ANTIPSIHOTICE (NEUROLEPTICE NL)

Psihoza = tulburare psihica caracterizata prin diminuarea

capacitatii de a procesa informatia si de a trage concluzii logice,
halucinatii (perceptii fara obiect), delir (convingeri false la
care pacientul adera fara discernamant), incoerenta, catatonie
(total lips

de reactie fat de stimulentii exteriori, o

imobilitate absolut, refuzul de a vorbi sau de a se alimenta),

agresivitate, violenta. Psihozele pot apare in conditii de stress
major, intoxicatii cu diferite substante dar cel mai frecvent apar
in cadrul bolilor psihiatrice.

Schizofrenia = boala psihiatrica manifestata prin halucinatii, delir, experiente anormale (de ex. ca
cineva din exterior ii controleaza gandurile), scaderea empatiei si aparitia unei stari de indiferenta. Simptomele
schizofreniei au fost impartite in:
-

simptome pozitive exagerarea sau anomaliile unor functii normale agitatie, incoerenta, halucinatii,
delir

simptome negative stare de indiferenta fata de contactele sociale, scaderea capacitatii de gandire,
miscare, saracia limbajului (raspunsuri scurte fara explicatii suplimentare).

Simptomele negative sunt mai persistente si raspund mai putin la tratamentul cu antipsihotice.

FIZIOPATOLOGIE
La pacientii schizofrenici s-a observat o scadere a volumului cerebral si o crestere a volumului
ventriculilor cerebrali. Studiile de imagistica structurala si functionala a creierului au aratat o reducere numarului
de neuroni din lobul temporal (hipocamp) precum si o scadere a activitatii cortexului frontal si performantelor care
implica utilizarea aceasta regiune.
Ipoteza dopaminergica se bazeaza pe mai multe dovezi care sugereaza implicarea sistemului
dopaminergic in producerea psihozelor:
1. medicamentele care cresc disponibilul de dopamina levodopa, amfetaminele induc psihoze sau agraveaza
schizofrenia
1

2. antipsihoticele blocheaza receptorii dopaminergici D2 din SNC si eficacitatea lor este corelata cu gradul de
legare de acesti receptori
3. studiile postmortem au aratat o crestere a densitatii receptorilor dopaminergici la schizofrenicii care nu au fost
tratati cu antipsihotice
4. raspunsul clinic la administrarea de antipsihotice se coreleaza cu scaderea acidului homovanilic, principalul
metabolit al dopaminei, in sange, urina si LCR.
Dar sistemul dopaminergic nu este singurul implicat in producerea psihozelor, sistemul glutamatergic pare a avea
un rol important.
NL de generatie noua au activitatea semnificativa asupra receptorilor serotoninergici 5-HT2a
FARMACODINAMIE MECANISM DE ACTIUNE
NL blocheaza receptorii dopaminergici din diferite sisteme dopaminergice de la nivel central.

Sistemele dopaminergice:

1. sistemul mezolimbic-mezocortical neuroni din apropierea substantei negre care proiecteaza in sistemul
limbic si neocortex este implicat in comportament blocarea R-D2 => efect antipsihotic.
2. sistemul nigrostriatal neuroni din substanta neagra care proiecteaza in nucleul caudat si putamen intervine
in controlul miscarilor voluntare blocarea R-D => sdr.extrapiramidal.
3.sistemul tuberoinfundibular conecteaza nucleul arcuat si neuronii periventriculari cu hipotalamusul si
hipofiza posterioara dopamina eliberata de acest sistem scade secretia de prolactina blocarea R-D din
hipotalamus => cresterea secretiei de PRL.
4. sistem medulo-periventricular neuroni din nc. motor al vagului cu proiectie neclar definita implicat in
comportamentul de alimentatie blocarea D => cresterea apetitului si crestere ponderala.
5. sistemul incerto-hipotalamic conexiuni intre zona incerta si hipotalamus si amigdala rol necunoscut la om
la sobolan este implicat in faza motivationala anticipatorie a comportamentului de imperechere.

Receptorii dopaminergici sunt receptori cuplati cu proteine G si se impart in 2 categorii:

-

D1-like D1 si D5 cuplati cu proteine Gs; D1 se gaseste in putament, nc.accumbens si tuberculul

olfactiv; D5 se gaseste in hipotalamus si hipocamp.

D2-like D2, D3, D4 cuplati cu proteine Gi; D2 se gaseste pre si postsinaptic in caudat-putamen,
nc.accumbens, tubercul olfactiv; D3 cortexul frontal, trunchi cerebral.

In afara de receptorii dopaminergici, NL mai blocheaza in diferite grade receptorii serotoninergici 5-HT2a,
receptorii adrenergici alfa, muscarinici si histaminici H1.

Efectele NL
Efect

Mecanism

Caracteristici

1. Efect antipsihotic

Blocarea R-D2 din sistemul

NL inlatura manifestarile psihiatrice din cadrul psihozelor.

mezolimbic-mezocortical

Efectul este evident dupa aprox. 3 saptamani si maxim

dupa 2-6 luni de tratament.

2. Efect sedativ

Blocarea R histaminici H1;

Scadere globala a activitatii psihomotorii sub toate

blocarea R alfa 1

aspectele; stare de indiferenta fata de stimulii exteriori;

scade agresivitatea.

3. Sdr.extrapiramidal

Blocarea R-D2 din sistemul

Apare

frecvent

60-80%

din

pacientii

tratati;

nigro-striat

sdr.hiperton hipokinetic care apare dupa prima luna de

tratament dar diminueaza treptat in 2-4 luni; acatisie,
reactii distonice (contractii anormale a unor grupe
musculare); tratamentul de lunga durata=> diskinezie
tardiva ireversibila la oprirea tratamentului; se trateaza cu
anticolinergice centrale trihexifenidil.

4. Sdr.vegetativo-litic si
endocrin

Blocarea R-alfa

hipoTA cu caracter ortostatic

Blocarea R-muscarinici

efecte de tip atropinic: uscaciunea gurii, tulburari

de

vedere,

constipatie,

tahicardie,

agravarea

glaucomului, retentie acuta de urina la pacientii cu

adenom de prostata.
Blocarea

R-D

din

galactoree, ginecomastie, disfunctii sexuale

hipotalamus
-

5. Efect antivomitiv

cresterea secretiei de PRL => sdr.amenoree-

scade STH, deprima corticosuprarenala

Blocarea R-D2 din zona

Clorpromazina, proclorperazina, haloperidolul,

chemoreceptoare

metoclopramidul

din

area

trigger

postrema

(in

formatiunea reticulata a

trunchiului cerebral) care

Se folosesc doze mici care de obicei nu determina

detecteaza

sdr.extrapiramidal (rar crize distonice).

sange

si

toxinele

din

actioneaza

ca

centru de inducere a vomei.

6. Efect hipotermizant

Deprimarea

centrului

termoreglator hipotalamic

util in producerea hipotermiei controlate in

interventiile chirurgicale pe cord deschis

FARMACOCINETICA medicamentelor liposolubile

Clasificarea dupa structura chimica a NL clasice

a. Fenotiazine
- cu catena laterala alifatica sunt NL de tip sedativ + potenta mica clorpromazina, levomepromazina
- cu nc.piperidinic la catena laterala NL de tip sedativ cu potenta medie tioridazina
- cu nc.piperazinic la catena laterala NL de tip incisiv cu potenta mare flufenazina, trifluoperazina.

b. Tixantene
- cu catena laterala alifatica NL de tip sedativ cu potenta mica clorprotixenul
- cu catena laterala piperazinica NL de tip incisiv cu potenta mare flupentixolul (are si un important
efect sedativ)

c. Butirofenone
- haloperidolul NL de tip incisiv cu potenta mare

Medicament

Clorpromazina

Raportul
D2/ 5-HT2A
blocai
>1

Medie

Flufenazina

>1

Tioridazina

>>1

Haloperidol

Eficacitate
clinica (D2)

Sdr.extrapiramidal (R-D din

sistemul nigrostriatal)

Efect sedativ (receptorii

H1 si alfa)

HipoTA
(receptorii alfa)

+++

+++

Foarte buna

+++

Foarte buna

++

++

+++

+/0

++

++

(afinitate Foarte buna

foarte mare fata

de R-D2)
Clozapina

<<1

Medie

Risperidona

<<1

Foarte buna

Olanzapina

<1

Foarte buna

++

Aripiprazol

~1

Foarte buna

+/0

NL atipice (clozapina, risperidona, olanzapina, aripiprazol, ziprasidona ) determina mai putin sdr. extrapiramidal deoarece blocheaz si
receptorii

serotoninergici

5-HT2A

ceea

ce

duce

la

creterea

eliberrii

de

dopamin

corpul

striat.

REACIILE ADVERSE ALE NL

A. Efectele asupra comportamentului

Cei mai muli pacieni descriu ca neplcut utilizarea antipsihoticelor clasice. Pentru a minimaliza
percepia reaciilor adverse se administreaz doze mai mici n cursul zilei i o doz mai mare seara nainte de
culcare.
Unii pacieni descriu o pseudodepresie ce se datoreaz akineziei induse de neuroleptice i care rspunde
la administrarea de medicamente antiparkinsoniene (trihexifenidil). n cazul neurolepticelor cu intens activitatea
antimuscarinic la doze mari poate apare o stare toxic-confuzional.

B. Reacii adverse neurologice

Sindromul extrapiramidal manifestat prin sidrom Parkinson-like, acatisie (nelinite motorie) i reacii distonice
acute (torticolis). Sdr. Parkinson-like se trateaz cu antiparkinsoniene de tip antimuscarinic (trihexifenidil) sau mai
rar cu amantadin. Niciodat nu se administreaz levodopa (deoarece favorizeaz manifestrile psihotice).
Sdr. extrapiramidal este autolimitat astfel nct dup 3-4 luni de tratament cu antiparkinsonian se poate ncerca
oprirea acestuia.
Acatisia i reaciile distonice acute rspund de asemenea la tratamentul cu antiparkinsonian (trihexifenidil).
Diskinezia tardiv este un sindrom caracterizat de micri coreoatetozice ce apare dup ani de tratament
cu antipsihotice. nainte de apariia antipsihoticelor atipice, diskinezia tardiv aprea la 20-40% din pacienii tratai
cronic cu neuroleptice clasice. Odat instalat diskinezia tardiv este dificil de tratat.

C. Reacii adverse vegetative

Nu sunt grave ci neplcute pentru pacient. Sunt determinate n principal de proprietile antimuscarinice
ale NL : uscciunea gurii, retenie urinar la pacienii cu adenom de prostat, agravarea glaucomului, hipoTA
ortostatic i tulburri de dinamic sexual. Dac aceste manifestri sunt greu tolerate de ctre pacient atunci se
schimb antipsihoticul cu un neuroleptic cu proprieti antimuscarinice i adrenolitice mai puin marcate.

D. Efecte metabolice i endocrine

Creterea ponderal este frecvent ntlnit n cazul administrrii de clozapina i olanzapin ceea ce impune
controlul cantitii de alimente ingerat.
Hiperglicemia poate apare ca urmare a creterii ponderale asociat cu creterea rezistenei la insulin.
Hiperprolactinemia determin la femei sindromul amenoree-galactoree i infertilitate iar la brbai
reducerea libidoului, impoten i infertilitate.
6

E. Reacii adverse alergice

Unele antipsihotice pot determina erupii cutanate sau agranulocitoz.
Clozapina determin la 1% din pacieni agranulocitoz => cnd se administreaz clozapina, se
monitorizeaz pacientul sptmnal sau lunar pentru a observa eventualele modificri ale hemogramei
(HEMOGRAM sptmnal n primele 6 luni de tratament i apoi lunar). Cauza agranulocitozei nu este
cunoscut dar s-a propus implicarea unor mecanisme imune n apariia acestei reacii adverse.

F. Reacii adverse oftalmologice

Clorpromazina determin formarea de depozite corneene la nivelul corneei i cristalinului, accentund
procesul fizologic de mbtrnire a cristalinului.
Tioridazina este singurul antipsihotic care determin formarea de depozite retiniene care se manifest prin
tulburri de vedere din acest motiv doza zilnic de tioridazin a fost limitat la 800 mg/zi.

G. Reacii adverse cardiace

Tioridazina administrat n doze mai mari de 300 mg/zi determin anomalii de und T care sunt
reversibile la oprirea tratamentului. Supradozajul cu tioridazin se asociaz cu aritmii ventriculare severe, blocuri
atrio-ventriculare i moarte subit. nc nu se poate trage o concluzie n ceea ce privete riscul de aritmii cardiace
determinate de dozele terapeutice.
Ziprasidona determin alungirea QT i din acest motiv este contraindicat asocierea acesteia cu alte
medicamente care alungesc QT: tioridazina sau chinidina.

H. Reacii dismorfogene
Antipsihoticele prezint risc teratogenic ceea ce ridic numeroase probleme privind utilizarea lor n timpul
sarcinii.
I. Sindromul neuroleptic malign
Apare la pacieii care sunt foarte sensibili la efectele extrapiramidale ale neurolepticelor. Primul simptom
este rigiditatea

muscular. Deoarece multe antipsihotice au proprieti anticolinergice, apare o reducere

semnificativ a sudoraiei care favorizeaz hipertermia.

Fiziopatologie: se consider c sindromul neuroleptic malign se datoreaz unei blocri excesive a
receptorilor dopaminergici postsinaptici.
Analizele de laborator arat leucocitoz care interpretat n asociere cu hipertermia (considerat greit
febr) duce la un diagnostic iniial greit de infecie ceea ce ntrzie administrarea tratamentului corect.
Foarte important la pacienii aflai n tratament cu antipsihotice n caz de hipertermie / febr se msoar
creatin-kinaza (CK) care indic distrugere muscular i are rol de a orienta diagnosticul.
7

Tratamentul const n administrarea de antiparkinsoniene (trihexifenidil) dac diagnosticul este pus

precoce sau relaxante musculare (diazepam, dantrolen) sau agoniti ai receptorilor dopaminergici (bromocriptina)

J. Interaciuni medicamentoase
Datorit proprietilor anticolinergice i alfa-adrenolitice, neurolepticele nu trebuie asociate cu alte
medicamente anticolinergice sau blocante ale receptorilor alfa adrenergici.
De asemenea, neurolepticele cu proprieti sedative nu se asociaz cu alte sedative.
Tioridazina i ziprasidona trebuie asociate cu mare atenie cu antiaritmice deoarece riscul de aritmii
cardiace este mare.

L. Supradozajul cu antipsihotice
Este fatal n special n cazul tioridazinei (datorit tahiaritmiilor pe care le induce).
Manifestrile supradozajului cu neuroleptice se manifest prin sedare intens, mioz, excitabilitate
muscular crescut cu convulsii, hipoTA, hipotermie. Tratamentul este cel general aplicat n cazul supradozajului
cu medicamente (msuri de susinere).

INDICAIILE ANTIPSIHOTICELOR
1. INDICAII PSIHIATRICE

schizofrenie

tulburri schizoafective schizofrenie i tulburri afective

faza maniacal a tulburrii bipolare (tratat de obicei cu litiu sau acid valproic i benzodiazepine
lorazepam, clonazepam)

sindrom Tourette

tulburri de comportament la pacienii cu boal Alzheimer

n doze mici antipsihoticele pot fi utile n unele tulburri de anxietate (se prefer anxioliticele)

NU SUNT INDICATE N TRATAMENTUL SINDROMULUI DE ABSTINEN (de ex. la opioizi).

2. INDICAII NON-PSIHIATRICE

antiemetice (clorpromazina, proclorperazina)

prurit (unele fenotiazine au o important activitate de blocare a receptorilor histaminergici H1 )

sedare (prometazina)

droperidolul se utilizeaz n asociere cu fentanilul pentru inducerea neuroleptanesteziei

8

ALEGEREA ANTIPSIHOTICULUI
Alegerea unui antipsihotic se bazeaz pe diferenele privind eficacitatea i reaciile adverse ale fiecrui
antipsihotic. Deoarece utilizarea antipsihoticelor clasice este nc foarte rspndite (datorit preului redus),
cunoaterea acestora este nc relevant (clorpromazina, haloperidolul, flufenazina, tioridazina, etc.)
Noile antipsihotice sunt mai eficace n tratarea simptomelor negative (indiferen emoional, izolare
social, lipsa motivaiei) dar totui se prefer utilizarea neurolepticelor clasice datorit varietii de forme
farmaceutice disponibile (sol. injectabile, preparate retard) ce permit administrarea att n formele acute (episod
psihotic) ct i cele cronice ale bolii. Preul sczut al antipsihoticelor clasice este un argument n favoarea utilizrii
acestora chiar dac reaciile adverse (sdr. extrapiramidal, hiperPRL) pot fi importante.
Ultimele studii arat c antipsihoticele atipice (clozapina, risperidona i olanzapina) sunt superioare
haloperidolului n ceea ce privete rspunsul terapeutic. La acest fapt se adaug reaciile adverse mai puin
importante (riscul foarte redus de apariie a diskineziei tardive) ceea ce sugereaz c antipsihoticele atipice ar
trebui utilizate ca prim linie de tratament n psihoze.