativ cu membrele inferioare
scurte).
Malformaii somatice numeroase i grave: inseraia joas a prului pe
frunte i ceaf, anomalii buco-dentare, pterygium colli-fald miisculo
tegumentar ntins n evantai pe feele latero-posterioare ale gtului de
la apofizele mastoide la umeri -"gt de sfinx", cubitus valgus, coarc-
taia aortei i alte anomalii ale cordului, colonului, nevi pigmentri
rspndii pe fa sau corp .a..
Sexualizarea pubertar lipsete.
Dozrile hormonale - gonadotropinele (FSH, LH) - sunt crescute, iar
valorile hormonilor ovarieni sunt practic nule.
USG - organele genitale sunt de tip feminin, dar hipoplastice, gona-
dele absente sau rudimentare.
Examenul citogenetic - cromatina sexual absent, cariotipul 45X0
sau mozaicisme cu linii 45X.
Piticismul familial. Copilul se nate cu greutate i dimensiuni mici.
Vrsta osoas corespunde cu vrsta cronologic, sexualizarea este norma-
l, STH are valori normale.
Condrodistrofia este lipsa genetic a cartilajului de cretere. Aspect:
membre scurte, cap i trunchi normale. Sexualizarea este normal.
Malnutriia este cauza cea mai frecvent de hipotrofie statural n
lume. S-a demonstrat c n subnutriie exist un deficit de somatome-
din-C (IGF-1).
Nanismul psihosocial a fost descris nc n 1967 la copii lipsii de
afeciunea matern, provenii din medii ostile, al cror ritm de cretere
34
este asemntor cu cel determinat de deficitul de STH. Aceti copii au i o
mlrziere de vorbire, o conduit alimentar bizar, nsoit de polidipsie.
Schimbarea mediului familial este nsoit de reluarea ritmului normal de
cretere. Este implicat deficitul de somatoliberin.
Sindroamele de malabsorbie i bolile intestinale inflamatorii cronice
cauzeaz hipotrofie statural prin deficit de IGF-1.
Afeciunile cronice renale. Insuficiena renal cronic, acidoza tubu-
lar renal sunt nsoite de ncetinirea ritmului de cretere prin pierderea
proteinocaloric, de potasiu, bicarbonai i IGF-1. O alt cauz renal
reprezint osteodistofia renal care se manifest prin hipocalciemie, hi-
pcrfosfatemie, hiperfosfatazie, acidoz metabolic i hiperparatireodism
secundar, reversibil la administrarea de calcitriol.
Boli cardiace cronice. Cardiopatiile congenitale cianogene (defectul
optai interventricular, tetralogia Fallot), valvulopatiile mitrale, tricuspida-
le i aortice sunt nsoite de ncetinirea creterii la aceti pacieni.
Boli hematologice. Talasemia major, siclemia sunt nsoite de hipotro-
fie slatural prin deficit de IGF-1.
Infeciile specifice - sifilis, malarie, tuberculoz.
Principii i metode terapeutice
Tratamentul etiologic este posibil atunci cnd se cunoate factorul cau-
.;il i acesta poate fi abordat, de exemplu, n tumorile hipofizare.
Tratamentul patogenic are ca obiective principale corectarea tulburrilor
de cretere i a tulburrilor endocrine asociate. n nanismul hipofizar- prin
lipsa STH-ului - singurul element capabil s corecteze aceste tulburri este
idininistrarea exogen substituitiv a acestui hormon. Ca medicaie se admi-
nislreaz STH-ul sintetizat de Escherichia coli creia i s-a grefat gena uman
de Miitez a STH-ului (metoda ADN recombinat). Folosirea STH-ului recol-
i.ii din hipofizele umane a fost interzis , deoarece s-a demonstrat posibilita-
U-a Iransmiterii encefalitei subacute spongioase Jakob-Creutzfeldt.
In prezent se folosesc urmtoarele preparate:
Norditropin (Novo-Nordisk) cu administrare automat, flacoane de
I ' I I I ;
Ilumatrop (Eli Lilly) flacoane de 4 i 16 UI;
Saizen (Serono), singurul preparat mamalian n flacoane de 4 UI i
iii|ccloare automate 16 UI. Doza recomandat este de 0,06 mg/kg/corp
35
(0,2 Ul/kg/corp) peste 1 zi, sau 0,035 mg/kg/corp (0,1 Ul/kg/corp) zilnic
seara, nainte de somn. Administrarea se face subcutanat, schimbnd locul
injeciei pentru a preveni lipoatrofia. Eficiena se msoar n centimetri
recuperai n creterea taliei. n norm ea constituie 8-12 cm n primul an
de tratament, urmat de o vitez progresiv descrescnd, dar care poate
dura 3-4 ani. Dac n primele 6 luni de tratament rata creterii nu depete
2,5 cm, n urmtoarele luni doza poate fi dublat. Dac rezultatele nu sunt
satisfctoare, tratamentul se suspendeaz. Efectul STH-ului administrat
exogen este cu att mai bun cu ct vrsta de instituire a tratamentului este
mai precoce, deoarece rspunsul cartilajului de cretere la STH scade pro-
gresiv cu avansarea n vrst.
In formele hipotalamice, cu hipofiza integr, se poate aplica tratamentul
cu somatoliberin sintetic. Somatomedina C (IGF) este singurul remediu
eficient n tratamentul nanismului Laron. Este un tratament scump, n curs
de cercetare. Dac nanismul hipofizar este nsoit de tulburri ale glande-
lor endocrine hipofizo-dependente, se va face corectarea acestor tulburri.
Tulburrile glandei tiroide se anihileaz substitutiv, administrndu-se hor-
moni tiroidieni. n nanismele hipofizare asociate cu insuficien de ACTH
se institue substituia cu glucocorticoizi.
Un mijloc important de tratament n nanism este administrarea sub-
stanelor anabolizante - steroizi de sintez cu structur asemntoare tes-
tosteronului. Aceste substane stimuleaz creterea taliei sporind sinteza
proteic n general, inclusiv n cartilajele de cretere ale oaselor lungi, i
secreia de STH endogen. Doza folosit la pacienii cu dezvoltare osoas
ntrziat este njur de 1 mg/kg/corp pe lun intramuscular pentru retabolil
i 0,1-0,15 mg/kg/corp n zi per oral pentru metandrostenolon. Tratamentul
se ncepe, de regul, la vrsta de 5-7 ani i se face n cure a cte 2-3 luni cu
intervale de 2-4 sptmni i se sisteaz atunci cnd:
vrsta osoas se egaleaz sau depete vrsta cronologic;
apar semnele de pubertate proprie (steroizii anabolici inhib prin
feed-back negativ secreia gonadotrop pulsatil);
apar efecte adverse aa ca hirsutism, virilizare somatic (clitorome-
galie).
Corectarea insuficienei gonadice. Deoarece hormonii sexuali i go-
nadotropinele accelereaz diferenierea scheletului i osificarea cartilajelor
de cretere, aceast corecie se va face numai dup pubertate. Bieilor la
36
vrsta de 15-16 ani li se administreaz gonadotropine - gonadotropina co-
rionic n doze de 1000 - 1500 UI i/m de 2-3 ori pe sptmn timp de 2-3
luni cu intervale de 3 luni. n caz de efect insuficient, de la vrsta de 16 ani
se administreaz doze mici de androgeni (metiltestosteron n doz de 5-10
mg/zi sublingual). Fetelor, ce au depit vrsta de 16 ani, li se administrea-
z estrogeni n doze mici, imitnd ciclul menstrual normal (3 sptmni
fiecare lun). n faza a doua a ciclului, se poate administra gonadotropina
corionic 1000 - 1500 UI de 3-5 ori pe sptmn sau preparate cu aciune
gestagen (pregnin, progesteron).
Dup nchiderea zonelor de cretere, este indicat tratamentul substitui-
tiv permanent cu hormoni gonadici n doze terapeutice conform sexului
pentru a asigura dezvoltarea normal a organelor genitale, a semnelor
sexuale secundare, a libidoului i potentei sexuale. Tinerilor li se admini-
streaz preparate androgenice cu aciune prolongat {testenat, sustanon-
250, onmadren-250).
Tinerelor li se administreaz lunar tratament secvenional estrogen-pro-
gesteronic. Tratamentul este de durat lung, de preferin pn la vrsta
de climacteriu fiziologic.
Este indicat dieta bogat caloric, cu proteine, glucide, sruri de Ca, P,
vitamine, preparate de Zn care stimuleaz activitatea IGF-1.
Prognosticul depinde de factorul cauzal al bolii. n formele genetice
ale nanismului, prognosticul pentru via este favorabil. n caz de adenom
hipofizar i leziuni organice ale SNC, el este determinat de dinamica evo-
luiei procesului patologic de baz.
Metodele contemporane de tratament au sporit cu mult capacitatea
fizic i de munc a pacienilor, precum i durata vieii lor. In perioada
tratamentului activ, pacienii necesit control medical fiecare 2-3 luni, n
terapia de ntreinere - fiecare 6-12 luni.
Alegerea profesiei corespunztor posibilitilor fizice i psihice ale
bolnavilor are o importan primordial n adaptarea lor social. Este re-
zonabil alegerea unei profesii care nu necesit efort fizic sporit, dar care
permite manifestarea capacitilor intelectuale.
37
Insuficiena adenohipofizar:
hipopituitarismul la adult
Insuficiena adenohipofizar poate fi definit ca un deficit al produciei
de hormoni adenohipofizari, fie prin leziuni locale, fie prin lipsa stimulrii
de ctre hipotalamus.
Ea se poate manifesta sub form de insuficien hipotalamo-hipofiza-
r, hipopituitarism postpartum - sindromul Scheehan, caexie hipofizar
-boala Simmonds.
In anul 1914 M. Simmonds descrie o stare caectic nsoit de o involu-
ie catastrofal a esuturilor i organelor, a aparatului sexual, determinate de
necroza sentico-embolic a adenohipofizei, instalat dup o natere patolo-
gic cu hemoragie masiv. In 1938 Scheehan arat c necroza hipofizar nu
duce n mod obligatoriu la caexie. O mare parte din cazuri evolueaz ntr-o
form mai uoar, descris de el i cunoscut ca sindromul Scheehan.
Manifestrile clinico-metabolice ale insuficienei hipofizare depind de;
rapiditatea instalrii deficitului;
etapa cronologic de cretere i dezvoltare a individului la care apare
acest deficit;
severitatea deficitului secretor (parial sau total);
originea deficitului: primitiv hipofizar (este distrus cel puin 75% din
parenchimul glandular) sau secundar unui defect secretor cantitativ
sau pulsatil al neurohormonilor stimulatori hipotalamici (insuficiena
hipotalamic);
Etiopatogenia insuficienei.
Etiologie
/. Invaziv tumoral:
macroadenom hipofizar secretant / nesecretant;
craniofaringiom;
metastaze;
meningiom, gliom de nerv optic, pinealom;
anevrism carotidian.
2. Ischemic:
necroza hipofizar postpartum = sindrom Scheehan: un colaps provo-
cat de hemoragie n timpul sau dup travaliu produce vasospasm hi-
potalamo-hipofizar, cu necroz ischemic a adenohipofizei care poate
38
r
fi nsoit de insuficiena secreiei tuturor hormonilor adenohipofizari
(STH, PRL, TSH, ACTH, FSH, LH) - panhipopituitarism sau selec-
tiv, insuficiena unuia sau a mai multor hormoni. Adenohipofiza de
gestaie este hiperplaziat prin lactotrofe i are un necesar de oxigen
crescut. Extinderea necrozei la eminena median poate determina un
diabet insipid asociat;
apoplexie hipofizar prin infarctizarea unei tumori hipofizare sau prin
hemoragie hipofizar.
3. Infiltrativ: sarcoidoz, histiocitoz X, hemocromatoz;
4. latrogen: postchirurgical (hipofizectomie, secionarea tijei hipofiza-
re); postradioterapie, dup tratament substituitiv prelungit.
5. Infecios: meningit TBC, encefalit, sifilis, micoze;
6. Posttraumatism cranian;
7. Imunologic (rar): hipofizit autoimun;
8. Izolat (congenital): mono sau pluritrop (de exemplu, deficit de LH i
FSH cu anosmie - sindrom Kallman);
9. Idiopatic (familial).
Tabloul clinic
Instalarea bolii se produce, de obicei, insidios, excepie fcnd hipopi-
tuitarismul postchirurgical i cel secundar unei apoplexii hipofizare. Par-
ticularitatea mecanismului patogenic realizeaz variaii n modalitatea de
prezentare a bolii:
In adenomul hipofizar apare simptomatologia sindromului tumoral,
iar n adenoamele hipersecretorii se adaug cadrul sistemic, secundar
hipersecreiei hormonale patologice. Compresiunea tijei hipofizare sau
leziunile primitive hipotalamice suprim controlul inhibitor al prolac-
tostatinei asupra secreiei de PRL, aceasta crescnd, de regul, discret;
In sindromul Scheehan exist antecedente obstetricale, agalactie pre-
coce postpartum, amenoree, epilare pubio-axial.
Tabloul clinic poate mbrca aspecte variate dup predominarea defici-
tului secundar parial sau total al hormonilor secretai de glandele periferi-
ce, dependente funcional de secreia hipofizar.
La examenul fizic al pacientului se constat:
tegumente fine, palide, uscate, cu elemente de senescen;
astenie, scderea capacitii de efort fizic i intelectual.
39
Deficitul de STH:
la adult contribuie la procesul de distrofie cutanat, cicatrizarea ntr-
ziat a rnilor, ntrzierea consolidrii fracturilor osoase, diminuarea
densitii osoase, scderea toleranei la efort fizic, diminuarea necesa-
rului de insulina la diabetic.
Deficitul de LH i FSH produce:
la femei tinere - oligomenoree, hipomenoree, amenoree nsoit de
fenomene de desexualizare: cderea prului axilar i pubian, involuia
tractului genital, atrofia snilor, indiferen sexual i frigiditate; la
menopauz nu apar semne clinice evidente;
la brbat - scade libidoul, se atrofiaz penisul, testiculele, prostata,
scade frecvena brbieritului;
la ambele sexe scade interesul pentru sexualitate, apar epilare pubioa-
xial, sterilitate, osteoporoz precoce, se accentueaz ridurile faciale.
Deficitul de TSH produce:
un hipotiroidism secundar, fr gu, mai "blnd" ca manifestare
comparativ cu hipotiroidismul primar: oboseal, somnolen, intoleran
la frig, piele uscat, pr fragil, scderea memoriei, bradilalie, bradipsihie,
bradicardie, scderea tensiunii arteriale, constipaie.
Deficitul de ACTHproduce:
hipocorticism secundar ("addisonism alb") - slbiciune general, as-
tenie, scderea poftei de mncare pn la anorexie, greuri, vrsturi,
scdere ponderal, hipotensiune arterial cu frecvente stri de lipo-
timie, hipoglicemie, anemie, depigmentarea tegumentelor i atrofie
muscular;
n caz de stres - insuficien suprarenal acut.
Prolactina prezint particulariti simptomatice n funcie de nivelul
seric. In cazul hiperprolactinemiei (proces compresiv hipotalamo-hipofi-
zar) se pot produce amenoree i galactoree, iar n hipoprolactinemie (pro-
ces distructiv hipofizar) hipogalactoree pn la agalactie postpartum.
Componentul hipotalamic se poate manifesta n simptomatologia
clinic prin tulburri de termoreglare, mai des hipotermie, uneori cu sub-
febrilitate i crize vegetative cu hipoglicemie, frisoane, sindrom de tetanie
i poliurie. Dereglrile psihice sunt prezente n toate variantele de insufi-
cien hipotalamo-hipofizar: scderea activitii emoionale, indiferen,
depresii, psihoze.
40
Insuficiena hipotalamo-hipofizar determinat de un proces invaziv
tumoral hipofizar sau hipotalamic, se asociaz cu un ir de simptome ale
hipertensiunii intracraniene: oftalmologice, radiologice i neurologice (ce-
falee, scderea acuitii vizuale i micorarea cmpului vizual).
Boala Simmonds apare n aceleai condiii etiologice ca i sindromul
Scheehan, deosebirea pare a fi n gradul de extindere a leziunilor care inte-
reseaz i hipotalamusul cu disfuncia centrului ventromedial hipotalamic
i asocierea caexiei. Debutul este asemntor cu cel din boala Scheehan:
agalactie, amenoree cu fenomene intense de desexualizare. Destul de re-
pede se asociaz anorexia total cu o scdere marcat n greutate: n medie
2-6 kg pe lun, iar n formele galopante 25-30 kg. In perioada terminal,
caectic, slbirea este extrem, bolnavii cntrind 25-30 kg. Pielea este
uscat, atrofic, de paloare ceroas. Faa este ridat, senil. Muchii se
atrofiaz. Prul cade de pretutindeni, iar cel care rmne albete. Se dez-
volt osteoporoza, se atrofiaz mandibula, cad dinii, unghiile se rup. Se
constat bradicardie, TA sczut cu frecvente stri de lipotimie, colaps n
ortostatism. Bolnavii acuz vertijuri, senzaie de frig, creia i corespunde
o hipotermie veritabil. Micrile sunt lente, lenee, adesea dureroase.
Progreseaz rapid fenomenele de marasm, involuie senil. Se dezvolt o
slbiciune general marcat, apatie, adinamie i starea de com cu sfrit
letal fr tratament specific.
Diagnosticul pozitiv este pus la:
determinarea etiopatogeniei hipofunciei (istoric, clinic, explorri
imagistice hipotalamo-hipofizare, examenul fundului de ochi, cam-
pimetrie);
determinarea nivelului seric al hormonilor tropi (ACTH, PRL, TSH,
STH, LH, FSH) i a celor produi de glandele endocrine periferice.
Hormonii tropi nu cresc nici Ia un efect de feed-back pozitiv realizat
prin nivelul sczut al hormonilor periferici. Administrarea exogen a
hormonilor tropi poate stimula secreia hormonal periferic depen-
dent de acestea.
In deficitul de ACTH se determin:
- cortizol seric sczut;
- 17-OCS i 17-CS, urinari sczui.
r,
La stimularea cu ACTH exogen aceti indici cresc.
n deficitul de TSHse determin:
- nivelul T
3
i T
4
serici sczut;
- iodocaptarea tiroidei redus;
- metabolism bazai sczut.
La testul de stimulare cu TSH exogen aceti indici cresc, dar rmn fr
rspuns la stimularea cu tireoliberin.
In deficitul de gonadotropine se determin:
- la femei - estradiol i progesteron seric sczui;
- la brbai - testosteron seric sczut.
La testul de stimulare cu gonadotropin aceti indici cresc.
Sunt caracteristice tulburri metabolice aa ca hipoglicemie, anemie
hipocrom, hipercolesterolemie, aclorhidrie gastric, hiponatriemie, hi-
perkaliemie.
Tratamentul insuficienei hipofizare
Tratamentul etiologic. n tumorile hipotalamo-hipofizare, n funcie de
caracterul acestora, este indicat tratament chirurgical sau tratament cu
iradiere (radioterapie, gamaterapie, iradiere cu fascicul de protoni);
Tratamentul de substituie este modalitatea terapeutic fundamental.
Se face cu analogi sintetici ai hormonilor glandelor periferice. Acest
tratament va fi urmat toat viaa. Ordinea introducerii substituiei este
foarte precis:
n primul rnd se va substitui deficitul de cortizol cu cortizon (de elec-
ie) n doze de 20-30 mg/zi. Doza zilnic se va repartiza astfel: 2/3 dimi-
neaa la ora 7 i 1/3 la ora 18 (conform ritmului circadian de secreie). n
tratamentul de durat nu este necesar asocierea mineralocorticoizilor. n
cazul unui stres (boal acut, intervenie chirurgical), pacientului i se va
majora doza substituitiv de 8-10 ori.
Substituia tiroidian .se va introduce dup cea cortizonic pentru a
evita decompensarea suprarenal acut ca urmare a creterii necesitilor
metabolice, induse de tratamentul cu hormoni tiroidieni. Tratamentul se
face cu levotiroxin^ ncepnd cu doze mici. Dozele substituitive se cresc
treptat fiecare 5-7 zile pn se ajunge la doza adecvat, care compenseaz
hipotiroidia.
Hipogonadismul se va trata difereniat, n funcie de sex i de vrsta
pacientului. Brbatul adult va primi sustanon -250 sau omnadren 250 mg,
42
i/m la 3-4 sptmni. Femeia, a crei sexualizare trebuie s fie susinut, va
fi tratat cu cicluri artificiale estrogen-progesteronice.
La adult deficitul de STH i PRL nu necesit substituie terapeutic.
Bolnavii cu insuficien adenohipofizar necesit un regim alimentar
nalt caloric, bogat n vitamine, proteine, cu adaos de sare de buctrie. Se
vor administra periodic anabolice steroidiene. Terapia de substituie se va
face toat viaa. Capacitatea de munc a acestor bolnavi, de regul, este
sczut.
Diabetul insipid
Diabetul insipid este un sindrom poliuropolidipsic determinat de deficit
n sinteza, transportul i eliberarea hormonului antidiuretic (vasopresina),
mai rar de o tulburare de receptivitate tubular renal fa de vasopresina.
Clasificare
1. Diabet insipid nefrogen.
2. Diabet insipid neurogen.
Diabet insipid nefrogen. Nivelul ADH circulant este normal, iar rs-
punsul renal sczut.
Poate fi dobndit:
afeciuni renale cronice ce intereseaz zona medular i tubii contori
(pielonefrit, IRC, rinichi polichistic, amiloidoz, boala Sjogren);
tulburri electrolitice: deficit cronic de potasiu , hipercalciemie.
medicamente: Li, amfotericin, vinblastin.
Congenital: deficit de rspuns la ADH, lipsa de sensibilitate a adenilat-
ciclazei la ADH.
Diabet insipid neurogen (central). Leziunile hipotalamice i ale tijei
hipofizare dau diabet insipid permanent, iar leziunile sub eminena media-
n induc diabet insipid tranzitoriu.
Etiologie:
traumatism psihic sever;
intervenii chirurgicale pe hipofiz;
traumatisme cranio-cerebrale, ndeosebi cu fracturi de baz de craniu;
tumori hipotalamo-hipofizare primitive sau metastatice;
neuroinfecii de tip meningoencefalite;
43
mai r ar - sarcoidoz, histiocitoz, infecii luetice;
familial:
idiopatic.
Patogenie
Deficitul de vasopresin apare ca urmare a lezrii nucleelor supraoptice
i paraventriculare. Mai frecvent se instaleaz diabetul insipid n leziunile
din regiunea infundibulului, unde se strng axonii neuronilor hipotalamici,
formnd fasciculul nervos hipotalamohipofizar. In absena de vasopresin,
rinichiul nu poate concentra urina. Lipsa reabsorbiei apei la nivelul tubu-
lui renal distal se exprim printr-o poliurie hipostenuric, polidipsia fiind
secundar poliuriei.
In forma nefrogen congenital sau dobndit, la o valoare normal
sau crescut a vasopresinei, rspunsul tubului renal lipsete, reabsorbia
facultativ a apei nu are loc.
Tabloul clinic este dominat de cele 2 simptome majore: poliuria i
polidipsia.
Poliuria este durabil i continu ziua i noaptea. In formele uoare,
bolnavii urineaz ntre 4 - 5 litri timp de 24 ore, n cele medii 5-10 1/24 ore
i n formele severe 11 - 20 litri i mai mult. Pierderile de sruri sunt ns
n limitele normei, de aceea densitatea urinei este foarte mic 1001 - 1005.
Restricia hidric nu modific dect foarte puin diureza, iar densitatea uri-
nei rmne neschimbat.
Polidipsia este consecina inevitabil a poliuriei i este proporional
cu aceasta. Polidipsia este excesiv, imperioas i invincibil. Restricia
consumului de ap nu poate fi suportat de bolnavi i determin semne de
deshidratare acut intra- i extracelular: scdere n greutate, febr, frisoa-
ne, tahicardie, cefalee, grea, agitaie psihomotorie i chiar colaps.
n diabetul insipid central simptomele apar brusc i se constituie treptat
n forma nefrogen dobndit.
Uneori tabloul clinic este completat de simptomele proprii procesului
patologic care a produs boala: tulburri vizuale, cefalee, scdere pondera-
l, amenoree, anorexie sau bulimie etc.
Diagnostic
Diabetul insipid se suspect n caz de:
- diurez peste 2 - 3 l/zi;
- densitate urinar sub 1005;
4&
- osmolaritate urinar sub 200 mOsm/kg;
- osmolaritate plasmatic peste 290 mOsm/kg.
Testul restriciei hidrice: cu 12 ore nainte de efectuarea probei, bol-
navul nu va consuma ceai, cafea, alcool, nu va fuma, va evita consumul
excesiv de sare i proteine. Dimineaa se recolteaz prima urin, apoi bol-
navul este cntrit i se recolteaz o prob de snge pentru hematocrit i
presiunea osmotic a plasmei. Bolnavul se izoleaz ntr-o camer fr sur-
s de ap. Se urmrete volumul, osmolaritatea i densitatea urinar fiecare
or, de asemenea i masa ponderal. Testul se planific pe 6 - 8 ore, dar
se oprete cnd pacientul a pierdut 5% din greutatea iniial sau cnd apar
primele semne de deshidratare. La sfritul probei, bolnavul se cntrete,
se determin hematocritul i osmolaritatea plasmei pentru a aprecia gradul
de deshidratare. n deficitul de ADH, urina rmne diluat cu densitate i
osmolaritate sczut, iar hematocritul i osmolaritatea plasmatic cresc.
Testul la ADH permite diagnosticul diferenial ntre diabetul insipid
nefrogen i cel neurogen. Se administreaz adiuretin intranazal i se
urmrete diureza. n formele de insuficien central de ADH, urina se
normalizeaz. n diabetul insipid nefrogen, volumul urinar rmne crescut,
iar densitatea sub 1005.
Pentru stabilirea etiologiei diabetului insipid, se impun explorri:
- neurooftalmologice (fundul de ochi, campimetria);
- neuroradiologice (Rg craniului cu aua turceasc, CT, RMN).
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni:
potomanie:
- polidipsia se instaleaz progresiv, nu exist o cauz organic;
- este un teren psihic particular sau traumatism psihologic;
- testul restriciei hidrice este pozitiv.
cu alte poliurii hipostenurice (hiperparatiroidism, hiperaldosteronism
primar i nefropatie kaliopenic);
diabet zaharat- densitatea urinei crescut, glucozurie i hiperglicemie;
nefroscleroz compensat, poliuric-poliuria are caracter izostenuric,
sunt prezente i alte semne de suferin renal ca hipertensiunea arterial.
Tratament
In tumori, infecii, boli de sistem se impune un tratament etiologic.
Tratamentul patogenie este cel hormonal substituitiv, care se va face toat
viaa. Cu acest scop se aplic:
45
Adiuretin (pulbere de neurohipofiz de porc sau vite cornute mari). Se
administreaz n prize nazale cte 0,03 - 0,05, 3-4 ori pe zi, conducndu-ne
dup efectul antidiuretic. Poate provoca reacii iritante locale sau alergice
severe care limiteaz utilizarea ei.
Lizin-vasopresina sintetic - un preparat sub form de spray nazal.
Exercit o aciune de scurt durat i necesit administrri repetate. Este
bine tolerat de bolnavi, nu are efecte adverse locale sau generale.
DDAVP (1-desamino 8-D-arginin-vasopresina) comercializat sub denu-
mirea de adiuretin, este medicaia de elecie a diabetului insipid central. Are
efect antidiuretic prelungit (12-24 ore), este presor neglijabil, poate fi pre-
scris gravidelor ntruct nu are efect teratogen. Se administreaz intranazal n
doz de 10-20 ug pentru maturi i 5 ug pentru copii de 1-2 ori pe zi.
Tratamentul nehormonal poate fi folosit n unele forme de diabet insipid
central cu deficit hormonal parial. Sunt indicate:
Clorpropamida - poteneaz efectul ADH-ului endogen la nivelul tubu-
lui renal i stimuleaz secreia acestuia la nivel hipotalamic. Doza zilnic
este de 100 - 500 mg. Riscul hipoglicemiei recomand pruden la vrst-
nici i abinere la copii.
Carbamazepina (200-600 mg/zi) i clofibratul (2-3 g/zi) stimuleaz
secreia hipotalamic de ADH.
Indometacina (100 mg/zi) poteneaz efectul ADH-ului la nivel renal
prin inhibiia sintezei intrarenale a prostaglandinelor.
Diureticele tiazidice scad poliuria la pacienii cu diabet insipid central
i nefrogen. Hidroclorotiazida este eficient n doz de 50-100 mg/zi. Este
necesar asigurarea aportului de potasiu pentru a preveni hipokaliemia.
Prognosticul este satisfctor. In formele simptomatice depinde de
caracterul i evoluia afeciunii de baz.
Prelegerea 4
TUMORILE HIPOFIZARE
Tumorile hipofizare prezint formaiuni generate de esut hipofizar sau
de celule embrionare nedifereniate.
Hipofiza mrit i deformat a fost descris pentru prima dat de Pierre
Mrie n 1886 la un bolnav cu acromegalie, existena hipofizei fiind cunos-
cut timp de peste dou milenii.
Frecvena tumorilor hipofizare constituielO - 15% din totalul tumori-
lor intracraniene i circa 40% din cazurile de boli hipofizare.
Stadiile evolutive ale tumorilor hipofizare
- intrahipofizar, iniial, caracterizat de hiperplazie, microadenom sub
5 mm n diametru,fr compresiunea membranei hipofizare, uneori
cu dereglri clinice, hormonale.
- intraelar, atinge pereii osoi ai eii, destinde dura mater, lrgete,
deformeaz eaua turceasc, inclusiv intrarea n ea, dedubleaz contu-
rul, mrete diametrul, verticalizeaz dorsul eii, subiaz pereii elari
formnd neregulariti, tumoarea rmnnd ns n limitele eii;
- invaziv, cu expansiunea supra- sau infraelar a tumorii.
Dezvoltarea supraelar a tumorii duce la ruperea cortului elar format
de dura mater i invadarea encefalului, provocnd compresiunea chiasmei
i a nervilor optici, a nervilor oculari motori, a hipotalamusului, hiper-
tensiune intracranian. Creterea infraelar distruge planeul elar, cu
ptrunderea tumorii n sinusul sfenoidal.
Expansiunea difuz a tumorii, fiind persistent i ndelungat, poate
distruge complet peretele elar cu invadarea formaiunilor nvecinate i
dezvoltarea simptomelor clinice de compresiune corespunztoare.
Clasificarea
- benigne (adenoame), ntlnite n 80 - 90% de cazuri;
- maligne, rareori primare, mai des cu metastaze n plmni, sn, neo-
plasme;
- craniofaringioame (disgenetice).
47
Adenoamele hipofizare
Clasificarea
a. Dup criteriul histologic (microscopic):
- cromofobe (50% ), secretante de PRL, STH, TSH, FSH, LH sau
nesecretante;
- acidofile (35%), secretante de PRL i/sau STH;
- bazofile (15%), secretante de ACTH, TSH, FSH, LH.
b. Dup criteriul funcional:
- secretante (85 - 90%):
a)primare de PRL (50%), STH (25%), ACTH (10%), MSH (5%), TSH
(5%), FSH i LH ;
b) secundare (reactive) - la insuficiena primar a unei glande endocri-
ne periferice:
- ACTH secretante dup suprarenalectomia bilateral fr substitu-
ie hormonal (sindromul Nelson);
- TSH secretante (insuficien primar tiroidian netratat - mixe-
dem);
- FSH, LH secretante (hipogonadism primar netratat).
- nesecretante ( 1 0 - 1 5 %) , cromofobe sau craniofaringioame.
c. Dup criteriul de dimensiuni (stadiile Hardy):
- stadiul I, microadenom sub 10 mm n diametru;
- stadiul II, macroadenom de 1 0 - 2 0 mm, intra-, sau, i extraelar;
- stadiul III, invaziv localizat, cu infiltrarea osului elar;
- stadiul IV, invaziv difuz, cu distrucia osului elar.
Tabloul clinic
a. Sindromul funcional (endocrin) include:
- simptome de hipersecreie hormonal adenomhipofizar: galactoree
- pentru PRL, acromegalie, gigantism - pentru STH, boala Cushing - pen-
tru ACTH, melanodermie - pentru MSH (POMC), tireotoxicoz - pentru
TSH primar crescut i mixedem - la TSH mrit secundar;
- simptome de hiposecreie hormonal hipofizar parial sau total da-
torate compresiunii asupra hipofizei de ctre adenoamele mari, n special,
cromofoabe i craniofaringioame, condiionnd nanism hipofizar, diabet
insipid, sau/i hipofuncii secundare ale glandelor endocrine periferice:
hipotiroidie, hipocorticism, hipogonadism;
48
- simptome mixte de hiper- i hipofuncie hipofizar. De exemplu, hi-
persomatotropism (acromegalie sau gigantism) cu insuficien gonadotro-
p sau/i tireotrop.
b. Sindromul tumora! include semne clinice determinate de sediul, vo-
lumul tumorii i gradul de compresiune intra- sau/i extrahipofizar:
- macroadenom intraelar care poate genera cefalee frontal, retroorbi-
tal, grea,vome;
- expansiune inferioar, n sinusul sfenoidal: epistaxis, hemoptizii,
scurgeri nazale de licvor, meningit;
- cretere lateral, spre sinusul cavernos: paralizia nervilor oculomotori
III, IV, VI, exoftalmie unilateral;
- compresiune superioar, prehiasmatic: hemianopsie bitemporal,
anosmie, tulburri comportamentale, diabet insipid;
- extindere retrochiasmatic: hipertensiune intracranian, modificri
hipotalamice, nervoase (afectarea ventriculului III) i de trunchi cere-
bral: dereglri de temperatur, apetit (obezitate, caexie), epilepsie.
Investigaii imagistice si de laborator:
- radiografia craniului cu centrarea eii turceti, tomografia compute-
rizat (TC), rezonana magnetic nuclear (RMN) confirm prezena
tumorii, sediul, dimensiunile, forma, gradul de invaziune i distrucie
local;
- ecoscopia, TC, RMN a glandelor endocrine periferice pun n eviden
modificri organice primare sau secundare;
- dozrile serice de hormoni hipofizari, tiroidieni, corticosuprarenali,
precum i testele de stimulare i inhibiie, certific starea funcional
a tumorii, hipofizei i a glandelor endocrine periferice, preciznd i
diagnosticul;
- examenul cmpului vizual, al fundului de ochi, ecoencefalografia i
alte metode semnific compresiunea extrahipofizar.
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii:
- a turceasc constituional mare;
sindrom de a vid;
anevrism carotidian;
chisturi arahnoidiene sau dermoide;
iumori craniene cu modificri secundare n aua turceasc (gliom,
meningiom);
49
- craniofaringiom;
- hiper- sau hiposecreii de hormoni hipofizari i/sau ai altor glande
endocrine.
Evoluie
Lent, dar persistent n majoritatea cazurilor. Tratamentul adecvat al
tumorilor sub 2 cm n multe cazuri este eficient. In cazurile cu evoluie
persistent, cu compresiuni i distrucii evidente, apar complicaii neuro-
oftalmice, metabolice, hipopituitarism, diabet insipid, infarct i ictus intra-
sau extrahipofizar.
Tratament
Obiective i metode de realizare
nlturarea tumorii are scop preventiv (evitarea complicaiilor meca-
nice i hormonale) i curativ (eliminarea cauzei care produce dezechilibrul
hormonal i tulburrile mecanice). Se practic dou metode de abordare a
tumorii hipofizare:
- abordul transsfenoidal, rinoseptal, microchirurgical include incizie
sublabial cu decolarea mucoasei septale, rezecia poriunii inferioare
a cloazonului nazal, ablaia rostrului sfenoidal, rezecia durei mater,
nlturarea tumorii prin polul su inferior. Este indicat n adenoamele
mari, intrahipofizare, care se dezvolt n sinus. Riscurile sunt limitate,
metoda fiind preferat i eficient n 80% din cazuri. Poate genera
rinoree i sindrom de a turceasc vid;
- abordul transfrontal, intracranian include deschiderea cavitii cranie-
ne prin volet frontal, a scizurii Sylvius, vizualizarea regiunii optochias-
matice i abordarea tumorii prin polul su anterosuperior. Este indicat n
tumorile hipofizare cu dezvoltare supraelar i n craniofaringioame. In
circa 40% de cazuri apar complicaii: hematom, edem cerebral, lezarea
formaiunilor vecine, diabet insipid, tulburri neurologice.
Distrugerea celulelor tumorale se obine folosind iradieri externe sau
interne cu urmtoarele metode:
- radioterapie convenional, clasic, cea mai frecvent practicat. Se
folosete o surs de Rx de nalt energie ndreptat spre hipofiz din
3-5 cmpuri, care se schimb zilnic (frontal, 2 temporale, occipital sau
2 maxilozigomatice). Se ncepe cu o doz mic (25 - 50 r n zi), care
se crete progresiv pn la 200 r zilnic. Aceasta se menine pn la
atingerea dozei sumare eficiente (5000 - 7000 r) n funcie de excesul
hormonal produs de tumoare;
50
- telegamaterapia cu Co 60, caracterizat printr-un rspuns tardiv de
peste 3 ani i hipopituitarism frecvent;
- radioterapie supravoltat cu accelerator liniar, betatron (800 - 1000 Kw);
- radioterapie neconvenional cu particule grele (nuclee de Heliu);
- radioterapie interstiial cu plasare de surs radiant - Au 198, Itrium
90, n hipofiz.
Indicaiile radioterapiei: tumori hipofizare cu volum moderat, hormo-
nal-secretante, cu evoluie progresiv, nereceptive la tratamentul medica-
mentos administrat, sau/i cu recidive dup adenomectomia hipofizar.
Mai sensibile la tratament sunt adenoamele acidofile i bazofile, puin
sensibile, cromofobe i prolactinoamele.
Contraindicaii: tumori voluminoase, cu expansiune intracranian, cu
tulburri oculare grave.
Complicaii: epilarea prului din zona cmpului radiat dup doza
de 3000 r, reversibil spontan dup 2 - 3 luni de la ncetarea iradierii.
Edemul i staza papilar, lezarea tractului optic, a nervului oculomotor
comun, arterita cerebral rdic, necroza hipofizar i cerebral. Aceste
complicaii apar n caz dac nu este respectat regula de a se ncepe te-
rapia cu doze mici, crescute progresiv, repartiia defectuoas a iradierii,
volumul mare al tumorii.
Radioterapia distruge, n special, celulele cu rat mare de proliferare,
tumorale, oprind astfel progresia tumoral, micornd volumul ei i resta-
bilind funcia hipofizar.
Blocarea secreiei tumorale este eficient prin faptul c acioneaz
selectiv pe receptorii neurohormonali ai celulelor secretante de tropi, in-
hibnd secreia hormonilor hipofizari corespunztori. Astfel:
- derivaii ergolinici (bromcriptina, bromergonul, parlodelul) stimu-
leaz receptorii dopaminergici (PIF) ai celulelor prolactinice, blocnd
sinteza de prolactin;
- somatostatina (minisomatostatin, osteotid) blocheaz receptorii ce-
lulelor somatotrope;
- ciproheptadina antagonizeaz serotonina i histamina, inhibnd celu-
lele corticotrope.
Terapia medicamentoas este indicat n tumorile secretante, nainte i
dup tratamentul chirurgical i cu iradiere. Nu se recomand n timpul radio-
lerapiei, deoarece scade sensibilitatea celulelor tumorale la iradiere.
51
Corectarea tulburrilor hormonale secundare este recomandat n ca-
zurile cu insuficiene secundare ale glandelor hipofizodependente i const
n administrarea hormonilor glandelor respective: pentru tiroid- hormoni
tiroidieni, pentru corticosuprarenale - hormoni glucocorticosteroizi, pen-
tru testicule - testosteron, pentru ovare - estrogeni i progestine. Astfel,
se nltur dereglrile de metabolism i se restabilete feed-back-ul spre
hipotalamus i hipofiz.
Anularea edemului i a stazei intra- i extrahipofizare se obine la adm i n i-
strarea spironolactonei (veropiron, uracton sau triampur), soluiei de magne-
ziu sulfat de 25% 10 ml i a eufilinei de 2,4% 10 ml intravenos, lent. Cu ajuto-
rul acestei medicaii se diminuiaz cefaleea, greaa, voma, vertijul, dereglrile
de vedere, uneori reactive la terapia rdic, conservatoare, chirurgical.
Dispensarizarea. Pe parcursul primului an se recomand consult pe-
riodic fiecare 3 luni. In anul 2 - fiecare 6 luni, cu efectuarea de investigaii
hormonale i imagistice. In cazul evoluiei favorabile a bolii, controalele se
vor efectua fiecare 6-12 luni.
Prognosticul. Prognosticul este favorabil, cu excepia tumorilor mari
cu distrucii intra- i extrahipofizare pronunate. n ceea ce privete res-
tabilirea complet a sntii i a capacitii de munc, prognosticul este
rezervat, majoritatea bolnavilor fiind invalizi.
Prolactina (PRL)
Structura biochimic. Prolactina este un hormon polipeptidic format
din 198 de aminoacizi legai ntr-un lan asemntor ca structur i aciune cu
GH (16% din aminoacizi comuni) i cu CS - somatotropina corionic (13%
din aminoacizi comuni). PRL uman are cele mai multe secvene comune cu
cele de porc i de berbec (respectiv 73% i 60% de omologare).
Sediul sintezei. Prolactina se sintetizaez n celulele lactotrofe, acidofi-
le, diseminate rar, n ntreaga adenohipofiz, n special la brbat.
Secreia PRL este episodic cu rata secreiei de cea 400ug/24h. La 1-2
ore de la adormire, indiferent de perioada zilei, secreia de prolactina crete.
La nou-nscut nivelul PRL este crescut, scade n primele luni de via
i e uor crescut la fete n perioada pubertar.
La femei PRL nregistreaz valori mai ridicate n faza luteic, n sarcin
(din cauza nivelului mult crescut al estrogeni lor), n postpartum (ca urmare
52
a stimulrii mameloanelor prin supt), apoi scade pn la valori normale la
6 luni de la natere, lactaia putnd fi meninut la supt.
Eliberarea PRL i TRH-ului este stimulat de estrogeni, serotonin,
hipoglicemie, somn, efortul fizic, actul sexual, stres. L-DOPA, agonitii
dopaminergici i antagonitii serotoninei, hiperglicemia, glucocorticoizii,
hormonii tiroidieni blocheaz secreia serotoninei.
Concentraia seric a prolactinei la femeile negravide este de 16-20
ng/ml (200 - 400 Mu/ml), iar la brbai i copiii prepuberi aceste valori
sunt mai mici. Timpul de njumtire a PRL este de 20-30 minute.
Efectele biologice ale prolactinei se exercit direct asupra esuturilor
int, nefiind mediate.
mpreun cu estrogenii, progesteronul, steroizii suprarenali, GH, in-
sulina, prolactina contribuie la dezvoltarea normal a glandei mamare,
inducerea i meninerea secreiei lactate.
PRL stimuleaz procesele anabolice din organism, inclusiv i sinteza
proteinelor i a altor compui din lapte, prentmpin pierderile de Na
+
i
ap. Este hormon Iuteotrop prin meninerea corpului galben, a sintezei de
progesteron i a colesterolului.
PRL inhib secreia de GRH, FSH, LH i aciunea lor la nivel gonadic.
Controlul secreiei de PRL este asigurat n mare msur de PIF (Do-
pamin) i mai puin de PRH, TRH i mecanismul serotoninergic, inclusiv
iritarea mamelonului cu scderea DOPA, creterea PRH i a PRL. Un rol
de stimulare au i estrogenii, care n sarcin duc la proliferarea i multi-
plicarea celulelor lactotrofe.
A fost depistat i reglarea neurogen (de exemplu, la stres) i prin me-
canism feed-back scurt (prolactina majorat crete dopam ina).
Receptorii pentru PRL sunt localizai preponderent la nivel mamar i
gonadic.
Metabolismul. 75% din PRL se inactiveaz n ficat i 25% - n rinichi.
Sindromul hiperprolactinic
Sindromul hiperprolactinic ntrunete patologiile din afara perioadei
de sarcin i alptare, caracterizate de creterea evident a PRL, lactaie
persistent i, n majoritatea cazurilor, dismenoree.
Sinonime- sindromul galactoree-amenoree, sindromul lactaiei persis-
tente cu dismenoree, sindromul Chiari-Frommel, prolactinom.
53
Scurt istoric. Sindromul hiperprolactinic a fost definit pentru prima
dat de ctre Hipocrate din Cos, n cartea "Aforisme - V", aforismul 39
"Dac la o femeie care nici nsrcinat nu e i nici nu a nscut, apare lac-
taie, atunci menstrele ei pot nceta". n 1855 Chiari, iar peste civa ani
i Frommel, au descris pentru prima dat sindromul gaiactoree-amenoree
postpartum cu tulburri psihotice i malnutriie. n 1932 Argonz del Cas-
tilio a descris sindromul la femei care nu au fost nsrcinate, dar cu gona-
dotrofine absente i estrogeni sczui. n 1954 Forbbest i Albright descriu
prolactinomul cu lactoree-amenoree.
Frecvena. 0,1 - 0,2% dintre femei sufer de prolactinom. La brbai
apare de 3 - 4 ori mai rar. Peste 40% dintre adenoamele hipofizare sunt pro-
lactinoame. Sindromul hiperprolactinic e prezent la 2 - 3% dintre femei.
Cauzele hiperprolactinemiilor patologice
/. Afeciuni hipotalamice:
- procese infiltrative - histiocitoza X, sarcoidoz;
- boli inflamatorii - encefalite;
- rumori primare (craniofaringiom, meningiom, astrocitom, tubercu-
lom, pinealom) i secundare (metastaze);
- traumatisme craniocerebrale;
- afeciuni vasculare: infarctizri, embolisme;
- postiradiere.
II. Leziuni ale tijei hipotalamohipofizare:
- seciuni (chirurgicale, traumatice);
- compresiuni exercitate de tumori ale regiunii hipotalamo-hipofizare;
- afeciuni vasculare.
///. Leziuni hipofizare:
- tumori hipofizare hipersecretante de prolactin (micro- sau macroa-
denoame);
- tumori mixte (secretante de prolactin i ACTH, rareori de GH i TSH);
- hiperplazia celulelor lactotrofe (n afara sarcinii);
- a turceasc vid.
IV. Medicamentoase:
- psihotrope (fenotiazine - clorpromazin, butirofenone, surpiride,
pimozine);
- antihipertensive (rezerpina, alfa-metildopd);
- antiemetice (metaclopramide, dorperidon);
54
- antihistaminice - blocani-H
2
receptori (cimetidin);
- opiacee i opioide (morfin, metadon);
- hormoni {estrogeni, contraceptive orale, TRH);
- inhibitori de monoaminoxidaze;
- digitale, amfetamine, vit D, izoniazid.
V. Producie ectopic de prolactin:
- neoplasm renal;
- neoplasm bronhogenic;
- tumori ale tractului digestiv.
VI. Boli endocrine:
- hipotiroidism primar;
- boala Addison;
- carcinomul adrenal feminizant;
- carcinomul testicular;
- sindromul ovarelor polichistice;
- pubertatea precoce;
- sindromul olfactogenital;
- hipoglicemia.
VII. Boli cronice:
- insuficiena renal cronic;
- insuficiena hepatic.
VIII. Leziuni iritative ale peretelui toracic:
- inflamaii, mastite, herpes Zoster, pleurezie;
- traumatisme, stimulare mecanic a snilor, mamelonului;
- arsuri.
IX. Prin mecanism neuroendocrin:
- efort fizic;
- stres prelungit;
- leziuni vaginale, uterine, sterilet.
X. Hiperprolactinemie idiopatic:
- fr modificri organice, uneori cu hipercalciemie.
Patogenie
Hiperprolactinemiile funcionale de lung durat (luni, ani) deseori
conduc la scderea sintezei de prolactostatin i/sau la creterea prolac-
toliberinei - motiv de hiperplazie lactotrof i formare de micro- sau ma-
55
croadenom hipofizar. Unii autori afirm c microadenomul este un adenom
aparte prin complexul enzimatic diferit de cel al macroadenomului, este
mai rezistent la tratament i nu e un pro- sau macroprolactinom.
La nivel hipotalamic, are loc alterarea eliberrii pulsatile de GH-RH,
determinnd hipogonadism hipogonadotrop.
La nivel supraelar - ngustarea cmpului vizual, anosmie, diabet in-
sipid, hipertensiune intracranian.
La nivel hipofizar - scade secreia pulsatil de LH i FSH i peack-ul
preovulator de LH, determinnd amenoree, anovulaie, sterilitate (hipogo-
nadism secundar).
Uneori, ca urmare a compresiunii, scade nivelul seric de TSH, ACTH,
genernd insuficiena secundar tiroidian i corticosuprarenal cu simpto-
matologia corespunztoare.
La nivel corticosuprarenal poate devia steroidogeneza spre formare de
androgeni i generare de hirsutism.
La nivel gonadic - inhib feed-back-ul pozitiv estrogenic i steroido-
geneza la femeie, scade testosteronul, spermatogeneza la brbat (scade
libidoul, potena, induce infertilitate).
Tabloul clinic se compune din urmtoarele sindroame i modificri de
genez diferit.
La femei:
- sindromul mamar: galactoree spontan sau provocat cu aspect lactes-
cent pn la incolor, n afara sarcinii sau a alptrii, mai des bilateral,
deseori nsoit de senzaie de tensiune n sni;
- sindromul gonadic: oligobradimenoree, spaniomenoree, amenoree, ova-
re polichistice virilizante, sterilitate secundar (90% cazuri) prin anularea
procesului de selectare, cretere i maturare a foliculului Graaf, cu ano-
vulaie, involuia tractului genital, cu vagin i uter hipoplazic, diminuarea
libidoului cu depresie, anxietate (hipoestrogenism secundar indus);
- alte modificri endocrine i de metabolism: uneori osteopenie, reten-
ie hidric cu pastozitate, hirsutism, acnee, hiperpigmentare, anabo-
lism proteic, efect antilipolitic, diabetogen.
La brbai:
- sindromul mamar: uneori ginecomastie, rareori galactoree de hipere-
strogenemie relativ sau absolut generat i nu de hiperprolactinemie;
56
- sindromul gonadic: tulburri ale dinamicii sexuale (diminuarea libi-
doului, ereciei, ejaculrii, orgasmului, impoten), condiionate de
scderea secreiei de testosteron, reducerea spermatogenezei (oligo-,
azoospermie, infertilitate), prin inhibiia gonadotropilor.
La copii i adolesceni:
- retardare pubertar cu amenoree primar fr galactoree, indus de
scderea estrogenilor de ctre prolactina crescut.
n prolactinoamele mari, indiferent de vrst i sex, pot fi prezente:
- sindromul tumoral hipofizar cu grea, vom, cefalee, vertij, tulburri
de vedere;
- sindromul de insuficien hipofizar parial sau total cu hipogona-
dism, hipotiroidie, hipocorticism secundare.
Evoluie
Lent, progresiv, uneori cu recidive sau remisie spontan prin necroza
adenomului hipofizar la unele gravide.
Complicaii
neuro-oftalmice:
- hemianopsie bitemporal progresiv pn la orbire;
- leziunea nervilor cranieni 111, IV, VI;
- hipertensiune intracranian nsoit de cefalee, vrsturi incoerente,
edem papilar, rinoree cu licvor, dereglri de temperatur, de apetit, de
somn, epilepsie temporal;
- ruperea chistului sau hemoragie acut intra- sau supraelar.
n cazurile cu compresiuni i distrucii intrahipofizare pronunate se poate
nregistra insuficien secundar corticosuprarenal, tiroidian, gonadal.
Investigaii de laborator i imagistice
Valorile prolactinei serice sunt crescute n majoritatea cazurilor. Cre-
terea moderat este caracteristic pentru formele idiopatice, funcionale.
Nivelul seric peste 100 ng/ml (normal 5 - 20 la femei i sub 10 ng/ml
la brbat) confirm prolactinomul, de regul, fiind direct proporional cu
dimensiunea tumorii.
Testul de stimulare cu TRH, i.v. 200-400 mkg, pune n eviden crete-
rea moderat sau nul a prolactinei la 30 i 60 min de la injectare n cazuri-
le cu prolactinom, pe cnd la prolactina de baz normal are loc o cretere
exploziv a acesteia.
57
Evoluia hiperprolactinemiei nu este direct proporional cu cea clinic.
Astfel, n unele cazuri de galactoree-amenoree (n special dup natere),
prolactina poate fi normal sau subnormal, alteori hiperprolactinemia nu
se manifest simptomatologie.
Testul de inhibiie (frenaj) cu L-DOPA (500 mg per os cu dozri ale
prolactinei peste 30,60,120,180 min) este negativ n caz de prolactinom
voluminos, hipersecretant (n mod normal scade prolactina cu mai mult de
50% din valoarea de baz).
FSH, LH, estrogenii, progestinele uneori i ACTH scad progresiv, n
timp ce STH i TSH pot fi crescui sau sczui.
Radiografia craniului cu centrarea eii turceti, TC, RMN pot confirma
prolactinoamele i urmri extinderea lor.
Diagnosticul diferenial se face cu hiperprolactinemiile patologice
(vezi cauzele) i fiziologice din perioada pubertar, faza Iueal, sarcin,
alptare, somn, stres, act sexual, efort fizic.
Tratamentul
Obiective i metodele de realizare
- Normalizarea nivelului prolactinei serice poate fi obinut prin:
Creterea produciei sau aciunii dopaminei (DOPA), stimulnd
astfel PIF, care va inhiba secreia de prolactina;
Creterea produciei de DOPA prin L-DOPA (precursor al
DOPA), 2-3 g/zi;
Accelerarea eliberrii de DOPA din terminaiile nervoase specifi-
ce - amantadina.
- Stimularea receptorilor dopaminergici lactotrofi, inhibarea sintezei
i excreiei PRL:
Bromocriptina (bromergon, parlodel, previdel) extras din secara
comut. Efectul antiprolactinic este pozitiv n toate formele de
hiperprolactinemie, medicaia fiind de elecie.
Tratamentul se ncepe cu doze mici de 1,25 mg, administrate la cin,
care se cresc fiecare 3-7 zile cu cte 1,25 mg, administrate i la prnz, la
dejun, pn se ajunge la 5-10 mg/zi care se menin timp de 4-24 luni, apoi
se anuleaz treptat n 1-3 luni. n doze de 10-50 mg/zi are efect citolitic
i citonecrotic direct proporional cu dimensiunile i activitatea tumorii.
Uneori apar efecte secundare: cefalee, vertij, grea, vome, hipotensiune
58
m
sistolic (prin activarea receptorilor de dopamin din SNC), congestie
nazal (blocarea receptorilor alfa adrenergici), constipatii, somnolen,
astenie, tulburri psihice, care dispar la ncetinirea tempoului de cretere a
dozelor i la administrarea spironolactonei, soluiei de sulfat de magneziu,
eufilin. O dat cu normalizarea secreiei de prolactina se restabilete func-
ia ovarian, fiind posibil i sarcina.
Efectul bromocriptinei este sporit de inhibitorii receptorilor estrogenici
(tamonefril).
Piridoxina (B-6) are efect benefic n hiperprolactinemiile modes-
te, netumorale;
Fiind mai puin active, se utilizeaz rar: pergolidele (cabergoli-
na) cu aciune lung, 20-3Omg de 2 ori pe sptmn; lizuridele
0,2-1,6 mg/zi; lergotrilul - 6 mg/zi; peritolul 6-12 mg/zi, cipro-
heptadina 2 30 mg/zi.
- Distrucia celulelor tumorale prin radioterapie este recomandat n
alternare cu tratamentul conservativ i cel chirurgical n caz de in-
eficient a tratamentelor medicamentoase sau la recidivarea tumorii.
Se abordeaz hipofiza din 3-5 cmpuri cu 5000-7000 r la cura de
tratament (vezi tratamentul tumorilor hipofizare). Radioterapia n
prolactinom este mai puin eficient dect n alte tumori adenohi-
pofizare innd cont de sensibilitatea sczut a celulelor lactotrofe
la iradiere.
- nlturarea tumorii pe cale chirurgical se aplic n prolactinoamele
mai puin sensibile la bromocriptina. Metoda de elecie este adeno-
mectomia prin abord transsfenoidal. n cazurile cu macroadenoame,
semne de distrucie elar cu compresiune pronunat progresiv, este
nevoie de adenomectomie transfrontal, urmat deseori de recidive i
complicaii pe parcursul primilor 10 ani (vezi tratamentul tumorilor
hipofizare).
- ndeprtarea factorului etiologic: medicamentelor administrate,
patologiilor asociate cu creterea prolactinei (vezi cauzele hiperpro-
lactinemiei).
- Corectarea insuficienei adenohipofizare induse. Se administreaz
hormoni tiroidieni n caz de hipotiroidie; corticosteroizi - n hipocorti-
cism; estrogeni-progestine - n hipogonadism; adiuretin, adiurecrin
n diabet insipid.
59
Dispensarizare
Se va consulta endocrinologul fiecare 3-6 luni, neurologul, oftalmolo-
gul, ginecologul. Fiecare 12 luni se va face craniografia, dozarea hormona-
l, examenul cmpului vizual, al uterului, ovarelor.
Prognostic. n majoritatea cazurilor, prognosticul este favorabil, ca-
pacitatea de munc i sntatea se restabilesc cu dispariia simptomelor
clinice, micorarea volumului tumoral, restabilirea fertilitii.
n macroadenoame, n special maligne, prognosticul este nefavorabil,
decesul poate surveni din cauza comei, hemoragiilor hipotalamo-hipofiza-
re, compresiunii centrilor hipotalamici.
Profilaxie
- administrarea atent, de scurt durat, a medicamentelor care cresc
prolactina;
- investigarea i tratamentul precoce al bolnavilor cu galactoree i dere-
glri de ciclu menstrual;
- tratamentul adecvat de corecie i substituie hormonal a patologiilor
endocrine i neendocrine cu predispoziie de cretere a prolactinei;
- dispensarizarea pentru tratament i evitarea complicaiilor.
4. 1. Sindromul adipozo-genital
Definiie. Sindrom hipotalamic caracterizat de obezitate i hipogonadism.
Sinonime. Distrofia adipozo-genital, sindromul Babinski-Frohlich.
Istoric. Primele descrieri dateaz cu 1889 (Pehcran), 1900 (Babinski),
1901(Frohlich).
Frecvena este crescut la bieii de 6 - 7 ani, n special de 10 - 13 ani,
posibil datorit i diagnosticrii mai uoare dect la fete.
Etiologie: infecii intrauterine, traumatism cerebral la natere i n
copilrie, tumori, tromboze, embolii, hemoragii cerebrale, infecii acute
(virotice, scarlatina etc.) i cronice (tuberculoza, lues). Deseori e imposibil
de a stabili cauza bolii.
Patogenia include afectarea nucleelor hipotalamice, paraventricula-
re i ventromediale cu creterea apetitului i masei corporale. Afectarea
prii mediobazale a hipotalamusului, precum i obezitatea, scad secreia
gonadotropinei, condiionnd retardarea sexual. Uneori apare insuficiena
tiroidian i corticosuprarenal.
60
Tabloul clinic. Obezitate uniform, n special pe fa, trunchi, bazin,
coapse, ginecomastie fals. Pielea fin, uneori se vd vasele sanguine.
Crete apetitul. Semne sexuale primare i secundare slab pronunate:
la biei - testicule mici, uneori criptorhidie, penis infantil ascuns n
cuta grsoas abdominal, pilozitate dificil de tip feminin, deseori lipsete
pe fa, vocea subire;
la fete - deseori par mai n vrst, lipsete sexualizarea secundar, pi-
lozitatea axilopubian sczut, amenoree primar, organe genitale externe
i interne slab dezvoltate;
la aduli - regresiunea caracterelor sexuale secundare, diminuarea
funciei genitale, obezitate progresiv.
Modificri condiionate de factorul etiologic - tumoare, hemoragie,
traumatism cerebral, cefalee, vertij, grea, diabet insipid, modificri neu-
rovegetative.
Modificri din partea organelor interne apar peste civa ani: dispnee,
hipertensiune arterial, dischinezie biliar, constipaii etc.
Diagnosticul pozitiv include: anamnez cu concretizarea factorului
etiologic, manifestrile clinice enumerate, examenul radiologie, tomogra-
fie, RMN a creierului cu depistarea posibilei hipertensiuni intracraniene,
tumori hipotalamo-hipofizare . a.; examenul de laborator cu frecvente
hipoglicemii matinale i creteri nesemnificative ale acesteia n testul de
toleran cu glucoza, metabolism bazai sczut, hormoni sexuali i metabo-
lii sczui . a.
Diagnosticul diferenial se face cu alte sindroame hipotalamice cu
obezitate:
-sindromul Lawrence-Moon-Bardel-Biedl cauzat de aberaiile cro-
mozomiale i caracterizat de obezitate, hipogonadism, dereglri de
cretere i vicii congenitale: debilitate, retinit pigmentar apoi orbire,
sindactilie, polidactilie;
-obezitate constituional-alimentar cu repartizare uniform a esu-
tului lipidic, hipogonadismul lipsete sau este slab pronunat, efect
terapeutic mai bun i prognostic mai favorabil;
- sindromul Barraker-Simmonds apare mai des la femeile tinere (dar
n general rar), caracterizat de obezitatea bazinului i a membrelor
inferioare cu normo- sau hipotrofia prii superioare a corpului.
Pot fi prezente simptome neurovegetative, hipertonice, vestibulare,
61
diabet insipid, zaharat, hipoglicemii spontane, amenoree, sindrom
hiperhidropexic;
- sindromulDercum - mai des ntlnit la femei n perioada climacteric
cu obezitate, caracterizat de lipomatoz generalizat - noduli lipidici
subcutanai, dureroi cu prurit, hiperemie. Uneori - dereglri neuro-
tice, astenie, hipogonadism. Rareori, masa corporal normal;
- sindromul Morganii - Stiuart - Moreli - mai des la femeile de peste
40 ani, pilozitate de tip masculin, hipertensiune arterial, dismenoree,
ngroarea lamelei interne osoase frontale, uneori: hiperhidroz cra-
nian, cefalee, dispnee, diabet zaharat, adenoame tiroidiene, paratiroi-
diene, suprarenale;
-sidromulPrader-Willi cu obezitate, hipogonadism, hiperfagie, diabet
zaharat, retardare intelectual congenital;
- bazofilism pubertar sau juvenil condiionat de hiperstimulare cu
hiperplazia celulelor bazofile LH, FSH, ACTH i STH, dup amigda-
lectomie, reumatism. Apare la 9-15 ani i 16- 20 ani, mai des la fete
cu obezitate de tip feminin, deseori dermatoze, piele marmorie, strii
roze, cretere i maturizare sexual accelerat, hipertensiune arterial
cu angiopatii, cefalee, scderea memoriei.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
nlturarea factorului etiologic:
- n caz de tumoare - ablaie chirurgical, radioterapie.
- n meningite, encefalite .a. - antiinflamatoare.
Terapia obezitii:
- dieta 8 (dup Pevzner), cu scderea aportului caloric alimentar, mese
frecvente din alimente permise;
- combaterea senzaiei de foame cu alimente sau derivai bogai n celulo-
z, anorexigene (fepranon, dezopimon cu aciuni adverse: depresie sau
iritabilitate, aritmii, hipertensiune arterial, insomnii, dependen);
- diminuarea absorbiei intestinale cu normoponderol, magneziu sulfat,
sorbit, xilit;
- atenuarea excitabilitiipancreatice prin excluderea dulciurilor, redu-
cerea consumului de hidrocarbonai, mese cu orar fix;
-deshidratare uoar cu diuretice, spironolacton i analogii ei, mai
rar furosemida, hipotiazid cu preparate de potasiu.
62
nlturarea hipogonadismului. Gonadotropin corionic (profazi),
cte 500-1500 UA, i/m, la 2-3 zile, n total 10- 15 injecii, la necesitate
repetate peste 3 - 6 luni.
Mai trziu, n perioada pubertar, postpubertar - testosteron propionat
1-5%, lml, i/m, peste 2- 3 zile, sau metiltestosteron 5-10 mg, 2- 3 ori/zi,
sublingual.
La fete i femei, dup vrsta de 10-12 ani se administreaz 15-20 zile
estrogeni (microfolin, foliculin, sinestrol) i 8-10 zile progestine {pregnin,
progesteron).
Medicaia hormonal de substituie include: la insuficien tiroidian
- L-tiroxin, triiodtironin, tireocomb, tireotom; la insuficien corticosu-
prarenal -prednisolon, dexametazon, DOXA; la insuficiena de vasopre-
sin (diabet insipid) - adiuretin, adiurecrin, pituitrin .a.
4.2. Sindromul secreiei inadecvate de ADH
Definiie - sindrom determinat de secreia exagerat de vasopresin,
care se manifest prin retenia lichidului n organism i lipsa setei.
Sinonime - sindrom Parhon, sindrom hiperhidropexic, hipervasopresi-
nism, antidiabet insipid.
Istoric. In anul 1933 Parhon a informat despre antidiabetul insipid
idiopatic cu oligurie, lipsa setei i cu edeme. n 1957 W.B.Schwartz i
F.Bartter au descris sindromul legat de hipersecreia primar, inadecvat,
nefiziologic de ADH.
Etiologie
Sindromul secreiei inadecvate de ADH are o origine destul de variat
care poate fi:
- hipotalamic: leziuni cerebrale traumatice, inflamatorii, tumorale,
viscerale, metabolice;
- tumoral: cancer bronhopulmonar, intestinal, pancreatic, hemangioa-
me, neuroblastom,cancer de prostat, timom, limfom, compresiuni pe
vena cav inferioar;
-visceral (somatic): pulmonar (tuberculoz, embolii, abcese pul-
monare, pneumonii, bronite obstructive), cardiovascular, renal cu
potenarea ADH-lui.
- idiopatic, cu afectarea primar a hipofizei;
63
- iatrogen: dup rezecia hipofizar (peste 1-2 sptmni), dup tra-
tamentul diabetului insipid, la administrarea de vincristin, dihlofos,
nicotin, clopropamid, pulbere de retrohipofiz;
Factori declanatori; grip, neuroinfecie, sarcin, natere, avort, expu-
nerea la soare, stres.
Patogenie
Consecinele excesului de vasopresin sunt: hiperhidratarea, hiperosmo-
laritatea seric, hiponatriemia prin diluie care scade setea, migraia sodiului
i a apei n celule (de aceea, n majoritatea cazurilor, lipsesc edemele), hiper-
natriuria i hiperosmolaritatea urinar, determinat posibil de scderea sinte-
zei de aldosteron i de factorul natridiuretic atrial la hipervolemie, genernd
scderea reabsorbiei tubulare de potasiu, scderea secreiei de mineralocor-
ticoizi i a filtraiei glomerulare cu blocarea setei, intoxicaie cu ap.
Tabloul clinic
Pot fi inregistrate oliguria (sub 300ml/24h) permanent, sau periodic
(n sindromul Parhon), creterea masei corporale. Rareori - edeme nen-
semnate, iar la adenom hipofizar cu ACTH crescut - hiperpigmentare i
hipercorticism.
Hipervolemia genereaz intoxicare cu ap, edem cerebral cu iepuizarea
rezervelor cerebrale de electrolii i aminoacizi,instalarea celor mai impor-
tante simptome:
- astenie fizic persistent n repaus, pronunat la efort;
- anorexie profund pentru alimente i lichide, greuri, vome, constipaii;
-apatie sau iritabilitate, dezorientare, dereglarea somnului, scderea
reflexelor tendinoase, cefalee, hipotermie, reflexe patologice - la Na
seric 110-120mEq/l; stupoare, areflexie, paralizie pseudobulbar - la
Na seric 100 -l lOmEq/1; com prin intoxicare cu ap i deces n cea
50% cazuri - la Na seric sub 100mEq/l.
Investigaii de laborator
Valori crescute de ADH n ser, hipoaldosteronemie, hiponatriemie,
hipocloremie, normo- sau hipokaliemie, hipoosmolariate seric, scderea
hematocritului, a proteinelor i a osmolaritii plasmatice, a creatininei i a
ureei serice. Crete excreia sodiului i osmolaritatea urinei.
Clearence-ul apei libere este constant negativ.
Proba cu restricie hidric (700 ml/zi) amelioreaz datele clinice i de
laborator.
64
Proba ncrcrii cu lichide ( 15- 20 ml/kilocorp) a restriciei saline
i administrarea diureticelor accentuiaz hiponatriemia i intoxicarea
cu ap.
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii: hepatice,
renale, cardiace, insuficiena corticosuprarenal, hipercorticism, hipoti-
roidie, hiperaldosteronism secundar indus de administrarea incorect a
diureticelor, pseudohiponatriemie, ntlnit n hiperproteinemie i la admi-
nistrarea manitolului, hiponatriemie asociat cu hipocaliemie, intoxicarea
cu ap ca urmare a polidipsiei psihogene.
Este dificil diferenierea cu sindromul edemelor idiopatice, ntlnit
mai des la femeile n vrst de 20 - 50 ani, generat de modificri neuro-
endocrine i hemodinamice cu dezechilibrare hidrosalin, caracterizat
de edeme generalizate sau locale pe fa, gambe, uneori premenstmale,
ortostatice sau emoionale de stress, cu semne icterice, vegeto-vasculare,
cicluri menstruale ovulatorii, sete.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
nlturarea factorului etiologic: a tumorii (chirurgical sau radioterapie),
a urmrilor traumatismului i infeciilor cerebrale, administrarea unor me-
dicamente care cresc secreia de ADH.
nlturarea semnelor de exces de ADH:
- restricie hidric pn la 700 ml/24h;
- forarea diurezei cu furosemid;
- corticoterapie, pentru a crete filtraia glomerular i a coreja hipona-
triemia;
-carbonat de litiu, 500-1000 mg/zi, pentru blocarea receptorilor vaso-
presinei;
- demeclociclina (declomicin), 0.6-1.2 gr/zi, pentru provocarea diabetu-
lui insipid nefrogen, reversibil;
- derivat de fenition, pentru a inhiba eliberarea de vasopresin;
- administrarea de soluii saline hipertonice i a preparatelor de potasiu,
pentru restabiliirea echilibrului hidrosalin;
- bromocriptina, uneori eficient n edemele idiopatice.
Prognosticul
Depinde de factorul etiologic i este nefavorabil, n special n distrucii-
le hipotalamo-hipofizare i intoxicaiile grave cu ap.
65
Profilaxia
Este dificil din cauza polietiologiei sindromului i include: nlturarea
precoce a factorului etiologic i limitarea lichidelor.
4.3. Sindromul de hipofiz izolat
Definiie. Este o patologie determinat de lezarea tijei hipofizare cu sc-
derea sau lipsa efectului liberinelor, statinelor hipofizare i a vasopresinei.
Etiologie
Iatrogen, datorat seciunii vaselor porto-hipofizare i a tractului supra-
optic. Uneori apare exoftalmie progresant malign, tumori metastazante
endocrino-dependente, tumori supraelare.
Patogenie
Factorul etiologic blocheaz stimulinele i/sau inhibinele hipotala-
mice la nivelul adenohipofizei cu lipsa sau scderea vasopresinei n
neurohipofiz.
Tabloul clinic
- prezena factorului etiologic, care poate genera sindromul;
- semne clinice de insuficien adenohipofizar total sau subtotal;
- galactoree, deseori dismenoree;
- diabet insipid cu diferit grad de manifestare;
- scderea vederii, auzului.
Diagnosticul de laborator i instrumental
- ACTH, LH, FSH, TSH, STH, sczui;
- PRL seric crescut;
- densitatea urinar sub 1010 g/l;
- probe la realizing hormoni cu rspuns bun;
- radiografia, CT, RMN cranian - modificri intra-, supraelare;
- examen oftalmologie - ngustarea cmpului vizual.
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii:
- insuficiena hipofizar primar de tip sindrom Simonds (caexie hipo-
fizar);
- sindromul Sheehan (necroza hipofizar postpartum) caracterizat de
ACTH, STH, FSH, LH serici sczui, PRL sczut i rspuns la RH
deficitar;
- Macroprolactinomul, cu PRL seric, de regul, peste 200ng/ml.
a?
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
nlturarea cauzei - a tumorii chirurgical sau prin radioterapie.
Substituia deficitului hormonal:
- prin administrarea de prednisolon, DOCA, tiroxin, triiodtironin,
hormoni sexuali {testosteron, estrogeni, progestine), adiuretin, adiu-
recrin .a.
Blocarea h iperprolactinemiei:
- cu bromocriptin, bromergon, parlodel, care duce la dispariia galac-
toreei, dar nu asigur un ciclu menstrual normal, deoarece la hipofiz
nu ajunge Gn-RH.
Prognosticul
La nlturarea factorului etiologic, poate fi restabilit legtura hipotala-
mus - hipofiz cu o oarecare ameliorare a activitii hipofizare, de aceea
prognosticul pentru via deseori este favorabil; pentru restabilirea snt-
ii i a capacitii de munc - nefavorabil, cu invalidizarea bolnavului.
4.4. Craniofaringiomul
Definiie. Este o tumoare disgenetic, disembrioplastic, format din
resturile celulelor scuamoase embrionare dup migrarea cranian a pungii
Rathke, formnd hipofiz.
Frecvena: 5 - 10% dintre tumorile intracraniene la copii, dar e depis-
tat n 40% de cazuri la vrsta de 15- 40 ani. La aduli apare mai rar.
Sediul: supraelar - n 70 - 80%, supraintraelar - 10 - 15%, intraelar
-n 10 - 15% de cazuri.
Structur
De regul, este bine incapsulat, cu structur chistic sau solid, multi-
locular i frecvent calcificat. Mai des e benign, dar poart caractere
evolutive maligne, comprimnd Iiipotalamusul, ventriculul III, hiasma
optic, hipofiz.
Tabloul clinic
- semne de hipertensiune intracranian generate de hidrocefalee (cefa-
lee, grea, vome, vertij, edem papilar);
- modificri de cmp vizual cu sindrom de chiasm optic (la 65%);
- ntrzierea vrstei osoase sau hipotrofie statural, nanism armonic;
67
- hipogonadism sau pubertate tardiv (la 60%);
- diabet insipid (la 30%);
- insuficien tirotrop i/sau corticotrop (la 30%);
- exces sau deficit ponderal hipotalamic (la 20%);
- insuficien tiroidian sau corticosuprarenal secundare (la 20%);
- la adult: hipogonadism secundar cu amenoree-galactoree, infertilitate
- la femei i tulburri de dinamic sexual - la brbai.
Investigaii imagistice i de laborator
- radiografia, CT, RMN cu adenom-chist, calcificri supra-, sau intraelare;
-examen oftalmologie cu explorarea fundului de ochi (edem papilar,
decolare);
- cmpimetrie, cu evidenierea hemianopsiilor;
-nivelul seric al hormonilor tropi i periferici deseori sczut, etc.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
nlturarea cauzei include excizia chirurgical a tumorii pe cale tran-
sfrontal (de elecie) i asocierea radioterapiei convenionale supravoltat
postoperatorie, relativ rezistent. Sunt frecvente complicaiile postopera-
torii - diabet insipid, disfuncie hipotalamo-hipofizar, lezuni de chiasm
optic, recidiva tumorii.
Corectarea insuficienei hipofizare cu tratament de substituie: hormoni
tiroidieni, corticosteroizi, gonadotropi, sexuali, adiuretin, adiurecrin.
Stimularea creterii i maturizrii sexuale cu somatotropin, coriogonin.
Evoluia deseori lent, persistent, cu compresiuni mari supraelare i
sindrom tumoral evident, uneori cu recidive postterapeutice. Se impun in-
vestigai imagistice i hormonale fiecare 6-12 luni.
Prognostic favorabil pentru via n cazul tumorilor cu diametru pn
la 3 cm. n tumori mai mari, cu evoluie persistent, recidive, insuficien
hipofizar global, prognosticul este rezervat.
4.5. Sindromul de a turceasc goal
Definiie. Este o form nozologic cu spaiu subarahnoidal, intraelar
lrgit, ntr-o a turceasc, de regul, mrit.
Istoric. In 1951 C. Busch, pentru prima dat a difereniat eaua turceas-
c parial goal, ntlnit la autopsii, de insuficiena diafragmului elar.
68
Frecvena este de 20-30% cazuri de a turceasc mrit, n special la femei.
Etiopatogenia
Include insuficiena diafragmului elar, ngroarea durei mater din aco-
periul eii turceti, formnd un arahnoidocel, care ocup o parte din hipo-
fiz, restul fiind ocupat de licvorul subarahnoidian, care apas, deformeaz
hipofiza i aua turceasc.
Clasificare
- primar: generat, de regul, de incompetena congenital a diafragmu-
lui elar;
- secundar: dup intervenie chirurgical, radioterapie hipofizar, la in-
farct de hipofiza (postpartum, hipertonii intracraniene, hidrocefalee,
tumori supraelare cu hemoragii, compresiune de chiasm i aspiraia,
tumorii intraelare (PRL sau GH) n cretere sau n involuie, uneori
cu lezarea capsulei intrahipofizare).
Tabloul clinic
-n debut, semnele clinice lipsesc;
- obezitate, n 70% de cazuri;
- cefalee, n 70% de cazuri cu diferit grad de intensitate;
- tulburri de vedere ( hemianopsie bitemporal, edem papilar);
- rinoree, ntlnit rar, datorat ruperii n partea inferioar a eii turceti cu
pulsri de licvor (se recomand tamponada eii turceti cu muchi);
- semne de insuficien sau hipersecreie de hormoni hipofizari: STH,
ACTH, PRL.
Diagnosticul pozitiv
- anamnez i semnele clinice;
-radiografia, TC, RMN a creierului - contur elar dublu cu delimi-
tare intrahipofizar, aua mrit, uneori deformat, demineralizat,
simetric n proiecia frontal, a nchis, mrirea dimensiunii ver-
ticale;
- modificri n secreia de hormoni hipofizari bazali, deseori crete pro-
lactina.
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele patologii:
- tumorile hipofizare evolutive;
- adenoame hipofizare recidivante;
-craniofaringiomul.
Prezena eii turceti vide nu exclude prezena tumorii hipofizare.
69
Tratamentul
Se recomand nlturarea arahnoidocelului. Este indicat, n special, atunci
cnd apar tulburri de vedere, rinoree i alte manifestri clinice pronunate.
Profilaxia include prentmpinarea traumelor, infeciilor, inclusiv in-
trauterine, a trombozelor, tumorilor creierului i a hipofzei.
Prognosticul
Depinde de gradul compresiunii hipofizare, asocierea distruciei elare i
gradul de insuficien adenohipofizar i a glandelor endocrine periferice.
4.6. Sindromul Nelson
Definiie. Acest sindrom include adenomul hipofizar secretant de
ACTH, care apare dup adrenalectomia bilateral fr iradierea hipofizei
i e caracterizat de insuficiena corticosuprarenal i hiperpigmentarea
tegumentelor.
Istoric. A fost descris pentru prima dat de ctre Nelson n 1958.
Frecvena: 20-30% din cazuri, dup 2-5 ani de la suprarenalectomia
bilateral.
Etiopatogenie. Dup adrenalectomia bilateral, crete progresiv
ACTH-ul seric, condiionat de hiperplazia hipofizei, urmat de micro- i
macrotropinom (n 90% din cazuri cromofob, benign, dependent de hipota-
lamus). Are loc hiperpigmentarea pielii i a mucoasei - rezultat al prezenei
n molecula de ACTH a radicalilor de aminoacizi aezai n aceiai ordine
ca i n molecula de a-MSH. Surplusul de ACTH, n lipsa hipercorticis-
mului, determin activarea Iipolizei, hipoglicemia. Uneori scade memoria,
deviaz comportamentul i reflexele.
Din cauza stimulrii cu ACTH a celulelor gonadale steroidosecretante,
pot apare tumori testiculare, paratesticulare, paraovariene cu virilism.
Tabloul clinic
- hiperpigmentarea tegumentelor i a mucoaselor cu evoluie treptat
persistent, la nceput a cicatricelor, plicilor de flexiune a zonelor nor-
mal pigmentate i a mucoaselor, pn la hiperpigmentaie generalizat
i foarte intens.
- crize de insuficien corticosuprarenal, cu cretere a tensiunii arteria-
le, uneori cu tablou clinic de abdomen acut, nlturate uor la admini-
strarea hidrocortizonului, dezoxicorticosteronului sau a analogilor;
70
- simptome clinice ale sindromului tumoral hipofizar de diferit inten-
siate.
Diagnosticul pozitiv
- confirmarea adenomectomiei bilaterale din ultimii 2 - 5 ani;
- apariia i agravrea semnelor clinice menionate;
- confirmarea adenomului hipofizar cu/sau fr simptome neurooftal-
mologice;
- creterea evident de ACTH-lui seric, n special dimineaa i noaptea,
peste 200pg/ml, pe fondalul cortizolului, uneori i a altor hormoni tro-
pi sczui.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
Compensarea insuficienei corticosuprarenalei i inhibiia secreiei
de corticotrop realising factor prin feed-back-ul negativ, cu tratament
permanent glucocorticoid (hidrocortizon, dexametazon, prednizolon).
Unii autori recomand n regim de urgen radioterapia fosei hipofizare.
Blocarea stimulrii celulelor corticotrope de ctre corticoliberin
prin administrare simultan de ciproheptadin (periactin sau peritol);
- scdrea secreii de ACTH prin administrarea bromocriptinei;
- distrugerea celulelor tumorale prin radioterapia fosei hipofizare;
- nlturarea sindromului tumoral prin adenomectomie, recomandat
la distrucii mari, invazive, intra- i supraelare cu tulburri neuro-of-
talmologice pronunate.
Profilaxia include tratamentul eficient al bolii i sindromului Cushing,
dispensarizarea dup adrenalectomie cu administrarea precoce a corticos-
teroizilor.
77
Prelegerea 5
BOALA 1TENKO-CUSH1NG
Boala Ienko-Cushing este o patologie hipotalamo-hipofizar cu
hipersecreie de ACTH i hiperstimulare morfofuncional a corticosu-
prarenalelor.
Scurt istoric. n 1924 neurologul rus N. M. Ienko a descris pentru pri-
ma dat tabloul clinic al bolii determinate de lezarea centrilor hipotalamici.
In 1932, chirurgul american Harvey Cushing, primul a descris sindromul
numit "bazofilism hipofizar", condiionat de adenom hipofizar.
Frecvena bolii este de 70% la aduli i 20 - 30% la copiii cu hipercor-
ticism de etiologie endogen. In cea 80% de cazuri sunt prezente micro-
adenoame intraelare, bazofil-cromofobe sau bazofile.
Etiopatogenia
Comoiile cerebrale, neuroinfeciile, traumatismul psihic, intoxicaiile,
sarcina, naterea afecteaz hipotalamusul (n special nucleele paraventru-
culare i supraoptice), scad activitatea dopaminergic de inhibiie, urmat
de hipertonia i autonomia centrilor secretnd de CRF, STH, prolactin,
FSH, LH, TSH Se formeaz adenom hipofizar autonom al celulelor corti-
cotrope, rezultat al afectrii primare a hipotalamusului.
Restabilirea ritmului secretor de ACTH i cortizol dup adenomecto-
mia hipofizar la majoritatea bolnavilor confirm ipoteza afectri primar
a hipofizei. Consecina secreiei excesive de ACTH este modificarea mor-
fofuncional a corticosuprarenalelor: hiperplazia difuz adenomatoas, n
special a zonei fasiciculate cu secreie exagerat de glucocorticoizi, care
genereaz hipercorticism.
Dereglrile hipotalamo-hipofizo-suprarenale se asociaz deseori cu
scderea STH, FSH, LH, TSH i creterea prolactinei serice.
Afectarea mecanismelor centrale de reglare a tonusului vascular, hi-
persecreia cortico- i mineralocorticosuprarenal, modificrile n sistemul
renin-angiotensin duc la instalarea hipertensiunii arteriale.
Modificrile de metabolism
Metabolismul proteic. Predomin catabolismul proteic manifestat prin:
- hipo-, atrofie muscular cu miopatie proximal;
7 2
- descompunerea proteinelor osoase cu osteoporoz, hipercalciurie,
litiaz renal;
- catabolismul peretelui vascular cu fragilitate vascular, hemoragii;
- descompunerea proteinelor din piele cu verjeturi roii-violacee.
Metabolismulglucidic. Crete glicemia prin urmtoarele mecanisme:
- creterea absorbiei de glucoza la nivel intestinal;
- blocarea trecerii glucozei n celul prin inhibarea hexochinazei;
- stimularea neoglucogenezei hepatice i activarea glucozo-6 fosfatazei;
- scderea utilizrii tisulare de glucoza n ciclul Krebs;
-epuizarea treptat a pancreasului endocrin cu instalarea diabetului
zaharat.
Metabolismul lipidic:
- descompunerea lipidelor de la extremiti i redisribuia lor centripet,
posibil ca urmare a afectrii nervilor periferici;
- hipercolesterolemie, generat de ateroscleroz.
Metabolismul hidrosalin. Prin efectul mineralocorticoid are loc:
- retenie de sodiu i ap cu hipertensiune arterial;
- degeneraie vascular de tip sclerotic;
- hipokaliemie cu astenie;
- alcaloz metabolic cu edeme.
Modificri de imunitate: limfocitopenie, eozinopenie, neutrofilie, sc-
derea rezistenei la infecii, a rspunsului febril i capacitii de regenerare
a plgilor.
Modificri hematopoietice: crete eritropoieza, factorii coagulrii V i
VIII, protrombina, determinnd tromboze i tromboembolii.
Clasificarea
Dup gradul de manifestare: uoar, de gravitate medie, grav.
Dup evoluie: progresant (rapid, n cteva luni, ntlnit mai frecvent
n formele tumorale) i torpid (cu evoluie lent, n formele hiperplazice).
Tabloul clinic
A. Semne clinice de leziune hipotalamo-hipofizar: cefalee, grea,
vertij, vome, tulburri de vedere, gust, miros, auz, memorie, psihice,
comportamentale.
B. Modificri determinate de hipercorticim (metabolice, la distan):
- Adipozitate centripet: facies rotungit "de lun plin"; gt gros,
cilindric, pare scurtat; torace globulos, cu reliefuri osoase terse;
73
adipozitate local n proiecia vertebrei VII cervicale ("gibozitate
climacteric", "ceaf de bizon", "cocoa de dromader"); abdo-
men voluminos, "de batracian", cu strat adipos ferm, nu face pliu-
ri; membrele subiri cu gropi n old i n centura scapular.
- Tegumentele subiri, uscate, cu striuri roii-purpurii (catabolism
proteic) situate preponderent pe flancurile abdomenului, sni,
prile mediale ale braelor, coapselor, adncite la pipit, mai in-
tens colorate, mai late i mai difuz rspndite o dat cu agravarea
bolii, i invers, mai pale i mai mici - la tratament eficient. Deseori
pielea are nuan marmorie, cu acnee, pete echimotice, furuncule,
seboree, tulburri trofice, uneori hiperpigmentare, acrocianoz.
hiperemia obrajilor n form de fluture.
- Pilozitatea rareori se intensific la brbai, iar la femei poart
caractere brbteti, cu fire de pr de culoare nchis, groase, on-
dulate, deseori alopeie.
- Unghiile subiri cu modificri trofice, deseori cu infecii sau micoze.
- Tulburri osteoarticulare - rezultat al osteoporozei generaliza-
te: dureri osoase, modificri de curbur i lungime a coloanei
vertebrale, scdere n nlime, tasri i fracturi ale vertebrelor,
osteoporoz, alte fracturi osoase cu refacere lent i cu pseu-
doarticulaii.
- Modificri musculare: hipo-, atrofie muscular, preponderent a
membrelor, toracelui, care mpreun cu redistribuia adipoas rea-
lizeaz aspectul "cartof pe scobitori". Fora muscular diminuat,
astenie fizic.
- Tulburri pulmonare - consecine ale reactivitii sczute: broni-
te, pneumonii, tuberculoz cu caverne, hemoptizii.
- Tulburri vasculare: echimoze, peteii, gingivoragii, epistaxis,
hemoptizii, tromboflebite, hematurii, melene, uneori fatale.
- Modificri cardiace: deseori suflu cardiac la apex i aort, tahia-
ritmii, hipertensiune arterial sistolic i diastolic, crize de angor
pectoral, accidente vasculare, insuficien cardiac.
- Tulburri digestive: uneori hepatite, gastrite erozive, ulcere ga-
stroduodenale cu hemoragii, melen.
- Modificri renale: litiaz renal, eliminare de calculi, colici rena-
le, uneori hematurie, infecii renale, sepsis, nefroscleroz.
74
- Tulburri neuro-psihice: neurite, radiculite, modificri de sensibi-
litate, scade puterea de concentrare, atenia, memoria, intelectul,
labilitate emoional, anxietate, depresie, euforie, suicid, stri ma-
niacale i epileptice.
- Modificri endocrine:
tiroida - hipotiroidie, deseori uoar, cu tegumente uscate, aspre, des-
cuamate.
paratiroidele - parestezii, excitabilitate, ca urmare a pierderii de calciu.
pancreasul - uneori diabet zaharat steroid, n primii ani cu rezerv pan-
creatic, apoi cu epuizarea pancreasului endocrin.
gonadele: la femee - oligospaniomenoree pn la amenoree, sterilitate
secundar, diminuarea libidoului, hipertrofia clitorisului, hipotrofia
uterului, ovarelor, snilor, hipervascularizare i fragilitate vascular
vulvo-vaginal.
la brbat- scade libidoul, potena, erecia, ejacularea, hipotrofia testi-
culelor, scade spermatogeneza, ginecomastia, rrirea prului facial.
Diagnostic de laborator
Se pune n eviden:
- eritrocitoz, leucocitoz neutrofil pe contul limfocito- i eozino-
peniei;
- crete fibrinogenul, colesterolul, Na, CI i scade P, K seric (osteo-
poroza).
Hormonii serici:
- crete concentraia seric de ACTH, cortizol, testosteron i a metabo-
liilor - 17 - OHCS i 17 - KS, uneori i PRL. Poate fi sczut nivelul
de FSH, LH, TSH, STH;
EKG - semne de hipokaliemie - PQ scurtat, QT alungit, QRS de am-
plitudine crescut, segmentul ST subdenivelat, T aplatizat sau negativ,
unda U - vizibil.
Investigaii imagistice
Radiografia craniului cu centrarea eii turceti, TC, RMN deseori pun n
eviden lrgirea intrrii elare, balonarea, deformarea, osteoporoza eii.
Ecoscopia, pneumosuprarenografia, TC, RMN pot decela hiperplazia
bilateral a suprarenalelor, uneori adenomatoas.
Radiografia oaselor certific osteoporoz, fracturi consolidate dificil cu
pseudoarticulaii.
75
Testul cu dexametazon. Se administreaz cte 2 mg fiecare 6 ore pe parcur-
sul a 2 zile. n boala Ienko-Cushing scade excreia de 17 - OHCS i 17 - KS
cu peste 50%, iar n sindromul Cushing aceasta rmne neschimbat.
Diagnosticul diferenial se face cu:
- sindromul Cushing;
- secreia ectopic de ACTH n tumorile bronhopulmonare, mai rar ti-
mice, gastrice, pancreatice, medulare, tiroidiene, feocromocitom;
- bazofilism juvenil;
- diabetul hipertensivilor;
- hipercortricismul indus de supradozare de corticosteroizi i adreno-
corticotropin;
- hipercorticismul funcional (obezitate, sportivi, sarcin, etilism);
- psihoz, depresie, anorexia nervoas.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
Blocarea hipertoniei hipotalamo-hipofizare prin terapie neuromodu-
latorie:
- ciproheptadin (peritol, periactin), tablete a cte 4 mg, blocheaz
secreia de CRF i receptorii serotoninici, inhibnd secreia de ACTH.
Se ncepe tratamentul cu 12 mg/zi, crescnd doza treptat timp de 2
sptmni pn la 24 mg/zi, meninndu-se uneori i pn la 5 ani;
- bromocriptin. Este eficient n cazurile nsoite i de hiperprolactine-
mie (vezi tratamentul sindromului hiperprolactinic);
-rezerpin, 1 mg/zi. Asigur supresia hipotalamo-hipofizar i scade
tensiunea arterial.
Anularea sindromului tumoral i endocrinofuncional hipofizar prin:
- adenomectomie, preponderent transsfenoidal, deoarece predomin
microadenoamele intrahipofizare. Ablaia este dificil (adenomul nu
este incapsulat), cu posibil insuficien hipofizar, diabet insipid,
recidive;
- radioterapia este o metod de distrucie des recomandat, date fiind di-
mensiunile mici ale adenoamelor ACTH secretante. Se aplic metodica
i dozele menionate la tratamentul adenoamelor hipofizare, alternnd
iradierea cu terapia medicamentoas. Unii autori prefer protonoterapia
ntr-o edin unic, cu repetarea ei n 90% cazuri la 12 luni.
7
6
Abolirea hiperfunciei corticosuprarenale este recomandat bolnavi-
lor cu forme grave, persistente ale catabolismului proteic, osteoporozei i
hipertensiunei arteriale:
- suprarenalectomia subtotal, combinat. Se nltur suprarenala mai
mare i mai deformat, apoi, la necesitate, peste o lun i mai mult,
se nltur o parte din a doua suprarenal. Astfel, se evit insuficiena
corticosuprarenal brutal.
Prevenirea instalrii sindromului Nelson se realizeaz prin utilizarea
radioterapiei hipofizare peste o lun de la adrenalectomie.
Distrugerea chimic a corticosuprarenalelor poate fi recomandat
pn la i dup adrenalectomie i se obine prin administrare de:
- lysodren {mitotan, hloditan, orimiteri), tablete a 500 mg, cu doza de
atac de 8 - 10 g/zi, urmat de doza de ntreinere de 3 - 5 g/zi pentru
civa ani.
Blocarea hiosintezei hormonilor CSR prin anularea efectelor unor
enzime:
- cytadren, cte 250 mg - 2 g/zi;
- melyrapon (metopiron), cte 250 mg - 1,5 g/zi;
- ketoconazol (nizoral), 400 mg/zi.
Blocarea receptorilor steroizi:
- mefipriston (RU-486), antagonistul receptorilor de progesteron, glu-
cocorticoizi.
nlturarea tulburrilor de metabolism se poate obine prin admini-
strare de:
- timalin, T- activin, la scderea imunitii;
-retabolil, 0,5 g, i.m., repetate peste 14 zile, stimuleaz anabolismul
proteic;
- spironolacton (verospiron), 50 - 100 mg, scade hipertensiunea in-
tracranian i alcaloza hipokaliemic;
-biguanide (sulfonilureice, insulina - mai rar), n diabetul zaharat
steroid;
- hipotensive, glicozizi cardiaci, antibiotice, .a. la necesitate.
Prelegerea 6
TIROIDA. AFECIUNILE TIROIDIENE (1)
Scurt istoric
Noiunea de gu este cunoscut din antichitate. Prima intervenie
chirurgical asupra guii a fost efectuat n China cu 2800 ani .e.n. Pre-
zena guii este semnalat n crile sacre ale Indiei cu 2000 de ani .e.n.
Referiri la gu fac i poetul latin Calus Valerius Catullus (anii 87-57
.e.n), poetul roman Juvenal (anii 60-140 e.n.). Unele aspecte ale afec-
iunilor tiroidiene au fost imortalizate pe pnzele marilor pictori (Miche-
langelo Buomarroti, Leonardo da Vinci, Rubens, Durer etc). Afeciunile
tiroidiene au fost reflectate i n operele clasicilor universali Goethe,
Shakespeare, Marco Polo etc. i ai literaturii romne: Calistrat Hoga
("n Munii Neamului"), Barbu Delavrancea (nuvela "Zobie guatul"),
Ion Creang (Amintiri din copilrie) etc.
1543 - Vesalius descrie glanda tiroid;
1835 - 40 - Graves, Basedow descriu tabloul clinic al hipertiroidiei;
1883 - Kocher - pioner n chirurgia tiroidei;
1915 - Kendall descoper tiroxina;
1940 -50 Hertz, Hamilton, Lawrance utilizeaz iodul radioactiv n
diagnosticul i tratamentul hipertiroidiei;
1953 - Gross, Pitt-Rivers descoper triiodtironina;
1959 - Yalow, Berson pun la punct tehnicile de determinare radioimu-
nologic a hormonilor.
Anatomia i fiziologia tiroidei
Dezvoltarea embrional a tiroidei ncepe n sptmna a 3-a de sarcin
i se ncheie n sptmna a 12-a.
Tiroida este situat pe partea anterioar a traheei, ntre cartilajul tiroi-
dian i inelele traheiene 5-6. Volumul tiroidian variaz n funcie de vrst
i sex, i constituie la adult 18-25 g. Are form de fluture i const din doi
lobi unii printr-un istm tiroidian. La 1/3 din subieci exist al treilea lob
-piramidal (restul duetului tireoglosus).
Tiroida este nvelit de o capsul conjunctival, de la care merg n
interiorul parenchimului septuri care o mpart n fraciuni mai mici
78
- lobuli. Uneori pot fi identificai lobuli tiroidieni aberani n regiunea
gtului, cavitii bucale etc. Vascularizarea tiroidei este asigurat de ar-
terele tiroidiene superioare i inferioare, iar inervatia de sistemul nervos
simpatic i parasimpatic. Glanda tiroid este unul din organele cu cel mai
mare debit circulator, care constituie 5ml/g pe minut, depindu-1 pe cel
renal de 5-7 ori.
Unitatea funcional a tiroidei este foliculul, o vezicul nconjurat de
epiteliu unistratificat (tireocii). n interiorul ei se afl o substan coloidal,
numit tireoglobulin - o protein cu o greutate molecular nalt. Foliculii
inactivi conin mult coloid, iar cei activi - cantiti mici. Forma i dimensiu-
nile foliculilor depind de starea funcional. Foliculii sunt nconjurai de o
reea dens de capilare, vase limfatice i fibre nervoase.
Hormonii tiroidieni iodai sunt: tetraiodtironina ori tiroxina (T ), triiod-
tironina (T
3
) i triiodtironina "inversat" (r T
3
).
Pe lng celule foliculare, n tiroid exist i celule parafoliculare - ce-
lulele C, care sintetizeaz calcitonina - hormon implicat n metabolismul
fosfo-calcic, antagonist al parathormonului.
Biosinteza hormonilor tiroidieni (UT) presupune:
A. Sinteza tireoglobulinei, precursorul hormonilor tiroidieni. Are loc n
tireocii. Ulterior ea se supune iodrii i trece n lumenul foliculului.
B. Sinteza hormonilor tiroidieni iodai include urmtoarele etape:
1. Captarea iodurii plasmatice n tireocit, ori iodocaptarea tiroidian.
Fiecare individ necesit zilnic 150-200 ug iod, care este obinut din
mediul nconjurtor sub form de iodur de sodiu ori potasiu din ali-
mentele de origine animalier (60%) i vegetal (32%), din ap i aer
(cte 4%). Din acest total de iod anorganic, tiroida capteaz cea 40%,
restul fiind eliminat preponderent cu urina. Mecanismul de "seche-
strare" a iodului de ctre tireocii este un proces activ cu o trecere de
la o concentraie mai mic spre una mai mare, aa-numita "pomp de
iod", care se datoreaz, probabil, prezenei unei proteine specifice cu
afinitate crescut pentru iod.
2. Procesul de oxidare a iodului anorganic, care necesit intervenia
peroxidazei.
3. Organificarea iodurii prin formarea monoiodtirozinei i diiodtirozi-
nei (MIT i DIT). Procesul are ca rezultat fixarea iodului elementar
79
pe tirozin din molecula de tireoglobulin n poziia 3 i formarea de
MIT, ori n poziia 3 i 5 - DIT.
4. Cuplarea iodtirozinelor.
MIT + DIT = triiodtironin (T
3
);
DIT + DIT = tetraiodtironin sau tiroxin (T
4
).
Toate aceste procese sunt stimulate de hormonul tireotrop adenohipo-
fizar (TSH) i inhibate de antitiroidienele de sintez, unele din ele fiind
influenate i de elemente halogene (brom, litiu etc.).
Odat sintetizai n tireocii, hormonii tiroidieni sunt depozitai mpreun
cu tireoglobulin n lumenul foliculului. Secreia hormonilor tiroidieni se
produce pe msura scderii concentraiei lor n ser sub influena TSH care
activeaz proteazele, intervine scindarea i eliberarea hormonilor n ser.
n snge HT circul n stare cuplat cu proteinele de transport (globuline,
albumine, prealbumine), i doar 0,03 din total - n stare liber pentru T, i
0,3 - pentru T
4
.
Degradarea HT iodai are loc n ficat, rinichi i alte organe prin:
- conjugare: glucuron i sulfoconjugare n ficat;
- deiodare: scindarea n MIT i DIT, utilizai pentru sinteza noilor hor-
moni i transformarea T
4
n T
3
;
- dezaminare cu formarea de TRIAC i TETRAC.
Aciunea biologic a HT
T, este de 4 ori mai activ dect T
4
. Concentraia T
4
n plasm este de 50-
60 ori mai mare dect T . Timpul de njumtire a T
4
este de 7 - 8 zile, T,
- o zi. Din totalul de T doar V este secretat de tiroid, restul provine din
conversiunea T
4
la periferie, astfel T
3
fiind hormonul activ. Revers T
3
are o
aciune biologic foarte slab.
Efectele HT n concentraii fiziologice
1. Efect calorigenic. Cresc utilizarea de O, i producia de cldur la
nivelul majoritii esuturilor. Favorizeaz adaptarea la frig.
2. Efect permisiv necesar pentru insulina, glucagon, somatotrop i adre-
nalin. Se realizeaz prin modificarea afinitii receptorilor hormoni-
lor amintii i influeneaz:
a) metabolismul glucidic. Cresc absorbia intestinal a glucozei i
consumul periferic al acesteea. Favorizeaz de asemenea sinteza
hepatic i muscular a glicogenului;
80
b) metabolismul proteic. Stimuleaz sintezele proteice, n speciala
proteinelor enzimatice, intensificnd procesele metabolice i cele
de cretere;
c) metabolismul lipidic. Crete lipoliza, dar i lipogeneza, scad
colesterolul circulant;
d) metabolismul mineral. Intervin n modularea echilibrului fosfo-
calcic la nivelul scheletului;
e) metabolismul vitaminelor. Favorizeaz conversiunea carotenu-
lui n vitamina A;
f) sinergismul tireo-catecolamic. Stimuleaz sinteza, creterea
numrului i afinitii receptorilor P - adrenergici pentru catecola-
mine, majornd efectul lor;
3. Stimuleaz creterea, dezvoltarea i maturarea esuturilor, n special
ale celor nervos i osos.
n concentraii exagerate, hormonii tiroidieni intensific lipoliza, cata-
bolismul proteic, glicogenoliza i glicoliza, cresc calorigeneza ca urmare a
intensificrii preponderente a proceseloer de oxidare i mai puin de fosfo-
rilare oxidativ (formarea ATP). Scindarea ultimelor dou procese conduce
la formarea excesiv de energie i reducerea acumulrii ei, ceea ce duce la
eliminarea ei n exterior.
Reglarea funciei tiroidiene se efectuiaz prin mecanismul feed-
back dintre hormonii tiroidieni, tiroliberina hipotalamic i TSH-ul
adenohipofizar.
Creterea concentraiei sanguine de T
4
i/sau T, diminuiaz prin feed-
back negativ secreia de tiroliberina i respectiv TSH. Scderea nivelului
T
4
i/sau T
3
n circulaie prin feed-back pozitiv stimuleaz secreia lor.
De asemenea TSH-ul stimuleaz hiperplazia i hipertrofia parenchimului
tiroidian.
Tiroliberina, paralel cu TSH-ul, sporete i secreia prolactinei. Alt
mecanism de reglare a funciei tiroidiene este autoreglarea tiroidian, care
const n faptul c nivelul crescut al iodului organificat intratiroidian scade
sensibil itateta glandei la TSH. n acelai timp, excesul de iod inhib sinteza
HT i este cunoscut ca "efectul acut Wolff-Chaikoff'. Acest efect este de
scurt durat (10-15 zile), fiind urmat de fenomenul "de scpare" i tiroida
nu mai reacioneaz.
81
Evaluarea funciei tiroidiene
Metodele clinice de evaluare a funciei tirodiene sunt inspecia, palpa-
rea i uneori auscultaia tiroidei i a suprafeelor adiacente.
n statele exsovietice mai persist urmtoarea clasificare a gradului de
mrire a tiroidei:
gradul I- la inspecie tiroida este invizibil, se palpeaz istmul tiroidian;
gradul II- istmul este vizibil, se palpeaz i ambii lobi;
gradul III - sunt vizibili ambii lobi i istmul tiroidian, intervine o n-
groare moderat a gtului;
gradul IV- mrirea excesiv a tiroidei cu semne de compresiune a eso-
fagului, traheei, vaselor sanguine ale gtului;
gradul V- gua de dimensiuni imense.
Gradele de mrire a tiroidei conform clasificrii OMS:
0 - tiroida este invizibil i nu se palpeaz;
1 - tiroida se palpeaz, volumul ei nu depete falanga terminal a
degetului mare de la mina individului (tiroida palpabil);
2 - volumul glandei depete mrimea falangei (tiroida vizibil),
n occident, volumul tiroidian se determin prin ecografic
Metodele paraclinice de investigare a tiroidei
Metodele radiologice i radioimunologice constau n utilizarea izo-
topilor iodului (I
131
; 1
125
; Te"). Prin metodele radioimunologice se de-
termin nivelul T
4
total, T
3
total, TSH i anticorpii antitiroidieni. Drept
marcher este utilizat I
125
cu o perioad de njumtire de 60 zile. In ra-
diologie este utilizat I
m
cu o perioad de njumtire de 8 zile (pentru
determinerea radioiodocaptrii i scintigrafiei tiroidiene i tratamentul
bolii Graves-Basedow) i Te "cu o perioad de seminjumtire de 6 ore
(penru scintigrafia tiroidei).
Radioiodocaptarea se determin la intervale de 2, 4 i 24 de ore dup
administrarea a 3,5 uCu
131
i reprezint: la 2 ore - 10 - 15 %; la 4 ore - 20
- 30% i la 24 ore - 30 - 40%. Rezultatele testului au o importan relativ,
deoarece acestea sunt influenate de deficitul ori excesul de iod etc.
Scintigrafia tiroidian este indicat doar n cazul prezenei unui sau
mai multor noduli pentru a determina gradul de activitate (noduli "reci"
ori "fierbini").
Pentru determinarea funciei tiroidiene, se mai folosesc probele de sti-
mulare i inhibiie.
82
Testul de stimulare cu TSH (testul Querido) este folosit pentru diferen-
ierea hipotiroidiei
Testul cu tirotiberin (TRH) vizeaz stimularea de TSH. Este util n
diferenierea hipotiroidiilor secundare de cele teriare. In boala Graves
- rspuns absent (lipsa fenomenului feed-back), n hipotiroidiile primare
- rspuns exagerat.
Testul de inhibiie cu T
3
(testul Werner) (frenare cu hormoni tiroidieni
- T , 7 zile cte lOOug/zi) permite aprecierea integritii feed-back-ului
hormonal (pierdut n majoritatea formelor de tireotoxicoza). Util n diag-
nosticul tireotoxicozelor, tulburrilor de hormonogenez, cercetarea gra-
dului de autonomizare a nodulilor tiroidieni.
Ecografia tiroidei permite determinarea volumului ei, depistarea modi-
ficrilor nodulare, aprecierea strii funcionale a acesteea etc.
Din alte investigaii ale tiroidei menionm reflexograma achilian i
nivelul colesterolului.
Afeciunile tiroidiene
n prezent sunt cunoscute urmtoarele afeciuni tiroidiene:
1. Gua difuz toxic (boala Graves, boala Basedow, hipertiroidia auto-
imun).
2. Adenqmul tireotoxic (boala Plummer).
3. Gua multinodular toxic.
4. Hipotiroidia (primar, secundar, teriar).
5. Tiroiditele:
a) acut;
b) subacut (de Quervain);
c) autoimun (Hashimoto);
d) fibroas (Riedel);
6. Gua endemic.
7. Gua sporadic.
8. Gua nodular.
9. Cancerul tiroidian (folicular, papilar, medular, sarcomul tiroidian).
10. Ectopia tiroidian.
83
Gua di fuz toxi c
(Boala Graves, boala Bazedow, hipertiroidia autoimun)
In rile exsovietice este cunoscut sub denumirea de gu difuz toxic
(GDT), iar n occident ca hipertiroidie sau boala Graves. Hipertiroidia este
ns o noiune vast care include de la cele mai uoare forme de cretere a
funciei tiroidiene, cum ar fi haitoxicoza, pn la cea mai grav afectare a
funciei tiroidei - boala Graves.
GDT trebuie delimitat de tireotoxicoz, care reprezint un sindrom
tireotoxic determinat fie de creterea funciei tiroidei, fie de distrucia pa-
renchimului tiroidian ori aport exogen de hormoni tiroidieni. Sindromul
tireotoxic nsoete GDT doar pn la instalarea eutiroidiei, cnd semnele
clinice ale acestuia sunt suspendate cu antitiroidiene de sintez i beta-blo-
cani, n timp ce boala ca atare se va vindeca abia peste 1,5-2 ani.
Din totalul de hipertiroidii, incidena GDT este de 70 - 90%. Poate fi
ntlnit la orice vrst, mai frecvent ntre 30 - 50 de ani, preponderent la
femei, raportul F/B fiind de 6:1.
GDT este o afeciune autoimun, cu predispoziie ereditar, determinat
de o cretere intens a funciei tiroidiene i respectiv a concentraiei T3 i
T4 n ser, manifestat printr-un veritabil "incendiu" metabolic. Afeciunea
este motenit pe calea autozom-recesiv i autozom-dominant.
Studiile genetice au demonstrat o frecven mult mai sporit a GDT la
purttorii genelor HLA - B8, HLA - DR3 i HLA - CW3.
Etiopatogenia
Factorul predispozant este ereditatea, prin care se transmite un deficit al
T-supresorilor, care n condiii normale nu permit supravieuirea clonilor "in-
terzii" ai limfocitelor-T, inhibnd proliferarea lor. In cazul deficitului T-su-
presorilor, clonii limfocitelor-T vor iei de sub control i vor interaciona cu
antigenul specific tiroidian, iar drept urmare, se vor implica n proces limfo-
citele-B responsabile pentru formarea anticorpilor. Cu aportul nemijlocit al
T-helperilor, limfocitele-B i celulele plasmatice sintetizeaz anticorpi, aa-
numitele imunoglobuline tireostimulante, cu apartenen la clasa G. Reacio-
nnd cu receptorii tireociilor provoac o aciune specific hormonului TSH
i n consecin creterea funciei tiroidiene. Datorit acestei aciuni, imuno-
globulina dat a fost numit LATS (long-acting thiroidstimulator), aciunea
84
creia dureaz cea 36 ore, cea a TSH-lui fiind doar de 6 ore. Paralel cu ac-
iunea stimulatoare, complexul antigen-anticorp-complement are proprieti
citotoxice, care duc la distrucia parenchimului tiroidian, eliberarea noilor
antigeni, formarea noilor anticorpi, astfel instalndu-se cercul vicios: tiroid-
sistemul autoimun, tiroida ieind de sub controlul hipotalamo-hipofizar.
Nu la toi "motenitorii" acestui deficit al T-supresorilor se va dezvolta
GDT, graie faptului c acest deficit relativ va deveni absolut doar sub in-
fluena mai multor factori declanatori, cum ar fi stresul, infeciile, traume-
le cerebrale, insolaia, graviditatea etc.
Tabloul clinic
Este polimorf fiind determinat de urmtorii factori:
1. Creterea excesiv a secreiei de hormoni tiroidieni duce la o "ava-
lan" a metabolismului: glicoliz, glicogenoliz, lipoliz i catabolism
proteic care conduc la scderea ponderal cu apetit normal ori crescut,
hipotrofie muscular, procese distrofice n organe i sisteme.
2. Excesul de hormoni tiroidieni mrete sensibiliatea P-adrenorecepto-
rilor la catecolamine, concentraia crora este normal ori sczut, efectul
lor fiind sporit. Clinic se manifest prin anxietate, nervozitate, excitabilita-
Ic, tremor, hiperemotivitate, instabilitate psihomotorie, tahicardie, etc.
3. Hormonii tiroidieni n concentraie mare intensific masiv termoge-
neza prin creterea proceselor de oxidare, fosforilarea oxidativ rmnnd
practic intact ori chiar puin sczut. Energia format n exces, neacumu-
lat sub form de ATP, va fi eliminat n exterior, fapt care duce la senza-
(ic de cldur, transpiraie, subfebrilitate, termofobie, astenie, slbiciune
muscular etc.
Acuzele n marea lor majoritate revendic sistemul nervos central i
aparatul cardiovascular.
Examenul obiectiv
1 / inspecia general potfi observate micri necontrolate, uneori haotice,
ccolalia, trecerea rapid de la un subiect la altul, tremorul degetelor minilor
intinse, uneori ale ntregului corp, cu o amplitud mic, uniform. Tegumen-
tele pe ntregul corp sunt umede, fine, fierbini, moi, catifelate. La copii i
adolesceni falangele pot fi alungite, aa-numita "mina pianistului".
85
Afeciunile musculare sunt generate de catabolismul proteic intens, care
provoac hipotrofia i atrofia muscular, procese distrofice comune tuturor
esuturilor, deficitul de ATP prin scindarea proceselor de oxidare i fosfo-
rilare - fenomenul "foarfecelor", cunoscute sub denumirea de "miopatie
tireotoxic". In unele cazuri, este confundat cu myastenia gravis. Una din
formele miasteniei tireotoxice este paralizia periodic, care se manifest
prin imobilizri ("paralizii") periodice rezultate de epuizarea ori restabili-
rea rezervelor de ATP.
Din partea aparatului respirator se observ o predispoziie la viroze,
ca urmare a scderii imunitii, i o tahipnoe determinat de creterea ne-
cesitii n oxigen n condiiile arderii" exagerate.
Aparatul cardiovascular este implicat n proces n cea mai mare parte
prin tahicardie (creterea sensibilitii P-adrenoreceptorilor la catecola-
mine), procese distrofice (catabolismul proteic n miocard) i scindarea
proceselor de oxidare i fosforilare cu deficit de ATP. Pe msura evoluiei
bolii se intensific procesele distrofice cu substituie de esut conjunctiv,
dereglarea ritmului cardiac, cel mai frecvent prin fibrilaie atrial, dilatarea
miogen i tonogen a miocardului, creterea debitului cardiac i tensiunii
sistolice, cea diastolic rmnnd normal ori sczut, creterea tensiunii
pulsatile, instalarea insuficienei circulatorii. Acest sindrom poart denu-
mirea de "cord tireotoxic".
Manifestrile digestive n GDT sunt reprezentate prin apetit crescut, de-
fecaie frecvent, hipermotilitate intestinal, uneori icter, ciroz hepatic.
Manifestrile renale - oligurie, uneori calculi.
Manifestri endocrine la nivel de:
a) hipofiz - nivelul ACTH-lui este crescut, genernd hiperpigmentarea
tegumentelor, n special a pleoapelor;
b) corticosuprarenale: Boala Addison poate uneori evolua conco-
mitent cu hipertiroidia (etiologie autoimun). Rezerva funcional a
corticosuprarenalelor este redus;
c) pancreas endocrin: incidena diabetului zaharat este mai crescut,
mai frecvent se asociaz cu diabetul de tip 1 (de genez autoimun);
d) gonade: tulburrile de ciclu menstrual i amenoreea sunt mai frec-
vente. La brbai se constat uneori diminuarea libidoului i potentei.
Fertilitatea scade la ambele sexe. La unii brbai poate aprea gineco-
mastia, la femei - galactoreea.
86
Manifestrile din partea sistemului nervos n caz de GDT sunt: iras-
cibilitate, anxietate, nelinite, hiperemotivitate, instabilitate psihomotorie,
activitate febril, dezordonat, puin eficient, coloratur depresiv a dis-
poziiei, reflexe osteotendinoase hiperkinetice i hipermetrice, neuropatie
periferic.
Semnele oculare n GDT, care evoluiaz fr oftalmopatie tireotoxic
(endocrin), sunt slab pronunate i sunt condiionate de efectul crescut al
catecolaminelor i afectrii musculaturii oculo-palpebrale.
Se cunosc urmtoarele semne oculare:
1) semnul De Graefe - retracia exagerat a palpebralei superioare la fi-
xarea privirii asupra unui obiect micat de sus n jos (Graefe superior)
i de jos n sus (inferior);
2) semnul Moebius - deficit de convergen;
3) semnul Rosenbach - tremorul pleoapelor nchise;
4) semnul Kocher - accentuarea refraciei palpebrale la fixarea unui obiect;
5) semnul Dalrympl - fanta palpebral larg deschis;
6) semnul Stelvag - clipit rar;
7) semnul Joffroy-Marie - la privirea n sus, muchiul frontal nu se
contract (cute frontale anihilate ori lips);
8) semnul Ellinec - hiperpigmentaie palpebral;
9) semnul Crauss - luciu exagerat al ochilor.
Se mai determin lacrimaie exagerat, senzaie de nisip n ochi, foto-
fobie, asociate n cazurile mai grave, cu oftalmopatie endocrin- diplopie,
strabism.
Oftalmopatia endocrin este o afeciune autoimun de sine stttoare
i reprezint o alterare complex a esuturilor orbitei, nsoit de infiltra-
ie, edem i proliferarea muchilor retrobulbari i esutului celuloadipos.
Aceast afeciune a fost delimitat ca o unitate nozologic separat datorit
faptului c are o patogenie specific i poate evolua de sine stttor, poate
nsoi, anticipa ori aprea dup vindecarea GDT.
La baza patogeniei bolii st procesul de formare a anticorpilor contra
esutului retrobulbar i muchilor oculari, care stimuleaz sinteza glicoza-
minoglicanilor - substane hidrofile. Procesul este nsoit de edem, cre-
terea masei esutului orbitei i protruzia bulbilor oculari din interior. Mai
frecvent apare la purttorii de HLA - DR
3
.
87
Forma sever se ntlnete mai ales la brbai. n norm protruzia bul-
bilor oculari este de 16 - 19 mm. Se cunosc trei grade de gravitate a bolii:
+ 3- 4 mm; + 5- 7 mm i peste 8 mm fa de nivelul normal.
Spre deosebire de semnele oculare din GDT, n oftalmopatia endocrin
ele sunt mult mai pronunate i determinate de protruzia bulbilor oculari
din interiorul orbitei.
Mixedemulpretibial, ori dermopatia, mai frecvent nsoete oftalmopatia
autoimun (endocrin). Se afecteaz tegumentele prii anterioare a gambei,
bilateral sau unilateral, intervine ngroarea, infiltraia pielii, care capt
culoarea "coajei de portocal", cu multiple fire de pr, aa-numita '"piele de
porc". Afeciunea este nsoita de prurit i eritem. Histologic se determin o
infiltraie masiv cu mucopolizaharide i cantiti mari de mucin.
Similar oftalmopatiei endocrine, dermopatia endocrin apare la 4-20
de sptmni dup tratamentul cu iod radioactiv. Patogenia rmne puin
cunoscut. Afeciunea este determinat de prezena unor anticorpi Dig
(dermopathic immunoglobulinis) care stimuleaz fibroblatii din derm,
ultimii devenind hiperactivi, producnd cantiti sporite de colagen i gli-
cozaminoglicani.
Diagnosticul diferenial se face cu distonia neurocirculatorie, cardio-
patia ischemic, reumatismul i tuberculoza.
Spre deosebire de GDT, n distonia neurocirculatorie scderea pon-
deral se datoreaz inapetenei, tegumentele sunt reci, uscate, se constat
transpiraie local (regiunea axilar, palmele), tremor accentuat, neuniform,
tahicardie instabil (la emoii), testele funcionale ale tiroidei normale.
In cardiopatia ischemic, cu care se confund frecvent GDT, n spe-
cial la brbai, emotivitatea este sczut, tegumentele i n special extre-
mitile sunt reci, funcia tiroidei n limitele normei.
GDT poate fi confundat cu coreea reumatic, n special la copii.
Semnele distinctive sunt: analiza general a sngelui, probele reumatice,
funcia tiroidian normal.
Diagnosticul diferenial de tuberculoz, n special cnd focarul nu este
identificat, se face n baza caracterului febrei, probei cu aspirin, reaciei
Mantoux, testelor tiroidiene etc.
Diagnosticul pozitiv are la baz anamnez, datele clinice i paraclini-
ce: caracterul curbei iodocaptrii tiroidiene (creterea rapid la 2 i 4 ore
i micorarea la 24 ore i n special la 48 de ore), nivelul T
4
i T crescui,
88
TSH-ul normal ori sczut, testul de stimulare cu tireoliberin negativ, tes-
tul de inhibiie cu T, negativ, ultrasonografia - hipoecogenitate.
De menionat faptul c nivelul crescut de T, ori T
4
nu pledeaz neaprat
n favoarea GDT, el poate fi ntlnit n condiiile creterii sintezei proteine-
lor de transport (n graviditate, administrarea contraceptivelor orale etc),
la fel i sindromul rezistenei periferice Ia T
3
i T
4
.
Tireotoxicoza are 3 grade de manifestare clinic:
1) gradul 1- simptomatic este slab pronunat, pulsul sub 100 pe minut,
fr dereglarea funciei altor organe;
2) gradul II - semne clinice evidente, scdere ponderal pronunat,
tahicardie 100 - 120/min, dereglri din partea aparatului digestiv;
li) gradul III (forma visceropatic i caectic): deficit ponderal pronunat,
tahicardie peste 120 bti/min, fibrilaie atrial, afectarea ficatului etc.
Academicianul tefan Milcu clasific GDT dup patru stadii evolutive
succesive:
1. Stadiul neurogen cu o tahicardie uoar, semne clinice care antrenea-
z preponderent SNC.
2. Stadiul neur-hormonal cu o tahicardie mai pronunat, cu deficit
ponderal, fr afectarea organelor interne.
3. Stadiul visceropatic - tahicardie i deficit ponderal pronunat, modi-
ficri distrofice n majoritatea organelor.
4. Stadiul caectic - stadiul final cu profunde modificri n toate orga-
nele, cord tireotoxic, deficit ponderal excesiv (caexie).
Tratamentul GDT
Obiectivele i metodele de realizare
Tratamentul GDT are drept scop:
1. Anularea produciei tiroidiene excesive i suspendarea tireotoxicozei.
2. Vindecarea bolii, care poate fi realizat prin:
a) tratament medicamentos cu antitiroidiene de sintez (ATS);
b) tratament chirurgical - strumectomie subtotal;
c) tratament cu Iod radioactiv I
131
.
Tratamentul medicamentos (tireoidectomia chimic) se realizeaz
cu ajutorul ATS, care n linii generale reprezint derivaii imidazolului
{mercazolil, tiamazol, metimazol etc.). Aceste preparate inhib biosinteza
hormonilor tiroidieni la toate etapele, inclusiv i secreia lor, drept urmare
89
intervine edemaierea foliculilor, distracia lor i substituirea cu esut con-
junctiv, la etapa final vindecarea bolii.
Indicaii
Orice form de hipertiroidie pn la suspendarea tireotoxicozei, inclu-
siv pregtirea pentru strumectomie subtotal sau radioiodterapie;
1. Copii, adolesceni, persoane sub 40 de ani n cazul cnd nu este util,
posibil sau dorit tireoidectomia chirurgical sau izotopic.
2. Hipertiroidie cu gu mic sau fr gu.
3. Recidivele de hipertiroidie dup strumectomie.
4. Pentru suspendarea tireotoxicozei la gravide (de scurt durat).
Contraindicaii
1. Gu nodular i polinodular.
2. Gu retrosternal, plonjant.
3. Tiroid de gradul III i mai mare.
4. Boli de snge : anemie, leucopenie, trombocitopenie.
5. Graviditate (contraindicaie relativ).
6. Lactaia.
Inconveniente, reacii adverse, complicaii
1. Durata prelungit a tratamentului (18-24 luni).
2. Erupii cutanate.
3. Tulburri digestive.
4. Leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, purpur trombocito-
penic.
n tratamentul medicamentos se aplic principiul monoterapiei prin
utilizarea urmtoarelor grupe de preparate:
1) grupa imidazolului: pentru suspendarea tireotoxicozei, doze de
30-40 mg/zi, n continuare doze de susinere de 5-10 mg/zi timp de
1,5-2 ani, pn la vindecarea bolii;
2)p-blocantele {anaprilil, propranolol etc.) n doze individuale, pn la
obinerea eutiroidiei (suspendarea tireotoxicozei);
3) tranchilizantele, neurolepticele etc, pentru o scurt durat de timp i
n cazurile strict necesare;
4) cure de tratament cu glucocorticoizi n cazuri grave;
5) tratament simptomatic n funcie de complicaiile GDT.
Criteriile vindecrii. Lipsa recidivelor de tireotoxicoz pe parcursul
tratamentului (18 -24 luni), micorarea tiroidei n volum, normalizarea
90
radioiodocaptrii tiroidiene i profilului tiroidian T
3
, T
4
, TSH, testul de
stimulare cu tireoliberin pozitiv (restabilirea mecanismului feed-back).
Tratament chirurgical. In GDT se aplic strumectomia subtotal dup
metoda lui O. V. Nicolaev, care const n separarea tiroidei de capsul, l-
snd uniform pe tot parcursul 1 - 2 mm de esut, n total 6 - 8g.
Pregtirea preoperatorie const n suspendarea minuioas a tireotoxi-
cozei pentru a evita criza tireotoxic. In cazurile mai grave, se recomand
administrarea glucocorticoizi lor n ajunul i n prima zi de operaie.
Indicaii
1. Tiroida de gradul III i mai mare.
2. Ineficienta tratamentului medicamentos.
3. Reacii adverse n tratamentul cu ATS.
4. Necooperarea pacientului n cadrul tratamentului cu ATS.
5. Suspiciune de malignitate.
6. Sarcin n trimestrul 2 - 3 .
7. Femei care alpteaz.
Contraindicaii relative
1. Recidiva GDT dup tratamentul chirurgical.
2. Hipertiroidie cu oftalmopatie endocrin progresiv.
3. Cord tireotoxic decompensat.
Contraindicaii absolute
1. Hipertiroidie netratat.
2. Hipertiroidie cu gu mic sau fr.
3. Vrsta naintat cu stare general precar.
4. n prezena sau imediat dup boli infecioase contagioase severe,
psihoze.
Complicaii
1. Criz tireotoxic.
2. Hipoparatiroidie.
3. Afonie.
4. Hemoragie.
5. Recidiva GDT.
6. Hipotiroidie.
Radioiodoterapia. Este utilizat iodul radioactiv I
13
' cu perioada de n-
jumtire de 8 zile care urmeaz ciclul obinuit al iodului n sinteza i
91
==
eliminarea hormonilor tiroidieni. Puterea de iradiere a I
131
este furnizat
n proporie de 90% de radiaiile (3 (cu raz scurt de aciune: 2,2mm), iar
10% de radiaiile gama (cu traiectorie lung). Fiind ncorporat n tireocii,
I
131
se comport precum calul de lemn al lui Ulise n cetatea Troia, distru-
gnd parial esutul tiroidian, substituindu-1 cu esut conjunctiv i dimi-
nund volumul glandei.
Indicaii
1. Hipertiroidie la pacieni trecui de 40 ani, n special, la vrstnici.
2. Ineficienta tratamentului medicamentos.
3. Hipertiroidie recidivant dup tiroidectomia subtotal.
4. n contraindicaiile pentru tratament chirurgical.
5. Hipertiroidie cu oftalmopatie endocrin progresiv.
Contraindicaii
1. Copii, adolesceni, vrsta fertil.
2. Graviditate.
3. Lactaie.
4. Hipertiroidie cu radioiodocaptarea sub 20% la 24h.
Aplicarea radioiodoterapiei poate fi efectuat n regimul dozelor frac-
ionate. Doza I
131
se calculeaz n funcie de volumul tiroidei, nivelul radio-
iodocaptrii i gravitatea bolii i constituie, de regul, 2 - 6 mCu.
Pregtirea preoperatorie const n suspendarea minuioas a tireotoxi-
cozei pentru a evita criza tireotoxic.
Complicaii
1. Criz tireotoxic.
2. Tiroidit de iradiere.
3. Recidiva hipertiroidiei.
4. Hipotiroidie tranzitorie.
5. Hipotiroidie permanent.
Complicaii ipotetice:
1. Influena nefast asupra ereditii.
2. Tumori maligne.
3. Boli sanguine.
n cazul recidivei hipertiroidiei, doza de I
131
poate fi repetat, fiind cal-
culat dup aceleai criterii.
Tratamentul oftalmopatiei endocrine. n cazul asocierii cu GDT, se
trateaz ambele afeciuni. Oftalmopatia endocrin necesit tratament cu
92
i
glucocorticoizi. Exist mai multe scheme de tratament. Mai frecvent se
aplic urmtoarea: tratamentul ncepe cu 60-1 OOmg/zi de prednisolon pn
la obinerea efectului (2-2,5 sptmni) cu scderea lent a dozei (durata e
de 1,5-3 luni). Poate fi utilizat i o alt schem de tratament: prima sp-
tmn 60-65 mg/zi de prednisolon, a doua - 50-55 mg/zi, a treia 40-45
mg/zi, a patra 30-35 mg/zi, a cincea 20-25 mg/zi. Urmtoarele sptmni
doza se micoreaz cu 5 mg pn la 5 mg/zi (timp de 2,5-3 luni).
Se aplic, de asemenea, tratament pentru deshidratare cu sulfat de mag-
neziu, eufilin, diuretice. n cazurile mai grave - radioterapie la nivelul
orbitelor, iar n cele deosebit de grave se recurge la decompresia orbitelor.
Rencadrarea profesional i social
a bolnavilor cu GDT
Recuperarea capacitii de munc n formele medii de boal prin trata-
ment medicamentos se obine dup 8-12 sptmni, chirurgical dup 6-8
sptmni, iar prin radioterapie n medie dup 4-6 luni.
Recuperarea este incomplet la pacienii trecui de 40 de ani i la cei cu
complicaii (cord tireotoxic, oftalmopatie endocrin evolutiv) i n cazul
sechelelor chirurgicale. La unii pacieni, pensionarea temporar la debutul
bolii scurteaz durata vindecrii i recuperrii.
1. Criza tireotoxic
Criza tireotoxic reprezint o intoxicaie acut i masiv cu hormoni
tiroidieni de origine endogen i/sau exogen, manifestat printr-o stare
extrem a tireotoxicozei sau "encefalopatia tireotoxic".
Tabloul clinic este dominat de exacerbarea tulburrilor neuropsihice:
agitaie psihomotorie, halucinaii, stri delirante, la care se adaug hiper-
termia (41-42), accentuarea fenomenelor oculare, tulburrilor digestive,
cardiovasculare: tahicardie, fibrilaie, hipertensie arterial sistolic cu va-
lori mari, urmat de prbuire tensional - colaps.
Patogenia crizei este determinat de creterea masiv a secreiei de hor-
moni tiroidieni, urmat de un "incediu" metabolic, instalarea insuficienei
relative suprarenaliene, supraexcitarea sistemului simpatoadrenal etc.
93
Factorii declanatori sunt multipli: depistarea tardiv, nevindecarea de-
plin, pregtirea incomplet pentru intervenia chirurgical ori radioiodote-
rapie, tratament incorect cu ATS, stresul, insolaii, infecii intercurente etc.
Diagnosticul diferenial se face cu toate urgenele medicale manifesta-
te cu semne clinice similare.
Tratamentul are caracter profilactic (msuri pentru evitarea crizei) i
curativ:
administrarea soluiilor depropranolol 1-2 mg i/v sau 40-80 mg din 6
n 6 ore per os, ori alte antiadrenergice;
hidrocortizon hemisuccinat 100 mg i/v, prednizolon 30mg din 6 n 6
ore (doza va fi corijat n funcie de starea general);
mercazolil 80-100 mg n prima priz, apoi cte 15-20 mg la fiecare
4-6 ore;
soluie lugol lml i/v la 8 ore;
rehidratarea hidroelectrolitic (sol. de NaCl de 0,9%, glucoza de 5%);
sedative, digitalice, oxigen, antibiotice, pungi de ghea etc;
n cazuri exrtreme se recurge la dializ, hemodializ, plasmaferez.
Particularitile evoluiei GDT
La copii se determin accelerarea creterii staturale, ntrzierea puber-
tii cu 1-2 ani. Aceti copii "au probleme colare", sunt nelinitii, logo-
reici, cu labilitate afectiv, activitate dezordonat, deseori creaz situaii
de conflict.
Tiroida, de regul, este de dimensiuni mai mari, oftalmopatia endocrin
se asociaz mai rar i are o evoluie benign, mai rar cardiotireoza i criza
tireotoxic. Tremorul este mai accentuat i poate fi confundat cu coreea
reumatic. Tratamentul de elecie este cel chirurgical (cel medicamentos
ndelungat - puin eficient, iar radioiodterapia este contraindicat).
La brbai simptomele subiective sunt mai atenuate comparativ cu
femeile, gua uneori e de dimensiuni mici ori absent, oftalmopatia se n-
tlnete mai rar, dar este mult mai sever dect la femei. Dup gravitatea
bolii, predomin formele cu evoluie sever. Adesea bolnavii se trateaz
fr succes la cardiolog cu ocazia cardiopatiei ischemice.
La gravide. Hipertiroidia n sarcin apare rar. Sarcina n hipertiroidia
netratat e rar. Apare mai frecvent la o stare hipertiroidian sub tratament.
94
n primul trimestru al graviditii, evoluia hipertiroidiei se agraveaz, n
trimestrul doi - se amelioreaz (crete anabolismul proteinelor de trans-
port). Sarcina n hipertiroidie este interzis, cu unele excepii n formele
uoare. n cazul recidivei tireotoxicozei, se recomand cure scurte de trata-
ment cu mercazolil pn la obinerea eutiroidiei limit cu hipertiroidia, iar
n trimestrul doi este indicat strumectomia subtotal.
n perioada lactaiei se recomand strumectomia subtotal ori trecerea
copilului la alimentarea artificial i tratament medicamentos.
La vrstnici tabloul clinic adesea este "atipic" sau "frust". Anomaliile
biochimice aprute cu vrsta ar putea explica lipsa parial de rspuns la
excesul de HT din partea unor organe sau sisteme. De aici, absena sau
diminuarea intensitii unor simptome sau semne caracteristice hiper-
tiroidiei. La 1/3 dintre pacienii vrstnici lipsete hipertonia simpatic,
predomin apatia sau depresia, tahicardia nu este exprimat, mai frecvent
se atest fibrilaia atrial, insuficiena cardiac. Tratamentul se face dup
principiile generale, fiind contraindicate metodele chirurgicale. Prioritate
au tratamentul medicamentos i radioiodterapia.
2. Adenomul tireotoxic (Boala Plummer)
Adenomul tireotoxic reprezint o stare de hipertiroidie, nsoit de o
hipersecreie intens de hormoni tiroidieni determinat de un adenom
tiroidian autonom hiperfuncional. Raportul femei/brbai este de 6-8 1,
mai frecvent ntre 40 i 60 de ani. Secreia HT este independent de TSH.
Excesul de hormoni tiroidieni este produs prin mutaii ale genei recepto-
rului TSH cu activarea acestuia (n absena ligandului - TSH) i inducerea
cascadei de reacii caracteristice receptorilor cuplai cu proteina G.
Tabloul clinic este asemntor cu cel din GDT, excepie prezentnd afec-
tarea mult mai sever a aparatului cardiovascular (cord tireotoxic), frecvena
mai nalt a miopatiei i lipsa oftalmopatiei i mixedemului pretibial.
Datele paraclinice nregistreaz valori crescute de T
3
i T
4
, i foarte
sczut de TSH (prin feed-back). Scintigrafia tiroidian pune n eviden
un nodul "fierbinte"nconjurat de esut tiroidian cu captare redus, ori ne-
vizualizat.
Testele de stimulare cu tireoliberin i de inhibiie cu T
3
sunt ne-
gative.
95
Tratamentul adenomului tireotoxic este chirurgical (enuclearea
nodulului). In cazul prezenei contraindicaiilor pentru intervenia chi-
rurgical, se aplic radioiodterapia (dup instalarea eutiroidiei cu ATS i
beta-blocante).
3. Gua multinodular toxic
Aceast afeciune este ntlnit mai frecvent la femeile trecute de 50
ani din zonele endemice, cu gui vechi multinodulare. Gua comport
att zone autonomizate hiperfuncionale, ct i zone nefuncionale (noduli
"fierbini" i "reci").
Patogenia autonomizrii nu este pe deplin elucidat. n patogenia "hi-
pertiroidiilor nodulare" intervin o serie de factori, dintre care mai impor-
tani, pe lng carena iodat i hipersecreia de TSH (n zonele endemice),
sunt, probabil, i ali factori, cum ar fi imunoglobulinele tireostimulante
(LATS), mutaiile genei receptorului TSH etc.
Tabloul clinic este identic cu cel din adenomul tireotoxic, la fel lipsete
oftalmopatia endocrin i mixedemul pretibial. Gua, de regul, este multi-
nodular, cu noduli mari, cu calcificri, fenomene de compresiune etc.
Tratamentul de elecie este cel chirurgical.
Prelegerea 7
AFECIUNILE TIROIDIENE (II)
n
4. Hipotiroidia
Prin hipotiroidie se subnelege un deficit cronic de HT la nivelul e-
suturilor organismului ca urmare a absenei ori insuficienei produciei
acestora de ctre tiroid i care implic scderea intensitii proceselor
metabolice i funciilor vitale ale organismului. Mai rar hipotiroidia poa-
te fi consecina scderii fraciunii libere n urma creterii proteinelor de
transport ori creterii rezistenei esuturilor periferice la HT. Pentru forma
sever de hipotiroidie se folosete termenul de mixedem.
Clasificarea
1. Hipotiroidia primar:
A. Congenital.
B. Dobndit.
2. Hipotiroidii centrale:
A. Hipotiroidie secundar (adenohipofizar).
B. Hipotiroidie teriar (hipotalamic).
3. Hipotiroidia periferic.
Etiologie
Cauzele hipotiroidiei primare congenitale sunt: disgeneziile, agnezia
tiroidian (aberaii cromozomiale, infecii la gravid, I
13l
n timpul sarcinii
etc), ectopia tiroidian (tiroida lingual, endotoracic etc, erori de biosin-
tez a HT la orice etap, efecte tranzitorii prin trecerea transplacentar de
la mam la ft a iodurii n cantiti mari, antitiroidienelor de sintez, guo-
genelor naturale, anticorpilor cu efect blocant al tiroidei etc, prin deficit de
iod intrauterin (carena iodat la gravid) etc.
Cauzele hipotiroidiei primare dobndite sunt: factorul autoimun, deregla-
rea biosintezei hormonilor tiroidieni, tratament cu ATS, strumectomia, radio-
iodoterapia, carena iodului n sol (gua endemic), iradieri (factorul "Cerno-
bl"), tiroiditele, administrarea ndelungat a iodurilor de Na i K etc.
97
Cauzele hipotiroidiilor centrale sunt diferite leziuni la nivelul hipofizei ori
ale hipotalamusului (traume, tumori, neuroinfecii, hemoragii masive etc).
Cauzele hipotiroidieiperiferice: mutaiile genei responsabile de sinteza
receptorilor pentru HT.
Factorul decisiv n instalarea hipotiroidiei este deficitul pronunat i
ndelungat al aciunii specifice a HT manifestat prin scderea intensitii
proceselor oxidative i a termogenezei, alte anomalii metabolice.
Metabolismul proteic: se reduce sinteza i catabolismul proteic. Ca
urmare, se reduce masa proteic muscular. Intervin anomalii n sinteza
miozinei (scderea contractilitii miocardice).
Metabolismul glucidic: se reduce glicoliza aerob i termogeneza. Cur-
ba hiperglicemiei provocate este aplatizat, normal ori de tip scdere a
toleranei la glucoza n funcie de asocierea afectrii beta- insulinare.
Metabolismul lipidic. Reducerea catabolismului lipidelor duce la hiper-
lipidemie, hipercolesterolemie, creterea trigliceridelor i LDL.
Metabolismul energetic. Scade metabolismul bazai, intervine hipoter-
mia. Consumul de oxigen este redus. Hipometabolismul general genereaz
astenie fizic, intelectulal i sexual a bolnavului, indiferena fa de cele
din jur, scderea memoriei, a spiritului de iniiativ, ateniei etc. Somno-
lena, frilozitatea, intolerana la frig, bradipneea, bradicardia, scderea
motricitatii intestinale sunt generate de scderea tuturor funciilor vitale
n hipotiroidie.
Metabolismul fosfocalcic. Crete absorbia digestiv a calciului. Bi-
lanul calcic este pozitiv. Se reduce osteoliza, care determin o cretere a
densitii osoase. Scad hidroxiprolina i osteocalcina.
Sinteza vitaminelor. Se reduce transformarea carotenului n vitamina A,
intervine o hipercarotenemie care coloreaz tegumentele n galben.
Tabloul clinic
La cele menionate mai sus trebuie adugat habitusul pacientului. Ca
urmare a infiltraiei mixedematoase, hipotiroidia poate fi nsoit de o cre-
tere a masei ponderale, ns obezitatea nu este un semn caracteristic.
Mixedematosul este palid, cu pleoapele umflate, privirea stupid, faa are
aspect de "lun plin" cu pomeii obrajilor rumeni, aa-numita "fa de clovn"
ori "ppu fardat", pielea ngroat, uscat, hipercheratoz, vocea ngroat,
unghiile fragile, prul uscat, aspru, fragil, modificri osteo-articulare, etc.
98
W
n hipotiroidia primar aceste modificri se explic prin acumularea muco-
polizaharidelor intracelular i reinerea lichidului realizat de excesul de TSH.
Edemele, fiind de origine intracelular, nu las amprent la compresiune.
Din partea aparatului cardiovascular se constat bradicardie, mrirea
dimensiunilor cordului, scderea contractilitii miocardului, scderea vi-
tezei circulaiei sanguine i volumului de snge circulant.
Aparatul digestiv prezint macroglosie, atrofia mucoasei digestive,
hipoaciditate, scderea motricitatii gastrointestinale, constipaii, pn la
megacolon, urmat de ocluzie intestinal.
Din partea rinichilor se constat scderea filtraiei glomerulare, protei-
nurie moderat.
La nivelul sistemului endocrin se nregistreaz hipofiz mrit prin hi-
perplazia tireotrop, aua turceasc se poate balona. Creterea secreiei de
tiroliberin duce la hiperprolactinemie (la femei - galactoree, dismenoree,
menoragii, sterilitate; la brbai - tulburri ale dinamicii sexuale pn la
impoten, alterarea spermatogenezei). Se instaleaz o insuficien supra-
renal funcional i reversibil.
Hipotiroidia primar congenital este cea mai frecvent boal endocrin
la vrsta infantil. Tabloul clinic este variat. Nou-nscutul poate fi post-matu-
rat (peste 42 sptmni), supraponderal, hipoterm cu edeme periferice, difi-
culti de alptare, icter prelungit etc. Ulterior apar constipaia, hernia ombi-
lical, tegumente hipercarotinemice, vocea rguit etc. Pe msura naintrii
n vrst, apar noi semne care traduc ntrzierea n dezvoltarea psihomotorie.
Elementul major este ntrzierea creterii, vrstei osoase, maturrii intelectua-
le i sexuale, se instaleaz nanismul hipotiroidian dismorfic cu brahischelia
segmentului inferior, nsoit de un deficit intelectual pn la idiotism.
Hipotiroidia latent poate evolua sub diferite aspecte: de la forma sub-
clinic cu manifestri uoare, practic neobservabile, pn la absena total
a oricrui semn clinic, fiind pus n eviden doar prin profilul hormonal
(iroidian (T
3
i T
4
normali sau uor sczui, TSH-ul uor crescut). Aceste
investigaii se impun obligatoriu tuturor nou-nscuilor, deoarece dezvol-
latrea lor n condiiile carenei HT, fie ea ct de uoar, duce la ntrzierea
proceselor de maturare a sistemului nervos central. Reieind din cele expu-
se, aceti copii necesit o reabilitare de la o vrst ct mai fraged.
Diagnosticul hipotiroidiei primare se stabilete n baza anamnezei,
semnelor clinice, valorilor crescute ale TSH-lui i sczute ale T
3
i T,
99
proba de stimulare cu TSH negativ. Pentru determinarea cauzei, se face
examen ultrasonografic, dozarea anticorpilor, etc.
Diagnosticul diferenial. Spre deosebire de hipotiroidia primar, n
cea de origine central edemele intracelulare sunt absente sau slab pronun-
ate, TSH-ul sczut, testul TSH - pozitiv, iar n cea de origine hipotalamic
este pozitiv testul cu tiroliberin.
n cazul acromegaliei, pielonefritei cronice, insuficienei renale cro-
nice diagnosticul se confirm prin dozarea STH-lui, datele radiologice,
explorarea funciei renale i tiroidiene.
Tratamentul
Tratamentul hipotiroidiei, indifirent de forma sa clinic, este substitutiv,
prin administrarea de HT.
Preparatele:
a) l-thyroxina (pastile de 50 i 100 ixg); ;
b) triiodtironina (pastile 100 ug);
c) tireocomb (T
4
70 ug + T, 10 ug + KI 150 ug);
d) tireotom (T
4
40 ug + T
3
10 ug);
Tratamentul de selecie este L -thyroxina (converteaz n T
3
). Dozele
vor fi adaptate n funcie de severitatea deficitului hormonal, vrsta pa-
cientului i prezena complicaiilor. Iniial se dau doze zilnice de 25 ug,
care vor fi majorate treptat de 3-5 ori la intervale de 7-14 zile, n funcie de
vrst i severitatea bolii, pn la 50, 100, 150 ug, pn ce se atinge starea
de eutiroidie. Doza necesar la adult este n medie de 150-200 ug.
Criteriile compensrii sunt dispariia semnelor clinice i normalizarea
TSH-lui, care se vor instala lent. Drept control pentru modelarea dozei
servete frecvena pulsului.
Copiii sunt compensai pn la atingerea eutiroidiei limit cu hiper-
tiroidia moderat, cei aduli (fr hipertensiune arterial, ateroscleroz
pronunat) - pn la eutiroidie, iar cei vrstnici,- pn la eutioidie limit
cu hipotiroidia.
La subiecii btrni i coronarieni este recomandabil administrarea
concomitent de P-blocante, coronarodilatatoare etc. Dozele HT vor fi
administrate n 2-3 prize, ultima nu mai trziu de ora 15.00.
n hipotiroidia secundar, cnd e necesar compensarea deficitului i a
altor hormoni tropi hipofizari, tratamentul ncepe cu glucocorticoizi pentru
compensarea hipocorticismului, apoi se asociaz L-thyroxina.
700
Coma hipotiroidian
Coma hipotiroidian reprezint una dintre cele mai severe complicaii
ale hipotiroidiei cu o evoluie fatal n 50% din cazuri. Poate aprea n ori-
ce form de hipotiroidie la pacienii netratai ori compensai insuficient, de
obicei, iarna. Ali factori declanatori sunt: stresurile, infeciile, traumele,
hemoragiile, hipoglicemiile, etc. Se caracterizeaz prin astenie progresi-
v, hipotermie (30-36C, uneori pn la 24C), stupoare, hipoventilaie,
com i moarte. Mai frecvent apare la vrstnici n hipotiroidia primar.
ECG - bradicardie, microvoltaj. TSH crescut, T
3
, T
4
sczut, hiponatriemie,
hipoglicemie.
Tratamentul
1. Administrarea dozelor adecvate de HT. T
4
300-500 ug i/v (7 ug la
kgc) sau T, 20-40 ug i/v la 6h, apoi T
4
75-100 ug/zi.
2. Hidrocortizon hemisuccinat 125 ug din 6 n 6 ore sau prednisolon,
3. Oxigenoterapie.
4. Rencalzirea progresiv.
5. Corectarea tulburrilor cardiovasculare.
6. Corectarea tulburrilor hidroelectrolitice.
7. Tratamentul bolilor intercurente (antibiotice etc).
Hipotiroidia la gravide
Apariia sarcinii la o pacient cu hipotiroidie netratat este rar. Cel mai
frecvent sarcina survine la o hipotiroidie sub tratament substitutiv. Hipoti-
roidia netratat se accentuiaz n timpul graviditii. Cnd sarcina este dus
la termen, copiii nscui de la mame hipotiroidiene, fie i netratate, sunt
sntoi (HT nu trec bariera placentar).
Tratamentul hipotiroidiei n timpul sarcinii este cel tradiional. Datorit
creterii n sarcin a proteinilor de transport, dozele de HT vor fi suplimen-
tate cu 20%. Riscurile administrrii HT n sarcin sunt practic nule. La hi-
potiroidienele netratate cu HT apar frecvent complicaii, n special avortul
spontan n trimestrele I i II, precum i naterile premature.
101
5. Tiroidite - strumite
Termenul de tiroidit definete un proces inflamator sau infecios aprut
la un subiect cu tiroid normal pn la acel moment. Strumita semnific
un proces identic aprut pe o tiroid anterior remaniat guogen.
A. Tiroidit acut micriobian
Este o afeciune relativ rar ntlnit, provocat de flora microbian (mai
frecvent streptococic, stafilococic), n caz de otite, sinuzite, amigdalite
etc. Infectarea tiroidei intervine pe cale limfogen ori hematogen. Dup
forma clinic, poate fi supurativ i nesupurativ. Debutul este brusc, cu
febr 39-40C, dureri mari la deglutiie cu iradiere maxilar, n urechi,
disfonie, tuse etc. Tabloul sanguin prezint leucocitoz, deviere n stnga,
VSH accelerat. Tiroida este mrit, uneori cu hiperemie a tegumentelor,
dur, dureroas, n cazul supurrii - fluctuaii.
Tratamentul const n administrarea antibioticelor. n caz de supuraie
- drenaj chirurgical.
B. Tiroidit subacut (tiroidit de Quervain)
Tiroidit subacut reprezint o inflamaie subacut a tiroidei de origine
virotic cu evoluie, de cele mai multe ori, favorabil.
Evoluia bolii
Poate fi acut, cronic sau recidivant. Se ntlnete de 3-6 ori mai
frecvent la femei n vrst de 20-50 ani. nsoete sau urmeaz dup unele
infecii virale (grip, mononucleoz, rugeol etc). Semnele clinice sunt
dominate de subfebrilitate sau febr, tireotoxicoz uoar, astenie, mrirea
n volum a tiroidei cu aspect difuz sau nodular, dureri locale sau cu iradiere
la distan (dentare, otice). Reacia inflamatorie este nsoit de distrucia i
degenerarea foliculilor, micorarea substanei coloidale. Din punct de ve-
dere funcional, se poate asista la o prim faz de tireotoxicoz ca urmare
a distruciei foliculilor, urmat de o eutiroidie (normalizarea nivelului de
HT), apoi o faz de hipotiroidie (parenchim tiroidian afectat) i recupera-
rea funcional prin revenirea la eutiroidie.
702
Explorrile paraclinice: VSH accelerat, leucocitoz, deviere spre stn-
ga, n primul stadiu T
3
i T
4
crescui, TSH sczut, iodocaptare sczut.
Tratament
Se poate vindeca spontan n cteva sptmni sau luni. n cazurile uoa-
re, se vor administra AINS (aspirin 3gr n zi, diclofenac, brufen, ibupro-
fen, indometacin). n formele medii i severe se prefer glucocorticoizi.
Tratamentul cu prednisolon se ncepe cu 30-40, uneori 50 mg/zi. Dozele
de corticoizi se scad n funcie de starea clinic. Durata tratamentului este
de 1-1,5 luni, pentru a evita recidivele.
C. Tiroidit autoimun (tiroidit Hashimoto)
Tiroidit Hashimoto este o afeciune tiroidian autoimun nsoit de
gu, cu evoluie n timp spre hipotiroidie. Afecteaz aproximativ 10-12%
din populaie, raportul femei/brbai fiind de 10-15:1. Incidena maxim
este ntre 30 i 50 ani, dar se constat frecvent i la adolescenii de 11-14
ani. Se asociaz frecvent cu alte afeciuni autoimune (diabet insulinode-
pendent, vitiligo, anemia Biermer, lupus, miastenie etc).
n funcie de dimensiunile tiroidei, se disting forma hipertrofic i
atrofic. Afectrea esutului tiroidian implic mecanisme imune, umorale
i mediate celular, interesnd anticorpii antitireoglobulin, antiperoxidaz,
antireceptor TSH i celule T autoreactiv activate. Exist o predispoziie
genetic cu implicarea antigenelor de histocompatibilitate HLA-B8, HLA-
DR3 i HLA-DR5. Forma hipertrofic poate fi asociat cu HLA-DR5, iar
cea atrofic cu HLA-DR3 i HLA-B8.
Tabloul clinic
La nceput este foarte srac. Unicul semn pentru nceput este doar ma-
jorarea moderat a tiroidei n forma hipertrofic. Pe msura evoluiei bolii,
intervine distrucia autoimun a parenchim ului tiroidian, scade biosinteza
i excreia HT, crete nivelul TSH-lui, nsoit de hiperplazia i hipertrofia
epiteliului tiroidian, urmat n continuare de scderea rezervelor tiroidei i
instalarea hipotiroidiei. Din punct de vedere funcional, se noteaz eutiroi-
dia n 80% de cazuri, hipotiroidia n 15% i hipertiroidia n 5% (desemnat
cu termenul de haitoxicoz).
Diagnosticul se pune n baza tabloului clinic, dozrilor hormonale i
litrului anticorpilor.
103
Tratamentul
Tratament specific n tiroidita autoimun nu exist. Corticoterapia este
ineficient n caz de proces autoimun. In haitoxicoz se administreaz
P-blocante, antitiroidienele de sintez nu sunt indicate, n formele de hipo-
tiroidie - HT dup schemele expuse.
Tratamentul chirurgical este indicat doar n fenomene compresive sau
n caz de dubii diagnostice.
D. Tiroidita fibroas (tiroidita Riedel)
Este o afeciune rar ntlnit, n majoritatea cazurilor nregistrndu-se
la vrsta de 40-60 ani. Se manifest prin creterea difuz a tiroidei, paren-
chimul creia este substituit de esut fibros i celule plasmatice. Gua inte-
reseaz att tiroida, ct i elementele extratiroidiene, concrete cu capsula
tiroidian i cu esuturile adiacente i are o consisten dur, lemnoas.
Semnele de compresiune sunt dominante: dispnee, disfonie, disfagie, tuse,
obstrucia vaselor sanguine. De regul, bolnavii sunt eutiroidieni, mai rar
hipotiroidieni. Patogenia bolii rmne necunoscut. Tratamentul este chi-
rurgical, cu substituia ulterioar cu hormoni tiroidieni.
6. Gua endemic
Este o afeciune manifestat prin creterea progresiv a tiroidei cu in-
ciden de peste 10% din populaie, determinat de deficitul de iod n sol
i localizat n anumite zone geografice. Frecvent se ntlnete n zonele
muntoase, pe malurile abrupte ale rurilor, unde apele de ploaie spal iodul
din sol.
Patogenia. Fiziologic fiecare subiect necesit 150-200 u.g de iod pe
zi. Deficitul de iod duce la scderea biosintezei i secreiei de HT, care
prin feed-back pozitiv va spori secreia tiroliberinei i TSH-lui i respectiv
hiperplazia, hipertrofia tiroidian cu restabilirea nivelului de T
3
i T
4
prin
creterea iodocaptrii i biosintezei.
Gravitatea endemiei este direct proporional cu deficitul de iod n sol
i se evaluiaz dup urmtoarele criterii:
1. Incidena creterii volumului tiroidian de gradele I-V printre popula-
ia zonei endemice.
2. Incidena nodulilor tiroidieni.
704
3. Indicele Lentz-Bauer (raportul brbai/femei). Cu ct acest indice se
apropie mai mult de 1:1, cu att endemia e mai grav.
4. Prezena guii la animalele domestice.
5. Incidena hipotiroidiei i cretinismului.
Examenul paraclinic cuprinde ecografie, determinarea profilului tiroidi-
an (T , T , TSH), uneori a radioiodocaptrii, iodului urinar i iodului n sol.
Profilaxia const n:
1. Profilaxia n mas cu sare iodat (25gr de KI la tona de sare de buctrie).
2. Profilaxia n grup: se administreaz antistrumin ori KI cte 1 pastil
de 2 ori pe sptmn femeilor gravide i celor care alpteaz, o pas-
til la colari, i 7
2
pastil la precolari.
3. Iodurarea produselor de panificaie.
4. Folosirea srii iodate n alimentaia animalelor.
Tratamentul depinde de volumul tiroidian i manifestrile clinice. In
cazul ineficientei msurilor profilactice, se administreaz cte 200 ug de
iod n zi sau n combinaie de iod i tiroxin (iodthyrox), ori numai tiroxin
pe o durat stabilit n mod individual, ori substituie hormonal pe via.
7. Gua sporadic
Este o afeciune manifestat prin creterea volumului tiroidian la subiecii
aflai n afara zonelor deficitare n iod. In majoritatea cazurilor, are o evo-
luie benign. Se ntlnete mai frecvent Ia femei i pare a avea un caracter
familial. In patogenie este implicat nu deficitul de iod, ci mai curnd incapa-
ciatea tiroidei de a capta i utiliza acest iod, fie prin predispoziie ereditar,
ori prezena anumitor factori care incomodeaz utilizarea iodurilor, cum ar
fi anumite microelemente (fluor, litiu, calciu, etc), substane strumigene ca
tiocianatele, prezente n cantiti mari n anumite alimente (varz, ridiche,
soie etc), derivaii tioureici, alimentaia srac n vitamine, etc.
8. Gua nodular
Frecvena nodulilor tiroidieni este mare i reprezint 4-7% din popula-
ia matur. In majoritatea lor sunt eutiroidieni, cu o evoluie benign, sexul
feminin fiind mai predispus. Prezena unui nodul solitar la un brbat, n
special la un copil, va trezi momentan suspiciuni. In incidena nodulilor
705
tiroidieni are importan i predispoziia familial. Frecvena nodulilor ti-
roidieni este mai mare n zonele ioddeficitare. Patogenia nu este pe deplin
cunoscut. Deficitul nesemnificativ de iod duce la creterea moderat a
TSH-lui, sub influena ndelungat a cruia se instaleaz hiperplazia tiroi-
dian, iar pe parcurs - nodul tiroidian. O anumit importan o au coninu-
tul redus de strumigene n alimentaie i factorul autoimun.
Examenul paraclinic. Profilul hormonal tiroidian este normal, scin-
tigrafic, se depisteaz, de regul, noduli "reci", ecografic - elemente de
benignitate (component important, chistic, calcificri periferice, textur
hiperecoic), puncia cu ac subire arat lipsa elementelor de malignizare.
Tratamentul nodulilor tiroidieni depinde de etiologia, volumul, con-
sistena i viteza de cretere a acestora i const n: supraveghere, terapie
supresiv cu T
4
, tratament chirurgical, terapii non-convenionale (scleroza-
rea chisturilor i necrotizarea nodulilor cu etanol).
9. Cancerul tiroidian
Este forma cea mai frecvent de cancer endocrin. Mai afectate sunt
persoanele ntre 20 i 60 de ani, dar poate fi ntlnit i la copii, btrni.
Cancerul difereniat este mai frecvent la indivizii cu vrste ntre 30 i 50
de ani, cel nedifereniat ntre 50 i 70 de ani. Incidena crete o dat cu vr-
sta. Dup frecvena diferitelor forme, cancerul tiroidian se repartizeaz n
felul urmtor: capilar- 76%, folicular- 14%, medular- 6%, nedifereniat
i anaplastic - 4%. n ceea ce privete agresivitatea cancerelor tiroidiene,
ea variaz de la un comportament benign n formele difereniate pn la o
agresivitate crescut n cele nedifereniate. Ct privete factorii etiologici,
se fac referiri la stimularea cronic prin TSH, deficitul sau excesul de iod,
iradierea extern a gtului, iod radioactiv, oncogene, tiroidit.
Creterea de 10-15 ori a incidenei cancerului tiroidian dup accidentul
de la Cernobl este concludent n aceast privin.
Cancerul papilar
Este cea mai frecvent form de cancer tiroidian. Raportul femei/
brbai este de 3/1. Se manifest prin apariia unui nodul solitar n tiroid,
mai ales n cazul brbailor i copiilor. Diagnosticul se bazeaz pe puncia
106
cu ac subire (celule atipice), examenul ecografic (noduli hipoecogeni, so-
lizi sau semichistici), scintigrafic - noduli "reci".
Evoluia este foarte lent. Extensia se face prin metastazare intraglan-
dular, apoi limfatic, regional n esuturile adiacente, ori la distan n
plmni i oase.
Cancerul folicular
Reprezint un nodul tiroidian de dimensiuni mai mari (1-2 cm n dia-
metru). Se ntlnete la aduli i vrstnici, mai frecvent la femei.
Diagnosticul uneori este dificil din cauza lipsei criteriilor evidente de
malignitate. Nodulii pot fi hipo- sau izocaptori de I
131
, productori de T
3
i
T
4
, de regul hipoecogeni. Metastazarea se produce lent, uneori pe parcur-
sul a 10-15 ani, pe cale hematogen i limfogen, n esuturile regionale i
la distan - plmni, ficat, oase. Evoluia este ceva mai agresiv.
Cancerul medular
Este o form de cancer mult mai agresiv, mai rapid metastazeaz n
ganglionii limfatici, trahee, muchi, mai rar n plmni, organele interne.
Provine din celulele parafoliculare C. Pe lng calcitonin, pot secreta so-
matostatin, prostaglandine, serotonin, histamin, ACTH, STH etc.
Cancerul medular se poate asocia cu adenoame a medulo-i corticosu-
prarenalelor, paratiroidelor, fiind denumit sindrom MEN (multiple endo-
crine neoplazie).
Tratamentul cancerului tiroidian
Mijloacele terapeutice constau n tireoiodectomie, iradiere, radioiotera-
pie, chimioterapie, tratament substitutiv.
Volumul operator depinde de forma de cancer, stadiul evolutiv i va-
riaz de la lob-istmoectomie pn la tireoiodectomie total cu tratament
substitutiv ulterior. Radioiodoterapia se va aplica n cazul cnd nodulii ori
focarele metastatice capteaz I
131
.
Prognosticul este favorabil n cancerul papilar i folicular mic, nein-
vaziv, cu tratament i supraveghere corect.
707
Prelegerea 8
PARATIROIDELE
Paratiroidele au fost semnalate pentru prima dat la om de Wirhov n
1863. Anatomic au fost studiate de Sandstrom n 1880. Mai trziu, n 1893,
Gley i Muso au descoperit proprietile lor endocrine - secreia hormonu-
lui paratiroidian.
Anatomie. Aproximativ 90% dintre oameni au 4 paratiroide: 2 supe-
rioare, aezate la limita inferioar a cartilajului cricoid, i 2 inferioare, ae-
zate la polul inferior al lobilor tiroidieni. Toate cele 4 glande sunt situate pe
faa posterioar a glandei tiroide n afara capsulei tiroidiene.
La 10% din indivizi se ntlnesc 10-12 glande paratiroide. Cele infe-
rioare pot fi localizate ectopic n tiroid, timus, n mediastinul anterior i
posterior, n pericard, n esutul conjunctiv de la baza gtului.
Paratiroidele sunt formaiuni eliptice, de culoare cafeniu-glbuie, cu
dimensiuni medii 6/3/0,5-2 mm i greutatea total de 0,05 - 0,5g.
Histologic sunt formate din cordoane celulare separate de esut con-
junctiv i sinusoide vasculare. Se disting 2 tipuri de celule:
1. Celule principale, denumite "clare" din cauza paliditii protoplas-
mei bogate n glicogen, care predomin pn la pubertate i secret
hormonul paratiroidian - PTH.
2. Celule oxifile, srace n glicogen. Predomin dup pubertate i par a
fi celule secretorii n faza de repaus.
Paratiroidele secret un singur hormon - parathormonul (PTH), care
de rnd cu calcitonina i vitamina D regleaz homeostaza calciului n
organism. Structura PTH nu este complet descifrat. Este o polipeptid
format din 84 de aminoacizi, primii 34 determinnd proprietile lui
biologice.
Calcitonina manifest aciune antagonist PTH i anume:
- inhib osteoliza indus de PTH i vitamina D;
- favorizeaz formarea de os nou i depunerea de Ca i P la nivelul osu-
lui i, deci, scade calciemia i fosforemia;
108
- la nivel renal, n doze farmacologice, crete eliminarea de Ca, P, Na,
K, urai.
Reglarea. Creterea calciemiei stimuleaz eliberarea calcitoninei, ns
dac hipercalciemia persist timp ndelungat, celulele parafoliculare se
epuizeaz destul de repede i secreia de tireocalcitonin nceteaz.
Parathormonul i manifest aciunea la nivelul a 3 receptori: intesti-
nul subire, os, rinichi.
1. La nivelul intestinului subire controleaz indirect absorbia
activ a Ca la nivelul duodenului i primei treimi a jejunului. Pentru
aceast aciune este necesar prezena produsului activ al vit. D - 1,25
dihidroxicolecalciferol, care se formeaz printr-o dubl hidroxilare a
vit. D la nivelul rinichiului, acest proces fiind stimulat de PTH. 1,25
dihidroxicolecalciferolul favorizeaz sinteza unei proteine specifice n
celula intestinal, denumit proteina calcipex, care are misiunea de a
transporta activ Ca prin membrana celulelor mucoasei intestinale. For-
marea metabolitului activ al vit. D se realizeaz printr-un mecanism de
feed-back negativ i anume: cnd calciemia scade se elibereaz PTH,
iar acesta stimuleaz dubla hidroxilare a vit. D. Creterea calciemiei
inhib acest proces
2. La nivelul osului stimuleaz osteocitele, care determin o de-
mineralizare rapid (osteoliza osteocitar) din care rezult o cretere
a calciemiei. Osteoclastul nu are receptor PTH i totui, la creterea
concentraiei de PTH, are loc activarea lui. Acest efect al PTH-ului
este mediat de osteoblast, care fiind stimulat de PTH, secret 1GF-1 i
citokine ce stimuleaz lent i ndelungat osteoclastele. Osteoclastele
activate sintetizeaz n cantiti sporite colagenaza i ali fermeni pro-
teolitici care produc resorbia att a mineralelor osoase, ct i a matriei
colagene, ceea ce duce la creterea hidroxiprolinei serice i urinare i
a acizilor sialici.
3. La nivelul rinichiului:
- crete reabsorbia Ca la nivelul tubului renal distal n prezena obliga-
torie a metabolitului activ al vit. D, deci micoreaz excreia Ca cu urina.
Ins n hipersecreii ndelungate de PTH, hipercalciemia depete pragul
renal al Ca i apare hipercalciuria;
- scade reabsorbia P la nivelul tubului renal proximal i, deci, mico-
reaz nivelul P n snge;
709
- micoreaz eliminarea renal a Mg, a ionilor de hidrogen, crescnd
pierderea bicarbonailor, Na, K prin ce se explic reacia alcalin a urinei
i acidoza sanguin n hiperparatireoidism;
- stimuleaz dubla hidroxilare a vitaminei D cu formarea metabolitului
ei activ 1,25 dihidroxicolecalciferol.
Reglarea. Secreia de PTH este n raport cu nivelul Ca ionizat din plas-
m. Hipocalciemia stimuleaz secreia PTH-ului, care prin efectul osteoli-
tic crete calciemia, aceasta la rndul ei inhib secreia de PTH. Rolul P n
reglarea funciei paratiroidelor n stare normal este modest.
Homeostaza i metabolismul calciului
Calciemia este una din constantele biologice ale organismului de o
stabilitate remarcabil, reglat de PTH, vitamina D, calcitonin i alte sis-
teme. Calciemia normal este de de 2,25-2,5 mmoli/1, iar fracia fiziologic
activ - calciul ionizat Ca
++
este de 1,2 mmoli/1. Hipocalciemia este defini-
t ca o scdere a Ca plasmatic total sub 2,0 mmoli/1, i n aceste situaii se
stimuleaz eliberarea PTH-ului.
Concentraia P neorganic este de 1,13 mmoli/1, fracia ionizat este de
0,61 mmolo/1.
Un adult dispune de peste 1 kg de Ca, din care 99% se gsete n os
sub form de hidroxiapatit i numai 1% n esuturile moi i lichidele
extracelulare. Aportul de Ca este asigurat prin alimentaie i constituie
aproximativ lg n zi.
Absorbia Ca se face n duoden i n treimea superioar a jejunului i
este favorizat de mediul acid, metabolitul activ al vit. D prin proteina
calcipex, de predominarea Ca n alimentaie i carena de Mg, iar din hor-
moni - de PTH, STH, androgeni, estrogeni i sterioizii anabolizani.
Absorbia Ca este diminuat de anaciditate, carena vitaminei D, exces
de fosfor, de acizi grai n alimentaie, iar din hormoni - de glucocorticoizi
i hormonii tiroidieni.
770
Rolul calciului n organism
1. Inhib exitabilitatea neuromuscular.
2. Favorizeaz etapele coagulrii sanguine activnd factorii Vil, IX i X.
3. Are rol n contracia muscular, n permeabilitatea de membran i
respiraia mitocondrial.
4. Are rol important n mineralizarea osului etc.
Patologia paratiroidelor
Se manifesta fie prin insuficien paratiroidian-hipoparatiroidie sau
tetanie, fie prin hiperfuncia paratiroidian-hiperparatiroidie.
Clasificarea hiperparatiroidismului
1. Hiperparatiroidism primar
Etiologie
1. Adenom (e) paratiroidian hipersecretant (frecvent).
2. Hiperplazia paratiroidian difuz (1%).
3. Carcinomul paratiroidian (5%).
4. Neoplazia endocrin multipl tip 1 (s-mul Verner).
5. Neoplazia endocrin multipl tip 11 (s-mul Sippl).
Formele clinice
1. Visceropatic cu afectarea predominant a rinichilor, aparatului di-
gestiv, sistemului nervos.
2. Osoas.
3. Mixt.
II. Hiperparatiroidism secundar
Secreie excesiv de PTH stimulat de hipocalciemie, care poate
fi de origine renal (tubulopatii, rahitismul renal), intestinal sau alte
cauze.
III. Hiperparatiroidism teriar
Prezint formarea de adenom(e) paratiroidian ca consecin a stimulrii
ndelungate a paratiroidelor n hiperparatiroidismul secundar netratat.
IV. Pseudohiperparatiroiodism
Secreie ectopica tumoral de PTH.
777
I. Hiperparatiriodismul primar (boala Recklinghausen, osteita
fibrochistic)
Este o afeciune determinat de secreia excesiv i autonom de
PTH de ctre una sau mai multe glande paratiroide, caracterizat prin
hipercalciemie, care conduce la modificri patologice n oase i rinichi.
Boala predomin la femeile de toate vrstele, dar mai frecvent la cele
de 35 de ani.
Patogenie. Funcionarea autonom a unui adenom paratiroidian sau al
glandelor hiperplaziate face s se secrete cantiti mari de PTH indepen-
dent de creterea calciemiei. Excesul de PTH conduce la demineralizarea
att a matriei calcificate, ct i a celei colagene cu mobilizarea Ca i P in
snge. Srcirea osului n Ca i P determin restructurarea lui chistic, n-
locuirea esutului osos cu cel fibros, ceea ce duce la nmuierea, deformarea
i fractura osului. La nivel renal, creterea PTH inhib reabsorbia tubular
a fosfailor i sporete reabsorbia calciului, care crete i mai mult calcie-
mia. Hipercalciemia micoreaz excitabilitatea neuromuscular cu dezvol-
tarea hipotoniei musculare, si, depind pragul renal pentru Ca, conduce
la hipercalciurie cu inhibiia efectului vasopresinei la nivelul tubilor renali
distali cu instalarea poliuriei i polidipsiei. Concentraia crescut de Ca n
snge i urin favorizeaz instalarea nefrocalculozei i nefrocalcinozei cu
dezvoltarea patologiei renale severe.
Tabloul clinic. Debutul bolii este insiduos i devine evident dup ani de
evoluie latent. Bolnavii acuz astenie, fatigabilitate, depresie psihic i
scdere n greutate. n perioada de stare, acuzele se accentueaz i pe acest
fundal apar semnele caracteristice bolii:
- osalgii difuze sau localizate mai ales la nivelul segmentelor supuse
presiunii (membrelor inferioare, pelvisului, rahisului);
- se clatin i cad dinii aparent sntoi;
- apar tumefieri osoase cu dimensiuni de la o alun pan la un pumn care
afecteaz oasele lungi, maxilarul, oasele late ale pelvisului, craniul;
- fracturi osoase care apar la solicitri minime, nu se manifesta zgomo-
tos pe fundalul unei dureri preexistente, evolueaz lent cu calus vicios
i frecvent cu pseudoartroze;
- bolnavii acuz inapeten, greuri i vrsturi, dureri abdominale, con-
stipaii, poliurie, polidipsie, scdere ponderal (10-15 kg timp de 3-6
luni), colice renale.
7 72
Examenul obiectiv. De obicei, nutriie sczut. Tegumentele sunt us-
cate, de culoare cenuiu-pmntie. Ca urmare a osteoporozei, la nivelul
coloanei vertebrale i incurbaiilor membrelor, se reduce talia, uneori pn
la 15 - 20 cm. Mersul devine chioptat, apoi balansat, trt i n final
bolnavul este incapabil s coboare din pat. Se determin cifoze, scolioze,
lordoze, deformaii ale grilajului costal, tumefieri osoase de diferit volum
i localizare, cluuri vicioase, pseudoartroze. n prezena de chisturi, la
percuia craniului se determin un sunet timpanic de "harbuz copt".
La nivelul sistemului cardiovasular: tahicardie sau bradicardie, tul-
burri de ritm, posibil stop cardiac. Hipercalciemia crete sensibilitatea
miocardului la digitalice. ECG: segment ST scurtat i consecutiv interval
Q-T redus.
Manifestri digestive: concomitent cu manifestrile dispeptice, apar
dureri abdominale difuze, uneori melene prin ulcere gastrice sau duode-
nale, care se asociaz frecvent, sunt recidivante i evolueaz cu o aciditate
foarte crescut. Se pot asocia pancreatita, pancreocalculoza i pancreocal-
cinoza, colecistita calculoas.
Manifestri renale: apar precoce i sunt permanente. Dintre acestea
menionm poliuria hipostenuric, pn la 5 1/24 ore, nsoit de poli-
dipsie; hipercalciemie prelungit care determin litiaza renal (76%
cazuri), uni- sau bilateral, cu calculi de mrime diferit, mai carac-
teristici fiind cei coraliformi, care recidiveaz rapid dup intervenia
chirurgical. Hipercalciemia induce i leziuni renale ireversibile prin
depunerea de calciu n interstiiul renal (nefrocalcinoz), care se obser-
v radiologie la 10% din pacieni, ns histologic este prezent la toi
pacienii. n strile mai avansate, se dezvolt insuficiena renal cronic
cu prognostic nefavorabil.
Manifestri neuropsihice. Slbiciune i dureri n muchii scheletali,
care apar precoce, scderea reflexelor osteotendinoase. Scderea memo-
riei, stri depresive, fobii, mai rar excitaii.
Hiperparatiroidismul cronic poate lua o evoluie acut cu dezvoltarea
crizei paratiroidiene. Are debut acut cu febr pn la 40, greuri, vom
incoercibil, anorexie, dureri spastice abdominale, hipotonie muscular
sever, poliurie, apoi oligurie, anurie, posibil com uremic, tromboz re-
nal. Brusc crete nivelul calciemiei peste 3,49 - 3,99 mmol/1 care se aso-
ciaz cu oboseal, letargie, confuzie, delirium, psihoze, stupor, com. La
113

o cretere sever a calciemiei (>4,99 mmoli/1), se inhib SNC cu scderea
funciei centrilor respiratori i vasomotori i dezvoltarea ocului ireversi-
bil. Hipercalciemia sever se asociaz cu hemoragii gastrointestinale se-
vere, tromboze ale arterelor magistrale, insuficiena cardiovascular acut,
edem sau infarct pulmonar.
Prognosticul este nefavorabil, circa 60% din bolnavi decedeaz.
Diagnostic de laborator
A. Precizarea hiperparatiroidismului:
1. Creterea calciemiei este definitorie (>3,0 mmoli/1).
2. Creterea calciuriei (N 200-240 mg/24 ore).
3. Hipofosfatemie evident.
4. Hiperfosfaturie.
5. Hidroxiprolina urinar permanent crescut.
6. Fosfataz alcalin crescut la pacienii cu leziuni osoase semnifi-
cative.
7. Acidoz metabolic (hipercloremie).
8. Dozarea radioimunometric (cu 2 anticorpi) a PTH este mult mai
informativ i demonstreaz valori anormal crescute pentru calcie-
mie (de 8-12 ori mai mari dect cele normale).
9. ECG: scurtarea intervalului O-T.
10. Analiza general a urinei: reacie alcalin, densitatea < 1005.
B. Vizualizarea paratiroidelor (examenul topografic):
1. Radiografia cervico-mediastinal +examen baritat evideniaz depla-
sarea traheei, modificri esofagiene n caz de adenom cu dimensiuni
de 1-2 cm.
2. Ecografia i tomografia computerizat localizeaz un adenom para-
tiroidian n 50% din cazuri. RMN pare a fi metoda cea mai specific
i sensibil.
3. Scintigrafia de substracie cu Thaliu-Techneiu i scintigrafia cu Se-
leniu-metionin au o specificitate mai mare dect CT n detecia unei
tumori de paratiroid, dar sunt mai puin sensibile.
4. Cateterizarea venoas selectiv cu dozarea PTH.
C. Explorri dinamice. Testul la glucocorticoizi. Se face pentru a
diferenia hipercalciemia hiperparatiroidian de hipercalciemiile de alt
origine. Se administreazprednisolon 30 mg per os 5 zile cu determinarea
114
Ca plasmatic pan i dup prob. In mod normal, dup administrarea glu-
cocorticoizilor calciemia scade. In hiperparatireodism aceasta nu antrenea-
z nici o modificare.
D. Aspecte radiologice caracteristice:
- resorbii subperiostale (falange proximale, poriunea distal a clavi-
culelor);
- subierea corticalei i lrgirea canalului medular;
- pierderea laminei dure n jurul dinilor;
- craniul are aspect fin granulos ca "mncat de molii", ulterior "sare si
piper";
- pe fundalul osteoporozei apar chisturi unice sau multiple i "tumori
brune", pot apare n cortexul subperiostal al oaselor lungi, n crestele
iliace;
- calculi unici sau multipli, frecvent coraliformi la nivelul rinichilor,
nefrocalcinoz.
Diagnosticul diferenial reprezint diagnosticul etiologic al hipercal-
ciemiei. Dac PTH este crescut, atunci hiperparatiriodismul primar sau se-
cundar este cel mai probabil diagnostic. Pentru diferenierea unei secreii
paraneoplazice de PTH, se face cateterizarea selectiv cu dozare regional
a PTH, evidenierea tumorii n afara paratiroidelor. Dac PTH-ul este sc-
zut, diagnosticul de hiperparatiroidism este exclus.
Tratamentul hiperparatiroidismului primar
Obiectivele i metodele de realizare
Obiective: restabilirea echilibrului fosfocalcic i ndeprtarea cauzei,
prevenirea fracturilor i a complicaiilor cronice.
Metoda terapeutic de baz este cea chirurgical. Se face explorare
chirurgical cervical, cu nlturarea adenomului paratiroidian sau a 31/2
din a patra paratiroid, dac diagnosticul histologic intraopertor este de
hiperplazie paratiroidian. Postoperator poate aprea hipocalciemia tran-
zitorie sau permanent.
Tratamentul medicamentos este aplicat n hiperparatiroidismul
asimptomatic, n pregtirea preoperatorie, n criza paratiroidian ca terapie
de urgen.
1. Forarea calciurezei: se administreaz ser fiziologic 2 - 3 1 i/v +
furosemid 40 mg i/v 4-6 ori n zi (numai dup o hidratare corespunz-
toare), cu scopul de a obine o diurez de 3 l/zi. Diureticele tiazidice
115
rein excreia de Ca i deci nu vor fi folosite. Se monitorizeaz K i
ECG pentru a evita hipokaliemia i alte tulburri electrolitice.
2. Glucocorticoizi: sol. hidrocortizoni 100 mg i/v pe sol. fiziologic
repetat la 4 - 6 ore;
3. Mithramycin, agent antineoplazic ce scade calciemia prin inhibarea
resorbiei osoase osteoclastice.
4. DZ4-chelatori de Ca i/v.
5. Calcitonina scade calciemia prin inhibarea resorbiei osoase, depozi-
teaz Ca n os. Se administreaz calcitrin 4-8 Ui/kg corp, i/m sau s/c
fiecare 6-12 ore.
Prognosticul depinde de timpul depistrii i tratamentul precoce, pre-
cum i de forma clinic a maladiei; fiind mai favorabil n forma osoas
dup tratament chirurgical i nefavorabil n forma visceropatic.
Fr tratament, dup 10 ani de evoluie a bolii bolnavul ntr n marasm
fiziologic: nu se poate alimenta i devine imobilizat din cauza amiotrofiei,
fracturilor, pseudoartrozelor, consolidrilor vicioase ale fracturilor. Exitu-
sul survine prin interesarea unui organ vital - rinichi, cord, sistem digestiv
sau SNC.
Hipoparatiroidia
Hipoparatiroidia este o afeciune determinat de insuficiena secreiei
de parathormon care condiioneaz scderea calciului plasmatic i se ma-
nifest prin accese de tetanie.
Cauze ale hipoparatiroidismului pot fi:
1. Hipoplazia congenital a paratiroidelor, sindromul Di George.
2. Afectare autoimun izolat sau n contextul deficienei pluriglandu-
lare autoimune.
3. Postoperator - nlturarea paratiroidelor sau dereglarea circulaiei
sanguine i enervaiei.
4. Postradioterapeutic.
5. Hemoragii (ictus sau infarct al paratiroidelor).
6. Infiltrarea glandelor paratiroide.
7. Leziuni infecioase ale paratiroidelor.
Patogenie Deficitul de PTH induce o scdere a calciului plasmatic,
iar aceasta la rndul ei determin o hiperexcitabilitate neuromuscular,
776
senzitiv-senzorial, vegetativ i a cortexului cerebral, care anticipeaz
spasmele musculare i crizele tetanice.
Manifestrile clinice. Dup evoluia clinic, deosebim tetanie acut,
cronic i latent.
Manifestrile tetaniei acute sunt cele mai caracteristice i creaz ta-
bloul clinic al tetaniei. Criza de tetanie survine spontan sau este provocat
fie prin excitare mecanic sau acustic, fie prin hiperventilare. ncepe brusc
sau cu prodrom. Bolnavii acuz amoreli, arsuri, furnicturi la extremiti
i perioral (manifestri senzitive), care sunt urmate de fasciculaii mus-
culare, apoi de spasme tonice dureroase care intereseaz grupe simetrice
de muchi, preponderent muchii flexori. In cazuri grave apar convulsii
generalizate tonico-clonice, care pot cuprinde toat musculatura striat i
neted. Concomitent cu manifestrile motorii pot aprea i manifestri ve-
getative sub form de spasme viscerale i vasculare.
In criz apar:
- contracturi dureroase la nivelul musculaturii scheletice: spasmul car-
pal ("mn de manio"), spasmul pedal ("picior n equin"), spasmul
facial ("rs sardonic", "bot de tiuc"), spasmul muchilor maseterici
-trism, spasme ale muchilor intercostali, spasm diafragmatic (tulbu-
rri respiratorii), opistotonus;
- spasme ale musculaturii netede: bronhospasm (dispnee inspiratorie),
laringospasm (stridor laringian, senzaie de sufocare, cianoz, risc
de moarte subit la sugar), spasm esofagian (dereglri de glutiie),
spasm gastric dureros (simuleaz boala ulceroas, stomac cu imagi-
ne radiologic n clepsidr), spasm al veziculii biliare (colic bilia-
r), al vezicii urinare (dizurie), spasme intestinale (colici violente,
diaree sau constipaii);
- simptome psihice: anxietate cu senzaie de moarte iminent, agitaie,
halucinaii, psihoze.
Pe parcursul crizei, pacientul rmne contient.
Convulsiile sunt foarte dureroase, iar accesele pot dura de la cteva
minute pn la cteva ore. In forma uoar, crizele de tetanie apar rar, 1-2
ori pe sptmn, i dureaz cteva minute. n forma grav, crizele sunt
frecvente, cteva pe zi, uneori cu o durat de pn la cteva ore i pot fi
declanate de excitani externi.
777
Tetania cronic. Tabloul clinic este dominat de tulburri trofice:
- pielea este uscat, adesea sunt prezente candidoza cutaneomucoas,
dermatitele, eczemele;
- prul este subire, rar, uscat;
- unghiile sunt striate, friabile, cu leuconichie;
- dinii cu alterri ale dentinei (aspect glbui, striat, erodat), carii multiple;
- ochii n 10 - 50 % de cazuri sunt afectai de cataract endocrin - sub-
capsular anterioar i/sau posterioar;
- calcificri anormale - calcificarea ganglionilor bazali pe radiograma
craniului.
Tetania latent impune cutarea semnelor obiective pentru confir-
marea diagnosticului. Semnele de hiperexcitabilitate neuromuscular se
evideniaz prin metode mecanice, electrice:
Semnul Chvostek: percuie la Vi distanei tragus-comisura bucal. In
funce de deficitul de Ca, rspunsul se va produce gradat:
- gradul I - contracia buzei superioare de partea percutat;
- gradul II - antrenarea n contracie i a aripei nasului;
- gradul III - se contract ntreg hemifaciesul de partea percutat;
- gradul IV - contracia unor grupe musculare a hemifaciesului
contralateral.
Gradele III i IV pot fi corelate unui deficit marcat al calciului.
Semnul Trousseau - compresiunea arterei humerale timp de 3 - 4 mi-
nute cu un garou sau cu maneta tensiometrului, la o presiune mano-
metric de 200 mmHg produce, n condiii patologice, spasmul carpal
- "mn de mamo".
Testul hiperpneei provocate: ventilaie ampl i forat timp de 3
minute produce alcaloz cu scderea Ca
++
i poate declana o criz
generalizat sau sensibilizeaz semnul Trousseau.
Semnul Weiss este pozitiv dac percuia n unghiul extern al ochiului
este urmat de o contracie scurt a orbicularului pleoapei superioare.
Semnul Schlesinger - flexia pasiv a membrului n articulaia coxo-
femural, cea a genunchiului fiind n extensie, produce o contracie
spastic a muchilor femurali i supinaia labei piciorului.
Diagnosticul formei manifeste a hipoparatiroidiei nu este dificil i se
confirm prin:
118
- anamnez;
- prezena hiperexcitabilitii neuromusculare cu crize de tetanie;
- explorare paraclinic:
scderea calciemiei i Ca
++
la mai multe explorri succesive.
creterea fosforemiei.
calciurie sczut.
PTH seric sczut sau nedozabil.
ECG - alungirea segmentului QT.
Tratamentul
Indicaiile terapeutice se adreseaz tetaniei acute i tetaniei cronice.
Tetania acut
Se administreaz intravenos lent soluie de 10% de clorur de calciu
sau calciu gluconat. Doza depinde de gravitatea accesului de tetanie
i constituie 10 - 50 ml (mai frecvent 10 - 20 ml). Criza trebuie s se
rezolve n timpul administrrii preparatului. Dac efectul injectrii i/v
a calciului este de scurt durat, se recomand perfuzia i/v a soluiei
de calciu gluconat, n doz de 15-20 mg calciu la 1 kg mas corp n
soluie de glucoza de 5% n decurs de 4-6 ore.
Se administreaz paratiroidin - extract din paratiroidele bovinelor,
n doz de 40 - 100 UN (2-5 ml) intramuscular. Efectul apare dup
2-3 ore de la administrare i dureaz 24 ore. Terapia de ntreinere cu
parathormon este limitat deoarece n administrarea lui ndelungat se
produc anticorpi i se dezvolt rezistena.
Se administreaz concomitent 5-10 mg diazepam intramuscular, repe-
tat eventual la 6-12 ore. Diazepamul are efect rapid sedativ, anxiolitic,
miorelaxant i anticonvulsivant.
Tetania cronic
Tratamentul de intreinere are ca obiectiv meninerea calciemiei la va-
lori normale, prevenirea crizelor de tetanie i a complicaiilor. Se indic re-
gim alimentar srac n fosfor i bogat n calciu (lapte, brnzeturi, legume).
Baza tratamentului este administrarea de calciu oral mpreun cu vitamina
D, pentru a determina creterea absorbiei intestinale de Ca. Se admini-
streaz calciu oral sub form de sruri (calciu gluconat, calciu lactat 1 g/zi
la adult i 1,5 g/zi la copii, gravide, perioada de alptare) la nceputul tra-
tamentului i n perioadele de acutizri ale simptomatologiei. Cu excepia
acestor situaii, un aport alimentar bine controlat poate asigura necesarul
779
de calciu n prezena unor doze adecvate de vitamina D. Vitaminele D, D
(AT-10, tahistin) se indic 1-2 mg fiecare 6 ore n perioada acut i cte 0,5
-2 mg/zi ca doz de ntreinere.
Calciemia se va doza iniial sptmnal pn se va stabili doza adecva-
t, apoi trimestrial mpreun cu fosforemia i magneziemia, pentru a pre-
veni supradozarea, care duce la hipercalciemie, cu clinica caracteristic, i
nefrocalcinoz. Pentru a forma depozit de calciu n organism, se efectueaz
alotransplant osos conservat.
Se recomand cure heliomarine, expunerea Ia soare sau la raze ultravio-
lete cu lampa de Quar (stimularea biosintezei vitaminei D). Disconfortul
produs de hiperexcitabilitatea neuromuscular i simptomatologia neuro-
psihic necesit asocierea unei medicaii sedative i psihotrope.
Capacitatea de munc n forma de tetanie latent i fr crize este par-
ial pstrat, cu unele limitri. Este contraindicat munca legat de factori
mecanici, termici i electrici, munca la nlime, lng mecanismele ce se
mic, n transport. Este necesar de a evita implicaiile emoionale, efortul
intelectual i fizic prelungit.
Bolnavii cu crize frecvente de tetanie sunt invalizi de munc de gradul II.
Prelegerea 9
SUPRARENALELE (1)
Scurt istoric. 1550 - Leonardo da Vinci a desenat pentru prima dat
suprarenalele fr a le denumi.
1563 - Bartolomeo Eustachius face prima descriere anatomic a supra-
renalelor.
1856 - Brown Sequard a demonstrat rolul vital al suprarenalelor.
1930 - P. E. Smith a demonstrat existena axului hipofizo-corticosu-
prarenal.
Topografia suprarenalelor
Suprarenalele sunt situate retroperitoneal, anterolateral de vertebrele
11, 12 toracale i prima lombar, pe partea anteromedial a rinichilor.
Uneori esut corticosuprarenal ectopic este decelat n rinichi, splin,
paraaortal, bazin, uter, ovare, testicule. Rareori se nasc copii doar cu o
suprarenal.
Corticosuprarenalele
Embriologie
Corticosuprarenalele se formeaz din mezodermul retroperitoneal n-
cepnd cu sptmn a 6-8-a de gestaie, dependena de ACTH fiind de-
monstrat la termenul de 10 - 20 sptmni. La nou-nscut se disting zona
letal (zona "X"), productoare de dehidroepiandrosteron, care deriv n
estrogeni, i zona definitiv, care treptat, pe parcursul primului an de via,
nlocuiete zona fetal.
Formarea definitiv a corticosuprarenalelor are loc pe parcursul primilor
3 ani de via, fapt care explic subfebrilitatea ntlnit la unii copii de aceas-
t vrst. Suprarenalele continu s creasc pn la vrsta postpubertar.
Aspectul macroscopic
Suprarenala dreapt are aspect piramidal i e mai groas la mijloc dect
cea stng. Cea stng are aspect semilunar. Lungimea fiecrei suprarenale
este de 4 - 6 cm, limea 2 - 3 cm, grosimea 1 cm, greutatea cte 4 - 5
grame. Corticosuprarenalele posed capacitatea de a regenera.
121
Aspectul microscopic
Corticosuprarenala, care reprezint 80 - 90% din gland, include 3
zone active:
- Zona glomerular, extern, sub capsula fibroas, ocup cea 15% din
cortex, are coninut celular de citoplasm i lipide, produce mineralo-
corticoizi - aldosteron i puin dezoxicorticosteron (DOC).
- Zona fasciculat ocup cea 75% din corticosuprarenala, fiind situat
sub zona glomerular. Este format din celule bogate n lipide (clare)
productoare de glucocorticoizi i puini androgeni.
- Zona reticulat este situat sub zona fasciculat i conine celule
bogate n granule, srace n lipide productoare de androgeni i puini
estrogeni i glucocorticoizi.
Vascularizarea. Alimentaia cu snge arterial este deosebit de intens
i este asigurat n fiecare suprarenal prin 11- 12 ramuri a 3 artere de la
nivelul aortei, arterei renale sau frenice. Dup traversarea radial a supra-
renalei, sngele se colecteaz n vena cav inferioar (pe dreapta) i vena
renal (pe stnga).
Inervaia simpatic se realizeaz prin ramurile toraco-lombare, iar cea
parasimpatic prin ramurile vagale.
Biosinteza hormonilor corticosuprarenali debuteaz prin conversia
colesterolului i se numete steroidogenez (vezi schema de mai jos).
122
Biosinteza corticosteroizilor:
P450scc - fermentul scindrii lanului lateral (desmolaza);
P450cl7 - 17a-hidroxilaza/17,20-liaza;
3P-HSD - hidroxisteroiddehidrogenaza;
P450c21 -21-hidroxilaza;
P450cll- llp-hidroxilaza;
P450aldo - aldosteronsintetaza.
Colesterolul, preluat 70 - 80% din lipoproteidele circulante i 20 - 30%
sintetizat n corticosuprarenale, deriv n mitocondrii sub aciunea a 3 enzi-
me, formnd pregnenolon (vezi schema 1) care transformndu-se pe 3 ci
sub aciunea enzimeior din familia citocrom P 450 oxigenazelor, genereaz:
- n zona glomerular, preponderent mineralocorticoizi (aldosteron,
DOC);
- n zona fasciculat, preponderent glucocorticozi (cortizol);
- n zona reticulat - hormoni sexuali: dehidroepiandrosteron (DHEA),
dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS), androstendion, testosteron,
estron, estradiol.
Circulaia sanguin
Circa 50% din aldosteron prezint o fracie legat cu proteinele, n special
cu album inele, printr-o legtur slab. DOC este un mineralocorticoid puter-
nic, 95% din care este legat de proteinele plasmatice i nu este biologic activ.
Din 90 - 93%, cortizolul seric este legat cu proteinele n special cu CBG
(corticoid-binding-globulin, transcortin), iar 10 - 15% cu albuminele si
alte proteine. Cresc nivelul CBG i inactiveaz cortizolul seric estrogenii,
contraceptivele orale, hormonii tiroidieni, hiperglicemia, sarcina. Scad ni-
velul CBG glucocorticoizii, insuficiena hepatic, renal, tiroidian, facto-
rii genetici. 90% din DHEA i androstendion sunt legate slab cu proteinele.
98% din testosteron i DHEAS al steroizilor corticosuprarenali sunt legate
strns cu globulinele.
Metabolismul i excreia
Transformarea steroizilor corticosuprarenali n produi hidrosolubili
are loc n ficat, 90% fiind apoi eliminai cu urina. Aldosteronul, care are
un timp de njumtire plasmatic sub 15 minute, este hidroxilat pn la
tetra- i hexahidroaldosteron i excretat preponderent cu urina. Doar 1%
din aldosteron este eliminat n form liber de ctre rinichi.
123
Cortizolul cu timpul de njumti re plasmatic de 70 - 120 minute, este
hidroxilat n ficat cu formare de tetra- i hexahidrocortizol, fiind glicurono-
conjugati eliminat la nivel renal ca 17 hidroxicorticosteroizi (17-OHCS).
n 24 ore 70% din cortizol se elimin cu urina i 30% prin tractul digestiv.
Androgenii sunt convertii, n special, la nivelul celulelor int n
androgeni mai activi: testosteron i dehidrotestosteron, apoi hidroxilai
i conjugai n ficat, fiind eliminai cu urina ca 17 ketosteroizi (17 - KS:
androsteron, etiocolanolon, DHEA -sulfat). Inactivarea i eliminarea
testosteronului i a aldosteronului este de 2 -3 ori mai activ la brbai,
posibil sub influena hormonilor gonadali steroizi asupra globulinelor
plasmatice.
Aciunile steroizilor corticosuprarenali
Mineralocortocoizii stimuleaz la nivel renal (mai puin salivar, sudo-
ripar, intestinal) reabsorbia de Na i eliminarea de K, H, Ca, Mg. Astfel
crete retenia de ap i volumul de lichid extracelular.
Glucocorticoizii influeneaz metabolismele i esuturile.
Metabolismulglucidic - crete neoglucogeneza, inclusiv prin catabolis-
mul proteic i lipidic, reduce captarea glucozei de ctre celule (rezisten
insulinic).
Metabolismul proteic - stimuleaz proteoliza, inhib anabolismul proteic.
Metabolismul lipidic - crete lipoliza i eliberarea de acizi grai, ce-
toacidoza, stimuleaz lipogeneza selectiv, indirect prin apetit crescut i
hiperinsulinism.
Metabolismul calciului - inhib absorbia intestinal de Ca, crete con-
inutul de vit. D i fosfor, stimulnd parathormonul.
esutul osos - stimuleaz osteoclastele i aciunea PTH, producnd
osteoporoz.
esutul conjunctiv - stimuleaz pierderea de colagen, inhib fibroblatii.
Creterea este stimulat n cantiti fiziologice; n exces - blocheaz
somatomedinele, GH i creterea.
Hematopoieza - stimuleaz eritropoieza.
Leucopoieza - crete leucocitoza, provoac eozino-, limfopenie, neu-
trofilie.
Sistemul imun - inhib rspunsul imun i inflamatoriu, histamina, sero-
tonina, bradichinina.
Aparatul cardiovascular - crete tensiunea arterial, presiunea intraocular.
124
Aparatul digestiv - crete secreia gastric, uneori ulcere peptice
- steroide.
Rinichii - stimuleaz fluxul sanguin renal i filtraia glomerular.
Sistemul nervos central - n cantiti fiziologice, exercit aciune sti-
mulatoare, fiind hormon de rspuns la stres. Deficiena genereaz astenie,
depresie. Excesul induce euforie, apoi depresie, uneori suicid.
Sistemul endocrin. Produce feed-back negativ a secreiei de CRH i
ACTH. Inhib rspunsul TSH-ului la TRH i conversia de tiroxin n
triiodtironin. Inhib rspunsul LH i FSH la LH-RH, GH i scade GH.
Androgenii
La copii, inclusiv la fete, iniiaz i stimuleaz pubertatea prin axul
gonadotrop.
La femei stimuleaz pilozitatea sexual dependent (axilo-pubian),
libidoul, fiind i o surs suplimentar de estrogeni dup aromatizarea din
esutul adipos.
La brbai au rol secundar n meninerea caracterelor sexuale secundare
i stimularea comportamentului sexual (comparativ cu cei testiculari).
Controlul secreiei corticosuprarenalelor
Zona glomerular este practic independent de ACTH i este stimulat
de sistemul renin-angiotensin la hiponatriemie, hiperkaliemie, hipoten-
siune, vasodilatare, ortostatism.
Zona fasciculat este stimulat de ACTH prin:
- mecanism feed-back negativ lung, scurt, ultrascurt;
- sistemul serotoninergic de la nivelul nucleului arcuat, care asigur
ritmul nictemeral al secreiei de ACTH;
- sistemul de rspuns la stres modulat de hipotalamus i cu cretere
evident a cortizolului;
- ritmul circadian al secreiei de ACTH, urmat peste 2 - 3 minute i de
creterea producerii de cortizol cu valori maximale la 6 - 8 dimineaa
i minimale la 22 - 24.
Circa 80% din cortizol este secretat exploziv, periodic la 40 minute - 6
ore n a doua jumtate a zilei.
Zona reticulat se afl sub controlul ACTH, dar androgenii nu sunt in-
plicai n controlul secreiei de ACTH.
ACTH-ul stimuleaz troficitatea i steroidogeneza acionnd, n special,
la nivelul transformrii iniiale a colesterolului n pregnenolon.
725
Medulosuprarenalele
Scurt istoric. n 1805 Cuvier difereniaz pentru prima dat medulo-
de corticosuprarenal.
n 1904 i 1907 au fost sintetizate pentru prima dat noradrenalina i
adrenalina.
Embriologia medulosuprarenalelor
Medulosuprarenalele se formeaz ncepnd cu a 6 sptmn a vieii in-
trauterine dintr-un grup de celule cromafine ale crestei neurale. Semne de
activitate secretorie se nregistreaz din sptmna a 12-a.
Structura macroscopic
Stratul medular este nchis n suprarenal de ctre zona reticular a
corticosuprarenalei fr o demarcaie clar. Greutatea ambelor medulosu-
prarenale e de cea 1 gram.
Inervaia se face prin fibrele paraganglionare ale sistemului nervos
simpatic.
Alimentaia sanguin este comun cu cea a corticosuprarenalelor.
Structura microscopic
Medulosuprarenala conine celule cromafine, numite feocromocite
("pheo"- brun, dup culoarea granulaii lor la oxidarea noradrenalinei i
a adrenalinei n melanin sub aciunea bicromatului de potasiu). Multi-
plele granule celulare cromafine au rol important att n secreia, ct i n
stocarea catecolaminelor.
Biosinteza
n medulosuprarenale are loc formarea catecolaminelor, numite astfel
datorit nucleului catecolic ( 3 - 4 dioxifenilic) din molecul.
Tirozina din alimente i din fenilalanina hepatic se transform sub
influena enzimei tirozinhidroxilaza n dihidroxifenilalanin (DOPA),
apoi n dopamin (DA) sub aciunea dopadecarboxilazei, iar aceasta n
noradrenalina (NA) sub influena dopamin-beta-hidroxilazei. Noradrena-
lina, la rndul ei, sub aciunea feniletanolamin-N-metiltransferazei indu-
s de glucocorticoizi este transformat n adrenalin (A). Suprarenalele
omului conin preponderent adrenalin (80 - 90%).
Stocarea
Catecolaminele se stocheaz n granule mpreun cu ATP, peptide
active, VIP (peptidul vasoactiv intestinal), ACTH, encefaline, meninnd
osmolaritatea necesar.
126
Secreia
Secreia este stimulat neurogen prin acetilcolina terminaiilor fibrelor
preganglionare simpatice. Efect stimulatoriu au impulsurile la nivel de
receptor prin:
up- i down-regulation;
receptorii beta (n special pentru noradrenalina);
stres (n special pentru noradrenalina);
ptrunderea Ca n celul cu stimularea exocitozei.
Metabolismul este activ, innd cont de perioada de njumtire foarte
scurt a catecolaminelor.
Cile de metabolizare sunt:
- eliminarea prin rinichi (cea 5% din catecolamine);
- reincluderea celular a unor produi intermediari cu completarea re-
zervelor de catecolamine;
- descompunerea n ficat pe calea metoxilrii sub influena catecol-O-
metil-transferazei (COMT) cu formare de metanefrin i normetane-
frin, iar apoi sub influena MAO i a aldehidoxidazei trec n acid
vanil-mandelic (AVM);
- din oxidarea sub aciunea primar a mono-amino-oxidazei, evitnd
COMT, rezult la fel acidul vanil-mandelic - produsul principal al
descompunerii.
Efectele fiziologice sunt realizate prin intermediul receptorilor adre-
nergici a a P P
2
rezultatul final fiind determinat de afinitatea diferit a
esuturilor la adrenalin i noradrenalina:
- stimularea cardiac global(conductibilitatea, contractibilitatea, frec-
vena (p\);
- vasoconstricie subcutanat, renal, splanhic, hipertensiune arterial
(a,);
- vasodilatare n cord, creier, musculatura striat, bronhodilatare, mi-
driaz (P
2
);
- activarea glicogenolizei hepatice, genernd hiperglicemie (a, P
2
);
- creterea glicogenolizei din muchii scheletici cu lactacidoz (p
2
);
- stimularea lipolizei cu formare de AGL, glicerina, cetoacidoz (p,);
- hipersudoraie, contracii bronice, uterine, ejaculare (a,).
727
Bolile cu hipersecreie suprarenal
Glucosteromul
Glucosteromul este o tumoare benign (adenom) sau malign (carci-
nom) corticosuprarenal cu hipersecreie autonom de glucocorticoizi.
Sinonim - sindrom Cushing suprarenal, care include i hiperplazia
cortico-suprarenal hipersecretant de corticosteroizi.
Frecvena: cea 5% din totalul hipercortizolismelor primare i secun-
dare. Adenoamele apar mai des la 35 - 40 ani, carcinoamele la cea 50 ani.
Circa 50% din glucosteroame sunt maligne. Sindromul Cushing suprarenal
constituie 30% din hipercorticisme.
Anatomie patologic
Glucosteromul este, de regul, solitar i unilateral, rareori bilateral, di-
mensiunile ntre 2- 30 cm n diametru, greutatea pn la 3 kg. Majoritatea
adenoamelor au diametrul sub 5 cm i greutatea sub 100 grame. Carcinoa-
mele sunt mai mari.
Tumoarea e moale, acoperit cu o membran subire, intens vasculari-
zat, cu distracii, calcinate, chisturi, necroz, iar la malignizare - polimor-
fism. Restul corticosuprarenalelor sunt cu grad diferit de hipotrofie.
Tabloul clinic este caracteristic hipercorticismului, identic cu cel din
boala Ienko-Cushing: obezitate facio-truncular, hipertensiune arterial,
verjeturi roz-violacee, dereglri de ciclu menstrual, hipotrofie muscula-
r, peteii, osteoporoz, fracturi etc.(vezi boala Ienko-Cushing), ns cu
debut i evoluie mai rapid, cu virilism (hirsutism, hipertrofia clitorului,
chelie pe cap) mai pronunat.
Investigaii imagistice i de laborator
Depistarea tumorii: ecoscopia suprarenalelor, pneumosuprarenografia,
CT, RMN, scintigrafia cu colesterol-iod - 131, arteriografia renal, radio-
grafia renal fr contrast evideniaz sediul i dimensiunile tumorii, hipo-
trofia corticosuprarenalelor.
Investigaiile hormonale pun n eviden creterea cortizolului seric i a
metabolitului urinar- 17 OH CS cu scderea proporional de ACTH.
Ritmul circadian de secreie a cortizolului i 17 - OH CS este absent.
Testul de inhibiie la dexametazon nu scade evident (peste 50%) excreia
17 - OH CS dup 2 zile de administrare a cte 8 mg/zi (lipsa feed-back).
728
Modificrile hormonale i cele marcate n cel puin 2 investigaii ima-
gistice, confirm diagnosticul de tumoare suprarenal.
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni:
- boala Ienko-Cushing, sindrom Cushing cu hiperfuncie primar cor-
ticosuprarenal;
- secreia ectopic de ACTH n tumori bronice (carcinom microcelular
cu celule n ovz),mai rar timice, gastrice, pancreatice, medular tiroi-
diene, feocromocitom;
- hipersecreie de CRH ectopic din tumori intestinale, pancreatice, he-
patice;
- secreie de imunoglobuline ACTH cu hiperstimulare corticosuprare-
nal;
- sindrom Cushing iatrogen la administrare de ACTH, corticosteroizi;
- sindrom Cushing funcional din alcoolism, obezitate, sarcin, efort
fizic, depresie.
Androsteromul
Androsteromul este o tumoare corticosuprarenal virilizant, secre-
tant de androgeni, care constiuie circa 3% din totalul tumorilor. Mai des
sufer femeile sub 35 ani. Multe cazuri de androsterom la brbai nu sunt
nregistrate posibil din cauza virilizrii mai puin suspecte. Circa 50% din
androsteroame sunt maligne.
Anatomie patologic
Androsteromul poate atinge pn la 1,5 kg, este incapsulat, deseori con-
ine focare de necroz, hemoragii, chisturi, defecte fennentative. Celulele
sunt compacte cu nuclee sferice. Formele maligne includ polimorfism i
atipism pronunat al nucleelor i celulelor. La copii, androsteromul este, de
regul, malign.
Diagnosticul
Are loc virilizarea direct proporional cu activitatea hormonalsecreto-
rie a tumorii i durata bolii:
- scade esutul adipos subcutanat, crete masa muscular, vocea devine
grav, crete pr pe corp, membre, fa (barb, mustea), chelie pe
cap. Snii se hipotrofiaz. Mensole - anormale, pn la amenoree.
Clitorul se mrete.
129
- La copii, n afar de simptomele descrise, deseori sunt prezente semne
de maturizare fizic i sexual precoce de tip heterosexual (pseudoher-
mafroditism) la fete i de tip izosexual - la biei. Vrsta osoas de-
pete vrsta real. Copiii rmn scunzi din cauza nchiderii precoce
a cartilajelor de cretere. Uneori pot fi dureri abdominale generate de
compresiunea tumoral.
- Crete nivelul androgenilor i metaboliilor (17 - KS) n snge i urin.
- Tumoarea poate fi depistat cu metode imagistice (vezi glucosteromul).
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni:
- hiperplazia corticosuprarenal congenital;
- sindroamele adrenogenitale;
- sindromul ovarului polichistic virilizant;
- tumoarea testiculelor;
- pubertatea precoce.
Corticoestromul
Corticoestromul este o tumoare corticosuprarenal care produce n
exces estrogeni. Se ntlnete foarte rar. n literatura de specialitate sunt
descrise cea 100 de cazuri. Sufer, de regul, brbaii.
Anatomie patologic
Mai des cntrete 50-100 grame, rareori pn la 1,2 kg. De regul, sunt
maligne cu expansiune i infiltrare rapid n esuturile vecine, prin vasele
sanguine i limfatice. Microscopic se aseamn cu gluco- i androsteromul.
Diagnosticul se stabilete n baza:
- ginecomastiei bilaterale, fenotip feminin, hipotrofia testiculelor, dese-
ori semne de hipersecreie gluco- i mineralocorticoid;
- depistrii tumorii prin metode imagistice i a hipersecreie estrogenice.
Tumori mixte ale corticosuprarenalelor
Sunt caracterizate de simptomele hiperproduciei hormonale corticosu-
prarenale. Mai frecvent se ntlnesc glucoandrosteroamele, caracterizate
de hipercorticism (vezi sindromul Cushing) i virilizare. In cazurile cu pre-
dominare a virilizrii, pacientul suport mai uor intervenia chirurgical,
avnd nevoie de o substituie hormonal cu corticoizi n doze mai mici, n
descretere, care, uneori, pot fi chiar anulate.
130
Tratamentul tumorilor corticosuprarenalelor
Obiective i metode de realizare
Excluderea sursei de hormoni se obine prin adenom- sau suprarena-
lectomie dup pregtirea prealabil, fiind administrate, la necesitate, pre-
parate cardiace, hipotensive, sedative, insulina de aciune rapid, preparate
de K, spironolacton sau analog, sanare.
Blocarea hipersecreiei corticosuprarenale poate fi recomandat n ca-
zurile cu hipersecreie foarte pronunat pn la adrenalectomie, bolnavilor
cu contraindicaii pentru tratament chirurgical, precum i dup intervenia
chirurgical. n acest scop se recomand chimioterapia cu blocani ai bio-
sintezei corticosuprarenale:
- hloditan (mitotan, O'p - DDD) blocheaz 20 - 22 desmolaza;
- metyrapon (metopiron) inhib 11 - hidroxilaza;
- orimiten (rogluten, aminoglutetimid) inhib 20 a - hidroxilaza;
- ketoconazol (nizoral) inhib cteva enzime.
Fiind administrate timp ndelungat, medicamentele enumerate pot de-
genera zonele fasciculat i reticular ale corticosuprarenalelor.
Substituia insuficienei corticosuprarenale se ncepe ndat dup tra-
tamentul chirurgical cu administrarea i. v. i i. m. de hidrocortizon 50 - 75
mg sau analogi fiecare 4 ore n prima zi cu micorarea i rrirea treptat a
dozelor i cu trecerea la tratamentul cu tablete n doze optimale.
Prognostic
n cazurile cu adenoame, prognosticul este favorabil, cu restabilirea
sntii i a capacitii de munc. n carcinoame sau tumoare cu cretere
rapid, greutatea peste 100 g, pierdere ponderal evident, hipokaliemie,
prognosticul este, de regul, nesatisfctor.
Hiperaldosteronismul primar
Hiperaldosteronismul primar prezint stri patologice caracterizate
prin producie excesiv de aldosteron de ctre corticosuprarenal, indepen-
dent de sistemul renin-angiotensin.
Sinonime: sindrom Conn, aldosterom - adenom corticosuprarenal al-
dosteronsecretant.
Pentru prima dat, legtura manifestrilor clinice ale hiperaldosteronis-
mului cu aldosteromul a fost fcut de I. W. Conn n 1955.
131
Frecvena afeciunii constituie 0,02 - 2% dintre hipertensivi, mai frec-
vent sunt afectate femeile de 30 - 50 ani.
Etiologie
Principalele cauze ale hiperaldosteronismului primar sunt:
- adenomul glomerular solitar - aldosteromul n 60 - 80% din cazuri,
preponderent sub 2 cm n diametru, deseori pe stnga, dependent de
ritmul circadian, dar nu i de angiotensina II, conine celule glomeru-
lare, uneori i fasciculate;
- hiperplazia bilateral idiopatic (IHA- idiopatic hiperaldosteronism)
n 20 - 30% din cazuri, deseori multimicronodular, posibil urmare a
hipersensibilitii la angiotensina II (eficien terapeutic bun la in-
hibitorii enzimei de conversiune);
- hiperaldosteronismul glucocorticoid supresibil ntlnit rar, cu un ca-
racter familial, mai des sufer brbaii, frenabil la terapia cu glucocor-
ticoizi;
- carcinomulglomerular ntlnit foarte rar, deseori voluminos cu metas-
taze la distan, ritm circadian absent,cu semne clinice i paraclinice
grave; . ,
-sindromul adrenogenital cu deficit de 11 p - hidroxilaz, 17a - hidro-
xilaz i 11P - hidroxisteroid-dehidrogenaz;
- sindromul i boala Cushing cu hiperaldosteronism i hipercortizolism.
Fiziopatologie
Excesul de aldosteron determin:
- retenia de Na prin aciunea la nivelul tubului contort distal al nefro-
nului cu hipernatriemie, sub 155 mEq/1 (din cauza fenomenului de
scpare al peptidului natriuretic atrial), cu includerea Na i excludere
a K din celul;
-creterea volumului lichidian extracelular i plasmatic, consecutiv
reteniei de sodiu, dar fr edeme;
- eliminarea urinar crescut de K i ioni de hidrogen (prin blocarea
reabsorbiei) cu hipokaliemie, hiperkaliurie, acidifierea urinei, alcalo-
z metabolic, rezisten la hormonul antidiuretic, scderea toleranei
la glucoza, nefropatie kaliopenic (urina cu densitate sub 1015), PH
neutru sau alcalin, azotemie, distracia tubilor proximali, perturbarea
baroreceptorilor, hipotensiune ortostatic;
132
- creterea clearence-ului renal al magneziului, care mpreun cu alca-
loza determin crize de tetanie;
- supresia sistemului renin-angiotensin sub influena creterii volu-
mului plasmatic i a concentraiei serice de Na.
Tabloul clinic
-hipertensiune arterial constant sistolo-diastolic (cea 200/100 mm
Hg), uneori cu cefalee, grea, vertij i modificri de fund de ochi;
- hipotensiune ortostatic determinat de tulburrile de barorecepie la
excreia potasic crescut cu bradicardie frecvent;
- astenie muscular predominant diurn, miasteniform, cu jen la de-
glutiie, ptoz palpebral, imposibilitatea meninerii poziiei capului;
-accese paretice paroxistice instalate brusc, predominant la membrele
inferioare, cu evoluie ascendent, diminuare sau abolire a reflexelor
osteotendinoase, paralizii musculare, hipotonii asimetrice;
- hiperexcitabilitate neuro-muscular cu spasme musculare, acropa-
restezii, semne Chvostec i Trousseau, rareori tetanie generalizat, n
special, la femei;
- polidipsie, poliurie mai frecvent nocturne, cu urina decolorat i de
mic densitate. Restricia de lichide este greu tolerat, iar administra-
rea hormonului antidiuretic este ineficient.
In hiperaldosteronismul congenital toate simptomele enumerate sunt
mai severe i deseori asociate cu edeme.
Diagnosticul paraclinic
Dozrile fcute 3 zile consecutiv la un regim alimentar normosodat,
Iar administrarea diureticelor pun n eviden:
- hipokaliemie (sub 3 mEq/1), hiperkaliurie (peste 50 mEq/24 ore;
- hipernatriemie moderat, rareori natriemie normal;
- Na/K seric crescut, iar n urin i saliv - sczut;
- alcaloz metabolic, hipomagneziemie, hipercloremie;
-aldosteron, tetrahidroaldosteron (metabolit) n ser i urin cu valori
crescute. Se recomand recoltarea dup un aport hipersodat de 1 g sare/
zi - 4 zile, fr diuretice 2 sptmni, cu repaus n ajun de peste 6 ore;
- renina plasmatic cu activitatea sczur i nu crete dup administrare
de diuretice sau diet hiposodat;
- hiperglicemie provocat prin TTG sau manifest;
- izostenurie, proteinurie, alcaloz urinei crescut.
133
Testul ncrcrii cu sare cte 6 - 7 g/zi, 4 zile, sau cu infuzie i.v. Soluie
de NaCl de 0,9% n 4 ore nu scade aldosteronul n cazul aldosteromului;
scade moderat n hiperplazia corticosuprarenalelor; scade evident la sn-
toi. Testul este contraindicat n cazul hipertensiunii arteriale severe.
Testul la captopril (inhibitor al enzimei de conversiune). Dup 2 ore de la
administrarea a 25 mg de captopril nu se modific nivelul aldosteronului n
cazul aldosteromului; scade n hiperplazia corticosuprarenal i la sntoi.
Testul la spironolactona, cte 100 mg 4 ori/zi, 5 sptmni normalizea-
z kaliemia i tensiunea arterial.
Investigaii imagistice: ultrasonografia, pneumosuprarenografia, scinti-
grafia cu iod-colesterol, CT, RMN confirm prezena tumorii sau hiperpla-
zia corticosuprarenalelor.
Diagnosticul diferenial se face cu urmtoarele afeciuni:
Hiperaldosteronismul secundar condiionat de stimulatorii hipersecre-
iei primare de reninangiotensin i secundar de aldosteron, supresibile
prin administrare de Na i accentuat de dieta hiposodat, furosemid, cap-
topril, contraceptive orale.Cauze pot fi ciroza cu ascit, insuficiena cardia-
c congestiv, hipertensiunea arterial malign, afectarea renal, tumori
secretante de renin, intervenie chirurgical, hiperplazie juxtaglomerula-
r, deshidratare inclusiv cu saluretice, hipovolemie, sarcin.
Carcinomul glomerular, caracterizat de modificri clinice i paraclinice
ale hiperaldosteronismului primar foarte pronunate.
Sindromul Cushing cu hipercorticism clinic, hipercortizolemie, activi-
tate reninic sczut.
Rezistena periferic crescut la corticosteroizi cu exces de cortizol,
care posed i efect mineralocorticoid.
Sindromul adrenogenital cu pseudohermafroditism, virilizare la fete i
cu cretere i maturizare sexual precoce la biei, hipocortizolemie, hiper-
tensiune arterial frenabil la administrarea glucocorticoizilor.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
Excluderea sursei de aldosteron n cazul tumorii glomerulare const
n adrenalectomie subtotal sau total n funcie de dimensiune,caracterul
histologic, capacitatea invaziv. Obligatoriu se face i controlul suprarena-
lei contralaterale.
134
In cazul evoluiei maligne a bolii, fr semne certe de tumoare, se n-
ltur suprarenala mai mare sau cea stng, mai frecvent afectat, uneori i
cu suprarenalectomie subtotal din partea contralateral.
n cazul hiperplaziei corticosuprarenale bilaterale, necesitatea adre-
nalectomiei este tratat contradictoriu i, probabil, este argumentat n
formele cele mai agresive, deoarece n cea 50% de cazuri se nregistreaz
hipertensiune arterial, hipoaldosteronism, hipocorticism sau recidive pos-
toperatorii.
Blocarea efectelor fiziologice ale aldosteronului este recomandat
n hiperplazia suprarenal bilateral, adenoame neoperabile, pre-, sau
postoperator. Se recomand alimentaia bogat n potasiu i cu limitarea
sodiului.
Spironolactona (verospiron, uracton, aldacton) - antialdosteronic ste-
roidian sintetic la nivelul receptorului mineralocorticoid, cte 150 - 300
mg/zi preoperator i 100 - 200 mg/zi postoperator, timp ndelungat, sub
controlul potasiului seric. Uneori pot apare efecte adverse importante: ga-
strointestinale, confuzie, urticarie, antiandrogene (ginecomastie, impoten-
, alterarea spermatogenezei, dismenoree, macromastie).
Amilorid-C - nhib transportul tubular distal, pstrnd K. Fiind admi-
nistrat cte 10- 40 mg/zi, prentmpin hipoaldosteronismul postoperator
printr-un mecanism de feed back cu activare de renin-angiotensin (la fel
ca spironolactona).
Captopril (capoten, enalapril) - inhibitor al enzimei de conversiune a
angiotensinei (bradikinaza), cte 50 - 200 mg/zi scade aldosteronul i ten-
siunea arterial n cazurile cu hiperplazie bilateral.
Nifedipin (corinfar) - blocant al canalelor de Ca, cte 10- 40 mg/zi.
Cisplatina (platinol) este recomandat n doze mari, mult timp, n
formele maligne, dar are i multe efecte adverse: digestive, oto-, neuro-,
hematotoxice.
Dexametazona sau prednisolonul sunt recomandate n formele de hi-
perplazie glucocorticoid supresibil. Tratamentul de prob se face timp
de 3 - 4 sptmni cu dexametazona, 1 -2 mg/zi sau cuprednisolon, 5 mg
2 ori/zi, sub controlul semnelor clinice, tensiunii arteriale, concentraiei
serice de K i aldosteron.
135
Feocromoci tomul
Feocromocitomul este o tumoare derivat din celulele cromafine ale
medulosuprarenalei, secretante de amine biogene i peptide, inclusiv ca-
tecolamine.
Sinonime - feocromocitoblastom, cromafinom.
Paragangliom - tumoare extrasuprarenal din creasta neural.
Ganglioneurom (ganglioneuroblastom) - din celule ganglionare.
Simpatoblastom - din celule nervoase simpatice (simpatogonii).
Neuroblastom - din celulele nervoase numite simpatoblati.
Scurt istoric
1921 - Pick primul denumete feocromocitomul.
1922 - Labbe, Tinel i Doumet prezint prima descriere clinic a feo-
cromocitomului.
Frecvena
0,1 - 1% din totalul hipertensivilor;
90% din cazuri sunt benigne;
10% - bilaterale i multiple;
10% - la copii, multiple, mai des la biei;
90% - n suprarenale;
90%- unilateral, mai des pe dreapta.
Etiologie
Sporadic - n cea 90% din cazuri, cu inciden maxim la 30 - 40 ani.
Familial - n cea 10% de cazuri cu transmitere autozomal-domi-
nant, mai frecvent bilateral, deseori fiind parte component a MEN
2A, 2B, a sindromului Von Hippel-Lindau (hemangioame neurale,
retiniene, cerebeloase, chisturi viscerale, hipernefrom), a bolii Rec-
k/inghausen ("eurofibromatoz cu 5 - 6 pete cafeau lait, cifoscolioz,
deformri vertebrale).
Anatomie patologic
Feocromocitomul benign este, de regul, bine vascularizat, cu un dia-
metru sub 5 cm, greutatea sub 100 g i cu cretere lent.
Feocromocitoamele maligne deseori sunt mai mari, multiple, concres-
cute cu esuturile adiacente, inclusiv cu cel lipidic, cu cretere i infiltrare
rapid, metastazare limfogen-hematogen, polimorfism nuclear i celular
evident.
136
'wm
Fiziopatologie
Din punct de vedere fiziopatologie, feocromocitomul este expresia:
- excesului de catecolamine (noradrenalin sau/i adrenalin sau/i do-
pam in);
- excesului de hormoni peptidici i de produi tumorali necatecolami-
nici (deoarece celulele cromafine sunt parte component a sistemului
APUD), VlP(vasoactiv intestinal peptid), substan P i tahichinine,
opoide, somatostatin, neuropeptid Y, endotelin, peptidul nrudit cu
gena calcitoninei (CGRP), bombesin, gastrin, serotonin, hista-
min, melatonin, ACTH, TRH, calcitonin, insulina, renin, cole-
cistochinin, enzimei de conversiune a angiotensinei, vasopresinei,
GH-RH, parathormon, cromogronin A;
-compresiunii anatomice determinate de tumori sau de metastazele
acesteea.
Diversitatea factorilor patogeni enumerai contureaz simptomatologia
clinic divers i diagnosticarea dificil a feocromocitomului.
Tabloul clinic
Manifestrile clinice ale feocromocitomului umt consecina secreiei
intense de catecolamine i alte substane active le la nivelul tumorii cu
stimularea receptorilor adrenergici.
Acuze
- cefalee (80 - 90%) intens, pulsatil, mai des frontal sau occipital
cu tulburri de vedere, amauroze trectoare;
-transpiraii (60 - 70%) abundente, generalizate, mai des n partea su-
prioar a corpului n timpul crizelor cu vasoconstricie generalizat,
scderea pierderii de cldur i de metabolism;
- palpitaii cardiace (60 - 70%) percepute de pacient i n absena tahi-
cardiei;
- scdere n greutate (50 - 70%) cu apetit pstrat, grea, vom;
- iritabilitate, tremurturi, anxietate, senzaie de moarte iminent (40%);
- dureri diverse (40%) precordiale, toracice, abdominale, lombare, mus-
culare;
- alte acuze (30%): dereglri de vedere, constipaie, senzaie de cldur,
uneori n crize, dispnee, amoreli, miciuni frecvente cu diurez cres-
cut, sete exagerat, vertij, spasme, "nod n gt", "zgomot n urechi",
dureri articulare, hematurie.
137
Manifestri clinice obiective
Inspecia general deseori pune n eviden starea de subnutriie cu
tegumente transpirate, subiri, reci, pale uneori marmorate cu acrocianoz,
subfebrilitate, piloerecie.
Faciesul exprim spaim, uneori exoftalmie fals cu hiperlacrimaie,
depresie, iritabilitate, tremor.
Hipertensiunea arterial permanent este prezent n peste 90% din
cazuri de feocromocitom, este sever, rezisten la terapia antihipertensiv
convenional, uneori crete la administrarea de P-blocante i coboar la
tratamentul cu a-blocante.
Feocromocitomul cu secreie preponderent de dopamin deseori nu
crete tensiunea arterial.
n cazurile cu hipersecreie de adrenalin, hipertensiunea arterial poa-
te trece n hipotensiune arterial cu colaps (posibil din cauza hiperactivit-
ii P-adrenoreceptorilor cu vasodilatare), sau n hipotensiune ortostatic cu
tahicardie (blocarea reflexelor simpatice i scderea volumului plasmatic
circulant).
La surplusul de noradrenalin, hipertensiunea arterial poate fi mai
stabil, deseori cu bradicardie.
Meninerea ndelungat a hipertensiunii arteriale genereaz modificri
severe oculare (angioscleroz), cerebrale (encefalopatie, ictus), renale (ne-
froscleroz, insuficien renal), cardiace (aritmii, angin pectoral, infarct
miocardic).
Paroxismul catecolaminic este manifest n peste 50% de cazuri de feo-
cromocitom, cu frecven diferit - o dat pe lun - 30 ori/zi, cu tendin
de cretere o dat cu evoluia bolii, dar cu aceleai caracteristici.
Factorii provocatori de paroxism sunt: palpaia tumorii, inclusiv a celei
tiroidiene din MEN, stres, efort psihic i fizic, uneori minim (schimbarea
brusc de postur, act sexual, miciune, defecaie, strnut, tuse, hiperven-
tilare), mirosurile, ntrebuinarea cacavalului, berei, alcoolului, angiogra-
fia, intubarea traheii, anestezia general, naterea, intervenia chirurgical,
administrarea de P-adrenoblocante, hidralazin, nicotin, morfin, antide-
presante, metoclopramid, droperidol, derivai de fenotiazin, glucagon,
ACTH, tiroliberin.
Debutul brusc, brutal, n plina sntate aparent sau pe fond de hiper-
tensiune arterial.
138
Prodromul crizei e caracterizat prin tulburri psihice, iritabilitate, fric.
Manifestri ale paroxismului sunt palpitaiile cardiace, uneori aritmii-
le, fibrilaia, fluterul, rareori bradicardia, dispneea, rcirea i transpirarea
minilor, picioarelor, paloarea fieii (spasmul vascular periferic prin a-
adrenoreceptori).
Creterea evident a tensiunii arteriale este determinat de creterea
volumului sistolic i spasmul vascular prin p-adrenostimulare.
Febra i "valurile de cldur" cu transpiraii sunt o urmare a conservrii
de cldur i activizrii metabolismului.
Cefaleea se instaleaz brusc, brutal, violent este pulsatil, deseori n-
soit de grea, vom, tulburri de vedere, fric, agitaie, dureri toracale,
abdominale, parestezii, spasme, tremurturi, pupile dilatate.
Hipotensiunea arterial pn la colaps e semnalat, uneori, n ortosta-
tism sau alte modificri posturale, pe fundalul hipertensiunii arteriale sau
alternnd una cu alta.
Evoluia paroxismului este rapid, insidioas, cu declin lent.
Durata crizei este de minute - ore, dar mai des cea 30 minute.
Sfritul crizei se manifest prin senzaie de epuizare, slbiciune cu
poliurie, congestie tegumentar, hipotensiune arterial (vasodilataie),
bradicardie reflex.
Formele clinice
-paroxistic (adrenalsimpatic), cu crize catecolaminice;
-permanent, cu evoluie identic hipertensiunii arteriale maligne i
complicaii;
- abdominal, cu colecistit, hepatocolecistite, dureri abdominale sur-
de, uneori acute, spasme, constipaii, grea, vome;
- asimptomatic, cu feocromocitom depistat ntmpltor la nlturarea
unei tumori abdominale, sau la decedaii n urma primei (i ultimii)
crize catecolaminice sau din alte motive.
Particulariti
La copii se ntlnete n cea 10% de cazuri, mai frecvent la vrsta de 10
- 14 ani i de preferin la biei. Predomin formele ereditare, permanen-
te, care mai trziu asociaz paroxisme, uneori grave, cu pierdere de cuno-
tin, semne meningiale, spasme, "spum din gur", miciuni involuntare,
fenomenul Reino - pete violacee pe fundalul pielii palide, transpiraie a
minilor, articulaiilor, scderea vederii (orbire) , dureri abdominale.
139
La gravide evolueaz sub masca toxicozei, preeclampsiei, toxemiei
atipice cu crize din ce n ce mai frecvente. n timpul naterii, manifes-
trile clinice pot simula hemoragia, iar dup natere - rupturi de uter i
embolie. Decesul mamei i a copilului poate surveni n timpul sarcinii, la
natere i dup n 50% de cazuri ca urmare a compresiunii feocromocito-
mului, spasmului vaselor placentare. n primele luni de sarcin se reco-
mand avort i nlturarea tumorii, iar n ultimele sptmni - cezarian
i blocante.
Complicaii
- hipertensiv-vasculare: retinopatie, nefropatie, hemoragii cerebrale,
meningiene, encefalopatie hipertensiv, edem pulmonar acut cu he-
moptizie, epistaxis;
- cardiace: cardiopatie catecolaminic, insuficien cardiac congestiv
cu aritmii ventriculare, infarct;
- hipotensiune arterial, oc dup criza hipertensiv cu traumatism;
- locale: hemoragie intratumoral, uneori cu anevrism disecant de
aort.
Diagnostic de laborator
Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) i metaboliii lor metanefri-
na, normetanefrina, acidul vanilmandelic cresc n snge, n urina de 24 ore,
mai ales, n urina i serul din timpul crizei i din primele 3 ore dup criz.
Completeaz diagnosticul: eritro-, leuco-, limfocitoza, eozinofilia,
creterea VSH-ului, glicemiei, acizilor grai liberi, colesterolului, metabo-
lismului bazai.
Pentru a evita rezultatele eronat pozitive, se recomand investigarea n
condiii de lips a factorilor predispozani spre crize, excluderea consumu-
lui de cafea, vanilie, banane, brnzeturi fermentate.
Probe dinamice
- de stimulare cu histamin, i.v., 0,05 mg, sau tiramin, 1000 mkg, sau
glucagon, 1 mg crete tensiunea arterial peste 3 min cu peste 50/30
mm Hg n cazul feocromocitomului, de aceea sunt recomandate la
tensiune arterial sub 150/100 mm Hg;
- de inhibiie cu tropafen sau phentolamin (regitin) i.v., cte 5 mg
scade tensiunea arterial cu peste 50/30 mm. Hg, de aceea se permite
la o tensiune arterial peste 150/100 mm Hg.
740
Investigaii instrumentale
Sunt bine venite:
-ecografia, CT, RMN abdominale, adrenal-peliene, uneori toracice,
confirm prezena feocromocitomului i paragangliomul;
- pneumosuprarenografia, scintigrafia cu metaiodbenzilguanidin, arte-
rio- i venografia, fiind mai invazive, pot provoca crize catecolamini-
ce, de aceea sunt recomandate mai rar.
Diagnosticul diferenial se va face cu:
- hipertensiuni arteriale de orice genez;
- patologii ale sistemului nervos central: traumatism cranio-cerebral,
ictus cerebral, hiperreflexie, sindrom diencefalic, encefalit, hiperten-
siune intracranian, distonii vegetovasculare, cefalee, cancere;
- tumori suprarenale;
- hiper-, hipoglicemii;
- tireotoxicoze;
- afeciuni psihice: psihoze, neuroze, stri afective etc;
- menopauz i modificri neuro-vegetative;
- medicamente administrate: P-adrenoblocante, atropin, alcool, narcotice.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
- excluderea sursei de catecolamine (a tumorii), metoda cea mai sigur;
- echilibrarea tensiunii arteriale.
Tratamentul crizei hipertensive include:
- regim strict la pat n poziie semieznd cu capul ridicat;
- blocajul a-adrenoreceptorilor cu phentolamin (regitin), tropafen, pro-
zazin, 5 - 10 mg i.v., repetate fiecare 5 - 10 min, pn la 15 mg. Nitropru-
sidde Na (Nipridej, 100 mg n sol. glucoza de 5% - 500 ml i.v., lent;
- blocajul/3-adrenoreceptorilor permis doar dup blocarea a-adrenore-
ceptorilor (n caz contrar pot determina cretere paradoxal a tensiunii
arteriale cu complicaii). Se administreazpropranolol sau analogi 60
- 120 mg/zi n 3 - 4 prize, metoprolol la tahicardie, aritmie, angin
pectoral, hipersudoraie;
-cuparea sintezei de catecolamine cu dopegyt, 250 mg, 3 - 4 ori/zi,
a-metil-paratirozin, 1 - 3 g/zi (inhib transportul tirozinei n DOPA),
metirozin;
141
- blocajul canalului de Ca cu nifedipin (corinfar, phenihydin), 20 - 60
mg/zi pe o durat mare de timp.
- tratamentul adjuvant poate include soluie lidocaini, digitalice, analge-
zice, diuretice, antidiabetice, perfuzii lichidiene, adrenergice (Ia supra-
dozaj).
- tratamentul hiprtensiunii arteriale permanente include aceeai medi-
caie, dar n doze relativ mai mici.
In cazul terapiei intensive ineficiente a hipertensiunii arteriale timp de
peste 4 ore, unii autori recomand intervenie chirurgical, deoarece apare
pericolul instalrii hemodinamicii nedirijate.
Tratamentul chirurgical include ablaia chirurgical a tumorii sau
adrenalectomie care este mult mai riscant dect n alte tumori suprarenale
din cauza posibilei provocri a crizei hipertensive grave.
Bolnavul se spitalizeaz cu 1 - 2 sptmni nainte de ziua interveniei
i primete tratament medicamentos n doze care vor stabiliza tensiunea
arterial la nivel normal. Se interzice blocada complet a a-adrenorecepto-
rilor, deoarece chirurgul poate fi lipsit de posibilitatea de a gsi tumoarea
dup reacia tensiunii arteriale la palpare.
nainte de intervenie, se administreaz tranchilizante i miorelaxante (dia-
zepam, fentolamm, secobarbital, petidin). Pentru narcoz se prefer isoflu-
ran, care diminuiaz catecolaminele circulante, mai rar enfluran sau halotan.
Abordarea mai comod a suprarenalelor este cea lombar-extrape-
ritoneal, cu rezecia coastelor XI, XII i a sinusului pleural, dar va fi
utilizat doar n cazurile de garanie a sediului unilateral suprarenal al
tumorii. In restul cazurilor, se va prefera laparatomia cu abordare abdo-
minal larg, ce permite explorarea eficient i sigur, confirmarea sau
excluderea existenei feocromocitomului bilateral, multiplu, ectopic, la
palparea atent a lanurilor simpatice paraaortale, a zonei supravezicale
etc. Se va face monitorizarea tensiunii arteriale, EKG, temperaturii etc. E
recomandat manipularea ct mai redus a tumorii, pentru a evita inva-
darea cu catecolamine. Se prefer adrenalectomia, pentru a evita recuren-
ele. Hipertensiunea arterial se trateaz atent cu a-adrenoblocante, i. v.,
perfuzie. Colapsul - cu soluii diluate de norepinefrin, fenilepinefrin,
corticosteroizi. Hipovolemia - cu ntroducere de snge, lichide. Hipogli-
cemia - cu soluie de glucoza de 5%, perfuzie intravenoas. In majorita-
tea cazurilor, dup extirparea tumorii, tensiunea arterial scade pn la
142
cea 90/60 mm Hg. Lipsa declinului de tensiune arterial presupune esut
tumoral nenlturat.
La gravide, tratamentul cu a-adrenoblocante se ncepe din ziua stabi''
1
"
11
diagnosticului. Din cauza riscului avortului spontan, se recomand inter-
venie chirurgical n primele 6 luni, dup pregtire medicamentoas-
Pe
parcursul ultimelor 3 luni de sarcin, se nltur tumoarea prin laparatomie
i se face cezarian.
Dispensarizarea include evaluarea catecolaminelor i a metaboliilor '
a
externarea de dup intervenia chirurgical, la o tensiune arterial crescut i
crize peste 1 - 3 luni, apoi anual n lipsa simptomelor de feocromocitom-
Prognosticul este favorabil pentru urmtorii 10 ani la 90% din bolnavi
cu tumori benigne i la 40% din cei cu tumori maligne. n 75% de cazuri
se normalizeaz tensiunea arterial. Restabilirea complet a sntii >
a
capacitii de munc se nregistreaz n cea 50% de cazuri.
Prelegerea 10
H1POSECRET1A SUPRARENAL
Boala Addison
Boala Addison este consecina insuficienei primare, globale a funciei
corticosuprarenalelor n urma afectrii lor bilaterale.
Sinonim - insuficien corticosuprarenal cronic primar.
Scurt istoric. In 1949 Tomas Addison a comunicat despre primele 3
cazuri, iar n 1955 a publicat monografia cu descrierea a 11 cazuri.
Frecvena este mai crescut la vrsta de 40 - 60 ani.
Etiologia
- autoimun, n cea 70% de cazuri, deseori fiind asociat cu alte boli
autoimune (diabet insulinodependent, hipotiroidie, hipoparatiroidie,
sindroame poliglandulare multiple tip I, II, sindrom Schmidt, gastrit
autoimun, astm bronic, alergoze, reumatism, lupus eritematos de
sistem, vitiligo;
- tuberculoas, n cea 20% de cazuri, fibro-cazeoas secundar, deseori
cu pleurezii n antecedente, mai frecvent la brbai;
- iatrogen: medicamentoas, suprarenalectomie bilateral;
- cauze rare: amiloidoz, hemoragii i metastaze adrenale, hemocroma-
toz, neurofibromatoz, criptococoz, SIDA, blastomicoz, hipopla-
zie adrenal congenital.
Anatomie patologic
In cazurile cu afectare autoimun, suprarenalele sunt normale sau mici,
ca urmare a atrofiei autoimune bilaterale a corticosuprarenalelor.
La afectarea tuberculoas, suprarenalele se mresc n dimensiuni pe
contul distrugerii i substituiei bilaterale a cortico- i medulosuprarenale-
lor cu foliculi, cazeum i calcificri tuberculoase.
Fiziopatologie
Disfunciile aprute sunt expresia triplului deficit de mineralocorticoizi,
androgeni, dar, n special, de glucocorticoizi.
Lipsa cortizolului determin:
- scderea rezervelor de glicogen hepatic i muscular cu hipoglicemie,
slbiciune, depresie;
144
- scderea sintezei de proteine cu predominarea catabolismului, scde-
rea imunitii;
- lipoliz, scderea colesterolului, cetoacidoz;
- hipersecreia continu de ACTH i MSH ce duce la melanogenez
progresiv cu hiperpigmentaia tegumentelor i mucoaselor.
Lipsa mineralocorticoizilor determin:
- scderea reabsorbiei de Na, CI, ceea ce determin deshidratare extra-
celular i hiperhidratare intracelular, slbire, colaps, edem cerebral,
grea, vom;
- reducerea eliminrii de K, urmat de hiperkaliemie cu astenie muscu-
lar etc.
Lipsa androgenilor determin:
- scderea anabolismului proteic, predominnd catabolismul (astenie);
- degradarea semnelor de sexualizare: pilozitatea axilo-pubian, mico-
rarea snilor, uterului, ovarelor, dereglri de menstre, impoten etc.
Clasificarea
In funcie de evoluia clinic:
- tipic i atipic (mineralocorticoid, apigmentar).
In funcie de gradul de manifestare:
- uoar, cu semne clinice-paraclinice nensemnate, tratament eficient
cu diet;
- gravitate medie, cu semne clinice i paraclinice evidente i efect tera-
peutic bun la administrarea dietei i glucocorticoizilor;
- grav, cu semne clinice i paraclinice grave, complicaii, cu efect
terapeutic bun la administrarea dietei, glucocorticoizilor i mineralo-
corticoizilor.
Tabloul clinic
Acuze: oboseal, apetit sczut, grea, vom, diaree sau, mai rar, consti-
paii, pierdere n greutatea corporal, dureri musculare, abdominale, hiper-
pigmentarea pielii, scderea potentei, abateri ale ciclului menstrual etc.
Aspectul bolnavului. Tip constituional astenic cu scdere ponderal,
facies suferind, vorbire i micri lente (aspect de "om obosit").
Pielea subire, rece, uscat, cu elasticitate sczut i aspect senil (prin
deshidratare sever), hiperpigmentat (cafenie, brun-nchis sau gri-alba-
str) la nceput n zonele descoperite (fa, gt, mini, antebrae, gambe),
apoi pe regiunile normal pigmentate (areole mamare, mamelon, labii,
745
regiunea perinean, linia alb, penis, scrot) i de fricie fiziologic (in-
terliniile palmare, plicile de flixiune ale palmei i degetelor pe faa dorsal
a minii, la nivelul articulaiilor, coate, genunchi), pe locurile unde pielea
se freac de mbrcminte (guler, plrie, centur, lenjerie), pe cicatricele
postoperatorii i posttraumatice.
Pete hiperpigmentate n special pe fa i mini, uneori cu vitiligo
("pete stropite"), care sugereaz etiologia autoimun a bolii.
Unghiile nconjurate cu halou brun, lunula pigmentat, striaii intens
colorate.
Mucoasele cavitii bucale, limbii, buzelor, vaginului cu pete pigmen-
tare violacee.
Prul devine mai ntunecat la culoare cu ncetinirea sau lipsa albirii, n
special, pe cap, din cauza ncrcrii cu pigment melaninic.
Masa corporal scade evident din cauza catabolismului lipidic i pro-
teic. Este mai pronunat n formele grave cu tuberculoz activ.
Muchii prezint atrofie, crampe, crize de contractur muscular ntin-
se, dureroase, uneori paralizie flasc, generate de modificri metabolice i
electrolitice.
Tulburri respiratorii. Predispoziie spre instalarea bronitelor, pneu-
moniei, n special a tuberculozei cu procese cavitare, pleurezie, aderene
pleurale i/sau costo-diafragmale, din cauza imunitii sczute.
Modificri cardiovasculare. Cordul mic "n pictur", zgomote cardia-
ce surde. Hipotensiune arterial sistolo-diastolic constant, mai pronuna-
t n ortostatism, n regiunea cervical, care genereaz ameeli, palpitaii,
tulburri de vedere, de echilibru, lein, colaps. Pulsul mic, de amplitudine
joas, frecvent sau rar.
Tulburri digestive: gastrite hipoacide, ulcere gastroduodenale, poft
de sare sau alimente acide, grea, vom, diaree, uneori semne de pseu-
doabdomen acut.
Tulburri renale: scade filtraia glomerular, oligurie.
Modificri neuropsihice: apatie, scderea ateniei, memoriei, puterii de
concentrare, insomnie, hiperestezie olfactiv sau auditiv, uneori para- sau
tetraplegie spastic sau flasc, convulsii, psihoze.
Tulburri hipofizare. In cazurile grave, n special dup suprarenalec-
tomia bilateral, mult timp netratat, apare sindromul Nelson cu adenom
corticotrop.
746
Modificri tiroidiene: hipotiroidie autoimun din sindromul Schmidt cu
frilozitate pronunat.
Tulburri paratiroidiene: hipoparatiroidism asociat cu hiposuprarena-
lism, ambele autoimune din sindromul poliglandular autoimun tip I.
Modificri gonadale: indiferena sexual, hipoplazia organelor genitale
externe i interne cu insuficien ovarian i testicular primar, depilaie,
dismenoree, ntrzierea pubertii i infantilism la copii.
Diagnostic de laborator i instrumental:
- cortizol i aldosteron seric sczui, iar ACTH crescut;
- 17-OHCS i 17-KS sczui n urina din 24 ore;
- scade nivelul seric de Na, CI, glucoza, albumin, colesterol, eritrocite,
limfocite;
- cresc valorile K seric, iar raportul Na/K scade sub 28;
- eozinofilie, crete hematocritul din cauza hemoconcentraiei;
- crete Na i scade K din urin;
- EKG cu semne de modificri electrolitice, hiperkaliemie: PQ alungit,
QT scurtat, QRS de amplitudine redus, T ngust i ascuit;
- Proba de ncrcare cu ap (Robinson-Power-Kepler) denot scderea
diurezei dup ingerarea apei din cauza deshidratrii extracelulare,
hiperhidratrii celulare i creterii reabsorbiei apei prin excesul de
ADH;
- Proba de stimulare cu ACTH (sinacten, cortrosin) 25 UA, i.v., lent n
5 ml soluie de NaCl de 0,9%, peste 30 - 60 min la cei sntoi nivelul
seric de cortizol i aldosteron crete de 2 ori, iar n boala Addison - nu
crete.
Dup stimularea cu Depo-Sinacten, nivelurile 17-OHCS i 17-KS n
urina colectat peste 3 zile nu cresc.
Metode imagistice:
- ecoscopia, CT, RMN pun n eviden suprarenale hipertrofice cu cal-
cificri n cazurile cu etiologie tuberculoas. n cazurile de etiologie
autoimun, suprarenalele sunt hipotrofiate.
Radiografia craniului cu centrarea eii turceti, CT, RMN depisteaz
uneori adenom adrenocorticotrop secundar.
Diagnosticul diferenial se va face cu:
- insuficiena corticosuprarenal secundar cu ACTH, cortizol i me-
tabolii sczui, depigmentare, cu deficit frecvent de FSH, LH, TSH,
747
hipogonadism, hipotiroidie, sindrom Schehan, Simmonds, granulo-
matoz, sarcoidoz, hipofizectomie;
-hiperpigmentaia constituional, gravidic, actinic, sindrom Nel-
son, sclerodermie, nefrit, acantosis nigricans, simptomul Albright-
Mc Cune, porfirie, hemocromatoz, ciroz biliar, intoxicaie cu
metale grele.
Tratamentul
Regimul igieno-dietetic include evitarea efortului fizic i a expunerii la
temperaturi sczute sau ridicate. Mrirea coninutului de sare n alimente,
a aportului de proteine, glucoza, vitamine. Se va evita surplusul de potasiu,
intoxicaiile cu conserve fermentate, alcool.
Obiective i metode de realizare
nlturarea factorului etiologic: a tuberculozei, alergozelor etc.(vezi
etiologia).
Corectarea deficitului hormonal prin administrarea permanent de
prednisolon 5- 20 mg/zi sau analogi, iar la decompensare cu deshidratare,
hipotensiune se va administra i dezoxicorticosteroidacetat (DOCA), 10
mg, i.m. sau fiudrocortizon 0,1 mg/zi, per os.
In cazul crizei adisoniene, dozele se cresc de cteva ori, administrndu-
se i.v. de 4 - 6 ori/zi, cu scdere treptat.
Rehidratarea se face prin administrarea de DOCA i soluie de NaCl de
0,9% sau hipertonice sub controlul ionogramei serice.
nlturarea hipoglicemiei cu perfuzii i.v. de soluie de glucoza de 5%,
iar n cazuri grave - de 20% sau 40% sub controlul glicemiei.
Corectarea tulburrilor electrolitice prin administrarea soluiilor de
NaCl, calciu gluconat ~ la hiperkaliemie etc.
Profilaxia include depistarea precoce i tratamentul eficace al bolilor
asociate (tuberculoza, patologiile autoimune etc).
Prognosticul este favorabil sub tratament adecvat. Restabilirea com-
plet a sntii este practic imposibil. Capacitatea de munc n majorita-
tea cazurilor este sczut i se impun condiii speciale de munc, fr efort
fizic, psihic i fr intoxicare.
748
Insuficiena corticosuprarenal acut
Insuficiena corticosuprarenal acut este o stare declanat n urma in-
suficienei masive, brusc instalate a rezervelor corticosuprarenale pe fond
de stres.
Etiologie
- insuficiena corticosuprarenal primar sau secundar netratat;
- sindromul adrenogenital, n special, cu pierdere de sare;
- dup suprarenalectomia fr hormonosubstituie;
- corticoterapie ndelungat cu ntrerupere brusc;
- stres psihic, infecios;
- traume i hemoragii suprarenale (intervenie chirurgical, hemoragii,
tromboembolii, necroze);
Factoripredispozani: efort fizic, psihic, ari, frig, diuretice, intoxi-
care, infecii.
Patogenia se bazeaz pe devierile de metabolism i de adaptare la stres
i include modificrile caracteristice bolii Addison, dar mai grave: hipona-
triemie, hiperkaliemie, deshidratare pronunat, inclusiv prin vom, diaree,
scderea tensiunii arteriale pn la colaps, hipotonie cardiovascular, sc-
derea ureei serice.
Tabloul clinic
Debutul. Debutul se manifest n cteva ore-zile cu astenie, adinamie,
melanodermie, hipotensiune arterial, grea, care cresc n intensitate.
Tegumentele - hiperpigmentate (la insuficiena corticosuprarenal pri-
mar cronic), reci pe membre, deshidratate, transpirate, uneori cianotice
cu peteii, temperatura corpului uneori crescut.
Muchii prezint crampe musculare, deseori dureri lombare.
Modificri cardiovasculare - contracii cardiace atenuate, hipotensiune
sever pn la colaps, puls rapid, filiform, slab, pericol de deces prin in-
suficien circulatorie acut.
Tulburri digestive - grea, vom, diaree, dureri epi-, hipogastrice de
tip "abdomen acut", care duc la scderea rapid a masei corporale.
Modificri renale - oligurie i absena setei.
Tulburri neuropsihice - cefalee, fotofobie, convulsii, frisoane, tulbu-
rri de termoreglare cu hipo- sau hipertermie, anxietate, agitaie, agresivi-
tate, confuzii, obnubilare, torpoare, prostraie.
149
Simptome ale factorului etiologic - hemoragii, febr, grea etc.
Variantele evoluiei clinice:
- cardiovascular, cu hipotonie grav, colaps vascular (mai frecvent n
hemoragii);
- abdominal, cu grea, vome, diaree, pseudoabdomen acut, etc;
- neuropsihic, cu iritabilitate, delir, halucinaii, etc.
Diagnostic de laborator:
- hiponatriemie pronunat;
- hiperkaliemie accentuat;
- raportul Na/K sub 20;
- hipoglicemie, uneori foarte pronunat;
- cortizolul plasmatic evident sczut;
- eozinofilie, limfocitoz, hematocrit crescut;
- crete ureea i azotul rezidual, acidoz.
Tratamentul necesit intervenii de urgen fr a atepta rezultatele
investigaiilor de laborator.
Obiective i metode de realizare:
- nlturarea factorilor declanatori: oprirea hemoragiei, tratament
antiinflamator cu antibiotice, cldur etc.
- Corectarea colapsului i a deshidratrii prin perfuzii i.v. cu soluie
de NaCl de 0,9%, de glucoza de 5% - 2 - 4 litri, DOCA (decosterone,
mincortid, percotren), i.m., 10 mg.
-Echilibrarea cortizolemiei cu hemisuccinat de hidrocortizon, 100
mg, sau analogi (cortizol, prednisolon, dexametazon), i.v., bulus,
apoi n perfuzie pn la cea 600 mg/24 ore, cu scderea treptat a
dozei cu cea 30% fiecare zi, n funcie de gradul de ameliorare, cu
trecere la administrare i.m., apoi per os, ajungndu-se n 5 - 7 zile la
doza substitutiv bazal.
- Corectarea tulburrilor electrolitice se obine prin administrarea glu-
conatului de calciu de 10%, i.v., lent n cazul hiperkaliemiei etc.
- Corectarea hipoglicemiei cu soluie de glucoza de 5%, i.v., perfuzie,
iar n hipoglicemiile profunde - soluie de glucoza de 40% sau 20%,
i.v., bolus, 40 - 100 ml, administrarea corticosteroizilor, i.v.
Profilaxia presupune:
- excluderea factorilor etiologici i predispozani;
150
- administrarea dozelor mici (de meninere) cu hidrocortizon, DOCA,
tranchilizante nainte, n timpul i dup intervenia chirurgical vast
i ndelungat, cu monitorizarea atent a bolnavului;
-tratament permanent i adecvat al insuficienei corticosuprarenale
cronice.
Prognosticul este favorabil n caz de tratament promt i adecvat, cu
excepia hemoragiilor suprarenale, la care decesul se nregistreaz n cea
50% de cazuri.
Restabilirea complet a sntii i a capacitii de munc este practic
imposibil n majoritatea cazurilor, bolnavii rmnnd invalizi dependeni
corticohormonali pe tot restul vieii.
Sindroamele adrenogenitale
Sindroamele adrenogenitale prezint patologii determinate de modifi-
cri genetice, autozom-recisive n steroidogeneza corticosuprarenal cu
afectarea sexualizrii.
Sinonim - hiperplasie corticosuprarenal congenital.
Etiopatogenia general:
- modificri enzimatice n steroidogeneza;
- dereglarea sintezei de cortizol, uneori i de ali steroizi, posibil de la
debutul funciei corticosuprarenale (10 sptmni de gestaie);
- creterea sintezei de ACTH la un deficit de cortizol;
- hiperplazia corticosuprarenalelor i stimularea sintezei de steroizi cu
metaboliii lor de pn la (amonte) enzima deficitar;
- sporirea sintezei de steroizi pe cile care nu necesit enzima afectat.
Manifestrile clinice ale sindroamelor adrenogenitale depind de enzima
afectat, importana deficitului enzimatic, produii de sintez i metaboli-
zare din lanurile integre i cei acumulai n amonte de blocul enzimatic, de
sexul genetic i gonadic.
Formele clinice
A. Forma grsoas (lipoid)
Etiopatogenia este determinat de deficitul enzimatic 20,22 desmolaz
de pe cromozomul 15, cu blocarea celor 3 stadii de transformare a coleste-
rolului n pregnenolon (vezi biosinteza corticosteroizilor) i a steroidoge-
nezei n corticosuprarenale i gonade (nu se produce aldosteron, cortizol,
androsteron i predecesorii lor).
151

Diagnosticul include senine de insuficien corticosuprarenal total,
grav, cu pierdere de sare, insuficien glucocorticoid i de sexualizare
precoce a bieilor. Copiii cu genotip masculin, de regul, au fenotip
feminin (pseudohermafroditism). Copiii cu genotip feminin au organe
genitale externe i interne normal dezvoltate. Are loc hipertrofia grsoas
a suprarenalelor.
B. Forma cu pierdere de sare
Etiopatogenia. Deficitul de 3(3 - hidroxisteroid dehidrogenaz de pe
braul scurt al cromozomului 1 (uneori i de 21 hidroxilaz), blocheaz
steroidogeneza pe toate 3 linii la nivelul transform arilor pregnenolon n
progesteron, 17-OH pregnenolon n 17-OH progesteron, DHEAn andros-
tendion, cu acumulare n surplus a DHEAS i cu insuficien de mineralo-
corticoizi, cortizol, androstendion i testosteron.
Diagnosticul include sindromul de pierdere de sare, virilizare la fete
(pseudohermafroditism), absena virilizrii cu pseudohermafroditism la
biei. La nou-nscut - hipospadie, criptorhism (fermentopatii n testicu-
le). Rareori sunt prezente forme atipice cu adrenarhe precoce, dereglri
menstruale, hirsutism, acnee, sterilitate.
Evoluia bolii este grav cu multe decese n primii ani de via.
C. Forma hipertonic, apubertar
Etiopatogenie. Deficitul de 17a - hidroxilaz de pe cromozomul 10
exclude transformrile pregnenolon n 17-OH, pregnenolon n DHEA i
progesteron n 17-OH, progesteron n androstendion, urmate de insuficien-
a de corticosteroizi, androgeni i surplus de corticosteron i DOC.
Sunt descrise circa 200 cazuri, rareori se asociaz cu deficit de 20-liaz.
Diagnosticul. Bieii au aspect genital feminin sau intersexual, pseu-
dohermafroditism masculin (vagin, criptorhidie etc). Fetele se nasc cu
genitalii normale. Pubertatea nu se produce la amble sexe, de aceea majo-
ritatea bolnavilor se prezint fenotipic ca femei fr semne de maturizare
sexual, cu amenoree primar. Tensiunea arterial va crete, fiind nsoit
de hipokaliemie i alcaloz.
D. Forma virilizant pur
Etiopatogenie. Din cauza deficitului parial de 21 hidroxilaz de pe cro-
mozomul 6, are loc blocarea transformrii progesteron n DOC i 17-OH,
progesteron n deoxicortizol.
752
Sinteza insuficient de cortizol crete nivelul de ACTH, provoac hi-
perplazia corticosuprarenalelor i hipersecreie de androgeni cu virilizare.
Sinteza insuficient de aldosteron condiioneaz sindromul pierderii
de sare.
Diagnosticul. Este cea mai uoar form i cea mai frecvent ntlnit
(cea 70%) din formele clinice ale sindroamelor adrenogenitale.
La fetie se nregistreaz pseudohermafroditism feminin cu clitoris pe-
niform, labiile cu aspect scrotal, sinus urogenital, uter i vagin rudimenta-
re. Ulterior amenoree, dismenoree, sterilitate, tip constituional, pilozitate
i voce de tip masculin.
La biei sunt prezente perturbri cu caractere izosexuale: stabilirea
precoce a caracterelor sexuale secundare, uneori cu criptorhidie, testicule
mici, malignizarea lor, sterilitate. Devreme se nchid zonele de cretere a
oaselor, talia rmnnd joas.
E. Forma cu virilizare i pierdere de sare
Etiopatogenie. Se nregistreaz la insuficiena total de 21-hidroxilaz,
fiind blocat evident i sinteza de aldosteron.
Frecvena deficitului parial de 21-hidroxilaz form clasic este de
1 : 10000, iar la eschimoii din Alasca 1 : 250; forme non clasice, uoare
- 1 : 1000, iar la unii evrei (Askenatzy, italici) 1 : 40.
Diagnosticul. E^ste o form sever cu virilizare prenatal a fetielor, sin-
drom de pierdere de sare, semne tipice de insuficien suprarenal sever
(deshidratare, hiponatriemie, hiperkaliemie, acidoz).
F. Forma hipertonic
Etiopatogenie. La deficit de 11 p-hidroxilaz de pe cromozomul 8 are
loc blocarea transformrilor 11-dezoxicorticosteron n corticosteron i 11-
dezoxicortizol n cortizol cu exces de 11-dezoxicorticosteron (mineralo-
corticoid activ), 11-dezoxicortizol i androgeni.
Frecvena: 5 - 10% din sindroamele adrenogenitale, mai des la evreii
din nordul Africii (1 : 100000 de nou-nscui).
Diagnosticul - virilizare pre- i postnatal, hipertensiune arterial
(reinerea de Na lichid, cu creterea volumului seric circulant). Deseori
hipopotasemie.
Tratamentul cu corticoizi administrat adecvat, precoce, deseori poate
restabili dezvoltarea fizic, sexual, fertilitatea, normalizarea tensiunii
arteriale.
753
Diagnosticul de laborator al sindroamelor adrenogenitale
- La nou-nscuii cu organe genitale ambigue se determin cromatina
sexual i cariotipul.
- 17-KS urinari, hormonii i metaboliii lor din "amontele" deficitului
enzimatic crescui pot preciza forma etiopatogenic i clinic a bolii
(de ex. 11 -DOC pentru deficitul de l i p hidroxilaz).
- Scade nivelul hormonilor i a metaboliilor din "aval".
- Ionograma cu dozrile de Na, K seric certific modificrile steroido-
genezei pe linia mineralocorticoizilor.
- Uneori se nregistreaz hipoglicemie.
- Proba de inhibiie cu dexametazon scade excreia de 17- KS cu peste
50% comparativ cu valoarea iniial ridicat, minimaliznd i tabloul
clinic.
- Metodele imagistice confirm hiperplazia suprarenalelor, tumoarea
suprarenal dobndit, hipoplazia aparatului genital, nchiderea pre-
coce a cartilajelor de cretere.
- Diagnosticul prenatal include determinarea HLA - BW47 - n forma
cu pierdere de sare CYP 21B.
Investigarea n mas a nou-nscuilor include determinarea 17-OH hi-
droxiprogesteron ntr-o pictur de snge din talpa copilului.
Diagnosticul diferenial se face cu bolile asociate cu hermafroditism,
hirsutism, tulburri de pubertate:
- hermafroditism adevrat sau fals n caz de intersexualitate;
- hirsutism idiopatic (n majoritatea cazurilor);
- hirsutism din cauze ovariene: OPV, tumori androgeni-productoare;
- hirsutism iatrogen: cu androgeni exogeni, steroizi anabolizani;
- pubertate precoce masculin adevrat cu gonade mature pubertar;
- pseudopubertate masculin din tumorile testiculare;
- hipoaldosteronism medicamentos indus de terapia ndelungat cu
heparin, indometacin, P-blocante, spironolacton, elipten, hloditan,
metopiron.
Tratamentul
Obiective i metode de realizare
Blocarea sintezei crescute de androgeni se obine prin administrarea
de glucocorticoizi: prednisolon, 5-10 mg/zi sau dexametazon, 0,5-1,5
754
mg/zi doze minimale necesare. Unii autori recomand tratamentul din
sptmna a 5-a de sarcin.
Rehidratarea organismului se realizeaz prin administrarea de minera-
locorticoizi, n special administrai copiilor cu sindromul pierderii de sare:
soluie DOCA de 0,5% - 1 sau 2 ml/zi, i.m. sau fludrocortizon (ftorinef,
cortinej) per os, tablete a cte 0,1 sau 1 mg de 2-3 ori/zi, alimentaie hi-
persalin.
Stimularea dezvoltrii semnelor de maturizare sexual din pubertate
n cazul deficitului de hormoni gonadali se obine prin administrarea tera-
piei de substituie cu androgeni sau estrogeni.
Corecia chirurgical a tractuluigenital se recomand n primii ani de
via, la compensarea bolii, dup terapia cu glucocorticoizi timp de peste
un an. Se face mascarea clitorisului, plastia de vagin la fetiele cu un ori-
ficiu perineal.
Dispensarizarea
Pentru a menine starea relativ bun a sntii, e nevoie de administra-
rea terapiei cu glucocorticoizi pe via, periodic i alte medicatii, dirijate
de endocrinolog.
De 2-4 ori/an se va consulta ginecologul, urologul, se va determina
excreia cu urina a 17-KS, 17-OH progesteron i alte investigaii la ne-
cesitate.
Prelegerea 11
DIABETUL ZAHARAT (1)
Hormonii pancreasului endocrin.
Reglarea hormonal a metabolismului
11.1. Pancreasul endocrin, hormonii pancreasului i rolul lor n
reglarea metabolismului glucidic
Pancreasul este un organ impar, situat retroperitoneal i care secret
enzime digestive (partea exocrin) i diveri hormoni (partea endocrin).
Partea endocrin a pancreasului este reprezentat prin insule descrise n
1869 de Langerhans. Insulele pancreatice (insulele Langerhans) sunt re-
partizate difuz n parenchimul exocrin al pancreasului, alctuind 1 -1,5%
din volumul total al acestuia i au n diametru 50-400 milimicroni (ma-
joritatea insulelor au n diametru 200 milimicroni). n pancreasul omului
matur pot fi depistate de la 170 mii pn la 2 milioane de astfel de insule.
n embriogenez, pancreasul se dezvolt din dou proeminene ale
duodenului: din una se formeaz capul, iar din a doua - corpul i coada.
Formarea insulelor n pancreasul omului ncepe n a 10-a zi, iar la a 11-a zi
n ele apare deja insulina, nivelul creia rmne relativ stabil n perioada de
la a 12-a pn la a 14-a zi de gestaie, apoi (zilele 14-20) crete. La a 11-a
zi de dezvoltare se identific de asemenea producerea de glucagon. Nivelul
acestuia depete de cteva zeci de ori nivelul insulinei.
esuturile endocrin i exocrin ale pancreasului se dezvolt din epiteliul
pancreatic embrionar. Mecanismele, ce realizeaz diferenierea acestui
esut n esut acinos i esut insular, nu sunt complet studiate. Din esutul
mezenchimal a fost cptat un factor ce stimuleaz ADN, ARN i sinteza
n epiteliul pancreatic al embrionului i care realizeaz, probabil, controlul
asupra proliferrii i diferenierii epiteliului pancreatic n esut acinos i
celulele beta.
Se consider c celulele endocrine se dezvolt din canaliculele pan-
creasului de origine endodermal. Totodat, unii savani sunt de prerea
c insulele pancreasului i celulele cromafme ale tractului gastrointesti-
nal reprezint produi ai celulelor neuro-ectodermale ale crestei nervoa-
756
se, care n stadiile iniiale de dezvoltare au migrat n set -$e
tubului intestinal. %
Insulele pancreasului au o vascularizare capilar boga
mnd o reea sinusoid. Printre fibrele nervoase depistate n
identificate att elemente nervoase colinergice, ct i adrene
larea sistemului nervos simpatic deprim secreia insulinei, i; ..uiarea
sistemului nervos parasimpatic o sporete.
Celulele insulare conin granule secretorii, nconjurate de membrane.
Comparativ cu mitocondriile celulelor acinoase, mitocondriile celulelor
insulare sunt relativ mai mici. Complexul Golgi este situat lng nucleu,
reeaua endoplasmatic granular i polizomii sunt dispersai n toat cito-
plasm. Sunt prezeni relativ nu prea muli lizozomi, fiind clar determinat
sistemul microtubular-microviiozitar, de mare importan n procesele de
eliminare a hormonului din celule.
Insulele Langerhans sunt reprezentate prin celulele de tip a, p\ delta,
G, E, F. Celulele a constituie 20- 25% din componena celular a insu-
lelor i prezint locul de formare a glucagonului. La om i la cobai ele
sunt situate aproape uniform pe toat suprafaa insulei. Predomin ns
celulele-beta (75-80%), n care se sintezeaz i se depoziteaz insulina.
Aceste celule conin granule dreptunghiulare cu o matrice cristalin n-
conjurat de un material amorf.
Celulele delta reprezint locul de formare a somatostatinei. La micros-
copia electronic a pancreasului uman, n ele se depisteaz granule secre-
torii mari rotunjite, care se deosebesc de granulele celulelor a i p\
La microscopia electronic se determin specia celulelor delta, care
conin granule de dimensiuni mai mici, numite celulele G. Se consider
c ele reprezint sediul de formare a gastrinei. Muli autori au descris
celule G identificate cu ajutorul microscopului electronic. Acestea nu
conin granule secretorii, n citoplasm lor fiind prezeni reticulul endo-
plasmatic i mitocondriile. Se presupune c celulele-G sunt cambiale i
servesc ca surs pentru formarea celorlalte celule insulare.
Celulele E conin granule relativ mari, de form variabil. Fiind cerce-
tate cu ajutorul microscopiei electronice, ele pot fi deosebite clar de granu-
lele secretorii ale celulelor a, p i delta,
Celulele F sau celulele PP conin granule de dimensiuni mai mici dect
granulele a, p i delta. Aceste celule se localizeaz n partea periferic a in-
757
mmmmmmm
sulelor Langerhans, fiind identifice i printre celulele exocrine i epiteliale
ale dutelor pancreasului.
Insulina. n 1921 Banting i Best au cptat din pancreasul de cine un
extract ce combtea hiperglicemia i glucozuria. Peste un an au fost obinute
preparate comerciale de insulina, utilizate la tratarea bolnavilor de diabet. In
anul 1921 aciunea insulinei a fost descris de Pulescu. Structura chimic a
insulinei a fost descifrat n 1953 de Snger i colaboratorii si.
Insulina reprezint o polipeptid constituit din dou lanuri, care includ
51 de aminoacizi. Lanul A conine 21 de aminoacizi, lanul B - 30. Ambele
lanuri conin puni disulfidice ntre radicalii de cistein n poziiile B7 i A7,
B19 i A20. Lanul A mai include o punte disulfidic care leag radicalii de
cistein n poziiile A6-11.
Consecutivitatea aminoacizilor n molecula insulinei a fost studiat la pes-
te 25 de specii de animale. Insulina uman i insulina porcin au cea mai apro-
piat componen aminoacidic, deosebindu-se numai printr-un aminoacid
n poziia B
30
: n insulina uman aici este situat treonina, iar n cea porcin
- alanina. Diverse varieti de insulina se deosebesc nu numai prin compo-
nena aminoacidic, dar i prin spirala alfa, care determin structura secunda-
r a hormonului. Mai compus este structura teriar, care formeaz segmente
(centre) responsabile de activitatea biologic i proprietile antigenice ale
hormonului. Structura intern a moleculei de insulina are mare importan n
interaciunea ei cu receptorul i n manifestarea aciunii biologice. Cercetrile
cu ajutorul razelor Roentgen au relevat c unitatea hexamer a zinc-insulinei
cristaline const din trei dimeri. Dimerii insulinei sunt legai n cristale prin
puni de hidrogen n poziiile B
24
i B
26
ale grupelor peptidice.
n soluie, molecula de insulina trece uor n stare de agregare, care
depinde de temperatur, pH i coninutul de zinc. Insulina cristalin con-
ine, de regul, 0,30,6% zinc. Masa molecular a insulinei alctuiete
aproximativ 6000, la o valoare alcalin a PH-ului, i aproximativ 12 000
la o valoare acid a acestuia. n caz de cretere a coninutului de zinc, apar
forme agregate cu masa molecular de la 50 000 pn la 300 000.
Steiner i coaut. (1967-1969) au demonstrat c n procesul de biosinte-
z se formeaz mai nti molecula proinsulinei, de la care se desprinde apoi
molecula de insulina i de peptid C. Sinteza proinsulinei are loc n ribo-
zomii reelei endoplasmatice ordinare. Studiile recente au artat c iniial
se formeaz preproinsulina, care n microzomi se transform foarte repede
158
n proinsulin, transportat din cisterne n complexul Golgi. Perioada de
la iniierea sintezei insulinei pn la trecerea ei n complexul Golgi alc-
tuiete circa 20 min. n complexul Golgi are loc convertirea proinsulinei n
insulina. Reacia este dependent de energie, iar pentru realizarea ei sunt
necesare 30-60 min. Se consider c insulina se formeaz din proinsulin
nu numai n complexul Golgi, dar i n granulele secretorii nou-formate,
sau n progranule, care prsesc complexul Golgi i se plaseaz n ci-
toplasm celular. n aceste granule, procesul de formare a insulinei din
proinsulin se realizeaz pe parcursul mai multor ore.
Convertirea proinsulinei n insulina se realizeaz cu participarea a
dou tipuri de enzime proteolitice: a enzimei analogice cu tripsina i a
carboxipeptidazei B. Ultima este necesar pentru scindarea fragmentului
C-terminal, care rezult din forma intermediar a proinsulinei - interme-
diata I, n care peptida C este desprit de grupa terminal a lanului A.
Exista i o alta form a proinsulinei - intermediata II, n care peptida C
este desprit de terminalul C al lanului B. Astfel, granulele pe lng in-
sulina i peptida C (94%), conin de asemenea proinsulin, intermediate
(circa 6%) i ioni de zinc.
Pe msura biosintezei insulinei, n celulele p se formeaz progranule,
sau vacuole condensatoare, care se deosebesc de granulele mature dup du-
ritate. O dat cu maturizarea, duritatea granulei crete, n special n centrul
ei, unde insulina, format din proinsulin, se cristalizeaz cu participarea
zincului. Peptida C eliberat rmne n spaiul ce nconjoar cristalele de
insulina. Rolul zincului n formarea granulelor nc nu este clar. Cu toate
acestea s-a stabilit c majoritatea zincului ce se conine n insulele pan-
creasului se gsete n granule i, dup cum s-a menionat mai sus, se eli-
bereaz n perioada secreiei insulinei. Secreia insulinei se realizeaz prin
emiocitoz: migrarea granulelor spre membranele celulelor p, contopirea
granulelor cu membrana celular, dizolvarea membranei n locul de con-
tact i, n sfrit, extruzia emiocitotic a granulei - excavarea coninutului
granular n exterior. Acest proces de transportare a granulelor spre mem-
brana celular se realizeaz prin sistemul microtubular-vilos. Microtubii se
formeaz prin polimerizarea subunitilor proteinice (tubuline) i n multe
tipuri de celule canaliculare polimerazate se afl n echilibru dinamic cu
polul subunitilor lor. AMPc i ionii de calciu, care influeneaz secreia
insulinei, modific echilibrul ntre subuniti i microtubi n direcia poli-
159
merizrii microcanaliculelor. Nu este exclus c aceast influen a AMPc
asupra sistemului microcanalicular se realizeaz prin fosforilarea proteini-
lor microcanaliculare. Microcanaliculele sunt capabile de a se contracta i
a se relaxa deplasnd granulele spre membrana plasmatic.
Microvilozitile (microfilainentele), fiind parte component a siste-
mului microtubular-vilos, sunt localizate la periferia celulei i contacteaz
direct cu membrana plasmatic. Cnd granula, ce conine insulina, se
apropie de membran, microvilozitile parc o acoper, conducnd-o spre
membrana celular unde realizeaz procesele de contopire i dizolvare a
membranei n punctul de contact, favoriznd astfel procesul de extruzie
- descrcarea granulei, evacuarea coninutului acesteea n exterior. Ca
urmare a schimbrii proprietilor fizice ale mediului, are loc desprinderea
zincului, insulina cristalin devenind solubil.
Funcia celulelor P const n meninerea homeostazei energetice n
organism, iar receptorii energetici ai acestor celule accept devierile mini-
me ale concentraiei n snge ale moleculelor din care fac parte: glucoza,
aminoacizii, corpii cetonici, acizii grai. Concentraiile fiziologice ale d-
glucozei, L-aminoacizilor, corpilor cetonici i ale acizilor grai stimuleaz
secreia insulinei, n timp ce metaboliii (lactatul, piruvatul, glicerina) nu
o influeneaz. Vom meniona c aciunea stimulatoare a corpilor cetonici,
acizilor grai i aminoacizilor se manifest la un anumit nivel (substimula-
tor) al glucozei, de aceea n acest context ar fi mai corect de a numi aceste
substane stimulatori glucozodependeni ai secreiei insulinei.
Astfel, nivelul glucozei n snge reprezint cel mai important factor
de reglare a secreiei insulinei. Ins mecanismul exact al aciunii glucozei
asupra secreiei insulinei nu este cunoscut. In prezent se promoveaz dou
teorii. Conform primei, glucoza se leag cu glucoreceptorul specific, situat
pe membrana celulei p , formnd complexul respectiv, care stimuleaz eli-
berarea insulinei nemijlocit sau prin intermediul mesagerului secundar.
S-a stabilit c transportarea glucozei prin membrana celular este realizat
de o protein, a crei structur nc nu este precizat. Conform celei de a
doua teorii, stimularea secreiei insulinei are loc n urma formrii metabo-
liilor glucozei n celulele beta, acumularea crora reprezint semnalul
iniial pentru secreia insulinei.
Paralel cu glucoreceptorii, pe membrana celulelor P exist receptori la
aminoacizi. Cuplarea aminoacizilor cu aceti receptori se realizeaz prin
760
intermediul unui transportator, deocamdat neidentificat, care induce un
mecanism de stimulare a secreiei insulinei.
Glucoza, ce ptrunde n snge din tubul digestiv, favorizeaz o elimina-
re mult mai considerabil a insulinei din celulele beta ale pancreasului i,
firete, o cretere mai mare a nivelului insulinei n plasma sanguin, com-
parativ cu aceeai cantitate de glucoza administrat intravenos. Aceast
diferen n eliberarea insulinei ca rspuns la o cantitate egal de glucoza
se explic prin faptul c glucoza din tractul gastrointestinal stimuleaz
secreia insulinei nu numai prin creterea nivelului ei n snge, dar i prin
intermediul activizrii mecanismului ce include secreia unor hormoni ai
tubului digestiv: gastrinei, secretinei, pancreoziminei, glucagonului, poli-
peptidei gastrice inhibitoare, peptidei insulinotrope glucozodependente.
Proteinele i aminoacizii, de asemenea, stimuleaz eliberarea insulinei.
Dintre aminoacizi, o influen mai considerabil asupra secreiei insulinei
exercit arginina i Uzina. Un rol important n controlul secreiei insulinei
revine i altor factori: sistemului nervos simpatic i parasimpatic, hormo-
nului somatotrop, hormonilor corticosuprarenali, lactogenului placentar,
estrogenilor etc.
Secreia insulinei ca rspuns la stimularea cu glucoza reprezint o reac-
ie bifazic, alctuit din stadiul rapid, precoce, de eliberare a insulinei,
numit prima faz a secreiei (durata - 1-2 min), i faza a doua, care se ca-
racterizeaz printr-o eliberare mai lent (durata- pn la 25-30 min).
Mecanismul de eliberare a insulinei reprezint un sistem multicompo-
nent, n care rolul principal aparine AMPc i ionilor de calciu. Activarea
proceselor de eliberare a insulinei este nsoit de creterea concentraiei
de calciu intercelular. Sub influena glucozei, sporete deplasarea calciului
din lichidul extracelular n celul. Se modific viteza cuplrii lui cu calmo-
dulina i disocierea complexului calciu - calmodulin.
Prima faz de secreie a insulinei depinde de viteza penetrrii calciului
prin membrana celulei p. Totodat, calciul extracelular, peste 3-5 min dup
infuzia glucozei, se acumuleaz pe suprafaa intern a membranei celulare, iar
creterea rapid a concentraiei intracelulare "iniiaz" prima faza de secreie
a insulinei. Calciul intracelular situat n citosol i granule particip Ia meni-
nerea reglrii prolongate a eliberrii insulinei, influennd astfel mai ales faza
a doua de secreie. Paralel cu ionii de calciu, un mare rol n secreia insulinei
i revine AMPc, care activeaz enzimele (proteinkinaza i fosfoproteinfosfa-
767
taza), responsabile de formarea subunitilor sistemului microtubulomicrovi-
lozic; n consecin, acest sistem devine sensibil la calciu i sub aciunea lui se
iniiaz procesul de deplasre a granulelor spre membrana celular.
Insulina secretat de pancreas este repartizat n organism nu numai n
circulaia sanguin periferic, dar i n limf, bil, urin. Perioada ei de n-
jumtire constituie 3-5 min.
Metabolismul insulinei are loc mai ales n ficat i rinichi. Astfel, n ficat
sunt reinute circa 50% din insulina din vena port. Aproximativ 40% sunt
reinute de rinichi, unde are loc filtrarea ei n glomerule, iar n tubii contori
proximali insulina se reabsoarbe aproape complet i este metabolizat de
enzimele proteolitice n citosolul celular al mai multor esuturi; aceste en-
zime sunt deosebit de active n ficat, rinichi i pancreas. Un rol important
n trasformarea insulinei aparine glutation-insulin-transhidrogenazei, care
particip (predominant n ficat) la reducerea punilor disulfidice, cu elibe-
rarea lanurilor A i B intacte i inactivarea biologic a hormonului.
Se tie c aciunea biologic a hormonului, inclusiv a insulinei, depinde
nu numai de viteza secreiei lui de ctre glanda endocrin, de trasportarea
de la locul de secreie ctre organele i esuturile efectoare, dar i de capa-
citatea acestuia de a se cupla cu receptorii celulei i de a stimula formarea
proteinei specifice, ce asigur efectul biologic.
Receptorul insulinei reprezint o glicoproteid din doi componeni
polipeptidici, care includ subunitatea alfa, cu masa molecular 135 000, i
subunitatea beta, cu masa molecular de circa 90 000. Subunitatea alfa este
necesar pentru legarea insulinei. Procesul de cuplare induce fosforilarea
subunitilor beta ale receptorului propriu. Dup interaciunea insulinei cu
receptorul i formarea complexului insulinoreceptor are loc internalizarea
(penetrarea n celul) i deplasarea ulterioar sub form de receptorosom
spre aparatul lizozomal celular, unde insulina se distruge, iar receptorul se
rentoarce pe membrana plasmatic.
Se cunosc dou tipuri de centre de legtur cu afinitate diferit la in-
sulina. In afar de aceasta, ntre sectoarele receptoare exist o interaciune
nemijlocit, pe msura creterii cuplrii receptorilor la acest hormon scade
aa-numita cooperativitate negativ. Afinitatea receptorilor este maxim n
momentul cnd ei sunt liberi de legtura cu hormonul, apoi scade pe msura
creterii cuprii receptorilor cu el. Acest fenomen de cooperativitate nega-
tiv este propriu numai receptorilor insulinici i se induce de nsi insulina.
162
Micorarea numrului de receptori i a capacitii lor de interaciune
cu insulina se observ n unele forme de diabet zaharat. Astfel, n diabetul
asociat cu obezitate, de asemenea la bolnavii cu diabet nonobezi, dar cu
concentraia insulinei n snge crescut, s-a evideniat diminuarea numrului
de locuri receptoare. Numrul receptorilor insulinici este sczut i n caz de
insulinom, acromegalie i obezitate. n diabetul zaharat cu nivel sczut de
insulina n snge se observ creterea densitii receptorilor insulinei. A fost
evideniat i o form de diabet zaharat asociat cu distrofie pigmentopapilar
a pielii {acantosis nigriccms), dezvoltarea cruia este cauzat de formarea de
anticorp pentru receptorii insulinici. Aceti anticorpi inhib cuplarea insuli-
nei: n unele cazuri, ca urmare a reducerii numrului de receptori, n altelea
datorit micorrii afinitii receptorilor fa de insulina. Interaciunea recep-
torilor cu autoanticorpii este mult mai dur dect legtura cu insulina, ceea
ce determin o rezisten insulinic pronunat.
n cetoacidoza diabetic, cuplarea insulinei scade cu mai mult de 50%
din contul micorrii afinitii fa de ea a receptorilor insulinici.
Nivelul crescut al hormonului somatotrop n serul sanguin n acrome-
galie determin hiperinsulinemia, care, la rndul su, ca urmare a reglrii
inverse, duce la reducerea densitii receptorilor i, n consecin, la scde-
rea asocierii insulinei cu receptorii.
Hipercorticismul experimental, de asemenea, este nsoit de diminuarea
cuplrii insulinei cu receptorii si specifici ca urmare a micorrii afinitii
receptorilor la insulina.
La bolnavii ce sufer de insulinom, paralel cu reducerea numrului re-
ceptorilor (reglarea invers) se observ creterea afinitii pentru insulina.
Ea se evideniaz la bonavii cu come hipoglicemice frecvente, care apar
dup 26 ore de inaniie. Totodat, la bolnavii ce suport proba de inaniie
timp de 24 ore i mai mult, i n caz de absen a hipoglicemiilor frecvente,
afinitatea receptorilor pentru insulina este normal. Aceste date relev c
patologia la nivelul interaciunii insulinoreceptoare poate condiiona dez-
voltarea insulinorezistenei, i invers, creterea nivelului insulinei n serul
sanguin poate induce defectul structurilor receptorii.
Glucagonul. Dup obinerea preparatelor comerciale de insulina s-a
stabilit c n extractele pancreatice se conine un factor ce induce hipo-
glicemia glucagonul. Acesta reprezint o polipeptid alctuit din 29
de aminoacizi. Sectorul N-terminal al moleculei de glucagon este mai
163
puin mobil, ceea ce explic absena aproape complet n el a modific-
rilor conformative. Peptida N-terminal i partea central a moleculei
de glucagon sunt responsabile de cuplarea acestuia cu receptorul i de
activizarea adenilatciclazei.
Prin numeroase cercetri s-a stabilit c n procesul de biosintez se for-
meaz mai nti proglucagonul, de la molecula cruia, intracelular, sub ac-
iunea proteazelor, se desprinde molecula de glucagon. Masa molecular a
proglucagonului alctuiete de la 8200 pn la 12 000. Predecesorii gluca-
gonului, posednd o mas molecular diferit, reprezint ca atare diverse,
dup mrime, sectoare ale moleculei de proglucagon, formate pe msura
scurtrii sectorului N-terminal. Toate formele intermediare sunt biologic
inactive, cu excepia glucagonului cu masa molecular 3485.
Exist date precum c proprietile lipolitice ale glucagonului sunt
determinate de sectorul lanului lui polipeptidic, care include aminoacizii
1923, iar proprietile glicogenolitice de aminoacizii 2429.
Glucagonul secretat de celulele alfa ale insulelor Langerhans nimerete
mai nti n spaiul intracelular, iar apoi, cu fluxul sanguin, prin vena port,
n ficat. Nu este exclus posibilitatea transportrii glucagonului n orga-
nism n stare conjugat cu globulinele. Prin aceasta, n particular, se expli-
c datele ce relev c perioada de njumtire a glucagonului din plasma
sanguin constituie de la 3 pn la 16 rnin. Formele libere de glucagon me-
tabolizeaz i sunt nlturate rapid din snge, pe cnd glucagonul cuplat cu
peptidele plasmatice se metabolizeaz mai lent. Concentraia glucagonului
n vena port constituie de la 300 pn la 4500 pg/ml, pe cnd n sngele
periferic pn la 90 pg/ml, iar n urma infuziei argininei sau pancreozi-
minei crete pn la 1200 pg/ml.
Receptorii la glucagon izolai din membranele plasmatice ale ficatului
de obolan fac parte din glicolipoproteide (masa molecular circa 190 000)
i sunt alctuii din cteva subuniti (masa molecular circa 25000). Ca-
pacitatea receptorilor de a interacioma cu hormonul nu este constant i
depinde de mai muli factori. Cuplarea glucagonului cu receptorii scade n
hiperglucagonemie, determinat de inaniie de lung durat, de insuficien-
a insulinic i de administrarea exogen a glucagonului. Ins, indiferent
de aceast reglare invers, procesul dfe activare a adenilatciclazei sub in-
fluena glucagonului nu se schimb. Aceast stare se explic prin faptul c
receptorii rmai capt o nalt capacitate de legare cu hormonul.
764
Principala aciune glicogenolitic a glucagonului se realizeaz n ficat,
unde glucagonul se cupleaz cu receptorii hepatocitelor i activeaz adeni-
latciclaza, care transform ATP n AMPc. Apoi se activeaz proteinkinaza
AMPc-dependent, care stimuleaz fosforilarea chinazei. Ultima conver-
tete glicogenfosforilaza inactiv n forma ei activ, sub aciunea creia
se intensific glicogenoliza. Paralel cu aceasta, proteinkinaza inactiveaz
glicogensintetaza, ceea ce frneaz sinteza glicogenului.
Distracia glucagonului are loc n ficat i rinichi. Dup unele date, sis-
temul enzimatic care scindeaz glucagonul, se deosebete de glutation-in-
sulin-transhidrogenaz, iar dup altele, proteaza insulinospecific particip
att la inactivarea insulinei, ct i a glucagonului. Circa 0,5 mg/24 ore din
glucagonul secretat de celulele alfa se elimin cu bila.
n ultimii ani s-a stabilit c glucagonul se formeaz nu numai n pan-
creas, dar i n celule localizate n tubul digestiv. Astfel, deosebim gluca-
gon pancreatic i glucagonul tractului gastrointestinal i imunoreactivitatea
glucagon-asemntoare, care posed proprieti i mas molecular diferit.
Imunoreactivitatea glucagon-asemntoare posed unele efecte lipolitice i
glicogenolitice, stimuleaz eliberarea insulinei, formeaz complexe cu recep-
torii insulinici. Peptida identificat din acest extract a fost numit gligentina.
Ea este alctuit din 100 de aminoacizi i are masa molecular 11625. Prepa-
ratele purificate de gligentina nu posed activitate biologic. Se consider c
gligentina particip la procesul de biosintez a glucagonului n celulele alfa
ale pancreasului i a proteinelor celulelor intestinale ce posed imunoreactivi-
tate glucagon-asemntoare (glucagon - like - activity (GLA).
n regiunea fornixului stomacului au fost depistate mai multe fracii
de glucagon imunoreactiv: glucagon cu masa molecular 3500 form
biologic activ, i glucagon cu masa molecular 2000 i 9000, care cores-
punde glucagonului biologic inactiv (proglucagon).
Glucagonul imunoreactiv de tip pancreatic este separat din intestinul sub-
ire i din cel gros. Glandele salivare la animale i om conin de asemenea
glucagon imunoreactiv, cu masa molecular 29 00070 000, activitatea hi-
perglicemic a cruia corespunde cu cea a glucagonului porcin i care se lea-
g specific cu receptorii la glucagon ai membranelor hepatice de obolan.
Glucagonul pancreatic are masa molecular 3485, posed activitate
glicogenolitic de 100%, afinitate fa de membranele plasmatice n va-
loare de 4 40~
9
. n cazul glucagonului gastrointestinal i imunoreactivitii
765
glucagon-asemntoare, aceti indici sunt egali respectiv cu: 3500 i 2900,
100% i 50%, 3-ia
9
i 5 IO"
8
.
Dup cum s-a menionat, glucagonul posed aciune glicogenolitic i
gluconeogenic. Sub acest aspect, rolul su principal n organism const n
reglarea formrii i ieirii glucozei din ficat cu scopul meninerii homeos-
tazei glucozei n snge pentru aprovizionarea adecvat a esuturilor SNC,
care utilizeaz glucoza n calitate de material energetic. Celulele alfa, ca i
celulele beta, sunt sensibile la schimbrile minime ale nivelului de glucoza
n snge i n spaiul extracelular: n funcie de aceasta se schimb viteza
secreiei insulinei i a glucagonului.
Aadar, nivelul glucozei n snge se menine, n fond, prin secreia insu-
linei i a glucagonului. n perioada de inaniie sau de restricie a glucidelor,
deja peste 40^18 ore coninutul glucagonului n snge crete cu 50-100%
comparativ cu concentraia lui pe nemncate. Aceste schimbri n secreia
de glucagon sunt nsoite de micorarea concentraiei de insulina n snge,
de aceea corelaia nivelurilor de insulina i glucagon scade pn la 0,4 (n
condiii normale constituie 3,0). Majorarea producerii de glucagon condu-
ce la sporirea glicogenolizei i gluconeogenezei i micorarea rezervelor
de glicogen. Hiposecreia insulinei stimuleaz lipoliza, iar hipersecreia
glucagonului este necesar pentru convertirea acizilor grai liberi n corpi
cetonici. In stare normal, cu funcionarea adecvat a celulelor alfa i beta,
hipoglicemia nu apare chiar i n inaniia ndelungat.
Hiperglicemia micoreaz secreia de glucagon, ns mecanismul
acestei aciuni nu este nc stabilit. Se presupune c celulele alfa conin
glucoreceptori specifici sensibili la schimbarea nivelului glucozei n snge
i care la creterea lui micoreaz formarea i secreia glucagonului. Nu
poate fi exclus i faptul c aceast scdere a secreiei de glucagon la crete-
rea concentraiei de glucoza este mediat de formarea i eliminarea sporit
a insulinei ca rspuns la hiperglicemie.
Administrarea sau perfuzia de aminoacizi de asemenea stimuleaz eli-
minarea glucagonului, pe cnd majorarea concentraiei acizilor grai liberi
n snge micoreaz nivelul de glucagon n plasm.
O influen deosebit asupra secreiei de glucagon exercit hormonii
gastrointestinali. Astfel, gastrina, neurotensina i substana P, bombezina,
pancreozimin-colecistokinina, polipeptida gastric inhibitoare, polipeptida
intestinal vasoactiv intensific producerea de glucagon, iar secretina in-
hib eliberarea lui.
766
n timpul stresului i activitii fizice de lung durat, se observ cre-
terea secreiei de glucagon i diminuarea eliberrii insulinei.
Administrarea L-DOPA majoreaz nivelul glucozei, insulinei i glu-
cagonului la oameni practic sntoi, posibil prin intermediul stimulrii
receptorilor dopaminergici n hipotalamus sau al celulelor alfa i beta din
insulele pancreatice, n timp ce serotonina inhib activitatea secretorie a
celulelor alfa.
Somatostatina. Am expus deja caracteristica hormonului hipotalarnic
somatostatina i am descris mecanismul ei de aciune. Somatostatina se
produce i n celulele delta ale insulelor Langerhans. Aceste celule ocup o
poziie intermediar ntre celulele alfa, situate la periferia insulei, i celulele
beta, concentrate n partea central. Celulele delta exercit o funcie unic
(numit paracrinic): realizeaz aciune local prin transmiterea hormonului
nemijlocit de la o celul !a alta. Cercetrile folosind microscopia electronic
au evideniat aceste puni de legtur ntre celule, care permit hormonilor
cu masa molecular mai mic de 800 s se deplaseze dintr-o celul n alta,
posibil, fr ieirea hormonului n spaiul intracelular.
Somatostatina suprim secreia insulinei i a glucagonului la om i la
animale. Eliberarea ei este stimulat de administrarea leucinei, argininei,
glucozei, pancreozimin-colecistokininei, gastrinei, polipeptidei gastrice
inhibitoare, secretinei i AMPc. Noradrenalina i diazoxidul inhib eli-
berarea somatostatinei. Acionnd asupra tubului digestiv, somatostatina
oprim eliberarea gastrinei i secreia gastrin-stimulat a acidului clor-
hidric, eliberarea pancreozimin-colecistokininei, contractarea veziculei
biliare, absorbia intestinal i viteza fluxului sanguin n vasele tractului
gastrointestinal.
Stimularea secreiei somatostatinei de ctre hormonii gastrointestinali,
i invers, suprimarea de ctre somatostatina a eliberrii lor, relev c ntre
aceti hormoni exist interaciuni de tipul legturii inverse, care permite
realizarea reglrii vitezei de absorbie a substanelor nutritive din tubul
digestiv n funcie de componena lor calitativ.
Administrarea hranei prin tubul digestiv induce secreia hormonilor
gastrointestinali (n particular a somatostatinei), care influeneaz ac-
tivitatea celulelor alfa i beta ale aparatului insulinar al pancreasului,
activitatea funcional a crora este ndreptat spre meninerea glicemiei
n limite normale.
767
Modificarea secreiei somatostatinei se observ n unele stri patolo-
gice. Astfel, n obezitate i hiperglicemie se evideniaz att diminuarea
concentraiei somatostatinei, ct si micorarea numrului de celule delta n
insulele Langerhans, i invers, la bolnavii ce sufer de diabet zaharat in-
sulinodependent, precum i n cazul distrugerii celulelor beta cu streptozo-
tocin (n experiment), celulele delta sunt mrite n volum, ceea ce indic
creterea activitii lor funcionale.
Au fost descrise tumori ale aparatului insular al pancreasului constituite
din celule delta (somatostatinome). Nivelul insulinei i al glucagonului n
serul sanguin la bolnavii cu astfel de tumori este sczut brusc: se evidenia-
z diabet zaharat moderat fr hiperglicemie considerabil i cetoz.
Polipeptida pancreatic este secretat de ctre celulele-F (PP) ale in-
sulelor Langerhans, situate predominant la periferia acestora. Reprezint
o polipeptida constituit din 36 de aminoacizi, cu masa molecular 4200.
Hiperplazia celulelor secretoare de polipeptida pancreatic a fost depistat
n pancreasul persoanelor ce sufer de diabet zaharat insulinodependent,
mai rar n diabetul zaharat insulinoindependent.
Polipeptida pancreatic stimuleaz secreia sucului gastric, ns oprim se-
creia lui provocat de pentagastrin. Ea este un antagonist al colecistochininei
i suprim secreia pancreasului stimulat de colecistochinin. Concentraia
polipeptidei pancreatice n serul sanguin la oamenii practic sntoi constituie
pe nemncate circa 80 pg/ml. Ca rspuns la ingerarea hranei mixte, se observ
o curb bifazic caracteristic secreiei polipeptidei pancreatice i o cretere a
nivelului lui n serul sanguin de 8-10 ori comparativ cu cel iniial. Ingerarea
glucozei, grsimilor de asemenea este nsoit de creterea concentraiei poli-
peptidei pancreatice n snge, iar dup perfuzia intravenoas a acestor sub-
stane secreia hormonilor nu se schimb. Administrarea atropinei, vagotomia
blocheaz secreia polipeptidei pancreatice ca rspuns la ingerarea alimentelor,
i invers, excitarea nervului vagus, precum i administrarea gastrinei, secreti-
nei sau colecistochininei sunt nsoite de creterea nivelului acestui hormon
n serul sanguin. Aceste date ne permit s constatm c n reglarea secreiei
polipeptidei pancreatice, de rnd cu sistemul nervos parasimpatic particip i
hormonii gastrointestinali. Aspectele metabolice i funcionale ale aciunii po-
lipeptidei pancreatice nc nu sunt clare pe deplin. Majorarea secreiei acestei
peptide se observ n tumorile pancreatice hormonal-active (insulinom, gluca-
gonom), n sindromul WernerMorryson i n gastrinom.
768
11.2. Rolul insulinei i al hormonilor de contrareglare n reglarea
hormonal a metabolismului
Metabolismul glucidic. E cunoscut faptul c glucoza este principala i
aproape unica substan nutritiv pentru esuturile insulinoindependente.
Astfel, creierul cu masa de 1400 g i intensitatea circuitului sanguin de 60
m 1/100 g de mas consum pe minut 80 mg glucoza, adic circa 115 g n 24
ore. Ficatul, sediul principal de sintez al glucozei (numai o parte neconside-
rabil de glucoza se formeaz n rinichi i muchi), este capabil s genereze
aceast substan cu viteza de 130 mg/min. Deci, 60% din toat glucoza
format n ficat este utilizat pentru asigurarea activitii normale a SNC,
aceast cantitate rmnnd constant nu numai n hiperglicemie, dar chiar i
n coma diabetic. Asimilarea glucozei de ctre SNC se micoreaz numai
atunci cnd nivelul ei n snge scade sub 1,65 mmol/1 (30 mg%).
In organismul omului i animalului, glucoza absorbit din tubul diges-
tiv se transform n glicogen polimer al glucozei cu mas molecular
mare. La sinteza unei molecule de glicogen particip de la 2000 pn la
20000 molecule de glucoza. Formarea glicogenului din glucoza ncepe cu
procesul de fosforilare a ei cu ajutorul enzimelor glucokinazei (n ficat)
i hexokinazei (n alte esuturi), formndu-se glucozo-6-fosfat (G-6-P) cu
conversia ulterioar n glucozo-1-fosfat (G-l-P) i n uridindifosfogluco-
z (UDPG). Ulterior, cu ajutorul enzimelor de polimerizare, se formeaz
structuri cu catene lungi ramificate (cu catene laterale) ale glicogenului.
Sinteza glicogenului are loc cu participarea ctorva enzime. Conversia G-
6-P n G-l-P i reacia invers sunt controlate de enzima fosfoglucomutaza:
formarea uridindifosfoglucozei se desfoar cu participarea UDPG-piro-
fosforilazei, a glicogenului cu participarea glicogensintetazei (uridin-
difosfoglucoziltransferazei), iar a structurii ramificate a glicogenului
sub influenta enzimei glicogenoramificate (a-l,4-glican; a-l,4-glican-6-
glicozil transferazei). Sinteza glicogenului este numit glicogenogenez,
iar scindarea glicogenoliz.
La procesul de eliberare a glucozei din glicogen particip cteva enzime.
Enzima cheie este fosforilaza. Sub influena AMPc i fosforilazkinazei,
fosforilaza se transform din form inactiv n cea activ. Aceast form
elibereaz din glicogen G-l-P, care prin intermediul fosfoglucomutazei se
transform n G-6-P Ambii monofosfai, dup defosforilare (respectiv, de
ctre enzimele glucozo-1-fosfataz i glucozo-6-fosfataz), se transform
769
n glucoza. Glucoza se obine i direct din glicogen, cu ajutorul enzimelor
ce desprind catenele laterale ale acestuia (a-l,6-transglicozidaza).
Oxidarea G-6-P se efectueaz pe calea glicolizei (ciclul Embden-Me-
yerhof) n condiii anaerobe. Ciclul glicolitic al metabolismului glucozei se
ncheie cu formarea acidului piruvic, convertit apoi n mitocondrii n acid
lactic n prezena oxigenului, piruvatul se decarboxileaz n acetil-CoA.
Aceast transformare este controlat de enzima piruvatdehidrogenaza,
activitatea creia este inhibat de acetil-CoA (competitiv cu CoA). Deci,
n reglarea activitii piruvatdehidrogenazei o important deosebit revine
coninutului cantitativ al acizilor grai i corpilor cetonici, la oxidarea crora
raportul cantitativ al acetil-CoA i CoA se schimb n favoarea primei.
Metabolismul fructozei de asemenea se efectueaz pe calea glicolitic.
O parte din fructoz se transform n glucoza, iar o alt parte, sub influena
cetohexokinazei, n fructozo-1-fosfat i apoi n dihidroxiacetonfosfat, mo-
dificrile ulterioare ale creia au loc n ciclul glicolitic.
Acetil-CoA (produs al decarboxilrii oxidative a piruvatului), format
n urma glicolizei n ciclul Embden-Meyerhof, se oxideaz pn la ap i
bioxid de carbon n ciclul Krebs (ciclul acidocitric). Acest proces decurge
prin opt reacii enzimatice consecutive, n urma crora se elimin energie.
La scindarea total a unei molecule de glucoza se formeaz 38 molecule de
ATP, dintre care 24 n ciclul Krebs. Enzimele acestui ciclu sunt localizate
n matricea mitocondriilor (n peretele membranei interne). Acetil-CoA
provenit din ciclul Krebs este un produs final nu numai al catabolismului
glucidelor, dar i al lipidelor, precum i al unor astfel de aminoacizi, ca
fenilalanina, tirozina, leucina, izoleucina.
Exist i calea direct de oxidare a glucozei ciclul hexozomonofos-
fatic (pentozic), care predomin n eritrocite, gonade, corticosuprarenale,
ficat. Dei oxidarea n ciclul hexozomonofosfatic constituie numai 2%
din metabolismul glucid ic (n diabetul zaharat se poate mri pn la 6%),
importana acestui ciclu pentru organism este foarte mare. El asigur for-
marea pentozelor, acumularea NADP-H
2
coenzimei dehidrogenazelor
participante la sinteza acizilor nucleici, colesterolului, acizilor grai,
activizarea acidului folie i formarea ATP. Ciclul hexozomonofosfatic
asigur de asemenea procesele de hidroxilare, necesare pentru sinteza
aminelor biogene (catecolaminele, serotonina) i a hormonilor steroizi
corticosuprarenali.
770
Lanul reaciilor consecutive ale ciclului pentozic conduce la forma-
rea ribulozo-5-fosfatului, utilizat la sinteza nucleotidelor sau transforma-
rea printr-o serie de reacii reversibile n hexozomonofosfai, necesari n
ciclul glicolitic.
Pe msura epuizrii rezervelor de glicogen, glucoza poate fi resinteti-
zat din acid lactic (lactat), aminoacizi i ali compui. Acest proces este
numit gliconeogenez. Formarea glucozei din lactat are loc n ficat {ciclul
Cori). Astfel, din lactat se formeaz piruvat, apoi G-6-P, care se transform
n glicogen sau glucoza, n funcie de starea metabolismului n organism.
Un loc aparte n procesele gliconeogenezei aparine aa-numitului ciclu
al alaninei, care se deruleaz n esutul muscular. In inaniie, ca consecin-
a catabolismului proteinelor, se elibereaz aminoacizi, peste 50% din
cantitatea total a crora o alctuiete alanina. Ptruns n ficat, ea nu este
utilizat la sinteza proteinelor, ci pentru formarea G-6-P prin stadiul piru-
vatului. O oarecare cantitate de alanin, de asemenea prin stadiul piruvatu-
lui, se transform n G-6-P direct n esutul muscular. In muchi alanina se
formeaz din acid piruvic; donatorii principali de grupe NH
2
sunt astfel de
aminoacizi ca leucina, izoleucina, valina.
Glicerina, care se formeaz n metabolismul lipidic, precum i unii
componeni ai ciclului Krebs, acidul citric, acidul cetoglutaric i ntr-o
msur mai mare acidul acetic, de asemenea servesc drept surse pentru
resinteza glucozei.
Paralel cu glucoza, o mare importan n asigurarea energetic a orga-
nismului revine grsimilor. In nfometare, cheltuielile energetice sunt, n
fond, acoperite pe contul grsimiior, glucoza pstrndu-se pentru aprovi-
zionarea cu energie a creierului. Acizii grai suprim asimilarea glucozei
n muchi. In hipoglicemie are loc mobilizarea acizilor grai i creterea
oxidrii lor n muchi; simultan, are loc diminuarea utilizrii glucozei. i
invers, aportul de glucide i creterea nivelului glucozei n snge scade
lipoliza i sporete lipogeneza. Acest ciclu glucoza - acizi grai este unul
din mecanismele ce asigur homeostaza glucozei. Concentraia corpilor
cetonici, care reflect metabolismul lipidic, are, dup cum s-a menionat,
atribuie direct la reglarea concentraiei glucozei n snge.
Acetil-CoA, fiind produsul final al ciclului glicolitic, poate fi utilizat
ca surs de energie (n ciclul Krebs). Ea, de asemenea, particip la sinteza
trigliceridelor, colesterolului i steroizilor, la formarea corpilor cetonici.
171
Locul central n reglarea hormonal a homeostazei glucozei n orga-
nism revine insulinei, sub influena creia se activizeaz enzimele fosfori-
lrii glucozei (glucochinaza n ficat i hexokinazele n esuturile muscular,
adipos i n alte esuturi), care catalizeaz formarea G-6-P. Majorarea can-
titii acesteea mrete activitatea cilor metabolice, pentru care ea este un
produs iniial (ciclul hexozomonofosfatic i glicoliza anaerob). Insulina
mrete proporia participrii glucozei n procesele de formare a energiei
la un nivel constant de producere a energiei. Activarea de ctre G-6-P i
insulina a glicogensintetazei i a enzimei glicogenoramificate sporete sin-
teza glicogenului. Paralel cu aceasta, insulina exercit aciune inhibitoare
asupra glucozo-6-fosfatazei hepatice i frneaz astfel ieirea glucozei
libere n snge. Rezultatul final al aciunii insulinei este hipoglicemia, care
stimuleaz secreia hormonilor antagoniti ai insulinei, din care fac parte
adrenalina i noradrenalina, glucagonul, STH, glucocorticoizii, hormonii
tiroidieni, numii i hormoni de contrareglare".
n insuficiena insulinic relativ sau absolut sunt dereglate procesele
penetrrii glucozei n esuturile insulinodependente, se semnaleaz dimi-
nuarea fosforilrii oxidative i formarea G-6-P cu perturbarea ulterioar a
cii glicolitice de oxidare a glucozei, dereglarea ciclului Krebs i a ciclului
hexozomonofosfatic (pentozic), suprimarea sintezei glicogenului i inten-
sificarea glicogenolizei.
Catecolaminele activeaz glicogenolizan ficat i n muchi. Majorarea
sintezei sub influena catecolaminelor (n msur mai mare, a adrenalinei)
activeaz fosforilaza hepatic, descompunerea glicogenului i formarea
unei cantiti mari de glucoza liber. Totodat, sporesc captarea oxigenului
i cheltuielile energetice n legtur cu intensificarea activitii cardiace,
majorarea tonusului muscular i oxidrii acidului lactic n ficat.
Glucagonul, similar adrenalinei, activizeaz adenilatciclaza, formarea
AMPc, fosforilaza, glicogenoliza i ieirea glucozei din ficat n circuitul
sanguin. Aceast influen este mult mai mare dect la adrenalin. Ins
glucagonul nu acioneaz asupra fosforilazei musculare i, prin urmare, nu
mobilizeaz glicogenul muscular. Efectul hiperglicemiant al glucagonului
este rezultatul stimulrii glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice, in-
duciei secreiei adrenalinei, frnrii difuziunei glucozei n muchi.
Hormonul de cretere sporete ieirea glucozei n sngele venelor he-
patice, intensific gluconeogenez, diminueaz direct utilizarea glucozei
172
la periferie, precum i indirect prin intensificarea lipolizei i creterea con-
centraiei n snge de acizi grai, care suprim aciunea insulinei asupra
transportului membranar al glucozei.
Glucocorticoizii stimuleaz metabolismul proteinelor i procesele de
gluconeogenez, mresc coninutul de glicogen n ficat i, ntr-o msur
mai mic, n muchi, micoreaz transportul glucozei prin membran i
utilizarea ei periferic. Aciunea hiperglicemic a ACTH este mediat n
fond de glucocorticoizi.
Hormonii enumerai mai sus, precum i TSH, hormonii tiroidieni i cei
sexuali influeneaz metabolismul glucidic i modific indirect metabolis-
mul lipidic i proteic.
Metabolismul lipidic. Grsimile prezint una din principalele surse
de energie: 4050% din energia produs este asigurat de trigliceride
(triacilglicerine), crora le revin 95% din totalitatea lipidelor. Perioada n-
jumtirii acizilor grai constituie cteva minute.
In intestin grsimile alimentelor sunt emulsionate n picturi extrem de
mici cu participarea enzimelor hidrolitice i a bilei. Lipazele specifice, ce
acioneaz pe suprafaa acestor picturi, hidrolizeaz trigliceridele, esterii
colesterolului i fosfoacilglicerinei pn la acizi grai, diacilglicerine, 2-mo-
noacilglicerine, glicerina, colesterol, lizofosfatidilcolin. Aceste substane,
asociindu-se cu acizii biliari, formeaz micele mixte, dimensiunile crora
sunt de cteva ori mai mici dect dimensiunile particulelor emulsiei. Astfel
de micele sunt absorbite numai de celulele epiteliale ale intestinului subire,
unde prile constituente ale micelei intr n reacii de sintez, cu formarea
lipidelor simple i compuse. Lipidele i apoproteinele intestinale formeaz
picturi lipidice, numite chilomicroni. Acestea ptrund n vasele limfatice
i atribuie limfei un aspect caracteristic laptelui. Limfa, care conine o mare
cantitate de chilomicroni, prin duetul toracic dreneaz n sngele venos. Aci-
zii grai hidrosolubili cu catena carbonic scurt, precum i o oarecare parte
de glicerina sunt reabsorbite prin capilarele sistemului portal.
Ajunse n capilare, trigliceridele, sub influenta lipazei lipoproteice, se
hidrolizeaz n glicerina i acizi grai, iar ultimii ptrund uor n esuturile
periferice (lipaza lipoproteic plasmatic se deosebete de lipaza hormo-
nosensibil intracelular). n tubul digestiv, prin intermediul proceselor
descrise mai sus, sunt reabsorbite numai 40% din colesterol i peste 85%
din trigliceridele ingerate cu alimentele.
173
Dup cum am menionat, n urma metabolismului glucidic se formeaz
acetil-CoA, ATP, NADP-R, i glicerol-3-fosfat, care se utilizeaz n sinte-
za grsimilor, iar cantitatea lipidelor acumulate n depozitele adipoase de
rezerv este determinat mai ales de coninutul n raia alimentar a gluci-
delor i mai puin de cantitatea grsimilor.
Lipogeneza prezint un proces de sintez a acizilor grai de novo, care
decurge intens n ficat i n esutul adipos. Biosinteza lipidelor ca atare are
loc n citoplasm celulei i numai o mic parte a ei, dup cum afirm unii
autori, n mitocondrii.
Acetil-CoA format n mitocondrii este capabil de a penetra prin mem-
branele lor n citosol numai dup interaciunea cu oxaloacetatul i forma-
rea citratului, care ajunge n citosol, unde se retransform n acetil-CoA i
oxaloacetat. Deci, oxaloacetatul exercit rolul de catalizator, favoriznd
transferarea grupului acetilic din spaiul intramitocondrial n citosol, unde
cu participarea enzimei acetil-CoA, carboxilazei are loc carboxilarea ace-
til-CoA cu formarea de malonil-CoA.
Etapa de carboxilare a acetil-CoA este un reglator important al sintezei
acizilor grai; n toate etapele urmtoare ale lipogenezei particip fie malo-
nil-CoA, fie acetil-CoA. Astfel, sub influena sintetazei acizilor grai i cu
utilizarea unei molecule de acetil-CoA, se formeaz palmitil-CoA, capabil la
diverse transformri metabolice. La pierderea unei molecule de C0
2
i CoA,
se formeaz acidul palmitic, care include 16 atomi de carbon. Prin alungirea
lanului carbonic pn la 18 atomi de carbon, n mitocondrii sau n reeaua
endoplasmatic acidul palmatic poate fi transformat n acid stearinic, iar su-
punndu-se desaturrii, tot el se transform n acizii palmitoleic i oleic.
Acizii grai, esterificndu-se cu glicerina, formeaz trigliceridele. n
reacia de esterificare particip nu glicerina liber, ci derivatul ei glicerol-
3-fosfatul, format n ficat din glicerina cu participarea enzimei gliceroki-
nazei. Esterificarea acizilor grai n esutul adipos poate avea loc numai
n cazul unui aport suficient de dehidroxiacetonfosfat, care se formeaz
n procesul glicolizei i se convertete n glicerol-3-fosfat cu participarea
glicerolfosfatdehidrogenazei.
Insulina, att n ficat, ct i n esutul adipos, intensific sinteza aci-
zilor grai i a trigliceridelor. Pe lng glucoza, n biosinteza endogen a
trigliceridelor pot fi utilizai compui ce provin din aminoacizi glicogenici.
Lipogeneza hepatic este controlat de hormonul tireotrop i hormonii
174
tiroidieni. Astfel, dup hipofizectomie, sinteza hepatic a lipidelor se dimi-
nueaz, restabilindu-se dup administrarea tiroxinei.
Lipoliza este procesul de hidroliz a lipidelor cu formarea de acizi grai
neesterificai i glicerina. Ea este catalizat de lipaza hormonodependen-
t intracelular, care acioneaz asupra trigliceridelor fiind stimulat de
AMPc. Lipaza limiteaz viteza lipolizei, iar formarea AM Pe sub influena
adenilatciclazei este controlat de diferii hormoni.
Membrana adipocitelor conine receptori ce interacioneaz cu hormo-
nii posesori de proprieti lipolitice (catecolaminele, ACTH, STH etc),
precum i receptori la insulina. In urma aciunii hormonilor lipolitici spo-
rete activitatea adenilatciclazei, se intensific formarea AMPc, se activi-
zeaz lipaza lipoproteic si lipoliza grsimilor. Interaciunea insulinei cu
receptorii respectivi din contra, suprim adenilatciclaza, conduce la dimi-
nuarea concentraiei AMP i la frnarea lipolizei. Lipoliza se accelereaz
la nfometare, munc de lung durat, hipotermie, stres. Aciunea lipolitic
a catecolamineior (adrenaiinei i noradrenalinei) i a glucagonului are
loc prin activizarea adenilatciclazei. Din punct de vedere fiziologic, rolul
noradrenalinei n procesul lipolizei se consider mai important dect cel
al adrenaiinei. Noradrenalina se formeaz n terminaiile adrenergice din
esutul adipos i asigur mobilizarea acizilor grai.
Hormonul de cretere exercit o aciune lipolitic puternic, mecanis-
mul creia difer de cel al catecolamineior. Administrarea hormonului de
cretere provoac majorarea concentraiei acizilor grai liberi n plasm
nu ndat, ci peste 23 ore. Aceast aciune, proprie chiar i unor doze
nensemnate de STH, este, probabil, determinat de diminuarea procesului
de reesterificare a acizilor grai liberi. Totui, STH exercit o anumit in-
fluen de modulaie i asupra activitii adenilatciclazei.
Ali hormoni hipofizari (ACTH, TTH, hormonul melanocitostimulator)
de asemenea exercit aciune lipolitic, dei mai puin pronunat dect
STH. Majoritatea autorilor consider c aceast aciune are loc prin activa-
rea adenilatciclazei i creterea vitezei de formare a AMPc.
Hormonii tiroidieni i corticosteroizii exercit aciune permisiv asupra
I ipolizei, fiindc aciunea lipolitic i calorigen a catecolamineior nu se ma-
nifest n absena corticosteroizilor i hormonilor tiroidieni. Totodat, exist
date precum c TSH, ACTH, i, respectiv, hormonii tiroidieni i corticosu-
prarenali induc sinteza de novo a adenilatciclazei i, prin urmare, particip
775
nemijlocit la stimularea lipolizei. Pe lng aceasta, hormonii tiroideni influ-
eneaz activitatea enzimei acetil-CoA-sintetazei, localizat n mitocondrii,
i asupra enzimei glicerolfosfatdehidrogenazei, care se afl n citosol. Aceste
enzime particip att la reglarea vitezei lipolizei, ct i a lipogenezei.
Dup cum s-a menionat deja, insulina posed proprietate antilipoli-
tic caracteristic. De aceea, n diabetul zaharat, ca consecin a sporirii
lipolizei, concentraia acizilor liberi grai n plasm crete. Insulinoterapia
contribuie la normalizarea nivelului lor.
Metabolismul proteic. Proteinele sunt componentul necesar al oricrui
esut al organismului. Ele nimeresc n organism cu alimentele i n tubul
digestiv sunt hidrolizate sub aciunea enzimelor (pepsina, tripsina) pn
la peptide nu prea mari i aminoacizi, absorbii n snge i limf. n or-
ganismul uman, pentru sinteza purinelor, pirimidinelor, porfirinelor, sunt
utilizai numai aminoacizii. De aceea, toate proteinele administrate cu ali-
mentele trebuie disociate prin diferite reacii enzimatice pn la aminoacizi
separai, utilizai la sinteza proteinelor organismului propriu.
Unii aminoacizi pot fi sintetizai n organism i de aceea se numesc sub-
stituibili, iar alii nu pot fi sintetizai de novo i se numesc insubstituibili.
La ultimii se refer leucina, izoleucina, valina, lizina, metionina, fenilala-
nina, triptofanul, treonina, histidina i arginina (histidina i arginina se sin-
tetizeaz n organismul omului matur). Alanina, acidul asparagic, cisteina,
acidul glutamic, glicerina, prolina, serina, tirozina, asparagina i glutamin
sunt aminoacizi substituibili.
Sinteza proteinelor este un proces complex, care se deruleaz perma-
nent. Informaia despre structura oricrei proteine a organismului dat se
pstreaz n cromozomi sub form de cod genetic.
In cazul sosirii semnalului despre necesitatea sintezei unei anumite
proteine, de pe sectorul de ADN, pe care este codificat structura proteinei
date, ncepe copierea informaiei - sinteza moleculei de ARN
m
. Procesul de
formare a ARN poart numirea de transcripie. Dac molecula de ADN este
relativ stabil, atunci perioada de njumtire a ARN
m
constituie de la 2 pn
la 80 ore, adic echivaleaz cu timpul necesar pentru sinteza proteinei.
ARN
m
format prsete nucleul i se ndreapt spre ribozomi, unde se
efectueaz sinteza proteinei. Pe ribozomi se localizeaz ARN ribozomal
(ARN
r
) i ARN de transport (ARN

), care mpreun particip la procesul de

transcriere a informaiei ncadrate n ARN i de asamblare a proteinei
776
noi. De regul, ARN
r
i metionil-ARN
t
se fixeaz de un punct special al
ARN , i din acest moment ncepe micarea lor de-a lungul moleculei de
ARN
m
, n timpul creia se identific codoanele triplete i ncepe asam-
blarea lanului polipeptidic al proteinei noi.
Aminoacizii pot fi folosii de ribozomi numai dup activarea lor de
ctre enzimele respective, numrul crora, probabil, nu este mai mic de 20
(conform numrului aminoacizilor).
Hormonii influeneaz viteza de sintez a proteinei pe mai multe ci:
prin creterea sau scderea activitii enzimelor ce particip la procesul de
asamblare a moleculei proteice, prin modificarea transportului aminoa-
cizilor necesari pentru sinteza proteinei, prin sporirea activitii i vitezei
formrii ribozomilor ce efectueaz sinteza proteinei, prin creterea vitezei
de iniiere a formrii polizomilor, prin creterea activitii ARN-polimera-
zei i vitezei formrii ARN .
Unele substane pot inhib, ntr-o msur sau alta, procesele enumerate.
Astfel, actinomicina, legndu-se cu ADN, suprim sinteza ARN
m
i astfel
stopeaz aciunea hormonilor asupra proceselor de transcripie. Piromicina
anihileaz sinteza proteinelor, influennd asupra ARN, i inhib reglarea
hormonal a proceselor de translaie.
Paralel cu procesele de sintez a proteinelor, n organism decurg permanent
procesele catabolismului proteic, produsul final al cruia la om este ureea.
Amoniacul, format n majoritatea celulelor n procesul de catabolizare
a aminoacizilor, paralel cu alte substane ce conin azot se transform n
ficat n uree, procesul avnd loc n ciclul Krebs - Ghenzeleyt. Amoniacul
este transportat n ficat sub form de glutamin, format cu participarea
glutamatului i a enzimei glutaminsintetazei. n mitocondriile hepatice,
glutamin disociaz cu participarea glutaminazei n amoniac i glutamat.
Ultimul se ntoarce n esut, iar amoniacul este utilizat la formarea carba-
moilfosfatului n prezena enzimei carbamoilfosfatsintetazei.
O alt enzim mitocondrial cu rol cheie n procesul iniial de bio-
sintez a ureei este ornitincarbamoiltransferaza, care catalizeaz formarea
citrulinei din carbamoilfosfat i ornitin. Citrulina este transportat prin
membrana mitocondrial n citosolul celulei, unde, cu participarea enzimei
argininosuccinatsintetazei, interactioneaz cu aspartatul i formeaz argi-
ninosuccinat, care sub aciunea argininosuccinatliazei disociaz n arginina
i fumarat. Arginina, cu ajutorul enzimei arginaza, se descompune n uree
777
12
i ornitin, ultima fiind retransportat n mitocondrii, incluzndu-se aici
ntr-un nou ciclu de formare a citrulinei. Pentru formarea unei molecule de
uree, n ciclul Krebs-Ghenzeleyt sunt utilizate 4 molecule de ATP.
n funcie de cile de catabolizare, aminoacizii se subdivizeaz n
glucogenici, cetogenici i cu aciune mixt. Un aminoacid cetogenic este
leucina, care se descompune n acid acetoacetic i acetil-CoA, ambii pro-
vocnd creterea nivelului corpilor cetonici n snge.
Izoleucina, lizina, fenilalanina i tirozina sunt aminoacizi glucogenici i
cetogenici. Ultimii doi aminoacizi se descompun n fumarat i acetoacetat,
putnd fi utilizai n procesele de gluconeogenez.
Din aminoacizii glucogenici fac parte alanina, arginina, acidul aspa-
ragic, cisteina, cistina, acidul glutamic, glicina, histidina, hidroxiprolina,
metionina, prolina, serina, treonina, triptofanul, valina. Produsele descom-
punerii acestor aminoacizi particip la procesele de gluconeogenez.
Coninutul aminoacizilor n serul sanguin se menine permanent la un
anumit nivel pe contul aportului lor din tubul digestiv i depozite, adic
din ficat i muchi. Muchii conin peste 50% din toi aminoacizii liberi
din organism. Cei mai mobili sunt alanina i glutamina, ei constituind 50%
din aminoacizii eliberai din muchi. Alanina este sintetizat de novo n
muchi prin transaminarea piruvatului. O mare parte din glutamina ptrun-
de n rinichi, unde azotul scindat este folosit pentru formarea amoniacului.
Alanina este reinut n ficat, unde are loc conversiunea imediat a ei n
glucoza prin formarea piruvatului. Procesul a primit numirea de ciclul ala-
ninei i, paralel cu ciclul lactatului (ciclul Cori), are o importan deosebit
n procesele de gluconeogenez.
Sistemul endocrin particip la reglarea metabolismului proteic att di-
rect, ct i indirect prin influena primar asupra metabolismului glucidic,
lipidic i mineral.
n funcie de influena lor asupra metabolismului proteic, toi hormonii
pot fi subdivizai n dou grupe mari: a) hormoni aciunea primar a c-
rora, stimularea proceselor de transcripie, se manifest n nucleul celulei
(steroizii i hormonii tiroidieni); b) hormoni ce stimuleaz procesele de
transcripie, efectuate n citoplasm celulei.
Aciunea anabolic a insulinei const n stimularea transportului ami-
noacizilor prin membrana celular i includerea lor n proteine, ceea ce
conduce la diminuarea nivelului de aminoacizi n snge. Aceast aciune
778
a insulinei nu depinde de sinteza ARN i nu este suprimat de actinomi-
cin. Insulina inhib activitatea aminotransferazelor i enzimelor ciclului
ureei. Efectul tardiv al insulinei se caracterizeaz prin creterea activitii
ARN-polimerazei i majorarea concentraiei de ARN n ficat. Totodat, se
mrete viteza formrii polizomilor i ribozomilor.
Aciunea insulinei asupra sintezei proteinelor n ficat este contrar
aciunii glucagonului, care sporete catabolismul aminoacizilor, mobili-
zndu-i pentru procesele de gluconeogenez.
Efectul principal al hormonului de cretere este stimularea proceselor
anabolice, ceea ce determin accelerarea creterii scheletului n hiperse-
creia acestui hormon. El, ca i insulina, stimuleaz transportul aminoaci-
zilor i ncorporarea lor n proteine, sporete viteza formrii polizomilor
i ribozomilor, activitatea ARN- polimerazei, cantitatea de ARN n celule,
procese ce intensific sinteza proteinelor. Hormonul de cretere inhib ac-
tivitatea enzimelor ce scindeaz aminoacizii. STH mrete, de asemenea,
nivelul somatomedinelor n serul sanguin. Paralel cu creterea scheletului,
n excesul hormonului de cretere sporete sinteza colagenului n oase,
piele, alte organe i esuturi ale organismului.
Administrarea hormonilor tiroidieni este nsoit de creterea metabo-
lismului bazai, tahicardie, diminuarea coninutului de glicogen n miocard,
creterea sensibilitii la aciunea lipolitic a adrenalinei. Influena hormo-
nilor tiroidieni asupra metabolismului se manifest numai peste 48 ore i
mai mult, adic mult mai trziu dect aciunea insulinei i STH.
Intensificarea metabolismului bazai dup administrarea hormonilor
tiroidieni este o consecin a creterii numrului i dimensiunilor mitocon-
di iilor, numrului de ribozomi i coninutului de citocrom n ei, precum i
a formrii membranei mitocondriale. Activitatea ARN-polimerazei i sin-
teza ARN (inclusiv, a ARN
m
) sporesc. Hormonii tiroidieni nu influeneaz
transportul aminoacizilor. Sub aciunea acestor hormoni crete activitatea
enzimelor, inclusiv a glicerolfosfatdehidrogenazei, citocromoxidazei, cito-
cromului C, dehidrogenazei NAD-izocitrice.
Estrogenii mresc coninutul de ARN, mai ales n esuturile-int, spo-
i esc cantitatea de proteine, activitatea ARN-polimerazei, viteza de sintez
;i ARN. Se consider c dup cuplarea estrogenilor cu proteinele ahistone
ale cromatinei nucleare are loc stimularea unei anumite regiuni a genomu-
lui si formarea unor varieti noi de ARN i de proteine specifice (acide).
779
Aceast prim faz de aciune a estrogenilor dureaz de la cteva minute
pn la 1 - 2 ore. Proteinele nou-formate influeneaz asupra creterii con-
inutului de ARN, ceea ce conduce la creterea sintezei proteice. Durata
fazei a doua a efectului hormonal este de 4 ore i mai mult.
Aciunea androgenilor asupra metabolismului proteic este similar
aciunii estrogenilor. Testosteronul i ali androgeni influeneaz i dezvol-
tarea esutului muscular, ameliornd transportarea aminoacizilor i sporind
activitatea ARN-polimerazei.
La administrarea dozelor mari de glucocorticoizi, se semnaleaz dimi-
nuarea rapid a masei musculare, micorarea vitezei ncorporrii aminoa-
cizilor n proteinele musculare, lienale i ale esutului osos. Se observ
diminuarea activitii ARN-polimerazei, capacitii ribozomilor izolai de
a capta aminoacizi. Aceste modificri nu se refer la ficat, unde se eviden-
iaz intensificarea sintezei enzimelor ce particip la procesele de gluco-
neogenez i de scindare a aminoacizilor, inclusiv a glucozo-6-fosfatazei,
fosfoenolpiruvatcarboxikinazei, piruvatcarboxilazei etc.
Deci, hormonii regleaz toate formele de metabolism (glucidic, lipidic,
proteic, mineral etc), meninnd homeostaza, care, dup cum a stabilit
nc Cloci Bernard, este o condiie indispensabil a activitii vitale a
organismului.

Prelegerea 12
DUBI TUL ZAHARAT (II)
Definiie. Clasificare. Etiopatogenie. Diagnostic
12.1. Definiia termenilor nozologici
Diabetul zaharat prezint un grup de boli metabolice caracterizat prin
hiperglicemie cronic ca urmare a defectelor n secreia i/sau aciunea
insulinei. Acestea sunt nsoite de modificri n metabolismul lipidic i
proteic, ceea ce pe termen lung induce complicaii cronice cu lezarea unor
organe importante: inim, ochi, rinichi i nervi.
Majoritatea tulburrilor metabolice i a complicaiilor induse de diabe-
tul zaharat pot fi controlate i chiar prevenite printr-un management clinic,
n lipsa lui calitatea vieii persoanei cu diabet se afecteaz grav prin redu-
cerea speranei de sntate i de via (OMS, 1998).
Complicaiile cronice ale diabetului zaharat sunt n cea mai mare parte
produse prin:
macroangiopatie, adic ateroscleroza arterelor mari i mijlocii manifes-
tate clinic sub form de: cardiopatie ischemic, boli cerebrovasculare,
arteriopatie periferic a membrelor inferioare i anevrismul aortic;
microangiopatie, caracterizat prin lezarea capilarelor i arteriolelor
din tot corpul, exprimat sub form de retinopatie i nefropatie;
neuropatia somatic i vegetativ cauzat de lezarea celor dou tipuri
de nervi cu multiple expresii clinice;
piciorul diabetic, o complicaie cauzat de arteriopatia, neuropatia i
infeciile piciorului. n forma avansat apar ulceraii i chiar gangrena,
care, n lipsa unui tratament adecvat, pot duce la amputaia membrului.
Complicaiile acute specifice sunt, n principal, produse prin:
hiperglicemie i/sau hipoglicemie;
cetoacidoz;
mai rare sunt strile de hiperosmalaritate excesiv indus de creterea
exagerat a glicemiei i, n cazuri foarte rare, de acidoz lactic.
181
12. 2. Clasificarea di abet ul ui zaharat
OMS n 1980, 1985 a publicat urmtoarea clasificare a diabetului zaharat
i a unor categorii nrudite de intoleran la glucoza (OMS, 1980, 1985)'.
A. Grupe clinice
/. Diabet zaharat
Diabet zaharat insulinodependent (tip I);
Diabet zaharat insulinoindependent (tip II);
c) cu obezitate,
d) fr obezitate.
Diabet zaharat legat de malnutriie;
Alte tipuri de diabet, asociat cu anumite stri i sindroame:
g) afeciuni pancreatice;
h) afeciuni de etiologie hormonal;
i) afeciuni provocate de medicamente;
j) anomalii ale insulinei i receptorilor si;
k) anumite sindroame de origine genetic;
f) diverse.
2. Scderea toleranei la glucoza (IGT = impairedglucose tolerance):
a) cu obezitate;
b) fr obezitate;
c) asocieri cu anumite stri i sindroame.
3. Diabetul zaharat gestational.
B. Grupe de risc statistic: subieci cu toleran la glucoza normal, dar
cu risc sporit de diabet:
a) anomalie prealabil a toleranei la glucoza (diabet latent);
b) anomalie potenial a toleranei la glucoza (diabet potenial).
In 1998 OMS a propus o nou clasificare a diabetului zaharat care cu-
prinde tipurile etiologice i stadiile clinice ale bolii (OMS, 1998)
2
.
Clasificarea etiologic
a diabetului zaharat, OMS, 1998
Tipul I produs prin deficit absolut de insulina ca urmare a distruciei
celulelor beta:
subtipul autoimun;
subtipul indiopatic.
782
Tipul IIcauzat de un deficit de insulina produs prin scderea capacitii
secretorii beta insulare i/sau insulinorezisten.
Tipuri specifice produse prin:
deficite genetice ale celulelor beta;
defecte genetice ale aciunii insulinei;
pancreatopatii exocrine: pancreatice, tumori, pancreatectomii, hemo-
cromatoz;
endocrinopatii: Sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom;
medicamente sau substane chimice: acid nicotinic, glucocorticoizi,
hormoni tiroidieni, goniti alfa i beta adrenergici, tiazide, dilantin,
alfa interferom, pentamidin, vacor;
infecii: rubeolocongenital, virusul citomegalic;
forme rare autoimune;
sindroame genetice rare.
Diabetul gestational este produs prin mecanismele tipului 1 sau 2 i
apare n timpul sarcinii.
Clasificarea clinico-stadial cuprinde stadiile evolutive ale diabetului
indiferent de etiologie (OMS, 1998).
Stadiul de normoglicemie n care, prin teste speciale, se poate identifi-
ca prezena markerilor diabetogenezei, dar care nc nu s-au validat n
hiperglicemie (de exemplu, markeri imunologici). Alteori acest stadiu
reflect normalizarea glicemiei n urma terapiei.
Stadiul de scdere a toleranei la glucoza (STG) sau a glicemiei bazal
modificat (GBM) care reflect trecerea de la normoglicemie la hiper-
glicemie. STG i GBM nu reprezint entiti clinice, ci o categorie
de risc crescut att pentru apariia diabetului, ct i pentru patologia
cardiovascular. Ele sunt adesea asociate cu sindromul metabolic
(Sindromul X metabolic sau sindromul insulinorezistenei).
Stadiul de hiperglicemie sau diabetul propriu-zis care, indiferent de cau-
z, se subdivizeaz n trei subtipuri n funcie de tratamentul cu insulina:
- subtipul cu necesiti de insulina pentru supravieuire care cores-
punde vechiului tip insulino-dependent;
- subtipul cu necesiti de insulina pentru control care se ntlnete
n tipul II, tipurile specifice i diabetul zaharat gestational;
- subtipul fr necesar de insulina, ntlnit n tipul II i n anumite
tipuri specifice.
183
Clasificarea etiologic i stadial a diabetului (OMS, 1998).
I T- insulinoterapie,
DZ - diabet zaharat,
GBM - glicemie bazal modificat,
STG - scderea toleranei la glucoza.
Tabelul 1
Not: Noua clasificare (OMS, 1998) ofer avantaje certe, dar n acelai
timp trebuie de menionat c evidenierea practic a variantelor etiologice
este dificil sau, n anumite cazuri, chiar imposibil. n aplicarea practic
a acestei clasificri prezint importan insulinoterapia, iar elementele ei
sunt utile diagnosticului final.
12. 3. Impactul di abet ul ui zaharat
Impactul epidemiologie
Diabetul este o boal global, deoarece are o frecven de 3-5% din
populaia globului. Tipul II este cel mai frecvent, atingnd o prevalent de
8% la persoanele ntre 45-55 de ani. Se presupune c 90% dintre cazurile
de diabet sunt de tip II. Frecvena tipului I este mult mai redus. Multe
persoane cu diabet de tip II nu sunt depistate. Se tie, c la fiecare caz de
diabet cunoscut (diagnosticat) revine un caz de diabet nedepistat.
184
Experii OMS au estimat c n 1995 n lume erau 135 milioane de aduli
cu diabet zaharat, iar n 2025 aceast cifr va constituie 300 de milioane.
Creterea va afecta, n special, rile n curs de dezvoltare.
In prezent, n Republica Moldova sunt nregistrate peste 30 000 de per-
soane cu diabet zaharat.
Impactul medico-social
Impactul medical al diabetului este:
complexitatea ngrijirii pe timp nelimitat a persoanelor afectate;
frecvena nalt a complicaiilor i comorbiditii, n special prin boli
cardiovasculare, care sporesc dificultile terapeutice;
problemele ridicate de dezintegrarea socio-profesional i familial a
persoanelor cu diabet;
creterea mortalitii care printre persoanele trecute de 45 de ani s-a
dublat, fiind mult mai mare dect printre persoanele fr diabet. n
65% din cazuri moartea survine ca urmare a cardiopatiei ischemice i
bolii cardiovasculare.
Impactul economic
Impactul economic se apreciaz prin costul direct i indirect. Primul este
format din cheltuelile rezultate din screening, diagnostic, ngrijire, profilaxie
i cercetare. Costul indirect rezult din scderea productivitii muncii ca o
consecin a concediilor medicale, disabilitii sau mortalitii naintea pen-
sionrii. Costul direct i indirect al diabetului n rile europene ajunge la 6-
14% din bugetele alocate sntii. Repartiia cheltuielilor se prezint astfel:
- 80,9% pentru bolnavii internai;
- 8 % pentru cei din ambulator;
- 8,8%o pentru medicaia specific;
- 2,4% pentru alte aciuni, cum ar fi reabilitarea sau autongrijirea.
Se estimeaz c persoanele cu diabet consum de 2-4 ori mai muli bani
din buget dect populaia total, din care cauz costul indirect este apro-
ximativ de 1,3-1,5 ori mai mare dect cel direct. n Republica Moldova
din bugetul Ministerului Sntii este asigurat costul direct al diabetului,
pentru tratamentul antibiabetic, tratamentul bolnavilor internai i pentru
cei din ambulator.
785
12. 4. Etiopatogenia di abet ul ui zaharat
Deficitul de insulina nregistrat n diabetul zaharat este cauzat de interac-
iunea factorilor genetici, stilul de via nesntos i ali factori dobndii.
Rezultatul acestei interaciuni este inducerea mecanismelor diabetogene
fundamentale: distrucia celulelor beta, aa cum se ntmpl n tipul I, defec-
tul n secreia i/sau aciunea insulinei, caracteristic tipului II, sau combina-
rea acestora, ntlnit n tipurile specifice i n diabetul gestaional.
Etiopatogenia diabetului de tipurile I i II a fost studiat detaliat abia n
ultimii ani, fapt ce a permis delimitarea lor ca entiti nozologice aparte.
12.4.1. Particularitile etiopatogenice
ale diabetului zaharat de tip I
Diabetul zaharat de tip I este considerat la ora actual o afeciune
autoimun cu etiologie multifactorial, produs de interaciunea mai
multor factori genetici i de mediu, a cror consecin este distrucia
progresiv a celulelor beta-pancreatice (cele care sintetizeaz insuli-
na) i, n final, deficitul absolut de insulina endogen.
Aceast afirmaie este valabil pentru majoritatea cazurilor de diabet
zaharat de tip I (peste 90%), ns exist cazuri (mai ales la populaia de
culoare din Africa) cu un tablou tipic pentru acest tip de diabet (deficit
absolut de insulina) ns nici unul dintre markerii procesului auto-
imun nu poate fi evideniat. In unele cazuri distrucia celulelor beta i
deficitul absolut de insulina pot fi de etiologie toxic (intoxicaia cu
pesticidul Vacor), infecioas (rubeola congenital) sau chirurgical
(pancreatectomii).
Pn la mijlocul anilor '60 (deci, dup circa 45 de ani de la descope-
rirea insulinei), diabetul zaharat de tipul 1 era considerat ca o boal cu
etiologie necunoscut. n 1964 a fost descoperit prezena infiltratului
limfomonocitar n insulele pancreatice (Langerhans) ale pacienilor
decedai la scurt timp dup diagnosticarea diabetului, procesul fiind
numit "insuli".
n anii 70 a fost semnalat asocierea frecvent a diabetului de tip I
cu alte afeciuni autoimune (tiroidita Hashimoto, boala Addison, anemia
pernicioas), iar mai trziu asocierea cu diverse serotipuri ale complexu-
186
lui major de histocompatibilitate (HLA). A urmat identificarea primilor
anticorpi organospecifici (anticorpii antiinsulin pancreatic - ICA), di-
verselor "teorii virale", descrierea altor antigene i anticorpi specifici i a
rolului unor mediatori imunologici (citokine, oxidul nitric, .a.), precum i
numeroase studii epidemiologice care au argumentat rolul unor factori de
mediu n dezvoltarea diabetului.
Argumente epidemiologice n favoarea etiologiei multifactoriale a
diabetului zaharat de tip I sunt:
- Gradul de concordan n apariia diabetului de tip I la gemenii
monozigoi (cu echipament genetic identic) este de 36%. Deci,
factorilor genetici li se poate atribui aproximativ 30% din pre-
dispoziia pentru diabetul zaharat de tip I. Riscul pentru acest tip
de diabet este de 0,4% n plan global, de 6% pentru cei cu frate
diabetic, de 8% pentru cei cu tat diabetic i de 3% pentru cei cu
mam diabetic. Cu toate acestea, la marea majoritate a subieci-
lor cu diabet zaharat de acest tip (peste 85%) nu se pot identifica
antecedente familiale.
- Existena unor mari variaii geografice ale prevalentei diabetului
zaharat de tip I, de exemplu, n Finlanda ea este de 18 ori mai
mare dect n Japonia. n Republica Moldova se semnalizeaz o
inciden sczut a diabetului de tip I.
- Existena unei variaii sezoniere a incidenei diabetului zaharat de
tip I, aceasta fiind mai mare toamna i iarna (coincide cu episoa-
dele de viroz).
Predispoziia genetic n diabetul zaharat de ti p I
Dei la ora actual transmiterea unei predispoziii genetice pentru
diabetul zaharat de tip I este unanim acceptat, ea nu s-a dovedit a fi,
n termeni mendelieni, nici dominant, nici recesiv. Se presupune c
ea este condiionat de o combinaie genetic (probabil localizarea n
complexul HLA), dotat cu o penetrant mare, care influeneaz alte
locusuri de pe ali cromozomi, care au un efect aditiv.
Argumentele cele mai concludente privind componenta genetic a
etiopatogeniei diabetului zaharat de tip I provin din studiile comple-
xului major de histocompatibilitate (HLA), ale crui gene sunt situate
787
pe braul scurt al cromozomului ase. S-au stabilit genele care codific
sinteza unor polipeptide, care apoi alctuiesc molecula HLA, situate
pe membrana tuturor celulelor din organism i care iniiaz i/sau
amplific rspunsul imun, dar asigur i tolerana imunologic pentru
structurile proprii (seif) printr-o colaborare complex cu macrofagii i
limfocitele T.
Studiile iniiate n anii '70 au demonstrat o asociere frecvent a
diabetului zaharat de tip I cu genotipurile HLA-B
|5
i HLA-B
g
. Lipsa
acestor genotipuri la diabeticii care nu necesit insulina a constituit
argumentul primei subdivizri etiopatogenetice a diabetului zaharat de
tip I (insulino-dependent) i tip II (non-insulinodependent).
Ulterior a fost studiat regiunea DR, constatndu-se c peste 95% dintre
diabeticii de tip I sunt purttorii haplotipurilor HLA-DR, sau HLA-DR
4
,
(prezente i la 50% din populaia globului).
n mod obinuit, celulele beta-pancreatice nu conin la suprafaa lor
molecule HLA din clasa a Ii-a (DR). n anumite condiii, prezena acesto-
ra, n asociere cu hiperexprimarea proteinelor din clasa I, pot transforma
celula beta (componentele membranoase ale acesteea sau chiar intra-
celulare) n int pentru un intens atac autoimun (aceast ipotez nu a
fost confirmat ntrutotul). S-a stabilit c prezena diverselor haplotipuri
HLA-DR constituie pentru purttori un risc relativ pentru dezvoltarea
diabetului zaharat de tip I. Purttorul unui haplotip DR,/DR
4
are un risc
relativ de ase ori mai mare de a face diabet zaharat de tip I, dect purt-
torul unui haplotip DR,/ DR
r
Studiile ulterioare au demonstrat un risc i mai mare pentru cei la care,
pe lng haplotipurile DR, sau DR
4
este prezent i haplotipul DQB
r
Pentru acesta din urm au fost identificate chiar i mutaii genetice
punctiforme care, ducnd la nlocuirea unui aminoacid n structura
moleculei HLA, sporesc riscul diabetogen.
Au fost descrise i haplotipurile HLA, foarte rar ntlnite la diabeticii
de tip I, considerate, ca "protect" cum sunt HLA-DR
2
i chiar unele
variante ale HLA-DQB
r
Complexitatea predispoziiei genetice pentru
diabetul zaharat de tip I este amplificat i de descrierea altor posibile
variaii haplotipice (cum sunt cele din regiunea care codific sinteza
insulinei, sinteza receptorilor limfocitelor T i a imunoglobulinelor).
788
Rolul factorilor de mediu
n etiopatogenia diabetului zaharat de ti p I
Intervenia unor factori de mediu, care s valideze predispoziia gene-
tic, a fost i continu s fie o ipotez tentant. Unele haplotipuri HLA
sunt "diabetogene" la unele populaii, ns neutre la altelea.
Dintre factorii de mediu cel mai invocat sunt virusurile (n baza date-
lor epidemiologice), dei nici pentru unul nu este dovedit implicarea
constant. Virusurile pot avea un efect citolitic sau de amorsare a
procesului autoimun. Posibile implicaii s-au stabilit pentru virusul
parotiditei acute epidemice (care uneori precede declanarea diabetu-
lui), virusul Coxackie B
4
(similitudini cu unele antigene membranare
ale celulei beta), retrovirusuri, virusul rubeolei, virusul citomegalic i
virusul Epstein-Barr.
O ipotez interesant este cea privind implicarea unor factori alimen-
tari cum ar fi unele proteine din laptele de vac (atunci cnd el este in-
trodus prea devreme n alimentaia copiilor), nitrozaminele i cafeaua
(consumate de copii).
Indicatori ai rolului procesului imunologic
n etiopatogenia diabetului zaharat de ti p I
Acestea pot fi identificai serologic sau citochimic i au valoare pre-
dictiv i diagnostic.
Anticorpii antiinsule pancreatice {Met CellAutoantibodies, ICA):
- au fost primii anticorpi organospecifici identificai (1974);
- fac parte din clasa I
o
G i se dozeaz prin imunofluorescen in-
direct, concentraia lor exprimndu-se n uniti {Juvenile Dia-
betes Foundation);
- sunt prezeni la 70-90% (valoare diagnostic) dintre pacienii
cu diabet zaharat de tip I, uneori cu muli ani naintea debutului
(valoare predictiv), la 9-16% dintre cei cu diabet zaharat de tip
II (acetia constituie un subgrup cu diabet zaharat autoimun cu
debut tardiv), i la rudele de gradul I ale diabeticilor;
- pot disprea n timp, prezena lor fiind ns corelat cu severita-
tea insulinodeficienei.
789
Anticorpii anti-GSD (decarboxilaza acidului glutamic):
- valoare predictiv i diagnostic important.
Anticorpii anti-insulin:
- Prezeni la aproximativ 50% dintre pacienii cu diabet zaharat de
tip I, nou descoperit i netratat nc.
Alterarea raportului dintre limfocitele supresoare i helper.
Toate cauzele descrise i altele produc n final (prin intermediul citochi-
nelor, fixrii complementului, efectului citolitic direct, stresului oxidativ),
alterarea funcionalitii i apoi distrucia progresiv i selectiv a populaiei
de celule beta-pancreatice i deficitul parial, ulterior complet, de insulina.
Perioadele n evoluia procesului diabetogen
n diabetul zaharat de tip I
Perioada lung preclinic de normoglicemie, activ" imunologic.
n evoluia acestei perioade se poate depista alterarea secreiei de in-
sulina prin testul intravenos de toleran la glucoza (dispariia primei
faze, rapide, a secreiei de insulina), evenimentul poate fi identificat
numai uneori (stres, infecii intercurente).
Perioada de remisiune (luna de miere"), care poate s dureze luni,
rareori, mai mult de un an. Necesarul de insulina exogen pe durata
acestei perioade scade mult.
Avnd n vedere c ulterior acesta crete inevitabil, pacientul trebuie s-i
menin deprinderile nutriionale i de administrare a insulinei. De regul,
dup 10 ani de la debutul diabetului, distrucia celulelor beta este complet.
12.4.2. Particularitile etiopatogenice
ale diabetului zaharat de tip II
Diabetul zaharat de tip II rezult din combinarea a dou mecanisme dia-
betogene fundamentale: scderea secreiei de insulina i scderea aciunii
insulinei din cauza insulinorezistenei.
Factorii de risc n diabetul zaharat de ti p II
Factorii de risc ai acestui tip de diabet pot fi: genetici i dobndii, n
special cei ce in de stilul de via.
790
Factorii genetici n etiopatogenia diabetului zaharat de tip II
n apariia diabetului zaharat de tip II sunt implicate multiple gene, mo-
tiv pentru care el este considerat o boal poligenic. Sunt vizate n special
cele ce controleaz:
Sinteza / secreia insulinei n celulele beta, ceea ce realizeaz, n final,
un deficit hormonal.
Aciunea insulinei prin:
1) afectarea legrii hormonului de receptori;
2) modificarea receptorilor;
3) modificri intracelulare (postreceptor).
Aceast afectare poligenic, cunoscut doar parial, induce o susciptibi-
litate genetic, ce se valideaz n diabet numai prin interaciunea cu factorii
dobndii.
n practic, factorii genetici se suspecteaz atunci cnd se evideniaz
agregarea familial a diabetului la rudele de gradul 1 ale unei persoane cu
diabet zaharat.
Stilul de via i ali factori dobndii
n etiopatogenia diabetului zaharat de tip II
Acetia contribuie la apariia diabetului prin urmtoarele componente:
Alimentaia hipercaloric bogat n grsimi saturate de origine animal
sau glucide rafinate. Acestea induc, de regul, obezitatea, n special de tip
abdominal, al crei rol n apariia diabetului de tip II este definitiv stabilit.
Sedentarismul particip i el la apariia diabetului, n special prin
favorizarea obezitii.
Ali factori dobndii ar fi: stresul sever i prelungit, fumatul, consumul
crescut de alcool, endocrinopatiile care induc creterea hormonilor hiper-
glicemiani (hipertiroidismul, acromegalia, sindromul Cushing, feocro-
mocitomul), medicamente diabetogene (tiazidele, glucocorticoizii, unele
anticoncepionale).
Sarcina induce modificri hormonal-metabolice complexe, care, n
anumite circumstane, se valideaz n diabetul gestaional. Dup natere,
acesta se poate contura sub forma tipului II sau chiar I. n ultimii ani
se subliniaz rolul diabetogen al malnutriiei intrauterine a ftului, care
perturb dezvoltarea normal a celulelor beta-insulare. Aceast anomalie
se valideaz n diabet la vrsta adultului. Un nou-nscut subponderal
(<3000 g) ar fi un semn al malnutriiei intrauterine.
797
Secvenele patogenice n diabetul zaharat de ti p II
Secvenialitatea evenimentelor i modul de operare al acestor factori
poate evolua n timp pe msura implicrii lor i a interaciunii afectu-
lui att asupra producerii de insulina, ct i asupra aciunii acesteea (cu
instalarea insulinorezistenei).
Factorii dobndii i genetici acioneaz n sens diabetogen ntr-o ma-
nier extrem de complex. Este dificil de stabilit care este factorul de
risc iniial i care mecanism este indus n prima etap- insulinorezis-
tena sau scderea secreiei de insulina. Cert este c prin interaciunea
dintre factorii dobndii i factorii genetici se induce insulinorezisten-
a i/sau scderea secreiei de insulina. Apare astfel o cretere a glice-
miei bazale. iniial aceasta este de tipul glicemie bazal modificat"
(GBM), adic 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/1). Apoi se practic testul
de toleran la glucoza pe cale oral (hiperglicemia provocat) i se
evideniaz o curb de tipul scderii toleranei la glucoza (STG)".
Ambele modificri reprezint faza de trecere de la normal la diabet.
Dac insulinorezistena este mecanismul diabetogen declanat iniial,
organismul va cuta s compenseze creterea glicemiei prin sporirea se-
creiei de insulina. Se dezvolt hiperinsulinismul, care oprete creterea
glicemiei, meninnd-o la nivelurile normale sau aproape de normal.
Hiperinsulinismul compensator are ns o durat limitat. Fenome-
nul se explic prin: reducerea capacitii secretorii a celulelor beta
determinat genetic i prin eventuala persisten a factorilor ce induc
insulinorezistena. Persistena obezitii va contribui la progresarea
hiperglicemiei.
Dei Ia nceput hiperglicemia este moderat (110-140 mg/dl (6,1-7,8
mmol/1)), ea induce efecte nefavorabile, agravnd att insulinorezis-
tena, ct i scderea secreiei de insulina, consecina fiind agravarea
a nsi hiperglicemiei. Fenomenul este cunoscut sub termenul de
glucotoxicitate".
Ansamblul acestor secvene are serioase implicaii practice. Astfel,
dac la o persoan cu obezitate abdominal i cu rude de gradul I
ce au diabet zaharat, se evideniaz o glicemie bazal modificat (de
exemplu, 120 mg/dl, 6,7 mmol/1), evoluia spre diabet poate fi oprit
sau reinut n timp prin scdere ponderal i activitate fizic. Ambele
792
metode reduc insulinorezistena i efortul secretor beta insular, care
ncearc compensarea hiperglicemiei. n acest mod se suprim gluco-
toxicitatea i agravarea hiperglicemiei.
n baza acestor date s-au iniiat studii prin care se ncearc elaborarea
metodelor de prevenire a diabetului la persoanele ce prezint modifica-
rea glicemiei bazale sau scderea toleranei la glucoza. Printre acestea se
numr optimizarea stilului de via sau tratamentul cu medicamente ce
reduc insulinorezistena, cum sunt metforminul i troglitazona.
Evoluia procesului diabetogen
n diabetul zaharat de ti p II. Implicaii practice
Debutul bolii este marcat de apariia hiperglicemiei (> 126 mg/dl,
> 7,0 mmol/1). Etapa de trecere sub form de glicemie bazai mo-
dificat" (110-125 mg/dl, 6,1-6,9 mmol/1), scderea toleranei la
glucoza" care au aceeai semnificaie.
Etapa de trecere de la normal spre diabet este caracterizat i prin
prezena unor factori de risc cardiovascular, cum sunt dislipidemiile
i hipertensiunea arterial. Ei sunt indui printre altele i de insulino-
rezistena i hiperinsulinism n corelaie cu obezitatea abdominal.
Factorii de risc care acioneaz n aceast perioad, evident pe un
teren predispus genetic, sunt n special cei legai de stilul de via
nesntos, ndeosebi obezitatea abdominal.
Subceptibilitatea genetic pentru diabetul de tip II se estimeaz prin
prezena agregrii familiale a bolii la rudele de gradul 1. Ca marker clinic
al hiperinsulinismului i insulinorezistenei se consider obezitatea abdo-
minal. Anomaliile poligenice nu sunt suficient cunoscute pentru a puteai
explorate n practic.
Diabetul clinic manifest evolueaz cu hiperglicemie, care n lipsa
unui tratament adecvat, se agraveaz progresiv. Corectarea ei se face
printr-un stil de via optim. Ulterior este necesar administrarea tera-
piei orale (metformin, sulfonilureice, glinide, troglitazona, inhibitorii
glicozidazei) i a insulinei.
Studiul UKPDS {UnitedKingdom Prospective Diabetes Study) demon-
streaz caracterul evolutiv al acestui tip de diabet. Cauzele ar fi scderea
continu a capacitii secretorii beta-insulare i accentuarea progresiv a
793
insulinorezistenei, n special din cauza naintrii n vrst. Se adaug in-
cidena sporit a principalilor factori de risc cardiovascular: hipertensiunea
arterial, dislipidemiile i obezitatea abdominal.
Consecine ale caracterului evolutiv al diabetului zaharat i comorbidi-
tii ar putea f apariia complicaiilor, n special prin micro- i macroangio-
patie, retinopatie, cardiopatie ischemic, boala cerebro-vascular, arterio-
patia periferic. Agravarea acestora produce handicaparea persoanei prin
orbire, uremie, amputarea membrelor, sechele postaccidentale vasculare,
cerebrale sau post infarct miocardic.
Relaia diabet de tip II - complicaii este foarte complex. Multe din
complicaiile diabetice sunt deja prezente la momentul n care se stabi-
lete diagnosticul de diabet de tip II. Acest element este foarte impor-
tant din punctul de vedere al practicii medicale, mai ales al profilaxiei,
i se exprim prin prezena unor factori de risc cardiovascular nc
nainte de apariia hiperglicemiei, hiperglicemia (120-200 mg/dl; 6,7-
11,1 mmol/1) este asimptomatic, fiind tolerat de persoana afectat.
Or, se cunoate c hiperglicemia ca atare este un factor de risc major
pentru complicaiile diabetice.
Adesea, la una i aceeai persoan, se semnalizeaz asocierea mai
multor factori: insulinorezisten, hiperinsulinism, dislipidemie, hi-
pertensiune arterial, obezitate abdominal, diabet zaharat de tip II,
faza de trecere GBM / STG (glicemie bazal modificat; scderea
toleranei la glucoza).
Ansamblul acestor modificri, cunoscut prin termenul de sindrom X
metabolic, are o valoare practic deosebit.
Importana practic a depistrii precoce a diabetului de tip II
Depistarea diabetului de tip II trebuie fcut printr-un screening activ
care s vizeze persoanele cu risc crescut, adic:
- rudele de gradul I ale probandului diabetic;
- persoanele cu obezitate, n special abdominal, hipertensiune
arterial, dislipidemii, boli cardiovasculare aterosclerotice sau
cu vrsta mai mare de 45 de ani.
Perioada de trecere de la normal spre diabet (glicemia postprandial i
cea bazal modificat, sau scderea toleranei la glucoza) este foarte pe-
riculoas, deoarece este nsoit de un risc cardiovascular semnificativ.
Hiperglicemia rezultat la 2 h dup ncrcarea cu glucoza dubleaz ris-
194
cui de dezvoltare a bolilor i complicaiilor cardiovasculare fatale pen-
tru pacienii de vrst naintat (The Racho-Bernardo Study, 1998).
Se crede c prin optimizarea stilului de via cu o scdere ponderal
semnificativ i reducerea insulinorezistenei cu ajutorul metforminei
i troglitazonei apariia diabetului de tip II ar putea fi prevenit sau
ntrziat (profilaxie primar).
Corectarea hiperglicemiei i a celorlali factori de risc cardiovascular
poate reine sau opri apariia complicaiilor (profilaxie secundar).
Depistarea precoce a complicaiilor i tratamentul lor corect scade
frecvena handicapului i a mortalitii (profilaxie teriar).
12.5. Patogenia tulburrilor metabolice
n diabetul zaharat
Mecanismele hiperglicemiei n diabetul zaharat
Nivelul glicemiei este meninut n mod normal de echilibrul dintre pro-
ducia hepatic de glucoza plus glucoza absorbit dup ingestia alimentar
i captarea glucozei de ctre esuturile periferice, n special de muchi.
Producia hepatic de glucoza are la baz dou ci metabolice: glico-
genoliza i gluconeogeneza. Prima elibereaz rapid glucoza prin in-
tervenia unui aparat reglator complex enzimatic i hormonal. Cea de
a doua produce glucoza prin precursori neglucidici, n special alanin,
glicerol i lactat.
Absorbia de glucoza este o surs important de cretere postprandia-
l a glicemiei cu aproximativ 25%. Glucoza este permanent prezent
n snge, iar nivelul ei este meninut constant. Motivul apare logic
din moment ce glucoza este una dintre sursele primare de energie ale
organismului, n special ale sistemului nervos.
Pentru meninerea homeostazei glicemice, organismul dispune de un
aparat reglator complex, n special hormonal, care se adapteaz mai ales
strilor pre- i postprandiale i consumatoare sau nu de energie.
Principalul hormon hipoglicemiant este insulina, n timp ce hipergli-
cemia este indus de glucagon, catecolamine, cortizol i hormonul
de cretere. Aceti hormoni au aciuni deosebite asupra principalelor
linii metabolice.
795
Creterea glicemiei este produs prin absorbia glucozei din tractul
digestiv sau prin glicogenoliz i gluconeogenez.
Scderea glicemiei apare n strile postabsorbtive (preprandiale), sau
n caz de efort fizic.
Fiecare cretere sau scdere a glicemiei n diferite circumstane este
urmat de intrarea n aciune a hormonilor cu efect opus, ceea ce asigur
meninerea nivelului glicemic n limitele 80-100 mg/dl (4,4-5,5 mmol/1).
Homeostazia glicemic este corelat i cu alte sectoare metabolice, cum ar
fi lipoliza i cetogeneza. Prin lipoliz se produc acizi grai liberi eliberai
din esutul adipos. Destinaia acestora sunt muchii, unde sunt oxidai n
scop energogen, preferenial fa de glucoza, i ficatul, unde particip la
gluconeogenez, la sinteza trigliceridelor (a VLDK) sau la producerea
corpilor cetonici (cetogeneza). In toate aceste sectoare i linii metabolice
insulina are un rol deosebit, motiv pentru care vom prezenta cele mai im-
portante aspecte ale secreiei i aciunii insulinei.
Secreia insulinei
La subiecii normali, insulina este secretat n dou faze:
- faza rapid, care elibereaz insulina depozitat n celulele beta n
primele minute dup injectarea intravenoas de glucoza;
- faza lent, ce elibereaz insulina nou sintetizat. Se consider c buna
funcionare a primei faze o condiioneaz pe cea de-a doua. mpreun
cu insulina este secretat n cantiti echimoleculare i peptida C.
Principalul stimul insulinosecretor este glucoza, i, evident, ingestia
alimentar. Raportat la aceasta, se determin dou tipuri de secreie:
- Secreie bazal (preprandial), care produce constant cantiti
reduse de insulina, dar suficiente pentru a controla lipoliza, pro-
ducia hepatic de glucoza i cetogeneza;
- Secreia postprandial furnizeaz cantiti mult mai mari de hor-
moni, care reduc promt hiperglicemia caracteristic acestei faze
prin stimularea captrii glucozei n esuturile insulinosensibile:
muchi i esutul adipos. Concomitent, producia hepatic de glu-
coza i lipoliza sunt blocate.
Referitor la stimulii insulinosecretori (insulinosecretagogi) trebuie s
precizm c alimentele prezente n intestin declaneaz secreia mai multor
796
hormoni de tip incretinic care, la rndul lor, induc secreia de insulina. Din
acest motiv, insulinosecreia este mai ampl dup administrarea oral de glu-
coza, dect dup injectarea intravenoas, care ocolete hormonii incretinici.
Aciunea insulinei
Insulina i exercit aciunea prin legarea de receptori specifici mem-
branari, dup care se declaneaz semnalele metabolice intracelulare.
Receptori ai insulinei sunt glicoproteidele cu activitate tirozin-kinazic.
Numrul i starea lor funcional sunt reglate de:
- o gen de pe cromozomul 19;
- stri fiziologice, cum ar fi exerciiul fizic sau ingestia alimentar. Ulti-
ma se nsoete de creterea insulinemiei care prin down-regulation "
produce scderea numrului i activitii receptorilor.
Semnele metabolice intracelulare, numite i semnale postreceptor, sunt
extrem de complexe i doar parial studiate. Se tie ns c activitatea ti-
rozin-kinazic a receptorilor este esenial pentru secvenele intracelulare.
Aceasta reprezint n esen acionarea unor enzime specifice prin defos-
forilare sau fosforilare.
La rezumarea principalelor aspecte ale homeostazei glicemice se con-
tureaz:
- semnificaia glicemiei bazale i postprandiale;
- principalele cauze ale insulinorezistenei;
- factorii care controleaz pe termen lung funcionalitatea celulelor beta
insulare.
Toate acestea determin schimbrile nivelului de glucoza.
Semnificaia glicemiei bazale i postprandiale
Glicemia bazal (GB) reprezint nivelul sangvin al glucozei la cel
puin opt ore de la ultima ingestie caloric (sinonim: glicemia jeun
sau fasting). Glicemia preprandial este asemntoare din punct de
vedere calitativ, dar difer sub raport cantitativ. Sursa principal a
glicemiei bazale este producia hepatic de glucoza, controlat de
secreia bazal de insulina.
Glicemia postprandial (GP) definete valorile glicemiei crescute,
30-90 dup ingestia caloric, fiind determinat de:
797
- absorbia glucozei din tractul gastrointestinal;
- captarea glucozei de ctre esuturile periferice, controlat de ctre
secreia prandial a insulinei i, evident, de aciunea ei.
Principalele cauze ale insulinorezistenei
Factorii genetici:
mutaii n gena receptorilor insulinici;
mutaii ce afecteaz semnalele intracelulare.
Factorii dobndii:
malnutriia ftului n uter;
obezitatea abdominal i ingestia caloric crescut;
scderea activitii fizice;
inaintarea n vrst;
medicamente;
sarcin;
excesul hormonilor de contrareglare;
hiperglicemia (glucotoxicitatea) i excesul acizilor grai liberi (lipo-
toxicitatea);
autoanticorpi antireceptori insulinici.
Asocierea cu factorii de risc cardiovascular: sindromul X
hipertensiune arterial;
obezitate abdominal;
dislipidemie;
hiperuricemie;
creterea coninutului inhibitorului activatorului plasmogenului
(PAI-1).
Factorii care determin funcionalitatea celulelor
beta-insulare pe termen lung
Factori care stimuleaz exagerat insulinosecreia prin faptul c iniial
produc insulinorezisten:
obezitatea;
sarcina;
medicamentele;
198
excesul de hormoni de contrareglare;
hipercortizolemia;
excesul de hormon paratiroidian.
Factorii care inhib insulinosecreia:
malnutriia intrauterin sau la nou-nscut;
hiperglicemia (glucotoxicitatea);
carene nutriionale majore;
deficitul n vitamine.
Patogenia tulburrilor metabolice n diabetul zaharat de tip II
Deficitul sever de insulina, rezultat din distrugerea celulelor beta, per-
turb, n diferit msur, toate secvenele homeostazei glucozei:
Producia hepatic de glucoza este crescut, nefiind controlat de in-
sulina, ceea ce induce hiperglicemie bazal.
Captarea glucozei de ctre esuturi este redus att din cauza de-
ficitului de insulina, ct i a unui grad nalt de insulinorezisten,
probabil prin mecanism postreceptor sau prin diminuarea activitii
tirozin-kinazice a receptorului. Ambele accentueaz hiperglicemia
postprandial.
Lipoliza de la nivelul esutului adipos nu mai este inhibat de insu-
lina. Ca rezultat, n snge apare o cantitate mare de acizi grai liberi.
Acestea, pe de o parte, inhib captarea glucozei n muchi (contri-
buind la agravarea hiperglicemiei), iar pe de o alt parte, stimuleaz
la nivelul ficatului sinteza trigliceridelor i VLDL (una dintre cauzele
dislipidemiei din diabet), cetogeneza i gluconeogeneza (producia
hepatic de glucoza i, deci, glicemia bazal).
Cetogeneza poate fi mult exacerbat n cazul deficitului sever de in-
sulina, constituind cauza cetoacidozei.
Aadar, diabetul zaharat de tip I se caracterizeaz prin:
Hiperglicemie bazal din cauza creterii produciei hepatice de glu-
coza;
Hiperglicemie postprandial exagerat produs de:
- scderea captrii glucozei de ctre muchi i adipocite;
- absena aciunii limitate a insulinei asupra glicemiei postprandiale.
799
Patogenia tulburrilor metabolice n diabetul zaharat de ti p II
Cele dou mecanisme diabetogene fundamentale din tipul II sunt scde-
rea secreiei de insulina i insulinorezistena. Ele se influeneaz reciproc,
insulinorezistena inducnd deficitul insulinic i invers. In final, ele produc:
hiperglicemia bazal prin creterea produciei hepatice de glucoza,
cauzat iniial de deficitul secretor beta-insular; la care se adaug ul-
terior insulinorezistena (ficatul este rezistent" la insulina endogen
secretat normal sau chiar exagerat).
hiperglicemia postprandial cauzat, n special, de deficitul de secre-
ie a insulinei ca rspuns la absorbia glucozei din tractul digestiv.
Insulinorezistena din diabetul zaharat de tip II este produs prin:
Defect de legare de receptor specific, cauzat de obezitate i hiperinsu-
linism (receptorii sunt normali, dar au o activitate redus).
Defect postreglare sau postreceptor (defecte intracelulare), care ar
induce, printre altele, limitarea transportului glucozei prin membran
cu ajutorul transportatorului specific GLUT - 4, aflat n muchi i
esutul adipos. Acest defect ar explica, de fapt, scderea captrii glu-
cozei de ctre esuturile insulinosensibile.
Alte consecine ale insulinorezistenei n diabetul de tip II sunt:
Hiperlipoliza din esutul adipos, prin care o cantitate exagerat de acizi
grai liberi sunt eliberai n circulaie. Ea se poate produce prin scde-
rea activitii lipazei hormonosensibile din esutul adipos, care devine
rezistent" la aciunea insulinei. Consecinele sunt accentuarea insuli-
norezistenei n muchi i ficat prin hiperfluxul AGL la acest nivel.
Scderea activitii lipoprotein lipazei, care devine i ea rezistent",
producnd hipertriglicoridemie (creterea VLDL) i scderea HDL.
Concluzii
Diabetul zaharat este produs prin interaciunea factorilor genetici (poli-
genici), a stilului de via nesntos i a altor factori dobndii. Acestea
200
induc mecanismele diabetogene fundamentale: distrugerea celulelor
beta-insulare, insulinorezistena i scderea secreiei de insulina.
Diabetul de tip I este consecina interaciunii dintre factorii genetici i
cei dobndii, care prin mecanisme mediate imunologic produc distruc-
ia celulelor beta-insulare. Predispoziia genetic este insuficient cunos-
cut, iar dintre factorii dobndii sunt menionate infeciile virale.
Diabetul de tip II este consecina a dou mecanisme: scderea
secreiei de insulina i insulinorezistena. Ambele se influenea-
z reciproc, fiind determinate de factori genetici i dobndii. Se
menioneaz rolul diabetogen al obezitii abdominale, malnutriiei
intrauterine, hormonilor de contrareglare, stresului, sarcinei i, pro-
babil, al sedentarismului.
Insulinorezistena este produs prin factori genetici i dobndii
(obezitate, sedentarism). Aceasta joac un rol deosebit nu doar n
diabetogenez, dar i n aterogenez i patologia cardiovascular ate-
rosclerotic, datorit asocierii cu factorii de risc cunoscui: obezitatea
abdominal, hipertensiunea, dislipidemiile (sindromul X metabolic).
12. 6. Screening-ul i di agnosti cul di abet ul ui zaharat
12.6.1. Screening-ul
Att diabetul zaharat de tip I, ct i cel de tip II au o perioad preclinic
relativ lung, asimptomatic, ceea ce reprezint premiza major pentru jus-
tificarea screening-ului. Dac pentru diabetul zaharat de tip I, odat insta-
lat hiperglicemia devine repede simptomatic i stabilirea diagnosticului
este practic asigurat, apoi n tipul II de diabet un procent mare de pacieni
sunt hiperglicemici asimptomatici (sau cu manifestri minore, atipice),
fiind depistai fie tardiv, fie niciodat.
Obiectivul general al screening-ului este identificarea persoanelor, din
care cauz se aplic msurile de profilaxie primar, secundar i/sau teriar.
In general, orice politic de screening pentru bolile netransmisibile se ba-
zeaz pe incidena i prevalenta afeciunilor respective. Diabetul zaharat este
prezent aproape la toate popoarele de pe glob, ns incidena i prevalenta
att a tipului 1, ct i a tipului II, precum i distribuia relativ a acestor dou
forme sunt foarte variabile ntre ri i ntre diverse grupuri etnice.
207
Screening-ul pentru prevalenta primar ar trebui s identifice indivizii
susceptibili, aflai n faza preclinic a diabetului zaharat.
ntruct testele folosite pentru screening-ul diabetului zaharat de tip I
(tipizarea HLA, dozarea markerilor imunologici, testul intravenos de
toleran la glucoza) nu au depit o valoare predictiv de 34%, adic
doar unul din trei cu teste pozitive vor face diabet, i c metodele apli-
cate pn acum pentru profilaxie nu sunt lipsite de riscuri, screening-
ul populaional nu este recomandat, iar screening-ul grupurilor de risc
(rude de gradul 1 ale diabeticilor) este abia n faza de evaluare.
Pentru diabetul zaharat de tip II, screening-ul la nivel populaional
pentru profilaxia primar este un subiect contraversat. Recomandrile
recente ale Asociaiei Americane de Diabet (ADA) i ale IDF {Inter-
national Diabetic Federation), arat c exist premise ca acesta s de-
vin operaional. Persoanelor identificate n faza preclinic, urmeaz
s li se aplice n primul rnd msurile de modificare a stilului de via.
Promovarea stilului de via sntos reprezint o msur de profilaxie
primar la nivel global.
Screening-ul pentru prevenirea secundar reprezint aciunile de de-
pistare precoce a diabetului zaharat. Din motive deja enumerate, ele nu se
aplic practic pentru diabetul zaharat de tip I, ns sunt de maxim impor-
tan pentru diabetul zaharat de tip II, arat c majoritatea studiilor epide-
miologice au demonstrat existena unui numr semnificativ de pacieni cu
diabet zaharat de tip II necunoscui.
Din 1974, o dat cu standardizarea lui (i apoi cu oficializarea" crite-
riilor lui de interpretare de ctre grupul de experi ai OMS n 1979), testul
oral de toleran la glucoza (TTGO/OGTT) a devenit metoda cea mai folo-
sit n screening-ul diabetului zaharat de tip II.
Metodologia testului de toleran la glucoza:
testul se efectueaz dimineaa (ntre h.7:30 i h.10).
repausul nocturn i alimentar trebuie s fie de cel puin 10 ore (se
poate consuma ap).
cu trei zile nainte de efectuarea testului trebuie asigurat un aport de
hidrai de carbon de cel puin 15g.
se recomand abinerea de la fumat nainte i n timpul testului.
202
pe durata testului subiectul se va afla n poziie eznd.
se administreaz 75g glucoza n 300 ml ap, care trebuie consumat
n cel mult 3 minute.
recoltrile de snge venos se fac naintea administrrii glucozei i
la 2 ore dup (n recipiente cu un inhibitor al glucozei), iar dac se
folosete sngele integral sau plasma venoas, se va aduga i un anti-
coagulant (heparin).
Valorile glicemiei din sngele venos integral sunt mai mici dect cele
din plasma venoas, la aceeai unitate de volum (deoarece hematiile
conin o mic cantitate de glucoza), iar glicemia din sngele capilar
este mai mare dect cea din sngele venos (din cauza faptului c la
nivelul capilarelor este extras o parte din glucoza).
Interpretarea testului oral de toleran la glucoza este bazat pe criterii
adoptate i revzute de OMS (1980, 1985, 1998). Dup aproape 2 decenii
de folosire a TTGO ca metod de screening n diabet, s-au putut formula
cteva observaii importante:
numrul pacienilor cu diabet zaharat de tip II nediagnosticai este, n
general, egal cu cel al celor diagnosticai.
prevalenta scderii toleranei la glucoza este de 4-5 ori mai mare n
diabetul de tip I dect n diabetul de tip II i crete cu vrsta.
ntruct metoda este relativ greoaie, costisitoare i generatoare de
disconfort pentru subieci, nu poate fi aplicat pentru screening-ul n
mas (dect n studii epidemiologice).
aproape 2/3 dintre pacienii cu scderea toleranei la glucoza nu au
ajuns s fac diabet, cel puin dup o observaie de 15-20 ani.
TTGO are o reproductibilitate destul de mic i o variaie intraindivi-
dual considerabil (aproximativ 30%).
innd cont de cele expuse mai sus i de alte date, un grup de experi
ai Asociaiei Americane de Diabet (ADA) i un grup de experi ai OMS au
propus nlocuirea TTGO, ca metod de screening, cu glicemia bazal (
jeun) (The expert Committee of the Diagnosis and Classification ofDia-
betes Mellitus of ADA, 1999); (Alberti K. G., Zimmet P. Z., for the WHO
consultation, WHO, 1998).
Testul de glicemie bazal are cel puin dou avantaje din punctul de
vedere al screening-ului: costuri mai mici i productivitate mai mare (coe-
ficientul de variaie intraindividual este de 6,4%).
203
Au fost propuse i anumite criterii de interpretare a glicemiei bazale.
Drept indicaii de examinare pentru diabet la persoane asimptoma-
tice cu ajutorul glicemiei bazale au fost stabilite anumite criterii, care
includ valoarea masei corporale, hipertensiunea arterial, macrosomia
ftului ere.
Indicaiile screening-idui pentru diabet la persoanele asimptomatice,
cu ajutorul glicemiei bazale (ADA, 1999):
toi subiecii ce au atins vrsta de 45 de ani i mai n vrst. Se va
repeta la intervale de 3 ani.
testarea se va face la vrste sub 45 de ani i se va repeta la intervale
mai scurte n caz de:
- persoane cu IMC > 27 kg/m
2
;
- persoane care au rude ce sufer de diabet.
Screening-ul pentru diabetul gestaional
Incidena relativ mare a diabetului gestaional (DG), morbiditatea
matern infantil nalt generat de aceast boal i eficiena in-
terveniilor terapeutice instituite la timp constituie argumente n
favoarea screening-ului. n SUA screening-ul pentru DG continu
nc s fie obligatoriu pentru toate femeile gravide. Conform reco-
mandrilor aceluiai grup de experi ADA, el va deveni, probabil,
mai selectiv.
La gravidele cu risc crescut de dezvoltare a diabetului zaharat, se re-
comand s se efectueze TTGO n primul trimestru de sarcin, iar la
cele care au rezultate normale la prima testare, testul se va repeta ntre
sptmnile 24 i 28 de sarcin.
Gravidele care corespund unuia sau mai multor criterii enumerate n
continuare sunt considerate cu risc crescut:
- vrsta >25 ani;
- greutatea mai mare dect cea considerat normal
(lund n considerare vrsta sarcinii);
- grupurile etnice cu risc crescut;
- au rude de gradul 1 cu diabet.
204
12.6.2. Diagnosticul diabetului zaharat
Diagnosticul diabetului zaharat se bazeaz pe prezena:
1) simptomatologiei caracteristice:
- poliurie;
- polidipsie;
- scderea inexplicabil n greutate;
- slbiciune general, etc.
2) constatarea unei hiperglicemii (glicemie plasmatic evident crescut
(>200 mg/dl (11,1 mmol/1))).
3) constatarea a cel puin dou valori crescute ale glicemiei bazale sau
dup TTGO.
Avnd n vedere importana crucial a glicemiei n diabetul zaharat,
medicul trebuie s fie sigur de calitatea lucrului laboratorului cu care
colaboreaz i s cunoasc metoda pe care acesta o folosete.
Constatarea unei glicozurii pozitive nu permite dect formularea unei
suspiciuni la diabet, iar o glicozurie negativ nu exclude diagnosticul.
Nu se recomand ca diagnosticul s se bazeze pe glicemii efectuate cu
aparate individuale (gluvometre).
12.7. Formel e cl i ni ce ale di abet ul ui zaharat
Diabetul zaharat de ti p I (manifestrile clinice la debut)
Diabetul zaharat de tip I debuteaz sub vrsta de 40 de ani, cu un vrf
de inciden la pubertate. S-a constatat ns c aproape 1 din 10 pacieni, la
care diabetul debuteaz dup 65 de ani, au diabet zaharat de tip I i aproa-
pe 1 din 5 diabetici cu caractere clinice ale diabetului zaharat de tip II au
markerii imunologici ai diabetului zaharat de tip I, procesul autoimun de
distracie beta celular fiind ns mai lent (diabet zaharat autoimun lent").
Vrsta nu poate fi dect un criteriu cel mult orientativ pentru diagnosticul
diabetului zaharat de tip I.
Cele mai frecvente manifestri clinice de debut ale diabetului zaharat
de tip I sunt:
- poliuria, setea i polidipsia;
- scderea marcat i rapid n greutate;
- astenia.
205
Poliuria, setea ipolidipsia se accentueaz progresiv pe parcursul a 2-3
sptmni (mai rar luni), iar la copii pot duce la enuresis nocturn.
Scderea n greutate se produce cel mai frecvent n condiiile pstrrii
apetitului (sau chiar polifagie).
Apariia greurilor, vrsturilor, a inapetenei i a durerilor abdomina-
le indic instalarea cetoacidozei (implic o intervenie de urgen).
Din simptomatologia de debut a diabetului zaharat de tip I mai pot face
parte crampele musculare, constipaia, tulburrile de vedere, precum i
candidozele cutano-mucoase i prodermitele. Glicemia i glicozuria au, de
obicei, valori indiscutabil crescute, iar prezena cetonuriei evidente confir-
m, de cele mai multe ori, diagnosticul de diabet de tip I.
Manifestrile de mai sus pot reaprea oricnd pe parcursul evoluiei
acestui tip de diabet, n cazul dezechilibrelor (decompensrilor) metaboli-
ce, n ultimii ani se semnaleaz o reducere continu a debutului prin coma
acido-cetozic, datorit accesibilitii serviciilor medicale competente i
asistenei generale a populaiei (numrul comelor diabetice este un indice
general destul de fidel al calitii serviciilor medicale).
Diabetul zaharat de tip II (manifestrile clinice la debut)
Se deosebete clinic de diabetul zaharat de tip I printr-un debut lent,
insidios, care se produce, de obicei, dup vrsta de 40 de ani.
Aproape o treime dintre cazurile de diabet zaharat de tip II au fost
descoperite ntmpltor, cu ocazia examinrilor medicale efectuate cu
alte scopuri.
La~ 50% dintre pacieni manifestrile clinice (poliuria i mai ales poli-
dipsia) sunt prezente la debut i constituie motivul adresrii la medic.
Infeciile cutanate i uro-genitale trenante", precum i prezena com-
plicaiilor cronice ale diabetului (tulburrile de vedere, leziuni ale pi-
cioarelor), pot constitui modul de debut" al diabetului de tip II n circa
20% din cazuri. Evalurile retroactive au dus la concluzia c hipergli-
cemia poate fi prezent cu 5-7 ani naintea diagnosticrii diabetului.
Obezitatea (mai ales cu distribuie abdominal) este prezent la debut
la majoritatea pacienilor (circa 80%), iar peste 40% dintre pacieni au
antecedente familiale de diabet.
206
Nu rareori, glicemia este doar uor crescut, ceea ce impune repetarea
dozrii sau efectuarea testului oral de toleran la glucoza.
Cetonuria apare rareori, este discret i generat de afeciuni acute
intercurente (uneori, pacienii se prezint la medic dup cteva zile
de la suspectarea diabetului, timp n care i autoimpun o restricie
alimentar sever care poate genera apariia cetonuriei de foame").
Aproximativ la 10-15% dintre pacienii la care la debut s-a diagnosti-
cat diabetul zaharat de tip II s-au depistat markerii imunologici ai dia-
betului zaharat de tip I. Aceast form clinic a fost denumit diabet
zaharat autoimun cu debut lent".
Diabetul zaharat gestaional
In majoritatea cazurilor este asimptomatic la debut (ceea ce face ne-
cesar screening-ul).
Dereglri metabolice simptomatice pot aprea n ultimul trimestru de
sarcin.
Scderea toleranei la glucoza constatat pentru prima dat n timpul
sarcinii, se ncadreaz tot la categoria diabet gestaional.
Alte forme clinice de diabet
Diabet zaharat de tip adult al tnrului. MODY (Maturity Onset Dia-
betes in Young):
- o form rar de diabet, reprezentnd sub 16% din totalul cazurilor
de diabet zaharat de tip II;
- apare la tinerii ce nu au atins vrsta de 25 de ani i este prezent, de
obicei, la cel puin doi dintre membrii familiei;
- hiperglicemia este moderat i nu necesit tratament cu insulina
cel puin n primii 5 ani de la debut;
- transmiterea este autozomal dominant;
- diagnosticul diferenial cel mai dificil este cu diabetul zaharat de
tip I i se bazeaz pe criteriile clinice enumerate mai sus (i pe
dozarea de peptid C).
Diabetul zaharat asociat pancreatopatiilor:
1) pancreatita. Pe parcursul unui episod de pancreatit acut se consta-
t hiperglicemii tranzitorii la 50% dintre pacieni, procentul celora la
207

care se dezvolt ulterior diabet zaharat oscileaz ntre 1-15% (posibil
la cei cu predispoziie genetic pentru diabet).
2) 85% dintre pacienii cu pancreatit cronic fac ulterior diabet, din-
tre care peste o treime necesit tratament cu insulina;
3) pancreatit cronic fibrocalculoas este specific zonelor tropicale
i determin 1-5% din cazurile de diabet din aceste arii geografice.
Pacienii sunt emaciai, malnutrii, au episoade recurente de dureri
abdominale. Deseori necesit insulinoterapie.
4) diabetul zaharat n hemocromatoz:
Diabet zaharat determinat de defecte genetice n aciune.
Diabet zaharat asociat cu endocrinopatii (acromegalie, hipertiroidism,
sindromul Cushing, feocromocitom).
Diabet asociat cu imunopatii.
Diabet asociat cu sindroame genetice.
Diabet asociat administrrii unor medicamente sau substane toxice.
Concluzii
Criteriile de screening i de diagnostic n diabetul zaharat au fost sub-
iectul unei noi revizuiri, dup care vor urma recomandri oficiale ale
OMS.
Glicemia bazal (a jeun) capt o importan crucial n cadrul aces-
tor noi criterii de screening i diagnostic.
Simptomatologia bine interpretat a diabetului zaharat continu s fie
un criteriu important de diagnostic.
Valorificarea corect a tuturor elementelor tabloului clinic poate ajuta
identificarea tipurilor specifice de diabet zaharat.
Orice modificare a echilibrului glicemic n timpul sarcinii trebuie
abordat cu maxim atenie.
Metodele diagnosticului de laborator al diabetului zaharat
Glicemia. Concentraia normal a glucozei n snge pe nemncate (a
jeun), determinat prin metoda cu glucozooxidaz sau cu ortotoluidin,
constituie 3,3-5,5 mmol/1 (60-100 mg/dl), iar prin metoda Hagedorn-
Lensen - 3,89-6,66 mmol/1 (70-120 mg/dl). Nivelul glucozei n plasm
obinut la cercetarea repetat pe nemncare a sngelui capilar > 7,0 mmol/1
208
(126 mg/dl) reprezint un semn al diabetului zaharat, de aceea n acest caz
nu este necesar testul toleranei la glucoza.
La creterea nivelului glucozei n snge peste 8,88 mmol/1 (160 mg/dl),
apare glucozuria, care mpreun cu hiperglicemia servete drept criteriu
obiectiv al bolii. Rareori, glucozuria este posibil la o glicemie normal n
snge, ca consecin a micorrii pragului renal de permeabilitate la glu-
coza (diabet renal); i invers - n diabetul zaharat complicat de glomerulo-
scleroz (sau insuficien renal de alt etiologie), cu hiperglicemie nalt,
glucozuria este minim sau lipsete.
OMS (1998) recomand urmtoarele criterii de diagnostic ale diabetu-
lui zaharat:
1. Prezena simptomelor clinice (poliurie, polidipsie, scdere ponderal)
i o glicemie n orice moment al zilei >200 mg/dl (>11,1 mmol/1);
2. Glicemie bazal (a jeun) >126mg/dl (7 mmol/1).
3. Glicemie > 200mg/dl (>11,1 mmol/1) la 2 ore dup 75g de glucoza
n testul oral de toleran la glucoza (TTGO, OGTT).
n cazul cnd semnele clinice ale diabetului lipsesc, iar nivelul glucozei
n snge este mai mic dect cifrele indicate, pentru a evidenia diabetul se
efectueaz testul toleranei la glucoza, cu administrarea unic a 75 g de
glucoza.
Comitetul de experi al OMS (1980) recomand de a efectua proba cu
glucoza n cantitate de 75 g (la copii- 1,75 g lai kg de masa ideal a corpu-
lui, ns nu mai mult de 75 g), cu colectarea ulterioar a sngelui n decurs
de 2 ore. Cantitatea de glucoza poate fi calculat i din raionamentul cte
50 g la l/m
2
de suprafa corporal.
Conform recomandrilor OMS (1980), caracterul diabetic al TTGO
se stabilete n baza urmtoarelor criterii: a jeun - 6,11 mmol/1 (110
mg/dl), peste 1 or - 9,99 mmol/1 (180 mg/dl), peste 2 ore - 7,22 mmol/1
(130 mg/dl), iar dup metoda Hagedorn-Iensen, aceti indici vor fi mai
mari cu 1,38 mmol/1 (20 mg/dl).
OMS (1988) recomand criterii noi pentru interpretarea testului oral de
toleran la glucoza.
Diabetul zaharat este diagnosticat atunci cnd:
1. Glicemia bazal (a jeun) n plasma venoas este >126 mg/dl
(>7,0 mmol/1); sau n sngele integral capilar/venos constituie
>110 mg/dl (>6,1 mmol/1).
209
M
2. Glicemia la 2 ore dup administrarea de glucoza (75 g per os) este
>200 mg/dl (>11,1 mrnol/1) n sngele capilar sau n plasma venoa-
s; sau >180 mg/dl (>10 mmol/1) - n sngele integral venos.
Scderea toleranei la glucoza (STG) se constat atunci cnd:
1. Glicemia bazal (ajeun) n plasma venoas este <126 mg/dl (<7 mmol/
1) sau n sngele integral capilar/venos <110 mg/dl (< 6,1 mmol/1).
2. Glicemia la 2 ore dup glucoza n plasma venoas sau n sngele in-
tegral capilar este de la >140mg/dl (>7,8mmol/l) pn la < 200mg/
dl (< 11 mmol/1); sau n sngele venos >120mg/dl (>6,7mmol/l)
pn la <180mg/dl (<10mmol/l).
Metodologia testului de toleran la glucoza a fost deja expus.
Dac TTGO nu permite de a stabili cu certitudine alterarea toleranei la
glucoza, se recomand efectuarea testului cu cortizon sau cu prednisolon
i glucoza. Probele se efectueaz la fel ca i TTGO, pacientul primind cu
8 i 2 ore nainte 50 mg cortizon sau 10 mg prednisolon. Dac concentra-
ia glucozei n snge la 1 ora dup administrarea glucozei constituie 11,1
mmol/1 (200 mg/dl), iar peste 2 ore - 8,33mmol/l (150mg/dl), rezultatele
probelor vor fi considerate diabetice.
In diagnosticul cetoacidozei este necesar determinarea coninutului
corpilor cetonici n snge i n urin. n practica clinic cotidian, sunt
utilizate de obicei probe calitative, care permit de a identifica n urin o
cantitate de corpi cetonici mai mare dect n norm (omul sntos elimin
nictemeral pn la 20-25 mg corpi cetonici). Actualmente exist meto-
de-expres care permit folosirea fiilor de hrtie speciale de diagnostic,
determinarea rapid a nivelului glicemiei (dextronol, dextrostix), aprecie-
rea prezenei glucozuriei (glucotest, lobstix), eliminri excesive de corpi
cetonici cu urina (ketostix).
Determinarea nivelului insulinei i al peptidei C n serul sanguin n
perioada TTGO ofer informaie suplimentar despre starea aparatului in-
sular, care poate avea importan n prognozarea evoluiei bolii.
Hemoglobinaglicozilat (gheat) - HbA . n ultimii ani s-a stabilit c
de rnd cu fracia de baz a hemoglobinei (NbA
0
), n hemolizatele sangui-
ne umane se conine o cantitate nensemnat de alte fracii, numite fracii
minore ale hemoglobinei. n HbA
]c
molecula glucozei se condenseaz cu
valina aminogrupei N-terminale a lanului P al hemoglobinei A. Acest
proces neenzimatic evolueaz lent, n decursul ntregii viei a eritrocitului
270
(circa 120 zile). S-a stabilit c glicozidarea se efectueaz prin stadiul de
formare a aldiminei - compus comparativ instabil, care trece n compus
relativ stabil - cetoamin.
S-a stabilit c HbA
]c
constituie 4-6% din hemoglobina sanguin gene-
ral la persoanele practic sntoase, pe cnd la bolnavii cu diabet nivelul
de HbA
lc
este mrit de 2-3 ori. La pacienii cu diabet diagnosticat primar,
coninutul de HbA
lc
atinge 11,4%, iar dup prescrierea dietei i insulinote-
rapiei scade pn la 5,8%. Deci, hemoglobina glicozilat coreleaz direct
cu nivelul glucozei n snge, acest criteriu fiind folosit att pentru scree-
ningul populaiei la evidenierea dereglrii metabolismului glucidic, ct i
pentru controlul tratamentului bolnavilor de diabet.
Determinarea grosimii membranei bazale a capilarelor. n 1965
Siperstein a comunicat despre metoda morfologic de microscopie electro-
nic de determinare a grosimii membranei bazale a capilarelor muchiului
qvaciriceps femural. S-a demonstrat c la 92-98% din bolnavii cu diabet
are loc ngroarea membranei bazale, iar n grupul de control ea este evi-
deniat numai la 2-8% din pacieni. n ultimii ani s-a constatat c ngroa-
rea membranei bazale se semnaleaz la majoritatea bolnavilor cu diabet i
prezint o metod preioas de depistare a microangiopatiei.
Prelegerea 13
DIABETUL ZAHARAT (IU)
Tabloul clinic al diabetului zaharat.
Complicaiile cronice ale diabetului zaharat
Diabetul zaharat (DZ) se poate dezvolta la orice vrst. Particularitile
evoluiei, manifestrile clinice depind ntr-o msur considerabil de tipul
acestuia. Diabetul zaharat de tip I debuteaz la copii i tineri (cel mai frec-
vent ntre li i 13 ani, cnd este i debutul pubertii).
Diabetul insulinodependent ( DID, tipul 1 ) se caracterizeaz prin de-
but acut, cu simptome majore - poliurie, polifagie, polidipsie, pierdere
ponderal, astenie care apar n decurs de cteva zile, luni. Nesesizarea la
timp a semnelor caracteristice ale bolii, face c 72% din diabeticii de tip
I s fie diagnosticai n cetoz, mai mult de jumtate fiind cetoacidoze
severe, pn la com cetoacidozic. La o sptmn sau o lun de la n-
ceputul tratamentului insulinic, se nregistreaz uneori fenomenul de re-
misiune tranzitorie a diabetului. Remisiunea poate fi total (ntreruperea
tratamentului insulinic este posibil cu meninerea unei glicemii norma-
le, insulinemie plasmatic i peptid C normale) sau parial (scderea
necesarului insulinic sub 0,5 - 0,25 U/kg corp, sau cu mai mult de 50%
fa de necesarul insulinic iniial, cu meninerea parametrilor biochimici
normali). Durata perioadei de remisiune este variabil - uneori cteva
sptmni, alteori mai lung (cteva luni), n mod excepional depind
1-2 ani, dar totdeauna tranzitorie. Dup nceperea tratamentului insuli-
nic, la pacienii cu DZ de tip I simptomele clinice ale bolii dispar. In ur-
mtoarele luni se nregistreaz o cretere ponderal important, pacientul
revenind n curnd la greutatea de pn la debutul bolii. Dac printr-un
tratament corespunztor se evit complicaiile cronice ale diabetului,
aspectul general al pacientului este normal, iar starea funcional a di-
feritelor sisteme i permite o via cvasinormal. Evoluia clinic de mai
departe a bolii depinde de secreia restant a insulinei. In cazul secreiei
restante sczute a insulinei, se observ o evoluie labil a diabetului (cu
212
predispunere la hipoglicemii i cetoacidoz). Secreia restant mai mare
a insulinei asigur o evoluie relativ stabil a DZ.
Dup 10-20 sau mai muli ani de evoluie, 90% dintre diabetici prezin-
t cel puin unul din tipurile de leziuni vasculare, de obicei sub form de
microangiopatii - retinopatie, nefropatie i neuropatie. Cauza principal a
decesului este insuficiena renal, mai r ar - complicaiile aterosclerozei.
Tipul II de diabet debuteaz, de regul, dup vrsta de 40 ani, la persoa-
ne ce prezint exces ponderal. Simptomele tipice de diabet se ntlnesc n
mai puin de 1/3 din cazuri, prezentnd de fapt manifestarea final a unei
tulburri mai vechi. Tabloul clinic al diabetului de tip II este caracterizat de
simptome minore ale diabetului, din care cauz bolnavii se adreseaz mai
des altor specialiti cu acuze de micoz, furunculoz, epidermofiie, prurit
cutanat i vaginal, paradontoz, scderea vederii. In unele cazuri, diagnos-
ticul de diabet se pune ocazional la examinarea unui ictus cerebral, infarct
miocardic, gangrena a membrelor inferioare. Uneori boala debuteaz cu
coma hiperosmolar. n aproximativ 1/3 din cazuri, diagnosticul de DZ
s-a stabilit n baza unei complicaii a diabetului (neuropatie, retinopatie,
cardiopatie ischemic). n aceste cazuri avem de-a face cu existena unor
tulburri metabolice de lung durat, nediagnosticate, absena acuzelor
obiective i a controalelor medicale regulate.
n general, tipul II de diabet se menine muli ani ntr-o stare de
semiechilibru metabolic, evoluia bolii fiind stabil. Tabloul clinic al
diabetului zaharat de tip II este dominat nu de simptomele bolii nsi,
ci de complicaiile ei. Cauze ale decesului la pacienii cu DZ de tip II
sunt complicaiile aterosclerozei (macroangiopatiile), ictusul cerebral,
infarctul miocardului. Nefropatia diabetic evolueaz mult mai rar, dect
la bolnavii cu DZ de tip I.
Se deosebesc trei grade de gravitate ale diabetului zaharat.
Forma uoar a diabetului este caracterizat de acuze nensemnate.
Strile de cetoacidoz lipsesc. Glicemia jeun constituie 8-9 mmol/1;
glucozuria - pn Ia 20 g/l. n stadiile ncepiente sunt posibile complicaiile
cronice. Compensarea diabetului se obine cu dietoterapie.
Pentvuforma medie a diabetului sunt caracteristice acuzele de polidipsie,
poliurie moderat; n anamnez - stri de cetoacidoz, care pot fi jugulate
prin modificarea dietei. Glicemia jeun-pn la 12-14 mmol/1; glucozuria
- 30-40 g/l. Se ntlnesc complicaii cronice cu gradul 1-2 de manifestare
213
(nefropatie, retinopatie, angiopatia membrelor inferioare). Compensarea
diabetului se obine cu dietoterapie i preparate orale hipoglicemiante sau
dietoterapie cu insulinoterapie n doze pn la 40 U/24 ore.
Forma grav este nsoit de acuze expresive, stri frecvente de cetoacidoz
pn la com, hipoglicemii frecvente. Glicemia pe nemncate depete
14 mmol/1, glucozuria - mai mult de 40 g/l. Tratamentul se efectueaz cu
dietoterapie i insulinoterapie n doze mai mari de 40 U/24 ore.
La forma grav a diabetului se refer de asemenea pacienii cu:
- evoluie labil a diabetului;
- diabet lipoatrofc;
- diabet insulinorezistent (insulinorezistena este o stare ce necesit ad-
ministrarea a 100 U insulina n 24 ore, n absena cetoacidozei).
Gangrena, ictusul, infarctul miocardului pe fond de diabet cu o glicemie
i glucozurie nensemnat se ntlnesc n forma grav a diabetului.
Starea metabolismului glucidic n DZ poate fi compensat, subcompensat
i decompensat.
Compensarea reprezint o astfel de evoluie a diabetului, cnd sub in-
fluena tratamentului sunt obinute normoglicemie i aglucozurie.
Subcompensarea este o evoluie a diabetului nsoit de hipergli-
cemie moderat (coninutul glucozei n serul sanguin nu depete
13,9 mmol/1), de glucozurie ce nu depete 50 g/24 ore, cetonuria
lipsete.
Decompensarea constituie o evoluie a diabetului, cnd concentraia
glucozei n snge depete 13,9 mmol/1, iar n urin este mai mare de
50 g/24 ore, fiind prezent cetonuria de grad divers.
Pn la descoperirea insulinei (1921), mortalitatea n DZ constituia
65% din cazurile de com cetoacidozic, dup descoperirea insulinei acest
procent s-a redus la 1. n schimb mortalitatea cauzat de complicaiile cro-
nice (vasculare), n special cele cardiovasculare, a atins 80% n 1966.
Instalarea i evoluia complicaiilor cronice severe, obinuite dup 10 ani
de diabet zaharat, pot fi prevenite printr-un tratament i control permanent,
bine echilibrat, tar decompensri, deoarece evoluia este mai rapid i mai
sever n relaie direct de durata DZ i calitatea slab a tratamentului.
Substratul morfologic al complicaiilor l constituie afeciunile vascula-
re (arteriorale, capilare, venulare, vasa vasorum, vasa nervorum), precum
i transformarea excesului de glucoza n sorbitol, fructoz (implicate n
214
neuropatie), glucozamine, creterea viscozitii, afectarea hematiilor i
plachetelor n coagulare, perturbarea metabolismului lipidic.
Afectarea vaselor mici n diabet se caracterizeaz prin ngroarea mem-
branei bazale, proliferarea endoteliului i acumularea cantitilor exage-
rate de substane PAS-pozitive. Angiopatiile sunt favorizate i de factori
ereditari.
Toi aceti factori au un impact ireversibil asupra structurilor eseniale
ale peretelui vascular (de la endoteliu pn la limita elastic intern), care
se soldeaz cu micro- i macroangiopatie. Angiopatia diabetic include,
n funcie de vasul afectat, cele dou forme majore: macroangiopatia i
microangiopatia, fiecare fiind subdivizat n funcie de localizarea leziu-
nii, n nefropatie diabetic, retinopatie diabetic, arteriopatie diabetic
periferic etc.
Starea de nutriie n DZ poate fi normal, sczut sau excesiv. n de-
compensare pronunat pielea, buzele devin uscate, se micoreaz turgorul
tegumentar, muscular.
Manifestrile cutanate
Leziunile cutanate sunt extrem de polimorfe i sunt cauzate de scderea
troficitii acestui organ, n norm bine inervat i vascularizat. Factorii eti-
opatogenici ai leziunilor cutanate includ modificri vasculare (microangio-
patie, cu ngroarea membranei bazale a capilarelor), nervoase (neuropatie
vegetativ), cu modificarea raportului ntre fluxurile sanguin, termogenic
i nutritiv, manifestate prin hiperhidroz sau piele uscat, de structur a
moleculelor colagenice ce alctuiesc trama de susinere a pielii, precum i
alterarea mecanismelor imune, de aprare, incluse de modificrile biochi-
mice i acidobazice specifice bolii.
Prezentm cele mai importate leziuni cutanate ntlnite n DZ:
Necrobioza Upoidic - o tulburare ntlnit aproape exclusiv n DZ.
Localizarea cea mai frecvent este pretibial, dar poate afecta i trun-
chiul, minile, faa, capul. Leziunile se manifest prin placarde ovoide
de 0,5-25 cm, cu contur regulat, violaceu i indurat, iar n centru o zon
depresiv atrofic, glbuie datorit depunerilor lipidice. Leziunile pot
fi unice sau multiple. Uneori se pot ulcera, cicatrizarea fiind foarte
lent. Histologic se remarc o atrofiere cutanat, o necroz hialin a
275
fibrelor de colagen i o bogie de limfocite, sugernd etiopatogenetic
o vasculopatie autoimun.
Dermopatie diabetic denumit i "pete pigmentare pretibiale", este
cea mai frecvent complicaie cutanat. Iniial apare o zon epider-
mic hiperemic, care proemineaz, cu dimensiunile de 5-12 mm n
diametru. Ulterior evolueaz ctre rezoluie, lsnd n urm o zon
atrofic, hiperpigmentar. Histologic se evideniaz o ngroare a
membranei bazale cu glicoproteine i uneori hemosiderin. Localiza-
rea mai frecvent - la nivelul gambelor.
Bula diabetic -leziune cutanat destul de frecvent, manifestat prin
apariia brusc i spontan a unor flictene pline cu lichid transparent,
slab opalescent, uneori hemoragie, fr elemente inflamatorii. Cel mai
des apare la degetele de la picioare, mini, tlpi. Numrul veziculelor
este variabil, iar diametrul poate atinge de la civa mm pn la civa
cm. De multe ori simptomele locale lipsesc. Suprainfectarea acestor
leziuni poate sta la baza unei gangrene diabetice.
Rubeoza facial se manifest printr-o hiperemie cutanat a obrajilor,
brbiei, frunii, arcadelor zigomatice, ca urmare a incapacitii vaselor
dermice de a realiza o vasoconstricie normal din cauza excitrii cu
corpi cetonici. Este atribuit fie nevropatiei vegetative, fie microan-
giopatiei vaselor cutanate.
Xantoamepapuloase. Se manifest prin apariia sub form eruptiv a
unor papule mici de civa mm n diametru, de culoare galben-oranj,
deseori grupate pe fese sau pe coate, genunchi, spate, gt. Histologic
se pot pune n eviden infiltrate dermice histiocitare cu citoplasm
spumoas, care conin trigliceride i colesterol.
Des la diabetici se ntlnesc xantelasme.
Se poate dezvolta xantoza palmelor din cauza dereglrii sintezei vi-
taminei A.
Achantosis nigricans este o tulburare cutanat care nsoete sindro-
mul insulinorezistenei i se manifest la nivelul pielei prin prezena
unor zone confluente de ngroare epidermic cu aspect brun, locali-
zate n special la nivelul pliurilor. Histologic corespund unui proces
de hipercheratoz i papilomatoz hiperpigmentat. ntruct apar la
pacienii cu insulinorezisten i n prezena unor concentraii plasma-
tice crescute de insulina, aciunea mitogen a acesteea a fost implicat
n mecanismul de apariie al leziunilor.
276
Vitiligo - o depigmentare macular, cu contururi nete sau neregulate,
de form i mrime variabil localizat mai ales la nivelul feei, dar i
n alte regiuni. Confirm caracterul autoimun al ambelor afeciuni.
Lipodistrofia sau atrofia esutului adipos subcutanat se manifest
sub forma unor zone atrofice, care apar pe locul injeciilor, dup 6
-12 luni de la iniierea tratamentului cu insulina animal. Utilizarea
insulinelor umane a sczut mult incidena lor. Mecanismul este le-
gat de o reacie imun local, demonstrat prin prezena n regiunea
afectat a depozitelor de Ig A i a unor concentraii crescute de anti-
corpi insulinici.
Neuropatia (n special cea vegetativ) poate juca un rol destul de im-
portant n determinismul cutanat al unor leziuni - ulcer trofic, gangrena
arteriopatic, tulburri de sudoraie.
Furuncule, carbuncule, predispunerea la micoze ale pielei i unghii-
lor, se depisteaz dermatoze pruriginoase, eczeme - toate acestea sunt
generate de dereglarea metabolismului intracelular al glucozei i mic-
orarea rezistenei la infecii.
Modificrile osteo-articulare
Metabolismul de tip catabolic la pacienii cu diabet zaharat de lun-
g durat duce la dereglarea matricei proteice a scheletului, eliminarea
Ca din oase i dezvoltarea osteoporozei. Modificrile neurogene dege-
nerative ale epifizelor i cartilajului articular provoac osteoartropatii
diabetice. Mai frecvent sunt afectate articulaiile tibio-tarsiene, tarso-
metatarsiene. Se dezvolt piciorul cubic Charcot. Iniial se constat o
tumefiere a esutului din jurul articulaiei piciorului, nsoit de edeme
i semne inflamatorii. Zona este cald, umed, dar nedureroas. Permea-
bilitatea vaselor mari este pstrat. Examenul neurologic clinic indic
absena ROT i o diminuare sever a tuturor tipurilor de sensibilitate. Cu
timpul, deformarea piciorului mbrac aspecte monstruoase, facilitate de
prbuirea bolii plantare i crearea de zone de presiune crescut, sediul
predilect pentru ulcerele trofice.
Contractura Dupuytren - ngroarea tendoanelor flexorilor i a fasciei
palmare - conduce la contractura n flexie a degetelor minii i la apariia
n palm a unor zone indurate, uor de pus n eviden prin palpare.
277
Afectarea aparatului respirator
Trebuie examinat n direcia unei tuberculoze pulmonare, care, n pofi-
da discreiei tabloului clinic, este destul de evoluat pe radiografia toracic.
Se observ tendina de formare a cavernelor. n DZ des se dezvolt pneu-
monii acute, cu evoluie ndelungat, cu predispunere la abcedare. Cauzele
afectrii sistemului respirator sunt scderea rezistenei organismului, mi-
croangiopatia vaselor pulmonare.
Modificrile cardiovasculare
Cordul n DZ este afectat prin tipuri principale de leziuni morfopatologice:
1) macroangiopatie coronarian (ateroscleroza), n care DZ este factor
de risc pentru accidente ischemice coronariene (angin pectoral, in-
farct miocardic);
2) microangiopatie arteriolo-capilar, n care se realizeaz cardiomio-
patia diabetic cu insuficien cardiac (coronare normale sau aproape
normale angiografic);
3) miocardoz dismetabolic, realizat prin disinsulinism cronic, pre-
cum i n strile acidotice, hiperosmolare, diselectrolitice, ce produc
modificri ECG, aritmii;
4) neuropatie cardiac vegetativ.
Sporirea morbiditii prin ateroscleroza coronarian n diabetul de tip
II se explic prin frecvena crescut a asocierii DZ cu HTA, anomaliile ii-
poproteinelor i cu hiperinsulinismul, care duc la creterea vulnerabilitii
pentru ateroscleroza la pacienii din grupa de vrst 50-70 ani.
Caracteristicile principale ale infarctului miocardic la diabetici:
1) frecvena de 3 ori mai mare dect la nediabetici;
2) raportul brbai : femei;
3) vrsta tnr;
4) instalarea infarctului de miocard se poate produce fr durere (si-
lenios), fenomen explicat de neuropatia autonom care ridic pragul
percepiei durerii;
5) infarct transmural;
6) la o extensie egal a zonei infarctizate, complicaiile tromboembo-
lice i simptomele de insuficien cardiovascular sunt mai frecvente
278
fa de nediabetici, consecin a prezenei miocardiopatiei diabetice i
a neuropatiei diabetice asociate;
7) infarcte repetate;
8) la ECG pot lipsi modificrile clasice.
Hipertensiunea arterial n cazul DZ poate fi condiionat de:
1) neuropatia diabetic;
2) pielonefrita cronic;
3) ateroscleroza arterelor renale;
4) ateroscleroza aortei;
5) ateroscleroza vaselor extra- i intracraniene;
6) obezitate.
Moartea subit se ntlnete mai frecvent la diabetici dect la nediabe-
tici, fie ca urmare a instalrii unui infarct miocardic atipic, sau a unor tul-
burri de ritm (precipitate de ischemie pe fondul miocardiopatiei diabetice
i a neuropatiei diabetice).
Dereglarea circulaiei sanguine n vasele afectate ale membrelor infe-
rioare conduce la modificri trofice ale pielii gambelor i labei piciorului,
la gangrena, localizat n regiunea degetului I. Pentru diabet este caracte-
ristic dezvoltarea gangrenei uscate cu sindrom dureros puin pronunat
sau absena acestuia.
In evoluia arteriopatiei diabetice a membrelor inferioare se disting 4
stadii, ca i n arteriopatia aterosclerotic, de care se deosebete prin frec-
vena egal la cele 2 sexe i prin localizarea mai distal (cu predilecie la
arterele gambei). Simptomatologia se manifest prin claudicaie intermi-
tent, dureri nocturne n decubit.
Manifestrile clinice ale macroangiopatiei cerebrovasculare sunt:
- ramolisment ischemic/trombotic;
- hemoragie cerebral;
- paralizii;
- sincope.
Modificrile aparatului digestiv
Unii pacieni cu DZ de tip II pot fi descoperii de ctre stomatolog, cu oca-
zia unei consultaii pentru o paradontoz sau o leziune bucal. Frecvena mai
mare a acestora a fost pus n legtur cu scderea pH-ului bucal ca urmare a
279
hiperglicemiei, asociat leziunilor microangiopatice i tisulare (glicozilarea
proteinelor). Se ntlnesc carie progresiv, pioree alveolar, gingivite.
Afectarea inervaiei parasimpatice poate duce la modificri n motilita-
tea esofagului - hipotonie, disfagie, pyrosis, dischinezie.
Gastropatia diabetic, denumit i gastropareza diabetic, se manifest
prin hipotonie gastric nsoit de ntrzierea golirii stomacului. In cazurile
extreme stomacul este mare, aton i necesit pentru golire mai mult de 24 ore.
Pacientul acuz senzaie de disconfort abdominal, uneori greuri i vrsturi.
Enteropatia diabetic se poate manifesta prin diaree periodic, care
poate induce o denutriie secundar. Aceast tulburare trebuie difereniat
de steatoree cauzat de insuficiena pancreatic, care se ntlnete i ea mai
frecvent la pacieni diabetici. In plus, scderea motilitii colonului poate
conduce la o "colit disbacterian", care i ea se poate manifesta prin dia-
ree. Aceasta, ns, rspunde bine la antibioticele orale cu spectru larg.
Enteropatia poate dura cteva sptmni sau luni i poate fi uoar
(3-4 scaune/zi) sau de-a dreptul invalidant (20-30 scaune/zi). Se afectea-
z starea funcional a ficatului, manifestat prin "steatoza hepatic", o
acumulare lipidic n ficat. Diagnosticul se bazeaz pe examinarea clinic
- ficatul este mare, bombat, cu suprafaa neted, rezistent i nedureros.
Hepatomegalia nu se nsoete de modificri biochimice.
Sindromul Maur iac a fost descris la unii copii diabetici cu debutul bolii
naintea pubertii, caracterizat clinic prin:
1) ntrziere n dezvoltarea staturo - ponderal ("'nanism armonios");
2) hepatomegalie important;
3) infantilism genital (hipogonadism) - ntrziere n dezvoltarea carac-
terelor sexuale secundare: absena pilozitii pubiene i axilare; rei-
nere n dezvoltarea organelor sexuale (testicule hipoplazice i ectopice
la biei, iar la fete amenoree cu hipotrofie mamar) condiionate de
dezechilibrul hormonal i nutritiv, la care se adaug i un element de
disfuncie hipotalamo - hipofizar;
4) adipozitate cu dispoziie particular (repartizat la nivelul gtului,
toracelui i abdomenului), facies "n lun plin" de tip "cortizonic",
cuperoza pomeilor, osteoporoz.
Totui, dezvoltarea intelectual este normal. Sindromul Mauriac
exprim un dezechilibru metabolic marcat aprut nainte i n perioada
pubertii adic n momentul n care, n mod obinuit, creterea staturo-
220
ponderal are ritmul cel mai nalt. Cauzele dezechilibrului se gsesc ntr-o
doz suboptimal de insulina la care se adaug dieta profund dezechilibra-
t, cel mai frecvent hipoglucidic, hipoproteic i hiperlipidic.
Patologia ochiului
Retinopatia diabetic este complicaia cea mai specific, prototip al
microangiopatiei diabetice. Mecanismele complexe (ischemie, hipervis-
cozitate) i anomaliile capilare (hipermeabilitate, ngroarea membranelor
bazale) combinate cu anomalii ale constituenilor plasmatici (hematii,
plachete), fac s se ajung la microanevrisme, hemoragii, exsudate (noduli
vatoi" sau exsudate tari", ceroase), care determin leziuni reparatorii
aberante de retinopatie proliferativ. Toate aceste leziuni pot afecta sau nu
vederea (precoce sau mai trziu), n funcie de sediu (macular sau extrama-
cular) i severitatea modificrilor de retinopatie diabetic.
Este recunoscut pe larg clasificarea fundului ochiului n diabet propus
de M. Krasnov i M. Margolis. Ei deosebesc 3 stadii ale retinopatiei:
I - angiopatie diabetic a retinei (modificri numai n vase - dilatarea vene-
lor, erpuirea lor i microanervisme). Acuitatea vederii nu este afectat;
II - retinopatie diabetic simpl. Pe lng modificrile enumerate, sunt
depistate hemoragii i focare de opacifiere a retinei (exsudate moi i
dure) n jurul papilei nervului optic, pete galbene i ntre arterele tem-
porale superioar i inferioar. Acuitatea vederii scade pn la 0,7;
III - retinopatie diabetic proliferativ. Se caracterizeaz prin formarea
vaselor noi, neovascularizare, penetrarea lor n corpul vitros i mo-
dificri proliferative n esutul retinei cu formarea esutului fibros.
Complicaiile acestui stadiu sunt detaarea retinei i cecitatea.
Actualmente n majoritatea rilor lumii se folosete clasificarea mo-
dificrilor fundului ochiului propus de E. Kohner, M. Porta (1989). Ea
prevede urmtoarele stadii ale retinopatiei diabetice.
I. Nonproliferativ:
a) simpl (background):
- creterea permeabilitii capilare;
- microanevrisme;
- microhemoragii punctiforme;
- exsudate seroase (tari").
227
> ^ ^ t ^ ^ ^ i M a ^ i
b) preproliferativ:
- vene dilatate;
- noduli vatoi moi" (n fulgi de bumbac);
- unturi arterio-venoase;
- hemoragii retiniene ntinse.
II. Proliferativ:
- neovascularizare (prepapilar, preretinian);
- cicatrici retiniene;
- hemoragii n vitros;
- proliferri fibroase;
- decolarea retinei prin traciune.
Patologia extraocular include afectarea pleoapelor (xantelasme, blefa-
rite, halazion, ulcior), conjunctivei (acut i cronic), de asemenea pareze
ale muchilor extraoculari cauzate de angiopatii de nervi oculomotori (pe-
rechile III, IV, VI de nervi cranieni).
Afectarea poate fi divizat n nespecific (cataract senil, distrofia iri-
sului, uveit anterioar, glaucom primar) i specific (retinopatie diabetic
i cataract diabetic). Cataracta se ntlnete chiar i la tineri.
Modificrile aparatului urogenital
Neuropatia diabetic face parte din microangiopatia diabetic.Ca termi-
nologie se folosete frecvent glomeruloscleroza diabetic, termen sugerat
de principalul proces histologic, descris de Kimmelstiel. Se deosebesc
dou varieti de baz ale afeciunilor glomerulilor renali n DZ: nodulare
i difuze. Mai frecvent se observ leziunea difuz cu ngroarea membra-
nei bazale, mai mult sau mai puin uniform n tot rinichiul, n care glo-
meruloscleroza difuz (intercapilar) progreseaz destul de lent, rareori (i
destul de trziu) conducnd la insuficien renal. Forma a doua, nodular,
se observ, de regul, deja la nceputul mbolnvirii de diabet (mai frecvent
de tip I) i progreseaz rapid, cu dezvoltarea microanevrismelor diabetice
glomerulocapilare, situate la periferie sau n centrul glomerulului, steno-
znd sau obliternd complet lumenul capilarelor.
Clasificarea stadiilor neuropatiei diabetice, propus de C. Mogensen,
se bazeaz pe datele clinice i de laborator i este mai mult concepional
dect practic, dat fiind relevana clinic minor (n primele trei stadii,
greu de evaluat prin metodele clinice uzuale).
222
Stadiul I este caracterizat prin hiperfuncie renal (filtrat glomeru-
lar>150 mi /min/73m
2
, hipertrofie renal-volum renal crescut, vizibil
uneori ecografic) consecin a creterii presiunii intraglomerulare i a
suprafeei de filtrare n acest stadiu, eliminarea albuminei urinare este,
de regul, normal (mai puin de 30 mg/zi). Ea poate totui crete n
anumite condiii - test de efort, aport proteic crescut. Tulburrile din
acest stadiu sunt, de regul, reversibile prin controlul metabolic.
Stadiul II, denumit "silenios", este caracterizat prin ngroarea mem-
branei bazale a capilarelor glomerulare i expansiune mezangial. Pot fi
observate hiperfltrarea i hipertrofia glomerulilor. n acest stadiu elimi-
narea urinar de albumin este i ea normal n condiii bazale, dar poate
crete n unele circumstane. Stadiul are potenial de reversibilitate.
Stadiul III sau "nevropatia diabetic incipient", apare peste 7-15
ani dup debutul DZ. Se caracterizeaz prin eliminarea de albumin
urinar ntre 30 i 780 mcg/min (microalbuminurie), asociat de cele
mai multe ori cu un filtrat glomerular crescut (peste 140 ml/min). Ten-
siunea arterial este uneori crescut, cu valori moderate (sub 160/100
mm Hg), dar relativ constante. ngroarea membranei bazale i expan-
siunea mezangial sunt mai importante.
Stadiul IV sau "neuropatia diabetic patent", este submprit n trei
substadii: precoce, intermediar i avansat. Stadiul precoce se carac-
terizeaz printr-o albuminurie >200 mcg/min (>500 mg/24h) cu o
tendin de cretere continu. Filtratul glomerular poate fi i crescut
(peste 130 ml/min), dar scade progresiv sub 100 ml/min (stadiul inter-
mediar) sau sub 70 ml/min (stadiul avansat). Tensiunea este aproape
constant crescut. Stadiul IV, intermediar i avansat, este marcat de
apariia IRC, retenia azotat iniial este "fix", apoi progresiv. Pre-
zena reteniei hidrosaline (edemele) nu este obligatorie.
Stadiul V, de "insuficien renal n stadiul final" (uremie), se ca-
racterizeaz prin scderea extrem a filtratului glomerular (sub 10
ml/min/l,73m
2
). Tensiunea arterial este constant crescut. Obstrucia
glomerular este aproape total. Eliminarea urinar de albumin poate
scdea (ca urmare a distruciei nefronice). Stadiul de uremie.
ntruct primele trei stadii ale acestei clasificri sunt preclinice, decurg
fr tablou clinic, ele necesit investigaii costisitoare. n multe clinici se
folosete clasificarea mai simpl, care evideniaz trei stadii:
223
Stadiul I prenefrotic - clinic asimptomatic. Se depisteaz filtrat glo-
merular crescut, microalbuminurie, proteinurie tranzitorie, hipertensiune
tranzitorie.
Stadiul II - nefrotic. Se caracterizeaz prin sindrom nefrotic urmat de
proteinurie stabil, hematurie, cilindrurie, edeme tranzitorii, scderea fil-
tratului glomerular, hipertensiune arterial, semne de IRC n stadiile I-II.
Stadiul III - nefrosclerotic. Este nsoit de edeme permanente, pn la
tensiune arterial crescut. Scade brusc funcia de filtrare i de concentrare
a rinichilor. Hipoizostenurie. Crete evident nivelul de uree, creatinin. Se
accentueaz anemia, hipoproteinemia. Scade glicemia, glucozuria, se mico-
reaz necesitatea n insulina. Acest fenomen este determinat de:
- reducerea degradrii insulinei n rinichi;
- hipoproteinemie - micorarea fraciei de insulina legat de proteine;
- ureea posed aciune hipoglicemic;
- scade activitatea hormonilor antiinsulinici.
Afectarea specific a rinichilor se complic deseori cu procese infla-
matorii, n urina acestor bolnavi se determin bacteriurie, care decurge
asimptomatic sau cu tablou clinic de pielonefrit.
Caracterul septic al curbei de temperatur i rezistena relativ la anti-
bioticoterapie, indiferent de absena sindromului algic (neuropatie auto-
nom), indic, eventual, un abces sau un carbuncul renal.
Papilita necrotictot poate fi determinat de pielonefrit. Des se asocia-
z cistita, la care contribuie nu numai prezena glucozuriei (mediu pentru
nmulirea microbilor), dar i neuropatia autonom, care conduce la sindro-
mul golirii incomplete a vezicii urinare.
Neuropatia diabetic
Prin neuropatie diabetic se nelege afectarea sindromului nervos
condiionat de tulburrile metabolice specifice acestei boli. Glucoza re-
prezint singurul substrat al celulei nervoase. Ptrunderea intraneuronal
a acestea este insulino-independent. Cu alte cuvinte, hiperglicemia extra-
celular va induce n mod automat o hiperglicemie (i hiperosmolaritate)
hjtraneuronal. In aceste condiii, toate structurile nervoase periferice i
centrale, somatice i vegetative, vor prezenta modificri morfofuncionale
de intensitate variabil.
224
Tulburrile metabolice proteice, glucidice, lipidice produc o serie de
modificri electofiziologice (scderea activitii ATP-azei Na-K i a vitezei
de conducere nervoas), precum i leziuni histologice caracteristice ND:
disjuncia axo-glial, atrofia axonal i demielinizarea segmentar. Dintre
acestea glicozilarea neenzimatic a proteinelor structurale i funcionale,
creterea activitii cii poliolice (n special, n celulele Schwann, a cror
funcie principal const n meninerea fluxurilor nutritive neuronale i asi-
gurarea meninerii i regenerrii tecii de mielin), joac un rol esenial.
Neuropatia diabetic include afectarea:
central: encefalopatia, mielopatia;
periferic: polineuropatia distal simetric senzitiv;
polineuropatia vegetativ;
neuropatia local: mononevropatia, radiculopatia (autonom), plexo-
patia, nevropatia nervilor cranieni.
n continuare sunt expuse cele dou probleme majore din cadrul ND:
polineuropatia i neuropatia autonom.
Polineuropatia distal simetric este predominant senzitiv.
Durerea. Pacientul compar durerea cu furnicturi, senzaii de arsur
sau degertur, curentare, nepturi, poate fi hiperestezie, senzaie de ar-
sur la nivelul picioarelor, care se instaleaz n cursul nopii i determin
pacienii s arunce cuvertura, pn la durerea propriu-zis, cu senzaia de
strivire, sfredelire, dureri lancinante.
Semnele neurologice prezint scderea, absena reflexelor osteo-ten-
dinoase, scderea sensibilitilor: dureroas, vibratorie, termic, tactil.
Iniial semnele clinice sunt localizate la nivelul gleznei ("n oset") i
au o evoluie centripet, progresnd ctre gambe, coapse i, mai rar, ctre
regiunea abdominal. Membrele superioare sunt mult mai rar afectate. As-
pectul pielei picioarelor este variabil, mai des pielea este uscat din cauza
denervrii glandelor sudoripare.
Categoria de pacieni cu ND hiposenzitiv prezint cel mai mare risc
pentru apariia leziunilor cutanate, pe care nu le constat dect vizual. Ne-
fiind dureroase, ele deseori sunt neglijate de pacient timp de mai multe
zile sau chiar sptmni pn cnd, din cauza suprainfeciei, se prezint la
medic, uneori la o etap ce nu poate fi tratat conservator.
Spectrul tulburrilor induse de alterarea sistemului nervos vegetativ
este extrem de mare i se explic prin faptul c aproape toate structurile or-
225
ganismului uman au o inervaie vegetativ, uneori predominant simpatic,
alteori predominant parasimpatic.
Neuropatia cardiac. Cordul este supus influenei vagale (bradicardi-
zant) i simpatice (tahicardizant).
Neuropatia cardiac vegetativ incipient se manifest prin creterea
semnificativ a ritmului cardiac n cursul nopii (perioad n care tonusul
vagal ar trebui s fie bine exprimat).
Absena durerii de tip anginos la pacienii cu ischemie miocardic
acut, sau chiar la cei cu infarct miocardic, este o constatare clasic. Arit-
miile nregistrate la pacienii diabetici sunt mai frecvente. Moartea subit
(oprirea cardiac), care survine n cursul somnului, a fost i ea corelat cu
nevropatia vegetativ.
Accidentele anestezice, nregistrate mai frecvent la pacienii cu neu-
ropatie sever, sunt atribuite parial, neuropatiei cardiace. Ele pot aprea
chiar la pacienii supui unor intervenii minore. Se tie c unele anestezice
(barbiturice) inhib tonusul vegetativ, exercitnd un efect negativ prin de-
primarea centrilor respiratorii.
Neuropatia vascular. Trecerea n ortostatism este urmat de o sc-
dere rapid i variabil a TA, care tot aa de rapid este compensat.
Absena percepiei hipoglicemiei i a reaciei adrenergice la scderile
glicemice sunt datorate neuropatiei vegetative. Se tie, c reacia de
cretere a hormonilor de contrareglare la apariia hipoglicemiei (n
special a catecolaminelor, care intervin cel mai rapid, n primele 2-
3 min) depinde de activarea cilor simpatice, ca urmare a stimulrii
centrilor hipotalamici de ctre scderea glicemic. Alterarea nervilor
simpatici ce inerveaz suprarenalele scade mult mobilizarea cateco-
laminelor pe aceast cale.
Tulburrile de dinamic sexual se manifest prin impoten la br-
bai i frigiditate la femei.
Neuropatia vezical determin atonie vezical, cu disurie, miciuni
imperioase, arsuri uretrale, polikiurie, incontinen i, foarte rar, re-
tenie acut de urin.
Neuropatia digestiv include modificri n motilitatea esofagului
(hipotonie, dischinezie), a stomacului (gastroparez), a intestinului
("diaree nocturn"), a colonului (constipaia cronic) sau a veziculei
biliare (vezic hipoton).
226
Neuropatia pupi Iar. Dimensiunile pupilei sunt n totalitate controla-
te de fibrele vegetative. Dimensiunile pupilei sunt de regul mai mici.
Reaciile de adaptare la lumin i ntuneric sunt diminuate.
Denervarea glandelor sudoripare se manifest n special la nivelul
membrelor inferioare, sub forma pielei uscate, care devine suscepti-
bil la tulburri trofice. Uneori se nregistrez o transpiraie excesiv.
Transpiraiile postprandiale, "gustative", apar dup administrarea
unor produse alimentare (cacaval, oet, mirodenii). Temperatura
cutanat poate prezenta variaii care exprim alterarea tonusului va-
somotor.

Prelegerea 14
DIABETUL ZAHARAT (IV).
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT
ntruct n prezent diabetul zaharat nu poate fi vindecat, obiectivul prin-
cipal al oricrui tratament este meninerea parametrilor biochimici, specific
alterai n diabet, ct mai aproape de normal, adic de a compensa maxim
posibil dereglrile metabolice n vederea realizrii preveniei secundare. Cei
mai accesibili indici de apreciere a compensrii bolii la moment sunt glice-
mia pe nemncate, glicemia postprandial i glucozuria.
Hemoglobina glicozilat (glicat) - HbA
|c
reprezint o memorie biolo-
gic cumulativ pe termen lung a tuturor hiperglicemiilor n timpul duratei
de via a globulului rou. n practic, nivelul HbA
lc
reflect fidel echili-
brul glicemic total din ultimele 2-3 luni care au precedat dozarea (valoarea
normal 4-6 %). Determinarea sa se face complementar celei a glicemiei
fiecare 3 sau 6 luni, pentru c ea prezint o informaie integr a variaiilor
din cursul acestei perioade.
De 2 ori pe an se face controlul metabolic al diabeticilor care cuprinde
dozarea lipidelor, a ureei i creatininei plasmatice.
Tabelul 2
Valorile indicilor biochimici studiai la bolnavii cu diabet zaharat
La trei categorii de bolnavi cu diabet zaharat nu ne vom strdui s com-
pensm ideal dereglrile metabolice. Acetia sunt diabeticii cu:
1. Boala ischemic a cordului.
2. Evoluie labil a diabetului zaharat.
3. Bolnavii care fac hipoglicemii fr preaviz, adic fr semne premo-
nitorii i, deci, nu le pot combate.
Criteriile unui bun echilibru la aceti bolnavi vor fi:
Glicemia a jeun 7,8 - 8,25 mmol/1.
Oscilaiile glicemiei pe parcursul zilei pn Ia 10 11 mmol/1.
Glucozuria aproximativ de 1 -2%.
HbA, 7,5-8,0%.
Ic
7
'
Bolnavul diabetic trebuie s aib un stil de via echilibrat. Aceasta
nseamn alimentaie sanogen, practicarea zilnic a exerciiului fizic,
consum minim de alcool i excluderea fumatului.
Echilibrul perfect i permanent al diabetului zaharat amelioreaz gravita-
tea diabetului i se soldeaz cu normalizarea sau ameliorarea dereglrilor me-
tabolismului lipidic, proteic i hidrosalin i, deci, oprete evoluia diverselor
complicaii ale diabetului zaharat, i chiar le face s involueze sau s dispar.
Pentru a compensa diabetul zaharat, se folosesc urmtoarele me-
tode de baz:
1. Dieta ca singur element terapeutic.
2. Dieta asociat cu preparatele hipoglicemiante perorale.
3. Dieta asociat cu insulinoterapie.
4. Dieta asociat cu insulinoterapie i cu hipoglicemiante orale.
229
Indicii biochimici
Glicemia pe nemncate /
preprandial (mmol/1)
Glicemia postprandial
mmol/1 (la 2 ore dup mese)
Glucozuria nictemeral
(n 24 orc)
228
Diabet zaharat de tip I
Ideal
<6,0
<8,0
Aglucozurie
Limit
6, 1-6, 5
6, 8-9, 0
<5% din
valoarea
glucidic a
regimului
alimentar
Diabet zaharat de tip II
Ideal
<5,5
<7,5
Aglucozurie
Limit
5, 6-6, 5
7, 6-9, 0
Aglucozurie
HbAIc(%)
Colesterol seric total
(mmol/1)
Trigliceridele a jeun
(mmol/1)
IMC (kg/m
2
)
Brbai
Femei
<6,5
<5,2
<1,7
<25,4
<24,0
6, 5-7, 5
5,2- 6,5
1,7-2.2
25-27
24 -26
<6
<4,8
<1,7
<25,4
<24,0
Continuare
<6,5
4,8 - 6,0
1,7-2,2
25-27
24-26
Dieta este elementul terapeutic cel mai constant al DZ. Ea este indis-
pensabil tuturor formelor de boal i reprezint la unii pacieni singurul
element terapeutic
Dieta ca singur element terapeutic al diabetului zaharat
Indicaii:
DZ latent (scderea toleranei la glucoza).
DZ de tip II, forma uoar.
Contraindicaii:
Deficit de mas corporal.
Munca fizic grea.
Infecii intercurente.
Boli asociate.
Intervenii chirurgicale.
Sarcin.
Hiperglicemii considerabile.
Cetoacidoz.
Principiul de baz al regimului alimentar al unui bolnav diabetic const
n apropierea maxim de normele fiziologice ale alimentrii omului sn-
tos. Dieta trebuie individualizat n funcie de vrst, sex, activitate fizic,
preferine alimentare, precum i de caracteristicile biologice ale diabeticului
(prezena sau lipsa obezitii, dislipidemiei, hipertensiunii arteriale, afectrii
renale sau a altor tulburri ce necesit o ajustare dieto-terapeutic precis).
Raia alimentar trebuie s fie acordat cu nevoile ideale ale organis-
mului, dar nu cu cele reale. Pentru evaluarea valorilor masei ideale (MI)
recomandm formula:
MI = [T (nlimea n cm) - 100 )] -10% pentru brbai;
MI = [T (nlimea n cm) - 100 )] -15% pentru femei.
Aadar, se prescriu regimuri care includ:
20- 25 kcal/ kg corp/ zi pentru persoane n repaus la pat;
25 -30 kcal/ kg corp/ zi pentru activiti fizice uoare;
30 - 35 kcal/ kg corp/ zi pentru activiti fizice medii sau intelectuale;
35 - 40 kcal/ kg corp/ zi pentru activiti fizice mari.
Activitile fizice majore, care necesit cheltuieli energetice mai mari
de 40 kcal/ kg corp/ zi, nu sunt recomandate pacientului diabetic.
230
Valoarea energetic a raiei alimentare se calculeaz nmulind necesi-
tatea energetic corespunztoare modului de activitate la masa corporal
"ideal" a bolnavului.
ntruct obezitatea este unul din principalii factori patogen ici n DZ de
tip II, diabeticii obezi trebuie s slbeasc. S-a constatat c normalizarea
masei corporale restabilete sensibilitatea pentru insulina, micoreaz con-
centraia insulinei imunoreactive n snge, micoreaz glicemia, lipidemia
i uneori normalizeaz tolerana la glucoza. n practic se recomand o
reducere de 500 kcal/zi n raport cu aportul caloric teoretic sau un regim de
1500 kcal la femeie i 1500-2000 kcal/zi la brbat.
Al doilea principiu fundamental al raiei alimentare a diabeticului este
de a respecta raportul fiziologic al glucidelor, proteinelor i lipidelor. Raia
alimentar trebuie s fie acoperit de glucide 50-60%, proteine 12 - 15%
i lipide 25- 30%.
Recomandri dietetice pentru bolnavii diabetici
1. Calorii: dieta normocaloric la normoponderali, hipocaloric la supra-
ponderali i hipercaloric la subponderali.
2. Glucide: 50 - 60% din aportul caloric, evitndu-se glucidele simple cu
absorbie rapid i produsele rafinate (zahrul i derivatele lui), care pot constitui
doar 5-10% din aportul energetic numai n tipul Ide DZ bine echilibrat.
3. Proteine: 12-15% din aportul caloric cu reducere n insuficiena renal
(0,8 g/kg corp/zi).
4. Lipide: 25-30% din calorii, din care 1/3 animale i 2/3 vegetale. Apor-
tul de colesterol mai mic de 300 mg/ zi.
5. Fibre alimentare: 30-40 g fibre/ zi.
6. Alcoolul: evitat la pacienii obezi, cei cu hipertensiune i/sau cu hiper-
trigliceridemie.
7. Sare: sub 7 g/zi, iar la hipertensivi < 3 g NaCl/zi.
8. Edulcorantele: sunt permise, cele calorice intr n calculul caloric.
9. Fumatul este interzis.
Aportul glucidic (50-60% din aportul energetic total). Se exclud din
regimul diabeticului produsele ce conin glucide uor asimilabile (mono- i
dizaharidele) - zahrul, bomboanele, tortele, copturile, ngheata, mierea
231
de albine, strugurii, prjiturile, halvaua, bananele, buturile dulci, crupa
de gris - fiindc se absorb din intestin i determin o cretere exagerat a
hiperglicemiei ce surmeneaz pancreasul endocrin i duc la dezechilibra-
rea diabetului. Se va da preferin glucidelor macromoleculare ce se des-
compun lent pn la monozaharide. Astfel se asigur o absorbie treptat
a glucidelor. Aceste produse sunt: pinea neagr i intermediar, cartofii,
crupa de hric, ovz, mei.
Pentru a uura calculul necesarului de glucide din raia alimentar, se
folosete "unitatea de pine" - cantitatea de produs n care se conin 12 g
de glucide =50 kcal. Jenkins i col. au demonstrat c efectul hiperglice-
miant al diferitor hidrai de carbon administrai n cantiti egale este foarte
diferit. Noiunea de indice glicemic exprim efectul hiperglicemiant total
al unui aliment exprimat n procente comparativ cu cel nregistrat dup o
cantitate izoglucidic de glucoza sau de pine alb i considerat 100%.
Convenional, alimentele se grupeaz n 3 categorii:
1. Alimente cu un coninut glucidic mare (70-100%), interzise
diabeticului (zahr, miere, biscuii, prjituri, smochine, stafide, curmale
uscate, dulceuri, prune i pere uscate, gem de prune, marmelad, lapte
condensat).
2. Alimente cu un coninut glucidic mediu (50-70%), permise limi-
tat diabeticului (pine intermediar i neagr, cartofi, orez fiert, crupa de
ovz, de hric, paste finoase, fasole i mazre boabe, fructe proaspete).
3. Alimente cu un coninut glucidic mic, permise diabeticului (mor-
covi, elin, sfecl, ceap uscat, usturoi, roii, ardei, varz, vinete, praz,
lapte degresat i derivate, carne, pete i derivatele lor).
Bolnavilor, ce nu se pot lipsi de dulciuri, li se recomand edulcorantele
naturale (xilitol, sorbitol, fructoza ) sau sintetice (zaharin, aspartam, ci-
clamat).
Edulcorantele naturale posed valoare energetic, deci trebuie incluse
n calculul energetic i sunt termostabile. Se administreaz n cantiti limi-
tate (20 - 30 gr pe zi) pentru a preveni diareea osmotic. Fructoza n exces
poate duce la creterea concentraiei de acid lactic n snge, a lipoproteide-
Ior cu densitate mic i, deci, accelereaz evoluia aterosclerozei.
Edulcorantele sintetice confer alimentaiei o savoare suficient fr
un aport caloric, sunt termolabile. Toxicitatea lor este nul la dozele reco-
mandate.
232
Aportului proteic i corespund 12-15% din aportul caloric total. Proteine
cu valoare biologic nalt se gsesc n carne, pete, lapte i derivate, n ou.
Restricia proteic este indicat bolnavilor cu neuropatie diabetic instalat.
Aportul lipidic recomandat constituie 25-30% din aportul caloric total.
Acizii grai saturai (fr legturi duble), care cresc nivelul LDL-coleste-
rolului, nu trebuie s depeasc 10% din aportul total. Ei sunt prezeni, n
principal, n carnea gras, unt, brnzeturi i ou care sunt de asemenea i
o surs important de colesterol. Acizii grai polinesaturai (cu mai multe
legturi duble) de origine vegetal, reduc nivelul colesterolului total, dar
micoreaz nivelul HDL-colesterolului i cresc oxidabilitatea LDL. De
aceea se recomand limitarea lor pn la 10% din aportul caloric. Acizii
grai mononesaturai, coninui n special n uleiul de msline, cresc nive-
lul HDL-colesterolului fr a influena LDL. Este logic ca ei s reprezinte
10-20% din aportul caloric.
Raia diabeticului trebuie s conin neaprat fibre alimentare insolu-
bile (celuloz, hemiceluloz i lignin) i hidrosolubile (pectine, gume i
mucilagii). Fibrele alimentare au urmtoarele proprieti: ntrzie golirea
gastric, scad hormonii intestinali, formeaz u goi care "sechestreaz"
glucoza, inhib digestia carbohidrailor complex formeaz lanuri scurte
de acizi grai n colon, cresc insulinosensibiiitaica, accelereaz tranzitul
intestinal i, deci, micoreaz hiperglicemia postabsorbtiv, nivelul co-
lesterolului i beta lipoproteidelor n snge. In fibre dietetice sunt bogate
legumele (varza, morcovul, sfecla), tra, cerealele, coacza, zmeura i
fructele uscate. Este recomandat un consum de peste 30 g fibre/ zi.
Alcoolul. Ingestia de alcool n doze moderate nu are efect asupra gli-
cemiei. El este acceptat la diabetici cu condiia de a fi inclus n bilanul
caloric, deoarece fiecare pahar de butur alcoolic aduce!00-200 cal.
Alcoolul, n afara meselor, n doze mari favorizeaz hipoglicemii severe
la diabeticii tratai cu insulina i/sau sulfonilureice. Cei mai afectai sunt
bolnavii cu maladii cronice de ficat, care au o rezerv mic de glicogen.
Alcoolul este contraindicat n cazul activitii fizice i este limitat n caz de
hipertrigliceridemii.
Fitoterapia cu plante medicinale care micoreaz glicemia, unele prin
alcalinizarea mediilor i ameliorarea metabolismului glucozei, altele con-
in insulina care favorizeaz glicoliza. Se folosesc frunzele i pomuoarele
de afin, frunzele de laur, frunzele de nuc, de agud, tecile de fasole, ovzul.
233
Hipoglicemiantele orale
n 1942 Lubatier a pus n valoare aciunea hipoglicemiant a derivailor
de sulfaniluree, care au fost introdui n practic n 1950.
Tabelul 3
Mecanismul de aciune al derivailor de sulfaniluree
Aciune pancreatic
Stimuleaz secreia de insulina de ctre
celulele |3 ale insulelor Langherhans
Exercit aciune trofic i regeneratoare
asupra celulelor p-pancreatice
Inhib celulele a insulare
Cresc sensibilitatea celulelor p insulare la
hiperglicemie
Aciune extrapancreatic
Cresc sensibilitatea celulelor periferice
(n special a celor musculare) la aciunea
insulinei
Inhib gliconeogeneza hepatic
Elibereaz insulina circulant de legtura
proteic
Inhib lipoliza i poteneaz lipogeneza n
prezena insulinei
Inhib insulinaza hepatic
Efectele secundare:
hipoglicemii prin hiperinsulinemie;
erupii cutanate;
fenomene dispeptice;
cretere ponderal;
accidente hepatice;
modificri hematologice - leucopenii, agranulocitoz;
aciune teratogen;
efect antabuzic.
Tabelul 4
Interferenele medicamentoase ale derivaiilor de sulfoniluree
Amplific aciunea hipoglicemiant:
salicilatii
anticoagulantele cumarinice
fibraii
fenilbutazona
tuberculostaticele
sulfanilamidele antimicrobiene
prolongate
Atenuiaz aciunea hipoglicemiant:
diureticele tiazidice, furosemidul
estrogenii
glucagonul
L-tiroxina
glucocorticoizii
acidul nicotinic
diazoxidul
234
Indicaii
1. Diabetul de tip II forma medie i grav.
2. Diabetul zaharat de tip II form uoar, cnd nu se reuete compen-
sarea numai prin diet i exerciiu fizic.
3. Diabetul zaharat de tip 1 insulinorezistent n asociere cu insulina.
Contraindicaii
1. Cetoacidoz, precom i com hiperglicemic.
2. Sarcin, perioada de lactaie.
3. Intervenii chirurgicale.
4. Infecii acute sau acutizarea infeciilor cronice.
5. Leucopenie, trombocitopenie de orice origine.
6. Hepatopatii i neuropatii severe.
7. Ulcerul gastric i duodenal n acutizare.
8. Gangrena diabetic i alte afeciuni purulente.
Deosebim preparate hipoglicemiante perorale de generaia I i II (dup
anul 1968).
Tabelul 5
Caracteristica clinico-farmacologic
a derivaiilor sulfonilureei de generaia I
Agentul
sulfonilureic
Tolbutamid
Carbutamid
Clorpropamid
Unele
preparate
Butamid
Rastinon
Orabet
Bucarban
Oranil
Nadizan
Diabizene
Forma
de
livrare
Tab.
0,25 gr,
0,5 gr
Tab.
0,5 gr
Tab.
0,1 gr
0,25 gr
Debutul
aciunii
1 or
0,5-1 or
2 ore
Aciune
maxim
3-4 ore
5-6 ore
4-6 ore
Durata
de
aciune
10-12 ore
10-12 ore
24-60 ore
Doza
maxim
(g/24 ore)
2,0
2,0
0,5
Nr.de
adminis-
trri
2 ori / zi
2 ori / zi
I dat / zi
235
Tabelul 6
Caracteristica clinico-farmacologic
a derivailor sulfonilureei de generaia I
Agentul
sulfonilureic
Glibenclamida
Gliclazida**
Glipizida
Gliquidona
Glimepirida
Unele
preparate
Daonil Euglucon
Maninil, *
Clinii.
Betanazi
Diamicron
Predian,
Diabeton
Minidiab
Glucotrol XL
Glurenom
Amaryl
Forma
de
livrare
Tab.
5 mg
Tab.
80 mg
Tab. 5 mg
Tab.
5-10 mg
Tab.
30 mg
Tab.
3 mg
Debutul
aciunii
40 min
40-60 min
30 min
40 min
30 min
Aciune
maxim
2-6 ore
2-6 ore
1,5-3 ore
1,5-2 ore
2-3 ore
Durata
de
aciune
12-16 ore
12-14 ore
12-14 ore
6-8 ore
16-24 ore
Doza
maxim
(g/24 ore)
15-20 mg
n 2 prize
320 mg n
2 prize
15-20 mg
n 2 prize
90-120 mg
n 2-3 prize
6 mg 1
dat pe zi
* Maninilul se elibereaz i sub form micronizat n pastile a cte 1,75 mg i 3,5 mg.
** Gliclazida, pe lng efectul hipoglicemiant. posed i efect angioprotector prin
micorarea agregrii plachetare i eritrocitare.
Sulfonilureicele sunt metabolizate n ficat, dar sunt excretate, de regul,
pe cale urinar. Face excepie gliquidona care se elimin 95% pe cale bilia-
r i numai 5% pe cale renal, ceea ce permite administrarea ei la bolnavii
cu DZ de tip II i leziuni renale. Se administreaz cu 15-30 min naintea
meselor. n caz de toleran digestiv sczut, vor fi administrate n timpul
meselor. La nceput se prescrie o doz mic de sulfonilureice din generaia
a doua i se crete progresiv timp de 5-7 zile sub controlul profilului glice-
mic pn la doza necesar pentru compensarea DZ.
Repaglinida este un derivat al acidului benzoic cu durat scurt de ac-
iune. Preparatul Novo-Norm s-a dovedit a fi un agent insulinotrop eficient
n combaterea hiperglicemiilor posprandiale.
Biguanidele sunt derivai de guanidin. Au fost introduse n terapia
diabetului zaharat de Pomeran i Krall n 1957.
236
Mecanismul de aciune al biguanidelor
1. Sporesc captarea glucozei de ctre muchi.
2. Inhib gluconeogeneza hepatic.
3. Micoreaz absorbia intestinal a glucozei, aminoacizilor, acizilor
biliari i a vit.B
p
.
4. Inhib lipogeneza i sporesc lipoliza.
5. Reduc apetitul.
6. Sporesc glicoliza anaerob i producerea lactatului i piruvatului cu
creterea coeficientului lactat/piruvat.
7. Activeaz fibrinoliza.
Efecte secundare
lactacidoz;
fenomene dispeptice (grea, vrsturi, disconfort n regiunea abdomi-
nal, diaree, gust metalic n gur);
erupii cutanate;
pierdere ponderal;
anemie prin deficit de vit.B
12
;
acutizarea polineuropatiei diabetice.
Indicaii
1. Diabetul zaharat de tip II la obezi.
2. Diabetul zaharat de tip II la normoponderali n combinaie cu sulfa-
nilureicele cnd monoterapia nu asigur compensarea.
3. n diabetul de tip 1 insulinorezistent n combinaie cu insulina.
Contraindicaii
1. Cetoacidoz, precom i come diabetice.
2. Sarcin, perioada de lactaie.
3. Intervenii chirurgicale.
4. Infecii acute sau acutizarea infeciilor cronice.
5. Hepatopatii i neuropatii severe.
6. Gangrena diabetic i alte afeciuni purulente.
7. Afeciunile cronice care evolueaz cu hipoxie.
8. Polineuropatia diabetic.
9. Deficitul de mas corporal.
10. Etilismul.
In prezent se folosesc urmtoarele preparate:
1. Butilbiguanide (adebit, silubin, buformin).
2. Dimetilbiguanide (glucofag, metformin, siofor).
237
Tabelul 7
Caracteristica clinico-farmacologic a biguanidelor
Denumirea
internaional
Buformin
Metformin
Metformin retard
comercial
Silubin-retard
Adebit
Glibutid
Glucofag
Siofor
Doza pe
pastil
n mg
100
50
50
250. 500
250, 500
850
Doza maxim
n 24 ore
300 mg n 2 prize
300 mg n 3 prize
3,0 g n 3 prize
3,0 g n 2 prize
Durata
de aciune
10-12 ore
6-8 ore
6-8 ore
6-8 ore
10-12 ore
Biguanidele pot fi folosite ca monoterapie la diabeticii de tip II obezi
dup eecul regimului igieno-dietetic, sau n asociere cu sulfonilureicele
sau cu insulina. In monoterapie riscul de hipoglicemie este nul.
Combinaia sulfamide - hipoglicemiante-biguanide asociaz dou me-
dicamente: unul insulino-stimulant i altul insulino-sensibilizant. Aceast
strategie, cu o atent monitorizare glicemic i n asociere cu msurile igie-
no-dietetice, permite adesea de a ntrzia cu mult (a evita) insulinoterapia.
Terapia asociat apare ca ceva firesc dup 4-5 ani de monoterapie. Medica-
mentul iniial se va pstra n doze maxime, iar cel nou se va administra cu
doze mici, crescute ulterior n trepte.
Inhibitorii de alfa-glucozidaz
Inhibitorii de a-glucozidaz intestinal {acarboza, glucoba) sunt de
utilizare recent. Majoritatea glucidelor alimentare, constituite din oligo-
i polizaharide, nainte de a fi absorbite, suport aciunea glucozidazelor
coninute n saliv, n sucul pancreatic i n vilozitile intestinale pentru a
forma monozaharide absorbabile. Acarboza, un tetrapolizaharid de origine
microbian, inhib prin competiie enzimele din clasa a-glucozidazei (ami-
laza i maltaza intestinal). Ingestia de acarboza nainte de mas (50-100
mg) ntrzie digestia i absorbia glucidelor, prevenind creterile glicemice
excesive postprandiale. Acest preparat nu stimuleaz secreia de insulina, nu
micoreaz insulinorezistena i, ca urmare, nu poate influena hiperglicemii-
le matinale a jeun. Ea poate fi folosit numai n asociere cu dieta, cu fitotera-
pia sau cu tratamentul oral clasic, poate fi util i la pacienii insulinotratai.
Costul su destul de mare i limiteaz ns cu mult utilizarea.
238
Dintre efectele secundare ale inhibitorilor de a-glucozidaz men-
ionm: balonarea abdominal i diareea, creterea transaminazelelor,
scderea Fe seric.
Algoritmul tratamentului DZ de tip II
Solnav de diabet zaharat de tip II
Schema 2
Obez
Normoponderal
Diet, efort, fitoterapie
- Educaie -
Control inacceptabil
Adugare de metformin
(eventual i acarboza)
Control
acceptabil
Control inacceptabil
Adugare de metformin
(eventual i acarboza)
Control inacceptabil
- Asocierea de <-
sulfonilureice
cu metformin
I
Control inacceptabil
!
Insulinoterapie
Control inacceptabil
Eecul secundar al antidiabeticelor orale este definit printr-o glice-
mie cronic, superioar obiectivelor fixate, la un pacient tratat cu o diet
bine urmrit, combinat cu biguanide sau sulfanilamide utilizate la doza
maxim i n afara oricrui factor intercurent care ar favoriza o decompen-
sare a diabetului. Acest eec este cauzat de epuizarea progresiv a secreiei
de insulina de ctre celulele p n evoluia diabetului de tip II. Acest pacient
necesit administrarea de insulina. ntrzierea introducerii insulinoterapiei
scurteaz supravieuirea acestor pacieni cu circa 4 ani.
239
Tratamentul insulinic
Indicaii absolute pentru insulinoterapie:
1. Diabetul zaharat de tip I.
2. Cetoacidoz, precom i com diabetic, lactacidozic, hiperos-
molar.
3. Decompensarea sever a diabetului zaharat cu hiperglicemie i glu-
cozurie considerabil.
4. Deficit ponderal considerabil al pacientului.
5. Diabet de tip II la care a euat tratamentul cu diet i hipoglicemiante
perorate sau exist contraindicaii pentru administrarea lor.
6. Hepatopatii i neuropatii severe.
7. Diabet zaharat asociat cu procese purulente sau afeciuni asociate.
8. Sarcin i perioada de lactaie.
9. Leziuni cutanate grave (furunculoz, carbuncul, necrobioz, ulcere
trofice).
10. Intervenii chirurgicale mari.
11. Infecii acute sau acutizarea infeciilor cronice, traumatismul.
Dup descoperirea insulinei (1921) de ctre Pulescu i introducerea
ei n clinic (1922) de ctre Collip, Banting, MacLeod i Best, principalele
progrese n acest domeniu au fost:
- producia pe scar larg a insulinei cristaline (1930);
- obinerea insulinelor cu aciune prelungit (1930-1950);
- producerea insulinelor nalt purificate, numite insuline monopeak i
monocomponente (1970);
- producerea insulinelor umane (1980) obinute prin biotehnologie
(transformarea insulinei de porc n insulina uman prin nlocuirea
enzimatic a aminoacidului alanin cu treonin n poziia 30 a lanului
B) sau prin inginerie genetic (introducerea genei insulinei n mole-
cula de ADN a bacteriei Escherichia coli i obinerea unor cantiti
practic nelimitate de insulina);
- n ultimii ani este organizat producerea pe cale semisintetic a "ana-
logilor insulinici", denumii i "lispro", cu o resorbie subcutanat
accelerat, un efect mai rapid i o durat de aciune redus ("insuline
ultra-rapide");
Producerea unor forme insulinice pentru administrare digestiv, nazal
sau bronic nu reprezint nc un progres terapeutic semnificativ.
240
Preparatele insulinice
Insulinele convenionale sunt preparatele obinute din pancreasul de
porc (difer de insulina uman printr-un singur aminoacid) sau de bo-
vine (difer de insulina uman prin 3 aminoacizi). Aceste insuline sunt
incomplet purificate, motiv pentru care sunt antigenice i pot cauza
alergii localizate sau generalizate, lipodistrofii i insulinorezisten.
Insulinele monocomponent (MC) au aceeai surs cu cele convenio-
nale, dar se obin printr-un proces de nalt purificare cromatografic,
evitndu-se apariia anticorpilor antiinsulinici i a reaciilor locale.
Insulinele umane (HM) au structur identic cu cea a moleculei hor-
monului secretat de celulele (3-pancreatice ale omului i sunt obinute
fie semisintetic din insulina de porc, fie prin inginerie genetic.
Prezentarea. Insulinele sunt produse n flacoane de 10 ml, ntr-o con-
centraie de 40 U/ml sau 100 U/ml. Exist i flacoane cu concentraia de
500 U/ml, folosite n cazuri de rezisten la insulina.
Insulinele umane mai sunt livrate n cartue de 1,5 sau 3,0 ml, coni-
nnd 100 U/ml
Farmacodinamia insulinelor permite mprirea diferitelor preparate
insulinice n 3 mari categorii: cu aciune rapid, cu aciune medie sau in-
termediar i cu aciune prelungit sau lent. ntruct n fiecare an apar
preparate insulinice noi, nainte de ale prescrie medicul trebuie s le cu-
noasc detaliat.
Tabelul 8
Caracteristica clinico-farmacologic a insulinelor cu aciune rapid
Denumirea preparatelor,
firma productoare
Suinsulin (Rusia)
Monosuinsulin (Rusia)
Actrapid MC (NovoNordisk)
Actrapid HM (NovoNordisk)
lletin R (Eli Lilly)
Humulin R (Eli Lilly)
Concentraia,
volumul flaconului
40 U/ml, 5 ml
40 U/ml, 5 ml
40 U/ml, 10 ml
40. 100 U/ml, 10 ml
40 U/ml, 5 ml
40, 100 U/ml, 10 ml
Instalarea aciunii
Debut
25 - 30 min
25-30 min
25 - 30 min
15-20 min
20 - 30 min
15-20 min
Maxim
2-3 ore
2-3 ore
2-3 ore
2-3 ore
2-4 ore
2-3 ore
Durata
6 - 8 ore
6- 8 ore
6 - 8 ore
6 - 7 ore
5 - 8 ore
6- 7 ore
Insulinele cu aciune rapid se prezint sub form de soluii limpezi.
Se pot administra subcutanat, intramuscular i sunt singurele care pot fi
utilizate intravenos.
247
Indicaii
1. Diabet Zaharat de tip I primar depistat.
2. Cetoacidoz, precom i com diabetic, lactacidozic, hiperosmolar.
3. Intervenii chirurgicale mari.
4. Natere (travaliul).
5. Procese purulente.
6. Decompensare sever a diabetului zaharat.
7. Alergie la insulinele cu aciune prelungit.
8. In insulinoterapia convenional sau intensificat.
O problem dificil este calcularea dozelor de insulina n diabetul de tip I
primar depistat. n lipsa cetoacidozei, doza de insulina necesar pentru
echilibrul acestei forme de diabet este de aproximativ 0,5 U la 1 kg/ mas
corporal ideal n 24 ore. Cu timpul, necesitatea n insulina crete ajun-
gnd la 0,7-0,8 U/kg/zi, iar n cetoacidoz la 1 U/kg/zi i mai mult.
Doza pentru 24 ore astfel calculat este repartizat n 4 prize: dimineaa
nainte de dejun (la ora 8.00), nainte de prnz (ora 14.00), nainte de cin
(ora 19.00-20.00), nainte de somn (la orele 23.00 - 24.00). Raportul dintre
ele trebuie s fie aproximativ de 3,5:2,5:3:1.
Dozele iniiale de insulina pot fi calculate preliminar, reieind din nive-
lul de glucoza n snge. P. Forsham la o glicemie mai mare de 8,25 mmol/1
recomand administrarea de 0,28 mmol/1 1 U de insulina rapid la o priz
fiecare 6-8ore.
Corecia de mai departe a dozelor se face sub controlul profilului gli-
cemic i glucozuric. Sngele trebuie recoltat, de obicei, nainte de fiecare
administrare a insulinei. Profilul glucozuric se determin n poriile de
urin ce se elimin pe durata ct acioneaz fiecare injecie de insulina. In
funcie de concentraia zahrului n poriile de urin, se mrete respectiv
doza precedent de insulina, reieind din considerentele c 1 U insulina ad-
ministrat subcutanat asigur asimilarea a 4 - 5 g zahr din urin. Aadar,
doza de insulina va fi corijat treptat pn la obinerea normoglicemiei i
aglucozuriei.
Repartizarea meselor n tratamentul cu insulina rapid se face n funcie
de curba de aciune a insulinei i numrul de injectri. Administrarea pro-
duselor alimentare se efectueaz dup 10-15 min de la injectarea insulinei
i la timpul maxim de aciune a insulinei, adic peste 2 -3 ore dup fiecare
injecie: mic dejun, gustare (ora 10-11), prnz, gustare (ora 16-17), cin,
242
gustare (la culcare), repartiia hidrailor de carbon pe mese fiind cte 10%
la fiecare gustare, 20% mic dejun, 30% prnz i 20% cin.
Dup compensarea bolnavului cu insulina cu aciune rapid, se va trece
la insulina cu aciune de durat intermediar.
Tabelul 9
Preparate de insulina cu aciune de durat intermediar,
lung i amestecuri
Denumirea preparatelor,
firma productoare
Insuline intermediare
Semilente MC (NovoNordisk)
Monotard MC (NovoNordisk)
Monotard HM (NovoNordisk)
Protofan MC (NovoNordisk)
Ptotofan HM (NovoNordisk)
Iletin NPH (Eli Lilly)
Humulin N (Eli Lilly)
Insuline cu aciune lung
Ultratard (NovoNordisk)
Ultralente (NovoNordisk)
Amestecuri*
Mixtard HM, 5 (NovoNordisk)
Humulin-M ,"_5 (Eli Lilly)
Concentraia,
volumul flaconului
40 U/ml. 10 ml
40 U/ml, 10 ml
40, 100 U/ml, 10 ml
40 U/ml, lOml
40, 100 U/ml, 10 ml
40 U/ml, 10 ml
40, 100 U/ml, 10 ml
40 U/ml, 10 ml
40 U/ml, 10 ml
40 U/ml, 10 ml
40 U/ml, 10 ml
Instalarea aciunii
Debut
60 - 90 min.
60-120 min.
45 - 60 min.
60-90 min.
45 - 60 min.
60- 120 min.
45 - 60 min.
4- 6 ore
4- 6 ore
30 min.
30 min.
Maxim
5 - 8 ore
7-15 ore
7-15 ore
4 - 12 ore
4- 12 ore
8- 16 ore
6-12 ore
8 - 24 ore
8-24 ore
2- 8 ore
1 - 9 ore
Durata
12-16 ore
18 - 22 ore
18-22 ore
22 - 24 ore
18-24 ore
18-24 ore
18-24 ore
28 - 36 ore
28 - 36 ore
24 ore
14- 18 ore
*Exist 5 tipuri de amestecuri de insuline rapide i lente n proporii de:
10%/90%; 20%/80%; 30%/70%; 40%/60%; 50%/50%.
Insulinele cu aciune prelungit, care dei reduc numrul de nepturi
pe zi, prezint i un dezavantaj. Aciunea insulinei slbete cu timpul,
astfel nct pacienii rmn mult n caren relativ de insulina, iar mesele
reuesc s decompenseze diabetul. Ca urmare, complicaiile diabetului
zaharat au devenit mai frecvente. Din aceste considerente, n ultimul timp
insulinele cu aciune intermediar i lung se utilizeaz n asociere cu in-
sulinele rapide n aa-numitul tratament convenional.
La transferarea bolnavului de la tratamentul cu insulina rapid la cel
cu insuline cu aciune prelungit, doza sumar de insulina se micoreaz
cu 20 %. 1/3 din necesarul de insulina pentru 24 ore se acoper cu insu-
lina rapid i 2/3 - cu preparate cu aciune prelungit. Circa 60-70% din
doza insulinei pentru 24 ore se administreaz dimineaa i 40-30% n
243
cursul serii. Proporia rapid-intermediar este dimineaa de 1/2 i seara
de 1/1. Dozele se modific de ctre medic n funcie de nivelul glicemiei
i glucozuriei.
Unele scheme de combinare a diferitelor preparate de insulina:
1. Insulina Mixtard
3
sau insulina rapid mpreun cu insulina interme-
diar de 2 ori n zi. 2/3 din doza pentru 24 ore se administreaz dimi-
neaa, nainte de micul dejun, i 1/3 seara, nainte de cin. Proporia
rapid-intermediar att dimineaa ct i seara este de 1/2.
2. Insulina rapid cu 30 min naintea micului dejun i prnzului, insuli-
na Mixtard
3
nainte de cin.
3. Insulina rapid cu 30 min naintea micului dejun, prnzului i cinei,
insulina intemediar nainte de somn (ora 22.00).
4. Insulina ultralent dimineaa sau seara, plus insulina cu aciune rapi-
d naintea fiecrei mese.
Insulinoterapie intensificat
Insulinoterapia intensificat este preferabil n diabetul de tip I i n
eecul tratamentului convenional. Doza total de insulina este cuprins
ntre 0,6-0,9 U/kgcorp/zi.
In prezent a fost elaborat schem "bazal-prandial" ("bazal-bolus")
care tinde s mimeze insulinosecreia fiziologic. Se impune injectarea
unei insuline retard (intermediare sau lungi) la culcare (25-50% din doza
total), care acoper necesarul insulinic de baz, i administrarea de in-
suline rapide naintea fiecrei mese principale (50-60% din doza total:
dimineaa 20-25%, prnz 10-15% i seara 10-20%).
In cazul acestui tip de tratament, pacientul este instruit s-i determine
glicemia i/sau glucozuria de 4-6 ori pe zi, adaptndu-i doza de insulina
la valoarea glicemic. Scopul este de a evita creterile glicemice peste 10
mmol/1 sau scderile sub 3,5 mmol/1. Strategia "bazal-prandial" trebuie s
duc la o HbA
lc
< 7,5%, care previne dezvoltarea complicaiilor cronice
ale diabetului. Aceast schem este destinat pacienilor compliani care i
neleg necesitatea, accept o automonitorizare glicemic riguroas, indis-
pensabil de insulinoterapia "intensificat" i dispun de resurse financiare
reclamate de autocontrolul metabolic. Acest tip de tratament trebuie evitat
sub vrsta de 10 ani i la pacienii peste 65 ani.
244
Dezavantajele tratamentului intensificat cu insulina constau n frecven-
a mai mare a hipoglicemiilor i tendina de cretere n greutate.
Modaliti practice
Insulina trebuie s fie pstrat la ntuneric i de preferin la temperaturi
cuprinse ntre 2-10 C.Ea nu trebuie s fie congelat, nici expus la tempe-
raturi foarte ridicate pentru c activitatea sa biologic va fi alterat.
Pentru injectare, pacientul dispune de seringi de plastic de unic folo-
sin de 0,5 sau 1 ml gradate n uniti de insulina. Seringile cu ac inclus
(microfine) sunt cele mai precise.
Pentru stilourile de injectare sunt disponibile NovoPen i BD-Pen in-
suline n "cartue" de 1,5 i 3,0 ml cu concentraia de lOOU/ml.
Insulina trebuie injectat n esutul subcutan profund. Locul de injectare
influeneaz viteza resorbiei insulinei: cele mai rapide sunt injeciile n
abdomen, intermediare - n bra i cele mai lente - n coaps. Fluxul san-
guin local de asemenea influeneaz viteza absorbiei insulinei: exerciiul
fizic n teritoriul de injecie grbete absorbia, n timp ce vasoconstricia o
diminueaz. Insulina rapid se injecteaz de preferat n abdomen, iar cele
cu aciune prelungit, la nivelul braelor sau coapselor, schimbnd zilnic
locurile de injecie pentru a evita lipodistrofia.
Pancreasul artificial, biostator, este un aparat staionar care prezint un
sistem automat de reglare, ale crui elemente principale sunt un biocaptor
de glucoza, injector de insulina, un sistem computerizat de acordare func-
ional ntre cele 2 piese menionate, care asigur meninerea glicemiei
la nivelul programat. Principiul de acordare funcional, folosit n aparat,
permite de a mima funcia normal a pancreasului endocrin, asigurnd
introducerea insulinei conform necesitii organismului i prentmpi-
nnd orice deviaii de la limitele fiziologice. Dei utilizarea lui necesit
conectarea la venele pacientului n condiii de staionar, el este foarte util
n tatonarea dozelor de insulina, necesare pacientului pentru compensarea
diabetului, i n tratamentul comei diabetice.
n prezent se afl n faza promoional "pancreasul artificial" n mi-
niatur, implantabil subcutanat. In linii mari, acest dispozitiv cuprinde: un
senzor cu ajutorul cruia glicemia este monitorizat continuu, un rezervor
de insulina i altul de glucoza i o baterie care acioneaz sistemul. Evi-
dent, acest pancreas artificial are o durat limitat de funcionare, necesi-
tnd nlocuirea lui periodic.
245
Pompele de insulina prezint un aparat portabil cu debit orar progra-
mabil, perfuznd ncontinuu printr-un cateter, plasat n esutul subcutanat
periombilical sau intraperitoneal, o mic cantitate de insulina rapid, de-
bitul de baz, iar pacientul i comand un bolus suplimentar de insulina
n momentul meselor principale. Principalele contraindicaii sunt costurile
mari i neacceptarea de ctre pacieni a automonitorizrii intensive. Com-
plicaiile posibile: infecia local, mersul rapid spre cetoz n caz de pro-
bleme tehnice care mpiedic ajungerea insulinei n esutul subcutanat.
Transplantul panereatic i de celule $-pancreatice
Transplantul pancreatic rmne un tratament de excepie, n ciuda
progreselor remarcabile de tehnic chirurgical i de tratament imunode-
presor. Indicaia clasic a transplantului pancreatic se adreseaz diabeti-
cilor de tip I cu insuficien renal cronic, situaie n care se realizeaz
transplantul dublu, de rinichi i de pancreas.
Dificultile tehnice majore ale transplantului pancreatic au condus la ide-
ea realizrii unui transplant de celule P-pancreatice, obinute din pancreasul
de ft (sau purcel), cultivate i multiplicate pe mediu artificial. ntruct un
transplant eficient (fcut, de obicei, n vena port sau n muchiul drept al
abdomenului) necesit circa 60 000 celule, obinerea acestora devine proble-
matic, n plus, durata lor de supravieuire este destul de limitat, necesitnd
tratament imuno-supresor, cu efectele secundare pe care le presupune acesta.
Efectele secundare ale insulinoterapiei
Insulinoterapia poate fi urmat de unele efecte secundare, locale sau
generale:
Alergia la insulina este ntlnit foarte rar i numai dup folosirea in-
sulinelor nepurificate. Insulinele MC i umane au nlturat acest efect
secundar.
Lipodistrofia la locul injeciei se caracterizeaz prin remanierea e-
sutului adipos subcutanat, proces care include topirea lui n anumite
zone, asociat uneori cu procese de hipertrofie de tip nodular. Utiliza-
rea insulinelor moderne i schimbarea permanent a locului injeciilor
previne aceast complicaie.
Abcesele pe locul injeciei apar numai la nerespecatrea condiiilor de
asepsie general i local.
"Edemul insulinic" (mai frecvent la membrele inferioare, mai rar
generalizat) se nregistreaz uneori dup instituirea insulinoterapiei.
246
Mecanismul su nu are o explicaie satisfctoare. Fenomenul este
tranzitor, necesitnd uneori un tratament episodic cu diuretice.
"nceoarea vederii" poate aprea la cteva zile dup nceperea insu-
linoterapiei, fiind cauzat de unele tulburri de refracie care nsoesc
fluctuaiile glicemice mari din aceast perioad. Tulburarea dispare
spontan dup 1-2 sptmni.
"Rezistena la insulina", caracterizat printr-un necesar mai mare de
100 U/zi, este rar i insuficient explicat. Anticorpii antiinsulinici nu
ntotdeauna sunt crescui, de aceea fenomenul nu poate fi explicat.
Producia excesiv de anticorpi se ntlnete aproape constant la pa-
cienii tratai cu insuline nepurificate. O cretere discret a anticorpilor
la insulina se nregistreaz i dup utilizarea insulinelor MC i chiar a
celor umane. Presupusele lor efecte negative nu au putut fi confirmate.
Hipoglicemia este principalul efect secundar al insulinoterapiei (se
discut n complicaiile acute ale DZ).
Hiperglicemiile matinale
Exist trei mecanisme de cretere a valorilor glicemice matinale legate
de regimul insulino-terapic folosit:
a) Fenomenul de zori ("down phenomenon") este o hiperglicemie
spontan care survine ntre orele 4 i 8 n absena hipoglicemiei noc-
turne. Acest fenomen a fost atribuit scderii sensibilitii periferice la
aciunea insulinei ca urmare a declanrii nocturne de STH i/sau a
creterii cortizolemiei la sfritul nopii.
b) Fenomenul Somogyi se manifest printr-o hiperglicemie matinal
marcat, consecina unei hipoglicemii nocturne, nesesizat de ctre pa-
cient Hipoglicemiile nocturne sunt legate de o supradozare cronic de
insulina administrat seara. Cel mai frecvent sunt asimptomatice i pot
fi evocate prin semne indirecte de neuroglucopenie cum ar fi: somn agi-
tat, cefalee matinal i/sau astenie cronic. Reacia hiperglicemic este
cauzat de hipersecreia hormonilor de contrareglare (catecolaminelor,
glucagonului, cortizolului) i glicogenolizei hepatice secundare.
c) Subinsulinizarea sau folosirea la masa de sear a unei insuline rapi-
de care nu acoper dect 6-7 ore. Se manifest printr-o hiperglicemie
matinal. n prezent se ntlnete mai rar, ntruct doza de sear este
reprezentat de o insulina cu aciune prelungit, capabil s acopere
intervalul de 12 ore ntre orele 19 i 7 dimineaa.
247
Pentru a interpreta corect o hiperglicemie matinal, trebuie cunoscut
glicemia la ora 3 noaptea, precum i glucozuria din cursul nopii. Dac
glicemia de noapte i glucozuria sunt mari, este vorba despre o subinsulini-
zare nocturn. O glicemie mare dimineaa, cu glicemie mic la ora 3 i glu-
cozurie nensemnat sau absent indic fenomenul Somogyi. "Fenomenul
de zori" rmne n discuie prin excluderea celorlalte dou cauze, nefiind
precedat de hipoglicemie nocturn.
n cazul fenomenului Somogyi, doza de sear a insulinei va fi sczut.
"Fenomenul de zori" sau subinsulinizarea pot fi suprimate printr-un supli-
ment insulinic nainte de culcare.
Prelegerea 15
COMPLICAIILE METABOLICE ACUTE
ALE DIABETULUI ZAHARAT
Micile decompensri ale echilibrului glicemic, dac se prelungesc n
timp sau capt un caracter sistematic, sunt rspunztoare de dezvoltarea
complicaiilor cronice. Dereglrile metabolice de proporie condiioneaz
adevrate accidente acute care pot deveni incompatibile cu viaa.
Principalele complicaii acute ale diabetului zaharat, sunt:
cetoacidoza i expresia ei sever - coma cetoacidotic;
coma hiperosmolar;
coma lactacidozic;
coma hipoglicemic.
Cetoacidoza i coma cetoacidotic
Termenul de "diabet decompensat" se folosete n momentul creterii
corpilor cetonici sanguini detectai, de regul, prin determinarea lor n uri-
n, ntr-o prim etap, creterea corpilor cetonici nu modific pH-ul san-
guin. O scdere a pH-ului sub 7,35 definete cetoacidoza moderat, iar sub
7,30 cetoacidoza avansat, numit i precoma diabetic. Coma diabetic
cetoacidotic se definete prin scderea pH-ului sanguin sub 7,20 i/sau a
HCO, sub lOmEq/l.
Cetoacidoza diabetic sever poate surveni din urmtoarele cauze:
1. Abaterile de la regim (abuzul alimentar general sau de glucide) sau
reducerea exagerat de glucide, cu raie bogat n lipide.
2. Insuficiena insulinoterapiei (sistarea tratamentului cu insulina din
diverse motive, tentativa de a nlocui tratamentul cu insulina cu diet
sau regim alimentar n diabetul zaharat de tip I).
3. Asocierea infeciilor acute, accidentelor vasculare, traumatismelor
sau stresului psihic, sarcinii .a. determin creterea necesitilor de
insulina. Dac nu se corecteaz doza de insulina, diabetul se decom-
penseaz pn la cetoacidoza i chiar com.
249
4. Adresarea ntrziat a bolnavului cu diabet zaharat de tip I incipient
la medic sau diagnosticul ntrziat al acestui tip de diabet.
5. Infeciile acute cu germeni patogeni localizate sau generalizate, st-
rile septice, procesele purulente.
6. Tratamente cu saluretice, corticoizi sau alte medicamente hipergli-
cemiante.
7. Unele stri fiziologice: menstruaia, sarcina, surmenajul, strile emo-
ionale, ocul etc.
Fiziopatologie. Cauza principal este lipsa relativ avansat sau chiar
absolut a insulinei. Aceasta declaneaz o serie de tulburri metabolice:
Lipsa de insulina duce la scderea cantitii de glucoza utilizat la
nivelul esuturilor periferice, declaneaz catabolismul glucidelor de rezer-
v - glicogenoliza hepatic, i accelereaz producia hepatic de glucoza
pornind de la precursori neglucidici (neoglucogenez pe seama lipidelor i
a proteinelor proprii).
n esutul adipos, carena insulinic stimuleaz lipoliza i acumularea
n snge de acizi grai liberi i trigliceride, care favorizeaz apariia unei
insulinorezistene. Ficatul suprasolicitat nu poate metaboliza aceti produi
pn la C0
2
i H
2
0, catabolismul lor se oprete la stadiile intermediare de
corpi cetonici (acidul beta-hidroxibutiric i acidul acetoacetic) care ating
nivele sanguine excesive i se gsesc i n urin. Acetia sunt acizi organici
puternici, care provoac o acidoz, pe care hiperventilaia nu o poate com-
pensa i care depete capacitatea de tampon a plasmei. Acetona se for-
meaz prin decarboxilarea neenzimatic a acidului acetoacetic. n cantiti
mari se gsete n snge, de unde trece n urin i n aerul expirat, dndu-i
o halen cu un miros caracteristic.
Deficitul de insulina conduce la un hipercatabolism proteic - o parte
din aminoacizi intr n reacii de neoglucogenez i sporesc glicemia, iar
alt parte degradeaz, ns catabolismul este incomplet, oprindu-se la eta-
pe intermediare de corpi cetonici, accentund cetogeneza. n cetoacidoz
crete concentraia hormonilor contrainsulinici (cortizol, STH, glucagon i
catecolamine), care sporesc lipoliza i insulinorezistena.
n organism apar o serie de tulburri hidroelectrolitice, de osmolaritate
i de echilibru acido-bazic. Hiperglicemia crete considerabil osmolarita-
tea n lichidele extracelulare care, la rndul ei, duce la o deshidratare intra-
celular. n acelai timp, hiperglicemia determin o poliurie osmotic, care
250
duce la deshidratare extracelular cu consecine asupra tensiunii arteriale
(hipotensiune, colaps) i asupra lichidelor interstiiale (reducerea turgoru-
lui subcutanat). O dat cu apa se pierd cationii de Na
+
, K
+
, Ca
++
, Mg
++
, P.
Aceste pierderi de valene alcaline, precum i acumularea de valene me-
tabolice acide prin sporirea producerii corpilor cetonici, determin acidoza
metabolic. Acidoza metabolic reduce bicarbonaii plasmatici, iar con-
centraia crescut a ionilor de hidrogen stimuleaz centrul respirator din
bulb, care amplific activ respiraia (respiraia Kusmaul) pentru a elimina
pe cale respiratorie excesul de valene acide.
Tabloul clinic. Coma cetoacidotic se instaleaz insidios, treptat. n
raport cu gravitatea semnelor clinice, se disting 3 grade de tulburri, care
sunt n fond 3 etape succesive ale disfunciei metabolice:
cetoacidoz moderat;
cetoacidoz avansat sau precom;
cetoacidoz sever sau com diabetic care poate fi superficial sau
profund.
I. Cetoacidoz moderat se caracterizeaz prin simptomatica unei
decompensri acute i progresive a diabetului zaharat: apare setea, poli-
uria, pierderea n greutate, apetitul sczut considerabil. Chiar i la aceast
etap se determin semnele intoxicaiei: oboseal nejustificat, slbiciune
general, cefalee, greuri, miros de aceton din gur. Se determin hiper-
glicemie mai mult de 16,5 mmol/l, glucozurie i n urin se pun n eviden
corpi cetonici. PH-ul sanguin 7,31-7,35.
II. Cetoacidoz avansat sau precoma
Dac nu se aplic la timp tratamentul adecvat, dereglrile metabolice
progreseaz. Simptomele enumerate sporesc ca intensitate i la ele se adau-
g: anorexia, greurile, vomele repetate uneori incoercibile ce agraveaz
i mai mult deshidratarea i dereglrile electrolitice, arsuri epigastrice,
gastraigii, meteorism, constipaii sau diaree, dispnee metabolic de tip
Kussmaul (apare la pH-ul sanguin sub 7,2). Progreseaz slbiciunea ge-
neral, somnolena, apatia. Bolnavii greu se orienteaz n timp i spaiu, la
ntrebri rspund monoton, unisilab, cu ntrziere.
Semnele de deshidratare sunt evidente. Limba i mucoasa bucal
sunt uscate, zmeurii, pielea uscat, turgorul sczut, ochii se exaveaz.
Tahicardia este njur de 100 - 120 bti pe minut, iar tensiunea arterial
are tendin de scdere.
251
III. Dac i la aceast etap nu se ntreprind msuri terapeutice, bolna-
vul devine indiferent, somnolena progreseaz i bolnavul treptat se adn-
cete n com profund.
Aceast faz este definit de 3 categorii de semne:
deshidratare excesiv;
hiperpnee acidotic;
tulburri de contiin.
Semne de deshidratare celular i extracelular sunt:
trsturi emaciate, nasul subire;
caviti orbitale adncite;
globii oculari moi;
piele uscat, aspr, rece, cu excoriaii;
turgorul pielii i tonusul muscular sczut;
temperatura corpului normal sau sczut;
atonie gastric, vezical, vascular.
Respiraia adnc, zgomotoas Kussmaul. n aerul expirat se simte mi-
ros de aceton. Pulsul este frecvent, 120-150 bti n minut, slab. Tensiunea
arterial este sczut, ndeosebi cea diastolic din cauza hipovolemiei.
Limba este uscat, zmeurie, aspr, cu amprentele dentare pe margini.
Abdomenul n principiu este moale, se palpeaz ficatul - steatoza hepatic.
Reflexele, sensibilitatea sunt abolite, iar n com profund dispar. Poliuria
trece n oligurie (scade tensiunea arterial pn la colaps). Coma cetoaci-
dotic poate evolua atipic cu predominarea n tabloul clinic a urmtoarelor
simptome:
cardiovasculare - forma cardiovascular cu colaps mai frecvent la
persoanele n vrst;
gastrointestinal - cu epigastralgii, dureri apendiculare, de tip peri-
tonit etc;
renal - la diabeticii cu nefropatie;
encefalopatic - la bolnavii senili.
Diagnosticul de laborator
/. Examenul de snge:
Glicemia este crescut, mai mare de 16,5 mmol/1, poate ajunge chiar
pn la 55,5 mmol/1.
PH plasmatic (norma 7,32 -7,42) - n acidoz scade, n com poate
ajunge pn la < 7,0.
252
Corpii cetonici - n plasm (norma 177,2 umol/1) cresc pn la 1772
u.mol/1.
Ionograma:
- Na (norma 130- 145 mmol/1) - hiponatriemie pn la 120 mmol/1;
- K (norma 4,5 mmol/1) - la nceput normal, crescut sau sczut.
Lipsa insulinei i acidoza duc la ieirea K din spaiul intracelular
n cel extracelular i pierderi urinare. Pacientul, care se prezint cu
hipokaliemie, demonstreaz un profund deficit al capitalului pota-
sic i risc sporit de paralizie respiratorie sau generalizat, aritmii
(fibrilaie ventricular) i moarte prin stop cardiac.
- CI (norma 100-106mmol/l) - scade pn la 80 mmol/1.
Osmolaritatea - norma 300 mOsm/1, crete pn la 350 - 400 mOsm/l.
Colesterolul este mai mare de 7-10 mmol/1.
Trigliceridele crescute - 3 mm/l.
Analiza general a sngelui: leucocitoz, VSH crescut.
2. Examen de urin: glucozuria conform hiperglicemiei, dar n insufi-
ciena renal poate lipsi. Corpi cetonici pozitivi.
Coma hiperosmolar
Se ntlnete cu o frecven de 10 ori mai mic dect cea cetoacidotic.
Mai afectate sunt femeile. Coma hiperosmolar este o complicaie grav a
diabetului, mai ales de tip II, care survine cel mai frecvent la pacienii n
vrst, i este favorizat de:
Infecii intercurente.
Strile ce duc, pe de o parte, la deshidratarea organismului, i pe alt
parte la agravarea insuficienei insulinice (traume, combustii, deregl-
ri gastrointestinale cu vome i diaree, hemoragii, administrarea necon-
trolat de diuretice sau de corticoizi, perfuziile cu glucoza, manitol,
hemodializa etc).
Patogenia nu este pe deplin cunoscut. Exist o caren insulinic mai
puin sever ca n cetoacidoz astfel c lipoiiza este blocat n timp, se
dezvolt progresiv o hiperglicemie, care provoac o diurez osmotic i
deshidratare.
Tabloul clinic este dominat de semne de deshidratare foarte sever n
absena acidozei: mirosul de aceton i respiraia Kussmaul lipsesc.
253
Hemoconcentraia antreneaz i substane trombolpastice care favori-
zeaz coagularea intravascular diseminat. Semnele neurologice sunt cu-
rente: secuze musculare, contracii clonico-tonice, hemipareze cu reflexul
Babischii pozitiv, afazie, nistagmus, hemianopsie ca consecin a deshidra-
trii severe a celulelor nervoase i a dereglrilor microcirculaiei.
Diagnosticul de laborator
- I n analiza general a sngelui: eritrocitoz, leucocitoz, hematocritul
crescut, VSH mrit ca consecin a hemoconcentraiei.
- Glicemia este extrem de ridicat, mai mare de 33 - 44mmol/l, uneori
pn la 55,5 mmol/1.
- Hiper Na, CI, K- emie.
- Osmolaritatea plasmei permanent crescut 330 - 500 mOsm/1.
- Concentraiile de ACTH, STH, cortizolul sunt moderat crescute.
- Corpii cetonici n plasm sunt n norm i lipsesc n urin.
Coma lactacidotic
Este un accident mai rar ntlnit n diabet, dar mai grav. Este vorba de
o acidoz metabolic sever generat de o cretere a nivelului plasmatic a
lactatului produs prin glicoliza anaerob.
Glicoliza este oprit la nivelul acidului lactic, care nu mai este degradat
i se acumuleaz n esuturi. Fenomenul este favorizat de anoxia tisular,
fiind declanat deseori de medicaia antidiabetic oral, n special de bi-
guanide.
Faza prodromal de acidoz lactic este caracterizat prin oboseal i
dureri musculare. Instalarea acesteea se exprim clinic printr-o hiperven-
tilaie intens (fr miros de aceton) i tulburri digestive (greuri, vr-
sturi, dureri abdominale). n final evoluia se complic cu hipotensiune,
colaps i oligurie, care explic absena deshidratrii. Diagnosticul pozitiv
se pune n baza datelor de laborator:
cresc concentraia lactatului (mai mare de 2 mmol/1, norma fiind de
0,4-1,4 mmol/1) i a piruvatului (norma 0,07-0,14 mmol/1) n serul
sanguin, raportul lactat/piruvat, care n norm este de 10/1;
se micoreaz pH-ul sanguin (devine mai mic ca 7,2), rezerva alcalin
i bicarbonaii. Glicemia i glucozuria sunt moderat crescute. Uneori
se depisteaz corpi cetonici n urin.
254
Hipoglicemia la pacientul diabetic
Hipoglicemia complic tratamentul cu insulina i/sau cu sulfamide
hipoglicemiante, n special, cele cu durata lung de aciune. Biologic hipo-
glicemia este definit prin scderile mai jos de 3,3 -2,8 mmol/1 care dere-
gleaz aprovizionarea energetic a celulelor nervoase. n practica clinic se
disting hipoglicemii uoare (pe care bolnavul este capabil s le corijeze) i
hipoglicemii severe (cnd este necesar ajutorul altei persoane). Forma cea
mai grav este coma hipoglicemic. Riscul hipoglicemic crete o dat cu
echilibrul diabetului. n timp ce hipoglicemiile uoare sau medii, cu efecte
clinice variabile, sunt accesibile ca pre pentru un echilibru metabolic bun,
hipoglicemiile severe (comele diabetice) pot fi i trebuie evitate.
Cauzele cele mai frecvente sunt:
dozele excesive de insulina sau de sulfamide hipoglicemiante
scderea aportului alimentar
exerciiul fizic fr aport glucidic suplimentar i/sau adaptarea dozelor
de insulina
consumul de alcool
Mecanismele fiziologice, care n mod normal menin homeostaza glice-
mic asigurnd continuu creierul cu glucoza, sunt complexe. Trei hormoni
- insulina, glucagonul i adrenalina- sunt principalii factori glucoreglatori.
Producia hepatic de glucoza i utilizarea ei sunt ajustate n permanen-
n special prin insulina i glucagonul circulant. Hipoglicemia apare cnd
exist o inhibiie a produciei hepatice de glucoza i un exces de consum
n esuturile periferice (insulino- i non-insuiinodependente) ca urmare a
unei cantiti de insulina inadecvate. Hipoglicemia favorizeaz eliberarea
a numeroi hiperglicemiani, numui de contrareglare. Este vorba de gluca-
gon, adrenalin, cortizol i de hormonul de cretere, care sporesc producia
hepatic de glucoza (glicogenoliz i/sau neoglucogenez) i permit reve-
nirea la starea de normoglicemie.
La pacienii dependeni de insulina exogen, primul mijloc de aprare
n faa scderii nivelului glicemic, reducerea secreiei de insulina, este
abolit. Al doilea mijloc de aprare, creterea secreiei de glucagon, de ase-
menea este tulburat, de rnd cu un rspuns adrenergic sczut. n sindromul
hipoglicemiei necontientizate, neuropatia autonom avansat contribuie
la reducerea rspunsului simpatoadrenal.
255
Manifestrile clinice se instaleaz rapid, timp de cteva minute. Se
disting simptome periferice (adrenergice), care funcioneaz ca sisteme de
alarm i apar foarte precoce, i simptome centrale (neuroglucopenice),
mai puin perceptibile de ctre bolnav i cu o manifestare tardiv.
Tabelul 10
Manifestrile clinice ale hipoglicemiei
Semne adrenergice
(ca urmare a descrcrii reacionate
de catecolamine)
Stare de slbiciune
Transpiraii reci
Tahicardie
Palpitaii
Tremurturi
Nervozitate, iritabil itate
Furnicturi n buze sau n degete
Foame imperioas
Greuri i vrsturi
Semne neuroglicopenice
(dereglarea acut a aprovizionrii
energetice a SNC)
Cefalee
Apatie
Tulburri vizuale
Dificulti de concentrare i vorbire
Bradipsihie
Tulburri de comportament
(agresivitate, negativism)
Confuzie
Amnezie
Convulsii
Com
La scderea glicemiei n jur de 3,3 mmol/1, apar simptomele adre-
nergice. Cele neurologice apar la o scderea a glicemiei sub 2,8 mmol/1.
Trebuie s subliniem, c la un diabetic nu exist un paralelism sistemic
ntre simptome i nivelul de glicemie, cea ce face diagnostidil mai dificil.
Manifestrile hipoglicemiei pot s difere substanial la diferii bolnavi, dar
la unul i acelai bolnav hipoglicemia evolueaz cu manifestri tipice, pe
care bolnavii sunt instruii sa le cunoasc i s le corecteze rapid pentru a
preveni instalarea comei hipoglicemice.
Semnele clinice n coma hipoglicemic: respiraie normal, lipsa mi-
rosului de acetona n halen, pielea umed i palid, limba umed, pupile
midriatice largi, globii oculari cu tonus normal, musculatura cu tonusul
crescut pn la contracii i convulsii, tensiune arterial normal sau mo-
derat crescut, pulsul plin sau normal.
Diagnosticul de laborator: n urin glucoza este absent sau slab po-
zitiv, cetonuria absent, glucoza n snge mai puin de 2,7 mmol/1, pH-ul
sanguin este normal.
256
Hipoglicemiile prezint un pericol deosebit la btrni i/sau la pacien-
ii cu cardoipatie ischemic sau boal vascular cerebral, putnd deter-
mina dezvoltarea infarctului miocardic sau ictusului cerebral. Strile de
hipoglicemie favorizeaz progresia microangiopatiilor, apariia de noi
hemoragii retinale conduc la tulburri ireversibile ale psihicii i memo-
riei, la diminuarea intelectului. Coma hipoglicemic prelungit duce la
modificri ireversibile ale SNC, iniial corticale (stratul cel mai sensibil
la hipoglicemie), apoi subcorticale i, n final, bulbare. Iat de ce pro-
filaxia hipoglicemiilor este foarte important pentru bolnavul diabetic.
Este vorba de adaptarea obiectivelor glicemice la pacienii cu mare risc
de com hipoglicemic i de educaia pacientului privind un autocontrol
eficace. Toi pacienii diabetici trebuie s aib asupra lor 20 g zahr (3-4
buci) i 100 g de glucide sub form de preparate comerciale pentru a le
consuma rapid n caz de hipoglicemie. La domiciliu, n frigider trebuie
s aib o fiol de glucagon.
n caz de efort fizic care depete 45 min, se recomand 15-30 g
glucide sub form de buturi ndulcite, sucuri de fructe i luarea acestora
fiecare 30 min.
Tratament
Toate precomele sau comele care apar la un pacient tratat cu insulina
i/sau sulfonilureice sunt, pn la proba contrar, o hipoglicemie i trebuie
tratate ca atare. In cazuri dubioase, se recomand administrarea glucozei
sau glucagonului, darnici ntr-un caz nu se injecteaz insulina. Tratamentul
se efectueaz de urgen la domiciliul pacientului:
- n situaii de precom, cnd pacientul nc este contient i capabil de
a nghii, administrarea a 15-20 g de glucide sub form de sucuri i/sau
buturi ndulcite este tratamentul de elecie.
- n situaii de com, cnd pacientul este incontient i incapabil de a
nghii, tratamentul trebuie s evite calea oral. Se administreaz in-
travenos 30-50 ml soluie hipertonic de glucoza (40%). Persoanele
din anturajul pacientului (membrii familiei, vecini, colegi de serviciu),
fiind instruii corect, pot administra bolnavului 1 mg de glucagon pe
cale subcutan sau intramuscular. n aproximativ 10 min pacientul
i revine.
257
Tratamentul comelor
Tratamentul cetoacidozei severe
Cetoacidoza diabetic sever impune asistena medical de urgen,
tratamentul ei este strict individual i cuprinde:
1. Corectarea tulburrilor metabolice, n special a hiperglicemiei (in-
sulinoterapia).
2. Corectarea tulburrilor hidroelectrolitice:
- tratamentul colapsului i deshidratrii,
- combaterea hipopotasiemiei.
3. Corectarea tulburrilor acidobazice.
4. Tratamentul factorului infecios i/sau bolilor asociate care au provo-
cat coma diabetic.
Pacientului, transportat de urgen n instituia curativ, i se face rapid
examenul clinic, paralel cu recoltarea urinei i sngelui pentru determi-
nrile biochimice, i ECG. Obinerea rezultatelor de la prima prelevare
de snge poate dura 30 - 60 min, uneori chiar mai mult. De aceea, dup
recoltarea sngelui, se monteaz o perfuzie cu ser fiziologic i, dac
diagnosticul este sigur (confirmat de determinarea glicemiei pe urgen
sau cu glucometrul), se administreaz prima doz de insulina. Parametrii
biochimici de o importan vital sunt: glicemia, glucozuria i cetonu-
ria, pH-ul sanguin, K
+
, Na
+
, i osmolaritatea plasmatic. La pacienii ce
prezint parez gastric se face golirea stomacului cu ajutorul sondei i
splaturi gastrice cu soluie de bicarbonat, la necesitate se introduce son-
da urinar. Cnd abordul venos este dificil, se ncearc folosirea venei
jugulare sau se efectueaz denudarea chirurgical pentru introducerea
unui cateter venos prin care s se poat administra soluiile necesare i
la ritmul adecvat.
Insulinoterapia
Insulina inhib lipoliza (i prin aceasta cetogeneza), producia hepatic
de glucoza i pune glucoza la dispoziia esuturilor periferice insulinode-
pendente.
Se utilizeaz numai insulina rapid {Actrapid MC, Actrapid HM,
Humulin regular) n doze individualizate.
258
Schemele cu doze mari de insulina nu se mai aplic, deoarece pot pro-
duce hipokaliemie, colaps, edem cerebral, hipoglicemie. Se prefer sche-
me cu doze mici de insulina care sunt capabile s asigure o insulinemie op-
tim ntre 120-200 u.U/ml care inhib nu numai lipoliza, gluconeogeneza,
glicogenoliza, ci i cetogeneza. Administrarea insulinei cu viteza de 5-10
U/or asigur acest nivel de insulina n snge.
Se determin din or n or cetonuria (cetonemia) i glicemia pentru a
stabili rata declinului glucozei n snge: cea optim fiind de 2,8-5,6 mmol/
or sau 10% din valoarea anterioar.
Metode de administrare
Start cu bolus de insulina intravenos 6-10 U (0,1 U/kgc);
Ulterior 6-10 U insulina /or intravenos n perfuzie sau intramuscular.
/. Administrarea intramuscular. Bolnavului i se injecteaz intramus-
cular 20 U insulina rapid (n oc se administreaz intravenos 10 U), apoi,
fiecare or cte 5-10 U intramuscular, efectundu-se concomitent controlul
glicemiei, glucozuriei i cetonuriei. Cnd glicemia atinge 13,9-11,1 mmol/
1, se administreaz insulina intramuscular cte 5-10 U fiecare 2-4 ore, iar
la soluiile perfuzate se asociaz soluia de glucoza de 5% pentru a menine
glicemia (pe durata perfuziilor inravenoase), aproximativ la nivelul de 11,1
mmol/1. Cnd se nltur acidoza i se normalizeaz bicarbonaii serici,
se recurge la injectarea insulinei subcutanat fiecare 4-6 ore sub controlul
glicemiei, sau se poate asocia insulina cu aciune prelungit, trecnd la
regimul obinuit de insulinoterapie a pacientului.
2. Perfuzia intravenoas permanent a insulinei. Soluia pentru per-
fuzie se prepar prin dizolvarea a 60-100 uniti insulina rapid n 500 ml
NaCl de 0,9%, administrndu-se cte 50 ml/or. Absorbia insulinei de
ctre elementele sistemului de perfuzie (flacon, tubul polietilenic, cateter),
este infim i deci nu este necesar de a spla sistemul preventiv cu insulina
sau cu albumin. Controlul glicemiei, EAB, electroliilor n snge, precum
i al glucozuriei i cetonuriei se efectueaz fiecare or. Dac spre sfritul
primei ore de perfuzie, nivelul glicemiei nu va scdea cu 10%, se va repeta
administrarea intravenoas n jet a 10 U insulina i se va continua perfuzia
intravenoas cu aceeai vitez sau se va mri viteza perfuziei pn la 12-
15 U/or. Cnd nivelul glicemiei scade pn la 13,9-11,1 mmol/1, n loc
de soluie de 0,9% de clorur de sodiu este utilizat perfuzia intravenoas
de soluie de 5%> de glucoza, necesar att pentru restabilirea rezervelor
259
de glicogen ale organismului i prevenirea hipoglicemiei, ct i pentru
inhibarea lipolizei i diminuarea acidozei, i se reduce viteza perfuziei
insulinei pn la 4-6 U/or, meninnd glicemia n jur de 11,1 mmol/1 (8-
13,0 mmol/1) pe toat durata perfuziei. Perfuzia de insulina se continu, de
regul, pn la dispariia complet a acidozei, normalizarea bicarbonailor
i pn cnd pacientul se poate alimenta. Apoi se trece la administrarea
subcutanat a insulinei rapide fiecare 4-6 ore sub controlul glicemiei, sau
se poate asocia insulina cu aciune prelungit cu trecere la regimul obinuit
de insulinoterapie al pacientului.
Corecia tulburrilor hidroelectrolitice. n funcie de varietatea pa-
togenetic a comei diabetice i de particularitile cazului concret, terapia
de rehidratare i msurile de corecie a perturbrilor electrolitice i acido-
bazice se deosebesc substanial. Variaiile se refer la volumul, viteza de
administrare, componena soluiei perfuzate, momentul asocierii prepara-
telor de potasiu i altor elemente. Astfel, cea mai complicat i discutabil
este problema privind utilizarea bicarbonatului, mai ales n tratamentul
cetoacidozei. Deficitul de lichide extra- i intracelulare la bolnavii cu ce-
toacidoz diabetic i sindromul hiperosmolar este de 1025% din masa
corporal, adic aproximativ 610 litri. Restituirea lui rapid este imposi-
bil, deoarece hiperhidratarea, mpreun cu micorarea rapid a glicemiei,
pot conduce la insuficiena acut a ventriculului stng, la edem pulmonar i
cerebral. De aceea, n decursul primei ore, se va administra nu mai mult de
1 litru lichid, n urmtoarele 2-4 ore cte 0,5 litri soluie de NaCl de 0,9%
pe or, apoi n urmtoarele 8 ore cte 0,250 l/or. Este util de monitorizat
presiunea venoas central (PVC) n cursul rehidratrii, mai ales la btrni
i/sau cardiopai.
Tabelul 11
Monitorizarea presiunii venoase centrale
PVC (cm H,0)
<3
3 - 8
8 - 12
> 12
Perfuzii (l/or)
1
0, 5- 1
0,5
0,25
260
In cazul scderii tensiunii arteriale (apreciat n funcie de nivelul de la
care s-a pornit), susinerea acesteea trebuie s fie prioritar fa de alte tulbu-
rri, recurgndu-se la administrarea de hemisuccinat de hidrocortizon (100
- 200 mg n 4-6 ore de perfuzie) sau la soluii macromoleculare (dextran)
sau plasm. Pentru combaterea colapsului n coma diabetic, nu se reco-
mand administrarea catecolaminelor i altor preparate simpatomimetice.
Contraindicaia este cauzat nu numai de faptul ca catecolaminele sunt hor-
moni contrinsulinici, dar i de influena lor stimulatoare asupra secreiei glu-
cagonului, mult mai exprimat la diabetici, dect la persoanele sntoase.
Ca profilaxie a edemului cerebral, n coma cetoacidotic pentru rehi-
dratare se utilizeaz, de obicei, soluie salin izotonic, deoarece apariia n
procesul acestei perfuzii a natriemiei nensemnate compenseaz micorarea
presiunii osmotice plasmatice care apare concomitent cu insulinoterapia
(micorarea glicemiei) i rehidratarea. Dac osmolaritatea este mai mare de
350 mOsm/1 sau natriemia peste 150 mmol/1 (specific pentru coma hiperos-
molar) i pacientul nu este n oc, este mai raional administrarea n aceste
scopuri a soluiei hipotonice (0,45%) de clorur de sodiu care se menine
pn cnd osmolaritatea scade sub aceast valoare, dar nu mai mult de 1000
ml la 8 ore (excesul de soluii hipotonice duce la edem cerebral).
Se va ine cont de nc o complicaie a perfuziilor masive intravenoase a so-
luiilor hipotonice nemoliza intravascular. Pentru a o evita, nu se recoman-
d utilizarea soluiilor de clorur de sodiu cu concentraia mai mic de 0,45%.
In ambele tipuri de com (cetoacidotic i hiperosmolar), cnd glice-
mia scade pn la 13,9 - 11,1 mmol/1 (200250 mg%) soluia clorurii
de sodiu este substituit prin soluie de glucoza de 5%, a crei vitez de
infuzie depinde de statutul hemodinamic la momentul dat.
Un alt compartiment important n tratamentul complex al comei dia-
betice este corecia dereglrilor electrolitice, n primul rnd al deficitului
ionilor K\ Gravitatea i chiar caracterul fatal al complicaiilor legate de
carena potasiului (dereglarea conductibilitii intracardiace cu blocad,
slbiciunea sau paralizia muchilor intercostali cu asfixie, atonia tractului
gastrointestinal cu ocluzie intestinal paralitic) dicteaz necesitatea lichi-
drii imediate a acestei carene.
Deficitul de potasiu constituie n cetoacidoza diabetic sau sindromul hi-
perosmolar 3001000 mmol (1 g clorur de potasiu = 13,4 mmol). Extrem
de rar, nivelul de potasiu n sngele bolnavului pn la nceputul terapiei
267
este sczut, n norm acesta fiind mrit sau normal. Rehidratarea, reducerea
hiperglicemiei i acidozei favorizeaz ptrunderea rapid a ionilor de K
+
n
celul, ceea ce conduce la scderea rapid a concentraiei lor n snge. Pentru
tratamentul reuit al comei diabetice, este necesar de a menine potasemia n
limitele normale de 45 mmol/1. Anume valoarea K
+
plasmatic (determinat
la iniierea tratamentului comei, apoi fiecare 1-2 ore pe parcursul tratamen-
tului) servete ca indicator att pentru momentul introducerii clorurii de
potasiu, ct si pentru intensitatea perfuziei ei intravenoase. In majoritatea
cazurilor de com diabetic, necesitatea administrrii preparatelor de potasiu
survine peste 3-4 ore de la nceputul rehidratrii i insulinoterapiei. Dac
concentraia de potasiu n snge la momentul internrii bolnavului n clinic
este normal sau, cu att mai mult, sczut, perfuzia intravenoas a clorurii
de potasiu va fi nceput concomitent cu terapia de rehidratare i insulinotera-
pia, deoarece ambele scad rapid potasemia. Soluia de KC1 de 10% sau 20%
se administreaz numai dizolvat n soluia perfuzabil deoarece este iritant
pentru ven (induce dureri acute i spasme ale venei n care se administreaz
soluia). Doza iniial este de 20 mmol/or (1,5 g/or), dac bolnavul are o
diurez mai mare de 40 ml/or i nu are semne de hiperpotasemie.
Dac potasiul plasmatic este:
mai mic de 2,5 mmol/1 se administreaz 60 mmol/or (4,5 g KCl/or);
mai mic de 3,5 mmol/1 se administreaz 40 mmol/or (3 g KCl/or);
la valori 3,5 - 5 mmol/1 se administreaz 20 mmol/or (1,5 g KCl/or);
la potasemie peste 5 mmol/1 nu se administreaz, urmrindu-se scde-
rea valorilor potasemiei secundar insulinoterapiei.
Se va menine potasiemia sub 6 mmol/1 i peste 3,5 mmol/1; se admi-
nistreaz n total 400 mmol /24 ore care reprezint jumtate din pierderi,
urmnd ca restul s se restituie per os n urmtoarele 5-10 zile.
Corecia dereglrilor acidobazice. Multe din manifestrile clinice
ale comei diabetice sunt o consecin a prezenei acidozei, de aceea li-
chidarea ei reprezint o problem important a tratamentului. Se va lua n
considerare faptul c terapia adecvat a cetoacidozei nltur condiiile de
hiperproducere a corpilor cetonici i lactatului, iar dac funcia rinichilor
este pstrat, atunci producerea endogen de bicarbonai conduce rapid la
restituirea deficitului i la lichidarea acidozei.
Dac pH-ul sngelui scade pn la 7,10 i mai jos, iar concentraia
bicarbonatului n serul sanguin devine mai mic de 10 mmol/1 (n norma
262
- 20-24 mmol/1), ceea ce prezint pericol pentru viaa bolnavului, este ne-
cesar infuzia parenteral a soluiei de bicarbonat de sodiu. Utiliznd-o, se
va ine cont de faptul c aceasta nu se administreaz n jet, deoarece poate
provoca exitus ca consecin a hipopotasemiei brute. Se va administra cu
pruden, n amestec cu ser fiziologic, ser bicarbonat (pn se atinge valoa-
rea de pH 7,10), maximum 100 ml de 8,4% sau 200 ml soluie de 4,2%.
Administrarea bicarbonatului atrage pericolul alcalozei metabolice i
hipopotasemiei. Cantitatea de bicarbonat administrat se calculeaz dup
formula: bicarbonat (mmol) = deficit de baze x greutatea corporal x 0,1.
Soluiile de bicarbonat de sodiu de 4,2% i 8,5% conin n 1 ml respectiv
0,5 i 1 mmol de bicarbonai. Hipopotasemia se instaleatz deosebit de
rapid pe parcursul terapiei ceto- i lactoacidozei cu bicarbonai, de aceea,
chiar dac n momentul nceperii perfuziei bicarbonatului exist hiperpo-
tasemie, este raional de a adaug la fiecare 100 mmol de ser bicarbonat
13-20 mmol (10-15 ml soluie de 10%) clorur de potasiu.
Deficitul fosforului neorganic, care nsoete coma diabetic, se agra-
veaz n procesul insulinoterapiei. Lichidarea carenei de fosfor (ndeosebi
neorganic) este o problema important, fiindc ionii de fosfor particip la
procesele de utilizare a glucozei, de formare a legturilor macroergice, pre-
cum i la transportarea oxigenului spre esuturi. Deficitul de fosfor neor-
ganic i organic conduce n coma diabetic la micorarea coninutului de
2,3 - difosfoglicerat n eritrocite, care se restabilete foarte lent (numai la a
5-a zi dup tratamentul reuit al comei). Carena acestui substrat provoac
scderea disocierii oxihemoglobinei i nrutete aprovizionarea esutu-
rilor cu oxigen, de aceea terapia de substituie cu preparate ce conin fosfor
trebuie nceput n stadiile precoce ale tratamentului comei diabetice, o
dat cu terapia cu potasiu. In acest scop poate fi utilizat preparatul complex
- potasiu mono-sau bifosfat.
Restabilirea rezervelor de glucoza n organism constutuie etapa final
a tratamentului comei diabetice. Dup cum s-a menionat anterior, la dimi-
nuarea glicemiei pn la 11,1 - 13,9 mmol/l (200-250 mg%), concomitent
cu micorarea dozei de insulina, se recurge la perfuzia intravenoas a so-
luiei de glucoza de 5%. Ulterior, insulinoterapia este realizat numai n
complex cu administrarea glucozei. Atta timp ct glicemia rmne mai
mare de 10-11 mmol/1 (180-200 mg%), la fiecare 100 ml soluie de glucoza
de 5% se adaug 2-3 U insulina, iar la o glicemie mai mic de 10 mmol/1
263
- nu mai mult de 1 U. Perfuzia soluiei de glucoza de 5% se efectueaz cu
viteza de 500 ml / 4-6 ore. Regimul complex de terapie glucozoinsulinic
permite de a menine timp ndelungat concentraia stabil a glucozei n
snge la nivelul 9-10 mmol/1 (160-180 mg%).
n aceast faz a cetoacidozei diabetice se recomand substituirea solu-
iei de glucoza cu soluia Butlerov (NaCl 1,17 g; K
2
HP0
4
0,87 g; 20 mmol/
1; K 30 mmol/1; CI 45 mmol/1; PO J 0 mmol/1; Mg 5 mmol/1). Soluia se
perfuzeaz intravenos cu viteza 500 ml n 4 ore. Ingredienii ei favorizeaz
concomitent restabilirea echilibrului energetic i celui electrolitic.
In tratamentul complex al comei diabetice, o dat cu terapia patogenic
se vor efectua msuri ndreptate spre lichidarea factorilor care au provocat
decompensarea diabetului, precum i a celor aprui n procesul decompen-
srii, agravnd-o. Se vor efectua: antibioticoterapia maladiilor infecioase i
inflamatorii acute; tratamentul ocului; n anemie, n hipoxie - oxigenote-
rapia i VAP dirijat. Oliguria servete drept indicaie pentru administrarea
intravenoas a 50-100 mg furosemid. Dializa peritoneal sau hemodializa se
efectueaz bolnavilor cu com hiperosmolar nsoit de insuficien renal
crescnd. In comele cu hiperosmolaritate se prescrie heparinoterapia de
profilaxie: 5000 UA de heparin de 4 ori/zi, Ia nceput intravenos, apoi in-
tramuscular, sub controlul indicilor de coagulare a sngelui.
Voma persistent, care nsoete, de regul, cetoacidoza diabetic, este
periculoas nu numai prin faptul c agraveaz perturbrile hidrosaline, dar
i prin pericolul aspirrii vomismentelor. De aceea, la nceputul tratamen-
tului, pe lng splaturile gastrice, este preferabil de a se aplica transnazal
sonda gastric permanent.
Complicaii i efecte adverse ale terapiei
Hipoglicemia se previne prin monitorizarea glicemiei fiecare or,
doze mici de insulina i nceperea tratamentului cu glucoza cnd gli-
cemia ajunge la 13,9 mmol/1;
Hipopotasemia (K < 3 mmol/1) se monitorizeaz electrocardiografie
(scderea amplitudinii undei T, denivelarea segmentului ST, alungirea
intervalului QT mascat, de regul, de apariia undei U) i prin analiza
potasemiei din or n or. Aceasta este cauzat de administrarea insu-
ficient de potasiu sau excesului de insulina i bicarbonat.
Alcaloza metabolic se previne prin utilizarea bicarbonatului numai
dac pH-ul este mai mic de 7,10.
264
Insuficiena cardiac congestiv apare prin exces de lichide; se moni-
torizeaz diureza, dispneea, ralurile pulmonare, se msoar presiunea
venoas central.
Edemul cerebral, sugerat de cefalee intens, bradicardie. Se poate
trata cu dexametazon i manitol; se evit prin insulinoterapie cu doze
mici, pruden n administrarea soluiilor de bicarbonat i a soluiilor
hipotonice la debutul tratamentului.
Hipoxia cerebral prin ventilaie inadecvat i oc; se recomand
reducerea administrrii bicarbonatului, administrare de fosfai i oxi-
genoterapie.
Alte complicaii: accidente vasculare cerebrale, infarct miocardic, ne-
fropatie acut tubulointerstiial, colaps prin deshidratare i acidoz
intens, tromboembolii, aspiraia de coninut gastric care se previne
prin sonda gastric, infecii care sunt prevenite prin asepsia n timpul
montrii cateterului, sondaje urinare numai la nevoie.
Principiile fundamentale n tratamentul comei hiperosmolare sunt
aceleai ca i pentru coma cetoacidotic. ntruct n coma hiperosmolar
lipsete acidoza, nu este nevoie de infuzia soluiilor alcaline. Pentru a re-
hidrata organismul, n caz de hiperosmolaritate, se administreaz soluie de
clorur de sodiu de 0,45% sau 0,6%. Cantitatea total de lichid administrat
prin perfuzie intravenoas este mai mare dect n cetoacidoza, deoarece des-
hidratarea organismului n coma hiperosmolar este mai pronunat dect n
coma diabetic. Se recomand de administrat circa 8 1 lichid/24 ore i numai
unui numr redus de pacieni li se vor administra pn la 10 1. Regimul admi-
nistrrii lichidului: n primele 2-3 ore de tratament circa 3 1 de lichid, ulterior
viteza infuziei se scade. Pe parcursul introducerii intravenoase a lichidului
este necesar controlul tensiunii venoase centrale.
Insulinoterapia comei hiperosmolare se efectueaz prin urmtoarele
metode:
1. Metoda tradiional - utilizarea dozelor mari de insulina (actual-
mente aceast metod aproape nu se folosete, ntruct prin complicaiile
eventuale cedeaz metodei insulinoterapiei cu doze mici.) Pe fondul in-
fuziei soluiei de clorur de sodiu 0,45%, se administreaz 25 U insulina
intravenos i 25-30 U intramuscular (din cauza deshidratrii exagerate,
insulina din esutul adipos subcutanat se absoarbe ru). Ulterior se admi-
nistreaz cte 25-30 U fiecare 2 ore sub controlul glicemiei. Cnd nivelul
265
glucozei n snge scade pn la 13,9 mmol/ (250 mg/100 ml), dozele de
insulina se micoreaz i se administreaz peste 4 ore, iar n perfuzie in-
travenoas se administreaz soluie de glucoza de 5%. Se va ine cont de
faptul c n coma hiperosmolar sensibilitatea organismului la insulina este
mai mare dect n coma cetoacidotic. Pentru a preveni hipopotasemia,
paralel cu infuzia soluiei de clorur de sodiu, se va administra intravenos
clorur de potasiu cu viteza de 20-30 mmol/or.
1. Insulinoterapia cu doze mici de insulina i corectarea tulbu-
rrilor potasiului este asemntoare cu cea din coma cetoacidotic.
Heparinoterapia este indispensabil. Dup faza acut, rentoarcerea la tera-
pia anterioar cu hipoglicemiante orale la diabeticii de tip II este posibil
n funcie de evoluia bolii.
Prognosticul n coma hiperosmolar este cu mult mai nefavorabil dect
n cea cetoacidotic. Indiferent de progresul considerabil n tratamentul
comei hiperosmolare, letalitatea rmne nalt i constituie de la 15 pn la
60% (n medie 35-40%).
Tratamentul comei lactoacidotice
Acidoza lactic este o urgen cu o mortalitate de aproape 50%.
Tratamentul preventiv const n neprescrierea biguanidelor n caz de
contraindicaii.
Tratamentul curativ vizeaz corectarea acidozei, combaterea ocului,
hipoxiei. In cazul micorrii volumului de lichid circulant (hemoragie) i
de hipotonie arterial, se va aplica transfuzia plasmei, sngelui i substitu-
enilor sanguini. n caz de oc, se prescriu suplimentar ageni vasopresori,
ns utilizarea catecolaminelor cu acest scop este contraindicat, acestea
influennd acumularea lactatului n organism. Se va indica izadrin (no-
vodrina, izoproterenol), care exercit aciune inotrop pozitiv asupra ini-
mii i aciune vasodilatatoare asupra vaselor periferice.
Izadrin se administreaz prin perfuzie intravenoas n soluie de gluco-
za de 5%, reieind din raionamentul 0,5-5 ug (0,0005-0,005 mg) pe minut.
Poate fi folosit izadrin n comprimate a cte 0,005 g (se ine n cavitatea
bucal pn la dizolvarea deplin).
n asocierea lactoacidozei cu cetoacidoza diabetic, se efectueaz in-
sulinoterapia. n lactoacidoza pe fond de fenformin, insulinoterapia se
asociaz cu glucoza.
266
Se aplic terapia intensiv cu scopul coreciei acidozei, folosind infuzie
de bicarbonat de sodiu ntr-o cantitate de pn la 2000-2300 mmol. Atunci
cnd perfuzia ndelungat a bicarbonatului este contraindicat (insuficien
cardiovascular), corecia acidozei se realizeaz cu ajutorul dializei perito-
neale sau al hemodializei cu dializat alactic.
n acidoza extrem de pronunat se recomand administrarea intravenoas
n jet a 45 mmol de bicarbonat de sodiu (45-50 ml soluie de bicarbonat de
8,5%). Ulterior, n decursul primelor 3-4 ore, se vor utiliza pn la 180 mmol
bicarbonat. Pe parcursul perfuziei se va efectua controlul ECG, nivelului de
potasiu, calciu n snge i EAB, se va determina tensiunea venoas central.
n insuficiena cardiovascular sau n infarctul miocardic, cnd folo-
sirea bicarbonatului este contraindicat, pentru combaterea acidozei se
utilizeaz trisamina (trioximetilaminometan, triolamin, tris-tampon).
Preparatul n cauz ptrunde n celulele organismului mai rapid dect
bicarbonatul, avnd prioriti comparativ cu ultimul, ndeosebi n primele
ore de tratament al acidozei extrem de pronunate, cnd pH-ul sanguin este
sub 6,9. Trisamina scade concentraia ionilor de hidrogen i mrete rezer-
va alcalin a sngelui. Se administreaz intravenos, sub form de soluie
de 3, 66%, circa 500 ml soluie pe or. Doza maxim a preparatului nu va
depi 1,5 g/kg corp pentru 24 ore.
Albastrul de metilen de asemenea leag ionii de hidrogen, rpindu-i
de la coenzima oxidat NADH i convertind-o pe aceasta n NAD, ceea
ce se manifest prin diminuarea formrii lactatului i transformarea lui n
piruvat. Se administreaz intravenos, sub form de soluie de 1% cte 1-5
mg/kg corp. Efectul se manifest dup 2-6 ore i persist pn la 14 ore.
Exist date privind tratamentul reuit al lactoacidozei cu dicloracetat,
care activeaz piruvatdehidrogenaza intensificnd astfel transformarea
lactatului n piruvat.
Prognosticul n lactoacidoza este nefavorabil, mortalitatea atingnd
circa 70-80%.
n lactoacidoza indus de administrarea fenforminei, letalitatea este mai
mic (circa 40-50%).
Prognosticul depinde de gradul de manifestare al acidozei i de concen-
traia lactatului n snge. Cnd coninutul acestuia este mai mare de 4 mmol/1,
letalitatea crete pn la 90-98%. Cu ct mai reuit i intensiv se efectueaz
alcalinizarea organismului, cu att mai favorabil este prognosticul.
267
Prelegerea 16
GONADILE
Testiculul
Testiculul endocrin la adult reprezint un organ ovoid cu dimensiunile
de 3,5-5,5 x 2,0-3,0 cm. El exercit funcia endocrin prin secreia de an-
drogeni i reproductiv prin spermatogenez.
Funcia endocrin este asigurat de:
1. Celulele Leydig care produc hormoni sexuali:
androgeni: testosteron (T) i dihidrotestosteron (DHT);
cantiti foarte reduse de 17-P-estradiol i progestageni;
celulele Leydig secret i mici cantiti de oxitocin, lipotropin,
(3-endorfin, angiotenzin i prostaglandine.
2. Celulele Sertoli, paralel cu spermatogenez exercit i funcia de
hormonogenez, producnd hormoni polipeptidici:
hormonul de inhibiie miilerian (MIH);
inhibinele A i B.
Biosinteza androgenilor presupune urmtoarele etape: colesterol >
l7-0H-pregnenolon~^ 17-OH-progesteron androstendion testosteron.
Controlul biosintezei este asigurat de hormonul luteinizant (LH). Testi-
culele produc zilnic circa 10-20 mg de T i n cantiti mai reduse DHT,
androsteron i androstendion.
Transportul plasmatic al hormonilor este asigurat n proporie de 98%
de proteinele de transport (SHBG - sex hormon binding globulin, repre-
zentate de globuline - 44% i albumine - 54%) i doar 2% din total circul
n stare liber. Sinteza proteinelor de transport este stimulat de hormonii
tiroidieni i estrogeni, i inhibat de T
Metabolismul testosteronului const n transformarea lui la nivelul fi-
catului n 17-cetosteroizi urinari (androsteron i etiocolanolon), iar a DHT
- n androstendiol i androstentriol.
La nivelul celulelor int, T acioneaz direct ori prin conversia n
DHT (un metabolit cu mult mai activ) prin intermediul fermentului 5-
a-reductaza. n unele esuturi (ficat, creier, esutul celuloadipos), T este
268
aromatizat n estradiol. La nivelul creierului estrogenii determin com-
portamentul sexual masculin. Din totalul de androgeni la brbai, 2/3 le
revin testiculelor i 1/3 - corticosuprarenalelor (prin dehidroepiandroste-
ron i androstendiol).
Aciunile fiziologice ale androgenilor
Testosteronul separat, iar la unele etape ale funciei testiculare prin
asociere cu DHT ori cu estradiolul, stimuleaz instalarea sexului neuro-
hormonal masculin prin dezvoltarea duetelor Wolff i formarea organelor
genitale interne, inhibiia definitiv a secreiei ciclice a gonadoliberinei
(RH-LH) i conservarea secreiei tonice (lunile 1V-VI prenatal), sexuali-
zarea neuro-comportamental a hipotalamusului, dezvoltarea complet a
organelor genitale interne i externe (OGI i OGE), iniierea i meninerea
spermatogenezei, stimularea libidoului i potentei.
Complexul dihidrotestosteron-receptor (DHT-R) regleaz virilizarea
prenatal a sinusului urogenital, organelor genitale externe la pubertate,
stimuleaz creterea pilozitii androgen-dependente dup modelul mas-
culin i este responsabil pentru dezvoltarea i meninerea semnelor sexuale
secundare pe tot parcursul vieii.
Testosteronul accelereaz creterea n nlime la pubertate, dar pe
msura creterii secreiei spre finele pubertii favorizeaz osificarea car-
tilajelor de cretere. Testosteromul, de asemenea, stimuleaz dezvoltarea
scheletului centurii scapulare, muchilor pectorali i ai umrului, instalarea
morfotipului masculin, favorizeaz eritropoieza. Asupra metabolismului
proteic T are un efect anabolic puternic, stimuleaz retenia de azot n
organism, inhib catabolismul proteic. In ceea ce privete metabolismul
lipidic, are un efect aterogen prin creterea lipidelor microdisperse (LDL)
i scderea celor macrodisperse (HDL), intensific utilizarea i distribuia
esutului adipos de tip android. Influena asupra metabolismului glucidic se
manifest prin sporirea acumulrii glicogenului i ATP-ului n muchi, iar
a celui mineral - n favorizarea reinerii calciului n oase.
269
Controlul hipotalamo-hipofizar
al secreiei de androgeni testiculari
La brbai este conservat numai funcia centrului cu secreie tonic a
RH-LH din hipotalamusul medio-bazal, care const n unde secretorii cu
o anumit amplitud i o durat de 8-16 minute, repetate la interval de 90-
120 de minute.
Undele RH-LH (GnRH - gonadotropin realising hormon) stimuleaz
producerea i eliberarea de LH din depozitul celulelor gonadotrope ade-
nohipofizare, care la nivelul celulelor Leydig stimuleaz captarea coles-
terolului, activeaz fermentul 20-22 desmolaza, i, respectiv, sinteza de
androgeni. Prin mecanismul feed-back, testosteronul inhib secreia LH,
iar prin aciune la nivelul hipotalamusului inhib eliberarea GnRH (dup
aromatizarea T n estradiol). T reduce amplitudinea i frecvena undelor
pulsatile de secreie a GnRH, iar estradiolul reduce amplitudinea lor.
Controlul spermatogenezei
Eliberarea de GnRH, paralel cu LH-ul, stimuleaz producerea i elibe-
rarea FSH-ului, necesar pentru iniierea spermatogenezei la pubertate i
pentru dezvoltarea complet a spermatidelor pe parcursul vieii.
In cadrul sistemului hipofiz-tubi seminiferi, controlul feed-back este
asigurat de inhibinele A i B, care au proprietatea de a inhiba secreia de
FSH fr a afecta pe cea a LH. Celulele Sertoli dispun de o informare per-
manent asupra cantitii i intensitii spermatogenezei, iar la obinerea
efectului scontat secret inhibine, care influeneaz negativ FSH-ul. Ce-
lulele Sertoli au calitatea de a aromatiza androgenii n estradiol care la fel
inhib secreia de FSH.
Hormonul FSH stimuleaz formarea receptorilor pentru LH n celulele
Leydig, influeneaz producerea de androgeni (T i DHT), necesari pentru
stimularea meiozei i meninerea spermatogenezei iniiate de FSH.
La nivelul celulelor Sertoli, FSH induce producia unei proteine de
transport similare cu SHBG denumit ABP (androgen Einding protein),
care asigur transportarea T i DHT de la nivelul celulelor Leydig spre
tubii seminiferi, unde androgenii ating concentraii mari necesare pentru
spermatogenez.
270
Hormonii gonadotropi (FSH i LH) acioneaz sinergie. Pentru obine-
rea efectului scontat, creterea secreiei uneia din gonadotropine necesit
i un nivel bazai al secreiei celeilalte, prin urmare lipsa secreiei uneia din
ele nu va permite aciunea complet a altei gonadotropine.
Secreia testosteromului variaz i manifest ritmicitate sezonier, lu-
nar, nictemeral etc. Variaiile circadiene de secreie ale testosteronului se
prezint astfel:
variaiile circorare datorit secreiei pulsatile de Gn-LH;
variaiile nictemerale reprezentate printr-un pic maximal ntre orele
5.00 i 9.00 i o scdere ntre orele 24.00 i 4.00;
variaii circanuale cu titru maxim n luna mai.
Explorarea funciei testiculelor
Se determin dezvoltarea scheletului, musculaturii caracteristice morfo-
tipului masculin. Raportul segmentului biacromial fa de cel bitrohanterian
este mai mare dect unitatea, iar ntre anvergura braelor i nlime - 0,96;
distana vertex-pubis > pubis-sol. Penisul la natere e de 3 cm, majorndu-se
lent pn la 5-6 cm la 11-12 ani, i 8-10 cm n stare de flaciditate la adult.
Dimensiunile testiculului adult sunt de 3,5-5,5 x 2-3 cm, dur-elastic, dureros
la palpare. Scrotul este bine dezvoltat, hiperpigmentat, plicaturat. Norme
absolute referitor la dimensiunile penisului i testiculilor nu exist.
Se vor aprecia distribuia esutului adipos, vocea, pilozitatea sexual
dependent.
Evaluarea paraclinic
n cazul suspectrii unei disgenezii gonadale se va determina croma-
tina sexual, cariotipul.
Prin metodele radio-imunologice se determin concentraia plasma-
tic a hormonilor: FSH, LH, T, DHEA (dehidroepiandrosteronul de
origine corticosuprarenal), estradiolul.
Metaboliii androgenilor- 17-cetosteroizii.
Laparascopia, laparatomia (n cazul reteniei abdominale a testiculelor).
Biopsia testicular.
Vrsta osoas.
277
t
Spermatograma.
Teste dinamice.
A. Testul de stimulare cu LH-RH. Prin testul de stimulare cu LH-
RH se determin rezerva adenohipofizar de a produce LH i FSH.
Se administreaz LH-RH 100 u.g i/v n bolus. Creterea valorilor
gonadotropinelor de 2-3 ori la un interval de 30 i 120 de minute de
la administrare pledeaz n favoarea hipogonadismului de origine
hipotalamic.
B. Testul cu gonadotropin corionic. Se administreaz 4 zile (la pu-
bertat 4000UI, la copil lOOUI/kg, la adult 5000UI/m
2
). Secreia de
testosteron crete n hipogonadismul central.
C. Testul de stimulare cu clomifen (antiestrogen) care stimuleaz
eliberarea LH-RH. Se determin secreia de T, FSH i LH nainte
i dup 10 zile de administrare zilnic a 100 mg clomifen citrat. n
norm, secreia acestor hormoni crete semnificativ, n hipogonadis-
mele hipogonadotrope - fr modificri, n cele hipergonadotrope
valorile FSH i LH cresc exagerat, T- nu se modific.
Ovarele
Ovarele mature au dimensiunile de 2,5 x 2,0 x 1,0 cm i greutatea de
4-8 gr. Exercit funcia de reproducere prin ovogenez i producia de
hormoni sexuali: estrogeni, progesteron i mici cantiti de androgeni, de
asemenea activina i inhibinele A i B.
Biosinteza estrogenilor are loc dup principiul celor dou celule"
prin aromatizarea androgeni lor. Teaca intern conine receptori pen-
tru LH i enzime pentru biosinteza androgenilor, care sunt preluai de
teaca granuloas, unde sunt receptori pentru FSH, i aromatizai n
estradiol.
Transportul plasmatic este asigurat de SHBG, care cupleaz n marea
majoritate capitalul de estrogeni circulani. n stare liber circul doar
estrogeni 1,8%, progesteron 0,65% i androgeni 1,3%. Sinteza proteinelor
de transport este stimulat de estrogeni i hormonii tiroidieni.
Estradiolul este convertit n estron, apoi estriol la nivelul hepatic, eli-
minat cu urina. Progesteronul este convertit n pregnandiol i excretat de
rinichi.
272
Aciunile fiziologice ale estrogenilor i progesteronului
Estrogenii stimuleaz:
creterea miometrului i dezvoltarea receptorilor pentru oxitocin;
peristaltismul trompelor;
proliferarea stratului funcional al endometrului, a vaselor i gonadelor;
producia mucusului colului uterin;
proliferarea i maturarea epiteliului vaginal;
proliferarea stromei i duetelor mamare;
instalarea caracterelor sexuale secundare la pubertate feminine i con-
servarea lor pe parcursul vieii;
creterea osoas i nchiderea cartilajelor de cretere.
Efectul metabolic al estrogenilor:
stimuleaz sinteza multor enzime i proteine, n special a celor de
transport;
reduc tolerana la glucide;
efect antiaterogen (reducerea LDL i colesterolului, creterea HDL);
reduc rata de resorbie osoas;
retenie de sodiu i ap;
reduc temperatura bazal.
Aciunea progesteronului:
inhib creterea miometrului, reduce excitabilitatea;
inhib creterea endometrului, reduce coninutul de ap, sare i mucu-
sul cervical, favorizeaz exfolierea epiteliului vaginal;
stimuleaz dezvoltarea glandular, secreia i acumularea produilor
nutritivi, confer endometrului aspect secretor";
stimuleaz proliferarea acinilor glandulari;
crete temperatura bazal;
reduce tolerana la glucoza.
Androgenii sunt secretai de ctre stroma ovarian, ns cea mai mare
parte este produs de suprarenale. Aciunea lor const n instalarea pu-
bertii, intensificarea proceselor anabolice, creterea libidoului la femeia
adult. Sub aspect hormonal, organismele sunt ambiguie.
Relaxina - produs al corpului galben, important n perioada naterii
(relaxeaz ligamentele bazinului i colul uterin).
273
Inhibina reduce FSH i poteneaz LH. Activina poteneaz aciunea
FSH, reduce LH (producia de androgeni).
Controlul hipotalamo-hipofizar al funciei ovariene
La femeie sunt pstrai ambii centri de secreie a Gn-RH formai nc n
perioada prenatal, Centrul tonic secret Gn-LH ntr-un ritm similar celui
brbtesc. Centrul secreiei ciclice tuteleaz evoluia ciclului menstrual.
Reglarea hormonal a ciclului menstrual
Cu 1 -2 zile pn la finele ciclului menstrual i nceputul unui nou ciclu
ovarian, concentraia seric a estrogenilor este foarte redus, declannd
prin mecanism feed-back negativ secreia de Gn-RH de la nivelul centru-
lui tonic hipotalamic. Adenohipofiza reacioneaz prin secreia crescut
de FSH i ceva mai redus de LH. Dezvoltarea foliculului este n strict
dependen de FSH, dar necesit i secreie bazal de LH. Biosinteza
estrogenilor foliculari are loc dup principiul celor dou celule": teaca
intern prezint receptori pentru LH care influeneaz acumularea coles-
terolului i biosinteza androgenilor, ultimii vor fi preluai de teaca gra-
nuloas, unde sunt amplasai receptorii pentru FSH, care prin activarea
aromatazei i va transforma n estradiol. Creterea secreiei FSH dureaz
cel mult 5-7 zile, timp necesar pentru selectarea foliculului dominant,
intensificarea sintezei estradiolului, care prin mecanismul feed-back va
atenua secreia de FSH, i respectiv, dezvoltarea altor foliculi. Estrogenii
stimuleaz la rndul lor formarea receptorilor i sporesc sensibilitatea lor
fa de gonadotropine.
In perioada preovulatorie creterea exponenial a estrogenilor declan-
eaz prin feed-back pozitiv descrcarea de Gn-RH urmat de eliberarea
masiv de LH i simultan de FSH, care induc fenomenele caracteristice
ovulaiei (ziua a 14-a).
Dup ovulatie, FSH i LH cresc din nou stimulnd producia de estrogeni
i progesteron de ctre corpul galben. Atingnd valori maximale la 7 zile
dup ovulatie (ziua 21 de ciclu), prin feed-back negativ determin inhibiia
FSH i LH. n cazul n care nu s-a produs fecundaia, corpul galben involuia-
z, concentraiile de estrogeni i progesteron se reduc i survine menstra.
274
Explorarea funciei ovariene
Explorarea funciei ovariene implic punerea n eviden a modific-
rilor ciclice suferite de receptorii genitali n cursul unui ciclu ovarian sub
influena fluctuaiilor estrogenilor i progesteronului.
Testele de explorare:
temperatura bazal,
mucusul cervical;
frotiuri vaginale;
biopsia endometrului;
ultrasonografia;
laparoscopia;
17-CS urinari;
determinarea concentraiei plasmatice a FSH, LH, prolactinei, estra-
diolului, progesteronului, androgenilor (testosteron, DHEA) i ameta-
boliilor urinari ai acestora (estrogeni urinari, 17-CS, pregnandiol).
Dozrile hormonale vor fi efectuate n funcie de fazele ciclului men-
strual (de regul n faza folicular - ziua 7-a i Iueal -ziua 17-a).
Testele dinamice
1. Testul la progesteron. n caz de amenoree, se administreaz 75mg
progesteron i/m sau 1 Omg medroxiprogesteron timp de 5 zile. Testul este
pozitiv (sngerare de intensitate direct proporional cu gradul de impreg-
nare cu estrogeni) n anovulaia din boala polichistic ovarian i unele
hiperprolactinemii.
2. Testul la estroprogestative. Administrarea unei asociaii de estrogeni
i progesteron timp de 21 zile este urmat de sngerare (endometrul este
prezent) n deficitul estroprogesteronic. Testul este negativ n agneziile
canalelor Muller.
3. Testul la clomifen (100 mg citrat de clomifen 5 zile). Testul determi-
n ovulatie documentat biochimic, clinic, ecografic n boala polichistic
ovarian. Este negativ n afectrile hipotalamo-hipofizare.
4. Testul la Gn-RH (100 ugr) cu dozare de FSH/LH bazai, la 30 i 60
minute. Crete LH i FSH de cel puin 2 ori. Testul este pozitiv n anomalii-
le hipotalamice i negativ n cele hipofizare. n boala polichistic ovarian,
LH crete exploziv, iar FSH nu se modific.
5. n cazul suspectrii unei disgenezii sexuale, se va determina croma-
tina sexual, cariotipul, vrsta osoas.
275
Sexualizarea organismului uman
n instalarea dimorfismului sexual se disting mai multe etape. Din mo-
mentul fecundaiei i pn la sfritul lunii a V-a de dezvoltare intrauterin,
ntr-o succesiune riguroas, se formeaz: sexul genetic, sexul gonadic al
tractului genital intern, al organelor genitale externe i al comportamentu-
lui sexual. Gonada incipient sau progonada este comun pentru ambele
sexe primele 6 sptmni i este alctuit din dou straturi: cortical - viito-
rul ovar, i medular - viitorul testicul i parcurge perioada neutral de dez-
voltare. Instalarea sexului neuro-hormonal masculin ncepe din sptmna
a 7-a, cnd gonada parcurge perioada specific de dezvoltare.
Sexul cromozomial este condiionat de prezena sau absena genei
SRY (sex region Y"), situat pe braele scurte ale cromozomului Y".
Sub influena SRY are loc dezvoltarea testiculului fetal, care prin secreia
de testosteron opereaz dezvoltarea duetelor Wolff (precursorul organe-
lor genitale masculine), iar prin hormonul antimullerian atrofiaz duetele
mulleriene din care se dezvolt organele sexuale feminine. n lipsa genei
SRY, cordoanele stratului medular se atrofiaz, dezvoltndu-se necondi-
ionat cele din stratul cortical cu evoluie spre morfotipul feminin. Fiecare
testicul masculinizeaz prin efect loco-regional organele genitale interne
(OG1) de partea sa. Deci, masculinizarea OGI se opereaz n prezena
competent a testiculului fetal respectiv. Dezvoltarea OGI masculine n-
ceput ctre luna 2-a este terminat ctre sfritul lunii a 3-a. Pn atunci
organismul este bisexual, deoarece posed i duete masculine (Wolff), i
duete feminine (Muller).
Sexul neuro-hormonal masculin se definitiveaz n lunile IV-VI de dez-
voltare intrauterin prin diferenierea organelor genitale externe (OGE),
inhibiia definitiv a centrului ciclic de secreie a GnRH din aria preoptic
i conservarea funciei centrului de secreie tonic din hipotalamusul me-
dio-bazal (sexualizarea neuro-comportamental).
La natere, concentraia plasmatic a T la bieii nou-nscui echi-
valeaz cu cea a brbailor aduli. Mecanismul feed-back hipotalamus-
hipofiz-testicule, conservat din lunile IV-VI de dezvoltare intrauterin
este pstrat pe parcursul primului an de via, spre finele cruia este
abandonat (se instaleaz pauza hormonal") i se reinstaleaz n ajunul
pubertii, la 11-12 ani.
276
La fete funcionarea centrului de secreie tonic ncepe la 10-11 ani, iar
de secreie ciclic la 12-14 ani, pn atunci dureaz pauza hormonal.
Defectele sexualizrii masculine prenatale sunt n strict dependen de
termenul i intensitatea aciunii factorului patogenic, care oprete dezvol-
tarea sexual n continuare.
n cazul absenei sau afectrii genei SRY n sptmnile VI-VII de
sarcin, la debutul instalrii sexului masculin, n lipsa testiculului fetal i
secreiei de medularin (testosteron) pentru stimularea duetelor Wolff, i
factorului antimuller pentru inhibarea duetelor Muller, dezvoltarea sexului
parcurge necondiionat varianta nereuit feminin (al doilea cromozom
X" este strict necesar n gonadogenez). Sexul gonozomal XO", alturi
de 44 autozomi permite viabilitatea produsului de concepie, dar fr struc-
turarea gonadei. n schimb, formula cromozomial 44YO este neviabil.
Totodat, cromozomului X (n ambele sexe) i revine rolul controlului
sintezei proteinelor de transport citozolic pentru hormonii sexuali, inclusiv
pentru testosteron, i este purttoarea ntregii informaii pentru funciona-
rea organismelor de ambele sexe.
Tulburrile organogenezei OGI apar numai la brbai i n raport cu in-
competena testiculului fetal, au aspect diferit:
OGI feminine din ambele pri (testiculi incompeteni sau abseni);
OGI de o parte masculine, controlateral feminine;
OGI hermafrodite (coexistena de derivate wolffiene i mulleriene);
OGI absente (testicul feminizant").
Dezvoltarea OGE masculine din mugurii perineali i sinusul urogenital
este n strict dependen de hormonii androgeni. n absena lor (ca la fe-
meia normal) direcionarea lor va decurge n sens feminin.
Dac se secret o cantitate de androgeni sub nivelul normal, masculini-
zarea OGE va fi incomplet, rezultnd un amestec de elemente masculine
cu cele feminine, o intersexualitate"a OGE de grade variate.
Diferenierea sexual n perioada intrauterin rmne neperturbat n
lipsa ovarelor, deoarece gonadele intacte sunt necesare doar pentru instala-
rea semnelor sexuale masculine.
Exist trei tipuri de sex: cromozomial (XX ori XY), gonadal (prezena
ovarelor ori testiculelor) i psihosocial (determinat de educaia n familie
i societate).
277
Pubertatea
Pubertatea este stadiul dezvoltrii umane n care se produce maturiza-
rea sexual i achiziionarea fertilitii prin instalarea la fete i reinstalarea
la biei a funciei axului hipotalamus-hipofiz-gonad, i creterea secre-
iei hormonilor sexuali.
Axul hipotalamus-hipofiz-gonad i fenomenele de feed-back sunt
formate i funcionale nc din cursul vieii uterine destinat s reprime com-
plet funcia acestuia. In timpul copilriei, organismul dispune de un control
strict al axului gonadic destinat s reprime complet funcia acestuia pn n
momentul n care organismul atinge un anumit nivel de maturare somatic.
Acest mecanism, care funcioneaz independent de prezena gonadei, inclu-
siv Ia copiii agonadici, i exercit aciunea prin intermediul inhibiiei centru-
lui hipotalamic care reprezint generatorul secreiei tonice de Gn-RH.
Declanarea pubertii este anticipat de amplificarea funciei cortico-
suprarenalelor, care pun la dispoziie o surs de steroizi menii s sensibi-
lizeze structurile implicate n determinismul pubertii.
La fete pubertatea ncepe sub influena secreiei tonice de Gn-RH la
vrsta de 11 ani i parcurge patru stadii succesive: telarha, pubarha, adre-
narha i se ncheie la 14-15 ani o dat cu instalarea ultimului stadiu - me-
narha prin funcionarea centrului de secreie ciclic a Gn-RH. Paralel se
instaleaz fenotipul feminin prin repartiia stratului celulo-adipos etc. La
fete se consider repere de stadializare dezvoltarea snilor (telarha) i gra-
dul de dezvoltare a pilozitii pubiene (pubarha). Primele menze pot fi ne-
regulate, anovulatorii. Pe parcurs acestea devin regulate i pe la 16 ani, sub
influena concentraiei crescute de estrogeni, se nchid zonele de cretere.
Evoluia pubertar a bieilor debuteaz la 12 ani i se apreciaz n ra-
port cu dezvoltarea musculaturii, pilozitii pubiene, instalarea fenotipului
masculin, pilozitii androgen dependente, spermatogenezei i nchiderea
zonelor de cretere la 17-18 ani.
Pubertatea avansat
In funcie de condiiile climaterice, factorul etnic, condiiile de via,
alimentaie, la unii copii poate interveni pubertatea avansat, care se admite
n limitele de 2-3 ani prematur (la fete dup vrsta de 8 ani, la biei dup 9
278
ani). La fete cea mai frecvent stadie pubertar avansat este telarha, dar pot fi
prezente i celelalte. De regul, dimensiunile snilor nu evolueaz rapid i nu
depesc 5 cm n diametru. La biei mai devreme se mresc organele genitale
i pilozitatea pubian. Aceti copii necesit o investigare pentru a exclude o
patologie a gonadelor, un factor extragonadal, ori de origine central. In cazul
excluderii unei atare patologii i evoluiei lente a semnelor pubertii, aceti
copii nu necesit tratament, deoarece, pe parcurs natura le va aranja pe toate
la locul lor. Unicul lor inconvenient este c vor rmne hipostaturali din cauza
osificrii mai rapide a zonelor de cretere sub influena hormonilor sexuali.
Pubertatea precoce
Pubertatea precoce se caracterizeaz prin apariia oricrui semn de pu-
bertate sau maturare sexual complet la o vrst prematur: pentru fete
sub 8 ani, pentru biei sub 9 ani.
Clasificarea:
1. Pubertatea precoce veritabil, Gn-RH dependent este determinat
de activarea prematur a secreiei tonice de gonadoliberin i declan-
area prematur a pubertii cu semne exclusiv izosexuale, caracteris-
tice sexului cromozomial i gonadal.
2. Pseudopubertatea precoce este de origine Gn-RH independent i
este determinat prin alte mecanisme, fie o activare independent a
gonadei, sau de hormoni sexuali de provenien extragonadal, fr
activarea axului hipotalamus-hipofiz. Aceasta se mparte n:
pseudo-pubertate precoce izosexual n concordan cu sexul cro-
mozomial i gonadal al individului;
heterosexual - n sensul opus sexului (feminizarea la biei i
masculinizarea la fetie).
Pubertatea precoce adevrat poate fi provocat de diferite tumori, trau-
matisme, maladii inflamatorii, defecte de dezvoltare a hipotalamusului,
iradiere. Poate fi secundar hipotiroidiei congenitale netratate sau absenei
tratamentului sindromului adreno-genital congenital. Falsa pubertate pre-
coce izosexual prin feminizare la fetie este cauzat de chisturi ovariene
secretante de estrogeni, tumori benigne i maligne (cu celule tecale sau
granuloase), secretante de estrogeni la nivelul ovarului sau suprarenalei, la
fel i de factorul iatrogen (estrogeni).
279
i "
Falsa pubertate precoce izosexual prin masculinizare la biei este cau-
zat de sindromul adreno-genital (defect fermentativ de C-21-hidroxilaza,
C-l 1-hidroxilaza), tumori secretante de gonadotropin corionic, tumori
secretante de androgeni Ia nivelul suprarenal ori testicular.
Falsa pubertate heterosexual prin virilizare la fetie apare n sindromul
adreno-genital congenital, tumorile ovariene sau suprarenale androgen-se-
cretante, pot fi i de origine iatrogen (expunere la androgeni).
Forma heterosexual prin feminizare la biei este prezent n tumorile
suprarenaliene ori testiculare secretante de estrogeni sau de origine iatrogen.
Pubertatea precoce, indiferent de origine, determin avansul statural
i de vrst osoas, care compromit talia final prin fuziunea precoce a
cartilajelor de cretere i perturbri emoionale rezultate din dezvoltarea
caracterelor sexuale n absena unei maturizri somatice i intelectuale
adecvate.
Anamnez cazurilor trebuie s fie detaliat, incluznd medicaia eventua-
l (se va atrage atenia la anabolizantele de sintez administrate copiilor).
Valorile FSH i LH corespunztoare pubertii normale i rspunsul
pozitiv la Gn-RH pledeaz n favoarea pubertii precoce veritabile gona-
dotrop-dependente, iar valorile sczute - pentru cea fals.
Eficiena tratamentului, dup constatarea cauzei, depinde ct de timpu-
riu a fost diagnosticat afeciunea.
In cauzele idiopatice terapia este reprezentat de analogii agoniti de
GnRH.
Se poate folosi:
medroxiprogesteron - progestativ de sintez cu efect antigonadotrop;
androcur (cyproteronacetai) cu aciune de frnare a secreiei hipofiza-
re de gonadotropi i de blocare a 5-a-reductazei;
danol (danazo) - efect antigonadotrop;
lupron -agonist Gn-RH.
Pubertate ntrziat
Despre pubertatea ntrziat se vorbete atunci cnd dezvoltarea puber-
tii ntrzie cu cel mult doi ani. Ea nsoete, de regul, retardul fizic, i
este cauzat de condiiile de via, starea social, economic i, n special,
alimentaia dezechilibrat, carena alimentelor proteice.
280
Pubertatea ntrziat constituional, familial, este determinat genetic
i apare mai frecvent la biei. Diagnosticul se bazeaz pe eliminarea cau-
zelor organice i prezena cazurilor similare n familie.
Se admite ntrzierea vrstei osoase fa de cea cronologic cu cel mult
2 ani, atunci cnd ele corespund, fiind foarte posibil o cauz organic.
n examenul paraclinic se recurge la dozrile hormonilor sexuali, gona-
dotropinelor, testul de stimulare cu Gn-RH, ultrasonografie.
Atunci cnd ntrzierea dezvoltrii nu depete doi ani, aceti copii
sunt luai sub observaie i se recomand ameliorarea condiiilor de via,
alimentaie echilibrat, sport.
n unele cazuri, n special n subponderabilitate, se recomand anabo-
lizantele de sintez, i, selectiv, tratament cu gonadotropin corionic. La
fete poate fi aplicat tratament cu estrogeni i eventual cu progestine, pentru
scurt durat.
Insuficiena gonadic
Tabloul clinic n insuficiena gonadic depinde de tipul gonadei, vrsta
la care survine, intensitatea i determinismul insuficienei.
Ovarul particip activ la procesele de feminizare ncepnd cu perioada
pubertar asigurnd meninerea feminitii pe parcursul vieii.
Procesul de masculinizare este determinat de prezena testiculelor com-
petente la toate etapele sexualizrii postorhigenetice: masculinizarea duetelor
interne, a organelor genitale externe, masculinizarea hormonal pubertar i
meninerea comportamentului sexual masculin. Dup cum s-a menionat,
factorul patogenic n perioada prenatal va opri dezvoltarea n continuare a
sexului masculin la momentul aciunii sale: de la feminizare, indiferent de se-
xul genetic n primele 7-8 sptmni, pn la diferite grade de intersexualitate
n continuare, pubertatea va fi absent sau cu o masculinizare insuficient, ori
pierderea caracterelor de masculinizare n perioada postpubertar.
ntruct rolul ovarului se limiteaz doar la feminizarea pubertar i post-
pubertar, insuficiena ovarian va afecta doar feminizarea acestor etape.
Intensitatea insuficienei gonadice depinde de gradul de afectare a go-
nadei (total - agonadism, sau parial - hipogonadism), de sexul gonadei i
de vrsta la care apare dereglarea. In ceea ce privete testiculul, anorhita
intrauterin face imposibil masculinizarea duetelor interne i/sau externe,
281
astfel c ele se dezvolt dup model feminin; n cea prepubertar anuleaz
masculinizarea pubertar i n cea postpubertar determin involuia com-
plet a caracterelor sexuale masculine.
Hipoorhitia intrauterin face ca organele genitale interne i/sau externe s
se dezvolte ambisex, cea prepubertar induce masculinizare incomplet, iar
n cea postpubertar - dispariia parial a caracterelor specifice masculine.
Anovaria prepubertar anuleaz feminizarea pubertar, iar cea postpu-
bertar determin involuia total a caracterelor de feminizare. Hipoovaria
prepubertar iniiaz un proces de feminizare pubertar atenuat i incom-
plet, iar cea postpubertar - involuia parial a feminizrii dobndite.
Determinismul insuficienei gonadice const n faptul c acestui sin-
drom i se pot asocia i alte semne, proprii cauzei care-1 produc: tulburri
genetice, hipotalamice, endocrine, tumorale, inflamatorii, etc.
Forma cea mai pur (cvasiexperimental) a insuficienei gonadice o
constituie sindromul de castrare.
Clasificarea hipogonadismului:
Hipogonadismul primar (hipergonadotrop):
1. Prepubertar:
congenital;
dobndit.
2. Postpubertar.
Hipogonadismul secundar (hipogonadotrop):
1. Hipofizar (secundar).
2. Hipotalamic (teriar).
Etiopatogenia hipogonadismului
Cele mai frecvente cauze comune pentru ambele variante de hipogo-
nadism primar congenital (feminin i masculin) sunt disgeneziile gona-
dice. Specific pentru forma feminin este faptul c n absena unuia din
cromozomi gonada (ovarul) se dezvolt, dar involuiaz prenatal, trans-
formndu-se ntr-un rudiment fibros, farfoliculi {streak gonad). Dintre
cauzele comune pentru hipogonadismul masculin i feminin fac parte:
infeciile intrauterine (tricomonaza, gonoreea, luesul, tbc etc), afec-
iunile virotice, parotita epidemic, n special la biei, traumatismele,
tratamentul hormonal, radiaia, factorul autoimun, dereglarea biosintezei
hormonilor sexuali etc.
282
Pentru hipogonadismul masculin drept cauze mai sunt: sindromul Kli-
nefelter, sindromul Turner varianta masculin, sindromul brbailor XX,
prezena SRY pe unul din braele cromozomului X, sindromul de insensi-
bilitate parial la androgeni (sindromul Reifeinstein).
Hipogonadismul primar prepubertar dobndit poate fi cauzat de: trau-
me, timori, afeciuni virotice, agresie autoimun, castraie etc.: cea postpu-
bertar - castraie, traume, tumori, agresie autoimun etc.
Hipogonadismul secundar i teriar sunt cauzate de afeciuni hipota-
lamice tumorale, traumatice, infiltrative, iradiere cranian, neuroinfecii,
adenoame hipofizare, hemocromatoz, etc.
Patogenia hipogonadismului primar i de origine central este n func-
ie de tipul gonadei, vrsta la care apare i intensitatea afeciunii.
Tabloul clinic
Pentru hipogonadismul primar prepubertar masculin, forma congenita-
l caracteristic poate fi intersexualitatea i/sau absena ori atenuarea pu-
bertii, n funcie de vrst. Ct privete varianta feminin, innd cont de
faptul c ovarul se afirm funcional abia n perioada prepubertar, depista-
rea se va face anume la adolescen prin lipsa sau atenuarea pubertii.
Specific pentru ambele variante este saltul statural pubertar exagerat
(circa 1 cm pe lun) i instalarea proporiilor constituionale eunucoidiene:
talie nalt, cap relativ mic, nfipt pe un gt lung subire, umeri nguti,
musculatur slab dezvoltat, bru nalt, cutie toracic ngust, scurt,
trunchi scurt i extremiti exagerat de lungi. Aceast disproporie apare
din cauza carenei ori lipsei totale de hormoni sexuali care n perioada pu-
bertar stimuleaz avansul statural, iar pe msura maturizrii somatice i
sexuale nchid zonele de cretere, servind drept frn pentru acest proces.
In cazul lipsei tratamentului ori depistrii ntrziate, pubertatea nu se va
instala nicicnd, zonele de cretere vor rmne nc muli ani deschise, dei
creterea n continuare ncetinete, ne mai vorbind de infertilitate i lipsa
comportamentului sexual.
In hipogonadismul primar postpubertar constituia este proporional,
zonele de cretere nchise, intervine doar involuia semnelor sexuale do-
bndite la pubertate.
Diagnosticul pozitiv se pune n baza datelor clinice (anamnez, date
obiective) i paraclinice care vor fi n funcie de sexul genetic, tipul gona-
dei, cauza afeciunii i vrsta la care apare.
283
Pn la pubertate acest hipogonadism este normogonadotrop graie per-
sistenei pauzei hormonale" i la biei i la fete (sistemul hipotalamo-hi-
pofizar nu reacioneaz la nivelul sczut al hormonilor sexuali periferici).
Din momentul debutului pubertii, cnd la fete se instaleaz pentru
prima oar, iar la biei se reinstaleaz secreia tonic a Gn-RH (func-
ionarea axului hipotalamus-hipofiz-gonad), acest hipogonadism devine
hipergonadotrop (FSH i LH crescui) ca urmare a deficitului hormonilor
sexuali plasmatici. Se va determina vrsta osoas, radiografia eii turceti,
examenul ecografic etc.
Diagnosticul diferenial se va efectua cu diferite variante de hipogona-
dism i suprastatura constituional.
Tratamentul hipogoandismului primar feminin
Se aplic tratament substitutiv care urmrete ca obiective declanarea pu-
bertii i prentmpin instalarea proporiilor eunocoidiene ale organismului.
Tratamentul se aplic de la vrsta de 11 - 12 ani i const n admini-
strarea de estrogeni conjugai 0,3 mg/zi 21 zile pe lun {premariri) sau
etinil-estradiol 5u.g /zi 21 zile pe lun. Doza de estrogeni se crete pro-
gresiv lent cu fiecare an (dozele exagerate pot accelera nchiderea zonelor
de cretere). La obinerea frotiului vaginal proliferativ i eventual a unor
hemoragii legere de tip menstrual, de la vrsta de 13-15 ani la tratament se
asociaz progestinele de sintez {norcolut) pe parcursul ultimelor 5-7 zile
ale ciclului menstrual ncepnd cu ziua a 15-17-a. n cazul cndmenzanu
s-a produs, se face o pauz de 10 zile i tratamentul se repet. Tratamentul
ciclic hormonal se aplic n cazurile cnd se obine o dezvoltare ct de
mic a uterului i apariia menstrelor, n rest se administreaz exclusiv
estrogeni (21 de zile cu pauz de 10 zile) pn la vrsta de 35-40 ani (in-
dividual) cnd apare menopauza presupus.
Tratamentul la vrsta oportun permite dezvoltarea fenotipului feminin,
nchiderea zonelor de cretere la momentul maturrii staturale, fertilitatea
fiind ns absent.
n cazurile de hipogonadism primar cu hipostatur (sindromul Turner), se
stimuleaz din copilrie creterea cu hormon de cretere recombinat n doze
de 0,14 Ul/kg/zi, 6 zile pe sptmn, sau prin oxandrolon, singurul steroid
anabolizant care stimuleaz creterea fr a produce maturizarea rapid a
cartilajelor de cretere (0,0625 mg/kg/zi). Inducerea caracterelor sexuale
secundare se va face dup ce a fost obinut o nlime convenabil.
284
Tratamentul hipogonadismului primar masculin
Leziunile testiculare, indiferent de natura lor, primare sau secundare,
sunt ireversibile, odat produse rmn definitive, ceea ce face tratamentul
lor lipsit de sens.
Tratamentul eficace n exclusivitate n toate formele de insuficien or-
hitic este substituia exogen a hormonului lips a testosteronului. Scopul
tratamentului este de a oferi organismului hormonul care i lipsete i pe
care nu-1 mai poate sintetiza.
Tratamentul cu testosteron nu poate corecta tulburrile de organo-
genez sexual, tulburrile embriono-fetale rmnnd ireversibile. n
caz de intersexualitate se apreciaz capacitatea testiculelor, (prezena,
volumul i consistena lor), i a penisului, la fel premizele continurii
educaiei pe varianta sexului neuro-hormonal masculin. De regul, prio-
ritate se acord sexului feminin, corecia fiind efectuat pn la vrsta de
doi ani prin castraie i o eventual corecie plastic. Prin administrarea
testosteronului se urmrete doar sexualizarea hormonal (dezvoltarea
pilozitii masculine, penisului, ngroarea vocii, dezvoltarea musculatu-
rii, stimularea apetitului sexual etc).
Administrarea testosteronului se face doar la vrsta considerat ca
pubertate ntrziat (15-17 ani). n cazul cnd avansul statural este exa-
gerat, organele genitale externe sunt slab dezvoltate i exist pericolul
instalrii eunucoidismului, acest tratament n doze mai mici va fi nceput
ceva mai devreme. nceperea tratamentului n perioada prepubertar este
inoportun, nefiziologic, i poate determina nchiderea precoce a cartila-
jelor de cretere.
Fiind vorba de un tratament pe tot parcursul vieii se prefer preparatele
cu resorbie lent al cror ritm de administrare este de o dat la 2-4 spt-
mni {omnandren, sustenon etc).
Cantitatea de testosteron administrat trebuie s se apropie de valoa-
rea testosteronului secretat de testiculul brbatului adult normal - 10-
25 mg/zi i variaz n raport cu intensitatea insuficienei (doza lunar
200-300 mg).
Subiecii care manifest o agresivitate marcat necesit un tratament
bine controlat, pentru a se evita accentuarea agresivitii i a tulburrilor de
comportament. Infertilitatea este definitiv, fr soluie terapeutic.
285
Dsgeneziile gonadice
Sindromul Klinefelter
Disgenezia canalelor seminale este cea mai cunoscut form de hipo-
gonadism hipergonadotrop prepubertar determinat de o anomalie cromo-
zomial cu unul sau mai muli cromozomi suplimentari X". Incidena este
de 1/400 de nou-nscui.
Cariotipul prezint modificri caracteristice: formula clasic este de
47XXY, dar exist multiple variante de mozaicisme: 46XY/47XXY; mai rar
45XO/47XXY; 48XXXY; 49XXXXY. n perioada embrionar, dezvoltarea
testiculelor i organelor genitale masculine este normal, graie prezenei
cromozomului Y", dar n perioada pubertar intervin modificri degene-
rative n testicule (hialinizarea pereilor canalelor seminale, atrofia celulelor
Sertoli, spermatogeneza insuficient, pn la azoospermie) cu o secreie in-
suficient de testosteron i creterea nivelului de gonadotropine.
Semnele de masculinizare nu apar la pubertat, i chiar de apar, sunt
tardive i incomplete. Morfotipul sexual cel mai frecvent mbrac forma
eunucoid sau hipoandric, dar mai poate fi ginoid ori macroskel.
Paniculul adipos are distribuie feminoid, musculatura slab dezvoltat,
vocea neformat. Ginecomastia este frecvent, dar nu obligatorie, apare la
pubertate, sau dup, de obicei bilateral. Aspectul genital prezint disocia-
ia peno-orhitic: penisul normal dezvoltat, iar testiculele sunt mici, dure
i insensibile. Dezvoltarea psiho-intelectual este deficitar: colarizare
greoaie, adesea sunt ludroi. Infertilitatea este cvasi-constant, libidoul
deficitar, potena sczut.
Exist tendina de asociere cu tiroidita autoimun, intolerana la gluco-
za, varice.
Date de laborator: FSH foarte crescut, LH crescut sau normal, testos-
teronul la limita inferioar a normalului, azoospermie, cromatina sexual
pozitiv, rareori - negativ.
Tratamentul parcurge varianta masculin substitutiv.
Sindromul Turner este o disgenezie genetic determinat de non-dis-
juncia cromozomilor sexuali n procesul de meioz la prini, cu carioti-
pul cel mai frecvent 45X0, cu absena cromatinei sexuale, dar examenul
citogenetic pune n eviden i mozaicisme: 45XO/46XX; 45XO/47XXX;
45XO/46XX/47XXX etc. Cel mai frecvent se ntlnete varianta femini-
286
n, rareori cea masculin (intersexualitate) cu mozaicismul 45XO/46XY
In varianta feminin, absena genelor din braul scurt al cromozomului X
determin i menin viabilitatea ovarului, dar gonada involueaz prenatal,
transformndu-se ntr-un rudiment fibros, fr foliculi (streak gonad). Va-
rianta clasic 45XO a sindromului se caracterizeaz prin hipostatur, ame-
noree primar, absena caracterelor sexuale secundare, infantilism genital
i sindrom plurimalformativ.
Anomaliile somatice includ: ptoza palpebral, "gura de pete", bolta
palatin adnc, urechi jos implantate, gt surt, "palmat", "pterigium coli",
inseria joas a prului pe ceaf, "n trident", torace cu aspect "de scut"
larg, mameloanele hipoplazice i ndeprtate, cubitus valgus, nevi pigmen-
tai multipli, etc.
Anomaliile viscerale afecteaz cordul (coarctaie de aort, malforma-
ii ale cordului stng), rinichi n potcoav, episoade frecvente de otit n
copilrie soldate cu hipoacuzie de percepie. Nu apare puseul de cretere
prepubertar.
Organele genitale externe i interne sunt hipoplazice, glandele mamare
nu se dezvolt, amenoree primar, pilozitate pubian redus. Examenul
paraclinic pune n eviden nivelul sczut de estrogeni i crescut de FSH
i LH, cromatina sexual frecvent negativ, rareori, n caz de mozaicism
- pozitiv. Tratamentul va parcurge varianta hipogonadismului primar hi-
pergonadotrop feminin.
In varianta masculin a sindromului Turner se apreciaz n ce msur
sunt dezvoltate organele genitale externe, prezena, volumul i consistena
testiculelor, cu alte cuvinte premizele dezvoltrii n continuare pe varianta
sexului masculin. innd cont de intersexualitate i lipsa ori incapacitatea
testiculelor, mai binevenit este corecia sexului i tratamentul substitutiv
conform variantei feminine a hipogonadismului.
Testicul feminizant. Sindroamele de insensibilitate la androgeni repre-
zint un grup de afeciuni genetice caracterizate prin absena total sau par-
ial a sensibilitii receptorilor periferici la androgeni. Toate sindroamele
de insensibilitate la androgeni, independent de fenotip, se caracterizeaz
prin prezena testiculelor, absena derivatelor mulleriene (ovare, uter, vagi-
nul se termin n fund de sac"), datorit hormonului antimullertesticular,
valori normale sau crescute ale testosteronului, valori mari ale LH, valori
mari sau normale ale FSH.
287
Sindromul Morris, insensibilitatea complet la androgeni (feminizarea
testicular complet), se caracterizeaz la natere prin fenotip feminin fr
ambiguiti. La pubertate, testosteronul testicular nu este activ ca urmare a
absenei complete a receptorului specific, n timp ce receptorul estrogenic
este funcional i permite estradiolului s produc feminizarea complet cu
dezvoltarea snilor, dar cu absena pilozitii sexual dependente (sindromul
femeilor fr pr") i amenoree primar. Diagnosticul se stabilete prin in-
vestigaii citogenetice (cariotip 46XY) la un caz suspectat pe baze clinice.
Conduita tratamentului presupune lsarea testiculului in situ" (la ni-
velul canalului inghinal, intraabdominal sau ectopic) pn la ncheierea
feminizrii (18 ani), dup care se practic rezecia gonadei, care prezint
un risc sporit de malignizare. Subiectul este supus ulterior unui tratament
de substituie cu hormoni sexoizi pe varianta hipogonadismului feminin.
In cazul sindromului Reifeinstein, insensibilitatea parial la androgeni,
se apreciaz posibilitatea continurii dezvoltrii sexului neuro-hormonal
masculin, care este puin probabil prin intersexualitatea sa, i se prefer
corecia sexului pe varianta feminin cu tratamentul ulterior respectiv.
Hermafroditismul. Dup mitologia greac, Hermafrodit (androginul)
este fiul lui Hermes i al Afroditei de care s-a ndrgostit nimfa Salmacis.
Fiind respins, ea a reuit s contopeasc trupul su cu trupul celui iubit
ntr-unui singur.
Exist hermafroditism veritabil i fals. Patogen ia hermafroditismului
veritabil este puin elucidat, la baz pare a fi nondisjuncia cromozomilor
sexuali n procesul de meioz la prini. Dezvoltarea concomitent, dar
incomplet a semnelor sexuale masculine i feminine, este determinat de
mozaicismul 46XX/46XY.
Fenotipul n perioada pubertar mai frecvent mbrac aspect feminin,
pot s apar menstre. Organele sexuale masculine prezint aspect diferit:
penis subdezvoltat i vagin cu deschidere separat n perineu, penis cu hi-
pospadie, cu scrot, uneori i un testicul cobort, gonadele cu diferit aspect:
ovotestis, ori ntr-o parte testicul n alta ovar, localizate n canalul inghinal
sau intraabdominal etc. Psihicul i comportamentul sexual depind de edu-
caia sexual (psiho-social).
Tratamentul const n aprecierea prioritii dezvoltrii sexuale mas-
culine sau feminine, acordndu-se prioritate sexului feminin pe varianta
hipogonadismului feminin, de dorit pn la vrsta de 2 ani.
288
Sindromul triplu-X. Afeciune rar ntlnit (1:700-800 fete nou-ns-
cute), frecvent la pacientele cu psihoz i oligofrenie, determinat de
cariotipul 47XXX prin nondisjuncia cromozomilor sexuali n procesul de
meioz la prini. Mai frecvent este ntlnit n naterile dup 45 de ani.
Tabloul clinic este redus, fenotip feminin. Malformaiile somatice se
ntlnesc rar. Pubertatul este normal, rar - retardat. Gonadele funciona-
le, bine sexualizate, tulburri menstruale la 25% din cazuri, nasc - 30%.
Coeficientul de inteligen este sub 50, dar poate fi i cvasinormal. Profilul
hormonal este normal, uneori LH i FSH crescui, estrogenii sczui.
Tratamentul ciclic hormonal se aplic doar n insuficiena ovarian.
Sindromul dublu mascul". Este o disgenezie orhitic determinat
de o anomalie cromozomial, i anume: prezena unui cromozom Y"
supranumerar. Formula cromozomial este variat: 47XYY sau mozaicism
_ 46XY/47XYY
Simptomatologia clinic este necaracteristic. Majoritatea purttorilor
unei atare anomalii sunt normali. Unii ns prezint talie nalt dar armo-
nic proporional, uneori dismorfi scheletice (cranio-faciale, ale coloanei
vertebrale sau membrelor), sexualizare deficitar i note ginoide n ceea ce
privete topografia esutului adipos, prezena ginecomastiei, sterilitate.
Uneori la aceti pacieni se constat tulburri comportamentale (impul-
sivitate, agresivitate, tendin de a comite infraciuni, delicte etc). Nu n
zadar cineva spunea c surplusul de cromozomi Y" este direct proporio-
nal cu gradul de tmpenie.
In cazurile cu tulburri de sexualizare, testiculele prezint leziuni ale
epiteliului germinativ cu blocarea spermatogenezei.
Tratamentul cu androgeni se va face doar n cazurile de insuficien
testicular.
Disgenezia gonadal 46XY. A fost descris de G. Swyer n 1955 sub
denumirea de pseudohermafroditism masculin.
Pacienii prezint fenotip feminin, talie normal sau uor majorat,
dezvoltare insuficient a semnelor sexuale secundare i amenoree prima-
r, care se asociaz cu infantilism sexual hipergonadotrop. Pentru acest
sindrom este caracteristic nivelul sczut de hormoni sexuali n snge i un
nivel plasmatic elevat de gonadotropine.
Cariotipul este 46XY, iar n cadrul cromozomului Y" lipsete gena
SR"Y", responsabil pentru dezvoltarea testiculelor i respectiv, a se-
289
xului neuro-hormonal masculin. Testiculele sunt prezentate sub form
de steak gonade " (conglomerat de esut conjunctiv), i vor fi extirpate
(riscul malignizrii).
Aceti pacieni vor fi educai i tratai conform hipogonadismului pri-
mar feminin.
Hipogonadisme hipogonadotrope
Sindromul olfacto-genital (Kallman de Morsier). Incidena sindro-
mului este de 1/10000 de nou-nscui de sex masculin, iar la cel feminin
este foarte redus. Se caracterizeaz prin hipogonadism hipogonadotrop
prepubertar determinat de deficitul secreiei hipotalamice de Gn-RH i se
asociaz cu anosmie sau hipoosmie. Este determinat de defectul unei gene
(Kal) situate pe braul scurt al cromozomului X, ceea ce determin migra-
rea neuronilor secretani de Gn-RH de la nivelul epiteliului olfactiv unde
se formeaz, la nivelul hipotalamusului. Anosmia rezult din hipoplazia
bulbilor olfactivi.
Aspectul clinic: pubertatea nu apare i subiectul dezvolt habitus
eunucoid cu talie nalt, membre superioare i inferioare lungi, centura
scapular slab dezvoltat, centura pelvian larg, ginecomastie. Organele
genitale externe: penis infantil, testicule mici, moi, insensibile, pilozitatea
sexual lipsete. Vocea pstreaz un timbru nalt. Azoospermia este con-
stant, comportamentul sexual nu este exprimat. Se pot asocia malformaii
cardiace, renale, defecte palatine, convulsii etc.
Date paraclinice: testosteronul, FSH, LH sunt sczui; testul cu Gn-RH
pozitiv. Olfactometria - deficit olfactiv.
Sindromul Prader -Labhart - Willi - afeciune genetic caracterizat
prin hipogonadism, obezitate, hipostatur, hipotonie i deficit intelectual.
Sindromul Lawrence - Moon - Biedl este determinat genetic i se
caracterizeaz prin: hipogonadism, obezitate, retinit pigmentar, poli-
dactilie. Ambele sindroame nu necesit neaprat tratament din motivele
deficitului intelectual.
Sindromul Pasqwalini (sindromul eunucilor fertili) - deficit de LH cu
insuficien testosteronic i FSH relativ suficient pentru spermatogenez.
Se caracterizeaz prin habitus eunucoid, ginecomastie i spermatogenez
pstrat.
290
Tratamentul hipogonadismului hipogonadotrop
n cazurile reversibile poate fi aplicat tratamentul cu gonadotropine
pe o perioad de scurt durat. In cazurile ireversibile este benefic tra-
tamentul substitutiv cu testosteron. n perioada prepubertar se aplic
tratamentt cu anabolizante de sintez cu scopul de a obine maturarea
statural. n perioada pubertar, cnd semnele sexuale secundare n-
trzie cu 1-2 ani, iar n ce privete creterea n nlime s-a produs
maximal posibil pentru aceast vrst, se recomand tratament cu go-
nadotropin corionic (cure a cte 1000 - 1500 UI i/m de dou ori pe
sptmn, 10-15 injecii), care pot fi repetate la interval de 3-4 luni.
n lipsa efectului scontat, pacienii vor fi trecui la tratament substitutiv
corespunztor sexului.
n hipogonadismul hipogonadotrop postpubertar feminin (sindromul
Sheen, boala Simonds, anorexia nervoas) se face tratament ciclic hormo-
nal, n formele masculine - substitutiv cu testosteron.
Criptorhidia
Criptorhidia este termenul care desemneaz lipsa testiculelor n scrot.
Ea se clasific n:
1. Criptorhidie veritabil
retenie: a) inghinal; b) abdominal;
ectopie (perineal, pubian, peniform, femural, inghinal super-
ficial etc).
2. Criptorhidie fals.
Criptorhidia poate fi uni- i bilateral, o afeciune de sine stttoare, ori
simptom al unui ir ntreg de afeciuni, de cele mai dese ori a disgeneziilor
gonadale.
Frecvena criptorhidiei variaz de la 0,18% pn la 2,6%. Coborrea
testiculelor din locul lor de formare - zona lombar - n scrot are loc n
cursul dezvoltrii embrio-fetale i este terminat la natere n 94,5% din
cazuri, n rest, majoritatea se rezolv la pubertate. Din momentul formrii
i pn la natere, testiculul este extrem de activ prin cele dou elemente
secretarii ale sale, care i favorizeaz coborrea: testosteronul i inhibina.
La coborrea testiculului particip activ i axul hipotalamus-hipofiz prin
secreia tonic de Gn-RH i respectiv de gonadotropine.
297
Criptorhidia este cauzat de deficitul factorilor hormonali activi, la fel
i de factori fizici, chimici, infecioi, teratogeni, care separat, ori mpreun
conduc la formarea testiculului incompetent, disgenezia esutului conjunc-
tiv i formarea bridelor pe traiectul canalelor inghinale sau ngustrilor
orificiilor. Sediul criptorhidiei este n majoritatea cazurilor n canalul in-
ghinal (62,76%), intraabdominal (8,08%), prescrotal (23,81%) i n poziie
ectopic (n circa 10, 93%).
Criptorhidia fals este destul de frecvent (50% din cazuri de copii). La
mici agresiuni, frig, emoii etc, testiculele fug n zona orificiului superfi-
cial al canalului inghinal (testicul retractil"), revenind la poziia normal
n condiii favorabile (testicul n ascensor").
Pentru a determina sediul criptorhidiei, examinarea se face n condiii
de confort (temperatur optim, ctigarea ncrederii pacientului, manevre
lipsite de agresivitate), n poziie culcat i n picioare. In caz de eec repe-
tat, se recurge la o explorare laparoscopic sau chirurgical.
Examenul paraclinic presupune: ecografia, tomografia computerizat a
zonei unde este posibil criptorhidia sau ectopia, investigarea cromatinei
sexuale i a cariotipului, dozrii hormonale (LH, FSH, testosteronul), bio-
psia testicular, radiografia eii turceti.
Criptorhidiile mecanice constituie doar 3% din total. n 80-90% din
cazuri acestea sunt unilaterale.
Tratamentul cu gonadotropin se aplic n cazurile cnd se suspect o
implicare hipotalamo-hipofizar (FSH i LH sczui) i n criptorhidia cu
sediul prescrotal (testiculele glisante").
n criptorhidia mecanic se aplic tratament chirurgical. Vrsta optim
este pn la 2 ani. Testiculul nu suport cldura (temperatura n scrot este
cu 2-2,5C mai joas fa de temperatura corpului) i cu ct mai mult n-
trzie coborrea, cu att mai mult crete riscul infertilitii, la 12 ani acesta
constituind 90-100%. Tratamentul cu gonadotropine n forma mecanic
este contraindicat prin riscul apariiei fenomenelor induse (congestia i
necrotizarea testiculului).
Nu se aplic tratament cu gonadotropine n disgeneziile orhitice.
292
Andromastia
Poate fi un fenomen fiziologic la brbai: n perioada pubertar, de scur-
t durat, dureroas, i dup andropauz.
Andromastia patologic apare indiferent de vrst, nu se remite spontan,
i se consider a fi consecina dereglrii echilibrului androgeni/estrogeni n
favoarea estrogenilor. Raportul poate fi modificat fie prin hipoandrogenie,
fie prin hiperestrogenie. Exist andromastie veritabil, cu esut parenchi-
matos, prezent n disgeneziile gonadice, dar i n dereglarea funciei fica-
tului etc. Se trateaz cauza provocatoare. Andromastia fals este prezent
n obezitate i nu cere tratament specific, limitndu-se la dietoterapie i
scderea ponderal.
Hirsutismul
Termenul de hirsutism desemneaz creterea excesiv a prului termi-
nal, care se extinde pe ariile de distribuie caracteristice sexului masculin.
Noiunea de hipertrihoz caracterizeaz o cretere puin mai exagerat a
firelor mici de pr i poate fi de origine ereditar sau etnic (femeile de
naionalitate caucazian, bulgar, gguz, romncele brunete etc).
n etiologia hirsutismului pot fi implicate mai multe cauze:
Hiperproducie de androgeni:
a. De origine suprarenalian: sindromul adreno-genital, sindromul
i boala Cushing, tumori suprarenale androgensecretante.
b. De origine ovarian: sindromul ovarului polichistic, tumori ova-
riene androgensecretante.
Hirsutismul prin receptivitate crescut la androgeni (coninut crescut
de 5-a-reductaz).
Aport exogen de androgeni.
Sindromul ovarului polichistic (SOP)
Este o form de intersexualitate tardiv, pubertar sau postpubertar
care nsumeaz clinic: sindromul de androgenizare, sindromul de insufi-
cien ovarian i sindromul psiho-comportamental.
Sub aspect fiziopatologic, exist mai multe ipoteze, cea mai aproape de
adevr este existena anomaliilor controlului hipotalamic de Gn-RH. Pu-
293
seurile ample i frecvente de Gn-RH stimuleaz producia de LH hipofizar,
dar nu i pe cea de FSH. Drept urmare, excesul de LH crete acumularea
de colesterol i biosinteza androgenilor la nivelul tecii interne, iar nivelul
redus de FSH nu permite aromatizarea lor integral n teaca granuloas,
maturarea folicular, ovulaia, formarea corpului galben i secreia de pro-
gesteron. Creterea nivelului de androgeni i dereglarea ritmului puseurilor
de Gn-RH duc Ia atrezia foliculului i transformarea lui n chist. Nivelul
crescut de androgeni realizeaz hirsutismul, acneea, seboreea, reduce sin-
teza proteinelor de transport pentru hormonii sexuali i prin consecin am-
plific fracia liber a testosteronului plasmatic. La nivelul esutului adipos
sunt aromatizai n estrogeni, excesul crora stimuleaz adipociii, impli-
cnd obezitatea, care determin insulinorezistena i hiperinsulinismul.
Date clinice: amenoree secundar sau spaniomenoree, infertilitate ano-
vulatorie primar, hirsutism, acnee, seboree, obezitate. Hipertrofia clitori-
dian i ngroarea vocii prezint o excepie.
Sindromul psiho-comportamental poate avea un dublu aspect: tulburri
de tip neuro-depresiv ori agresivitate, combativitate, creterea iniiativei,
etc. Datorit excesului de estrogeni de conversiune, boala se poate compli-
ca cu neoplazii estrogen-dependente: fibromatoza uterin, mastoze, carci-
nom de endometru etc.
Tratamentul const n reducerea masei corporale. Pentru restabilirea
fertilitii se pot aplica inductori de ovulaie (titrat de clomifen, gonadotro-
pin corionic). n lipsa eficienei tratamentului cu inductori de ovulaie,
se poate efectua rezecia cuneiform" a ovarului sau electrocauterizarea
laparoscopic a chisturilor.
Pentru restabilirea menstrelor se aplic contraceptive orale minidozate,
de preferat cele care conin ca progestativ acetatul de ciproteron {Diane
35). In contraindicaii pentru utilizarea contraceptivelor minidozate, se
poate apela la un progestativ de sintez (10 zile ncepnd cu ziua a 17-a a
ciclului).
Menopauza
Este o noiune biologic care caracterizeaz procesele fiziologice de
mbtrnire ale organismului i poate fi considerat instalat dup 6-12
luni de amenoree.
294
Vrsta la care survine menopauza prezint variaii ntre 40-50 de ani.
Menopauza precoce apare sub 40 de ani i este cauzat de ovarectomie,
iradiere, procese autoimune, capital folicular redus. Menopauza este ntot-
deauna precedat de o perioad variabil - premenopauz, n care survine
un declin progresiv al rspunsului ovarian la gonadotropine, cu fiziopatolo-
gie i aspect clinic specific (reducerea volumului ovarului, zonei corticale,
dispariia foliculilor etc). Celulele nilului ovarian, care secret androgeni,
se pot hiperplazia, determinnd sindroame de virilizare.
Pe msura reducerii capitalului folicular i scderii receptivitii lor la
stimularea cu gonadotropine, scade producia de estrogeni i inhibine i
crete compensator secreia de FSH i apoi a LH. Maturarea folicular este
insuficient pentru a permite declanarea ovulaiei. Ciclurile anovulatorii
se asociaz cu faza Iueal scurt, deficit de progesteron i tahimenoree.
Premenopauz se asociaz de asemenea cu incidena crescut a fibromato-
zei uterine i a mastopatiei.
Estrogenii determin scderea temperaturii bazale prin aciune asupra
centrului termic din hipotalamus. Prin urmare, deficitul de estrogeni pare
a fi responsabil de manifestrile vasomotorii, de bufeurile de cldur":
creterea temperaturii bazale, vasodilataie periferic i transpiraii, care
sunt anihilate prin administrarea de estrogeni. Par a avea importan i
excesul de gonadotropi i Gn-RH. Estrogenii menin masa osoas n para-
metrii normali, dup menopauz ea scade anual cu circa 3% i este deter-
minat de osteoporoz.
Dup menopauz organismul feminin mai rmne asigurat cu estroge-
ni, dar i cu androgeni pe contul corticosuprarenalelor pn la perioada
adrenopauzei care se va instala cu 10-15 ani mai trziu. Crete raportul
androgeni/estrogeni prin scderea ultimilor.
Manifestrile clinice
Bufeurile de cldur apar la 75% dintre femei, au o durat variabil de
la 2-3 minute pn la 15-20 minute, i o frecven de 5-10 ori i mai mult
pe parcursul a 24 de ore. Se manifest predominant noaptea, i se asociaz
cu insomnii.
Atrofia tractului genital i celui urinar inferior se manifest prin sub-
ierea epiteliului vaginal, reducerea secreiei de mucus, deficit de lubrifiere
vaginal. Se instaleaz vaginita atrofic cu parestezii locale i dispareunie.
Frecvent survin cistitele i incontinena urinar de efort.
295
Pilozitatea pubian se reduce, n schimb poate s apar hirsutismul.
Simptomele generale sunt frecvente: cefalee, reducerea apetitului, uneori
creterea lui i apariia supraponderii, tulburri digestive, dificulti respi-
ratorii, dureri articulare i lombare.
Manifestrile psiho-afective sunt frecvente: insomnii, anxietate, iri-
tabilitate, depresie, neuroze, fobii. Aceste tulburri au un determinism
plurifactorial: contientizarea dispariiei potenialului reproductiv i mb-
trnirea, declin n carier, singurtatea, dificulti n relaiile cu partenerul,
afeciuni cronice severe etc.
Bufeurile rare i de scurt durat nu deranjeaz starea psihic a femeii.
Atunci cnd durata i frecvena lor crete semnificativ, asociindu-se cu pal-
pitaii, modificri psiho-afective pronunate, se instaleaz aa-numita neu-
roz climacteric. Dezvoltarea acesteea depinde n mare msur de modul
n care a fost pregtit femeia pentru aceast etap a vieii.
Tratamentul const, n primul rnd, n informatizare, echilibrarea mo-
dului de via, psihoterapie, fizioterapie, balneoterapie i, eventual, tran-
chilizante. Tratamentul cu estrogeni, ori estrogen-progestative este indicat
doar n hiperlipidemii cu avansarea rapid a aterosclerozei, n neuroza
climacteric, i n caz de osteoporoz.
In primii ani dup menopauz, cnd rezervele ovariene sunt pstrate i
mai pot aprea menstrele, se aplic tratamentul ciclic hormonal. n epuiza-
rea total a ovarelor (nu se produc menstre) se adm inistreaz microdoze de
estrogeni, fie n pastile 21 zile n lun, fie sub form de plasture. Tratamen-
tul va fi aplicat n colaborare cu medicul ginecolog.
Andropauza
Climacteriu! masculin reprezint etapa de involuie fiziologic sexual
ce desparte perioada de maturitate de cea a senescenei. Inactivarea morfo-
logic i funcional a gonadelor cu anularea gametogenezei i suspenda-
rea hormonogenezei, are loc treptat, uneori timp de decenii, rareori brusc,
motiv pentru care unii autori neag andropauza.
Etiopatogenia andropauzei este determinat de restructurarea interrela-
iilor neuroendocrine ale axului hipotalamus-hipofiz-gonad cu declinul
funciei testiculare, care caracterizeaz procesele fiziologice de mbtrni-
re ale organismului.
296
Tabloul clinic al andropauzei, care debuteaz n jurul vrstei de 55-60
ani, este anunat de:
Manifestri neurovegetatve: valuri de cldur de intensitate modera-
t, tahicardie, oscilaii tensionale, transpiraii, cefalee, insomnie etc.
Manifestripsiho-intelectuale: melancolie i depresie, anxietate, stare
de panic, scderea randamentului intelectual de o intensitate variat, etc.
Andropauza este dominat de o serie de modificri: rrirea pilozitii
sexuale, hipotonia penisului, diminuarea reflexelor cremasteriene, scde-
rea masei i tonusului muscular, tulburri de dinamic sexual.
n majoritatea cazurilor, tabloul clinic al andropauzei rmne practic
neobservat i are o intensitate mult mai redus fa de climacteriul feminin,
fiind manifestat doar prin scderea potentei sexuale.
Nu exist o dat precis a declinului potentei sexuale. Ea poate fi influen-
at de starea social, economic, civil, educaie, atitudinea partenerului etc.
Tulburrile se instaleaz de obicei lent, rareori brusc, alteori alterneaz cu
reveniri spontane i constau n ejaculare precoce, stoparea brusc a ereciei,
eecuri repetate, diminuarea libidoului i cantitii de ejaculat etc.
Frecvena raporturilor sexuale scade progresiv - ereciile sunt prezente la
2/3 din brbaii n vrsta de 65 de ani i la
l
A din cei n vrst de 75 de ani.
Semiologia de laborator: valoarea testosteronului plasmatic scade pro-
gresiv, la 30 de ani este cu 50% mai mic dect la 20 de ani, iar dup 60
de ani cu 50% mai mic fa de cea de la 30 de ani. Gonadotropinele cresc
mai discret dect la femeie.
Pn la aplicarea unui tratament substitutiv, este necesar de a diferenia
andropauza de impotena de origine neurogen, care poate fi prezent i la
vrstnici. Aceasta este cauzat cel mai frecvent de atitudinea partenerei,
care la vrsta respectiv mai pierde cte ceva din farmecele de odinioar,
iar profilaxia const n raporturile familiale sntoase.
Prelegerea 17
OBEZITATEA
Definiie. Obezitatea prezint depirea greutii ideale a corpului pe
contul creterii cu peste 10% a esutului adipos.
Frecvena obezitii este de 20 - 40% din populaie, preponderent fe-
meile trecute de 40 ani, n special cele de culoare. Sufer de obezitate i
cea 10% dintre copii.
Etiopatogenia
Din punct de vedere etiopatogenic, obezitatea este consecina aportului
alimentar excesiv cu hipertonia sistemelor anabolizante i, ca urmare, hi-
perplazia-hipertrofia celulelor adipoase.
Factorul alimentar este dominant n cea 70% din cazurile de obezita-
te, fiind generat de aportul alimentar excesiv, n special, de glucide uor
asimilabile, grsimi, alcool, aport alimentar crescut n orele serii, urmat de
depunerea trigliceridelor n adipocite i obezitate.
Vrsta. Apariia mai frecvent la vrsta de peste 40 ani se explic prin
scderea activitii glandelor endocrine, a fermenilor, metabolismelor,
proceselor de oxidare n organe i esuturi. n majoritatea cazurilor, greuta-
tea ideal este atins ctre vrsta de 25 - 30 ani i trebuie meninut pentru
tot restul vieii.
Frecvena crescut la femei, inclusiv i la o vrst mai tnr, este
generat de labilitatea pronunat a glandelor endocrine, n special, a
gonadelor. Acest risc crete n perioadele de restructurare hormonal (pu-
bertate, sarcin, avort, lactaie, climacteriu). Mai frecvent sufer buctarii
i subiecii care practic servicii cu mod de activitate sedentar i cheltuieli
energetice reduse.
Activitatea fizic sczut, modul sedentar de via sunt factori impor-
tani care duc la instalarea i progresarea obezitii printre sntoi i bol-
navii cu hipodinamie impus, innd cont de faptul c obezitatea este, n
mare msur, manifestarea dezechilibrului dintre aportul crescut de calorii
i cheltuielile reduse.
298
Factorul ereditar i genetic determin obezitatea la cea 70% din copiii
cu prini obezi, pe cnd n familiile unde prinii sunt normoponderali su-
fer de obezitate cea 10% de copii. Mutaia genei obezitii crete secreia
hormonului leptina, care determin ingerarea crescut de alimente, reduce-
rea cheltuielilor energetice, obezitate i infertilitate.
Factorul muscular poate explica instalarea obezitii la predominarea
n organismul obez a fibrelor musculare rapide - consumatoare de glucide,
dar nu a fibrelor musculare lente - consumatoare de lipide.
Factorul peptidic poate influena durata alimentrii, preferinele i
volumul alimentelor ingerate. Excesul ponderal poate fi determinat de pre-
dominarea secreiei peptidelor care cresc apetitul (opiacee, realising factor
a STH, noradrenalin etc), asupra celor care inhib apetitul (colecistochi-
nina,corticotrop-realising factor, dopamin, serotonin).
Factorul hipotalamic induce obezitatea prin scderea activitii nu-
cleelor ventro-mediale ("centrul saturaiei") care induce hipertonusul
nucleelor dorso-laterale ("centrul foamei") cu generarea senzaiei de
foame, ingestie, hiperglicemie i obezitate, nesesizate de centrul ventro-
medial afectat, permind repetarea lanului modificrilor enumerate i
creterea obezitii.
Factorul neuro-vegetativ condiioneaz predominarea tonusului para-
simpatic al sistemului nervos vegetativ asupra celui simpatic, stimulnd
astfel secreia de P-endorfin, care crete eliberarea insulinei, apetitul i
instalarea obezitii.
Factorul endocrin poate genera obezitate prin insuficiena secreiei
de hormoni lipolitici: ACTH, TSH, hormoni tiroidieni, STH, adrenalin,
noradrenalin, glucagon, hormoni gonadali, favoriznd depozitarea glico-
genului n ficat, blocarea lipolizei cu predominarea liposintezei.
Clasificarea formelor de obezitate
Formele etiopatogenice (D. urghin, O. Veaziki)
I. Obezitate primar:
1. Alimentar-constituional determinat de supraalimentaie, hipo-
dinamie, cu prini obezi n cea 70% de cazuri. Tratamentul scade
evident greutatea i tensiunea arterial.
299
2. Neuro-endocrin:
- fiipotalamo-hipofizar cu afectarea hipotalamusului, somnolen,
bulimie, polidipsie, tulburri sexuale i obezitate relativ rezistent
la tratament;
- sindrom (distrofie) adiposo-genital ntlnit preponderent la copii, n
special, la biei i caracterizat de obezitate cu retardare sexual.
II. Obezitate secundar(simptomatic):
1. Cerebral - rezultanta neuroinfeciei, tumorilor, traumatismului
craniocerebral.
2. Endocrin - hipotiroidian, hipoovarian, climacteric, suprarenal.
Gradele de manifestare a obezitii;
Gradul I - surplus de mas corporal fa de cea ideal 10 - 29%;
Gradul / / - surplus 30 - 49%;
Gradul III surplus 50 - 99%;
Gradul IV- surplus peste 100%.
Greutatea ideal se poate calcula dup:
Formula Brok: P = T - 100 (valabil pentru nlimea 155 - 170 cm).
Formula Breitman: P = T x 0,7 - 50 (n unele publicaii se recomand
limita inferioar - 15% pentru femei i 10% pentru brbai), unde P - greu-
tatea corpului n kg, T- nlimea exprimat n cm.
Indicele masei corporale (IMC) = Greutatea real / nlimea la ptrat
(m) / MC = kg/(m
2
).
La persoanele practic sntoase = 20 - 25. La obezitate - crete peste 30.
n raport cu distribuia esutului adipos:
1. Uniform.
2. Segmentar:
- android - cu predominare n partea superioar a corpului;
- ginoid - cu predominare n partea inferioar a corpului.
Sub aspectul consistenei:
-ferm (dur);
- elastic;
-flasc (moale).
Sub aspectul evoluiei:
- dinamic (progresant);
- static (stabil).
300
Sub aspectul morbiditii:
- simpl (fr modificri secundare);
- complicat (cu modificri metabolice, endocrine, cardiovasculare,
pulmonare).
Tabloul clinic
Acuze: creterea masei corporale, dispnee, dureri precordiale, palpitaii
cardiace, apetit crescut, slbiciune general, apatie, somnolen, scderea
memoriei, transpiraii, tremor, cefalee, vertij, grea, scderea potentei se-
xuale, dereglri menstruale, dureri abdominale, constipaii, uscciune n
gur, sete exagerat, dureri n articulaii, muchi, radiculare, edeme etc.
Inspecia general
In majoritatea cazurilor, surplusul adipos este repartizat uniform, dar o
dat cu progresarea bolii, predomin depunerile n regiunea trunchiului i
a bazinului.
In forma hipoovarian, distribuia paniculului adipos predomin n re-
giunea bazinului i a coapselor.
Tegumentele uneori sunt hiperemiate, cu desen capilar lrgit, trans-
pirate, seboreice, cu pastozitate, eczem, piodermie, furunculoz, hernii
abdominale.
Muchii uneori sunt hipotrofiai.
Sistemul osteoarticular se afecteaz n majoritatea cazurilor cu formare
de osteoartroz, osteodistrofia articulaiilor mari ale membrelor, coloanei
vertebrale (osteocondroz, osteoporoz, spondiloz deformant).
Modificrile pulmonare se manifest prin insuficien respiratorie,
determinat de diafragma ridicat din cauza presiunii abdominale cres-
cute. Scade amplitudinea micrilor respiratorii, excursia pulmonar,
volumul pulmonar respirator i de rezerv ceea ce genereaz dispnee,
insuficien respiratorie i cardiac. Se nregistreaz predispunerea la
bronite i pneumonii ca urmare a stazei n circuitul mic i respiraiei
suprerficiale.
Sindromul Pikwik include obezitate de gradele III - IV, dispnee pronun-
at, permanent, n special n timpul somnului, deseori cu sforit, cianoz,
somnolen, uneori foarte pronunat cu pierderi de contiin, cderea i
traumatizarea bolnavului (hipoxia creierului), convulsii, hipertrofie atrio-
ventricular dreapt.
301
Tulburrile cardio-vasculare sunt nregistrate de 3 ori mai des dect la
normoponderali i includ:
- tendina spre bradicardie, rareori tahicardie compensatorie;
- ocul apexian slbit sau neapreciabil;
- limite cardiace dilatate cu orizontalizarea inimii;
- zgomote cardiace surde;
- ateroscleroz general cu risc sporit de instalare a bolii ischemice a
cordului, angor pectoral, cardioscleroz, infarct miocardic, ictus cere-
bral, hemoftalm etc;
- hipertensiune arterial frecvent;
- insuficien cardiovascular (dispnee, cianoz, edeme etc).
Modificri digestive:
- dilatarea i coborrea stomacului, uneori gastrite, ulcere;
- mrirea ficatului ca urmare a infiltrrii grsoase i a stazei biliare;
- colecistite, inclusiv calculoase, colangite de staz;
- pancreatite acute i cronice;
- colite cronice, generate de scderea motoricii, staz venoas, micro-
flor persistent.
Tulburri renale:
- scderea funciei secretorii i excretorii a rinichilor;
- predispunerea la pielonefrit, calculi renali, cistit, uretrit.
Modificri neurologice:
- cefalee permanent, inclusiv i la normalizarea tensiunii arteriale;
- somnolen, rareori insomnie;
- scderea capacitii de concentrare a ateniei i memoriei;
- deseori mialgii, neuralgii, neurite;
- sindrom hipotalamic secundar obezitii cu bulimie, polidipsie, hiper-
tensiune arterial i intracranian, tulburri de metabolism glucidic,
verjeturi etc.
Tulburrile endocrine posibile:
- scderea activitii somatotrope, tirotrope, prolactinice;
- creterea activitii corticotrope cu hipercorticism;
- iepuizarea rezervelor tiroidiene cu hiperplazie tiroidian i hipotiroidie;
- creterea efectului antidiuretic cu hiperaldosteronism secundar;
- creterea secreiei de insulina, insulinorezisten, iepuizarea celulelor
P-insulare cu declanarea diabetului zaharat;
302
- hiperparatiroidism cu creterea Ca seric i formare de concremente n
organele cavitare (vezicula biliar, rinichi etc);
- tulburri de menz cu scderea ovulaiei, sterilitate, avorturi spontane;
- diminuarea libidoului i a potentei sexuale.
Diagnosticul de laborator
- crete nivelul seric de colesterol, P-lipoproteide, acizi grai liberi, acid
uric, glucoza, Na, fibrinogen precum i cel al coagulrii;
- scade heparina, proteina sumar pe contul albuminei, fibrinoliz;
- crete deseori nivelul seric de ACTH, LH, ADH, aldosteron, insulina
n obezitatea de gradele III - IV;
- scade uneori nivelul seric de STH, TSH, prolactin, hormoni tiroidie-
ni, n special, n obezitatea de gradele III - IV;
- proteinurie, microhematurie (staz n rinichi), uneori scderea excre-
iei de adrenalin i dopamin;
- scderea metabolismului bazai i captarea iodului de ctre tiroid.
Diagnosticul diferenial se va face cu urmtoarele afeciuni i sindroame:
Boala i sindromul Cushing caracterizate de obezitatea fieii, gtului, to-
racelui, abdomenului, n asociere cu membre subiate. Tegumentele cu nuan
marmorie, modificri distrofice, hirsutism, verjeturi. Cortizolul seric crescut,
ACTH crescut (n boala Cushing) sau sczut (n sindromul Cushing). Uneori
se depisteaz adenom hipofizar, hiperplazie sau tumoare suprarenal.
Sindromul adipozo-genital nsoit de obezitate ginoid cu depunerea
adipozitii n partea inferioar a corpului, abdomen, pubis, fese, coapse
n asociere cu hipoplazia gonadelor. Se diagnosticheaz mai frecvent la
vrsta de 8 - 14 ani, n special la biei.
Hipotiroidia primar include obezitate uniform cu pastozitate, piele
uscat, descuamat, pal-glbuie, rece, somnolen, vorbire ngreuiat, r-
guire, bradicardie, TSH crescut, hormoni tiroidieni sczui.
Hiperinsulinismul este caracterizat de obezitate uniform, accese de
hipoglicemie cu tremor, senzaie de foame, transpiraie, cefalee, iritabil ita-
te, diplopie, slbiciune, nivel seric sczut al glucozei.
Hipogonadismul primar prezint obezitate ginoid la subiectul cu tip
constituional eunucoid (talie nalt, membre inferioare lungi, trunchi relativ
scurt) n asociere cu gonade i semne sexuale secundare slab dezvoltate.
Se nregistreaz scderea secreiei de testosteron, azospermie, nivel
seric crescut de FSH i LH.
303
Sindromul hipotalamic poate include i obezitatea ginoid instalat
rapid (n cteva luni), cu bulimie, polidipsie, semne neurologice posttrau-
matice, postinfecioase (comoii cerebrale, grip, meningit, encefalit).
Tratamentul
Obiective i principii de realizare
Regimul alimentar este principalul obiectiv al terapiei obezitii de
aceea el trebuie acceptat i respectat toat viaa.
Se recomand respectarea obligatorie a urmtoarelor principii:
-Alimentaie subcaloric (dieta Nr.8 Pevzner) cu caloraj recomandat n
funcie de masa ideal i cheltuielile energetice zilnice. In condiii de
repaus fizic i psihic (zile de odihn, tratament n staionar), e nevoie
de aport alimentar de 20 - 25 calorii/kg corp/zi. Lucrul fizic i intelec-
tual cere 25 - 40 calorii/kg corp/zi;
- Ingerarea alimentelor permise fiecare 3 ore (5 ori/zi), la or fix, ntre
7.00 i 19.00 cu repartizarea proporional a caloriilor n funcie de
cheltuielile energetice;
- Excluderea din raia alimentar a dulciurilor, condimentelor, alcoolu-
lui, crnii grase, prjiturilor, afumturilor, produselor srate.
- Limitarea finoaselor (pine, paste finoase, cartofi, orez, fasole usca-
t etc), grsimilor de origine animal, unor fructe (struguri, banane,
cpune, zmeur, nuci, harbuji), srii de buctrie.
- Alimentaie vegetal-proteic divers: carne slab, fr piele, fiart,
brnzeturi slabe i desrate, lapte, lapte btut, chefir degresat, iaurt,
ou fiert, tare peste o zi, mmlig, hric, legume (varz, conopid,
dovlecei, spanac, fasole i mazre verde), tomate, ardei, castravei,
sfecl, morcov, fructe nedulci.
- Interzicerea dietelor lipsite de un suport medical care produc un pu-
ternic dezechilibru metabolic (cure strict vegetariene, sau numai cu
chefir, cu carne, cu orez, cu brnz etc).
- Respectarea unui anumit raport al principalelor nutrimente n raia ali-
mentar: proteine - 30%; glucide - 50%; lipide - 20%. La 1 kg corp mas
ideal/zi se recomand: proteine - 2gr; glucide - 3,5 gr; lipide - 1,5 gr.
- Lichid se poate consuma 1 - 3 litri/zi (ap fiart, alcalin, tar gaz,
chefir etc) la senzaiile de sete i foame.
304
Valoarea caloric a alimentelor (100 g)
Denumirea produsului alimentar
Fin de gru
Fin de porumb
Fasole sau mazre
Cartofi
Paste finoase, orez crud
Carne sau pete fr grsimi
Carne sau pete cu grsime
Ou
Lapte
Smntn degresat
Brnz de vaci
Brnz de oi
Iaurt
Urd
Ulei
Unt
Untur
Margarina
Salam fiert sau crenvuti
Salam uscat
Fructe crudemere, gutuie etc.)
Legume verzi(varz, pepeni etc.)
Morcov, sfecl roie
Ceap
Roii
Ciuperci proaspete
Mazre conservat
Nuci uscate
Sirop
Compot
Frica
Cacao
Gem
Zahr
Miere de albine
Halva
Biscuii
Ciocolat
ngheat
Vin
Rachiu
Bere
Calorii
320
350
350
90
360
160
230
150
80
220
160
360
90
140
900
850
950
800
320
450
50
20
50
50
30
40
80
680
290
110
300
420
100
400
340
550
340
550
190
70
80
30
Proteine
10
10
22
2
8
20
22
14
4
4
18
26
1
18
1
2
2
2
17
20
1
1
1
2
2
4
4
20
1
-
2 _ j
20
1
-
1
13
9
6
3
-
-
-
Glucide
75
72
50
20
80
1
1
1
5
3
4
3
1
6
1
2
2
2
1
2
13
5
9
3
5
6
10
15
70
27
1
40
8
100
80
48
74
55
17
-
-
-
Tabelul 12
Lipide
1
2
2
-
-
8
14
11
3
20
12
24
8
4
90
85
95
80
27
40
-
-
1
1
-
-
-
60
-
-
35
20
-
-
-
32
10
40
12
-
-
-
305
Alimentele i lichidul se consum calde (nici reci, nici fierbini), evi-
tnd astfel reinerea i absorbia ndelungat i excesiv a bolului alimentar
i instalarea tulburrilor gastrointestinale;
- Obinerea scderii masei corporale cu 0,5 - 1% / sptmnal. Pe
parcursul primelor sptmni slbirea se obine mai uor datorat
pierderii surplusului de lichid din organism.
- La slbirea n exces (cu peste 1,5% / sptmnal) se permite extinderea
treptat a regimului alimentar pe contul glucidelor i a lipidelor (pine,
unt, zahr etc.) pn la normalizarea tempoului de pierdere n greutate.
- In cazul slbirii nensemnate la o alimentaie zilnic cu cea 20 calorii/
kg corp mas ideal, cu alimente permise, se recomand efort fizic
dozat (gimnastic, alergri, jocuri sportive), iar n lipsa eficienei
- tratament medicamentos.
Eliminarea surplusului de ap se realizeaz cu atenie, deoarece re-
gimul alimentar al bolnavului, fiind hiposodat, provoac riscul pierderii
exagerate de Na prin diuretice i hiperaldosteronism secundar.
Pentru a evita pierderea de K, H, NH , se administreaz spironolactona
(yprospiron, uracton) 50 - 100 mg/zi, sau triampur 1 - 2 tablete/zi.
n edeme pronunate, poate fi administrat furosemid (lazix) 40 - 80 mg/zi,
asociat cu preparate de K (panangin, asparcam, KCl sau orotat de potasiu)
zilnic cteva zile, apoi peste 1 - 2 - 3 zile, cu anulare treptat n 10 zile.
Scderea hipertensiunii intracraniene se obine prin administrarea in-
travenoas a soluiei de sulfat de magneziu de 25% cte 5 - 10 ml sau n
alternare peste o zi cu eufilin de 2,4% cte 5- 10 ml, asociate tratamentu-
lui cu diureticele menionate.
Combaterea senzaiei de foame i diminuarea absorbiei gastrointes-
tinale se face prin alimentarea frecvent la ore fixe (7.00, 10.00, 13.00,
16.00, 19.00) cu alimente permise.
Produc senzaia de plinitudine prin creterea volumului i neutraliza-
rea aciditii, produsele bogate n celuloz i mucilagii - polifepan, cte
1 lingur de pulbere (rumegu de conuri de brad, pin) cu o or nainte de
mas, sau normoponderol, pulbere vegetale cu efect laxativ, cte 3 - 4
comprimate/zi, anorex sau carrugan administrate 2 sptmni pe lun.
Senzaia de saietate poate crete i la administrarea substanelor amfe-
taminice - anorexigene (fepranon, dezopimon, tironac), care acioneaz la
nivelul centrilor hipotalamici cu efecte dopaminice i serotoninice. Se ad-
ministreaz 2 - 3 ori/zi cu 30 min naintea meselor. Mirapront se admini-
306
streaz cte 15 mg dup dejun; teronac (Mazindol), cte 10 mg de 3 ori/zi;
fenfluramina {preludiu, isolipan, mirapront), cte 20 mg 2 - 3 ori/zi.
Anorexigenele se administreaz intermitent, 15 zile/lun, numai n in-
eficienta regimului alimentar, efortului fizic i a terapiei recomandate timp
de peste 3 luni. Se vor utiliza cu pruden, deoarece provoac iritabilitate,
stri depresive, aritmii, insomnii, dependen, hipertensiune arterial.
Atenuarea excitabilitii pancreatice se obine prin alimentaie la or
fix cu excluderea dulciurilor, grsimilor. In unele clinici se utilizeaz:
- Biguanidele (metformina, siofor, glucobai, glucofaj etc.) pentru a pro-
teja pancreasul prin ntrzierea absorbiei intestinale a glucozei, care
se administreaz n timpul mesei, sub controlul glicemiei;
- Alcaloizi de Belladon {bergonal, bellataminal etc.) administrai cte 1
- 2 comprimate/zi, naintea meselor principale, diminuiaz excitabilitea
sistemului nervos simpatic, reducnd secreia gastric i pancreatic.
Stimularea lipolizei se face cu efort fizic dozat n obezitatea de gradele
I i II. In obezitatea de gradele III sau IV efortul fizic este contraindicat,
innd cont de suprasolicitarea sistemelor osteoarticular, cardiovascular
.a. Adiposina, extract din hipofiza vitelor mari cornute, este recomandat
de ctre unii autori, cte 50 mg de 2 ori/zi, intermitent, 15 zile. Metionina,
vitaminele grupa B manifest efect lipolitic.
Accelerarea metabolismului bazai i a altor procese metabolice, n spe-
cial la hipotiroidieni, pot fi obinute la administrarea cu pruden a hormo-
nilor tiroidieni timp de 2 - 3 luni, intermitent, sub controlul contraciilor
cardiace i a tensiunii arteriale.
- L - tiroxin, 50 - 100 mg/zi;
- Triiodtironin, 25 - 50 mg/zi;
- Tireocomb sau tireotom cte 1 pastil cu 30 minute naintea dejunului.
Anihilarea hipogonadismului include administrarea androgenilor
(metiltestosteron, testosteron propionat, sustanon - 250) pentru brbai; a
estrogenilor (foliculin, sinestrol, microfolin) i a progestinelor (norco-
lut,progesteron) pentru femei. Copiilor de vrst prepubertar i pubertar
li se va recomanda gonadotropin corionic.
Medicaia enumerat poart un caracter secundar i este folosit mai ales
pentru efectul ei sugestiv, uneori uurnd eforturile pacientului, dar singura
metod eficient n terapia obezitii este respectarea regimului alimentar.
Obinerea efectului terapeutic deplin depinde n principal de contiina,
voina i insistena bolnavului.
307
Prelegerea 18
NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE CNEM
NEM prezint o grup de boli endocrine care asociaz dou sau mai
multe tumori i/sau hiperplazii ale glandelor endocrine.
Caracteristicile comune ale NEM:
- modificri multiple endocrine i metabolice;
- simptome determinate de tulburrile secreiei unuia sau a mai multor
hormoni;
- majoritatea tumorilor sunt maligne, de genez neuroectodermal;
- deseori apar displazii n alte organe i esuturi;
- cazurile sporadice, uneori i cele familiale, sunt determinate de defec-
te genetice motenite autozom-dominant.
Etiopatogenie
Sindroamele NEM se transmit autozom-dominant. In cea 50% de cazuri
apar sporadic, ca urmare a mutaiilor noi n celulele gonadale sau somatice.
Mecanisme patogenice
1. NEM sunt determinate de mutaiile din celulele sistemului APUD a
crestei neurale (H. Pearse, 1966).
2. NEM au genez multipl, deoarece deseori pot fi generate i de en-
doderm, mezenchim.
3. Mutaiile vizeaz celulele dintr-o gland endocrin, iar modificrile
asociate sunt secundare, determinate de hipersecreia tumorii pri-
mare.
Particularitile patogeniei
- n glanda endocrin, de regul, sunt cteva focare tumorale sau hiper-
plazii;
-debuteaz NEM cu hiperplazie, care trece n tumoare benign, apoi
malign, de aceea boala evolueaz lent, manifestndu-se deseori la
vrsta de 35-40 de ani.
NEM tip I (sindromul Wermer) sunt determinate de modificri gene-
tice ale cromozomului 11 cu scdere a sintezei proteinei de proliferare a
crestei neurale, menina, producnd hiperplazie (sau fr aceasta), urmat
de tumoare.
308
Include urmtoarele patologii:
1. Hiperparatiroidie primar, prezent n peste 90% din cazuri, care apare
la vrste mai timpurii i afecteaz mai multe glande paratiroide.
2. Tumori hipofizare, prezente n cea 60% de cazuri, mai frecvent
nesecretorii, care genereaz hipopituitarism. Mai rar se ntlnesc
tumori secretante de prolactin, STH, ACTH, determinate uneo-
ri, de somatoliberina ectopic din esutul APUD al pancreasului,
suprarenalelor etc.
3. Tumori ale diferitelor celule insulare pancreatice, prezente n cea
60% de cazuri, multiple. Mai des se ntlnesc:
- insulinomul, manifestat clinic prin hipoglicemie;
- glucagonomul, cu hiperglicemie, eritem migrator, necrotizant;
- gastrinomul, manifestat prin sindromul Zolinger-Ellison cu bulbi-
t ulceroas i alte modificri gastrointestinale;
- vipomul, manifestat prin diaree apoas, hipokaliemie, hipoclor-
hidrie, acidoz metabolic, hipersecreie de polipeptid pancreatic
(PP) fr modificri clinice.
4. Tumori sau hiperplazii suprarenale, prezente n cea 40% de cazuri,
de regul nesecretorii, depistate ntmpltor.
5. Tumori tiroidiene, prezente n cea 20% de cazuri, rareori tiroidit
sau gu toxic.
6. Alte tumori (cea 10%) - pulmonare, intestinale, gastrice, testiculare,
lipome.
NEM de tip II sunt determinate de modificrile genetice ale cromozo-
mului 10 i sunt clasificate n 2 subtipuri.
NEM de tip Ha (sindromul Sippl) cu variante determinate de mutaiile
proto-oncogenei c-ret care includ:
- carcinom medular tiroidian, n peste 90% de cazuri, cu calcitonin
crescut, dar fr hipocalciemie evident. Rareori crete ACTH i
serotonina;
- feocromocitom sau paragangliom, n cea 80% de cazuri, de regul
bilaterale, cu multe focare, hipertensiune arterial pronunat;
- hiperparatiroidie, n cea 50% de cazuri, determinat de hiperplazia
paratiroidelor;
-amiloidoz licheniform cutanat, n cea 20% de cazuri, cu pete i
noduli ntre scapule, pe gambe, cu prurit pronunat.
309
NEM de tip Ilb includ:
- carcinom medular tiroidian (cea 90% de cazuri);
- neuroame mucoase, cutanate (peste 90%), deseori pe buze, pleoape,
limb;
- feocromocitom (cea 40% cazuri);
- hiperparatiroidie (cea 5% cazuri);
- facies marfanoid;
- ganglioneuromatoz;
- tulburri gastrointestinale - diaree, peristaltism, constipaii, cu pre-
ponderen la copii, fiind uneori primele simptome de NEM.
Diagnosticul sindroamelor NEM se completeaz cu rezultatele investi-
gaiilor hormonale: prolactina, STH, ACTH, catecolamine, insulina, glucagon,
calcitonin, nivelul seric de gastrin, somatostatin, polipeptid pancreatic,
glucoza, rezultatele metodelor imagistice (radiografii, CT, RMN etc). Modi-
ficrile hormonale, metabolice i viscerale reprezint consecina surplusului
sau insuficienei hormonale din combinaia semiologic a fiecrei neoplazii n
parte. In toate cazurile se recomand investigarea membrilor familiei.
Tratamentul se va selecta innd cont de manifestrile clinice, extinde-
rea tumorii i posibilele complicaii.
Pentru nlturarea riscului de criz catecolaminic, se recomand supra-
renalectomia n cazul feocromocitomului, urmat i de alte intervenii la
necesitate: tiroidectomie, paratiroidectomie cu autotransplantarea unei
paratiroide sau a fragmentelor subfascial n partea antebraului, rezecie
parial de pancreas etc.
Prognosticul este mai favorabil la diagnosticarea precoce a patologiei,
fiind urinat de tratament ct mai radical posibil. Capacitatea de munc a
bolnavilor, n majoritatea cazurilor, este evident redus.
In cazurile avansate, prognosticul este nefavorabil i pentru via.
Sindroame poliglandulare autoimune
Sindroamele poliglandulare autoimune (SPGA) sunt asocieri de boli
endocrine cu etiologie autoimun.
Etiopatogenia. Sunt genetic determinate i poart caracter familial.
Modificrile apar dup aciunea ndelungat a factorilor predispozani,
uneori timp de civa ani, cu manifestri pe rnd a bolilor componente.
310
Formele SPGA
Tip I - afecteaz majoritatea frailor i surorilor dintr-o generaie, n-
registrndu-se deseori mutaiile genei AIRE a cromozomului 21 (21q 22.3)
cu rol autoimun i nu se asociaz cu un anumit tip de HLA.
Se ntlnete rar, apare, de regul, n primii ani de via i include:
- candidoz cutaneo-mucoas cronic, granulomatoas generalizat;
- hipoparatiroidie;
- insuficien corticosuprarenal primar;
- componente rare (hipotiroidie primar sau gu difuz toxic, hepatit
cronic activ, anemie pernicioas, sindrom de malabsorbie, vitiligo,
alopeie, hipogonadism primar, gastrit autoimun).
Primele 3 componente poart denumirea de HAM.
Tip II (sindromul Schmidt) afecteaz genele histocompatibilitii
HLA - DR3, DR4, DR5, DQBl, B8. Se transmite la generaiile unei
familii i include:
- insuficiena corticosuprarenal primar (100% din cazuri);
- afectarea tiroidei (tiroidit autoimun cu hipotiroidie n cea 95% de
cazuri, gu difuz toxic n cea 5% de cazuri);
- diabet zaharat insulinodependent (cea 50% cazuri);
- hipogonadism primar (cea 30% cazuri);
- miastenia gravis (cea 30% cazuri);
- vitiligo (cea 25% cazuri);
- componeni rari (anemie pernicioas, boala Parkinson, serozit, gastrit
autoimun, alopeie, timom, dermatomiozit, hepatit cronic activ).
Tip III este familial i include afectarea concomitent a 2 glande en-
docrine:
- insuficien corticosuprarenal cronic i tiroidit autoimun;
- diabet zaharat de tip I i o boal tiroidian autoimun;
- diabet zaharat de tip I i insuficien corticosuprarenal cronic,
n SPGA alte glande i esuturi nu se afecteaz primar.
Sindromul POEMS (Polineuropathy Organomegaly, Endocrino-
pathy Myeloma Proteins, Skin lesion) este un polimorfism autoimun
care include:
- polineuropatie senzitiv i motorie sever, persistent;
- organomegalie (hepato-, splinomegalie, limfadenopatie);
311
- endocrinopatii (hipogonadism primar - 70%, diabet zaharat - 50%,
amenoree la femei i impoten, ginecomastie la brbai, hiperprolac-
tinemie);
- boala mielomatoas (proteina M) cu acumulare de celule plasmatice i
sclerozarea oaselor afectate;
- modificri ale pielii (hiperpigmentare, ngroare, hirsutism, transpiraii).
Sindromul DIDMOAD. Sindrom motenit autozomal-recisiv ce inclu-
de diabet insipid, diabet zaharat, atrofie optic, surditate nervoas.
Tabloul clinic a SPGA se prezint printr-un grup de simptome ale bolilor
autoimune componente cu hipo- sau hipersecreie hormonal i simptome
care demonstreaz un grad diferit de afectare a altor organe i esuturi.
Diagnosticul se va confirma cu rezultatele investigaiilor de laborator
(dozri de HLA, anticorpi specifici la insulina, suprarenal, tireoglobulin,
tiroperoxidaz etc) i imagistice (radiografii, CT, RMN etc). Se vor in-
vestiga rudele bolnavului fiecare 3 ani, iar la apariia simptomelor se va
efectua dispensarizarea cu investigaii mai frecvente i tratament.
Tratamentul include administrarea de medicamente sau intervenii
chirurgicale specifice pentru fiecare boal component a sindromului.
Pentru a preveni insuficiena corticosuprarenal sever, se administrea-
z corticosteroizi, dup care i levotiroxin, triiodtironin (n cazurile cu
tiroidit autoimun i hipotiroidie). Bolnavilor cu diabet zaharat le este
indicat insulinoterapia, uneori plasmofereza. n diabetul insipid -adiure-
tin, adiurecrin, lizin-vasopresin, pituitrin, hipotiazid.
Bolnavii cu hipogonadism primar au nevoie de tratament cu androgeni
- brbailor, i estrogeni sau estrogeni-progestine (ciclic) - femeilor.
n caz de necesitate, se recomand tratament chirurgical, radioterapie etc.
Prelegerea 19
SINDROMUL X METABOLIC
"Sindromul X" a fost definit de Reaven n 1988 sub form de asocieri la
aceeai persoan a cel puin dou dintre urmtoarele variabile:
insulinorezisten - hiperinsulinism;
scderea toleranei la glucoza sau diabet zaharat de tip II;
hipertrgliceridemie;
scderea col-HDL;
hipertensiune arterial.
Insulinorezisten este considerat ca element patogenic comun. Sin-
dromul X este implicat n producerea cardiopatiei ischemice.
Ulterior conceputul a fost lrgit prin adugarea:
obezitii abdominale;
hiperuricemiei;
sedentarismului;
scderea activitii fibrinolitice i tendin la tromboz.
Noul concept definete Sindromul X plus" (Zimmet P.C., 1998).
In literatur aceste asocieri patologice sunt caracterizate de diferii
autori drept:
- boli asociate (Moga);
- cvartetul morii (Kaplan);
- cei patru componeni mari:
obezitatea,
dislipidemiile,
diabetul zaharat,
hipertensiunea arterial (Schwartz),
- sindromul insulinorezistenei (Haffner);
- sindromul metabolic cardiovascular (De Fronzo);
- sindromul plurimetabolic (Josse);
- sindromul metabolin (Hanefeld).
HncuN. (1999) propune de a utiliza termenul de Sindromul X meta-
bolic", pentru a-1 diferenia de Sindromul X cardiac" (Cannori).
Riscul cardiovascular i incidena sporit pe plan global a sindromu-
lui X metabolic fac din acesta o problem deosebit de important pentru
313
practica medical. Riscul cardiovascular rezult din asocierea condiiilor
prezentate, al cror efect nu este sumar, ci exponenial. Anomalia, care
st la baza sindromului X metabolic, este insulinorezistena. Aceasta este
determinat fie genetic, fie de factorii dobndii. S-a demonstrat c 25%
din populaia adult prezint insulinorezistena determinat genetic, cu
transmitere urmailor n proporie de 50%.
In SUA Sindromul X metabolic" este prezent la aproximativ 50-75
milioane de americani. In Republica Moldova el a fost semnalat la peste
40% dintre femei i 20% dintre brbai trecui de peste 40 ani.
Etiopatogenia
Principalii factori de risc i / sau cauzali ai sindromului X metabolic
sunt:
- factorul genetic;
- alimentaia hipercaloric bogat n lipide i colesterol;
- sedentarismul;
- mbtrnirea;
- subnutriia ftului (greutate < 2,5 kg).
Elementul patogenic principal este insulinorezistena, la care se adau-
g elementele stilului de via nesntos i vrsta naintat. De menionat
rolul extrem de nociv al alimentaiei hiperlipidice.
Componenta genetic nu este cunoscut n totalitate, dar se tie c este
implicat un mecanism postreceptor insulinic, n special la nivelul muchi-
lor scheletici. Fenomenul este accentuat de sedentarism.
Subnutriia ftului acioneaz prin deficit enzimatic.
Nu toate componentele sindromului apar n acelai timp i la
aceeai persoan. Cert este c obezitatea visceral le precede pe toa-
te, fiind urmat de dislipidemiile aterogene, hipertensiune arterial i
starea procoagulant. Diabetul zaharat de tip II apare mai trziu, fiind
precedat de o stare prediabetic de scdere a toleranei la glucoza sau
glicemie bazal modificat. n aceast faz aterogeneza este prezent,
iar riscul cardiovascular este mult crescut. Aceasta explic prezena
semnelor de suferin coronarian la persoanele cu diabet zaharat de
tip II nediagnosticat.
314
Odat aprute, condiiile asociate sindromului X metabolic se am-
plific, n mod deosebit riscul cardiovascular i apariia cardiopatiei
ischemice.
Trebuie menionat rolul aterogen al hiperinsulinismului.
Depistarea elementelor sindromului X metabolic pornete de la evi-
denierea obezitii abdominale, dup care urmeaz etapele descrise n cazul
obezitii i evidenierea celorlalte componente (hipertensiunea arterial,
diabetul zaharat, dislipidemiile, bolile cardiovasculare, hiperuricemii).
n practica medical nu este posibil determinarea insulinorezistenei
i a hiperinsulinismului. Cel mai simplu marker clinic al insulinirezistenei
i hiperinsulinismului este talia >80 cm la femei i >94 cm la brbai in-
dependent de valorile IMC. Ele relev obezitatea visceral ale crei efecte
nocive sunt incontestabile.
Dislipedimia aterogen caracteristic sindromului X metabolic:
- Colesterolul total - 220-249 mg/dl,
- Trigliceridemia- 150-250 mg/dl;
- col-HDL < 40 mg/dl la brbai i < 50 mg/dl la femei;
- Hiperlipidemie postprandial;
- LDL- de densitate joas.
Valorile sunt orientative, dar sugereaz c pragul aterogen al di-
slipidemiilor este cobort, ceea ce este extrem de important din punct de
vedere profilactic.
Asocierea primelor trei anomalii lipidice este frecvent ntlnit n
plan global.
n practic se ntlnete mult mai frecvent asocierea mai multor factori
de risc cardiovascular moderat, dect a unui singur factor foarte sever.
Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic i explorrile paraclinice
complete, care vor permite ncadrarea bolnavilor n una dintre grupele
clinice de risc: sczut, moderat i crescut, lund n considerare fiecare
component n parte (obezitate, dislipidemie).
Managementul clinic
Stabilirea obiectivelor se va face pentru fiecare component a sindro-
mului. Principalul obiectiv al managementului clinic va fi reducerea riscu-
lui cardiovascular prin controlul fiecrui factor care l determin.
315
Optimizarea stilului de via n sindromul X metabolic are drept scop:
- scderea ponderal cu 5-10 kg n aproximativ 3 luni;
- meninerea noii greuti;
- ameliorarea celorlali factorii de risc.
Dieta pentru pacienii cu sindromul X metabolic trebuie s corespund
urmtoarelor principii:
- adaptare caloric (subcaloric);
- coninut redus de lipide saturate i de glucide simple;
- reducerea aportului de sare;
- evitarea consumului de alcool;
- mese regulate i fracionate.
Exerciiul fizic este benefic, reducnd insulinorezistena periferic. Se
va indica acel tip de exerciiu fizic care poate fi efectuat zilnic i pe termen
lung, ca, de exemplu, mersul pe jos 30-60 minute /zi.
Fumatul se va abandona.
Tratamentul medicamentos se va adresa fiecrui factor implicat i va
fi introdus n caz de ineficient a optimizrii stilului de via.
Principiul fundamental al farmacoterapiei sindromului X metabolic
const n ameliorarea factorilor fr a provoca efecte adverse asupra altor
factori de risc.
n cazul diabetului zaharat se va aplica tratament antidiabetic selec-
tiv, menit s scad insulinorezistena, mecanismul patogenic principal n
sindromul X metabolic. In ultimele decenii au fost obinute progrese n
farmacoterapia insulinorezistenei. Se produc preparate noi din grupa iri-
glitazon i metformin.
Ameliorarea insulinorezistenei se face prin corectarea stilului de via:
diet adaptat caloric, reducerea aportului de lipide saturate i de glucide
simple, exerciiu fizic practicat regulat. n prezent este cunoscut rolul met-
forminei n combaterea insulinorezistenei la bolnavii cu diabet zaharat de
tip II. Metformin (Siofor) se administreaz n pastile a cte 500 i 850 mg,
doza optim fiind de 1000 mg/zi. Prin aciunea i efectele sale complexe de
intensificare a oxidrii periferice a glucozei, metformin asigur la bolna-
vii cu diabet de tip II i scderea masei corporale; astfel influennd benefic
mai multe verigi patogenice ale sindromului X metabolic.
Recent a aprut o alt clas de medicamente - tiazolindionele - cu efect
specific de ameliorare a insulinorezistenei. n prezent este utilizat trigli-
tazona i roziglitazona.
316
Mecanismul de aciune i efectele acestor preparate sunt:
- reducerea insulinorezistenei la nivelul musculaturii scheletice, fr a
stimula secreia de insulina;
- reducerea produciei excesive de glucoza de la nivelul ficatului;
- ameliorarea altor factori de risc cardiovascular: dislipidemie, hiper-
tensiune arterial, microalbuminurie.
Principala indicaie a triglitazonei este diabetul zaharat de tip II, fie ca
monoterapie, fie asociat cu insulina sau sulfonilureicele. Eficiena aceste-
ea se reflect i asupra spectrului lipidic.
Medicaia hipotensiv va fi individualizat i adaptat circumstanelor
clinice. Se va ine cont de efectele secundare ale unor medicamente asupra
metabolismului lipidic i glucidic.
Educaia const n:
- informarea pacientului despre riscul ce l comport asocierea patolo-
gic a obezitii, hipertensiunii, diabetului etc;
- implicarea pacientului n tratament;
- inducerea capacitii de autocontrol.
Profilaxia sindromului X metabolic este o aciune complex, care
vizeaz toate componentele i se bazeaz pe strategii individuale i
populaionale. Rolul medicului const n informarea pacientului despre
obiectivele principale:
Optimizarea stilului de via (alimentarea, exerciiile fizice etc).
Controlul obezitii.
Depistarea i controlul alterrii toleranei la glucoza sau a diabetului
zaharat.
Depistarea i controlul hipertensiunii arteriale.
Depistarea i controlul altor factori de risc, n special a dislipidemiei.
Concluzii
Sindromul X metabolic descris iniial de Reaven i completat ulte-
rior de Zimmet, Hncu etc. definete asocierea la aceiai persoan a mai
multor elemente patologice: insulinorezistena, hiperinsulinism, scderea
toleranei la glucoza sau diabet zaharat de tip II, dislipidodemie aterogen,
hipertensiune arterial, obezitate abdominal, hiperuricemie, stare procoa-
gulant i sedentarism.
317
Mecanismul patogenic implicat este insulinorezistena. Aceasta este
determinat fie genetic, fie prin factori dobndii: sedentarism, alimentaie
bogat n lipide saturate i colesterol, hipercaloric, vrsta.
Markerul clinic al insulinorezistenei este obezitatea abdominal (cre-
terea circumferinei abdominale), n funcie de care putem aprecia preva-
lenta sa de peste 40% din populaie.
Sindromul X metabolic, prin elementele sale patogenice, determin un
risc cardiovascular important, ceea ce impune preocupri pentru depista-
rea i tratamentul acestora. Asocierea n cadrul sindromului X metabolic
a unei patologii multiple presupune i o abordare terapeutic complex i
concomitent, obiectivul central fiind obezitatea, la care se adaug ceilali
factori de risc.
n stabilirea obiectivelor terapeutice i a metodelor se va ine cont de toi
factorii prezeni de risc cardiovascular. Metodele sunt reprezentate de tera-
pia propriu-zis: stil de via pozitiv, diet, medicaie specific de reducere
a insulinorezistenei (troglitazon, metformin), hipolipemiante, hipotensive,
tratament specific diabetului zaharat; educaie specific i continu; monito-
rizarea tuturor factorilor de risc i evaluarea general periodic.
Prelegerea 20
RISCURILE OBEZITII. COMPLICAII.
ASOCIAII MORBIDE
Cadrul nozologic. Clasificarea
Supragreutatea (supraponderea) i obezitatea nseamn prea mult
grsime n corp ceea ce se manifest prin creterea n greutate (Hncu N.,
1999). Aceasta se evalueaz prin indicele de mas corporal (IMC):
IMC - greutatea (kg)/nlime
2
(m). Calculul se poate face i cu ajutorul
unor diagrame speciale.
Valorile normale ale IMC variaz ntre 18,5-24 kg/m
2
.
Clasificarea obezitii dup Hncu N. (1999) se face n funcie de mai
multe criterii. Pentru practic este foarte operant clasificarea n funcie de
IMC i talie (circumferina abdominal).
Tabelul 13
Clasificarea obezitii n funcie de IMC
IMC (kg/m
2
)
18,5-24, 9 kg/m
2
25,0-29,9 kg/m
2
30,0-34,9 kg/m
2
35,0-39,9 kg/m
2
peste 40 kg/m
2
Denumirea
Normal
Supragreutate (suprapondere)
Obezitate de gradul I
Obezitate de gradul II
Obezitate de gradul III (extrem)
Tabelul 14
Clasificarea obezitii n funcie de distribuia esutului adipos
Tipul obezitii
Abdominal
Gluteofemural
Talia
brbai
>94
<94
femei
>80
<80
319
Tabelul 15
Riscul cardiovascular n funcie de talie i sex
Sexul
Brbai
Femei
Risc sczut
<94 cm
<80cm
Risc probabil
9 4 - 101 cm
80 - 87 cm
Risc crescut
> 102 cm
>88cm
Tabelul 16
Riscurile obezitii n funcie de IMC i talie
IMC kg/m
2
Normal
Supragreutate
Obezitate de gr. 1
Obezitate de gr. 11
Obezitate de gr.III
(obezitate extrem)
18,5-
25,0-
30,0-
35,0-
-24,9
-29,9
-34,9
-39,9
>40
Riscul bolilor asociate raportat la talie
(circumferina abdominal)
Brbai
Femei
94-101cm
80-87cm
Nu este demonstrat
+
++
+++
++++
Brbai
Femei
> 102
>88
Nu este demonstrat
++
+++
+++
++++
Not:
+ - Risc moderat;
++ - Risc crescut;
+++ - Risc foarte crescut;
++++ - Risc extrem.
IMC-ul clasific greutatea corporal n greutate normal, supragreu-
tate (suprapondere) i trei grade de obezitate. Distribuia esutului adipos
se apreciaz n practic prin valorile circumferinei abdominale sau ale
taliei. Msurarea taliei se face la jumtatea distanei dintre rebordul cos-
tal i creasta iliac superioar, la nivelul liniei axilare medii. Valorile se
interpreteaz n funcie de sex. Ele clasific obezitatea n tipul abdominal
i tipul gluteo-femural. <
Obezitatea abdominal indic distribuia esutului adipos n regiunea
abdominal.
O variant a acesteea este obezitatea visceral, care se refer la acumu-
larea intraabdominal a esutului adipos.
320
Obezitatea abdominal, n special cea visceral, sunt indicatori ai riscu-
lui cardiovascular i ai insulinorezistenei - hiperinsulinismului.
Obezitatea gluteo-femural definete distribuia esutului adipos n
regiunea coapselor i a feselor. Riscurile descrise anterior sunt mai reduse
la acest tip de obezitate.
Prin asamblarea valorilor IMC i a taliei rezult o bun evaluare a ris-
curilor obezitii. Riscurile bolilor asociate cresc n funcie de creterea
IMC i a taliei.
Importana obezitii se apreciaz prin:
- frecven;
- riscurile induse;
- costul crescut al ngrijirii pacienilor.
Frecvena. Prevalenta obezitii i supraponderii a devenit epidemic n
toate rile dezvoltate i n majoritatea celor n curs de dezvoltare, cuprin-
znd 40-80% din populaia adult. Conform datelor OMS, n ultimii zece
ani obezitatea a crescut cu 10-40% fiind mult mai frecvent la populaia
ce face parte din clasele sociale cu venituri reduse. n Republica Moldova
circa 40% din populaia adult este supraponderal IMC > 25 kg/m
2
i 20%
este obez (IMC >30 kg/m
2
).
Riscurile obezitii. Obezitatea, n special cea abdominal, este n-
soit de creterea riscului cardiovascular, diabetogen i oncogen. De
fapt, se poate afirma c aproape toate organele i sistemele sunt afectate
n obezitate.
Mortalitatea general crete direct proporional cu gradul obezitii,
fiind de trei ori mai mare la un IMC 45 kg/m
2
fa de cea ntlnit la un
IMC de 20 kg/m
2
. n rile dezvoltate, costul direct i indirect al obezitii
se apreciaz la 4-8% din bugetul total alocat sntii.
Concluzie
Obezitatea este definit ca o cretere n greutate determinat de prea
mult grsime n corp". Se exprim prin IMC (indicele de mas corporal
= G/l
2
, cu valori normale ntre 18,5-24,9 kg/m
2
.
321
Supragreutatea (supraponderea) este definit prin valori IMC - 25,0 - 29,9
kg/m
2
. Valorile IMC > 30 kg/m
2
definesc obezitatea. Obezitatea abdominal
este Considerat la valorile taliei > 94 cm la brbai i > 80 cm la femei.
Obezitatea, n special cea de tip abdominal, este asociat cu un risc
cardiovascular crescut.
Prevalenta crescut la nivel global, complicaiile multiple i mai ales
riscul cardiovascular deosebit, costurile directe i indirecte ridicate pe care
le implic ngrijirea obezitii, fac din aceasta o problem major a sn-
tii publice.
Riscurile obezitii sunt foarte mari. Ele pot fi apreciate printr-o serie
de parametri cum ar fi:
mortalitatea;
asocierea obezitii cu diabetul zaharat de tip II;
hipertensiunea arterial;
dislipidemii;
boli cardiovasculare;
complicaii respiratorii;
complicaii osteoarticulare etc.
Consecinele medicale ale supraponderii - obezitii (dup N.Hncu,
1999).
/. Consecinele mecanice:
lumbago;
accidente profesionale sau rutiere;
incontinen urinar;
edem i celulita;
plgi i ulceraii trofice;
constipaie, disconfort abdominal, balonri;
reflux esofagian.
//. Consecinele metabolice:
insulinorezistent;
diabet zaharat de tip II, scderea toleranei la glucoza, glicemie bazal
modificat;
dislipidemie;
boli cardiovasculare aterosclerotice;
litiaz biliar;
322
hirsutism;
cancer de sn, uter, prostat;
sterilitate;
dismenoree;
gut.
III. Consecine mecanice i metabolice:
hipertensiune arterial;
dispnee;
varice, hemoroizi;
artroze;
transpiraii;
insuficien respiratorie;
apnee n somn;
n sarcin: natere prematur, eclampsic.
Distribuia abdominal a esutului adipos se asociaz cu patologii spe
cifice (dup N.Hncu, 1999).
/. La brbai obezitatea abdominal poate fi asociat cu:
cardiopatie ischemic;
diabet zaharat de tip II;
dislipidemie;
accidente vasculare cerebrale;
hipertensiune arterial;
artroze;
ulcer gastroduodenal;
apnee n somn.
//. La femei obezitatea abdominal poate fi asociat cu:
infarct miocardic i angin pectoral;
diabet zaharat de tip II;
accidente vasculare cerebrale;
cancer uterin;
hirsutism, dismenoree;
ovar polichistic;
litiaz biliar i renal;
gut;
probleme psihosociale.
323
S-au stabilit un ir de asocieri morbide i complicaii ale obezitii.
Enumerm principalele:
I. Obezitatea i bolile cardiovasculare
Multiple studii au demonstrat c la obezi exist o prevalent crescut a
patologiei cardiovasculare: cardiopatie ischemic, boal cerebrovascular,
hipertensiune arterial i o mortalitate crescut de etiologie cardiovascular.
Obezitatea prezint un risc coronarian independent, cu fiecare kilo-
gram peste greutatea normal riscul coronarian crete cu 3,1%.
Riscul coronarian al obezitii se manifest i prin faptul c favorizea-
z ali factori de risc, cum sunt hipertensiunea arterial, dislipidemiile, dia-
betul zaharat, hiperuricemia, hiperfibrinogenemia i tendina la tromboz.
Elementul comun al acestora este obezitatea abdominal care favorizeaz
insulinorezistena i hiperinsulinismul, determinnd tabloul clinic al sin-
dromului X metabolic.
II. Obezitatea i hipertensiunea arterial
Obezitatea, n special cea abdominal, este un factor de risc puternic
i independent pentru hipertensiunea arterial.
Hipertrofia ventricular stng crete o dat cu creterea IMC, indife-
rent de vrst.
III. Obezitatea i diabetul zaharat
Obezitatea, n principal cea abdominal, determin insulinorezistena,
moment important n patogenia diabetului zaharat de tip II, reprezentnd
astfel un important factor de risc diabetogen. Riscul de apariie al diabe-
tului zaharat crete de 40 de ori la un IMC de 30 kg/m
2
fa de IMC de 22
kg/m
2
. Prin scdere ponderal, apariia diabetului zaharat scade cu 50%.
Nu se exclude probabilitatea inducerii de ctre factorii comuni, genetici
sau de mediu, att a obezitii, ct i a diabetului: genetic poate fi alterat
aciunea insulinei la nivelul musculaturii scheletice, ceea ce duce la insuli-
norezistena - hiperinsulinism, favoriznd astfel depozitarea trigliceridelor
n esutul adipos, n condiiile unui mod de via nesntos (alimentaie
hipercaloric, sedentarism etc).
Relaia obezitate - insulinorezistena se poate explica prin substanele
eliberate de adipocite: acizi grai liberi (care reduc utilizarea glucozei la
nivel muscular, ciclul Randle, i cresc producia hepatic de glucoza),
factorul de necroz tumoral (TNF - a (alfa), care induce insulinorezis-
tena, leptina etc.
324
IV. Impactul obezitii asupra diabetului:
Provoac insulinorezistena i prin aceasta:
- predispune la diabet de tip II, diabet gestational;
- crete riscul instalrii definitive a diabetului dup un diabet ges-
tational;
- crete necesarul pentru medicaie oral sau insulina;
- altereaz controlul glicemic.
Determin ali factori de risc:
- hipertensiune arterial;
- dislipidemie.
Predispune la complicaii ale diabetului: macrovasculare i micro-
vasculare.
Teama de cretere n greutate care la adolesceni poate fi un obsta-
col n obinerea controlului glicemic i o motivaie de a nu renuna la
fumat.
Controlul ponderal i modificarea modului de via reprezint o meto-
d eficient de prevenire a diabetului zaharat de tip II, inclusiv n situaiile
n care este prezent scderea toleranei la gluc
7
sau glicemia bazal
modificat.
V. Obezitatea i dislipidemiile
Obezitatea abdominal, n principal cea visceral, este asociat cu disli-
pidemile aterogene, riscul cardiovascular crescnd astfel substanial.
Dislipidemiile sunt reprezentate de:
- hipcrtrigliceridemie;
- hiperlipidemie postprandial;
- scderea colesterolului - HDL;
- creterea raportului col total /col - HDL;
- creterea concentraiei lipoproteidelor de densitate joas.
VI. Obezitatea i sindromul X metabolic
Obezitatea visceral, prin insulinorezistena pe care o determin, repre-
zint prima component a sindromului X metabolic.
VII. Obezitatea i cancerul
Obezitatea este asociat cu dezvoltarea diverselor forme de cancer, cele
mai frecvente fiind:
- cancerul mamar, uterin i ovarian (ca urmare a creterii nivelului de
estrogeni n exces fa de progesteron):
325
- cancerul de prostat;
- cancerul de colon i rect.
VIII. Alte complicaii i asociaii morbide n obezitate:
Patologia digestiv n obezitate este corelat cu:
- litiaza biliar;
- steatoza hepatic;
- hernie ombilical, inghinal;
- hemoroizi.
Patologia osteo-atricular n obezitate este un factor de risc pentru:
- lumbago acut i cronic;
- coxartroz, gonartroz.
Patologie obstetrical, ginecologic, endocrin:
- tulburri de ciclu menstrual, infertilitate, hirsutism;
- macrosomie fetal, defect de tub neural;
- diabet gestaional, hipertensiune, cezariene repetate;
- rspuns redus la prolactin, scderea coninutului hormonului de
cretere, perturbarea hormonilor sexuali (hiperandrogenism la fe-
mei), secreie sporit de cortizol;
- hipotiroidie.
Alte complicaii ale obezitii:
- insuficien venoas, tromboz profund;
- insuficien respiratorie, apnee n somn;
- celulita, limfedem, micoze;
*jj - incontinen urinar;
- plgi i ulceraii trofice;
- defect estetic.
Scderea calitii vieii.
Calitatea vieii obezului este afectat din cauzele enumerate. La acestea
se adaug i probleme de adaptare social, profesional, familial i stri
depresive.
Riscurile obezitii:
Riscurile determinate de obezitate sunt foarte mari. Ele pot fi apreciate
printr-o serie de parametri cum ar fi:
- mortalitatea;
- asocierea cu diabetului zaharat de tip II;
326
- asocierea cu hipertensiunea arterial;
- asocierea cu dislipidemiile;
- asocierea cu bolile cardiovasculare;
- constituirea sindromului X metabolic;
- complicaii respiratorii;
- complicaii endocrine, ginecologice, obstetricale, cancer;
- complicaii ostcoarticulare;
- scderea calitii vieii.
Managementul clinic al obezitii
Managementul greutii reprezint aciunile complexe prin care se rea-
lizeaz obiectivele terapeutice propuse:
Scderea ponderal. -
Meninerea noii greuti.
Profilaxia obezitii.
n cadrul acestor aciuni se are n vedere ntotdeauna:
Controlul maladiilor asociate (diabet zaharat, hipertensiune arterial,
boli cardiovasculare etc.)
Controlul complicaiilor.
Managementul clinic al obezitii cuprinde scderea ponderal i men-
inerea noii greuti, astfel nct criteriile obezitii s fie reduse.
Strategia de abordare a managementului clinic al obezitii se ba-
zeaz pe ciclurile Scdere ponderal - meninere". Concret este vorba
de o scdere ponderal moderat, de aproximativ 10%, obinut apro-
ximativ n 3 luni, program ce poate fi repetat pn la atingerea greutii
propuse.
Aceast strategie este determinat de faptul c greutatea ideal este
greu de atins i de meninut. Totodat se tie c scderea ponderal cu
5-10% este mai uor de obinut i se rsfrnge benefic asupra sntii i
previne progresarea patologiilor asociate i a complicaiilor.
Terapia propriu-zis a obezitii include:
- diet subcaloric;
- terapie comportamental referitor la regimul alimentar;
- exerciiu fizic;
- tratament medicamentos, n special n patologiile asociate.
327
Educaie specific.
Monitorizare.
Evaluare.
Scderea ponderal n aproximativ 3 luni.
Meninerea ponderal timp de 3-6 luni. Ea se bazeaz pe diet mode-
rat hipocaloric, exerciiu fizic intensiv, educaie continu.
Profilaxia primar se adreseaz ntregii populaii i are drept scop pre-
venirea obezitii. Profilaxia secundar se refer la meninerea noii greuti
obinute i controlul patologiilor asociate obezitii.
Prelegerea 21
HIPERPROLACTINEMIA
Heperprolactinemia reprezint creterea nivelului prolactinei serice
peste valorile normale. Ea este fiziologic n timpul sarcinii i alptrii.
La gestaie, prin hiperplazia celulelor lactotrofe, secundar concentraiei
crescute de estrogeni, arealul celular secretant de prolactin (PRL) atinge
aproximativ 20% din totalitatea esutului hipofizar. Astfel se asigur nivele
ridicate de PRL nc din primul trimestru de sarcin, cu cretere proporio-
nal cu vrsta a produsului de concepie pn la valori de 150-300 ng/ml
la natere. n timpul lactaiei, suciunea mamelonului provoac, pe fondul
unei prolactinemii constante, piscuri de pn la 200-400 ng/ml.
Hiperprolactinemia patologic este definit ca o cretere constant a
PRL serice peste 20 ng/ml la femeie i 15 ng/ml la brbat i este variabil
n funcie de factorul etiologic (sub 100 ng/ml n hiperprolactinemiile in-
duse i peste 100 ng/ml, pn la 1000 ng/ml n cele tumorale).
Etiologia hiperprolactinemiilor patologice:
(dup C. Dumitrache, 1998)
1. Afeciuni hipotalamice:
- infiltrative - histiocitoz X, sarcoidoz;
- inflamatorii - encefalite;
- tumori:
primare (craniofaringiom, gliom, astrocitom, tuberculom, pinea-
lom, germinom);
secundare (metastaze).
- traumatisme cranio-cerebrale;
- afeciuni vasculare;
- postiradiere.
2. Leziuni ale tijei hipotalamo-hipofizare.
- seciuni (chirurgicale, traumatice);
- compresiuni exercitate de tumori ale regiunii hipotalamo-hipofizare;
- afeciuni vasculare.
329
3. Leziuni hipofizare.
- tumori hipofizare hipersecretante de PRL;
- tumori mixte (secretante de PRL i GH, ACTH, TSH);
- hiperplazia celulelor lactotrofe;
- Empty sella.
4. Medicamentoase:
- psihotrope (fenotiazide, antidepresive triciclice, etc);
- antihipertensive;
- antihistaminice;
- opiacee i opioide;
- hormoni (estrogeni, contraceptive orale);
- izoniazid.
5. Producia ectopk de PRL:
- neoplasm renal;
- neoplasm bronic.
6. Boli endocrine:
- hipotiroidism primar;
- boala Addison;
- carcinom adrenal feminizant;
- sindromul ovarelor polichistice;
- hipoglicemia.
7. Boli cronice:
- insuficien renal cronic;
- insuficien hepatic, ciroz.
8. Leziuni iritative ale peretelui toracic:
- inflamaii, mastite, herpes Zoster;
- traumatisme, stimulare mecanic, arsuri.
9. Hiperprolactinemia idiopatic
Hiperprolactinemia patologic poate fi consecina unor:
a) dereglri hipotalamice funcionale induse de stres psihic, efort, hor-
moni sau medicamente;
b) dereglri hipotalamice mecanice: leziuni hipotalamice sau tumori hi-
pofizare secretarii sau nesecretorii (dar care mpiedic circulaia sngelui
n vasele porte);
c) dereglri hipotalamice induse prin stimulri nervoase periferice - sti-
mulii nervoi pot avea punct de plecare mamar sau toracic.
330
Semiologia clinic este determinat de secreia n exces a prolactinei.
Sindromul hiperprolactinic la femei se exprim prin galactoree (spon-
tan sau abundent, uni- sau bilateral, permanent sau intermitent),
uneori modificri ale snilor.
Sindromul gonadic, care de obicei primeaz galactoreei, const din:
tulburri de ciclu menstrual pn la amenoree;
sterilitate secundar prin anovulaie;
involuia tractului genital ca urmare a hipoestrogenismului secundar indus.
Se poate aduga sindromul metabolic (consecin a efectului lipolitic,
hiperglicemiant i anabolic proteic al prolactinei).
Sindromul hiperprolactinic la brbat asociaz sindromul mamar
(ginecomastie i rar galactoree) cu cel gonadic (diminuarea libidoului i
tulburri sexuale, nfertilitate).
Sindromul hiperprolactinic aprut prepubertar determin, indiferent
de sex:
anihilarea sexualizrii secundare;
regresia rapid a caracterelor sexuale secundare, eventual dobndite
pubertar;
hipotrofia statural n cazul etiologiei tumorale prin compresiunea
esutului hipofizar activ.
n cazul etiologiei tumorale (prolactinom) se adaug:
sindromul tumoral hipofizar;
sindromul de insuficien parial sau global hipofizar.
Sindromul mamar din hiperprolactinemie se datoreaz aciunii pro-
lactinei asupra glandei mamare i capacitii acestui hormon de a iniia i
menine secreia lactat.
Sindromul gonadic este consecina inhibrii de ctre prolactina n ex-
ces a pulsaiilor gonadotropilor cu insuficien gonadic secundar.
Date de laborator:
prolactina bazal: valorile prolactinei sunt crescute n norm - 0-20
ng/ml la femeie i sub 10 ng/ml la brbai);
testul de frenaj cu L-Dopa determin n mod normal scderi ale pro-
lactinei cu un maximum la 180 minute dup administrarea a 500 mg
L-Dopa per os.
Testul este negativ n caz de adenom prolactinic voluminos i hiperse-
cretant:
331
Testul de stimulare cu TRH (200-400 u,g TRH administrat i.v.):
normal dup 30 minute valorile prolactinei cresc net; creterea este
moderat sau nul n adenomul prolactinic;
Gonadotropii urinari i plasmatici sunt sczui;
Estrogenii i complexul pregnandial (CPG) la femei i testosteronul
la brbai sunt sczui.
Tratamentul hiperprolactinemiei este individualizat n funcie de etio-
logie i are ca obiective:
anihilarea factorului ce determin excesul de PRL;
ndeprtarea sursei tumorale;
normalizarea nivelului prolactinemiei serice i relansarea gonadosta-
tului;
corectarea insuficienei uni- sau pluritrope asociate;
prevenirea i tratarea bolilor ce asociaz exces de prolactin.
n cazul prolactinomului (cauza frecvent de hiperprolactinemie), trata-
mentul vizeaz ndeprtarea sursei de prolactin prin urmtoarele mijloace:
- medicamentos (bromcriptin n doze mari);
- chirurgical (hipofizectomie prin abord transfenoidal sau transfrontal);
- radioterapie (n doze mari > 10.000 r);
- tratament combinat.
n hiperprolactinemiile patologice de alt etiologie, obiectivul terapeutic
principal este nlturarea agentului etiologic (prin evitarea stimulrii mami-
lonului, tratamentul unor plgi toracice, ntreruperea unor medicaii).
Punerea n repaus a celulelor secretoare se poate face cu agoniti dopa-
minici (bromcriptin n doze medii), hormoni tiroidieni (n doze inhibitoa-
re ale TRH).
Bromcriptin reprezint tratamentul de elecie al hiperprolactinemiilor
patologice, indiferent de etiologia lor, i poate fi folosit i pentru suprima-
rea secreiei lactate la femeile cu mastit puberal sau inhibarea lactaiei
la femeile cu natere prematur.
Acionnd asupra receptoriilor dopaminergici de pe suprafaa celulei
(normale sau tumorale), bromcriptin inhib sinteza i secreia prolactinei
(efect antisecretor la doze de 5-10 mg/zi), iar n cazul prolactinoamelor
reduce volumul tumoral, exercitnd, la doze mari (10-30 mg/zi), efect ci-
tolitic antitumoral.
332
ANEXA I
Table 1
Values, names and symbols of the prefixes
recommended for use according to SI
Coefficient
10-3
10-6
10-9
10-12
10-15
10-18
Prefix
milli
micro
nano
pico
femto
atto
Symbol
m
H
n
P
f
a
10 3
10 6
10 9
10 12
10 15
10 18
kilo
mega
g'ga
tera
peta
exa
k
M
G
T
P
E
Table 2
Conversion table for concentrations of main biochemical parameters
(from "mg/dl" to "mmol/1")
PARAMETER
GLUCOSE
CREATIN1NE
CHOLESTEROL
TRIGLYCERIDE
BILIRUBIN
UNITS
mg/dl
mg/dl
mg/dl
mg/dl
mg/dl
MULTIPLY-BY
0.05549
88.4
0.0258
0.0113
17.1
NEW(SI) UNITS
mmol/1
umol/1
mmol/1
mmol/1
umol/1
333
Conversion table for <
Hormon e
nsulin (IRI)
C-peptide
Glucagon
Somatostatin
STH
ACTH
P-endorphin
Cortisol
Aldosterone
Prostaglandins (Al+El)
Prostaglandin F2a
:oncentrations of main hormona
Old units
mU/1
ng/i
ng/1
ng/1
ng/i
ng/1
ng/1
Hg/1
ng/1
Rg/1
Hg/1
Multiply-by
7.184
330.0
0.2869
0.625
47.0
0.222
0.2899
2.759
2.774
2.969
2.835
Table 3
parameters
New(SI) units
pmol/1
pmol/1
pmol/1
pmol/1
pmol/1
pmol/1
pmol/1
nmol/1
pmol/1
nmol/1
nmol/1
Note: Mol = the number of grams of the substance, quantitatively equal to
its molecular weight.
Table 4
Conversion table for main nuclear medicine parameters
Parameter
Energy dose
Activity of a
radioactive substance
SI name(symbol)
Gray(Gy)
Becquerel(Bq)
Old name(symbol)
Rad(rd)
Curie(Ci)
Formula
lrd=10-2Gy
lCi=37GBq
ANEXA II
Valorile normale ale testelor bazale
i dinamice n explorarea funciei endocrine
Hipotalamusul
Vasopresina plasmatic - 2,5 - 8 ng/L/ 1 - 4,5 pmol/L.
Test la deshidratare cu pierdere a 3-5% din greutatea corporal: n
norm densitatea urinar > 1010 - 1015; osmolaritatea urinar 400 - 800
mOsm/kg.
Hipofiza
STH (GH) bazai - 5-1 Ong/mL (10-20mUI/L);
- teste de inhibiie prin hiperglicemie provocat: GH < 1 ng/mL (2mUI/L);
- test de stimulare cu insulina 0,1 U kg/corp: GH crete la >10 ng/mL
(20 mUI/L).
Prolactina < 20 ng/ mL (M<450U/L, F<600 U/L).
TSH bazai - 0,5-5,7mU/L;
TSH dup stimulare cu TRH> crete cu > 5mL7L;
ACTH bazai - 3-15 pmol/L; ritm circadian.
FSH faza folicular - 1-9 U/L;
vrf ovulator- 25-30 U/L;
faza Iueal - 1-12 U/L;
FSH brbai - 5-20 UI/L;
LH faza folicular -12 U/L;
vrf ovulator - 25-100 U/L;
faza Iueal- 1-12 U/L
LH brbai - 5-20 UI/L;
GUT (gonadotropi urnri totali) - 10-20 U oarece (activitate biologic).
Tiroida
ioduria (iodul anorganic urinar) peste 50 ug/lg creatinin/24h;
PBI (protein bound iodine) - iodemia proteic - 4-8 ug/dL;
335
tiroxina (T
4
) -4-11 ug/dL (70-140 nmol/L);
triiodtironina (T
3
) - 80-220 ng/dL (1,2 - 3 nmol/L);
free T
4
- 9-22 pmol/L;
thyroxin binding globulin (TBG) -7-17 mg/L;
R1C (radio-iodo-captarea) - 5-10%/ 2 h;
- 10-20%/24 h;
anticorpi antitiroidieni (antitireoglobulina i antimicrozomiali-antipe
roxidaz): titru > 1/20.
Paratiroida
calcitonina < 50 pg/mL / < 27pmol/L;
parathormonul (PTH) < 10-65 pg/mL;
calciul ionizat 4-4,6 mg/dL (1-1,5 mmol/L)
total - 9-10,5 mg/dL (2,2-2,6 mmol/L)
fosforemie - 2,5-4,5 mg%;
Pancreasul
insulina plasmatic - 5-20 uLI/mL;
peptida "C" plasmatic - 0,5-2 ng/mL;
glucagonul plasmatic - 50-100 pg/mL;
glicemia a jeun - 75-115 mg/dL;
test de toleran la glucoza - glicemia la 2 ore;
normal < 140 mg/dL;
toleran anormal la glucoza:
140-200 mg/dL;
diabet zaharat > 200 mg/dL;
Hemoglobina glicozilat sub 8% (HbAl
c
);
Corticosuprarenala
Cortizolemia matinal (8 a.m.) - 8-24ug/dL;
la4p.m.-2-15u.g/dL.
In cursul testului la dexametazon: cortizol < 5 ug/dL;
17-OHCS urinari - 2-10 mg/zi sau 4mg/lg createnin urinar/24 h;
17-KS urinari: femei -4-15 mg/zi;
brbai - 7-25 mg/zi;
DHEA- 0,2-20 ug/L;
336
DHEAS - 0,8-3,4 ug/dL;
1 7 - a (alfa) - hidroxiprogesteron: femei - 0,3-4,2 ugL;
brbai - 0,5 - 2,5 ug/L;
aldosteronul plasmatic < 8 ng/dL;
activitatea reninic a plasmei n ortostatism 3,2 1,1 ng/mL/ h.
Medulosuprarenala
- Catecolamine serice:
adrenalina - 30-95 pg/mL (170-520 pmol/L);
noradrenalina - 15-475 pg/mL (0,2-2,9 nmol/L);
- Catecolamine urinare:
adrenalina < 50 ug/zi;
totale (adrenalina i noradrenalina) < 120 ug/zi;
acid vanilmandelic < 6-8mg/zi (< 35 umol/zi).
Gonadele
- Estrogenii plasmatici:
femei - bazai 20-60 pg/mL (70-220pmol/L)
vrf ovulator > 200 pg/mL (> 740 pmol/L);
brbai - <50 pg/mL ( < 180 pmol/L).
- Progesteronul plasmatic:
femei - faza Iueal 10-20 ng/mL (30-64 nmol/L);
faza folicular < 2 ng/mL (< 6 nmol/L);
brbai - < 2 ng/mL (< 6 nmol/L);
CPG (complex pregnandiol urinar) - 4-6 mg/24 h, n ziua 21 a ciclului
menstrual.
Testosteronul plasmatic
Femei - < 1 ng/mL ( < 3,5 nmol/L).
Brbai - 3-10 ng/mL (10-35 nmol/L) prepubertar - 0,05-0,2 ng/mL
(0,2-0,7 nmol/L)
337
14. New Logic Marketing - Endocrinology Links
http://www.newlogicmarketing.com/endocrinology.htm
15. Penn State Endocrinology Links
http://www.hmc.psu.edu/endocrinology/links/
16. Sicklehut Endocrinology Links
http://www.sicklehut.com/endocrinology/index.asp
17. The Society for Endocrinology
http://www.endocrinology.org/
18. The Society for Endocrinology - Links to other sites
http://www.endocrinology.org/SFE/gateway.htm
19. Web site for Endocrinology.
http://endo.endojournals.org/
20. Yahoo
http://www.yahoo.com/
CUPRINS
Prelegerea 1 5
Introducere n endocrinologie (prof. Z. Anestiadi)
Prelegerea 2 15
Hipofiza. Afeciunile hipofizare: acromegalia i gigantismul
(prof. Z. Anestiadi, conf. V. Rusnac)
Prelegerea 3 , 28
Afeciunile hipofizare. Nanismul hipofizar
(conf. L. Zota)
Prelegerea 4 47
Tumorile hipofizare
(conf. Gh. Caradja)
Prelegerea 5 72
Boala Ienko-Cushing (conf. Gh. Caradja)
Prelegerea 6 78
Afeciunile tiroidiene (I) (conf L. Alexeev)
Prelegerea 7 97
Tiroida. Afeciunile tiroidiene (II) (conf. L. Alexeev)
Prelegerea 8 108
Paratiroidele (conf. L. Zota)
Prelegerea 9 121
Suprarenalele (I) (conf Gh. Caradja)
Prelegerea 10 144
Hiposecreia suprarenal (II) (conf. Gh. Caradja)
Prelegerea 11 156
Diabetul zaharat (I) (prof Z. Anestiadi)
Prelegerea 12 181
Diabetul zaharat (II) (prof. Z. Anestiadi)
Prelegerea 13 212
Diabetul zaharat (III) (conf. L. Vudu)
343
Prelegerea 14.. 228
Diabetul zahart (IV) (conf. L. Zota)
Prelegerea 15...... 249
Complicaiile metabolice acute ale diabetului zaharat
(conf. L. Zota)
Prelegerea 16 268
Gonadele (conf. L. Alexeev)
Prelegerea 17 298
Obezitatea (conf. Gh. Caradja)
Prelegerea 18 308
Neoplaziile endocrine multiple (conf. Gh. Caradja)
Prelegerea 19.. 313
Sindromul X metabolic
(prof. Z. Anestiadi, conf. L. Zota, dr. t. med. V. Anestiadi)
Prelegerea 20 319
Riscurile obezitii. Complicaii. Asociaii morbide
(prof. Z. Anestiadi, conf. L. Zota, dr. t. med. V. Anestiadi,
dr. Z. Alexa, dr. L. Darciuc, dr. V. Harbuz, dr. L. Marcoci)
Prelegerea 21 329
Hiperprolactinemia
(prof. Z. Anestiadi, conf L. Zota,
conf. V. Rusnac, dr. t. med. T. Tudose)
Anexa I 333
Anexa II 335
Bibliografie 338
Adrese Internet 341
344
ADRESE INTERNET
Internet WWWLinks
1. American Association of Clinical Endocrinologists
http://www.aace.com/
2. Bart' s Department of Endocrinology - Links
http://www.mds.qmw.ac.uk/endocrinology/links.htm
3. Doctor's Guide- Global Edition
http://www.docguide.com/
4. DR. ROSE'S PERIPHERAL BRAIN
http://faculty.washington.edu/momus/PB/tableofc.htm
5. Editura Teora
http://www.teora.ro/
6. ENDOCRINE SYSTEM
http://www.univ-st-etienne.fr/lbti/Mednucl/AtlasEnd/aindex.htm
7. ENDOCRINOLOGY LINKS
http://www.il-st-acad-sci.org/health/endolink.html
8. Endocrinology Links
http://www.fpnotebook.com/END79.htm
9. Google
http://www.google.com/
10. Hardin MD : Endocrine System, Endocrinology & Hormones
http://www.lib.uiowa.edu/hardin/md/endocrin.html
11. Harrison's Online: Home
http://harrisons.accessmedicine.com/
12. IDF - International Diabetes Federation
http://www.idf.org/home/
13. Links to Endocrinology Resources.
http://www.geocities.com/medcin/endocrn.html
341