Farmacogenetica

Xenia Patra, Cristian Tudose
Farmacogenetica
Capitolul I
INTRODUCERE
Una dintre cele mai importante probleme ale medicinii
moderne este legat de eecurile n terapia medicamentoas.
Chiar
atunci
cnd
sunt
eficiente,
substanele
medicamentoase sunt frecvent asociate cu reacii adverse

importante, care reprezint o surs major de morbiditate i
mortalitate
Dei specia uman este omogen, exist diferene
ntre indivizi, inclusiv n ceea ce privete modul n care
rspund la medicamente. Aceste diferene au substrat genetic,
variabilitate determinat de boal, de vrst sau de sex sau de
alte medicamente.
Farmacogenetica este o tiin relativ nou, dar
primele observaii legate de rspunsul diferit al indivizilor la
agenii terapeutici dateaz de la nceputul secolului trecut.
n 1910, Fleismann a artat c serul unor iepuri are
proprietatea de a activa atropina; ulterior s-a demonstrat c
5
fenomenul
se
datoreaz
Farmacogenetica
prezenei
unei
enzime,
atropinesteraza, prezent n anumite seruri, dar nu n toate. n

1943, Sawin i Glick au demonstrat c prezena sau absena
acestei enzime este determinat genetic.
La nceputul deceniului al aptelea al secolului XX s-a
subliniat faptul c sensibilitatea individual la droguri face
parte integrant din fenotipul, uman putnd fi considerat
caracter
ereditar.
Biotransformrile
procesele
de
biotransformare a drogurilor sunt mediate n cea mai mare

parte de enzime i pentru c sinteza i activitatea enzimelor
este controlat genetic, orice variaie n activitatea genetic de
transmitere a informaiei ereditare poate sta la baza unui
rspuns diferit la medicamente.
Kalow, n 1962, a fcut prima sintez a rezultatelor de
pn atunci a cercetrilor referitoare la variaiile rspunsurilor
individuale
la
droguri
ntr-o
monografie
numit
Farmacogenetica; acest an este apreciat ca fiind momentul

apariiei acestei noi discipline de grani.
Au urmat multe alte studii efectuate de Becker,
Szrdy, Wiedemann Leuz, Prader, Goedde, Lennart .a. care
au subliniat n timp rolul teoretic i, mai ales, practic pe care l
poate avea tiina rezultat din intersectarea farmacologiei cu
genetica uman.
Farmacogenetica
Sfera farmacogeneticii este larg pentru c toate

formele vieii sunt expuse la variaii genetice i sunt capabile
s rspund la substanele chimice cu care vin n contact.
Obiectul de studiu al farmacogeneticii a cuprins, la
nceput, pe lng determinismul genetic i variabilitatea
individual a rspunsului la droguri i studiul efectelor
mutagene i teratogene ale acestuia, iar la nceputul anilor 80
s-a conturat clar faptul c farmacogenetica se ocup numai de
variabilitatea
rspunsului
individual
la
droguri
de
polimorfismul metabolismului medicamentelor.

Farmacogenetica este tiina care examineaz bazele
genetice a variaiilor interindividuale ale rspunsului la
medicamente. Polimorfismele genetice moduleaz reaciile
farmacologice i toxicologice ale indivizilor expui la substane
medicamentoase. Variaiile farmacocinetice n absorbia,
distribuia, metabolismul i excreia agenilor terapeutici sunt
relativ bine cunoscute i au fost studiate intens n ultimile dou
decenii. Mai recent s-a demonstrat c variaiile n rspunsul la
medicamente se pot datora i variaiilor farmacodinamice care
includ polimorfismele receptorilor i ale transportatorilor (Shi
et al, 2001).
McBride,
1985
definete
farmacogenetica
ca
domeniul interdisciplinar care studiaz controlul genetic al

metabolismului substanelor medicamentoase. Ea este o
ncercare de a nelege de ce aceeai doz din acelai
7
Farmacogenetica
drog/substan medicamentoas poate cauza rspunsuri

deosebite la indivizi
Relativ recent, n 1974, a aprut ecogenetica. Datorit
faptului c medicamentele reprezint numai o mic parte din
mediu, a fost extins la reacia individual uman la alimente
i la aditivi alimentari, la ageni toxici, carcinogeni etc. Fiecare
persoan reacioneaz diferit la aceti ageni din mediu. De
pild s-a constatat o mare variaie la indivizii unei populaii
umane
ce
privete
enzima
glutationtransferaza
din
limfocitele umane, aceasta avnd un rol important n

biotransformarea i detoxifierea organismului n prezena unor
ageni exogeni sau endogeni. Persoanele care au o activitate
nalt a acestei enzime n ficat sunt mai bine aprate de o
seam de ageni din mediul ambiant. Acelai fenomen s-a
demonstrat cu diveri ageni carcinogeni.
Un exemplu l
reprezint maladiile ereditare datorate absenei procesului

reparator al ADN-ului, cum sunt: xeroderma pigmentosum,
ataxiateleangiectazia, sindromul Bloom, anemia Fanconi.
Un alt exemplu referitor la toxici din mediu l constituie
i parationul care este un insecticid bine cunoscut, care se
metabolizeaz n organism cu ajutorul enzimei paraoxonaza,
n populaia uman observndu-se un polimorfism accentuat
privind activitatea acestei enzime. S-a demonstrat c indivizii
homozigoi pentru o activitate redus a enzimei prezint un
risc mrit de otrvire cu acest insecticid.
8
Farmacogenetica
Variaiile sensibilitii individuale la droguri n cadrul

unei populaii este unanim acceptat ca avnd origine
genetic.
n marea majoritate a cazurilor, aceste surse de
variaie sunt suficient de subtile pentru a nu permite

identificarea unor subpopulaii, iar distribuia sensibilitii
individuale la droguri se apropie de curba lui Gauss, iar
rspunsurile urmeaz o curb logaritmic normal.
Farmacogenetica se ocup, n general, cu studiul
influenelor ereditare asupra rspunsului la medicamente, i n
particular a cazurilor n care pot fi identificate populaii distincte
n aceast privin.
Eliminarea drogurilor, indiferent de calea pe care are
loc,
este
supus
deasemenea
variaiilor
genetice
interindividuale, vizibil mai ales n primele sptmni de

via,
datorit
imaturitii
histologice
funcionale
mecanismelor de epurare.
Farmacoetnogenetica este ramura farmacogeneticii
care studiaz diferenele ntre frecvenele polimorfismelor care
afecteaz rspunsul la medicamente n diferite grupuri etnice.
Pentru terapia medicamentoas este important s se
poat evalua dac variabilitatea n rspunsul la medicament
este
dat
de
variabilitate
farmacocinetic,
farmacodinamie sau n ambele.

Dezvoltarea recent a tehnicilor de genotipare au dus
la mbuntirea strategiilor de producere a medicamentelor, a
9
Farmacogenetica
conceperii testelor clinice i a testelor de farmacovigilen

post market. Astfel, farmacogenetica intervine n toate fazele
de producere a ununi medicament i va schimba n mod
fundamental practica medical n viitorul apropiat (Shi et
al,.2001)
10
Farmacogenetica
Capitolul II
ASPECTE FARMACOCINETICE
N FARMACOGENETIC
Pentru
studiul
aspectelor
farmacocinetice
farmacogenetic, trebuie cunoscui paramentrii care se

modific n prezena unei surse de variabilitate. Pe aceast
baz, se poate efectua o individualizare a regimului de dozare,
ceea ce va duce la rspuns terapeutic optim n condiii de
siguran clinic.
2.1. NOIUNI GENERALE DE FARMACOCINETIC
Farmacocinetica studiaz parcursul medicamentului n
organism,
dar
influena
organismului
asupra
medicamentului. Organismul poate aciona limitnd absorbia,

inactivnd substana de baz sau grbind eliminarea renal,
digestiv sau pulmonar.
11
Farmacogenetica
Farmacocinetica studiaz fenomene ce intervin n

cursul absorbiei (influxului), distribuiei, biotransformrii i
eliminrii (efluxului) unei substane medicamentoase, mai ales
sub aspect cantitativ n relaie cu aciunea farmacologic n
timp a substanei date.
Farmacocinetica
permite
cunoaterea
profilului
farmacocinetic a unui medicament, a parametrilor micrii i

transformrii
sale
n organism, concentraia plasmatic
(tisular) i efectul su farmacologic (Stroescu, 1997).

Medicament la situsul
de administrare
1. ABSORBIE
INFLUX
Medicament n plasm
2. DISTRIBUIE
Medicament intratisular
3. BIOTRANSFORMARE
EFLUX
Metabolii n esuturi
Fig.
1:
Reprezentarea
Medicament i/sau metaboliii

n urin, fecale, bil
4. ELIMINARE
schematic
absorbiei,
distribuiei, biotransformrii i eliminrii unui medicament.

Farmacocinetica permite o mai bun alegere a cii de
administrare, a momentului administrrii, o dozare optim
12
Farmacogenetica
pentru a obine efectul terapeutic cel mai bun (ntotdeauna

corelarea se va face n context clinic i evolutiv al bolii) (Allain,
1996).
Scopul farmacocineticii este de a furniza cunotinele
necesare adaptrii posologiei pentru a obine concentraiile
plasmatice ale unui medicament cu un efect optim, adic cea
mai bun eficacitate, cu efecte indezirabile minime (Allain,
1996).
Prezena medicamentelor n organism depinde de
proprietile lor fizico-chimice ct i de procesele biochimice i
fiziologice care intervin:
-
predominant fizico-chimice: n cazul absorbiei,

distribuiei i eliminrii,
predominant biochimice: n cazul metabolizrii.
Avnd cunotine de farmacocinetic se poate lrgi

sfera de cunoatere a medicamentului prin prospectarea de
structuri medicamentoase noi, innd seama de relaia dintre
structur, proprietile fizico-chimice i cele farmacocinetice,
farmacodinamice i toxicologice (Stroescu, 1997).
n farmacologia clinic, singurul parametru direct
accesibil fiind concentraia plasmatic a medicamentului, se
studiaz variaia acestei concentraii (poate urca, cobor sau
rmne constant) ntr-un interval de timp considerat (Allain,
1996).
13
Farmacogenetica
Diferenele farmacocinetice ntre medicamente provin

esenial
din
facilitatea
cu
care
acestea
traverseaz
membranele biologice i de viteza lor de biotransformare

(Allain, 1996).
Dispoziia medicamentului sau a metaboliilor si activi
la nivelul organului receptor depinde de trei factori:
-
viteza i nivelul de eliberare a substanelor active

din produsul farmaceutic i absorbia consecutiv,
efectul primului pasaj ceea ce determin trecerea

n circulaia sanguin a unei fraciuni intacte din
medicamentul absorbit la nivel gastro-intestinal i
care a trecut bariera hepatic,
un proces complex de legare i transportare de

ctre
proteinele
repartizare
plasmatice,
lichidele
fixare
tisular,
organismului,
de
metabolizare i eliminare.
n
urmtoarele
concluzie,
etape:
cinetica
absorbia,
medicamentelor
distribuia,
implic
metabolizarea
(biotransformarea) i excreia (eliminarea) (Mungiu, 1995,

Mycek et al., 1997).
2.1.1. Principalii parametri farmacocinetici
Farmacocinetica se ocup de studiul concentraiei
plasmatice a medicamentului, singurul parametru accesibil.
Pentru a aborda acest termen trebuie s definim:
14
Farmacogenetica
a. timpul de njumtire (T1/2): timpul necesar pentru

ca valoarea concentraiei plasmatice s diminue la jumtate;
cunoaterea timpului de njumtire permite evaluarea
numrului de prize pe zi pentru a obine concentraia
plasmatic dorit.
n marea majoritate a cazurilor timpul de njumtire
este independent de doza de medicament administrat. Doar
n cteva cazuri excepionale el variaz n funcie de doz:
poate crete sau diminua n funcie de saturarea unui
mecanism (de eliminare, catabolism sau fixarea pe proteinele
plasmatice) (Allain, 1996).
b. ASC (aria de sub curb)
sau AUC (area under
curve) corespunde integralei concentraiei plasmatice ntr-un

interval de timp dat.
n practic se utilizeaz urmtoarea formul:
ASC = ([C] x t)
unde,
[C] = concentraia msurat
t = intervalul de timp ntre
cele dou
msurtori.
ASC-ul se exprim n miligrame sau grame/liltru/or.
Rolul su principal este de a permite msurarea
biodisponibilitii unui medicament (Allain, 1996).
15
c.
Farmacogenetica
biodisponibilitatea
reprezint
procentul
de
medicament administrat care ajunge n compartimentul

central. n general, este msurat comparnd ASC obinut
dup
administrarea
aceluiai
medicament
pe
cale
intravenoas cu o alt cale, cel mai adesea oral.

d. termenul de compartiment cuprinde:
-
primul compartiment care este un volum real

(volumul sanguin)
al doilea compartiment care este un volum fictiv

n care medicamentul este distribuit (ansamblul
organismului, exceptnd sngele) (Allain, 1996).
e. Volumul aparent de distribuie (Vd) este un volum

fictiv, exprimat n litri/kg, n care este distribuit medicamentul,
presupunnd c este omogen (concentraia tisular medie
este egal cu cea plasmatic).
Vd = D/C0
n care,
Vd = volumul de distribuie,
D = doza,
C0 = concentraia iniial,
Exemplu: dac doza este de 100 mg administrat i.v.,
iar concentraia sa iniial n plasm este de 10 mg/l, se poate
deduce c volumul de distribuie este de 10 litri (Allain, 1996).
16
Farmacogenetica
f. Clearance-ul este fracia unui volum teoretic

totalmente epurat pe unitatea de timp.
Clearance-ul plasmatic este volumul aparent de
plasm epurat n unitatea de timp. Clearance-ul total sau
global este fraciunea volumului aparent de distribuie, care
este totalmente epurat n unitatea de timp.
n concluzie, clearance-ul total depinde de constanta
de eliminare i, deci, de timpul de njumtire i de volumul
de distribuie (Allain, 1996).
g. Platoul (steady state)
Corespunde unei stri de echilibru atins dup un
numr
de
administrri.
Dac
doza
frecvena
de
administrare sunt stabile, atunci i concentraia obinut va fi

stabil (platoul se atinge dup aproximativ cinci timpuri de
njumtire) (Allain, 1996).
Variaia concentraiilor plasmatice a unui medicament
este n funcie de modalitatea de administrare.
Cei trei factori eseniali care trebuie avui n vedere n
cazul administrrii repetate a unui medicament sunt:
-
doza administrat,
frecvena administrrii
timpul de njumtire.
Durata persistenei n organism a unui medicament

crete odat cu doza administrat i cu timpul de njumtire.
17
Farmacogenetica
Dac exist un interval suficient de timp ntre dou

administrri nu se produce acumularea medicamentului.
Dac frecvena de administrare a unui medicament
este suficient sau timpul de njumtire este destul de lung,
persist o concentraie rezidual a medicamentului n
momentul unei administrri ulterioare. n acest caz, repetarea
administrrii medicamentului la intervale constante duce la o
cretere progresiv a concentraiei sale pn la atingerea unei
concentraii maximale sau a unui platou (apare dup un timp
echivalent cu durata a cinci timpi de njumtire).
Existena platoului se explic prin faptul c doza
administrat rmne constant, n timp ce cantitatea de
medicament eliminat crete treptat pn la a compensa
cantitatea adus prin fiecare nou admnistrare (Stroescu,
1997).
2.1.2. Absorbia i difuzia medicamentelor
Medicamentul este capabil, prin gruprile chimice pe
care le posed, s duc la modificarea suprafeei celulare cu
care vine n contact, deci s modifice proprietile acesteia
(Mycek et al, 1997).
Dizolvarea i difuzia medicamentelor
Dizolvarea substanelor medicamentoase este un
proces care precede absorbia lor n circulaia general i
18
Farmacogenetica
poate fi o etap limitant, de aceea este important pentru

biodisponibilitatea medicamentelor.
Cedarea
substanei
medicamentoase
din
forma
farmaceutic poate fi influenat semnificativ de proprietile

fizico-chimice ale substanei medicamentoase i ale formei
farmaceutice.
Disponibilitatea farmaceutic sau cedarea
substanei medicamentoase este determinat n principal de

viteza de cedare din forma farmaceutic.
Viteza de dizolvare a unei substane medicamentoase
solide este definit prin cantitatea care intr n soluie n
unitatea de timp, n condiii standardizate de interfa
solid/lichid, temperatur i compoziie a solventului (Leucua,
2002, Voicu i Mircioiu, 1996).
n biofarmacie viteza de dizolvare este viteza cu care
substana
medicamentoas
se
dizolv
din
produsul
medicamentos (form farmaceutic dozat) sau din pri ale

acestuia n timpul testrii (Leucua 2002).
Traversarea membranelor de ctre medicamente
Exist
mai
multe
posibiliti
de
traversare
membranei. Pentru a penetra n celul, medicamentele trebuie

s strbat membrana; pentru a trece dintr-un compartiment
n altul medicamentele trebuie s traverseze mai multe
membrane.
Se
distinge
astfel:
pasajul
transcelular,
pasajul
paracelular, filtrul poros.

19
Farmacogenetica
Difuziunea poate fi pasiv prin dublul strat lipidic i

transportul activ.
Transportul
activ
se
realizeaz
prin
structurile
proteice membranare cu consum de energie furnizat de

metabolismul celular.
Transportul
activ
direct
realizat
prin
pompele
membranare
Transportul activ necesit un aport de energie, n
general
Pompa Na+/K+ ATP-az
furnizat de ATP.
dependent, Mg++ dependent utilizeaz energia ATP-ului

pentru repolarizarea celular lsnd s ias trei ioni de Na+ i
s intre doi ioni de K+, ceea ce realizeaz o diferen de
potenial de o parte i de alta a membranei.
Exist
de
asemenea
pomp
Ca++-ATP-az
dependent, localizat la nivelul membranei plasmatice i a

reticulului endoplasmatic, precum i o pomp H+/K+ ATP-az
dependent.
O
protein
membranar
particular
este
P-
glicoproteina sau P170 deoarece greutatea sa molecular este

170 kDa, utilizeaz n aceeai manier ca i pompa Na+/K+
ATP-az dependent energia adus prin hidrolizarea ATP-ului
pentru a scoate anumite medicamente din celul.
Aceast glicoprotein numit i multi drug transporter
este
responsabil
de
evacuarea
medicamentelor
anticanceroase din celula tumoral, explicnd astfel rezistena

20
Farmacogenetica
la chimioterapice numit i MDR (multi drug ressistance).

Inhibnd aceast protein prin medicamente, cum ar fi
verapamilul sau chinidina, se poate crete eficacitatea
tratamentului anticanceros.
Transportul activ indirect
Energia necesar pentru difuziunea facilitat sau
transportul activ secundar se realizeaz prin gradient ionic de
o parte i de alta a membranei. Transportul nu are loc prin
stratul lipidic, ci traverseaz structurile proteice; el se refer la
un numr redus de substane i anume:
a. molecule implicate n metabolism, cum ar fi
glucoza,
acizii
aminai,
unii
mediatori
medicamentele cu structur chimic apropiat.

Energia necesar pentru transportarea lor poate fi
realizat printr-un gradient de Na+.
Cinetica pasajului se realizeaz cu o vitez maxim i
cu posibilitatea de competiie ntre moleculele vecine. Dac
sodiul i substratul traverseaz membrana n acelai sens,
transportul se numete sinport i dac traversarea este n
sens opus traversare este de tip antiport.
b. Transport activ prin canale i transportatori pentru
Na+, K+, Ca++ i Cl-:
-
canale a cror deschidere i nchidere depinde

de diferena de potenial intra/extracelular (se
deschid n timpul depolarizrii)
21
Farmacogenetica
receptori care pot fi activai sau inhibai prin

diveri mediatori
transportatori (ex. pentru Na+ i Ca++).
Transportul prin exocitoz i endocitoz

Exocitoza const n eliminarea din celul a moleculelor
coninute
vezicule
care
fuzioneaz
cu
membrana
plasmatic i elibereaz coninutul lor la exterior. Acesta este

modul de eliberare al mediatorilor.
Endocitoza const n absorbia de ctre o celul a unei
molecule extracelulare; dup includerea moleculei ntr-o
vezicul format prin invaginarea plasmalemei, aceasta
ptrunde n citoplasm.
Acest proces este utilitzat de
hepatocit pentru a capta diverse molecule mari, cum ar fi,

lipoproteinele i transferina (Allain, 1996; Stroescu, 1997).
2.1.3. Biodisponibilitatea i bioechivalena
Biodisponibilitatea este cantitatea relativ de substan
medicamentoas din doza administrat sub forma unui produs
farmaceutic, pe o anumit cale de administrare, care s-a
absorbit
nemodificat
circulaia
general
(mrimea
absorbiei) precum i viteza cu care acest proces are loc

(viteza absorbiei)
-
mrimea absorbiei este un parametru cantitativ

care are importan n cazul medicamentelor care
se administreaz cronic.
22
Farmacogenetica
viteza de absorbie este un parametru cinetic cu

importan mai mare n cazul medicamentelor care
se folosesc n doze unice (Cuparencu i Fimar,
1998; Rocsin et al, 1997)
De obicei biodisponibilitatea se determin n raport cu

un preparat de referin.
Biodisponibilitatea se calculeaz folosind aria de sub
curba concentraiei plasmatice n funcie de timp notata ASC.
Bd% = ASC0/ASCiv x 100

Valori mici ale biodisponibilitii pot arta o absorbie
incomplet.
Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament
disponibil pentru aciune(Allain, 1996, Mycek et al., 1997,
Stroescu, 1997).
Bioechivalena reprezint o biodisponibilitate egal,
adic absena unei diferene semnificative a mrimii i vitezei
absorbiei
unei
substane
medicamentoase
din
forme
farmaceutice echivalente sau alternative, administrate n

aceeai doz molar, n condiii similare.
Stabilirea
bioechivalenei
ntre
dou
produse
farmaceutice, unul care se testeaz i cellalt care este

produsul de referin, se face printr-o evaluare statistic
23
corespunztoare,
Farmacogenetica
respectnd
normele
stabilite
pentru
substana medicamentoas i formele farmaceutice studiate.

Atunci
cnd
este
vorba
de
substan
medicamentoas nou, este necesar caracterizarea sa

farmacocinetic i un studiu de biodisponibilitate absolut sau
relativ.
Dac este vorba de un nou produs farmaceutic care
conine o substan medicamentoas aprobat, este necesar
un studiu de bioechivalen (Mungiu, 1995; Mycek et al., 1997;
Stroescu, 1997).
2.1.4. Biotransformarea medicamentelor
Indiferent de modul n care au fost introduse n
organism medicamentele, majoritatea sufer un proces de
biotransformare.
Biotransformarea const, de obicei, n reducerea pn
la dispariie a activitii medicamentelor i grbirea eliminrii
lor prin variate procese biochimice.
Medicamentele
sunt
transformate
prin
mecanisme biochimice ca i metaboliii endogeni.
aceleai
Dac
medicamentul este o substan pe care organismul o

utilizeaz n mod fiziologic, acesta va fi metabolizat conform
programelor genetic determinate.
Dac medicamentele au o structur pentru care
organismul nu dispune de mecanismele biochimice necesare,
24
Farmacogenetica
acesta se va elimina nemodificat. Dac organismul dispune

de mecanisme de biotransformare adecvate, medicamentele
vor suferi modificrile pe care cile metabolice le pot efectua
asupra structurii respective. Medicamentul nu creaz ci noi
de biotransformare (Mungiu, 1995).
Biotransformarea
poate
influena
efectele
unui
medicament astfel (Mungiu, 1995):

-
formeaz un metabolit inactiv dintr-un drog activ,
formeaz un metabolit activ dintr-un drog iniial

inactiv,
formeaz un metabolit activ dintr-un drog iniial

activ,
formeaz un metabolit toxic dintr-un drog iniial

netoxic.
Modificarea asupra medicamentelor depinde i de

starea de funcionare a cii metabolice care produce
transformarea; aceasta poate fi: normal, incomplet dezvoltat
(prematuri, nou-nscui) epuizat (prin mbtrnire) sau
alterat (de procese patologice).
De acest lucru trebuie inut cont n ajustarea dozelor la
pacienii cu diverse afeciuni cronice sau la anumite categorii:
btrni, copii, femei gravide.
Transformrile
metabolice
necesit
att
enzime
microsomale hepatice, dar i enzime nemicrosomale din ficat

i alte esuturi.
25
Farmacogenetica
Biotransformarea se realizeaz n dou faze:

Faza I implic un sistem enzimatic de oxidare cu
funcii mixte, care cresc polaritatea moleculei, adic se
mrete solubilitatea n ap a medicamentelor.
Un rol important n oxidrile microsomale l are
citocromul P450, o hemoprotein cu rol n obinerea de oxigen
activ necesar n oxidarea multor medicamente.
Forma oxidat a acestui citocrom este redus de
NADPH citocrom P450 reductaza.
Faza II. n aceast faz au loc reacii de conjugare,
medicamentul combinndu-se cu un substrat endogen prin
gruparea sa polar, rezultnd metabolii intens polari.
n general metabolizarea reduce liposolubilitatea i
crete solubilizarea moleculei.
Fr aceste mecanisme medicamentele s-ar acumula
i ar duce la intoxicarea organismului (substanele cu
liposolubilitate mare nu pot fi eliminate nici prin bil, nici prin
rinichi, fiind recaptate de celulele tubilor renali).
O serie de alte biotransformri sunt catalizate de
enzime nemicrosomale (enzime libere solubile) din ficat,
plasm i alte esuturi. Au loc urmtoarele reacii de oxidare,
de hidroliz, transsulfurare, conjugri cu acid acetic, metilic,
sulfat, glicin i glutation, inclusiv formarea de ribonucleotide
i nucleozide.
26
Farmacogenetica
Metabolizarea medicamentelor depinde de gruparea

funcional prezent n molecul, aceasta indicnd tipul de
reacie metabolic.
Biotransformarea decurge, de cele mai multe ori, dup
o cinetic exponenial de ordinul I, dependent de cantitatea
de medicament. Concentraia realizat de dozele uzuale este
mult mai mic dect cea necesar saturrii enzimelor, ceea ce
face ca reaciile biochimice s nu fie limitate.
Exist cteva substane, printre care i alcoolul etilic
care sunt metabolizate dup o cinetic de ordinul 0, cu ritm
constant, indiferent de cantitatea de substrat.
Unele medicamente cum sunt salicilaii, fenitoina,
dicumarolul se metabolizeaz dup o cinetic de ordinul I
pentru doze relativ mici i dup o cinetic de ordinul 0, cu o
vitez sczut pentru cantitile care depesc aceste doze,
saturnd enzimele metabolizante (Stroescu, 1997).
Metabolizarea drogurilor stereoselective
Muli compui exist n dou figuraii opuse (droguri
chiralice). Aceti enantiomeri pot avea efecte biologice diferite
i pot fi metabolizai diferit (levo-ibuprofenul inhib sinteza de
prostaglandine, pe cnd dextroizomerul su nu) (Mungiu,
1995).
Deoarece numeroase medicamente sunt de fapt
amestecuri racemice (proporii egale din fiecare stereoizomer)
exist posibilitatea ca numai jumtate din doza administrat s
27
Farmacogenetica
fie activ, de aceea se recomand prepararea medicamentelor

formate din stereoizomerul activ.
Factori
care
influeneaz
metabolizarea
medicamentelor
1. Stimularea metabolizrii prin inducie enzimatic.
Multe medicamente sunt capabile s activeze propria lor
metabolizare, precum i a altor substane active de ctre
enzimele hepatice microsomale.
Din aceast categorie fac parte:
-
hipnoticele (fenobarbitalul)
unii hormoni (steroizii anabolizani)
hidrocarburile cancerigene (benzpirenul)
Exist trei tipuri de inducie enzimatic:

inducia de tip fenobarbital (cea mai
obinuit) crete nivelul citocrom P450 i a

NADPH2- citocrom c reductaza ca urmare a
depresiei transcripiei ADN ARN n nucleu i o
eventual stabilizare lizozomal.
Efectul inductor
are spectru larg.

Inducia de tip spironolacton care
produce creterea nivelului de NADPH2- citocrom

C reductaz
Inducia de tip 3-metil colantren care

produce o form modificat a citocromului P450
care are o alt specificitate de substrat.
28
Farmacogenetica
Administrarea a unui inductor enzimatic n timpul unui

tratament cu alte medicamente, le poate reduce eficacitatea
dac metabolizarea le inactiveaz sau le poate crete
activitatea sau toxicitatea dac metabolizarea acioneaz n
acest sens.
2. Inhibarea metabolizrii.
Practic inhibitorii sintezei proteice inhib fenomenul de
inducie enzimatic i scad capacitatea de metabolizare a
medicamentelor. Inhibarea enzimelor metabolizante este cu
importan clinic pentru c determin n mod obinuit o
cretere a efectului i a toxicitii (semnificaia este mare cnd
este implicat citocromul P450).
3. Ci
specifice
de
metabolizare
exist
pentru
mediatorii neurotransmisiei, hormoni sau alte substane

chimice produse de organism (vezi farmacologia special).
4. Legarea de proteinele plasmatice.
Unele medicamente se metabolizeaz foarte greu, cum
ar fi fenilbutazona, pentru c este legat de proteinele
plasmatice n proporie de 99%, cunoscndu-se faptul c
medicamentele libere, nelegate se metabolizeaz mult mai
uor.
5. Diferene de specie i diferene individuale.
Dup doze egale de medicament, reacia terapeutic
sau toxic poate fi diferit n funcie de specie, de aceea
29
Farmacogenetica
extrapolarea rezultatelor de la animale la om poate da, uneori,

erori.
Chiar n cadrul aceleiai specii apar manifestri diferite,
de exemplu HIN folosit n tratamentul tuberculozei este
metabolizat mai lent de o parte a populaiei umane, caracter
care se transmite genetic.
Concluzia care rezult este aceea c pentru practic
dozele trebuiesc individualizate, de cte ori este posibil s se
determine
concentraia
sanguin
asocierile
medicamentoase pot influena metabolizarea.

6. Vrsta i sexul.
La persoanele foarte tinere (copii) i la persoanele n
vrst s-a constatat o sensibilizare la activitatea farmacologic
a medicamentelor. Scderea metabolizrii s-a constatat la
pubertate i la btrnee (ar putea fi legat de scderea
activitii enzimelor metabolizante).
Diferene de sex s-au constatat n metabolizarea unor
medicamente ca benzodiazepine, estrogeni, salicilai.
7. Diverse boli.
Boli hepatice care afecteaz arhitectura i funciile
hepatice i scad oxidazele microsomale, ceea ce reduce
metabolizarea medicamentelor (dozele trebuiesc ajustate).
Cancerul hepatic reduce coninutul de citocrom P450. Bolile
cardiace prin reducerea fluxului sanguin hepatic afecteaz
metabolizarea
medicamentelor.
Insuficiena
respiratorie
30
Farmacogenetica
cronic afecteaz hidroliza unor medicamente (procaina).

Diverse
disfuncii
endocrine,
pot
afecta
metabolizarea
(diabetul modific metabolizarea medicamentelor evideniat

prin valori diferite ale timpilor de njumtire, de exemplu ai
fenilbutazonei, tolbutamidei) (Mungiu, 1995; Stroescu, 1997).
2.1.5. Excreia medicamentelor
Medicamentele,
dac au suferit sau nu procese de
biotransformare vor fi eliminate din organism prin mai multe

ci: biliar, intestinal, prin plmn . Eliminarea prin saliv,
prin lapte, prin piele sunt cantitativ minore. Cea mai important
cale de eliminare este ns calea renal (Mungiu, 1995).
Pe aceast cale, medicamentele se elimin prin filtrare
glomerular, substanele care circul liber n plasm avnd o
eliminare mai rapid fa de cele care circul legate.
Rata eliminrii medicamentelor depinde i de starea de
funcionare
a rinichiului, eliminarea scznd odat cu
scderea filtrrii glomerulare pn la valoarea critic a

clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min.
Insuficiena renal inaparent clinic sau cea manifest
pot determina creterea anormal a nivelelor medicamentului
n snge prin ntrzierea eliminrii sale ceea ce poate genera
efecte adverse.
31
Farmacogenetica
Calea digestiv constituie o cale de eliminare pentru

unele medicamente. Prin saliv se pot elimina medicamente
ca bromurile, chinina, metale grele, alcaloizi.
Deoarece unele medicamente realizeaz n saliv
concentraii asemntoare celor din plasm, ele pot doza n
saliv, atunci cnd recoltarea sngelui prezint dificulti.
Prin
bil
se
pot
excreta:
hormonii
steroidieni,
ampicilina, eritromicina, lincomicina, rifampicina, tetraciclinele,

digitoxina, chinina, tubocurarina, vinblastina. Eliminarea prin
bil se face folosind mecanisme transportoare active. Parte
dintre substanele care ajung n intestin odat cu bila se
reabsorb i intr n circuitul enterohepatic, mentinndu-se timp
ndelungat n organism.
La nivelul intestinului gros, care constituie calea de
eliminare a medicamentelor insolubile, se pot observa i unele
medicamente care se elimin prin mucoasa intestinal, cum
este morfina.
Eliminarea
pulmonar
este
predominant
pentru
substanele volatile sau gazoase mai ales anestezicele

generale.
Eliminarea prin piele poate fi important terapeutic n
cazul griseofulvinei n micozele cutanate
Prin glanda mamar se pot elimina o serie de
substane n lapte care pot fi toxice pentru sugar (nicotina,
chininina, mercurul) (Mycek et al., 1997; Stroescu, 1997)).
32
2.2.
Farmacogenetica
PARTICULARITILE
ENZIMATICE
ALE
METABOLIZRII DROGURILOR
Metabolizarea unui drog este de obicei rezultatul
aciunii asupra sa a unei enzime sau mai frecvent a unui
lan enzimatic care duce la apariia unui metabolit final. Este
posibil
varianta
ca
enzim
catabolizeze
biotransformarea mai multor droguri sau s ia parte i n alte

procese metabolice, cum ar fi pseudocolinesteraza, HINacetilaza sau glucuroniltransferaza.
Unele enzime, dei nu catalizeaz n mod direct
metabolizarea unui drog, pot participa la reacii implicate
indirect n acest metabolism, cum sunt methemoglobinreductaza,
glucozo-6-fosfat
dehidrogenaza
glutation-
reductaza din eritrocite (Mungiu, 1977). Deficienele acestor

enzime se reliefeaz numai dup administarea unor droguri.
Sinteza enzimelor drog-metabolizante se afl, similar
oricrei sinteze proteice, sub un strict control genetic, care le
confer att caracteristici de specie, ct i caracteristici
individuale.
Caracteristicile individuale se dezvolt n dou etape:
etapa dezvoltrii prenatale (fetal), de formare a enzimelor
constitutive i etapa de maturare postnatal (adaptarea
biochimic), de formare a enzimelor adaptative.
33
Farmacogenetica
De-a lungul primei etape se formeaz enzimele care

iau parte la organogenez; polimorfismele acestor enzime
sunt nc puin cunoscute, de care se ocup alt ramur a
framacologiei: farmacologia fetal.
Viaa extrauterin determin schimbri importante i n
privina enzimelor drog-metabolizante, organismul trecnd la
sinteza enzimelor adaptative, cu un ritm mai nalt la copil dect
la adult.
Setul de enzime metabolizatoare provine att din
enzimele preexistente care fuseser represate n timpul

perioadei intrautrine, ct i din sinteza de novo, realiznd o
adaptare la influena stimulilor externi (hipoxie, hipotermie) sau
interni (acidoz, hipoglicemie).
n 1965, Willner a enumerat 32 enzime insuficiente la
nou nscut (5 n SNC, 16 n ficat, 5 n tractul gastro-intestinal,
5 n rinichi i una n eritrocite); trei dintre acestea erau enzime
metabolizatoare de droguri. Glucuroniltransferaza se numr
printre enzimele insuficiente, a crei activitate este cam de
1/100 din valoarea adultului. Necunoaterea acestui lucru a
dus la accidente mortale la noi nscui la care s-a administrat
cloramfenicol,
antibiotic
care
se
metabolizeaz
prin
glucuronoconjugare.
Tot la nou nscut, se poate constata insuficiena
enzimei acetil-transferaza, care determin acetilarea unor
droguri (HIN, sulfamide), precum i a unor enzime oxidative i
reductoare (ex. methemoglobin-reductaza).
34
Farmacogenetica
Pentru majoritatea enzimelor, aceast insuficien este

tranzitorie, cu excepia celor determinate genetic (ex. G-6PDH sau glutation-reductaza) care sunt persistente i capt
expresie clinic n anumite mprejurri.
Enzimele metabolizatoare inactive sunt coninute n
fraciunea microsomal din celulele hepatice. Maturitatea
enzimatic este atins la sfritul primelor trei luni de via
extrauterin, astfel nct setul enzimatic complet, matur de
enzime drog-metabolizatoare este o trstur fenotipic
individual, la fel ca orice caracter fiziologic.
Metabolizarea drogurilor are loc n dou etape: prima
etap cuprinde procesele oxidative, reductoare sau de
hidroliz, iar etapa a doua reacii de conjugare.
Tabel nr. 1: Reaciile de faz I i de faz II
Faza
I
R. de oxidare:
- Oxigenaze NADPH dependente
- Hidrogenaze
- Oxidaze (MAO)
R. de reducere
R de hidroliz
Faza
II
R. de conjugare:
- Glicuronoconjugare
- Metilare
- Acetilare
- Sulfoconjugare
- Formare de acid mercapturic
35
Farmacogenetica
Pentru faza I, alcool-dehidrogenaza, G-6-PDH i

pseudocolinesteraza, iar pentru faza a II-a, enzimele de
glicuronoconjugare au o implicare farmacogenetic cert i a
cror control genetic a fost clar demonstrat.
Asupra enzimelor metabolizatoare de droguri pot
aciona substane:
- inductoare: - hipnotice i sedative (barbiturice, glutetimida, uretan)
anestezice (NO, metoxifluran)
stimulante ale SNC
anticonvulsivante (hoidantoina)
tranchilizante (meprobamat)
antiinflamatoare (fenilbutazona)
miorelaxante (orfenadrina)
antihistaminice
alcaloizi (nicotina)
insecticide (DDT, HCN)
hormoni steroizi (exceptnd estradiolul)
substane carcinogene.
inhibitoare:
- inhibitori specifici
- unele antibiotice (care inhib o anumit faz a
sintezei proteice, inhibnd implicit i sinteza unor
proteine enzime).
Inductorii enzimatici acioneaz prin mecanisme care
nu sunt deocamdat clarificate total:

36
Farmacogenetica
legarea inductorilor de reticulul endoplasmatic (dup 3 ore)
creterea turnoverului fosfolipidelor n microsomi (ntre 3

15 ore)
creterea sistemului de hidroliz microsomal n reticulul

endoplasmic rugos (dup 6 ore)
creterea activitii ARN-polimerazei n nuclee (8-12 ore)
creterea activitii enzimelor reticulului endoplasmatic

neted (dup 12 ore).
Enzimele reticulului endoplasmatic neted ating activitatea

reticulului endoplasmatic rugos dup 24 ore.
Tabel nr. 2 : Reacii de faz I (dup Katzung, 1998)
Tipuri de reacii
OXIDRI DEPENDENTE
DE CITOCROMUL P450:
Hidroxilare aromatic
Hidroxilare alifatic
Epoxilare
Dezalchilri oxidative:
N-dealchilare
O-dealchilare
Substratul medicamentos
Acetanilid
Propranolol
Fenobarbital
Fenitoin
Fenilbutazon
Amfetamin
Varfarin
17- alpha etinil estradiol
Amobarbital
Pentobarbital
Secobarbital
Clorprpoamid
Ibuprofen
Meprobamat
Glutetimid
Fenilbutazon
Digitoxin
Aldrina
Etilmorfina
Morfina
Benzfetamina
Aminopirina
Cafeina
Teofilina
Codeina
37

S-dealchilare
N-oxidare:
Amine primare
Amine secundare
Amine teriare
S-oxidare
Dezaminare
Desulfurare
Declorinare
Flavinmonoxigenaza
(enzima Ziegler)
Aminoxidaze
Dehidrogenaza
REDUCERI
Azoreduceri
Nitroreduceri
Carbonil-reduceri
HIDROLIZE
Esterice
Amidice
Farmacogenetica
P-nitroanisol
6-metil-thiopurina
Methitural
Anilina
Clorfentermin
2-acetil aninofluoren
Acetaminofen
Nicotina
Metaqualon
Thioridazina
Cimetidina
Clorpromazina
Amfetamin
Diazepam
Thiopental
Parationul
Tetraclorura de carbon
Clorpromazina
Aminotriptilina
Benzfetamin
Desipramin
Nortriptilin
Methimazol
Prpil-thiouracil
Feniletilamina
Epinefrina
Etanol
Prontosil
Tartrazina
Nitrobenzen
Cloramfenicol
Clorazepam
Dantrolen
Methirapon
Metadon
Naloxon
Procaina, succinilcolina
Aspirina, clofibrat
Metilfenidat
Procainamid, lidocain indometacin
38
Farmacogenetica
39
Farmacogenetica
Drogurile inductoare enzimatice sunt capabile s

stimuleze att enzimele propriului metabolism (meprobamat)
ct i enzimele pentru metabolizarea altui drog (fenilbutazona
stimuleaz i metabolizarea amidopirinei, iar fenobarbitalul pe
cea a digoxinului).
Studiile efectuate pe gemeni umani au
confirmat faptul c rspunsul la un inductor enzimatic este

influenat de ctre genotip.
2.3. IDENTIFICAREA FENOTIPURILOR ENZIMATICE
Medicamentele sunt degradate printr-un numr redus
de ci metabolice. Pentru identificarea fenotipurilor enzimatice
exprimate la administrarea unui medicament, se urmrete
rata metabolizrii medicamentului prin dozarea cantitativ
plasmatic la intervale regulate de timp. Diferenele cantitative
interindividuale reflect variaii ale eficacitii enzimei implicate
n metabolizarea medicamentului.
Dac se urmrete reacia indivizilor ntr-un grup
populaional, variaiile interindividuale reflect polimorfismele
enzimatice. Reaciile similare ale pacienilor la administrarea
unui medicament corespund aceluiai fenotip enzimatic,
respectiv aceleiai alele, iar reaciile diferite reflect fenotipuri
enzimatice diferite, determinate de alele diferite (Coprean,
2002).
Rspunsurile similare la administrarea medicamentelor
au o concentraie familial.
Deasemenea concordana
40
Farmacogenetica
rspunsurilor similare n cadrul gemenilor monozigoi este de

100%, pe cnd la cei dizigoi este variabil.
Distribuia variabilitii la rspunsurile la medicamente
poate fi continu sau discontinu.
Distribuia continu a
fenotipurilor enzimatice este reprezentat grafic sub forma

unei curbe unimodale (curba Gauss); aceast distribuie
sugereaz c metabolizarea medicamentului se afl sub
control poligenic.
Distribuia
discontinu
fenotipurilor
enzimatice
exprimate la administrarea unui medicament indic implicarea

unui singur locus genetic n metabolizare.
Locusul genetic
poate fi reprezentat de dou sau mai multe alele. n contextul

n care locusul este reprezentat de dou alele, una cu
expresie dominant (a), care determin o metabolizare rapid
a medicamentului i alta cu expresie recesiv (a1), care
codific o variant enzimatic cu activitate redus, pot apare
dou sau trei fenotipuri enzimatice.
Dac
activitatea
enzimatic
este
aceeai
cnd
constituia genetic este homozigot (aa) i heterozigot (aa1),

atunci distribuia rspunsului la medicament este discontinu,
bimodal.
Dac
se
identific
trei
fenotipuri
enzimatice
corespunztoare celor trei combinaii alelice (aa, a1a1 i aa1),

atunci distribuia reaciilor la medicament va fi discontinu
trimodal.
41
situaia
cnd
Farmacogenetica
locusul
genetic
implicat
metabolizarea medicamentului este reprezentat de mai multe

alele ( a, a1, a2 ..an), el este denumit locus cu polimorfism
genic. La nivelul locilor polimorfici, fiecare combinaie de alele
omoloage se exprim printr-un fenotip enzimatic, iar distribuia
reaciilor la administrarea medicamentului va fi discontinu,
multimodal.
Polimorfismele enzimatice au fost identificate pe baza
rspunsurilor variate ale pacienilor la administrarea unor
medicamente,
psihiatrice,
incluznd
antiinfecioase,
terapeuticele
analgeticele,
cardiovasculare,
precum
alte
categorii de substane (alcoolul, compui organofosforici etc.).

2.4. POLIMORFISMELE ENZIMATICE
Variaiile interindividuale n rspunsul terapeutic sunt
de multe ori determinate genetic i sunt rezultatul diferenelor
ntre cile de metabolizare i eliminare a medicamentelor.
Consecinele poteniale ale polimorfismelor n
metabolizarea medicamentelor (Weber, 1997) :
-
efect farmacologic extins

reacii adverse medicamentoase
absena activrii prodrogului
toxicitate medicamentoas
creterea dozei eficiente
metabolizarea prin ci alternative
exacerbarea interaciunilor medicamentoase.
42
Farmacogenetica
n farmacogenetic factorii ereditari sunt eseniali n

ceea ce privete variabilitatea enzimatic; modul transmiterii
motenirii
genetice
poate
fi
monogenic
sau
poligenic.
Condiiile controlate monogenic sunt detectate ca

rspunsuri anormale la medicamente, cum este idiosincrazia;
ele se descoper prin studii populaionale (Leucua, 2002).
Variaiile controlate poligenic se detecteaz n studiile cu
gemeni. Atunci cnd exist o diferen distinct a unei anumite
caracteristici, ea se numete polimorfism.
Diferenele genetice n absorbia metabolismul i
excreia agenilor terapeutici duc la concentraii plasmatice
diferite ale principiilor active ducnd la scderea eficacitii
sau producnd efecte toxice.
Variaiile
farmacocinetice
influeneaz
rspunsul
terapeutic prin intermediul interferenelor cu fazele I i II ale

metabolizrii
medicamentelor.
Cercetrile
recente
au
identificat variaii genetice importante ale enzimelor drogmetabolizatoare care intrevin att n faza I ct i n faza II;
aceste polimorfisme enzimatice duc la apariia unor profiluri
metabolice diferite ntre indivizi (Shi et al, 2001).
De exemplu, acetilarea lent este determinat de o
enzim atipic N-acetiltransferaza din ficat, ceea ce face ca
spre deosebire de acetilatorii rapizi, acetilatorii leni s prezinte
semne de toxicitate. Medicamentele care produc rspunsul
43
Farmacogenetica
sunt: izoniazida, procainamida, hidralazina, sulfasalazina,

fenelazina, dapsona i multe sulfamide.
Un alt exemplu clasic este rspunsul la succinilcolin
administrat n timpul interveniilor chirurgicale pentru efectul
ei paralizant muscular; cauza este prezena unei enzime
atipice, a crei afinitate pentru succinilcolin este de 100 de ori
mai mic.
n exemplele citate modificarea farmacocineticii are loc
n procesul de metabolizare, dar trebuie menionat i faptul c
genetica este i o mare surs de variabilitate n inducia
enzimatic (Leucua, 2002)
Unele dintre aceste condiii genetice care influeneaz
farmacocinetica unor medicamente vor fi descrise n cele ce
urmeaz.
Pn n prezent nu au putut fi demonstrate diferene
ereditare n ceea ce privete absorbia intestinal a drogurilor
i nu s-a descoperit nici o variant genetic a enzimelor
gastrointestinale sau a celor care furnizeaz energia necesar
pentru mecanismele active de transport transmembranar care
s modifice absorbia drogurilor.
Capacitatea drogurilor de a se lega de proteine nu pare
a avea implicaii farmacogenetice deosebite, ea fiind diminuat
la vrstele extreme: la nou nscut i la vrstnic, datorit
imaturitii sau insuficienei proteinelor de transport. n multe
cazuri legarea drogurilor de fraciunile proteice sangvine este
44
Farmacogenetica
supus competiiei cu moleculele endogene (ex. legarea

bilirubinei de fraciunea albuminic sangvin este sczut de
administrarea de sulfonamide, fitomenadion, indometacin,
novobiocin, lanatozid C putnd provoca icter la nou nscut i
sugar).
Locul de aciune al moleculelor medicamentoase este
reprezentat de poriuni specializate ale structurilor celulare:
receptorii.
Receptorii
prezint
locuri
specializate
de
recunoatere att a moleculelor endogene, ct i a celor

medicamentoase; aceast structur intim a receptorilor este
controlat genetic, iar polimorfismele acestei structuri vor duce
evident la variaia rspunsului la medicamente. Se poate astfel
afirma cu trie faptul c funcia receptorilor este controlat
genetic.
Eliminarea drogurilor, indiferent de calea pe care se
produce,
este
polimorfismelor
supus
genetice,
variaiilor
individuale
capacitatea
de
datorit
eliminare
substanelor medicamentoase fiind diferit, mai ales n funcie

de variantele de metabolii. Probleme deosebite pun prematurii
i nou nscuii, la care capacitatea de eliminare a substanelor
nocive este de 20-50% fa de cea a adultului datorit
imaturitii histologice i funcionale a nefronului (Mungiu,
1977) cu toate c eliminarea renal nu este n aceeai msur
controlat genetic.
45
Farmacogenetica
2.4.1. Sistemul enzimatic citocrom P450 (CYP)

Aproximativ 50% din medicamentele utilizate clinic sunt
metabolizate de ctre enzimele microsomale ale citocromului
P450
(CYP).
Astfel
CYP2D6
metabolizeaz
20%
din
medicamente, CYP 2C9 i CYP2C19 15%, iar CYP 2E1,

CYP2A6, CYP1A2 i alte variante aproximativ 15% (Evans i
Johnson, 2001).
n locusul CYP2D6 au fost identificate 53 de alele
reprezentate de fenotipuri enzimatice variabile, de la unele
fenotipuri incapabile s metabolizeze medicamente pn la
altel fenotipuri care produc o metabolizare rapid.
Fig. 2: Activitatea citocromilor P-450 CYP 3A4 i CYP

3A5 la caucazieni (B) i la populaiile de culoare africane (A)
(dup Evans i McLeod, 2003)
46
Farmacogenetica
Alelele identificate prezint variaii interindividuale,

etnice i geografice. n figura 2 este reprezentar comparativ,
la caucazieni i la populaiile de culoare africane, activitatea
citocromilor P-450 CYP 3A4 i CYP 3A5.
Studii
de
farmacocinetic
i farmacogenetic n
schizofrenie au relevat rolul izoenzimelor CYP2D6, CYP2C19

i CYP C9 n metabolizarea neurolepticelor (Wong et al.,
2000).
n cadrul pacienilor cu depresie unipolar, tratai cu
lamictol i norpramin s-au relevat variaii ale reaciei la aceste
medicamente
determinate
de
existena
unor
fenotipuri
enzimatice diferite de CYP2D6. n cadrul genei s-au identificat

trei alele 3(A), 4(B), 5(D) caracterizate printr-o metabolizare
intens, iar dou alele 6 (T) i 7(E) care produc o metabolizare
redus (Murphy et al, 2000)
Pentru gena CYP3A5 s-au identificat alelele T369G i
A45G, care difer prin activitatea lor metabolic (Paulussen et
al, 2000).
2.4.2. Arilamin-N-acetiltransferazele
Polimorfismul clasic al acetilrii a fost semnalat pentru
prima oar la administrarea izoniazidei (HIN) n tratamentul
tuberculozei.
S-a constatat c la unii pacieni nivelul
izoniazidei scade rapid n snge. Medicamentul este excretat

sub forma unor derivai conjugai inactivi. La ali pacieni se
menine o concentraie crescut n snge a medicamentului
47
Farmacogenetica
netransformat un timp ndelungat, corelat cu o eliminare

redus.
Datele cantitative obinute din studiile populaionale au
condus
la
metabolizatori
clasificarea
pacienilor
(inactivatori)
rapizi
dou
i
fenotipuri:
metabolizatori
(inactivatori) leni a izoniazidei.

Studiile familiale au condus la concluzia c deficiena
metabolic semnalat se transmite ca o trstur autosomal
recesiv, iar investigaiile biochimice au artat c meninerea
unei concentraii crescute n snge se datorete unei reduceri
a vitezei de N-acetilare a medicamentului la nivelul ficatului.
Enzima responsabil de polimorfismul metabolizrii
izoniazidei este arilamin-N-acetiltransferaza 2 (NAT2). La om
s-au pus n eviden dou enzime arilamin-N-acetiltransferaze:
NAT2 i NAT1, care sunt capabile s acetileze (O-acetilare i
N-acetilare) unele medicamente i ageni chimici carcinogeni.
Genele NAT1 i NAT2 sunt localizate n cromosomul 8
(8p21.3 8p23.1) i au secvene foarte asemntoare,
sugernd originea lor dintr-o gen ancestral prin duplicaie
(Delomenie et al., 1998).
Enzima NAT2 este implicat n acetilarea mai multor
medicamente i prezint 6 variante alelice din care patru sunt
mai rspndite. Aceste variante sunt produse de substituii, se
exprim recesiv i corespund fenotipului acetilator lent, i
care se caracterizeaz prin prezena la nivelul ficatului a unei
48
cantiti reduse de NAT2.
Farmacogenetica
Acetilarea slab a substraturilor
prefereniale de NAT2 determin apariia unor reacii adverse

la administrarea medicamentelor.
Gena NAT1, prezint deasemenea polimorfism. S-au
identificat cinci variante alelice determinate de variaii n
secvena
care
corespunde
semnalului
de
poliadenilare
(AATAAA), alternd stabilitatea ARNm corespunztor, o alel

determinat de o deleie i cinci alele cauzate de substituii.
Alelele se deosebesc ntre ele prin activitatea de metabolizare
a substraturilor. Astfel, alelele NAT110 i NAT 111 produc
acetilare rapid, NAT 1-3 i NAT 1-4 acetileaz normal, iar
NAT 1-4 i NAT 1-5 produc o acetilare slab (Broder i Venter,
2000).
Frecvena
alelelor
variaz
funcie
de
zona
geografic i de etnie (Brockton et al, 2000, Dhainini, Levy,

2000).
Substraturile prefereniale ale NAT1 sunt acizii
paraaminosalicilic i paraaminobenzoic.
Fenotipurile NAT 2 asociate cu o acetilare slab
determin o cretere a riscului pentru cancerul de vezic
urinar (Green et al., 2000) la persoanele fumtoare sau
expuse la carcinogeni arilaminici.
La 30% din celulele
tumorilor de vezic urinar s-a constatat deleia genei NAT2,

iar 30% din tumori prezint trisomie 8 (Stacey et al, 1999).
Alela NAT 1-10 asociat cu fumatul prezint un risc
crescut pentru cancerul cavitii orale, faringelui i laringelui
49
Farmacogenetica
(Olsham, et al., 2000), iar NAT 1-11 este asociat cu cancerul

de sn (Millikan, 2000).
Arilamin-N-acetiltransferazele 1 i 2 au rol important n
detoxificare prin inactivarea arilaminelor i substanelor
asociate din fumul de tutun, precum i a altor ageni poluani
din mediu. Aciunea lor se exercit asupra metaboliilor oxidai
produi de enzimele care acioneaz n prima faz a
procesului de detoxificare.
n prima faz a procesului de detoxificare acioneaz
monooxigenazele P450 (izoenzimele CYP 1A1 i CYP 1A2)
care oxideaz agenii toxici.
Aceti metabolii sunt inactivai prin conjugare de NAT1
i NAT2 i eliminai. O parte din metaboliii fazei I i a fazei II
sunt activai, apoi acioneaz asupra moleculelor de ADN i
proteine, producnd tulburri celulare care pot fi limitate la un
esut sau organ. Unele modificri celulare pot s conduc la o
cretere a riscului pentru cancerizare sau pot determina
toxicitate.
2.4.3. Glutation-S-transferaza (GST)
GST are rol n procesul de detoxificare, participnd la
acetilarea metaboliilor primei etape de biotransformare. Gena
GST M1 prezint mai multe alele care se traduc n fenotipuri
enzimatice cu activitate variabil.
50
Farmacogenetica
Genotipul slab acetilat poate conferi o cretere a

riscului pentru cancer la indivizii nefumtori, iar un genotip
acetilator rapid determin o cretere a riscului pentru cancer la
fumtori (Nyberg et al., 2000).
Alela nul n stare homozigot (-/-) determin o cretere
a riscului pentru cancerul colorectal i de vezic urinar. De
asemenea, agenii carcinogeni din fumul de igar, aminele
aromatice i heterociclice pot cauza cancer prostatic prin
interaciune cu modificrile genetice ale enzimelor implicate n
metabolizarea
acestora
(NAT
1,
NAT
2,
GST
M1,
NQO1=NAD(P)-guanine oxidoreductase 1).

2.4.4. Catecol- O- metiltransferaza (COMT)
Enzima catalizeaz metilarea neurotransmitorilor i
medicamentelor levodopa i metildopa.
Locusul genetic
prezint mai multe alele care sunt reprezentate de variante

enzimatice cu activitate catalitic diferit.
Activitatea catalitic prezint variaii interindividuale,
etnice i geografice. Identitatea alelelor prezint importan
clinic n tratamentul unor boli neuropshice, a cancerului indus
de estrogeni i n hipertensiune.
2.4.5. Apolipoproteina E (ApoE)
S-a constatat c tratamentul cu estrogeni administrat
femeilor
menopauz
are
efect
difereniat
asupra
51
Farmacogenetica
concentraiei lipoproteinelor i lipidelor serice n funcie de

alelele pe care le conin locii omologi ai apolipoproteinei E. din
compararea concentraiei colesterolului total, a trigliceridelor i
lipoproteinelor
(LDL
HDL)
s-a
constatat
starea
homozigot a alelei E4 (E4/E4) i cea heterozigot cu alela E3

(E4/E3) reflect o concentraie crescut a lipoproteinelor i
lipidelor serice (Garry et al., 1999).
2.4.6. Catalaza eritocitar
Catalaza
eritrocitar
descompune
peroxidul
de
hidrogen natural i a celui format sub aciunea unor ageni

hemolitici (unele medicamente, radiaii, substane chimice:
2H2O2 = 2H2O + O2). Locusul genetic al enzimei se gsete
n cromosomul 11 (11p13) i este reprezentat prin dou alele,
o alel dominant C, care corespunde unei variante
enzimatice cu activitate catalitic normal i o alel recesiv c
care este corelat cu lipsa activitii enzimatice (acatalazia)
(vezi i subcapitolul de mai jos).
Lipsa enzimei este determinat de starea homozigot
a alelei recesive (cc).
Acatalazia se exprim fenotipic prin
sindromul
orale.
gangrenei
Un
nivel
enzimatic
redus,
corespunztor constituiei heterozigotice (Cc) determin forme

uoare
de
ulceraii
ale
alveolelor
dentare.
Constituia
homozigot a alelei dominante (CC) corespunde unui fenotip

enzimatic normal (Broder i Venter, 2000).
52
Farmacogenetica
2.4.7. Pseudocolinesteraza plasmatic

Locusul genetic al enzimei se gsete n cromozomul
3(3q25) i este reprezentat de mai multe fenotipuri enzimatice
determinate de mai multe combinaii alelice. Fenotipurile
enzimatice
au
fost
evideniate
urma
administrrii
preoperator a succinilcolinei. S-a constatat c apneea produs

de miorelaxant prezint variaie interindividual n funcie de
constituia alelic a locilor omologi. Studiile familiale i
populaionale
au
condus
la
concluzia
locusul
din
cromozomul trei este reprezentat de trei alele: a1 corespunde

unui fenotip enzimatic activ, a2 o activitate enzimatic redus,
iar a3 reflect lipsa activitii enzimatice.
Diferitele combinaii alelice conduc la realizarea unui
numr de 6 fenotipuri enzimatice. La indivizii homozigoi
pentru a1(a1a1), apneea dureaz 2-3 minute, iar la celelalte
combinaii alelice se prelungete variabil, n funcie de
combinaie, pn la o or, iar lipsa enzimei determin
acumularea medicamentului n organism (vezi i subcapitolul
de mai jos).
2.4.8. Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD)
Glucozo-6-fofat dehidrogenaza este codificat de o
gen localizat n cromozomul X (Xq28). Locusul genetic este
reprezentat de 150 alele cu activitate catalitic variabil.
53
Farmacogenetica
Enzima catalizeaz oxidarea glucozo-6-fosfatului n 6-fosfogluconat. Una dintre alele corespunde unui nivel enzimatic
redus, 3-4% din nivelul enzimatic normal alela este recesiv i
se exprim dup administrarea antimalaricelor (primaquin).
Deficiena
de
G6PD
fost
semnalat
la
administrarea de fenacetin, furantoin, sulfonamide. Persoanele

care conin aceast alel (XaXa i XaY) manifest crize de
anemie hemolitic (vezi i subcapitolul de mai jos).
2.4.9. Paraoxonaza
Enzima intervine n clivarea compuilor organofosforici
cu care vin n contact persoanele din industria productoare i
din agricultur unde se administreaz. S-a constatat c multe
persoane care manipuleaz aceste substane manifest
intoxicaii. Cercetrile genetice au relevat c sensibilitatea la
aceti compui organofosforici este determinat de o alel
recesiv care se exprim printr-un nivel enzimatic redus n
stare homozigot (aa). Constituiile genetice AA i Aa se
reflect printr-un nivel enzimatic normal.
2.5. ENZIMOPATII FARMACOGENETICE
Medicul englez A. Garrod a studiat o maladie care se
caracterizeaz prin excreia n urin a unei cantiti mari de
acid homogentisic, ceea ce determin coloraia n negru a
urinei dup expunerea la aer, maladie cunoscut sub numele
54
Farmacogenetica
de alcaptonurie. El a ajuns la concluzia c prezena acidului

homogentisic se datoreaz absenei sau ineficienei unei
enzime care determin un blocaj metabolic. A. Garrod a emis
ipoteza c este vorba de o cauz ereditar prin factori
mendelieni recesivi deoarece maladia este prezent la 60%
din cazuri n urma cstoriilor consangvine ntre veri primari.
n urma acestor cercetri a publicat o carte numit Inborne
errors of metabolism (1909) devenind astfel primul cercettor
al maladiilor genetice de metabolism determinate de modificri
n cile metabolice de sintez a enzimelor, proteinelor,
aminoacizilor, acizilor nucleici, zaharurilor, lipidelor.
Maladiile genetice de metabolism sunt de dou tipuri:
-
autosomale cnd genele afectate se gsesc pe autosomi;

n acest caz maladia prezint o frecven egal la ambele
sexe;
heterosomale cnd genele sunt plasate pe cromosomul X

(legate de X); astfel de maladii prezint frecvene diferite la
cele dou sexe.
Numrul exact de enzime din organismul uman nu este
cunoscut, apreciindu-se a fi n jur de 10.000 din care numai

2% sunt cunoscute ca prezentnd defecte, deci determinnd
apariia de enzimopatii.
Marea majoritete a enzimopatiilor se motenesc ca
recesive, autosomale i unele recesive legate de X. S-a
constatat c heterozigoii dei prezint o activitate genetic
55
Farmacogenetica
redus la jumtate sunt fenotipic normali sau aproape normali,

ceea ce demonstreaz capacitatea mare a organismului de
adaptare metabolic, mai mult s-a constatat n cazul diverselor
enzimopatii c totui exist o activitate rezidual a enzimelor
respective, ceea ce demonstreaz c adesea au loc modificri
genetice de natur cantitativ sau care schimb caracteristicile
cinetice ale enzimelor.
Terapia maladiilor respective se poate realiza prin
obinerea de preparate enzimatice de origine uman, acestea
realizndu-se prin cultura n mas de celule umane (placenta
uman este o surs bun de esuturi necesare obinerii de
preparate enzimatice, iar administrarea lor n microcapsule
semipermeabile previne accesul anticorpilor la enzim i
determin o aprovizionare continu a organismului deficient.
De
asemenea
enzimopatiile
se
pot
trata
prin
manipularea mediului, n sensul c se elimin din regimul

alimentar produsul care nu poate fi metabolizat sau se
suplimenteaz
dieta
cu
produsul
absent
datorat
unei
inactiviti enzimatice. De pild n cazul aciduriei orotice,

caracterizat prin exces de acid orotic, adiia uridinei n
alimentaie conduce la o ameliorare evident a simptomelor
clinice.
Un alt exemplu l constituie imposibilitatea consumului
de lapte (hipolactazia) datorit absenei enzimei lactaza la
anumite populaii orientale, africane, la unii europeni; se
56
Farmacogenetica
recomand s se elimine laptele i produsele lactate din

alimentaie. Similar, fenilcetonuria se trateaz prin eliminarea
fenilalaninei din alimentaie.
Exist mai multe etape n evidenierea unui defect
farmacogenetic; la om au fost puse n eviden majoritatea
enzimopatiilor
farmacogenetice
relevate
de
ctre
unui
defect
medicamente:
a. Prima
etap:
prezena
farmacogenetic, curba de distribuie de frecven a

rspunsului
trimodal
la
sau
medicament
polimodal
este
fa
de
bimodal,
distribuia
obinuit care este unimodal.

b. A doua etap: descoperirea unei enzime anormale
sau a lipsei unei enzime la indivizii la care s-a
evideniat defectul.
c. A treia etap: descoperirea modului de transmitere
ereditar prin anamneza familial.
Principalele enzimopatii farmacogenetice sunt:
2.5.1. Acatalazia
Este un defect nnscut de metabolism caracterizat
prin lipsa total sau parial a catalazei eritrocitare, hepatice,
musculare i medulare. Transmiterea ereditar a acestui
defect enzimatic se face autosomal recesiv, boala este
frecvent n Japonia i Elveia. n distribuia de frecven,
57
Farmacogenetica
boala se prezint cu aspect trimodal (normali, hipocatalazici i

acatalazici).
Aspectele clinice pot varia de la lipsa total a
simptomelor n 25% din cazuri pn la boala gangrenoas a
cavitii bucale care rspunde la tratament antibiotic i
chirurgical.
2.5.2. Polimorfismul acetilrii izoniazidei
Dup modul de metabolizare a hidrazidei acidului
izonicotinic (HIN), exist dou categorii de indivizi: inactivatorii
rapizi i inactivatorii leni. La cei din urm are loc o sintez
lent a enzimelor de metabolizare, care explic i procentul
crescut de leziuni nervoase periferice la acetia (pentru
nlturarea
acestui
efect
secundar
se
administreaz
piridoxina). Polimorfismul se transmite ereditar. Caucazienii

prezint acest polimorfism n 50% din cazuri.
2.5.3. Hipersensibilitatea la succinilcolin (deficitul
de pseudocolinesteraz sau apneea la succinilcolin)
Colinesteraza
plasmatic
(pseudocolinesteraza,
butirilcolinesteraza sau colinesteraza nespecific) este o

enzim cu greutatea molecular de 320.000 i cu o structur
tetraedric.
Se ntlnete n plasm i n majoritatea
esuturilor, dar nu i n eritrocite. Ea degradeaz acetilcolina

eliberat la nivelul jonciunilor neuromusculare.
58
Farmacogenetica
Timpul de njumtire al pseudocolinesterazei a fost

estimat la 8 16 ore; ea este foarte stabil n probele de ser i
poate fi pstrat pentru perioade lungi la temperaturi de 20
C fr a-i pierde activitatea.
Pseudocolinesteraza este
produs n ficat, deci n cazurile de insuficien a funciei

hepatocelulare scade activitatea sa.
Pseudocolinesteraza
exist
sub
variate
forme
enzimatice, cu afiniti diferite fa de suxamethoniu, un

medicament miorelaxant utilizat frecvent n procedurile de
anestezie
intereseaz
general.
anestezistul
succinilcolinei,
Variantele
ntruct
mivacuriumului
i,
ereditare
durata
n
ale
enzimei
de
aciune
unele
cazuri,
anestezicelor locale esterificate este determinat de activitatea

acestui sistem enzimatic (Hall et al, 1966).
n mod normal, dup administrarea preoperatorie de
suxamethoniu,
butirilcolinesteraza
normal,
prezent
plasm, asigur degradarea sa rapid, cu un timp de

njumtire de patru minute.
Succinilcolina este hidrolizat printr-un proces n dou
etape: nti pn la succinilmonocolin i apoi la acid succinic.
S-a estimat c doar 5% din cantitatea de agent
farmacologic injectat ajunge la nivelul plcii motorii, datorit
unei combinaii hidroliz-difuziune de la nivelul plasmei.
Excreia urinar i legarea de proteine joac roluri fr
59
Farmacogenetica
importan n eliminarea succinilcolinei, durata de aciune fiind

determinat de rata metabolismului.
ntre indivizii unei populaii exist un polimorfism al
metabolizrii drogului bazat pe existena unor alele rare,
notate dup cum urmeaz: E1u forma normal, E1a forma
atipic, E1f alela fluororezistent (fluoridul inhib activitatea
colinesterazei normale), E1s alela de tip silent (care nu
produce enzima) i alela necunoscut pentru enzima de tip
Cynthiana (cu activitate crescut). Locusul alelei a fost
determinat pe braul lung al cromosomului 3 (3q25). Se
transmite autosomal recesiv (Broder i Venter, 2000).
Indivizii homozigoi pentru alela atipic (E1a E1a) vor
sintetiza o enzim atipic, fr afinitate pentru degradarea
substratului
(miorelaxantul);
la
aceti
indivizi,
dup
administrarea preoperatorie de suxamethoniu se nregistreaz

brusc i n mod imprevizibil o apnee prelungit de la 2 3
minute la cteva ore necesitnd msuri urgente de reanimare.
Chiar heterozigoii (E1u E1a), care au o frecven n populaie
de 1:25.000 i care posed 50% din activitatea normal a
enzimei, pot dezvolta o apnee anormal de lung.
Incidena purttorilor de alele atipice este variabil la
diferite populaii: caucazienii au o frecven mai mare a
alelelor E1a i E1f, care sunt rare la populaiile mongole.
60
Farmacogenetica
Tabel 4: Caracteristicile biochimice ale unor variante

ale pseudocolinesterazei (dup Rosenberg H. et al, 1996)
Genotip
EuEu
EaEa
EuEa
EuEf
EfEa
EfEs
Activitatea
colinesterazic
(u/10)
677-1860
140-525
285-1008
579-900
475-661
351
Numr
de
dibucain
Numr
de
fluorid
Numr
de
clorid
Numr
de
succinilcolin
78-86
18-26
51-70
74-80
49-59
63
55-65
16-32
38-55
47-48
25-33
26
1-12
46-58
15-34
14-30
31.36
25
89-98
4-19
51-78
87-91
56-59
81
Exist mai multe proceduri pentru testarea activitii

pseudocolinesterazei. Majoritatea metodelor se bazeaz pe
reacia unei thiocoline (ex. butirilthiocolin) cu ser sau plasm
coninnd colinesteraz. Produsul de reacie este cuplat cu
acidul 5,5`- dithiobis-(2-nitrobenzoic) i formeaz un produs
colorat care poate fi urmrit spectrofotometric.
Kalow et al, au artat pentru prima oar c att
modificrile calitative, ct i cele cantitative ale enzimei
determin durata apneei; el a mai observat c la acele
persoane
care
manifest
sensibilitate
la
succinilcilin,
anestezicul local dibucaina (Nupercaina) inhib hidroliza

substratului benzilcolin mai puin dect la subiecii cu rspuns
normal la succinilcolin.
Procentul de inhibiie al reaciei a fost numit numrul
de dibucain.
Acest numr este constant pentru fiecare
individ i nu depinde de concentraia enzimei, ceea ce l face

deosebit de util n depistarea persoanelor susceptibile.
61
Farmacogenetica
Distribuia discontinu a numerelor de dibucain

(tabelul 4) sugereaz un model de transmitere monogenic:
indivizii cu valoarea numrului de dibucain n jur de 80 sunt
homozigoi
homozigoi
normali, iar cei cu valori n jur de 20 sunt

atipici
cu
prelungirea
marcat
activitii
succinilcolinei. Indivizii cu valori n jur de 60 sunt heterozigoi

i au un rspuns aproape normal la succinilcolin.
ntruct fluoridul hidrolizeaz in vitro substratul enzimei
(mai puin la pacienii cu alela Ef) s-a descris i un numr de
fluorid; s-au mai descris un numr de clorid i un numr de
succinilcolin
diagnosticarea
(tabelul
4)
susceptibilitii
cu
utilitate
la
apnee
variabil
produs
n
de
succinilcolin.
Cu ajutorul tehnicilor actuale de genetic molecular
s-au descris detaliat mutaiile punctiforme care caracterizeaz
variantele alelice; probabil aceste descoperiri vor duce la
crearea unor teste de diagnostic mai precis a susceptibilitii la
apnee.
Dei este un miorelaxant antidepolarizant, mivacurium
este metabolizat n cantiti semnificative tot de ctre
pseudocolinesteraz; ca urmare pot apare episoade de apnee
i la administrarea de mivacurium (Patra i Mungiu, 2003).
n ambele cazuri, tratamentul apneei const n
continuarea ventilaiei artificiale, perfuzia cu dou uniti de
62
Farmacogenetica
snge (aduce cantiti suficiente de pseudocolinesteraz) i

administrarea de 0,03 mg/kg neostigmin.
2.5.4. Anemia hemolitic la primaquin
La dou trei zile de la administrarea unor medicamente
(antimalarice, analgezice, sulfamide) poate apare o anemie
hemolitic sever care evolueaz cam o sptmn, dup
care se remite.
Enzima deficitar este G-6-PDH, care prin
NADH-ul format ofer posibilitatea trecerii glutationului oxidat

n glutation redus (GSSG n GSH). Lipsa acestuia din urm
determin hemoliza.
Aceast boal se transmite ereditar prin cromosomul X
recesiv, avnd o frecven mai mare la brbai. n lume ar
exista n jur de 100 de milioane de purttoare de gene
mutante. Frecvena crescut a acestora n zonele geografice
n care malaria este endemic, se consider c s-ar datora
caracterului protector al acestei gene purttoare fa de
malarie.
n acest tip de anemie, s-au semnalat i alte perturbri
n metabolismul eritrocitar n afara deficitului de G-6-PDH care
este defectul metabolic primar. S-au pus astfel n eviden
mai multe variante ale acestei enzime n funcie de migrarea
electroforetic i afinitatea fa de substrat.
63
Farmacogenetica
2.5. 5. Porfiriile medicamentoase

Toate pofiriile rezult printr-un defect n sinteza
hemului. Hemul este un pigment tetrapirolic, component cu
funcii eseniale al hemoglobinei, mioglobinei i citocromilor
(compui cu rol n transportul, activarea oxigenului i n lanul
transportor de electroni).
Citocromul P450 este o hemoprotein implicat n mod
intim n conversia drogurilor nepolarizate, liposolubile n
compui polarizai hidrosolubili, care pot fi excretai n urin.
Deficiena complet a enzimelor implicate n sinteza
hemului este incompatibil cu viaa. Deficiena parial poate
duce la acumularea unuia sau mai multor produi intermediari
ai producerii hemului. O astfel de acumulare de precursori
este responsabil, ntr-o manier nc neexplicat, pentru
manifestrile clinice ale porfiriilor.
Punctul
de
restricie
sinteza
hemului
este
reprezentat de conjugarea succinil-coA cu glicina pentru a

forma acidul -aminolevulanic sub aciunea enzimei acid-
aminolevulanic sintetaza. n porfirii se observ o deficien
parial a enzimelor subsecvente punctului de restricie iniial,
ceea ce determin o stimulare a reaciei de formare a acidului
aminolevulanic. Rezultatul este supraproducia de produi
intermediari naintea etapei deficiente (Barash et al., 1998).
64
Farmacogenetica
Fig. 3: Biosinteza hemului i localizarea defectului n

unele porfirii (ALA = acid aminolevulanic, PBG =
porfobilinogen, URO = uroporfofirinogen, COPRO =
coproporfirinogen, PROTO = protoporfirinogen, PRO =
protoporfirinogen) (modificat dup Barash et al., 1998).
n porfiria acut intermitent exist o deficien parial a
enzimei etapei 1.
n coproporfiria ereditar exist o deficien parial a enzimei
etapei 2.
n porfiria variegata exist o deficien parial a enzimei
etapei 3.
n porfiria cutanea tarda exist o deficien parial a enzimei
etapei 4.
Porfiriile se manifest n general dup pubertate;
transmiterea ereditar se face mai ales dup un model
autosomal
dominant
cu
excepia
porfiriei
congenitale
eritropoetice care se transmite autosomal recesiv.

Clasificarea
funcional
porfiriilor
(util
pentru
anestezist) se bazeaz pe separarea formelor inductibile de

cele neinductibile.
65
Farmacogenetica
Porfiriile inductibile
Se caracterizeaz prin faptul c simptomatologia este
precipitat de expunerea la droguri.
Tabel 5: Droguri care precipit porfiriile (Barash et. Al,
1998).
Clasa terapeutic
Sedative i hipnotice
Analgezice
Anticonvulsivante
Antibiotice
Steroizi
Hipoglicemiante sulfonilureice
Toxine
Varia
Ageni farmacologici
Barbiturice
Clordiazepoxid, glutetimid,
diazepam
Pentazocin, antipirin,
aminopirin, lidocain
Fenitoin
Methosuximid
Sulfonamide
Cloramfenicol
Estrogeni
Progesteron
Tolbutamid
Clorpropramid
Plumb
Etanol
Preparate de ergot
Amfetamine
Methil DOPA
Porfiriile inductibile sunt: porfiria acut intermitent,

porfiria variegata i coproporfiria ereditar.
Ele cauzeaz un sindrom neurologic acut, spre
deosebire de porfiriile neinductibile la care predomin
manifestrile cutanate (sensibilitate exagerat la lumina
ultraviolet urmat de fragilitate cutanat i hemoragii).
66
Farmacogenetica
Totui, circa 80% dintre pacienii cu porfiria variegata

prezint fotosensibilitate i unii pacieni cu coproporfirie
ereditar pot prezenta leziuni cutanate.
Porfiriile sunt foarte dificil de diagnosticat n faza lor
latent. n stadiul acut se pot utiliza anumite teste indirecte (de
exemplu testul Watson-Scwartz) sau, mai recent, analiza
direct a metaboliilor intermediari pentru msurarea nivelurilor
crescute de intermediari ai hemului (Barash et al., 1998).
Porfiriile inductibile pot fi considerate ca un sindrom
neurologic cu o varietate de tablouri clinice care implic
sistemul nervos central, cel periferic i sistemul nervos
autonom. O manifestare frecvent este durerea abdominal
colicativ nsoit de obicei de grea i vrsturi care
sugereaz diagnosticul de abdomen acut i poate conduce la
o laparotomie exploratorie.
Alte simptome sunt: tulburri
psihice, tetraplegie, hemiplegie, alterarea contienei i

durerea. Hiponatriemia i hipokaliemia pot apare ca urmare a
vrsturilor din decursul atacului acut sau pot fi legate de
afectarea hipotalamusului.
Paralizia muchilor respiratori
poate conduce la deces. Cauza acestor manifestri este

necunoscut i poate fi datorat prezenei metaboliilor
intermediari sau deficitului de hem n neuroni.
Un numr tot mai mare de pacieni infectai cu HIV
prezint i porfiria cutaneea tarda, etiologia aceste asocieri
fiind nc necunoscut.
67
Farmacogenetica
Deoarece porfiriile sunt afeciuni rare, experiena

clinic legat de anestezice care le pot declana, este limitat.
Studii in vitro au sugerat c unele anestezice sau adjuvante ai
anestezicelor ar putea fi contraindicate, dar experiena clinic
este nc insuficient n domeniu (Barash et al, 1998).
Managementul pacienilor cu porfirie
Este important de recunoscut cazurile de porfirie la
pacienii care urmeaz s fie supui interveniilor chirurgicale
fcndu-se o anamnez personal i familial atent; testele
de laborator trebuie s includ electroliii i uree sangvin, iar
examinarea fizic va include o inspecie atent a leziunilor
cutanate.
n managementul anesteziei la pacienii cu porfirie,
principala grij este a se evita administrarea drogurilor care
pot declana criza (drogurile care induc sinteza de enzime
citocromiale:
barbituricele,
sedative
anticonvulsivantele-hidantina, alcoolul).
nebarbiturice,
Factorii endogeni,
cum ar fi: postul, infeciile, estrogenii, pot, de asemenea,

precipita porfiriile.
Diagnosticul poate fi foarte dificil deoarece atacurile pot
apare la o perioad de timp variabil dup administrarea
drogului. Propofolul pare a fi un agent de inducere a anesteziei
sigur; la fel sunt i monoxidul de azot, miorelaxantele i
opioidele.
Experiena cu alte anestezice inhalatorii sau cu
68
Farmacogenetica
ageni de reversie este favorabil, dar studiile in vitro arat c

ele pot exacerba crizele de porfirie.
Cei
mai
muli
experi
contraindic
tehnicile
de
anestezie regional la pacienii cu porfirie pentru a evita

confuzia
semnelor
neurologice
care
ar
putea
apare
postoperator. Totui, studii recente indic anestezia epidural

la parturientele cu porfirie acut intermitent (Barash et al,
1998).
Perfuziile cu glucoz sunt de asemenea indicate
ntruct ajunarea preoperatorie
acut
se
trateaz
cu
poate induce criza.
perfuzii
cu
glucoz,
corectarea
hiponatremiei, a hipokaliemiei i hipomagneziemiei.

administra piridoxin i hematin.
Atacul
Se pot
Se combate insuficiena
respiratorie i durerea.
2.5.6. Mucopolizaharidozele
Mucopolizaharidozele sunt afeciuni genetice n care
mucopolizaharidele sunt depozitate n tesuturi n cantiti
anormale i sunt excretate n cantiti mari n urin.
Cauza acestor afeciuni const n deficitul enzimelor
lizozomale
specifice
necesare
pentru
catabolizarea
mucopolizaharidelor; n consecin mucoplizaharidele se

acumuleaz n esuturi producnd manifestri clinice specifice.
S-au
descris
apte
forme
principale
de
mucopolizaharidoze, cu mai multe subgrupuri. Majoritatea
69
Farmacogenetica
mucopolizaharidozelor se transmit ereditar dup modelul

autosomal recesiv.
Din punct de vedere clinic ele evolueaz progresiv,
pacienii
fiind
marcai
de
aspectul
facial
caracteristic
(gargoilism), de anomalii scheletice (lordoz lombar, redoare

articular, deformaii toracice, piticism); se mai descriu
hipoplazia proceselor odontoide (n sindromul Morquio),
opaciti corneene, i creterea de volum a inimii, ficatului i
splinei ca rezultat al acumulrii mucopolizaharidelor.Pot
aprea frecvent i deteriorri mentale (Barash et al, 1998)..
70
Farmacogenetica
Capitolul III
ASPECTE FARMACODINAMICE
N FARMACOGENETIC
3.1. NOIUNI GENERALE DE FARMACODINAMIE
Farmacodinamia studiaz efectele medicamentelor,
locul i mecanismul lor de aciune. Farmacodinamia este
ramura farmacologiei care studiaz efectele favorabile ale
medicamentelor asupra organismului.
Spectrul de cunoatere a farmacodinamiei implic
(Dogaru et al., 1998):
1.
studiul aciunilor farmacodinamice i parametrii

care i caracterizeaz
2.
factorii
care
influeneaz
aciunea
farmacodinamic
Activitatea biologic a medicamentului presupune:
-
o interaciune iniial de ordin chimic sau fizicochimic cu moleculele organismului - aciune

primar
71
Farmacogenetica
se declaneaz apoi un complex de reacii care au

ca rezultat efectul farmacologic global (Smith i
Reynard, 1992).
O aciune farmacodinamic poate fi manifestat n

sensul amplificrii sau deprimrii unui proces fiziolgic sau
fiziopatologic.
Potrivit
legii
fundamentale
farmacodinamicii
medicamentul nu creaz funcii noi n organism, aciunea i

reglarea
asupra
acestora
se
realizeaz
pe
structurile
existente, asupra crora medicamentul are efect de modelare

sau de monitorizare (Mungiu, 1995).
3.1.1.
Principalii
parametrii
ai
aciunii
farmacodinamice
Aciunea farmacodinamic este caracterizat de mai
muli parametri:
Sensul aciunii
Aciunea poate fi stimulatoare (excitant), obinndu-se
prin
ridicarea
tonusului
funcional
sau
inhibitoare
sau
acioneaz
pe
(deprimant).
De
menionat
medicamentul
structurile existente, pe receptorii proprii fiecrui organism, n

consecin nu exist receptori farmacologici (ei sunt
preformai, determinai genetic). Medicamentele nu pot crea
nici o funcie nou ntr-un organism ele putnd stimula sau
72
Farmacogenetica
inhiba funciile pentru care este programat biosistemul

respectiv.
Potena (intensitatea aciunii)
Reprezint
capacitatea
unei
substane
medicamentoase de a avea activitate biologic.
Potena de
aciune este n relaie cu doza cu ct potena este mai mare

cu att doza este mai mic. n practic se poate compara
activitatea biologic a dou sau mai multe substane active,
fcnd raportul dozelor care produc acelai efect (bioechivalena).
Latena
Msoar timpul scurs de la administrarea unui
medicament pn la apariia efectului farmacodinamic. Este
dependent de mai muli factori: calea de administrare, forma
farmaceutic, strucura chimic a substanei, parametrii
farmacocinetici.
Eficacitatea
Proprietatea unui medicament exprimat prin efectul
maxim posibil (efect terapeutic).
Timpul efectului maxim
Pentru
(anticoagulante,
unele
categorii
cardiotonice)
este
de
medicamente
necesar
fie
cunoscut,pentru a se obine o eficacitate maxim n timp util.

Selectivitatea
Reprezint unul din dezideratele terapiei farmacologice
i n particular ale farmacodinamiei. Reprezint proprietatea
73
Farmacogenetica
medicamentului de a influena un substrat ct mai limitat din

organism (majoritatea medicamentelor au un spectru de
aciune)
Durata de aciune
Cunoaterea duratei de aciune a medicamentului este
absolut necesar pentru a determina i adapta intervalul dintre
administrri (priza).
Durata de aciune este dependent de proprietile
farmacocinetice.
Actualmente
se
caut
forme
medicamentoase care se pot administra la intrevale ct mai

mari s aib eficacitate maxim (Katzung, 1998).
Locul de aciune a medicamentului
- la nivel extracelular sau n rezervoarele de lichid
transcelular (sucuri digestive, LCR, umoarea apoas,
endolimfa, lichid articular).
Ex: antiacidele
gastrice,
enzimele digestive acioneaz n tractusul intestinal;

heparina neutralizeaz proteinele de coagulare n snge;
sodiu,
calciu,
EDTA
cheleaz
plumbul
extracelular;
antibioticele acioneaz asupra bacteriilor din LCR.

- la nivel celular:
a. la nivelul membranei celulare; foarte multe
medicamente acioneaz asupra membranei celulare pe care
o influeneaz direct sau prin intermediul receptorilor. Se
produc: modificri ale permeabilitii, translocare ionic,
74
modificare
funcia
Farmacogenetica
unor
enzime
membranare
sau
dezorganizarea membranei.
Membranele excitabile conin canale care constituie
sisteme
transportatoare
pasive
pentru
ioni
conform
gradientului de concentraie. Trecerea pasiv a ionilor

condiioneaz variaiile de potenial, care determin att
excitaia i conducerea impulsului, ct i inhibiia.
Canalele ionice membranare fac parte dintr-o familie
de proteine glicozilate complexe. Ele cuprind cteva peptide
dintre care una major, mai voluminoas, include porul apos,
un senzor de voltaj, receptorii specifici pentru semnalele
chimice i mecanice de poart. Celelalte peptide au funcii de
reglare.
Fig. 4: Receptorul nicotinic pentru acetilcolin: canal

ionic cu mecanism de poart (dup Katzung, 1998).
75
Farmacogenetica
Specificitatea canalelor ionice este conferit de ctre

un mecanism de filtru dependent de o anumit form, anumite
dimensiuni i anumite grupri chimice.
Mecanismele de poart deschid i nchid drumul ionilor
realiznd activarea, respectiv inactivarea canalelor. Aceste
fenomene sunt atribuite deplasrii sarcinilor electrice purtate
de anumite grupri chimice sau rotaiei unor dipoli moleculari
(aa cum se presupune pentru canalele de sodiu).
Porile pot fi comandate electric, prin modificarea
potenialului membranar (canalele pentru Na+ i cele pentru K+
din membrana axonal sau canalele de Ca++ din miocard i
muchii netezi vasculari).
Alte canale i dechid porile prin mecanisme chimice,
ca urmare a modificrilor conformaionale determinate de
cuplarea unor molecule active cu receptorii specifici (canalele
comune pentru Na+ i K+ din membranele sinaptice sunt
deschise sub influena transmitorului chimic sau a unor
molecule analoage).
Anumite toxine influeneaz electiv transportul ionilor
prin
diferite
preioase.
canale,
constituind
instrumente
de
studiu
Astfel tetrodoxina blocheaz selectiv transportul
ionilor de sodiu acionnd n poriunea extern a canalului

respectiv, fr s modifice mecanismul de poart.
76
Neurotoxinele
Farmacogenetica
din
veninul
de
scorpion
inhib
inactivarea conductivitii sodiului i activeaz conductivitatea

potasiului.
Neurotransmitorii,
homonii,
autacoizii,
medicamentele pot influena canalele ionice direct sau prin

intermediul unor mecanisme biochimice, ceea ce explic
efectele lor. Astfel acionarea receptorilor nicotinici de ctre
acetilcolin i ali agoniti colinergici deschide canalul pentru
Na+ i K+, cu influx masiv de ioni de sodiu, depolarizare i
generarea potenialului post sinaptic excitator.
Anestezicele locale i generale ptrund prin membrana
neuronal lipidic, modificndu-i fluiditatea i interacionnd cu
proteinele consecutiv ele modific indirect canalele sodiului,
interfernd mecanismul de poart i reducnd conductivitatea
maxim pentru acest ion, ceea ce poate bloca impulsul nervos
(Stroescu, 1997).
Canalele calciului de tip L, voltaj dependente, care se
gsesc n cantitate mare n miocard i muchii vaselor, pot fi
blocate prin nifedipin, verapamil sau diltiazem peptida alfa
din componena acestor canale conine receptori specifici
pentru aceste substane. Blocantele canalelor calciului inhib
consecutiv
influxul
de
Ca++,
ncetinind
procesul
de
depolarizare la nivelul nodulului sinusal i atrioventricular,

deprimnd
contractilitatea
miocardului
provocnd
vasodilataie.
77
Farmacogenetica
Receptorii GABA din creier, care formeaz un complex

cu canalele pentru Cl-, sunt acionai de benzodiazepinele
tranchilizante, cu deschiderea acestor canale, influx de ioni de
clor, hiperpolarizare i potenial postsinaptic inhibitor.
Refacerea i meninerea potenialului membranar este
asigurat prin mecanisme transportoare pompe ionice care
funcioneaz specific pentru anumii ioni, cu consum de
energie mpotriva gradientului de concentraie. Pompa de
Na+/K+, reprezentat de o ATP-az sensibil la ioni i pompa
de calciu menin concentraia fiziologic de Na+, K+ i Ca++.
Ele asigur gradientul de concentraie care condiioneaz
translocarea pasiv a ionilor prin canalele membranare.
Inhibitorii metablolismului energetic blocheaz pompele ionice,
dar nu modific transportul pasiv prin membranele celulare
(Stroescu, 1997).
Glicozidele tonicardiace inhib funcia unei ATP-aze
sarcolemice sensibil la Na+ i K+, de la nivelul celulelor
miocardice, determinnd pierdere de potasiu i acumulare de
sodiu intracelular; ionii de sodiu sunt schimbai ulterior cu ionii
de calciu din afara celulei, creterea disponibilului de calciu,
fiind responsabil de aciunea inotrop pozitiv.
Membranele celulare conin enzime importante pentru
starea
membranei i pentru metabolismul celular: adenilat
ciclaza i guanilat ciclaza, catalizeaz formarea nucleotizilor

ciclici AMPc i GMPc ; fosfolipaza C care pune n funcie
78
sistemul fosfatidilinozitol/Ca
Farmacogenetica
++
i fosfolipaza A2, care iniiaz
formarea PAF i eicosanoizilor.

Multe medicamente i datoresc efectele influenrii
acestor enzime determinante pentru funciile celulare.
Unele substane acioneaz brutal asupra membanelor
celulare, alterndu-le, impiedicnd funciile fiziologice, chiar
distrugnd celule. Aa se explic, de exemplu, efectul
bactericid sau fungicid al unor dezinfectante sau al unor
antibiotice (polimixine, nistatina, amfotericina B) (Smith i
Reynard, 1992; Stroescu, 1997).
b. Receptorii
Probabilitatea existenei receptorilor a fost sugerat n
1878 de Langley i apoi de Erlich n 1909 care afirmau c
drogurile acioneaz doar pe inte specializate de la nivelul
celulei. Cercetri ulterioare au confirmat existena acestor
locuri specializate, nu numai pe membrana celular, ci i n
interiorul celulei, acestea devenind inte terapeutice n
terapia multor boli.
Astzi se admite c un loc specific de legare a drogului
care ndeplinete cele dou criterii (de ancorare i de
traducere a semnalului) poate fi considerat receptor.
79
Farmacogenetica
Fig. 5: Topologia transmembranar a unui receptor tip

serpentin (dup Katzung, 1998).
Legarea receptorului cu o molecul endogen sau cu
un medicament va fi urmat de o modificare specific n starea
receptorului (stimul), modificare care va genera un lan de
evenimente (transfer de stimul) care se vor finaliza ntr-un
rspuns (contracie, secreie, transmitere de impuls).
Capacitatea drogului de a se combina cu receptorul a
fost numit afinitate, iar proprietatea de a produce un rspuns
consecutiv cuplrii receptorului a fost definit ca eficacitate
sau activitate intrinsec. Aceste noiuni s-au dovedit utile
pentru diferenierea aciunilor agoniste sau antagoniste fa de
receptor. Locurile din snge sau esuturi pe care drogul se
poate fixa fr a declana un rspuns au fost numite receptori
mui sau discrei (Katzung, 1998).
80
Farmacogenetica
Identificarea i izolarea receptorilor.

Prin abordri fiziologice s-a ncercat realizarea legturii
ntre modul cum se comport receptorii, natura i modul lor de
aciune.
Abordrile
enzimatic,
biochimice
elaborndu-se
s-au
astfel
bazat
teoria
pe
cinetica
standard
receptorilor. Prin metode biochimice efectuate n experimente

pe esuturi izolate s-a ajuns la izolarea i purificarea
receptorilor ceea ce a permis i permite n continuare att
clasificarea lor, ct i proiectarea de medicamente cu aciune
specific.
Abordarea genetic reprezint o opiune mai nou,
care utiliznd metoda clonrii i a analizei secveniale a reuit
s evidenieze numeroase subtipuri de receptori i izoreceptori
precum i diverse proteine de cuplare.
Studii de mutagenitate efectuate n ultimii 10 ani au
furnizat numeroase date ce sugereaz c, n unele cazuri,
agonitii i antagonitii se leag de locuri diferite ale
receptorului ceea ce aduce argumente pentru diferenierea
competitivitii directe de cea realizat prin interaciunea
allosteric.
Ineraciunea medicament receptor
Drogul care prezint afinitate (posibilitatea fixrii
drogului cu formarea unui complex) pentru un anumit receptor,
determin n urma fixrii o activitate intrinsec care este
81
Farmacogenetica
definit drept capacitatea drogului de a produce o rearanjare a

moleculei receptorului prin transfer de fore, de radicali sau de
modificri de conformaie. Aceast rearanjare permite apoi
declanarea altor modificri cum ar fi: deschiderea porilor,
activare enzimatic,etc
Conform teoriei standard a receptorilor, relaia dintre
afinitate i eficacitate
a fost exprimat prin ecuaii simple
bazate pe legea aciuniii maselor.

Un alt factor de progres n receptorologie l-a adus
conceptul de aciune la dou capete. Conform acestei teorii
proteina receptoare dup recunoaterea i fixarea drogului se
modific. Aceast modificare mbuntete capacitatea de
legare a receptorului activat de proteina de cuplare aflat i ea
cu un pol n membran i cu cellalt n citoplasm (Mungiu,
1995).
De aici se deduce c, de fapt, sunt dou domenii de
recunoatere
activitatea
pe
unui
receptor
agonist:
care
sunt
domeniul
relevante
pentru
extracelular
pentru
recunoaterea agonistului i domeniul citoplasmatic pentru

legarea de proteine de cuplare. De aici apare posibilitatea ca
receptorii s rspund diferit la acelai agonist n diferite
membrane, dac proteinele de cuplare sunt diferite (Mungiu,
1995).
82
Farmacogenetica
Agonism i antagonism pe receptori. Variabilitatea

receptorilor.
n conformitate cu teoria activitii intrinseci deosebim:
- agoniti deplini care au activitate intrinsec maxim
- agoniti pariali care provoac efecte submaximale.
Dac se noteaz valoarea maxim a activitii
intrinseci cu 1 i lipsa de activitate dat de antagoniti cu 0,
agonitii pariali vor fi situai ntre aceste dou valori.
Medicamentele care interacioneaz cu receptorii
prevenind exercitarea aciunii unui agonist au fost numite
antagoniti farmacologici specifici (Mungiu, 1995).
Antagonismul poate fi :
- competitiv cnd competiia se desfoar pentru locul
de afinitate al receptorului i n acest caz creterea
progresiv
concentraiei
antagonistului
inhib
rspunsul dat de agonist i invers.

- necompetitiv cnd antagonistul se poate combina
ireversibil cu receptorul su i poate inhiba unele etape
ale transferului de stimul. Afinitatea pentru agonist se
pstreaz, dar activitatea intrinsec nu se poate
manifesta.
Rspunsul la un drog depinde de numrul de receptori
disponibili i acest numr poate fi afectat de prezena continu
a drogului, caz n care numrul lor scade (ex., receptorii la
83
insulin),
proces
Farmacogenetica
numit
reglare
descendent
(down
regulation).
Procesul
numrului
de
invers
receptori
care
dac
se
constat
stimularea
creterea
este
redus
(cretetrea sensibilitii la adrenalin i noradrenalin a

organelor denervate) este numit reglare ascendent (up
regulation) (Mungiu, 1995).
Receptorii suplimentari sau de rezerv (spare
receptors) reprezint un concept relativ recent introdus,
concept ce ajut la explicarea faptului c sensibilitatea unei
celule sau esut la o anumit concentraie de agonist ar putea
depinde nu numai de afinitatea receptorului de a fixa drogul, ci
i de concentraia total a receptorilor. De exemplu, dac ntrun esut sunt 90% receptori de rezerv atunci efectul agonist
maxim va fi realizat numai prin ocuparea a 10% din numrul
total de receptori. Astfel se explic de ce agonitii cu afinitate
slab pentru receptori pot determina rspunsuri majore la
concentraii joase.
Demonstrarea
existenei
unor
locusuri
de
fixare
multipl pe anumii receptori, locusuri ce pot fi independente

sau dependente unul de cellalt i care pot avea capacitate de
activare (de regul prin mecanism allosteric) probeaz
posibilitatea influenrii afinitii sau eficacitii unui drog de
ctre alt drog.
84
Farmacogenetica
Acest mod de interrelaie a dus la cristalizarea

conceptelor de antagonist allosteric i de contraantagonist sau
agonist invers. Descoperirea faptului c unele substane cum
sunt
betacarbolinele,
benzodiazepinic
dei
determin
se
fixeaz
efecte
pe
receptorul
stimulante
(provoac
anxietate) a dus la noiunea de agonist invers i a fost

explicat
prin
posibilitatea
existenei
receptorului
benzodiazepinic n multiple stri ce pot fi modificate prin

aciune la diferite locusuri allosterice.
Sisteme de mesageri secundari
Neurotransmitori,
diferite
substane
reglatoare
endogene i unele medicamente agoniste analoage care

acioneaz receptorii specifici sunt considerai ca mesageri
primari (de ordinul I).
Mesagerii primi pot transmite mesajul chimic direct,
influend funcionalitatea canalelor ionice incorporate n
macromoleculele receptoare sau pot transmite mesajul indirect
prin intermediul unor mesageri secundari (de ordinul II) care
aparin economiei metabolice celulare.
Implicarea mesagerilor secundarii n transmiterea
informaiei la nivelul celulelor implic un tip particular de
receptor membranar i prezena unor proteine membranare
(polipeptida receptoare n form de serpentin, de exemplu
receptorul beta 2 adrenergic a crui funcionare este expus n
fig. 6)(Stroescu, 1997).
85
Farmacogenetica
Fig.
6:
Secvena
evenimentelor
intracelulare
declanate de cuplarea receptorului beta 2 adrenergic cu un
agonist (dup Evans et al., 2001).
Principalele sisteme de mesageri secundarii sunt :
Sistemul format din proteinele G, adenilciclaz i
AMPc
Proteinele G reprezint o familie de proteine reglatoare
coninnd guanin ce se afl n legtur cu diveri receptori:
muscarinici, i -adrenergici, serotoninici, gabaergici i
dopaminergici.
86
Farmacogenetica
n funcie de esut, un agonist poate determina

cuplarea cu una sau alta dintre proteinele de cuplare,
realizndu-se astfel efecte stimulatoare sau inhibitoare dei
receptorul poate fi acelai.
Sistemul fosfatidilinozitolic.
Acest
sistem
implic
prezena
membran
fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2), implicat n transmiterea

mesajului n vederea fosforilrii proteinelor.
Sistemul Ca/calmodulin
Creterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca
mesager secund. El se poate lega de calmodulin sau de alte
proteine fixatoare de calciu.
Complexul Ca/calmodulin activeaz un numr mare
de enzime cum ar fi fosfodiesteraza implicat n hidroliza
AMPc sau miokinaza lanurilor uoare (important pentru
contracia muchiului neted)(Stroescu, 1997).
Sistemul acizilor grai
n 1994, Graber i colaboratorii au descris un sistem de
traducere a semnalului intracelular prin intermediul acizilor
grai provenii din fosfolipide membranare (acid arahidonic,
acid oleic, acid linoleic etc), care se pot cupla la rndul lor cu
sisteme anterioare descrise sau pot modula canale ionice
(Ca+,K+,Cl-; Na+) .
87
Farmacogenetica
c. Aciunea medicamentelor la nivelul organitelor

intracelulare
Diferite formaiuni intracelulare pot fi locul de aciune al
medicamentelor:
- nucleul bogat in acizi nucleici este inta unor
substane
citotoxice.
Agenii
alkilani
polifuncionali
formeaz puni pe catenele de ADN, mpiedicnd sinteza

sa i mitoza, ceea ce explic efectul anticanceros.
Hormonii steroizi, dup ce se combin cu un receptor din
citoplasm, ptrund n nucleu unde se fixeaz de ADN,
modificnd procesul de transcripie al ARN-ului.
- ribozomii, unde are loc sinteza proteic, pot fi sediul
de aciune al unor antibiotice (ce pot interfera funcia
ribozomilor bacterieni - inhibnd formarea proteinelor sau
determinnd formarea de polipeptide anormale).
- mitocondriile, care conin enzimele ce intervin n
respiraia celular, reprezint locul unde acioneaz
cianurile, care blocnd citocromoxidaza ntrerup reaciile
de oxidoreducere.
-
lizozomii:
glucocorticoizii
concentraii
mari
stabilizeaz membranele lizozomale protejndu-le de

agresiunea generatoare de inflamaie contribuind la efectul
antiinflamator i la proprietile antioc ale acestei clase
de medicamente (Stroescu, 1997).
88
Farmacogenetica
e. Aciunea medicamentelor la nivelul sinapselor

Una
din
cele
mai
importante
caracteristici
ale
sinapselor o reprezint capacitatea lor de a suferi influene

reglatoare externe, inclusiv medicamentoase ceea ce face ca
anumite funcii s poat fi modulate.
Aciunea direct a medicamentelor asupra efectorilor
Aciunea direct asupra structurilor efectoare implic
probabil acionarea sau blocarea unor receptori fenomene de
membran, ca i intervenia sistemelor mesagere secunde
Anumite substane acioneaz n afara celulelor; de
exemplu heparina care inhib factorii coagulrii ce se gsesc
n snge.
Unele medicamente acioneaz direct asupra secreilor
glandulare
antiacidele
gastrice,
neutralizeaz
acidul
clorhidric din sucul gastric, mucoliticele desfac fibrele de

mucin din secreiile traheobronice.
Nu exist receptori farmacologici, receptorii fiind
preformai, determinai genetic. Medicamentele nu pot crea
nici o funcie nou ntr-un organism, ele putnd stimula sau
inhiba funciile pentru care este programat biosistemul
respectiv (Stroescu, 1997).
Tipuri de aciune medicamentoas
n funcie de anumite criterii exist mai multe tipuri de
aciune:
n funcie de intensitate i utilitate aciunea poate fi:
89
Farmacogenetica
principal care poate avea o anumit intensitate i

pentru
care
medicamentul
este
utilizat
terapeutic.
-
secundar, de intensitate mai mic, care poate fi:benefic (aciunea uor euforizant a corticoizilor)
- advers (uscciunea gurii dup atropin).
dup modul de utilizare:

- aciune local topic sau n tubul digestiv
dup selectivitate - medicamentele pot aciona:
- specific pe farmacoreceptori (Vezi subcapitolul
precedent)
- nespecific pe unele structuri ale materiei vii
prin mecanisme fizico chimice simple sau fizice
simple. Efectul se poate datora reaciei acide sau
bazice pe care o produce (antiacidele). Anestezicele
locale blocheaz transmisia impulsului nervos,
dup mecanismul de aciune:
- direct pe receptori
- indirect (aspirina prin inhibiie enzimatic)
dup reversibilitate:
-
ireversibil (rar)
reversibil dureaz pn la eliminarea sau inactivarea

substanei administrate.
din punct de vedere terapeutic aciunea poate fi:

- etiotrop (etiologic), acioneaz asupra cauzei bolii
90
Farmacogenetica
- patogenic (interfer mecanismele fiziopatologice)

- simptomatic (acionez pe efecte: febra, cefaleea etc).
-
de
substituie
(n
terapia
hormonal:
insulina)
(Stroescu, 1997).
3.1.2.
Factori
ce
influeneaz
farmacodinamia
medicamentelor
Factorii care pot influena aciunea farmacodinamic,
sunt multipli, intervin cu pondere diferit, variabil n timp.
Aciunea farmacodinamic depinde de :
-
medicament:
-
structura chimic
doz
parametri farmacocinetici (absorbie,

distribuie, concentraie sanguin)
interaciuni cu alte medicamente,

alimente sau alcool
organism:
-
specie, tip de sistem nervos, tip de

metabolism, vrst, sex, greutate,
starea fiziologic sau patologic.
alte condiii
-
calea de administrare,
timpul i ritmul administrrii
temperatura ambiant
Interaciunea medicamentelor
91
Farmacogenetica
Interaciunile mdicamentoase se pot utiliza cu scop

terapeutic,
realizndu-se
asocieri
medicamentoase
care
influeneaz una sau mai multe aciuni farmacodinamice ale

substanelor asociate.
Asocierile pot avea:
avantaje :
-
potenarea
efectului
unuia
sau
mai
multor
medicamente
-
diminuarea efectelor adverse
tratarea concomitent a mai multor cauze sau

simptome la acelai bolnav
utilizarea de doze mai mici cu diminuarea riscului

terapeutic i a costului tratamentului
dezavantaje:
- scderea sau anularea efectului terapeutic
- accentuarea efectelor terapeutice pn la apariia
efectelor adverse
- sumarea efectelor adverse.
Efectele interaciunii medicamentoase pot fi :
-
sinergice,
antagonice,
indiferente.
Sinergismul
reprezint
accentuarea
efectelor
medicamentelor asociate care se traduc prin creterea

intensitii, duratei i a rapiditii instalrii efectului. Exist
dou tipuri de fenomene sinergice.
92
Farmacogenetica
fenomene de sumare (adiie) care apar la substanele

care acioneaz asupra aceluiai substrat. Efectul total
este egal sau mai mic dect suma efectelor substanelor
asociate.
fenomene de potenare care apar la substane ce

acioneaz pe substraturi diferite, dar n acelai sens.
Efectul asocierii este mai mare dect suma efectelor
separate.
Antagonismul
se exprim prin diminuarea, anularea
sau inversarea efectelor substanei asociate.

In
afara
interaciunii
dintre
medicamente
exist
posibilitatea ca acestea s interacioneze cu substante

auxiliare folosite la prepararea formelor farmaceutice, cu
alimentele sau cu aditivii alimentari, cu alcoolul sau cu tutunul.
Influene farmacodinamice ce in de organism
Greutatea corporal
Dozele se calculeaz n funcie de greutatea corporal
global (greutatea medie a unui individ adult 70kg) sau la copii
g/kg corp.
Substanele liposolubile care se vor acumula n esutul
adipos trebuie administrate de regul n cantiti mai mari.
Sexul
Cercetrile au artat diferene de metabolizare i n
amplitudinea efectului medicamentos n funcie de sex. De
exemplu, la sexul feminin morfina are o aciune excitant mai
93
Farmacogenetica
puternic, iar substanele analgezice antipiretice de tipul

aspirinei au efect mai bun.
Vrsta
Influeneaz sensibil aciunea medicamentelor:
- La copii:
-
raportat la greutatea corpului metabolismul apei la

copil este mai mare (la nou nscut de 3-4 ori mai
mare ca la adult).
gradul de maturare a funciilor SNC, plmn, ficat,

rinichi i a sistemului enzimatic
vrsta la copilul mic este foarte important,

constatndu-se deosebiri foarte mari la intervale
foarte mici
- La btrni:
-
prezint reacii deosebite la medicamente datorit

modificrilor degenerative.
detoxifierea n ficat este mai mic.
numrul de neuroni este mai mic.
efectul barbituricelor este mai mic, dar tolereaz

mai bine alcoolul i morfina.
Calea de administrare
Calea de administrare poate influena:
-
calitatea aciunii medicamentelor (tipul de aciune)
intensitatea aciunii farmacodinamice (potena,

latena i durata de aciune).
94
Farmacogenetica
Medicamentele pot avea aciuni diferite dac se

administreaz pe ci diferite:
- sulfatul de magneziu: administrat oral este laxativ, iar
administrat sistemic este antispastic i inhibitor al SNC
- procaina (lidocaina): administrat local (infiltraii) are efect
anestezic, iar administrat sistemic are efect antiaritmic i
anticonvulsivant.
n funcie de calea de administrare latena unei aciuni
farmacodinamice crete n ordine:
i.v. < i.m. < s.c.< oral.
Durata aciunii este proporional cu latena.
Intensitatea (potena)crete n ordinea:
oral < s.c. < i.m. < i.v.
Strile patologice
Un organism bolnav, care are diferite dereglri
funcionale, este mai sensibil la aciunea farmacodinamic
dect cel sntos. Funciile fiind deficitare (mai ales cele
matabolice sau de epurare), farmacocinetica medicamentelor
poate fi modificat ceea ce va determina efecte toxice mai
frecvente i mai grave.
Unele medicamente acioneaz numai dac exist o
stare patologic i anume asupra unor funcii dereglate:
-
antipireticele scad febra, dar nu au aciune asupra

temperaturii normale
95
Farmacogenetica
analgezicele i manifest aciunea n prezena

durerii
bronhodilatatoarele sunt active numai la persoane

care prezint bronhoconstricie
digitalicele au un efect inotrop pozitiv, numai dac

miocardul este insuficient
tranchilizantele
sunt
active
stri
de
hiperexcitabilitate.
Diferite
stri
patologice
pot
modifica
aciunea
farmacodinamic a multor medicamente:

-
scade efectul medicamentelor administrate oral

atunci cnd tranzitul este accentuat, iar timpul de
contact al medicamentelor cu mucoasa digestiv
este redus.
strile emotive produc spasm piloric ceea ce

determin stagnarea medicamentelor n stomac i
trec n snge n cantitate mai mare, n timp ce
substanele care se absorb intestinal vor avea
absorbia ntrziat.
bolnavii cu insuficien hepatic au o capacitate

diminuat de sintez a proteinelor. La acetia,
anticoagulantele cumarinice, care acioneaz prin
blocarea sintezei hepatice a protrombinei, sunt mai
active dect la normali. Ciroticii suport greu
morfina, putnd intra n com.
96
Farmacogenetica
uremicii au o sensibilitate crescut la tiopental

inducia anesteziei generale apare la doze de dou
ori mai mici dect la normali. Colimicina la aceast
categorie de bolnavi produce tulburri neuropsihice
grave.
bolnavii cu ATS cerebral avansat pot face

accidente
vasculare
medicamentelor
dup
antihipertensive
administrarea
la
doze
neadecvate.
Momentul administrrii medicamentelor
Momentul administrrii medicamentelor poate influena
absorbia ct i aciunea acestora inclusiv cea local.
Corticoizii au aciune farmacodinamic n funcie de ritmul
circadian, timpul optim pentru admnistrarea lor este dimineaa
ntre orele 6 i 8. Administrarea hormonilor feminini este
deasemenea corelat cu ritmul circamensual (Baran, 1998).
3.1.3. Reactivitatea individual la medicamente
Practica
demonstrat
administrarea
unui
medicament n doze egale la diferii indivizi, chiar n condiii

asemntoare nu provoac ntotdeauna efecte similare. Acest
fapt se datoreaz reactivitii deosebite a organismului uman
fa de aciunea medicamentelor.
Printre modificrile particulare care pot apare la
administrarea medicamentelor citm:
97
Farmacogenetica
tolerana este consecina unei sensibiliti reduse sau a

lipsei de sensibilitate a organismului la unele aciuni ale
medicamentelor. Ea poate fi o toleran nnscut sau
dobndit i n acest din urm caz poart numele de
obinuin i const n diminuarea treptat a efectelor
unei substane administrat n mod repetat. Obinuina
este n general un fenomen reversibil care dispare dac
se ntrerupe administrarea drogului pentru un timp.
Dependena apare la unele medicamente i este de

dou feluri: fizic i psihic. Dependena psihic const
n necesitatea psihic imperioas de a administra drogul,
iar dependena fizic este caracterizat de apariia unor
simptome de gravitate variabil ce constituie aa numitul
sindrom de abstinen, care se instaleaz la suprimarea
drogului. Se deduce astfel c drogul se integreaz n
anumite procese celulare sau subcelulare constituind n
mod obligatoriu o verig necesar pentru asigurarea
funciilor normale ale organismului.
Tahifilaxia este fenomenul care const n diminuarea

pn
la
dispariie
efectului
unui
medicament
administrat repetat n intervale scurte de timp. Se

cunoate tahifilaxia provocat de efedrin care este
explicat printr-un dublu mecanism: epuizarea rezervelor
de mediator chimic i aciune direct la nivelul
receptorului.
98
Idiosincrazia
Farmacogenetica
const n declanarea unor reacii
particulare ale organismului obinute prin exagerarea

unor efecte cunoscute sau prin apariia unor efecte
deosebite. Acest fenomen poate fi consecina, fie a unei
sensibiliti naturale, fie a sensibilizrii la droguri. Uneori
cauza acestor fenomene poate fi de natur genetic,
capitol n care vor fi prezentate mai pe larg aceste
aspecte.
-
Cumularea
const
amplificarea
efectelor
unui
medicament chiar pn la fenomene toxice, n urma

administrrii
sale
repetate,
fie
acumulrii
medicamentului, fie a sumrii efectului n timp. n unele

cazuri este vorba de o deficien a funcionrii anumitor
organe, fapt care face ca biotransformrile i eliminarea
medicamentului s fie ncetinit sau chiar mpiedicat.
-
La oameni reaciile psihice care pot interveni pe

parcursul evoluiei unei boli pot modifica semnificativ
efectele farmacologice. Din aceast cauz pentru a
evalua efectul real al drogurilor independent de factorii
psihici, s-a imaginat aa numitul placebo. Acesta este de
obicei constituit de o substan lipsit de aciune
terapeuitic ns ntr-o form de prezentare identic cu
cea a medicamentului experimentat cu care este
administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt
informai asupra diferenei dintre preparate. Astfel s-a
99
Farmacogenetica
stabilit c peste 30% din efectele unor medicamente

(tranchilizante, de exemplu) se datoreaz efectului
placebo, adic autosugestiei bolnavului.
O alt surs de variaii n rspunsul la medicamente, n
afara alterrilor enzimelor drog-metabolizatoare , o constituie
variaiile genetice ale receptorilor i transportatorilor
3.2.
POLIMORFISMUL
RECEPTORILOR
TRANSPORTATORILOR
3.2.1. Receptorii adrenergici 1B
Polimorfismul genetic al receptorilor medicamentelor
poate contribui la diferenele interindividuale ale rspunsului la
medicamente. Polimorfismul receptorului adrenergic 1B a fost
relevat
urma
administrrii
fenilefrinei
pacienilor
cu
hipertensiune. Rspunsul la medicament variaz n funcie de

interaciunea lui cu receptorul adrenergic 1B. Variantele
genetice ale receptorului condiioneaz aceast interaciune.
Un mare numr de studii a examinat posibilitatea ca
rspunsul la tratament al pacienilor cu astm s fie determinat
i de factori genetici. Cele mai importante descoperiri n
aceast direcie se refer la polimorfismele adrenoreceptorilor
2.
Astmul, ca de altfel alergia n general are un
determinism
multifactorial,
poligenic,
dei
prezint
o
100
Farmacogenetica
component ereditar, analiza segregrii nu demonstreaz un

model de transmitere mendelian.
O alt caracteristic a astmului i a tuturor bolilor cu
determinism poligenic este prezena heterogenitii genetice:
diferite combinaii ale alelelor contribuie la apariia unor
fenotipuri variate n familii diferite.
Polimorfismele receptorului adrenergic 2 uman sunt
un factor determinant al funcionrii receptorului i apar relativ
frecvent n populaia uman (frecvena alelelor minore fiind de
0,4 0,5 (Taylor et al.,2000).
Receptorul 2 adrenergic este un receptor de tip7transmembranar (receptor metabotropic) a crui structur i
funcie a fost studiat foarte bine (fig. 7)
Fig.7 : Receptorul 2 adrenergic (dup Ligget et al, 1998).

101
Farmacogenetica
Gena receptorului 2 adrenergic uman este situat pe

cromozomul 5q ntr-o regiune care a fost asociat cu
fenotipurile alergice.
Cele mai frecvente variante ale receptorului sunt
caracterizate prin substituia argininei cu glicina n poziia
16(Gly-16) i a glutaminei cu acid glutamic n poziia 27 (Glu27) n domeniul extracelular a proteinei receptorului. Celulele
care sunt homozigote pentru mutanta Gly-16 demonstreaz o
reglare descendent intens n timpul expunerii la agoniti
beta, n timp ce celulele homozigote Glu-27 sunt relativ
rezistente (Evans et al, 2001).
Aproximativ 35% din populaia caucazian prezint
genotipul Gly-16. Cteva studii au demonstrat c exist
diferene rasiale marcate n ceea ce privete prevalena
polimorfismelor (Hall 1998). De exemplu polimorfismul Glu-27
este mult mai rar la japonezi i n populaiile de culoare
africane dect la caucazieni; aceasta implic n primul rnd
faptul c populaii diferite pot avea rspunsuri diferite la
medicaia antiasmatic. n al doilea rnd, frecvena diferit a
polimorfismelor
diverse
populaii
arat
studiile
farmacologice de faza II sau III efectuate pe populaii mici pot

exagera sau subestima efectul unui medicament dat deoarece
lotul de studiu poate conine un procent exagerat de mare de
indivizi cu un anumit genotip.
102
Farmacogenetica
Relaiile dintre aceste descoperiri in vitro i fenotipurile

astmului au fost investigate i in vivo, dar rezultatele au fost
puin concludente.
Cu
mai
mult
importan
pentru
managementul
astmului este observaia c tolerana la beta agonitii

administrai pe cale inhalatorie poate fi determinat de
polimorfismul receptorilor beta adrenergici.
S-a demonstrat c efecte fenoterolului au fost n mod
semnificativ mai importante n cazul administrrii cronice la
pacienii homozigoi pentru mutaia Gly-16. Totui n contrast
cu aceste descoperiri, Martinez et al au raportat c
magnitudinea rspunsului bronhodilatator la doze inhalatorii
unice de beta agoniti a fost determinat de prezena alelei
Arg-16 att la copiii astmatici, ct i la cei sntoi. Acest lucru
a fost confirmat i de Lima et al. care au demonstrat c
rspunsurile maxime la salbutamol administrat per os au fost
mai mari la subiecii homozigoi Arg-Arg dect cei care posed
unul din celelalte 16 genotipuri.
Observaiile de mai sus indic posibilitatea ca efectele
pe termen lung ale medicamentelor beta agoniste inhalatorii
utilizate n astm pot fi determinate, cel puin parial, de
genotipuri specifice ale receptorului beta 2.
Un alt studiu a demonstrat c efectele tratamentului cu
beta agoniti inhalatorii sunt stratificate n funcie de genotip,
103
Farmacogenetica
de exemplu rspunsul bronhodilatator al pacienilor tratai cu

fenoterol a fost intensificat la indivizii homozigoi pentru alela Arg-16.
Un alt studiu contra placebo (Taylor et al.,2000) a
examinat managementul astmului prin tratamentul cu agonitii
beta 2 salbutamol i salmeterol, stratificnd rezultatele n
funcie de principalele polimorfisme ale adrenoreceptorului 2.
Principala concluzie a studiului a fost c printre pacienii
homozigoi
pentru
polimorfismul
Arg-16,
frecvena
exacerbrilor majore s-a dublat n timpul tratamentului cu

salbutamol, spre deosebire de pacienii cu alte genotipuri n
poziia 16 la care nu s-au observat exacerbri specifice.
Polimorfismul n poziia 16 nu este singurul polimorfism
funcional implicat n exacerbarea rspunsului la agoniti 2,
cci la om este imposibil de demonstrat implicarea unui singur
locus n cazul bolilor comune cu determinism poligenic. Din
acest punct de vedere pot exista numeroi factori genetici i
ecologici care pot crete susceptibilitatea la exacerbri ale
astmului n timpul tratamentului 2.
Spre deosebire de tratamentul cu salbutamol pacienii
homozigoi pentru genotipul din poziia 16 nu au prezentat
exacerbri n timpul tratamentului cu salmeterol (Ecvans et al,
2001).
Afirmaiile
de
mai
sus
referitoare
la
reglarea
descendent a receptorului adrenergic beta sunt valabile att

pentru agonitii beta cu aciune lung ct i pentru cei cu
104
Farmacogenetica
aciune scurt, dac sunt administrai pentru o lung perioad

de timp.
Studii recente (Wang et al 2001) demonstreaz c
exist o asociaie puternic ntre polimorfismele receptorului
adrenergic 2 i aciunea fumului de igar n geneza astmului
bronic. Aceasta confirm supoziiile clinice anterioare privind
existena unei susceptibiliti genetice la componentele
chimice ale fumului de igar care ar favoriza apariia astmului
la copiii fumtori pasivi.
Dei polimorfismele receptorilor 2 adrenergici sunt
cele mai importante din punct de vedere farmacogenetic n
astm, exist date preliminare care arat i implicarea
polimorfismelor altor gene cum ar fi: polimorfismele regiunii
promotor a genei 5-lipooxogenazei sau ale genei receptorilor
pentru glicocorticoizi.
Genetica astmului a evoluat puternic n ultimii ani, fiind
un domeniu de cercetare al crui potenial poate duce la nivele
superioare de nelelgere a acestei boli.
3.2.2. Ali receptori al cror polimorfism este
asociat cu astmul bronic i cu rspunsul la drogurile
antiasmatice
Receptorul CD14
Receptorul CD 14 este codificat de o gen candidat
localizat pe cromozomul 5q - gena CD14; rolul su este de a
media rspunsul celular la endotoxine.
105
Farmacogenetica
A fost identificat un polimorfism al receptorului CD14,

care este asociat cu nivele crescute ale IgE (Sandford i Pare,
2000).
S-a sugerat c legtura ntre gena receptorului CD14 i
nivelele IgE se face prin intermediul modulrii de ctre
fenotipul
Th1/Th2
(celule
helper
tip1/tip2)
legarea
endotoxinelor de receptorul CD14 n timpul infeciilor din

copilrie ar stimula expresia citokinelor Th1, schimbnd
predominana Th2 a sistemului imun din perioada neonatal.
Existena unui polimorfism CD14 atenueaz aceast
modulaie a sistemului imun i stimuleaz persistena
fenotipului Th2 mai ales n societile n care prevalena
infeciilor bacteriene este sczut (exemplul familiilor mici din
societatea vestic), ceea ce creaz o susceptibilitate la astm.
Receptorul IgE cu nalt afinitate (Fc Ri)
Receptorul este codificat de o gen candidat
localizat pe cromosomul 11q13 - gena Fc Ri. Mutaiile n
aceast gen pot duce la o transducie crescut a semnalului
dup legarea alergenului de IgE i n consecin la creterea
secreiei de IL-4.
O astfel de mutaie (Leu-181) este asociat cu atopia i
cu astmul n unele populaii; o alt mutaie a acestei gene
(substituia Glu237Gly) care codific coada citoplasmatic a
proteinei a fost asociat cu astmul la copii(Sandford i Pare,
2000).
106
Farmacogenetica
Receptorul al IL-4 (IL-4R)

Gena receptorului IL-4R este pe cromosomul 16q. O
variant a sa (Gln576Arg) a fost asociat cu creterea
transduciei semnalului i cu creterea nivelului de IgE, o alt
variant (Ile50Val) a fost asociat cu astmul la japonezi.
Dei nu codific receptori, implicate n geneza astmului
bronic i n rspunsul la antiasmatice mai sunt i urmtoarele
gene candidate:
Gena
interleukinei
(IL-4)
este
localizat
pe
cromozomul 5q i contribuie prin produsul su la creterea

nivelului plasmatic al IgE caracteristic pentru alergie i astm.
IL-4 C 589T este un polimorfism care a fost identificat ntr-o
regiune a genei de care se cupleaz factorii de transcripie i
care determin o cretere important a activitii genei care
predispune la astm(Sandford i Pare,.2000)
Gena TNF- este localizat pe cromozomul 6p n
cadrul complexului major de histocompatibilitate i determin
sinteza factorului de necroz tumoral care este o citokin
proinflamatorie puternic. O tranziie A-G n poziia 308 a
promotorului genei (TNF A 308G) este asociat cu creterea
secreiei
citokinei
pare
fi
asociat
cu
astmul
(Albuquercue,1998).
Exist studii (Katz,1976) care asociaz polimorfismele
genei 1-antripsinei localizate pe cromozomul 14q32 cu
astmul, dar datele necesit o confirmare mai larg
107
Farmacogenetica
n finalul acestui subcapitol legat de farmacogenentica

astmului trebuie s menionm faptul c s-au cheltuit sume
imense de ctre companiile farmaceutice pentru studierea
genelor implicate n determinismul astmului n vederea unor
rezultate terapeutice inovative.
Dei cteva companii farmaceutice majore vor elucida
n viitorul apropiat mecanismele de producere a acestei boli i
probabil vor produce noi ageni terapeutici mai eficieni, exist
o mare nesiguran dac investiiile enorme n descoperirea
polimorfismelor genice vor putea fi amortizate.
3.2.3. Receptorii pentru sulfoniluree (SUR 1
sulphonylureea receptor 1)
Gena care codific receptorul SUR1 este localizat n
cromozomul 11(11p15.1). s-a constatat c dou variante
alelice sunt asociate cu diabetus mellitus tip II (Hart et al.,
1999). Gena SUR1 se gsete n linkage cu gena canalului
de potasiu din celulele pancreatice.
Unele variante determinate de mutaii n ambele gene
sunt asociate cu hiperinsulinismul familial (HI) cauzat de o
represie insuficient a celulelor pancreatice n ciuda unei
hipoglicemii pronunate i durabile. Ambele gene prezint
polimorfism generat de diferite tipuri de mutaii.
108
3.2.4.
Farmacogenetica
Polimorfismul
receptorilor
histaminei
(HRH1)
n 1999, Alexander et al. arat c plolimorfismul
receptorului HRH1 este atractiv din punct de vedere al
implicaiilor clinice.
Pentru aceast gen situat pe cromosomul3p25
(DeBacker et al., 1998) s-a descris i polimorfismul C314T
care
afecteaz
N-metil
transferaza
implicat
biotransformarea histaminei; alela T314 este mai frecvent la

astmatici.
Se pare c polimorfismele citate ar fi implicate n
generarea
unui
efect
advers
foarte
important
al
antihistaminicelor somnolena; aceasta ar explica de ce unii

oameni sunt mult mai somnoleni dect alii la administrarea
de doze identice de anti histaminice pe cale oral (Evans et al,
2001).
Polimorfismele genetice ale transportatorilor
Variaiile genetice ale transportatorilor influieneaz,
deasemenea, efectele farmacologice.
3.2.5.
Polimorfismul
transportatorului
5-
hidroxitriptaminei (5-HTT)
Cel
mai
cunoscut
exemplu
este
polimorfismul
transportatorului 5-hidroxitriptaminei (5-HTT) care joac un rol

important n neurotransmitere.
109
Farmacogenetica
Este binecunoscut c fluvoxamina administrat n

tratamentul
depresiilor
inhib
recaptarea
selectiv
serotoninei. inta principal a acestui medicament este

transportatorul 5-HTT.
S-a descris un polimorfism n regiunea promotorului
acestui transportator (inserie de 44 pb) care este asociat cu
creterea activitii transcripionale. n consecin indivizii
homozigoi pentru alela slbatic a 5-HTT rspund mai bine la
fluvoxamin dect heterozigoii sau homozigoii pentru alela
polimorfic (Broder i Venter, 1998).
3.2.6. Glicoproteinele P (P-gp = P-Glycoprotein)
Glicoproteinele P acioneaz ca transportatori ai
medicamentelor.
Variantele
alelice
ale
P-gp
prezint
variabilitate n capacitatea lor de a modifica utilizarea

medicamentelor la nivel tisular i celular.
Unele
bioutilizarea
variante
ale
P-gp,
medicamentelor
reducnd
confer
foarte
rezisten
mult
n
chimioterapia cancerului. Aceste tipuri de glicoproteine au un

nivel crescut de exprimare la nivelul
barierei hemato-
encefalice, limitnd ptrunderea medicamentelor in sistemul

nervos central , n consecin se reduce toxicitatea (Liu
Hu,2000).
110
Farmacogenetica
3.2.7. Proteina MDR

Proteina face parte dintr-o familie de transportatori care
prezint un situs de legare al ATP i este codificat de gena1
a rezistenei la mai multe medicamente (MDR= multidrug
rezistence 1)
Suprafuncionarea genei MDR 1 este asociat cu
rezistena la terapie n malignitile hematologice. S-a
constatat c, n aceste circumstane alelele prezentau mutaii
n regiunea reglatoare de tipul tranziiei. Expresia polimorfic a
MDR
parenchimul
pulmonar
explic
diferenele
simptomatologice observate la pacienii cu fibroza chistic

(mucoviscidoza), care conin acelai tip de mutaie (Broder i
Venter, 1998).
111
Farmacogenetica
Capitolul IV
IMPLICAII FARMACOEPIDEMIOLOGICE
N FARMACOGENETIC
4.1. REACIILE ADVERSE MEDICAMENTOASE

Cmpul
caracteristic
de
preocupare
farmacoepidemiologiei este studiul reaciilor adverse la

medicamente.
Reacia advers medicamentoas
reprezint, dup
Organizaia Mondial a Sntii, orice reacie duntoare ce

apare ntmpltor n cursul unui tratament cu medicamentul
respectiv administrat n doza obinuit folosit la om.
Organizaia Mondial a Sntii utilizeaz urmtorii
termeni referitori la reaciile adverse:
-
Reacie advers sigur: un eveniment clinic (ce

cuprinde i modificrile paraclinice aferente), ce
apare ntr-o relaie temporal foarte sugestiv,
dup administrarea medicamentului i care nu
poate fi explicat prin boli asociate sau terapii
112
concomitente.
Farmacogenetica
Rspunsul
la
ntreruperea
administrrii este plauzibil. Evenimentul trebuie s

fie bine definitivat farmacologic sau fenomenologic,
folosind dac este nevoie readmnistrarea.
-
Reacie advers probabil: un eveniment clinic

cuprinznd i tulburrile paraclinice aferente cu
succesiune
temporal
legat
sugestiv
de
administrarea medicamentului, care este improbabil

determinat de alte afeciuni sau terapii i care
prezint un rspuns clinic convenabil la sevraj.
Readministrarea nu este necesar pentru aceast
definiie.
-
Reacie advers posibila: un eveniment clinic,

cuprinznd i modificrile paraclinice aferente, cu o
succesiune
temporal
posibil
legat
de
administrarea medicamentului, dar care poate fi

explicat i prin boli concomitente sau prin alte
tratamente. Pot s lipseasc sau s fi neclare
informaii despre ntreruperea administrrii
-
Reacie advers improbabil: un eveniment clinic,

cuprinznd i modificri paraclinice, cu o relaie
temporal fa de administrare, care face ca o
relaie cauzal s fie improbabil i n care o
explicaie
plauzibil
poate
fi
oferit
de
alte
medicamente, substane chimice sau boli asociate.

113
Reacie
Farmacogenetica
advers
eveniment
condiionat/neclasificat:
clinic,
cuprinznd
un
modificri
paraclinice, raportat ca fiind efect advers, dar

pentru care sunt eseniale mai multe date n
vederea evalurii corecte sau informaiile sunt nc
examinate.
-
Reacie advers neevaluabil/neclasificabil: un

raport sugernd o reacie advers, dar care nu
poate
fi
judecat
deoarece
sau
contradictorii
insuficiente
informaiile
i
nu
sunt
pot
fi
suplimentate sau verificate (Gavrilescu i Mungiu,

2002).
Reacii adverse de tip I
a) Sunt reacii ce rezult din aciunea farmacologic normal,
dar exagerat la administrarea unui medicament n doze
terapeutice.
b) Pot aprea trei categorii de pacieni:
-
cei
neobinuit
de
susceptibili
la
aciunea
medicamentului,
-
pacienii care au primit o doz mai mare de

medicament
dect se administreaz n mod
obinuit,
-
pacienii care au primit o doz convenional de

drog, dar au o capacitate redus de a-l metaboliza
114
Farmacogenetica
sau a-l excreta (la care apare un nivel anormal de

crescut de medicament).
c) Sunt previzibile, pe baza cunotiinelor anterioare despre
farmacologia medicamentului respectiv.
d) Sunt deobicei dependente de doz (frecvena lor crete cu
numrul
dozei,
iar
diminuarea
dozei
amelioreaz
simptomele).
e) Au inciden i morbiditate ridicat, dar mortalitate mic
(hemoragia la anticoagulante).
Reacii adverse de tip II:
a) Sunt reacii complet aberante, neanticipate de aciunile
farmacologice cunoscute ale unui medicament atunci cnd
este administrat n doze terapeutice.
b) Sunt deobicei imprevizibile, nefiind observate n cursul
programelor convenionale de screening toxicologic i
farmacologic.
c) Dei
incidena
morbiditatea
sunt
deobicei
mici,
mortalitatea este ridicat.

d) Nefiind legate de doz, nu sunt ameliorate de scderea ei,
pentru aceasta este obligatorie sistarea complet a
administrrii medicamentului ex: hipertermia malign la
anestezice (Patra i Mungiu, 2002).
Este dificil a incrimina medicamentele n apariia
diferitelor reacii secundare, de aceea se impune studiul lor la
grupe
populaionale
mari.
Farmacoepidemiologia,
prin
115
Farmacogenetica
modelele oferite, a permis efectuarea de studii controlate ce

urmresc dac efectul advers studiat apare mai frecvent la
populaia expus dect la cea neexpus.
Exist
numeroase
studii
care
arat
importana
iatrogeniei medicamentoase:
-
Reaciile adverse medicamentoase reprezint 15%

din totalul bolilor,
10 - 20% dintre toi pacienii dezvolt o reacie

advers,
1 - 8% din internrile n spital sunt cauzate de o

iatrogenie medicamentoas, iar dintre acestea 2 12% se soldeaz cu deces
apariia efectelor adverse prelungete perioada

spitalizrii la cel puin 10% din pacieni
n SUA se nregistreaz 140.000 decese cauzate

de reacii adverse anual
efortul
financiar
pentru
reducerea
riscurilor
medicamentoase este uria

-
practic orice medicament poate produce reacie

advers letal (Gavrilescu i Mungiu, 2002).
Farmacovigilena
Reprezint
activitatea
nregistrare, validare
adverse
la
de
depistare,
examinare,
i evaluare sistematic a reaciilor
medicamente.
Exist
centre
reele
de
farmacovigilen.
116
Farmacogenetica
Centrele folosesc surse de informaie spontane,

individuale sau ale unor grupe sau studii organizate. Aceste
informaii sunt validate i stocate.
Apoi se folosesc
mecanisme de comunicare prin publicaii de specialitate.

Centrul mondial de stocare a datelor i informare este situat n
Suedia.
4.2. FARMACOGENETIC VERSUS TOXICITATE
Farmacogenetica mai poate fi definit i ca fiind
disciplina care studiaz controlul genetic al metabolismului
substanelor medicamentoase. Ea este o ncercare de a
nelege de ce aceeai doz din acelai drog/substan
medicamentoas poate cauza rspunsuri deosebite la indivizi
diferii.
Toxicitatea este o proprietate general a tuturor
compuilor chimici; ea se poate defini ca fiind capacitatea unui
compus chimic de a produce efecte patologice asupra unui
organism. Fiecare individ are rspunsul su individual la o
substan chimic dat.
Efectele cauzate de aceasta la o persoan depind de
un numr de factori cum ar fi sexul, vrsta i greutatea
individului,
asocierea
cu
alcoolul,
cu
fumatul
cu
alte
medicamente sau chimicale, dac persoana are diverse

afeciuni, mrimea dozei, frecvena de expunere la doz, ct
de rapid o persoan elimin substana i tipurile de metabolii
117
Farmacogenetica
noi rezultai din descompunerea substanei respective n

organism.
Regula fundamental n toxicologie este: nu exist
substan netoxic; absolut toate substanele n exces, pn
i apa, pot deveni toxice n anumite circumstane.
Se pune ntrebarea de ce pentru fiecare substan
chimic/drog anumii indivizi sunt mai susceptibili dect alii.
Rspunsul const n diferenele n mijloacele genetice de a
metaboliza/neutraliza unul sau mai muli din cei peste 17.000
de compui. Dintre acetia, peste 14.000 sunt suspectate de
a fi carcinogene, iar 500 din cele peste 1500 pesticide utilizate
n agricultur sunt cert toxice pentru oameni (Kallow, 1997).
Substanele chimice noi sunt sintetizate ntr-un ritm cu
mult mai rapid dect pot evolua genele umane pentru a conferi
rezisten la aciunea lor.
4. 3. IDENTIFICAREA VARIANTELOR GENETICE

ASOCIATE
CU
DIVERSE
REACII
ADVERSE
MEDICAMENTOASE
Mult mai aproape de aplicarea clinic se afl
determinarea variantelor genetice care afecteaz eficiena
agenilor farmacologici uzuali. Prezena polimorfismelor n
oricare din genele care codific receptori ai medicamentelor,
molecule de transport sau factori de semnalizare celular , pot
fi indicatori importani ai rspunsului clinic.
118
Farmacogenetica
Consecinele poteniale ale polimorfismelor n

metabolizarea medicamentelor (Weber, 1997) :
-
efect farmacologic extins

reacii adverse medicamentoase
absena activrii prodrogului
toxicitate medicamentoas
creterea dozei eficiente
metabolizarea prin ci alternative
exacerbarea interaciunilor medicamentoase.
Cele mai uor exploatabile polimorfisme sunt cele

implicate n metabolizarea medicamentelor. Polimorfismele
funcionale aprute n oricare dintre aceste gene pot duce fie
la lipsa efectului terapeutic, fie la exacerbarea sa (tabel nr. 6).
Tabel nr. 6: Reacii adverse aprute la indivizii
acetilatori leni
Reacia advers la medicaMedicament
mente pentru acetilatorii leni
Neuropatii periferice
Izoniazida
Hipersensibilitate
Sulfamide
Lupus eritematos diseminat
Hidralazine
Lupus eritematos diseminat
Procainamide
Gre, vom
Sulfasalazine
Ameeli, anemie hemolitic
Sulfapiridine
Dezvoltarea cercetrilor de genetic molecular la
populaia uman a artat c, n special enzimopatiile pot
prezenta
la
unele
persoane
reacie
anormal
la
119
medicamentele
de
Farmacogenetica
uz
curent,
de
exemplu
reacia
la
succinilcolina folosit n anestezie, primul exemplu studiat din

acest domeniu.
Din cauza absenei pseudocolinesterazei la unele
persoane, acestea vor prezenta la administrarea anestezicului
o relaxare (curarizare) prelungit a muchilor respiratori astfel
nct
este
necesar
respiraia
artificial
susinut
administrare de enzim purificat. Acest lucru se produce din

cauz c gena ce determin sinteza enzimei respective a
suferit mutaii care fac imposibil producerea enzimei sau
determin sinteza unei enzime inactive.
Citocromul P450s
Citocromul P450s reprezint o familie poligenic de
enzime localizat predominant hepatic care este responsabil
de eliminarea metabolic a celor mai multe medicamente
folosite n medicin (Wolf C.R. i Smith G, 1999). Variabilitatea
genetic a nivelului de expresie i a funciei acestor enzime
afecteaz major eficiena medicamentelor. La indivizii slabi
metabolizatori genele care codific citocromul P450s conin
frecvent mutaii inactivante care duc la absena complet a
enzimei active i la compromiterea sever a capacitii de a
metaboliza medicamente. Astfel, mutaiile genei care codific
citocromul P450 CYP2C9, care metabolizeaz warfarina,
120
Farmacogenetica
afecteaz rspunsul pacientului la acest medicament i crete

doza necesar (Aithal G.P., 1999).
Polimorfismele afecteaz nu numai disponibilitatea
agentului farmacologic dar poate fi deasemenea un factor
important n conversia prodrogului n forma activ. De
exemplu, codeina este metabolizat n morfin de ctre
citocromul CYP2D6, iar efectul analgezic nu este obinut la
pacienii slabi metabolizatori pentru CYP2D6.
Citocromul P450 CYP2D6
Citocromul CYP2D6, cunoscut i ca debrisoquinhidroxilaza, are un polimorfism accentuat i este inactiv la 6%
din indivizi. n Marea Britanie mai multe milioane de oameni
prezint riscul unui metabolism neadecvat i apariiei de reacii
adverse n momentul prescrierii de medicamente care sunt
substrat pentru CYP2D6. Multe din aceste medicamente sunt
utilizate pentru tratamentul unor afeciuni
neuropsihiatrice i
cardiovasculare n care fereastra terapeutic este ngust i

efectele adverse sunt frecvente.
Tabelul nr. 7: Medicamente care sunt metabolizate de
citocromul P450 CYP2D6 (Meyer, 2000)
Medicamente utilizate n tratamentul bolilor neuropsihiatrice:
Amitriptylina,
clomipromina,
cozapina,
desipramina,
desmetilcitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, haloperidolul,

imipramina,
levopromazina,
nortriptilina,
olanzapina,
maprotilina,
paroxetina,
mianserinul,
perfenazina,
121
risperidona,
thioridazina,
Farmacogenetica
tranilcipromina,
venalfaxina,
zuclopenthixolulul.
Medicamente utilizate n tratamentul bolilor cardiovasculare:
Alprenololul, amiodarona, flecainida, indoramina, mexiletina,
nimlodipina, oxprenololul, propranololul, timololul.
Alt variant apare ca urmare a amplificrii n
ntregime a genei CYP2D6, la unii indivizi existnd chiar 13
copii ale genei aranjate n tandem (Johansson,1993). Acest
polimorfism de amplificare face ca indivizii s metabolizeze
medicamentele att de rapid nct nu se pot obine efecte
terapeutice la dozele uzuale. De exemplu s-a estimat c o
doz zilnic de 10-20 mg de nortriptilin ar fi suficient pentru
un pacient slab metabolizator, pe cnd pentru un
metabolizator ultrarapid care motenete mai multe copii ale
genei CYP2D6 necesit pn la 500 mg pe zi.
Probleme clinice pot apare la coadministrarea de
medicamente care inhib CYP2D6, fcndu-l inactiv. Astfel
chinidina, un puternic inhibitor CYP2D6 exagereaz efectele
altor droguri prescrise concomitent sau poate impiedica
activarea metabolic a altor droguri de ctre CYP2D6, cum ar
fi codeine (Evans, 2003).
Thiopurin-metiltransferaza
Un alt polimorfism cu importan clinic apare n cazul
enzimei thiopurin-metiltransferaza(TPMT), care rspunde de
122
Farmacogenetica
metabolismul agenilor antitumorali 6-mercoptopurina i 6thioguanina (Lennard I., 1990).

Polimorfismul genetic al acestui locus este asociat cu
dificultatea obinerii unei doze eficiente a acestor ageni
chimioterapici la copii cu leucemie. Copiii cu defeciene
ereditare de TPMT demonstreaz o toxicitate hematopoietic
sever cnd sunt tratai cu aceti ageni chimioterapici care
sunt necesari n doze mari pentru a obine remisiunea clinic.
Polimorfismul TPMT este relativ rar, aprnd la
aproximativ 1% din populaia caucazian (homozigoi) care
manifest rspunsuri toxice exagerate la doze normale de
thiopurin; astfel fenotipul TPMT pote fi un factor important n
tratamentul eficient al leucemiei la copii. Unele centre
medicale furnizeaz deja un serviciu de diagnostic fenotipic n
scopul conducerii cu maxim eficien a tratamentului cu 6mercaptopurin (Ecvans, 2003).
Hipertermia malign
n 1962 s-a comunicat pentru prima oar apariia unei
hipertermii urmate de deces n urma unei anestezii generale la
mai muli din membrii unei familii; s-a insistat asupra faptului
c operaiile au fost minore i s-au terminat bine, deasemenea
nu a existat un supradozaj n cursul anesteziei, subliniind c
din 38 de rude care au suferit o anestezie general 10 au
decedat ntr-un tablou convulsiv cu hipertermie.
123
Farmacogenetica
Fiziopatologia acestor accidente familiale este nc

puin
cunoscut,
dar
combinaia
dintre
hiperpirexie
contracia muscular toracic sugereaz o tulburare genetic

subclinic a sistemului neuromuscular. Acest sindrom impune
cunoaterea antecedentlor familiale nainte de orice anestezie.
Prin
severitatea
sa,
hipertermia
malign
sau
hiperpirexia malign este, probabil, cea mai important

afeciune ereditar declanat de expunerea la miorelaxante
(Britt et al, 1994).
Hipertermia malign este un sindrom caracterizat prin
creterea rapid i progresiv a temperaturii corporale (peste
2
C/or),
modificri
manifestri vegetative (tahicardie, tahipnee),

biochimice
indicnd
stare
hipermetabolic
(acidoz, hiperkaliemie) i uneori prin apariia rigiditii

musculaturii somatice. Semnele se nsoesc de cianoz,
tulburri
majore
de
ritm
cardiac,
colaps,
coagulare
intravascular diseminat i tardiv de insuficien renal acut.

Hipertonia muchiului maseter dup administrarea de
succinilcolin se numete rigiditatea muchiului maseter i
este considerat ca un fenomen ce precede instalarea
hipertermiei maligne.
Atacul hipertermic malign este manifestarea acut a
unei boli legate de un defect intrinsec al fibrei musculare
striate, afeciune motenit, cu o transmitere dominant cu
expresivitate variabil i prevalen egal la ambele sexe.
124
Farmacogenetica
Genetica actual accept existena unei mari heterogeniti a

sindromului existnd i forme care par a se transmite recesiv
autosomal sau poligenic McPherson i Taylor, 1982).
Predispoziia este mut clinic i se manifest ca un
accident farmacogenetic, atacul acut fiind declanat de o serie
de ageni farmacologici, printre care o poziie preponderent
este ocupat de cele anestezice i miorelaxante (n special
combinaia halotan succinilcolin) (Patra i Mungiu, 2003).
Peranestezic hipertermia malign este constatat la
1/10 000 - 1/14 000 de anestezii; mortalitatea este ridicat,
procentul fiind n jur de 35%.
Cu toate progresele geneticii i biologiei moleculare,
patogenia
sindromului
este
numai
parial
cunoscut.
Observaia c aplicarea prealabil a unui garou mpiedic

apariia rigiditii musculaturii distale, a orientat investigaiile
spre o miopatie caracterizat prin hipercatabolismul muscular;
s-a observat c miopatia cu nivel crescut al creatinfosfokinazei
plasmatice favorizeaz aceast reacie advers grav (Ellis i
Heffron, 1985).
Muchii acelora susceptibili de a prezenta hipertermie
malign conin anomalii structurale i farmacologice. Cauza
strii hipercatabolice este creterea brusc de Ca++ in
sarcoplasm, sursa de calciu putnd fi reticulul sacroplasmic,
sarcolema
sau
mitocondriile.
Continuitatea
sistemului
microtubular al reticulului sarcoplasmic (care stocheaz

125
calciul)
cu
lichidul
extracelular
Farmacogenetica
ar
explica
inducerea
sindromului att prin droguri liposolubile (ageni anestezici

halogenai), ct i de moleculele mici ionizate (succinilcolina).
Creterea Ca n sarcoplasm va activa fosforilazkinaza,
miozin A.T.P.-aza, va inhiba troponina i va decupla energetic
fosforilarea oxidativ. Contractura miofibrilar este meninut
prin intermediul glicolizei si a ciclului Krebs.
La cei susceptibili de a prezenta hipertermie malign
se consider c ar exista o permeabilitate selectiv a
sarcolemei fa de Ca. Genetica actual a descris mai multe
mutaii punctiforme care ar putea produce aceste modificri
fiziopatologice: mutaia genei pentru receptorul ryanodinic al
canalului de calciu (localizat pe cromosomul 19q13.1),
mutaia genei canalului voltaj-dependent pentru sodiu, a genei
inozitolului, producia exagerat de acizi grai etc (Fletcher et
al, 1995; Olckers et al, 1992).
De dat relativ recent s-au descris mai multe teste de
diagnosticare a susceptibilitii la hipertermie malign:
-
testul de contractur in vitro la cafein i halotan
testul de contractur in vitro la cafein i halotan
testul de contractur cu ryanodin (alcaloid vegetal

care produce contractur)
Tratamentul imediat const n ntreruperea agenilor

anesteziei, schimbarea tubulaturii aparatelor de ventilaie
artificial, injectarea i.v. de Procain sau Dantrolen, se fac
126
Farmacogenetica
mpachetri reci, se inhaleaz oxigen 100% i se corecteaz

acidoza cu soluie de bicarbonat. Dup episodul acut, se are
n vedere faptul c n 25% din cazuri acesta poate reveni, se
previne coagularea intravascular diseminat i insuficiena
renal acut.
Se acord sfat genetic indivizilor afectai, menionnduse c fraii i copiii au un risc de pn la 50% de a fi
susceptibili la hipertermie malign.
127
Farmacogenetica
Capitolul V
FARMACOGENETIC VERSUS
FARMACOTERAPIE GENIC
Orice procedeu medical care are ca efect reducerea
manifestrilor sau chiar vindecarea unei boli genetice poate fi
definit ca tratament genetic.
Astzi
dispunem
de
patru
clase
de
mijloace
terapeutice:
-
terapia genetic de clas I care presupune o

terapie simptomatic adresat efectelor secundare
sau teriare ale bolii (ex. dietetic, medicaie
simptomatic, cirurgie paliativ, transplante)
terapia genetic de clas II care presupune

administrarea proteinelor normale care nu pot fi
produse de genele mutante; este o terapie de
nlocuire (ex. hormoni sexuali, hormon de cretere
i mai recent enzime administrate prin intermediul
liposomilor);
128
terapia
Farmacogenetica
genetic
de
clas
III
care
vizeaz
modificarea mecanismelor de expresie a genei

(molecule anti ADN, anti ARNm, inhibitori ai
factorilor de transcripie);
-
terapia genetic de clas IV numit i terapie

genic care presupune utilizarea de ADN fabricat
artificial (transgene) pentru a nlocui gena mutant
(din 1990 s-au efectuat mai multe experimente de
inserie a unor gene normale la bolnavi cu diverse
leucemii).
De aceste clase terapeutice beneficiaz toate bolile

monogenice i o parte din bolile poligenice. Tratamentele din
clasele superioare sunt costisitoare i, multe dintre ele, nc n
stadiu experimental.
Termenul de farmacoterapie genic se refer de fapt la
terapia genetic de clas IV.
Dei
situat
tot
la
grania
dintre
genetic
farmacologie, farmacoterapia genic nu este o ramur a

farmacogeneticii, cum se apreciaz n mod eronat adeseori.
Putem afirma cu trie c intersecia celor dou
discipline
se
situeaz
la
nivelul
studiului
variaiilor
interindividuale ale rspunsului la farmacoterapia genic,

variaii
datorate
polimorfismelor
expresia
genelor
heteroloage i a multitudinii de interaciuni ntre gene.
129
Farmacogenetica
Ca i n cazul farmacoterapiei uzuale, variaiile

interindividuale la terapia genic pot merge de la un rspuns
ineficient pn la efecte exagerate sau reacii adverse.
Pe lng factorii care limiteaz transferul i expresia
genic, reaciile adverse reprezint un obstacol important n
aplicarea cu succes a farmacoterapiei genice; n multe cazuri,
dei transferul genic s-a realizat cu succes, s-a notat o
ntreag list de efecte adverse, care, ca pentru orice
medicament nou, nu pot fi anticipate n lipsa experienei clinice
ndelungate (Hardmann et al, 2001).
Cu toate acestea, cteva reacii adverse specifice pot fi
prevzute indiferent de transgena utilizat.
n primul rnd, deoarece transferul genic rezult n
sinteza unei noi proteine, posibilitatea unui rspuns al
sistemului imun trebuie luat ntotdeauna n consideraie. Un
rspuns imun sever ar putea inactiva produsul nou secretat
(de exemplu factorul VIII de coagulare pentru hemofilici) sau,
n cele mai grave cazuri,
poate duce la apariia de efecte
autoimune ndreptate mpotriva esutului transgenic i, n final,

la rejecia sa.
n unele circumstane, chiar vectorul de gene poate fi
imunogen, ca n cazul demonstrat al vectorilor adenovirali.
Rspunsul imun ndreptat mpotriva vectorului poate limita, n
timp, eficiena acestuia i face imposibil administrarea sa
ulterioar (Hardmann et al., 2001).
130
Farmacogenetica
n al doilea rnd, evenimente patologice nedorite pot

apare ca o consecin a replicrii vectorului viral. S-au fcut
eforturi nsemnate n vederea crerii de vectori incapabili de
replicare n celulele int (replication-incompetent).
Acest
deziderat s-a realizat prin deleia din genomul viral a acelor

gene necesare pentru replicare (Miller et. Al., 1983).
Pentru a produce un astfel de virus, el trebuie cultivat
in vitro ntr-o cultur de celule create n mod specific pentru a
inactiva genele de replicare viral; astfel s-au produs deja
adenovirusuri, retrovirusuri, i herpesvirusuri incompetente
pentru replicare, Totui, aceast tehnologie nu ndeprteaz
potenialul replicativ n totalitate, iar virusul i poate reface
acest potenial utiliznd unii factori celulari neidentificai sau
prin recombinarea in vivo cu unele virusuri slbatice ale pacientului.
Asemenea oricrui produs farmaceutic i produsele
utilizate n terapia genic trebuie supuse testelor pe care le
suport orice medicament nou. n plus datorit problemelor de
securitate biologic pe care le impune manipularea genic,
algoritmul dezvoltrii acestor produse impune: caracterizarea
genei de interes terapeutic, testarea pe modele in vitro,
testarea pe modele in vivo, cercetri de toxicologie nespecific
i specific, iar, n final, testarea clinic (Ionescu et. Al., 2001).
Totui avantajele terapiei genice nu pot fi trecute cu
vederea; ea depete limitele farmacoterapiei clasice prin
introducerea n mod selectiv n structurile celulare a ADN-ului
131
Farmacogenetica
recombinant reparnd funcia celular alterat, transferul

ADN recombinant devenind problem central a terapiei genice.
Au fost imaginate i aplicate n practic mai multe
modaliti de transfer al ADN-ului recombinant bazate pe
vectori virali, lipozomi, injectare direct i cuplare cu proteine
transportatoare.
Dei imaginat iniial pentru bolile ereditare i limitat
prin lege la celulele somatice, farmacoterapia genic i-a gsit
aplicaii importante i n tratamentul bolilor dobndite, mai ales
al cancerului, bolilor cardiovasculare i a celor infecioase,
cum ar fi SIDA.
n final, trebuie menionat faptul c farmacoterapia
genic se impune tot mai mult printre opiunile terapeutice.
Viteza relativ sczut de dezvoltare a acestui domeniu, dei
nemulumete pe unii cercettori care la nceputul anilor
nouzeci prevzuser o dezvoltare exploziv, este perfect
explicabil, fiind necesar impunerea unor norme unitare de
dezvoltare a produselor de terapie genic.
Raiuni
de
securitate
biologic
impun
urmrirea
fenomenelor de toxicitate specific i nespecific, la fel ca

pentru orice produs farmaceutic nou. Astfel, apare necesitatea
unei organizri specifice, cu implicarea tuturor factorilor
responsabili n vederea propunerii i aprobrii etapelor
necesare pentru efectuarea terapiei genice (Ionescu et al, 2001).
132
Farmacogenetica
Capitolul VI
PERSPECTIVE ALE
FARMACOGENETICII
Farmacogenetica este un domeniu de interes crescnd
n medicin i n industria farmaceutic. Pentru medicii ai cror
pacieni nu rspund n conformitate cu ateptrile la terapia
medicamentoas, farmacogenetica reprezint att un motiv de
ngrijorare ct i de speran.
Numeroase droguri care au produs rspunsuri variabile
sau reacii adverse severe au trebuit s fie retrase de pe pia,
provocnd pierderi importante industriei farmaceutice i de
aceea multe companii ncearc s-i minimalizeze pierderile
prin pretestarea metabolizrii produselor lor, folosind enzime
variabile genetic care produc rspunsuri diferite. Aceste
consideraii practice sunt valoroase dar tind s genereze o
optic ingust asupra farmacogeneticii.
Variabilitatea
important
farmacogenetic
ceea
ce
privete
este
un
aspect
adaptabilitatea
i
133
Farmacogenetica
supravietuirea populaiilor; diversitatea din punct de vedere

farmacogenetic reprezint o condiie iniial pentru selecia
darwinist.
Aplicabilitatea larg a principiilor farmacogeneticii la
toate formele de via (bacterii, plante, insecte, mamifere) este
de multe ori trecut cu vederea datorit etimologiei :
pharmacon (gr.)- vraj, drog, leac, otrav. O traducere cu
neles mai larg a termenului ar putea fi xenobiotic, indicnd
un material biologic activ produs n afara organismului gazdei.
Deoarece n mod curent nelesul prefixului farmaco
este redus la sensul de medicament sau drog, geneticienii
utilizeaz termenul cu neles mai vast ecogenetica cnd se
confrunt cu variabilitatea rspunsurilor la aciunea factorilor
chimici de mediu. Ali termeni folosii sunt toxicogenetica sau
genetica mediului nconjurtor (environmental genetics).
Microbiologii preocupai de rezistena bacterian la
antibiotice sau agronomii care se ocup de rezistena la
insecticide sau erbicide se ocup, de fapt, cu fenomene
farmacogenetice, dei nu invoc n mod direct aceast
terminologie.
O
alt
limitare
folosirea
termenului
farmacogenetic cost n faptul c, n prezent, el se refer,

aproape exclusiv, la variaii monogenice. Studiile realizate la
gemeni de Vesell et al (1968, 1992) au demonstrat, calculnd
heritabilitatea,
existena
componentei
poligenice
n
134
Farmacogenetica
metabolizarea medicamentelor; aceste date referitoare la

heritabilitate aparin, n mod cert, farmacogeneticii.
n contextul acesta, farmacogenetica se refer la orice
variaie nscut a unei specii sau populaii la xenobiotice.
Aceast definiie exclude inducerea de mutaii de ctre
xenobiotice precum i direciile de cercetare n care utilizeaz
secvene ADN de proteine ale receptorilor pentru a crea noi
ageni farmacologici.
6.1.
VARIAIILE
FARMACOCINETICE
COMPARAIE CU VARIAIILE FARMACODINAMICE

Deviaiile genetice de la rspunsul uzual la un drog se
poate
datora
alterrii
intei
(sistemele
receptor)
sau
metabolizrii anormale n organism (Kalow, 1992).

n majoritatea cazurilor reaciile adverse controlate
genetic au fost datorate enzimelor metabolizatoare. Nu este
clar
dac
predominena
variaiilor
farmacocinetice
se
datoreaz dezvoltrii tehnicilor analitice, fiind bine tiut c

studiul metabolismelor medicamentelor este mult mai vechi
dect tehnicile moleculare utilizate pentru a studia variaiile
receptorilor. Totui este posibil ca variaiile receptorilor s fie
mai rare deoarece sunt frecvent patologice ceea ce le reduce
frecvena n populaie.
Enzimele drog-metabolizatoare constau n mai multe
clase care mpreun sunt capabile s metabolizeze aproape
135
Farmacogenetica
orice substan chimic care ptrunde n organisnm. La om

exist aproximativ 36 de enzime care metabolizeaz compuii
strini; acestea prezint variabilitate genetic, cele mai multe
variante fiind deficiente dar cteva se pot manifesta i prin
activitate excesiv (Paicifici i Fraccia,1995)
Pe
lng
variaia
structural
enzimelor
care
metabolizeaz xenobiotice, pot exista i variaii n controlul

nivelelor enzimatice. Un caz aparte , observat iniial la oareci
(Conney, 1967) i nc studiat la oameni este variabilitatea
rspunsului la inductorii enzimatici prin intermediul receptorului
Ah(Okey,1992). Deoarece receptorul Ah controleaz mai
multe enzime o ipotez interesant este aceea c o singur
variant ar putea controla mai multe produse.
Ziegler (1991) a subliniat principiul general: enzimele
de
detoxifiere
sunt
mai
variabile
dect
enzimele
de
biosintez.
Variaiile determinate genetic ale enzimelor drog
metabolizatoare sunt deosebit de importante n prezena
drogurilor care reprezint substrate pentru aceste enzime; nu
este nc clar dac asemenea variaii au consecine biologice
importante i n absena drogurilor substrat (vezi exemplul
CYP2D6 din subcapitolul precedent).
136
6.2.
Farmacogenetica
IMPLICAII
EPIDEMIOLOGICE
ALE
VARIANTELOR FARMACOGENETICE
Consecinele metabolismului drogurilor ca mecanism
de terminare a aciunii lor este o problem de preocupare
zilnic pentru medicii curani. Necesitatea unor enzime drog
metabolizatoare cu funcii care sunt independente de terapia
medicamentoas
este
mai
puin
evident
practica
mendical curent; aceast necesitate devine imperioas n

cazul expunerii la toxine naturale care poate avea consecine
catastrofale.
Expunerea unor populaii umane la micotoxine(fungice)
reprezint intoxicaia cu ergot , caracterzat prin gangrena
minilor i picioarelor sau prin avorturi spontane, a fcut
ravagii n evul mediu n Europa sub numele de focul sfntului
Anton. Nu se cunosc nc enzimele drog metabolizatoare
capabile s atace alcaloizii de ergot, dar variabilitatea acestor
enzime trebuie s fi influenat supravieuirea n timpul
epidemiilor.
Micologul Stormer(1992) a descris diverse perioade cu
mortalitate crescut i fertilitate sczut ncepnd din 1541 n
Anglia care pot fi asociate cu intoxicarea
cu ergot. El
concluzioneaz c brusca cretere a populaiei Angliei dup

1830 nu poate fi explicat prin mbuntirea sanitaiei i a
ngrijirilor medicale ci prin creterea consumului de cartofi care
conin mult mai puin fungi.
137
Farmacogenetica
Nu cunoatem nici toxinele specifice i nici enzimele

drog metabolizatoare care au fost implicate dar nu este nici un
dubiu c sistemele biochimice umane de aprare au
funcionat; acesta este un exemplu al felului n care enzimele
drogmetabolizatoare au servit nu un singur pacient, ci o
ntreag populaie.
Un
nivel
nalt
de
activitate
enzimelor
drog
metabolizatoare nu reprezint n mod obligatoriu o garanie:

un
exemplu
descoperirii
recent
este
cancerelor
de
identificarea
ficat
aflatoxinei
provocate
de
aceasta
(Lillehoj,1992). Enzimele drog metabolizatoare joac un rol

important att n bioactivarea ct i n distrugerea aflatoxinei;
n funcie de echilibrul dintre aceste dou procese creterea
activitii drog metabolizante poate crete riscul de inducere a
cancerului.
Un alt factor epidemiologic important este reprezentat
de diferenele etnice n rspunsul la droguri. De exemplu,
agenii antihipertensivi au rate diferite de eficacitate la diferite
grupuri etnice:
-
n general, negrii rspund mai bine la diuretice

dect la betablocante n cazul monoterapiei,
chinezii
sunt
mai
sensibili
la
betablocantul
propranolol, n ceea ce privete frecvena cardiac

i tensiunea arterial, dect caucazienii,
138
Farmacogenetica
orientalii necesit, n general, doze mai mici de

psihotrope (sruri de litiu, neuroleptice) dect
caucazienii (Levy, 1993).
Un alt exemplu se refer la tratamentul cu omeprazol

al infeciei cu Helicobacter pylori la pacienii ulceroi, n funcie
de genotipul CYP2 C19: efectul diferenelor genetice a
metabolizrii omeprazolului asupra ratei de vindecare a
infeciei cu Helicobacter pylori i a ulcerului peptic la pacienii
japonezi cu alele mutante pentru gena CYP2 C 19, care
determin un status mai srac al metabolizrii, au cele mai
mari rate de vindecare, probabil datorit unei doze efective
mai mari dect la pacienii cu metabolism rapid sau
intermediar (Furata, 1998).
6.3. REZISTENA BACTERIAN LA ANTIBIOTICE
Dezvoltarea rezistentei bacteriene la antibiotice n
ultimii 40 de ani este un proces de o eficien uimitoare
(Bennett,1995). Aceast rezisten a atins proporii care pune
un mare semn de ntrebare asupra utilitii antibioticelor n
tratamentul infeciilor. Rezistena a devenit o problem care
necesit soluii farmaceutice noi. Indiferent de mecanismul
prin care apare rezistena exist o distincie fundamental
ntre rezistena produs prin mutaii cromozomice(schimbri n
secvena
(elemente
ADN)
genetice
rezistena
transmis
extracromozomiale
prin
care
plasmide
se
replic
139
Farmacogenetica
independent). Mutatiile cromozomice pot fi asociate sau nu cu

o scdere a adaptabilitii generale. LeClerc et al 1996 au
gsit hipermutaii n mai multe tulpini slbatice de Escherichia
colli i Salmonella care confer oportuniti speciale pentru
dezvoltarea rezistenei cromozomiale i pentru adaptarea la
noi gazde.
Bennett, n 1995 a expus un interesant punct de
vedere cum c majoritatea antibioticelor sunt produse native
sau modificate ale bacteriilor sau fungilor care trebuie s fi
fost rezistente n mod natural la proprii produi . ADN-ul unor
gene rezistente a fost gsit n culturile preparate pentru a
obine antibioticele; daca acest ADN ar fi fost transferat
bacteriilor int aceasta ar fi dus la o mbogire extraordinar
a mecanismelor de rezisten.
Rezistena la antibiotice determinat de plasmide este
cea mai comun; o bacterie poate purta mai multe plasmide
care pot fi transferate chiar i altor specii bacteriene astfel
nct rezistena clinic persist atta timp ct exist purttori ai
plasmidelor corespunztoare.
Dumanii uzuali ai antobioterapiei sunt plasmidele R
care genereaz rezisten la mai multe antibiotice. Levin
afirma n 1995 pare cert c strmoii plasmidelor R
contemporane i ai elmentelor transpozabile care rspund de
deplasarea genelor de rezisten la i de la plasmide au
existat cu mult timp naintea utilizrii antibioticelor de ctre
140
Farmacogenetica
om. Se pare c mecanismele rezistentei bacteriene la

antibiotice sunt
mai complexe i mai variate dect
variabilitatea farmacogenetic la formele superioare de via.

6.4. ELEMENTE DE FARMACOGENETIC PRIVIND
INTOXICAIILE I BOLILE INFECIOASE
Este un avantaj pentru o specie s fie ct mai divers
din punct de vedere biochimic deoarece o astfel de specie va
conine cel puin civa membrii capabili s reziste oricarei boli
infecioase (Haldane ,1949). Aceast afirmaie este valabil
nu numai pentru bolile infecioase ci i pentru expunerea la
ageni
toxici;
farmacogeneticii-
ambele
variaii
cazuri
ereditare
se
supun
a
definiiei
rspunsului
la
xenobiotice.
Duratele diferite de viat ale bacteriilor patogene i ale
gazdelor lor duc la apariia unei complexe coevoluii patogen
gazd.
Bacteriile patogene sunt capabile s-i modifice
virulena i mecanismele de aprare pentru a se acomoda cu

diferiii antigeni ai gazdei. Astfel, n funcie de durata de via a
agentului patogen sistemul imun al gazdei trebuie s se
adapteze rapid la agresiune (Kallow, 1997).
Pe lng mecanismele de aprare controlate de
sistemul imun exist i variaii genetice ale gazdei care au
consecine asupra duratei sale de via; n multe privine acest
141
Farmacogenetica
tip de variaie este comparabil cu variaiile farmacogenetice

ale gazdei dup cum se observ din urmtoarele exemple:
-
cel mai cunoscut exemplu este efectul protector al

deficienei
impotriva
de
glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
malariei.
Aceast
deficien
este
relevant i pentru farmacogenetic; ea a fost

descoperit n ncercarea de a explica hemoliza
legat de originea etnic aprut ca urmare a
tratamentului
cu
primaquina.
Se
cunosc
aproximativ 400 de variante genetice a acestei

enzime; deasemenea un antigen HLA particular
este asociat cu supravieuirea la infecia cu
malarie.(Hill, 1991).
-
La mamifere s-a descris o variant genetic care

afecteaz monocitele cu rol protector mpotriva
tuberculozei nainte de intervenia sistemului imun
(Vidal,1993). Nu este clar n ce msur aceast
protecie afecteaz prevalena tuberculozei n
diferite populaii.
La oareci prezena mutantei pentru fibroza chistic

confer rezisten la holer (Gabriel,1994); este
posibil ca frecvena crescut a fibrozei chistice n
anumite populaii umane s fie o consecin a
rezistenei purttorilor heterozigoi ai genei la
infeciile intestinale fatale n timpul copilriei.
142
Farmacogenetica
Aproximativ 1% din caucazieni sunt imuni la infecia

cu virusul HIV i astfel sunt protejai impotriva SIDA
(Dean et al 1996). Cauza acestei imuniti o
reprezint homozigozitatea pentru o deleie de 32
de nucleotide n gena receptorului 5 al chemokinei.
Heterozigoii infectai manifest o ntrziere n
instalarea SIDA. Deasemenea i n populaiile
africane exist rezisten la HIV, dar mecanismul
nc neidentificat este clar diferit.
Se pare c exist un paralelism ntre variaiile

farmacogenetice i variaiile genetice ale gazdelor mpotriva
bolilor infecioase. Totui dei sistemul imun trebuie s rezolve
problema adaptrii bacteriene, acest lucru nu este necesar
atunci cnd gazda este expus unui xenobiotic clar definit din
punct de vedere chimic. Variabilitatea farmacogenetic este
mult mai simpl n comparaie cu evenimentele datorate
ptrunderii unui agent patogen n organismul gazd.
6.5. FARMACOGENETICA I EVOLUIA
Diversitatea farmacogenetic ilustrez n mod fericit
principiile darwiniste; ea poate constitui salvarea evolutiv a
unei populaii prin crearea de supravieuitori la diferite tipuri de
agresiuni xenobiotice(toxice). Dac o populaie este expus
unui agent toxic care i distruge majoritatea membrilor
supravieuitorii capabili s reziste efectelor toxice vor deveni
143
Farmacogenetica
indivizi adaptai noilor circumstane iar urmaii lor vor nlocui

populaia original. Totui diversitatea nu poate genera
direcia evoluionist pe care o confer procesul de selecie
natural. Diversitatea unei populaii i selecia natural
darwinian sunt fenomene diferite: prima o face imposibil pe
a doua (Kallow, 1998).
Diversitatea unei populaii este avantajoas pentru
aprarea sa nu numai mpotriva unei agresiuni chimice sau
microbiologice ci i mpotriva oricror agresiuni a mediului.
6.6 IDENTIFICAREA DE INTE PENTRU AGENI
FARMACOLOGICI NOI
Creterea numrului de programe de cercetare ca
urmare a realizrii proiectului Genomul Uman care include
screeningul genomului pentru a identifica polimorfismele
punctiforme (diferenele dintre indivizi bazate pe o singur
pereche de nucleotide) a dus la identificarea unor gene
specifice asociate cu diverse boli comune cum ar fi: diabetul,
obezitatea, cancerul i artrita. Multe din proteinele codificate
de aceste gene se preconizeaz a deveni inte pentru noi
medicamente.
Faptul c aceste gene au fost identificate prin analiza
polimorfismelor ne poate duce la concluzia c medicamentele
direcionate asupra acestor inte ar putea avea efecte diferite
la pacienti diferii i c unele droguri ar putea fi mai eficiente la
144
Farmacogenetica
pacienii cu anumite variante genice. Aceste concluzii au dus

la apariia conceptului de stratificare medicamentoas sau de
tratament
farmacologic
individualizat
care
alegerea
medicamentului este influenat de statusul genetic al

pacientului (Evans, 2003).
Acest tip de analiz genetic va genera o cantitate
imens de informaie asupra polimorfismelor umane astfel
nct mai multe sute de mii de polimorfisme punctiforme vor fi
identificate n urmtorii ani. Cu toate acestea principala
provocare va consta n stabilirea funciei fiecrei gene
polimorfe sau, mai precis, a produsului genic i a formelor
sale variate. n particular, va fi necesar s se determine dac
un produs genic are importan farmacologic sau toxicologic
i dac variantele alelice individuale au importan terapeutic.
Acestea reprezint obstacole majore i vor fi necesari
muli ani pn cnd aceste aspecte farmacogenetice vor fi
aplicabile n industria farmaceutic. Totui se prezice o
important component genomic n descoperirea de ctre
diverse institute de cercetare a unor noi ageni farmacologici.
6.7. POSIBILITI ACTUALE N CERCETAREA
FARMACOGENETIC
Testarea farmacogenetic este folosit n mod curent
doar ntr-un numr limitat de spitale universitare i de centre
de excelen specializate. Stadiul cel mai avansat pare a fi
145
Farmacogenetica
atins de rile scandinave. Cea mai utilizat aplicaie este

folosirea genotiprii CYP2D6 pentru a ajusta doza de ageni
farmacologici n bolile psihice (Evans, 2003).
Mai
multe
laboratoare
independente
furnizeaz
industriei farmaceutice i practicii medicale o gam larg de

servicii de testare la nivel de ADN a polimorfismelor
farmacogenetice. Este totui dificil de a prezice dac industria
farmaceutic va asimila testarea farmacogenetic ca o metod
de rutin n indicaiile de prescriere a medicamentelor cu
metabolizare polimorf.
Pn recent singura posibilitate de a identifica un
pacient cu risc genetic pentru o anumit reacie advers era
testarea fenotipic cu administrarea unor ageni farmacologici
markeri. Asemenea proceduri sunt invazive ceea ce reprezint
un dezavantaj fa de testele moderne bazate pe analiza ADN
necesit mici probe de esut (snge obinut din puncia pulpei
degetului, celule obinute prin raclarea mucoasei bucale sau
foliculi piloi) i permit determinarea rapid i cert a profilului
farmacologic al pacientului (Kallow, 1998).
Aplicabilitatea
clinic
testrii
farmacogenetice
depinde de importana relativ a fiecrui polimorfism n

determinarea conduitei terapeutice. Medicii trebuie s fie
prevenii dac un agent farmacologic prescris este supus
variabilitii
farmacogenetice
trebuie
cunoasc
aplicabilitatea datelor teoretice.

146
Farmacogenetica
Pentru unele polimorfisme farmacogenetice cum ar fi

CYP2D6 sunt suficiente posibiliti pentru a iniia teste
farmacogenetice populaionale. Detalii despre cel puin 20 de
medicamente care sunt cunoscute ca substrat pentru CYP2D6
sunt deja disponibile pentru practician n Compendiul ABPI
(Marea Britanie) i n Physicians desk reference(Statele
Unite). Acestea permit alegerea dozelor unor medicamente,
mai ales pentru bolile psihice, astfel nct utilizarea terapeutic
s fie ct mai eficient. De exemplu, un studiu recent din
Statele Unite a artat c la pacienii cu boli psihice tratai cu
medicamente care sunt substrat pentru CYP2D6, reacii
adverse apar la fiecare pacient cu mutaii inactivante ale genei
CYP2D6 (Chou, 2002).
Direciile de investigare a farmacogenomicii includ
analiza secvenei genomului, a produilor de transcripie i de
translaie.
Cunoaterea
secvenei
nucleotidelor
servete
pentru identificarea i inventarierea tipurilor de alele din fiecare

locus implicat n codificarea enzimelor care metabolizeaz
medicamentele, pentru unii receptori i transportatori.
Cunoaterea polimorfismului genelor i a expresei lor
ne conduce la nelegerea rspunsului genomului la boli i
tratamente.Polimorfismele generate de mutaii n genele care
codific enzimele implicate n metabolizarea medicamentelor
cauzeaz modificri calitative i cantitative ale expresiei
147
Farmacogenetica
enzimelor sau activitii acestora prin multiple mecanisme

moleculare (Shi et al.,2000).
Analiza produsului de transcripie al unei gene poate fi
fcut prin studiul ADNc, a expresiei ARNm i prin hibridizare
difereniat.
Informaiile
obinute
se
utilizeaz
pentru
identificarea genelor int ale terapeuticii n modele pe

animale, pentru stuidiul expresiei genelor sub aciunea
stressului oxidativ i hipoxiei, ct i pentru ncercrile de
obinere a unor medicamente noi care s corespund
strategiei farmacogenomicii (Vesell,2000).
Descoperirea i investigarea unor noi gene int ale
medicamentelor necesit screeningul mutaiilor n multiple
probe de ADN. Screeningul variantelor alelice din genomul
uman a devenit posibil graie secvenializrii genomului n
cadrul programului Proiectul Genomului Uman(HGP =
Human Genom Project) i descoperirii polimorfismelor, care
au la origine o singur pereche de nucleotide
(SNPs =single
nucleotide polymorfisms).
Recunoscnd
faptul
majoritatea
efectelor
medicamentelor sunt determinate de interaciunea complex a

produilor mai multor gene care guverneaz farmacocinetica
i farmacodinamia substanelor medicamentoase, cercetarea
n farmacogenomic i propune s elucideze determinismul
poligenic al efectelor medicamentelor.
148
Farmacogenetica
Scopul final este de a trasa noi strategiii pentru

optimizarea terapiei medicamentoase bazate pe cunoaterea
pentru fiecare pacient n parte a determinanilor genetici ai
eficienei i toxicitii medicamentoase (Evans i Johnson,
2001).
Puterea i eficacitatea farmacologiei clinice sunt pe
cale de a suferi transformri rapide care nu puteau fi
prevzute n urm cu un deceniu nici de cei mai mari vizionari
(Border i Venter,2000). Deja avem la dispoziie secvena
ADN-ului uman pentru ntregul genom (estimativ 3,5 miliarde pb).
n acelai timp dezvoltarea bioinformaticii duce la
apariia de noi aplicaii practice pentru farmacologie i
toxicologie care mpreun cu genomica ar putea fuziona ntr-o
nou ramur medical interdisciplinar al crei obiect de
studiu ar fi cunoaterea i crearea de noi medicamente
pornind de la nivel molecular i ajungnd pn la nivelul clinic.
Rezultatele proiectului Genomul Uman i a altor
descoperiri recente din genetic au creat posibilitatea, ca n
viitorul apropiat substanele medicamentoase s fie astfel
sintetizate nct s se adapteze constituiei fiecrui pacient ca
individualitate biologic, astfel mbuntindu-se semnificativ
eficacitatea i sigurana terapiei medicamentoase.
n 1997, U.S.Food and Drug Administration a emis un
ghid
pentru
industria
farmaceutic
privina
testrii
farmacogenetice n cursul producerii unui medicament.

149
Farmacogenetica
ntelegerea mecanismelor de ajustare a dozei n vederea

minimalizrii toxicitii va permite punerea pe pia a unor
medicamente a cror procent de reacii adverse ar fi
inacceptabil fr mijloacele farmacogeneticii de prevedere a
subpopulaiilor cu potenial terapeutic.
Un
exemplu
aceast
privin
se
refer
la
trastuzumab (Herceptin), un anticorp monoclonal utilizat

experimental pentru tratamentul cancerului se sn in stadiul
final; doar pacientele a cror celule tumorale exprim gena
Her2 vor beneficia de acest agent terapeutic. n consecin
pacientele vor trebui testate pentru acest marker nainte de a
primi tratamentul (Shi et al,2001).
Dei
perspectivele
cercetrii
fundamentale
farmacogenetic par foarte promitoare, incorporarea n

practic a rezultatelor implic obstacole considerabile.
Totui exist suficiente date care susin afirmaia c
farmacogenetica va deveni deosebit de important n serviciile
de sntate, n viitorul apropiat; s-ar putea ca peste nu muli
ani s fie considerat lipsit de etic a administra anumite
medicamente
fr
fi
testat
prealabil
profilul
farmacogenetic. Capacitatea de a identifica indivizii sensibili

ninte de a administra medicamentul are i o important
component economic, eliminndu-se empirismul n stabilirea
dozei i reducnd costurile de spitalizare datorate reaciilor
adverse.
150
Farmacogenetica
Cunoaterea tot mai bun a mecanismelor de aciune

a medicamentelor, identificarea de noi ine pentru agenii
farmacologici i mai buna nelegere a factorilor genetici care
determin rspunsul la medicamente vor permite crearea unor
noi molecule cu specificitate intit pentru anumite populaii,
evitnd astfel efectul variabilitii farmacogenetice n rspunsul
terapeutic. Multitudinea de polimorfisme genetice prezente n
populaia uman indic variabilitatea farmacogenetic ca
principalul motor pentru producerea de medicamente noi.
Dezvoltarea
farmacogeneticii
este
unul
din
mecanismele prin care prescripia medical va evolua de la

empirismul
actual
la
tratamentul
medicamentos
strict
individualizat, de aceea considerm esenial ca acest domeniu

s fac parte din curriculumul pentru nvmnt superior
medical.
151
Farmacogenetica
BIBLIOGRAFIE
1.
AITHAL GP, DAY CP, KESTEVEN PJ, DALY AK.

Association of polymorphisms in the cytochrome
P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and
risk of bleeding complications. Lancet; 353: 717-719,
1999.
2.
AKLILLU, E., PERSSON, I., BERTILSSON, L.,

JOHANSSON, I., RODRIGUES, F., INGELMANSUNDBERG, M. - Frequent distribution of ultrarapid
metabolizers of
debrisoquine in an Ethiopian
population carrying duplicated and multiduplicated
functional CYP2D6 alleles. J. Pharmacol. Exp. Ther.
278: 441-446, 1996
3.
ALLAIN P. Pharmacologie Les medicaments,

Editions ESTEM, Paris, 1996
4.
BARAN D. Dimensiunea cronobiologic n

medicin, Ed Apollonia Iai, 1998.
BARASH P. G., COOLEN B.F., STOELTING R.K.
Clinical anesthesia, 3rd, Lippincott Raven Publishers,
385-440,1998.
BERGER A. Cell preselection is key to gene
therapy succes, BMJ, 320:1296, 2000.
BERTILSSON L, DAHL ML, SJOQVIST F, ABERGWISTEDT A, HUMBLE M, JOHANSSON
I. Molecular basis for rational mega-prescribing in
ultrarapid hydroxylators of debrisoquin. Lancet; 341:
363, 1993.
BOWMAN W.C. Pharmacology of neuromuscular
5.
6.
7.
8.
152
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Farmacogenetica
function, John Wright and Sons, Bristol, 66-70, 1980.

BRITT B.A., WEBB G.E., LEDUC C. Malignant
hypertermia induced by curare. Can Anesth Soc J,
21.371, 1984. BONNER, T.I. - The molecular basis
of muscarinic receptor diversity. Trends Neurosci,
12:148-151., 1989.
BRODER S, VENTER C. Sequencing the entire
genomes of free living organisms: the foundation of
pharmacology in the new millennium, Annu. R4ev.
Phermacol. Toxicol., 40:97-132, 2000.
BROWN, A.M., BIRNBAUMER, L. Direct G protein
gating of ion channels. Am. J. Physiol., 254:401-410,
1988.
CHINNERY P.F., TURNBULL D.M. Mithocondrial
DNA mutations in the patogenesis of human
disease, Mol Med Today, 6(11):425-32, 2000.
CHOU WH, YAN F-X, DE LEON J, BARNHILL J,
ROGERS T, CRONIN M. - An extension of a pilot
study: impact from the cytochrome P450-2D6
(CYP2D6) polymorphism on outcome and costs in
severe mental illness. J Clin Psychopharmacol,
2002.
CLIFFORD J.W. Molecular approaches for the
study of pain differetial gene expression. In: Pain
1999 An updated review, IASP Press, Seattle,
1999.
COLLINS, S., CARON, M.G., LEFKOWITZ, R.J. From ligand binding to gene expression: new
insights into the regulation of G protein-coupled
receptors. Trends Biochem. Sci., 17:37-39, 1992.
COMAN
OANA
ANDREEA
Interactiuni
medicamentoase, Ed. Medicala, Bucuresti, 1998.
17.
CRISTEA A.N. Farmacologie general, Ed. Did.

Ped., Bucureti, 1998.
18.
CUPARENCU B, FIMAR M Receptorii

farmacologici, Gloria Publishing House, Cluj Napoca,
153
Farmacogenetica
1998.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
CUPARENCU B, PLESCA L. Actualiti n

farmacologie i fiziopatologie, Ed. Dacia, Cluj
Napoca, 1995.
DAVID J. Expression cloning of sensory receptors,
In: Pain 1999 An updated review, IASP Press,
Seattle, 1999.
DOBRESCU D. - Farmacoterapie, Ed. Medical,
Bucureti, 1981.
DOBRESCU D. - Gerontofarmacologie, Ed. Mondan,
Bucureti, 1995.
DOBSON R. Gene therapy saves immune deficient
babies in France, BMJ, 320:1225, 2000.
DOGARU T.M., FESZT G., VARI C.E., MRUTERI
M. - Farmacologie experimental, UMF Tg. Mure,
1998.
DORKINS, H.R. Suxamethonium the
development of a modern drug from 1906 to the
present day. Med. Hist., 26:145-168, 1982.
DRAZEN J. et al Nat Genet, 22:168-171, 199.
DURANT, N.N., KATZ, R.L. Suxamethonium. Br. J.
Anaesth., 54:195-208, 1982.
DUVALESTIN P Pharmacologie en practique
anesthesique, 7-eme edition revue et augmentee,
Masson, Paris, 100-129, 1989.
ELLIS, F.R., HEFFRON, J.J.A. Clinical and
biochemical aspects of malignant hyperthermia. In,
Recent Advances in Anaesthesia and Analgesia.
(Atkinson, R.S., and Adams, A.P., eds.) Churchill
Livingstone, New York, pp. 173-207, 1985.
EVANS W.E.-Pharmacogenomics: marshalling the
human genome to individualise drug therapy, Gut,
52, ii, 10, 2003
EVANS W.E., JOHNSON J.A. Pharmacogenomics:
154
Farmacogenetica
the inherited basis for interindividual differences in

drug response, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet.,
2: 9-39, 2001.
32.
EVANS D.A.P., MCLEOD H.L., PRITCHARD S. ,

TARIQ M., MOBAREK A. Interethnic variability in
human drug responses, DMD,29, 4:606-610, 2001.
33.
FARLOW C.A. Pharmacogenomics,Ann NY Acad

Sci, 802:101 110, 1996.
FURATA T. et al Ann Intern Med, 129: 1027-1030,
1998.
GAVRILESCU
C.M.,
MUNGIU
O.C.
Farmacoepidemiologie, Ed. Polirom, Iai, 2002.

GOTTESMAN,
M.M.,
GERMANN,
U.A.,
AKSENTIJEVICH, I., SUGIMOTO, Y., CARDARELLI,
C.O., PASTAN, I. - Gene transfer of drug resistance
genes: implications for cancer therapy. Ann. N.Y.
Acad. Sci., 716:126-138, 1994.
GOLDSTEIN D. Pharmacogenetics in the
laboratory and the clinic, NEJM, 348, 6:553-556,
2003
GOTTLIEB S. Gene therapy can reduce tumours,
BMJ, 321:400, 2000.
GRAHAM, F.L., PREVEK, L. - Manipulation of
adenoviral vectors. In, Methods in Molecular Biology:
Gene Transfer and Expression Protocols. The
Humana Press, Inc., Clifton, NJ, pp. 109-128, 1991.
GREBER, U.F., WILLETTS, M., WEBSTER, P., AND
HELENIUS, A. STEPWISE - Dismantling of
adenovirus 2 during entry into cells. Cell,75:477-486,
1993.
GROSSMAN, M., RAPER, S.E., KOZARSKY, K.,
STEIN, E.A., ENGELHARDT, J.F., MULLER, D.,
LUPIEN, P.J., WILSON, J.M. - Successful ex vivo
gene therapy directed to liver in a patient with familial
hypercholesterolaemia. Nat. Genet.,
6:335-341,
1994.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
155
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
Farmacogenetica
GUYTON, A.C. - Textbook of Medical Physiology,

W.B.Saunders, Philadelphia, 67-95,1991.
HARDMAN G.J., LIMBIRD E.L., GOODMAN
GILMAN A. Goodman & Gilman's - The
pharmacological basis of therapeutics - 10th ed.,
McGraw-Hill, New York, 2001.
HARDMAN G.J., LIMBIRD E.L., GOODMAN
GILMAN A. Goodman & Gilman's - The
pharmacological basis of therapeutics - 10th ed.,
McGraw-Hill, New York, 2001.
HARRIS H. W. High dose isoniazid compared with
standard dose isoniazid with PAS in the treatment of
previously untreated cavity pulmonary tuberculosis,
Transactions
Chemoterapy
of
tuberculosis
conference, 20:39-68, 1961.
HULIC.I. Fiziologia uman, Ediia aII-a, Ed.
Med. Bucureti, 1996.
HULIC.I. Fiziologia uman, Ediia aII-a, Ed.
Med. Bucureti, 1996
HOPKINS TANNE J. US faces ethical issues after
gene therapy death, BMJ, 320:602, 2000.
HRISCU
ANISOARA,
PAVELESCU
M.
Farmacologia sistemului nervos, UMF Iasi, 1998.

IONESCU G.D., JABA I.M., MUNGIU O.C.
Farmacoterapia Genic terapia mileniului trei,
Terapeutic, farmacologie i toxicologie clinic, 5,
3:45-47, 2001.
JOHANSSON I, LUNDQUIST E, BERTILSSON L,
DAHL ML, SJOQVIST F, INGELMAN-SUNDBERG
M. - Inherited amplification of an active gene in the
cytochrome P450 CYP2D locus as a cause of
ultrarapid metabolism of debrisoquine. Proc Natl
Acad Sci (USA); 90: 11825-11829, 1993.
KALOW W. Pharmacogenetics in biological
perspective, Pharmacological Reviews, 49,4: 369380, 1997.
156
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
Farmacogenetica
KALOW W. Pharmacogenetics in biological

perspective, Pharmacological Reviews, 49,4: 369380, 1997.
KATZ D.A. Associating genes to drug response,
Drug Information Journal, 36:751-761, 2002.
KATZ D.A. Associating genes to drug response,
Drug Information Journal, 36:751-761, 2002.
KATZUNG B.G. Basic and clinical pharmacology,
7th edition, Appelton and Lange, Stanford, 1998.
KATZUNG B.G. Basic and clinical pharmacology,
7th edition, Appelton and Lange, Stanford, 1998.
KRYNETSKI EY, TAI HL, YATES CR, FESSING MY,
LOENNECHEN T, SHEUTZ JD - Genetic
polymorphism of thiopurine S-methyltransferase:
clinical importance and molecular mechanisms.
Pharmacogenetics; 6: 279-290, 1996.
KUIVENHOVEN A.S. Parvastatin response in
aterosclerotic patients in function of their CETP
phenotype, N Engl J Med, 338: 86-89, 1998.
LAZAROU J, POMERANZ BH, COREY PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalised
patients: a meta-analysis of prospective studies.
JAMA ; 279: 1200-1205, 1998.
LENNARD L, LILLEYMAN JS, VAN LOON J,
WEINSHILBOUM RM. - Genetic variation in
response to 6-mercaptopurine for childhood acute
lymphoblastic leukaemia. Lancet; 336: 225-229,
1990.
LEUCUA S.E. Biofarmacie i farmacocinetic,
Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2002.
LEVY A.R. Ethnic and racial differences in
response to medicines, National pharmaceutical
council,1993.
LIGGET S Beta 2 adrenergic receptor
pharmacogenetics, Am. J. Respir. Crit. Care
Med,161, 3 :197-201, 2000.
157
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
Farmacogenetica
LUPUSORU C.E. Farmacologie, ed. Moldova, Iai,

1994.
MACLENNAN DH, DUFF C, ZORZATO F, FUJII J,
PHILLIPS M, KORNELUK RG, FRODIS W, BRITT
BA, WORTON RG - Ryanodine receptor gene is a
candidate
for
predisposition
to
malignant
hyperthermia, Nature, 343:559-61, 1990.
MACLENNAN, D.H., PHILLIPS, M.S. -Malignant
hyperthermia. Science, 257:789-794, 1992.
MAGORIAN T, FLANNERY KB, MILLER RD Comparison of rocuronium, succinylcholine, and
vecuronium for rapid-sequence induction of
anesthesia in adult patients (see comments),
Anesthesiology 79:913-8, 1993.
MAN IN 'T VELD, A., BOOMSMA, F., LENDERS, J.,
MEIRACKER, A.V.D., JULIEN, C., TULEN, J.,
MOLEMAN, P., THIEN T., LAMBERTS, S.,
SCHALEKAMP, M.
Patients with congenital
dopamine -hydroxylase deficiency. A lesson in
catecholamine physiology. Am. J. Hypertens., 1:
231-238, 1988.
MARTINEZ F.D., GRAVES E. P., BALDINI M.,
SOLOMON S., ERIKSON R. Association between
genetic polymorphisms of the beta-2 adrenoceptor to
albuterol in children with and without a history of
weezing, J Clin Invest, 100: 3184-3188, 1997.
MC PHERSON E., TAYLOR C.A. JR The genetics
of
malignant
hypertermia:
evidence
for
heterogeneity. Am J Med Genet, 11:273, 1982.
MCBRIDE G. Pharmacogenetics: A world of
exceptions to the drug response rules. Medical
World News, 26:66-90, 1985.
MCGUIRE, M.C., NOGUEIRA, C.P., BARTELS,
C.F., LIGHTSTONE, H., HAJRA, A., VAN DER
SPEK, A.F.L., LOCKRIDGE, O., LA DU, B.N. Identification of the structural mutation responsible
for the dibucaine-resistant (atypical) variant form of
158
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
Farmacogenetica
human serum cholinesterase. Proc. Natl. Acad. Sci.

U.S.A., 86:953-957, 1989.
MEYER U.A. Pharmacogenetics and adverse drug
reactions, Lancet, 356 (9242):1667-71, 2000.
MILLER, A.D., MILLER, D.G., GARCIA, J.V.,
LYNCH, C.M. - Use of retroviral vectors for gene
transfer and expression. Methods Enzymol.,
217:581-599 , 1993.
MOGIL J.S., GRISEL J.E. Transgenic studies of
pain, Pain, 77:107-128, 1998.
MORGAN R.A., BLAESE R.M. Gene therapy:
lessons learnt from the past decade, BMJ, 319:1310,
1999.
MUNGIU O. C. Farmacologie medical Curs, Ed.
IMF Iai, 1977.
MUNGIU O.C. Algeziologie special, Ed. Polirom,
Iai, 1999.
MUNGIU O.C. (sub redacia) Elemente de
farmacologie fundamental, Ed. UMF Gr. T. Popa
Iai, 1995.
MUNGIU O.C., PAVELIU F., PAVELIU S.
Farmacologie
biochimic
o
abordare
interdisciplinar, Ed. Infomedica, Bucureti, 2000.
MYCEK M.J., HARVEY R. A., CHAMPE P. C.,
FISHER B.C. - Lippincotts Illustrated ReviewsPharmacology, 2nd edition, Lippincott Williams and
Wilkins, Maryland, USA, 1997.
NAGATSU T. Genes for human catecholaminesynthesizing enzymes. Neurosci. Res., 12:315-345,
1991.
OLCKERS A., MEYERS D.A., MEYERS S. Adult
muscle sodium channel alpha-subunit is a gene
candidate for malignant hypertermia susceptibility.
Genomics, 14: 829, 1992.
OTSU, K., NISHIDA, K., KIMURA, Y., KUZUYA, T.,
HORI, M., KAMADA, T., TADA, M. The point
mutation Arg615-Cys in the Ca2+ release channel of
159
86.
87.
88.
89.
Farmacogenetica
skeletal sarcoplasmic reticulum is responsible for

hypersensitivity to caffeine and halothane in
malignant hyperthermia. J. Biol. Chem, 269:94139415., 1994.
PATRA X, TUDOSE C Influena genotipului
asupra rspunsului individual la medicamente
farmacogenomica, Ziua Medicamentului ediia a XIIa, Textele Lucrrilor, InfoMedica Algeziologie,
Farmacologie, Toxicologie, 5 (111) bis: 93-99, 2003.
PATRA X, TUDOSE C. Variaii n rspunsul la
medicamente n populaiile umane, Analele
Universitii Al.I.Cuza Iai, sIIa, Genetic i
Biologie molecular, vol 2, 2003 (sub tipar).
PATRA X., MUNGIU O.C. Miorelaxantele, Ed.
Sedcom Libris, Iai, 2003.
PATRA X., TUDOSE C. Farmacogenomica
importana descoperirii unor noi polimorfisme genice
n terapeutic, Accente moderne n recuperarea
morfologic i funcional a sistemului stomatognat,
Zilele romno-belgiene, Supliment al Revistei
Medicina Stomatologic, 7 (4): 412-418, Iai, 2003.
90.
PATRA X., TUDOSE C. Farmacogenetica

miorelaxantelor, Ziua Medicamentului ediia a XII-a,
Textele Lucrrilor, InfoMedica Algeziologie,
Farmacologie, Toxicologie, 5 (111) bis: 100-104,
2003.
91.
PATRA XENIA Studiul experimental al aciunii

miorelaxantelor asupra hipertoniilor, Tez de
doctorat, UMF gr. T. Popa Iai, 2002.
PORTER I. H. Genetic susceptibility. In: Heredity
and disease, New York, McGrow Hill, 1986.
RANA B, SHIINA T., INSEL P.A. Genetic
Variations and polymorphism of G-protein coupled
receptors : Functional and therapeutic implications,
Annu. Rev.Pharmacol. toxicol, 41 :593-624, 2001.
92.
93.
160
94.
95.
96.
97.
98.
99.
Farmacogenetica
ROCSIN M.A., PLAUCHITHIU D.M., LAZAR E.

Farmacodinamie experimental practic, Ed. V.
Goldi , Arad, 1997.
ROSENBERG, H., FLETCHER, J.E. Malignant
hyperthermia. In, Muscle Relaxants: Side Effects and
a Rational Approach to Selection, (Azar, I., ed.)
Clinical Pharmacology Series, Vol. 7. Marcel Dekker,
Inc., New York, pp. 115-148, 1987.
RUANO-RAVINA A., FIGUEIRAS A, BARROS-DIOS
J.M. The genomics revolution: will this mean a
resurgence of customized prescriptions? Drug
information Journal, 36: 725-726, 2002.
SANDFORD A.J., PARE P.D. The genetics of
asthma, Am. J. Respir. Crit.Care Med., 161, 3:202206, 2000.
SCOTT R.D. Pharmacogenomics in analgesia trial
design. In: Pain 2002 An Updated review, IASP
Press, Seattle, 2002.
SHI M, BLEAVINS M.R., de la IGLESIA F.A.
Pharmacogenetic application in drug development
and clinical trials, DMD, 29, 4:591-595, 2001.
100.
SIMIONOVICI M., CRSTEA A., VLDRESCU C.

cercetarea
farmacologic
i
prospectarea
medicamentelor, Ed. Medical, Bucureti, 1983
101.
SMITH C.M., REYNARD A.M. Textbook of

Pharmacology, W.B. Saunders, 1992.
STRAZIS,
K.P.,
FOX,
A.W.
Malignant
hyperthermia: a review of published cases. Anesth.
Analg., 77:297-304, 1993.
STROESCU V. Bazele farmacologice ale practicii
medicale, Ed. Medicala, 1997.
SZORADY I. Pharmacogenetics, Akademici Kiad,
Budapest, 1973.
TAYLOR D.R., DRAZEN J.M., HERBISON G.P.
Asthma exacerbations during long term beta agonist
102.
103.
104.
105.
161
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
Farmacogenetica
use:
inluence
of
beta
2
adrenoreceptor
polymorphism, Thorax, 55:762-767, 2000.
TAYLOR P. Drugs acting at the neuromuscular
junction, in Goodman and Gillmans: The
pharmacological basis of therapeutics, 9 th Edition,
The Mc Graw-Hill Companies, 1996.
TREVOR J. A. General anesthetics, in Katzung B.
G. Basic and clinical pharmacology, Appleton and
Lange, Stamford, 1998.
TUDOSE C., MANIU M., MANIU C.L. Genetic
uman, Ed. Corson, Iai, 2000
TUDOSE C., PATRA XENIA - Farmacogenetica
rolul unei discipline de grani n medicin,
Juventostomatologia, Supliment al Revistei de
Medicin Stomatologic, Vol. I, Ed. Apollonia, 2003.
TURKOVSKII II; KUZNETSOV AN - Proportional
criterion of metabolic activity and fundamentals of
drug dosage, Bulletin of experimental biology and
medicine, 129; 5 : 466-7, 2000.
VITA, G.M., OLCKERS, A., JEDLICKA, A.E.,
GEORGE,
A.L.,
HEIMAN-PATTERSON,
T.,
ROSENBERG, H., FLETCHER, J.E., LEVITT, R.C. Masseter muscle rigidity associated with glycine1306 to alanine mutation in the adult muscle sodium
channel -subunit gene. Anesthesiology, 82:10971103, 1995.
VOGEL F. - Moderne probleme der Humangenetik.
Ergeb Inn Med Kinderheild; 12: 52-125, 1959.
VOICU A.V., MIRCIOIU C. Mecanisme
farmacologice la interferente membranare, Ed.
Academiei, Bucuresti, 1996.
WARD A, CHAFFMAN MO, SORKIN EM Dantrolene: A review of its pharmacodynamic and
pharmacokinetic properties and therapeutic use in
malignant hyperthermia, the neuroleptic malignant
syndrome and an update of its use in muscle
spasticity. Drugs, 32:130168, 1986.
162
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
Farmacogenetica
WATKINS, J. Adverse reaction to neuromuscular

blockers: frequency, investigation, and epidemiology.
Acta Anaesthesiol. Scand., 102:6-10, 1994.
Weber WW. - Pharmacogenetics. Oxford University
Press, 1997.
WERNER R.G., POMMER C.H. Succesfull
development
of
recombinant
DNA-derived
pharmaceuticals, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 40
(II), 11: 1274-1283, 1990.
WEST W.L. Interpatient variability: genetic
predispozition and other genetic factors, J Clin
Pharmacol, 37:635-648, 1997.
WHITTAKER, M. Cholinesterase. In, Monographs
in Human Genetics, Vol. 11. (Beckman, L., ed.) S.
Karger, Basel, p. 231, 1986.
WINTER J.C. Dose-effect relationships, interaction
and therapeutic index, in Textbook of Pharmacology,
Smith and Reynard An. HBJ International Edition, W
B Saunders, Philadelphia, 1992.
WOLF C.R., SMITH G., SMITH R.L.
Pharmacogenetics, BMJ, 320: 987-990, 2000.
WOLF CR, SMITH G. - Pharmacogenetics. Br Med
Bull; 55:366-386, 1999.
*** ABPI compendium of data sheets and summaries
of product
characteristics 1999-2000. London:
Datapharm, 1999.
*** Agenda Medical, 2001.
*** British National Formulary, 2000.
*** Dictionaire Vidal, Ed. Du Vidal, 1995.
*** European Malignant Hyperthermia Group. A
protocol for investigation of malignant hyperpyrexia
(MH) susceptibility. Br. J. Anaesth., 1984, 56:12671271.
*** Physicians' Desk Reference 2000. 54th ed.
Montvale NJ: Medical Economics, 1999.
*** Roche Genetics Education Program, F.
Hoffmann La Roche Ltd., Basel, 2002.
163
Farmacogenetica
164

Farmacogenetica

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacogenetica

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Xenia Patra, Cristian Tudose

medicamentoase sunt frecvent asociate cu reacii adverse

Xenia Patra, Cristian Tudose

atropinesteraza, prezent n anumite seruri, dar nu n toate. n

biotransformare a drogurilor sunt mediate n cea mai mare