Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Markerii Tumorali - pdf586092011 PDF
Markerii Tumorali - pdf586092011 PDF
Biomarkerii tumorali
- Elementele definitorii si caracteristicile ideale ale unui marker tumoral
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dat de Heberman n 1975 n
cadrul conferenei NCI Advances in cancer management, care a definit caracterele
markerului tumoral ideal:
aplicare facil: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus
n prezent, nici o molecul nu posed caracteristicile unui marker tumoral ideal (11).
Aa cum s-a artat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri pe care acesta trebuie s-i
prezinte, precum:
1. Sensibilitatea desemneaz raportul dintre numrul de pacieni cu rezultat pozitiv i
numrul de pacieni la care a fost efectuat testul (acest numr cuprinde pe cei cu rezultate
adevrat pozitive i cele fals negative); prin pacieni se nelege persoane cu cancer.
Markerii tumorali serici pot fi mprii n numeroase clase n funcie de natura lor
biochimic: antigene tumorale sau antigene carbohidrai ( CA), enzime i formele lor iso-
enzimatice, hormonii ( tabel 2). Aceast list nu poate fi exhaustiv pentru c actual sunt
propui noi markeri.
Tabel 2. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici
______________________________________________________________________
1. Produii celulari specifici (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-me mamare, digestive,
plmn, ficat, vezic, genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- Ag factor VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsin, Beta-1-antitripsin hepatom;
- Gonadotrofina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:
- Tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;
- Tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;
- Mioglobuline sarcoame;
- SP 1 placenta;
- Transferina hepatom;
- Ag specific prostatic (PSA) cancer de prostat;
- Beta 2 microglobuline mielom, limfoame;
- Surfactant cancer bronioloalveolar.
3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de esut:
- Fosfataza acid prostatic;
- Neuronspecificenolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) n cancer de sn, ovar, testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) n metastaze hepatice, obstrucii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor tumori individualizate):
- CA 15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA 19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) gastric, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas, ciroz, pancreatit;
- NKI/C3 sau MB-5 melanom.
4. Oncogene i produsul final:
4.1. Factori de cretere:
- Sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul simian, leucemia
mieloid cronic;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) n tumori mamare la oarece.
4.2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:
- H-ras cu treoninkinaza legat GTP n sarcoame umane, carcinoame, leucemii;
- K-ras, n limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras, n neuroblastom.
__________________________________________________________________________
- prognostic: necesit existena unei bune corelaii ntre valoarea marker-ului i perioada
de supravieuire a pacienilor;
Depistare
Datorit specificitii i sensibilitii insuficiente, markerii tumorali nu prezint, n
prezent, acest rol. Cu toate acestea, exist dou excepii notabile: tirocalcitonina, n cancerele
tiroidiene medulare (forma familial) i dozarea PSA n cadrul campaniilor de depistare ale
cancerului de prostat pe categorii de vrst bine selectate.
Diagnostic
Nici un marker tumoral nu poate fi utilizat, n prezent, n scop diagnostic, datorit
insuficienei specificitii. Totui, dozarea markerilor tumorali trebuie luat n considerare
atunci cnd se dorete orientarea diagnosticului.
Stadializare
Din acest punct de vedere, markerii reflect mai mult prezena bolii metastatice dect
extensia tumorii primare.
Prognostic
Pentru anumii markeri exist o relaie ntre numrul de celule tumorale secretante i
valoarea seric. Totui o relaie strict a nu a fost demonstrat datorit dependenei de sinteza
intratumoral i eliberarea prin excreie sau liz celular.
Evaluarea eficienei tratamentului
Acest domeniu reprezint, n majoritatea cazurilor, cea mai important aplicaie
clinic. n cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistena concentraiilor plasmatice
reflect rezistena rezistena tumorii la tratament.
Depistarea recidevelor
Adeseori, markerii reprezint primul semn al unei recidive tumorale, devansnd
diagnosticul clinic cu cteva luni. Totui, puine metode terapeutice iniiate n faza preclinic
i-au demonstrat utilitatea, n termenii supravieuirii.
Abordarea proteomic
Receptorii hormonali
Prima dozare a receptorilor hormonali a fost realizat n 1972 pentru a io selec na
pacienii susceptibili de a rspunde la castrare, care reprezenta, la acea dat, singura
modalitate de hormonosupresie, n cadrul tratamentului paliativ. Multiple studii au artat
relaiile existente ntre prezena receptorilor hormonali i rspunsul la hormonoterapia
antiestrogenic, asociat ,sau nu, chimioterapiei. Mai mult, durata rspunsului este n rela
ie
direct proporional cu concentraia receptorilor. Utilizarea receptorilor estrogenici (RE)
permite o predicie a rspunsului la tratament n 75 % din cazuri. Lipsa de precizie este dat
de absena rspunsului anumitor tumori RE+. Acest fenomen poate fi explicat prin
heterogenicitatea expresiei RE n celulele tumorale sau de prezena unor receptori deprivai
de aciunea biologic. Receptorii progesteronici (RP) a cror sintez este indus de RE, sunt
utilizai pentru a crete valoarea predictiv a RE. Un paradox aparent a fost descris n cazul
tumorilor aprute n postmenopauz, care prezint un nivel foarte ridicat de RE; aceste tumori
prezint o evoluie natural rapid dar rspund extrem de bine la hormonoterapie, sugernd
existena unei stimulri tumorale de ctre factori endocrini endogeni, asociai unei activiti
aromatazice tisulare peritumorale.
Dozarea receptorilor hormonali continu s joace un rol central n orientarea
tratamentului hormonal. Se consider, n prezent, c receptorii hormonali se coreleaz n
special cu rspunsul la tratament i mai puin cu evoluia bolii. Anumite tumori RE+ nu
rspund la tratamentul hormonal, ceea ce face necesar dozarea secvenial a receptorilor att
din tumora primitiv, ct i din metastaze, pentru ajustarea protocoalelor terapeutice.
ERB-B2 sau HER2/neu
Prima descriere a supraexpresiei ERB-B2 a fost efectuat n 1987 de Salmon.
Utilitatea acestei amplificri a fost evideniat de apariia unui anticorp uman ce blocheaz
eficient activitatea acestui receptor. Evaluarea i validarea determinrii ERB-B2 are mai mult
rol predictiv, dect prognostic. Dou metode sunt utilizate de rutin n determinarea ERB-B2:
metoda de referin FISH (fluorescence in situ hzbridization), care permite cuantificarea
numrului de copii ale genei ERB-B2 i metoda imunohistochimic, mai simpl i mai ieftin
(11,14).
Concluzii
Utilitatea cea mai crescut a markerilor tumorali este reprezentat de supravegherea postoperatorie
i monitorizarea tratamentului la pacicenii cu boal avansat. Totui, atunci cnd utilizm markerii
tumori, trebuie amintite anumite aspecte:
Cu excepia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n ser la toi pacienii,
chiar i n prezena bolii avansate. Prin urmare, n anumite situaii trebuie utilizai i markeri
de linia a II-a.
Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazat numai pe modificarea singular a valorii unui
marker tumoral. Toate modificrile (cretere sau scdere) markerilor tumorali trebuie
confirmate printr-o nou determinare.
Creteri tranzitorii ale concentraiilor pot fi observate dup intreoducerea unei noi metode
terapeutice. Amplificarea este datorat apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor
tumorale i NU sunt datorate progresiei bolii.
Bolile benigne pot induce creteri ale valorilor markerilor tumorali. Aceste creteri pot fi
trectoare sau persistente, n funcie de anomalie. Totui, amplificrile observate n cazul bolii
benigne sunt, rareori, de magnitudinea celor observate n contextul bolii maligne.
Impactul determinat de msurarea seriat a markerilor tumorali nu prezint un rol clar n ceea
ce privete rezultatul terapiei. Totui, folosirea ACE n cadrul strategiei de urmrire a
pacienilor care au beneficiat de chirurgie curativ are, are un impact modest dar semnificariv
asupra supravieuirii pacienilor.
n final, este important de menionat faptul c muli dintre markerii disponibi n prezent nu
satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitii clinice. Printre acetia sunt inclui CA 19-9 n
cancerul de pancreas, SCC n carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina i calcitonina
n tumorile neuroendocrine i citokeratinele specifice n diferite tipuri de carcinoame (11,14).
Bibliografie
1. Hayes DE. Biomarkers. In DeVita Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and
Rosenbergs Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters Kluwer/Lippincott
/Williams &Wilkins Philadelphia 2011: 694-703.
2. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In Schmoll HJ, Vant Veer L, Vermorken
J, Schrijvers D ( eds) European Society for Medical Oncology-Handbook of cancer diagnosis and
teatment eveluation Informa Health Care 2009: 13- 20.
3. Hayes DF. Evaluation of tumor markers: an evidence based guide for determination of clinical utiity.In
Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York 2006: 106- 111.
4. Martin Pierre-Marie, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides
humaines.In Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J (eds) Cancerologie fondamentale. John Libbey Eurotext,
Paris 2005: 355-380.
5. Liotta LA Genomics and proteomics. IN DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA,
Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.
8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 13-34.
6. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill
Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 277- 282.