Fiziopatologia inflamatiei

REACTIA INFLAMATORIE
Def = reactie tisulara cu caracter de aparare nespecifica in general
locala (dar cu participarea intregului organism), care consta intr-un
ansamblu de modificari vasculare, celulare si umorale
- scop = asanarea si vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiti
agenti agresogeni, de natura septica/aseptica
- agentii agresori produc si leziuni vasculare hemostaza locala rct
inflamatorie are si o componenta hemostatica si invers multi
dintre factorii care intervin in hemostaza activeaza la randul lor o serie
de mediatori proinflamatori
- reactia inflamatorie
= reactie de aparare pt ca intr-o prima faza are rolul de a limita
leziunile tisulare produse
= reactie de vindecare pt ca intervine in refacerea si repararea
leziunilor
- reactia este in mod normal perfect adaptata calitativ si cantitativ
in raport cu severitatea si intinderea leziunii tisulare
- daca reactia ar avea o intensitate nu ar putea sa limiteze
procesul si sa vindece
- daca reactia ar avea o intensitate reactia inflamatorie
insasi ar genera leziuni tisulare:
- reactii inflamatorii care insotesc bolile autoimune
- reactii inflamatorii care insotesc reactiile imunologice de
hipersensibilitate
- locala se desfasoara cu maximul de intensitate la poarta de intrare
a agentului agresogen (locul de actiune primara)
- nespecifica indiferent de natura agentului agresogen, sunt
parcurse aceleasi etape

AGENTI ETIOLOGICI
- infectiosi: virusuri, bacterii, fungi, ricketsii, paraziti uni/pluricelulari
inflamatie septica
- neinfectiosi:
- fizici mecanici (taieturi), energia electrica/calorica, radiatii
ionizante/neionizante micro+macrotraumatisme
- chimici substante puternic acide/bazice, agenti endogeni
(saruri biliare in cavitatea peritoneala peritonita)
- complexe imune de tip Ag-Ac prin:
- activarea unor celule care participa la reactii imune
(limfocite, macrofage)
- activarea sistemului complementar factori
proinflamatori (citokine, IL, factori act ai complementului)
- indiferent de natura ag agresor dpdv morfopatologic focarul lezionar
are un aspect asemanator:
- centrul focarului lezionar: leziunile matricei EC, ale celulelor sunt
maxime, mergand pana la necroze
- periferie: alterarile celulare si ale matricei EC , insa exista
alterari ale functiilor (metabolice, energetice)
- inflamatie fara leziuni tisulare: reactia alergica

ETAPE
1. Faza vasculara
- influx masiv de celule sanguine proinflamatorii (monocite, PMN
neutrofile, eozinofile) la nivelul endoteliului vascular din aria tisulara
lezata
- recrutarea de celule sanguine proinflamatorii la nivelul peretilor
vasculari si activarea lor se realizeaza sub actiunea unor mediatori
solubili eliberati local din celulele lezate efecte:
- efecte vasculare locale:
- vasodilatatie
- permeabilitatii locale
- stimularea expresiei unor receptori pe celulele endoliale
locale receptori de adeziune intercelulara prin
intermediul carora celulele sanguine proinflamatorii vor adera
local la peretii vasculari
- efecte chemoatractant atrag spre interiorul zonei lezate
diferite tipuri de leucocite

2. Faza celulara
- activarea celulelor proinflamatorii recrutate si aderate local la peretii
vasculari
- stimularea celor 3 functii principale ale ale cel proinflamatorii:
- chemokinezie capacitatea de a migra la nivelul peretilor
vasculari pana la focar
- fagocitoza
- citotoxicitate oxigen-dependenta (radicali liberi cu care
distrug cel moarte, bacterii, fragmente de matrice EC)
- prin aceste functii se asigura asanarea si curatarea focarului pentru
a-l pregati pentru vindecare

3. Faza de reparare tisulara

1. etapa de fibroplazie refacerea locala a structurii matricii EC, in
special refacerea str de colagen a ei
2. etapa de angiogeneza refacerea str vasculare distruse, lezate
din zona tisulara respectiva
3. etapa de remodelare tisulara revenirea treptata la un aspect
cat mai apropiat de aspectul de dinaintea leziunea
CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII
A. CELULE PROINFLAMATORII PROFESIONALE monocite, macrofage, PMN
(neutrofile , eozinofile) functiile lor depind si de participarea unor
celule cu rol accesor (mastocite, trombocite, bazofile)
B. CELULE PROINFLAMATORII CU ROL IN REFACEREA TISULARA functie
normala doar daca anterior CPP au asanat focarul lezat
- fibroblasti
- celule endoteliale (in angiogeneza, refacerea stratului epitelial)
- celule parenchimatoase (cu rol in refacerea unui anumit tip de
tesut (ex: hepatocite)

Distributia celulelor profesionale proinflamatorii (PP):

- sector medular hematogen are loc diferentierea, proliferarea
si maturarea precursorilor celulelor PP
- monocite parasesc maduva partial maturate maturarea
macrofagului se produce dupa ce monocitele intra din sectorul
circulant in sectorul tisular
- PMN eozinofile, neutrofile parasesc meduva complet
maturate, cu intreaga gama de enzime necesare functionarii ei si
au pe membrana intreaga gama de receptori celulari implicati in
diferite functii
* citokine importante: IL1, IL3, IL6, GM-CSF (granulocyte-monocyte
stimulating factor), G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) se
elibereaza in tesuturi:
- la un nivel bazal in conditii fiziologice
- in cantitati in conditiile existentei unui focar inflamator
amplifica productia de monocite si neutrofile
- sector circulant
- compartiment axial in centrul vasului de sange, viteza mare
- compartiment marginal spre peretii vasului, viteza redusa,
celulele stabilesc in permanenta contacte cu celulele endoteliale
marginatie leucocitara
- sector tisular
- in conditii fiziologice:
- celulele inflamatorii sanguine sunt atrase in cant foarte
mica si difuz in intreg organismul catre tesuturi
- o serie de factori chemotactici se elibereaza in mod
continuu in special din cel imbatranite, moarte in mod
fiziologic, fragm de matrice EC, inclusiv o serie de factori
activi ai complementului ca C3a CPP au rolul ca in cond
normale sa recunoasca si sa distruga cel moarte in mod
fiziologic + fragm de matrice EC
- in conditii patologice la acel nivel se descarca o cant de
mediatori solubili chemoatractanti intrare masiva de CPP cu
 caracter local cu rolul de a recunoaste si fagocita diferitele
detritusul celulare, inclusiv de recunoastere a unor agenti ca:
virusuri, bacterii etc rol in asanarea focarului lezionar

ADERAREA LEUCOCITARA
- in faza vasculara compartimentul circulant are un rol foarte important
prin compartimentul sau marginal la nivelul acestuia se produce
aderarea unor leucocite la endoteliul vascular local
Etape
- aderarea reversibila (rolling leucocitar)
- consta in stabilirea unor contacte punctiforme, multiple, laxe si
permanente intre leucocitele din compartimentul marginal si cel
endoteliale realizate prin intermediul unor receptori de adeziune
aflati pe endoteliu si pe membrana leucocitelor
- contactele sunt mereu altele in permanenta se gasesc altele
in procesul de rostogolire (rolling celular)
- proces pasiv datorat fluxului sanguin, se desfasoara fiziologic in
permanenta, oriunde in organism
- rol supraveghere continua, permanenta a tesuturilor in scopul
depistarii unui eventual focar inflamator
- daca apare un focar lezionar inflamator din zona se
elibereaza mediatori solubili ce vor incepe activarea CPP aderate
in mod reversibil in prealabil, astfel ca aceste celule activate
incep sa migreze in focarul tisular si isi exercita functia procesul
este local (sistemic este foarte diluat)
- fenomenul de rolling leucocitar se realizeaza prin niste receptori
numiti selectine
- aderarea ireversibila
- mediata tot de receptori, dar contactele dintre leucocite si celule
endoteliale devin mult mai ferme
- aderarea presupune activarea metabolica a cel implicate
leucocitele si cel endoteliale incep sa exprime pe suprafata lor o
serie de molecule de adeziune neconstitutive care apartin altei
clase:
- pe CPP integrine
- pe celule endoteliale ICAM (clasa moleculelor de adeziune
IC, apartin familiei imunoglobulinelor)
- se realizeaza o legatura puternica lecuocitele au o baza
puternica in miscarea lor spre centrul focarului lezionar
- diapedeza leucocitele activate metabolic (obligatoriu) incep sa
treaca prin peretele capilar catre focar
- leucocitele secreta o colagenaza lizeaza local mb bazala a
capilarului relaxarea jonctiunilor interendoteliale cand
leucocitul incepe sa se deplaseze are o cale libera la nivelul
jonctiunii
 - leucocitul este atras de concentratia maxima de factori
chemotactici la nivelul focarului
SELECTINE
- glicoproteine transmembranare care in regiunile lor extramb detin 3
domenii structurale (ext int)
1. domeniu lectinic
- important pt adeziunea IC
- capabil sa recunoasca si sa lege structuri glucidice din
glicoproteine membranare speciale (rec mb):
- continut mare de treonina, serina, glucide
- molec intens sialilate si glicozilate (glicozilare = rct
nesp intre glucide si resturi amino ale prot) mai sunt
denumite si sialomucine
- exista subdomenii recunosc str glucidice mb de pe
glicoprot sialilate de pe alte molecule ca receptori
Exemple:
- selectina L (leucocitul)
- prezenta in mod constitutiv pe suprafata membranara a
tuturor leucocitelor
- contraligand: GlyCAM1 molecula de adeziune celulara
intens glicozilata, constitutiv pe cel endoteliala
- rol in rolling
- selectina E (celula endoteliala)
- nu este prezenta in mod constitutiv, numai in conditii
inflamatorii
- cand intr-o arie tisulara lezata se elibereaza citokine:
IL1, TNF
- cand exista lipopolizaharide de origine bacteriana
- cand exista hipoxie locala
- contraliganzi prezenti constitutiv pe leucocite sanguine
- oligozaharidul Lewis
- ESL (ligand pt selectina E)
- N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilata)
- atunci cand se exprima semnalizeaza leucocitelor ca exista
un focar inflamator selectina de alarma care stabilind
contact cu contraliganzii face ca legatura sa se intareasca
- este receptor IC, depozitat intracitoplasmatic in granulele
Weibel-Palade
- selectina P (plachete) + pe cel endoteliale
- expresie in cond inflamatorii, cand la niv unei arii tisulare se
elib mediatori: bradikinina, LT, trombina
- contraligand PSGL (ligand granular pentru selectina P)
prezent constitutiv pe leucocite
2. domeniu EGF-like (epidermal growth factor)
3. domeniu format din mici secvente repetitive de aa
INTEGRINE SI ICAM
- exprimarea lor se face numai dupa activarea metabolica sub actiunea
mediatorilor descarcati
- sunt receptori neconstitutivi
Integrine = proteine heterodinamice () cu roluri multiple (in functie
subtipul de integrina)
- rec de adeziune
- rec de recunoastere a particulelor opsonizate si de captare a lor la
suprafata celulelor fagocitate
- rec cu rol in chemokinazice
- lantul are o variabilitate f mare clasificarea integrinelor s-a
facut in functie de lantul : 1, 2, 3 integrine (2 si 1 sunt mai
importante pt reactiile inflamatorii)
- la randul lor ele au mai multe subtipuri:
- 2/2-a LFA1 (Ag asociat fct leucocitare) rol in aderare
ireversibila a leucocitului la celulele endoteliale
- contraligand: ICAM1 de pe celula endoteliala activa
metabolic
- 2/2-b CR3 (receptor pt complement) receptor pt C3b care
a functionat ca si opsonina C3b sufera o modificare ce o face
recunoscuta de CR3 particula opsonizata se leaga de leucocite
- 2/2-c CR4 functie similara cu CR3
- 1 VLA4 (very late Ag) se exprima dupa activarea
metabolica completa a leucocitului
- rol in chemokinezia leucocitelor
- contraligand: secvente de 3-4 aa din (Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-
Asp-Ser) din colagenul matricei EC pseudopodul leucocitului
se leaga de secventa, corpul lecuocitului se contracta si
pseudopodul se desprinde, dar intre timp se formeaza alte
pseudopode se deplaseaza

ACTIVAREA CELULELOR PROINFLAMATORII

- CP aderate la peretii capilarelor din aria lezata se activeaza sub
actiunea unor mediatori solubili eliberati si/sau formati postlezional in
focar
- mediatorii au si efect chemoatractant (chemotactic) atrag CP
CP aderate la peretele vascular detin pe suprafata lor receptori
membranari specializati pt un anumit tip de factori chemoatractanti
- exemple: componente ale complementului, peptide N-formilate de
natura bacteriana, lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele
citokine (IL1, IL8, TNF), proteine proprii denaturate
* factor chemoatractant receptor proteina G PLC cascada
fosfatidilinozitolilor
 DAG activeaza proteinkinaza C stim unor gene
sinteza de citokine (in sp IL) prin fosforilare activeaza o
gama de enzime activarea diferitelor cai metabolice,
inclusiv pe cele generatoare dde ATP
activeaza NADPH-oxidaza enzima cheie pt
citotoxicitatea oxigen-dependenta a CP
IP3 se fixeaza pe receptorii sai de pe RE si
mobilizarea Ca2+ in citoplasma conc Ca2+ activarea
enzimei myosine light chain kinase
stim filamentelor de miozina din citoscheletul CP
contractia citoscheletului f imp in locomotia CP in
tesuturi
stim profilina sta la baza emiterii de pseudopode
CP incep sa-si manifeste cele 3 mari functii asanarea focarului
lezionar de ditrusuri
- capacitatea de locomotie (chemokinezie)
- capacitatea de fagocitoza
- citotoxicitatea oxigen dependenta

FUNCTIILE CPP (neutrofile, monocite, eozinofile)

- functia se exercita numai in focarul inflamator (la nivel tisular)
dupa ce celulele au fost atrase si activate metabolic se formeaza
mediatori solubili, in sp factori chemoatractanti activarea
metabolismului CP, atragerea in focar si directionarea deplasarii
- functiile stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator

1. CHEMOKINEZIA
- proprietate fundamentala a CP de a migra de la nivelul peretelui
vascular unde au aderat pana in centrul focarului inflamator intr-un mod
strict directionat de-a lungul unui gradient de concentratie de
factorii chemotactici (cu conc maxima in centrul focarului inflamator
unde leziunile sunt cele mai intense)
- in functie de momentul de aparitie se clasifica in:
Factori chemotactici de linia I
- componente ale complementului activat: C3a, C5a
(anafilatoxine), C5b, C6, C7 (asamblate intr-un complex
trimolecular)
Factori chemotactici de linia a II-a
- IL eliberate in special de macrofage: IL1, IL8, TNF
- leucotriene eliberate in special de macrofage, dar si de
celule endoteliale: LTB4, P6
- factori rezultati din activarea locala a hemostazei (kalikreina,
fibrinopeptidul B, PAF)
- produsi rezultati din metabolismul bacterian, de ex formil-
metionil-leucin-peptide (FMLP)
 - fragmente peptidice rezultate din lezarea matricei EC

Modificari care au loc in procesul de chemokinezie:

- corpul celular contractilitatea citoscheletului prin stimularea
filamentelor de miozina corpul celular se relaxeaza si se contracta
participa la locomotie
- conformatia membranara emitere de pseuodpode prin
polimerizarea moleculelor de actina din citoplasma gel de actina
format la nivelul submembranei concentrare de molecule de actina
intr-un singur loc p coloid-osmotica (pco) atragerea apei
hidratare vol si impinge in acel loc membrana
- activatori/inhibitori
- profilina
- proteina bazica submembranara cu GM = 20kDa
- activata pe calea PLC actioneaza numai cand cel este
activa metabolic (in repaus inactiva)
- odata activata leaga moleculele de actina libera din
citoplasma si le transporta la nivel submembranar pana la
nivelul locurilor de polimerizare ale actinei
- gelsolina
- proteina bazica citoplasmatica cu GM = 80 kDa
- activare inhiba formarea gelului de actina (daca este deja
format il lizeaza si depolimerizeaza)
- activa in starea de repaus metabolic a leucocitului
impiedica formarea gelului de actina
- leucocit activ PLC inhiba gelsolina profilina este libera
sa formeze gelul de actina
- proteina de legare a actinei (ABP)
- proteina submembranara cu proprietatea de a functiona ca
niste puncte nodale unde se ataseaza in toate directiile
moleculele de actina aduse de profilina in vederea
polimerizarii

- formarea gelului de actina si a pseudopodelor este asociata cu

fenomene conexe:
1. concentrarea receptorilor membranari pt factori chemotactici
intr-o zona restransa a membranei care vine in contact direct cu sursa
de de factori chemoatractanti = capping roluri:
- prin concentrarea receptorilor membranari CP detecteaza
concentratii extrem de mici de factori chemotactici
- receptori semnale activatorii PLC (aflata in zona
sumembranara a concentrarii) gelul de actina se va forma in zona
submb in contact direct cu sursa de factori chemotactici se vor
forma pseudopode numai in directia gradientului de factori
2. fixarea pseudopodelor emise pe structuri ale matricei EC ca punct
de sprijin pentru leucocit in cadrul locomotiei
- pseudopodele prezinta receptorul VLA4 pe varful lor recunoaste
secvente de 3 sau 4 aa (Arg-Gly-Asp/-Ser)care se gasesc in constitutia
colagenului matricei EC contractia citoscheletului pseudopodele se
desprind se emit altele spre concentratia maxima a factorilor
atractanti

2. FAGOCITOZA
- capacitatea de a capta, ingloba si digera apoi diferite detritusuri
- etape:
a) captarea unor particule rezultate din efectele lezionale ale agentului
agresogen sau/si in cazul unor inflamatii infectioase:bacterii, virusuri,
fungi etc
- captarea este realizata de macrofage si neutrofile recunosc
opsoninele prin receptori specializati si capteaza particulele opsonizate
in sp C3b si IgG
- C3b se gaseste in cant mici si in conditii normale, fara a exista
un focar inflamator
- se genereaza prin functia continua (bazala) a caii alternative a
complementului
- molecula are o grupare tiol-esterica electonofila are prop
de a se atasa foarte usor si nespecific de grupari nucleofile
(care cedeaza electroni: NH2 ale prot membranare si cele OH ale
glucidelor membranare)
- celulele self sanatoase se opun opsonizarii prin C3b prin
mecanisme de protectie de natura receptoriala
- celulele alterate mec de protectie nu mai functioneaza
este opsonizata si fagocitata (receptorii fie nu se sintetizeaza, fie
nu se exprima la suprafata mb, fie prezinta anomalii)
- bacteriile, virusurile, fungii nu au mecanisme de protectie
impotriva opsonizarii
- particula corpusculara opsonizata este apoi captata de celula
fagocitara pentru ca detine receptori CR3 si CR4 pt C3b ce a
functionat ca opsonina a suferit o modificare care o face usor
de recunoscut pt rec
- IgG intervine tot in opsonizarea unor particule
corpusculare
- prin capatul Fab poate recunoaste si lega in mod specific
diferite structuri antigenice de pe suprafata membranei cel
bacteriene/virale sau cel proprie alterata de diferite str
antigenice demarcate
- in urma atasarii IgG sufera o modificare conformationala care
se transmite catre captul Fc poate fi recunoscut si legat de rec
membranari ai celule fagocitare FcR
*captarea fara opsonine - macrofagele pot capta si particulele sau
fragmente de bacterii/virusuri neopsonizate
- TLR
- receptori prin intermediul carora se capteaza particulele
(microorg sau componente ale acestor microorg)
- recunosc si se leaga direct de diferite str biochimice din
componenta microorganismelor: fosfolipide, glicoproteine,
diferite secvente peptidice, acizi nucleici
* mecanismul este mai putin eficient decat cel al captarii
proteinelor opsonizate
- odata cu captarea se transmit semnale activatoare care contibuie la
activarea generala a CP

b) endocitarea (inglobarea) particulei captate

- aparitia unor invaginari ale membranei chiar in zona de captare a
particulei care se desfasoara tot prin contractilitatea citoscheletala
- invaginarile vor deveni vezicule de captare interioare delimitate de
membrane numite fagozomi mai multi fagozomi se unesc si
formeaza endozomul
- fagozomii periferici se vor deplasa catre centrul celulei fagocitare unde
in final se vor uni cu lizozomii
- rolurile endozomilor:
- tranportul materialului fagocitar de la membrana pana la lizozomi
- asigura o usoara degradare chimica a materialului endocitar
deoarece pH-ul lor este foarte acid
- cand fagozomii se unesc cu lizozomii fagolizozomi continutul de
enzime din lizozomi se deverseaza asupra materialului endocitat si
incepe digerarea

c) prelucrarea biochimica enzimatica

- celula fagocitara contine:
- lizozomii = granulatii azurofile (primare) contin foarte
multe enzime in special de tip proteolitic, dar si hidrolaze acide,
microperoxidaze, mieloperoxidaze, proteine cationice, lizozimi,
nucleaze, sulfataze, fosfataze, glicozidaze etc toate aceste
enzime asigura o degradare biochimica specifica:
- proteazele degradeaza legaturile peptidice
- hidrolazele desfac legaturile cu ajutorul apei
- sulfatazele desfac esteri organici cu sulf
- proteine cationice: efect detergent ataca str lipidice
- granulatii secundare nu contin enzime, ci sunt niste
depozite IC de receptori (CR3 sau CR4) si depozite de citocrom
cB205 (componenta de baza a NADPH-oxidazei cu rol in
citotoxicitatea oxigen dependenta)
* fagocitoza frustrata
- are loc atunci cand celula fagocitara nu poate endocita particula
captata (cand este f aderenta/prea mare) fagocitul care a captat
particula prin semnale metabolice se supraambaleaza metabolic si
deverseaza continutul de enzime in afara cel asupra particulei
captate la supr digestia biochimica a particulei se va produce in
ext celulei
- ulterior fragmentele rezultate vor fi sau nu endocitate
- enzimele pot ataca si str sanatoase proces limitat in t lezionar
ajung din circulatie si o serie de protein- enzime care inhiba
activitatea multor enzime lizozomale, in special cele proteolitice
2microglobulina, 1 antitripsina sint de ficat, in focar
limiteaza la strictul necesar actiunea unor enzime lizozomale
- in focarul inflamator: vasodilatatie si permeabilitatii capilare
protein-enzimele ajung din circulatie in focar

3. CITOTOXICITATEA OXIGEN-DEPENDENTA
= capacitatea CPP de a genera, odata activate metabolic, o serie de
radicali liberi ai O2 cu ajutorul carora intervin in degradarea biochimic
nespecifica atat a materialului endocitat, cat si a materialului captat,
dar inca neendocitat
- radical liber = specie chimica (atom/molecula) care detine un
electron neimperechiat (R) electronul confera radicalului o
reactivitate chimica extrem de mare, putandu-se lega de orice str
chimica pe care o modifica str si fct pe seama acestui fapt se
desfasoara functia de citotoxicitate oxigen dependenta a CPP

a) activarea NADPH-oxidazei
- NADPH-oxidaza complex enzimatic situat la nivelul membranei CPP,
dar si la nivelul membranei endozomilor
- dpdv structural complexul este alcatuit din 5 subunitati care in raport
cu pozitia lor fata de membrana se impart in:
- subunitati membranare (2) alcatuiesc citocromul B205
- glicoproteina 21
- glicoproteina 91 detine si un domeniu de atasare a
unei coenzime numita NADPH
* daca CPP nu este activata metabolic cB205 este depozitat in
granulatiile secundare (nu lizozomi)
- subunitati submembranare (3) in repaus metabolic
- GP 67 se va atasa la subunitatea
- GP 47 se va atasa la subunitatea
- RAC (componenta asociativa a raspunsului) se
asociaza cu subunitatea
* toate subunitatile se gasesc neasamblate
Asamblarea
- incepe odata cu activarea metabolica a celulei
- rol determinant: fosfolipaza C (prin DAG = diacil glicerol)
activare activarea unei prot citotransportoare care preia
subunitatea si din depozitele IC si le inclaveaza pe fata int a mb
(atat celulare, cat si endozomale)
- odata cu inclavarea cele 2 subunitati se asociaza intre ele, iar
subunitatea isi descopera si situsul de combinare cu NADPH (o
coenzima care se genereaza pe calea suntului pentozofosfatilor)
- tot pe calea PLC activate, cele 3 subunitati submembranare se
asambleaza cu cele membranare
- ciclul Krebs contine multe dehidrogenaze
NAD NADH + H
- H este preluat de citocromi , transportat de la c la c pana se
combina cu O2 si apoi H2O
- cu cat act metabolica este mai intensa cu atat apar mai multe scurgeri
de electroni
- electronii sunt preluati de NADPH, transferati pe lantul , unde
reactioneaza cu O2 primul radical liber de oxigen = O de la el
se vor genera si alti radicali liberi de oxigen:
- O2-, HO actiune asupra AG din materialul fagocitat alti
radicali liberi ai oxigenului (de ex: peroxizi lipidici)
- H2O2 foarte reactiva actioneaza ca radical liber, dar este de
fapt specie reactiva de O2

b) activarea mieloperoxidazei
- enzima lizozomala intra in actiune atunci cand lizozomii fuzioneaza
cu endozomii si continutul de enzime lizozomale se varsa in endozomi
(pH-ul acid o activeaza)
- actioneaza asupra peroxizilor in prezenta Cl 2 specii reactive de O2
puternice, foarte bactericide cloramina si HOCl acid hipocloros
c) generarea unor specii reactive ale O2 care contin si azot (de
ex: NO)
- NO
- generarea importanta, in sp in macrofagele activate metabolic,
dar si in celulele endoteliale activate metab
- generat din conversia argininei in citrulina in prezenta O 2 sub
actiunea NO-sintaza
- ca radical liber este mai putin potent decat ceilalti
- principala actiune la niv focarului inflamator vasodilatatie locala
- cand se combina cu ionul superoxid radical liber de oxigen:
OONO (peroxinitrit) f citotoxic, actiune distructiva majora (pe
bacterii, virusuri, celule proprii alterate)
- radicalii pot scapa din celulele activate si pot ataca si celulele
sanatoase, dar acestea au substante antioxidante care le protejeaza
MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI
- generati sau/si eliberati din diferite tipuri celulare in focarul inflamator
- caracteristici:
- atrag CP din sange in focarul inflamator
- activeaza metabolic CP
- nespecifici
- actioneaza in etape succesive (in valuri)
- clasificare in functie de momentul aparitiei:
1. mediatori de linia intai
- sistemul complementului
- histamine
- sistemul activarii de contact sistemul kininelor + unii
mediatori derivati din activarea coagularii
2. mediatori de linia a doua = lipide biologic active
- PAF (factorul de activare plachetara)
- PG
- leucotriene
3. mediatori de linia a treia
- citokine (IL)
- factori de crestere celulara rol in procesul de reparatie
tisulara
I. MEDIATORI DE LINIA I
- compusi preformati (nu au nevoie de o activare metabolica a celulei pt
a se sintetiza)
A. Sistemul complementului
- la nivelul unui focar inflamator sistemul complementului se activeaza
indiferent de cauza septica si aseptica a inflamatiei respective (in focar
permeabilitatea capilarului componente ale complementului
extravazeaza)
- se activeaza:
- pe calea clasica SC se activeaza prin intermediul IgG care a
functionat ca opsonina
- pe calea alterna: prin C3b care a functionat ca opsonina
- C3b se produce in cantitati mici tot timpul prin functia de....
- actioneaza ca opsonina si prin modificarile functionale
permite atasarea altor componente ale SC, se activeaza si se
amplifica
- din activarea sistemului complement rezulta o serie de factori activi =
mediatori importanti pentru inflamatie
- C3a si C5a anafilatoxine cu prop de a se fixa pe receptori
specifici de pe: mastocitele perivasculare, bazofilele chemoatrase
in focar degranularea celulelor eliberarea histaminei +
importante prop chemotactice
 - C5b6789 (C5b-9) = complex litic terminal al complementului, cu
prop de a strapunge mb celulara la suprafata careia s-a activat
complementul liza osmotica a celulei (Na, ca principala
particula osmotica este mult mai concentrata EC la liza
membranara Na intra in cel impreuna cu apa cel se umfla, se
baloneaza se sparge)
- complexul C5b67 are importante proprietati chemotactice
- C10 actioneaza numai pe calea clasica, intervine si in activarea
factorului 12 al coagularii si indirect in activarea sistemului
kininelor
- FXIIa al coagularii stimuleaza activarea complementului

B. Histamina
= amina foarte activa care se gaseste depozitata in granulele
mastocitelor perivasculare si pe bazofile
- este eliberata printr-un proces de degranulare ce implica activarea
metabolica a celulelor ce contin histamina
- factori de degranulare
- specifici
- cele 2 anafilatoxine
- conflictul Ag-Ac pe suprafata mastocitelor si bazofilelor (in
reactii alergice - IgE)
- HRF (histamin-releasing factor) eliberat din macrofage
locale activate metabolic
- substanta P neurotransmitator eliberat din fibrilele
nervoase de tip C din diferite tesaturi
- IL3 si IL5 mai slab potente in a degranula mastocitele si
bazofilele;
- sunt eliberate de macrofage si limfocite
- nespecifici
- caldura intensa (arsura, inclusiv una solara)
- factori mecanici (traumatism)
- efectele histaminei
- proinflamatorii (proflogistice)
- receptori H1 si H2 vasodilatatie locala (se gasesc inclusiv
pe ff musculare netede vasculare relaxare vasodil rubor si
calor inflamator)
- vasodilatatie viteza de circulatie a sangelui
pseudostaza cu efect proinflamator indirect permite atasarea
CP la vas si migrarea lor catre focar
- histamina filtrata este rapid inactivata de histaminaze din
circulatie
- isi mentine totusi destul de mult timp efectele prin stim rec
H1 si a ff nervoase de tip C locale se elibereaza substanta P
 (factor de degranulare) se elibereaza o noua cantitate de
histamina procesul se autointretine in timp
- de reglare a unor etape ale inflamatiei
- stim rec H1 pe cel endoteliale si pericitele din peretele
capilar se contracta largirea jonctiunilor interendoteliale
permeabilitatii capilare trecerea din sange in intestitiu a
unor compusi:
- proteine pco atrage apa hiperhidratarea
interstitiului edem inflamator tumor edemul este util
pt ca produce o dilutie a particulelor care trebuie captate si
fagocitate sunt mai usor mobilizate pt captare
- protein-enzime cu rol protector (ex: protein-enzime care
inhiba proteazele traversate din lizozomi, care ar putea
dauna cel sanatoase)
- factori antioxidanti apara tesuturile sanatoase de
actiunea radicalilor liberi asupra lor
- factori ai coagularii
- factori ai complementului
- stim rec H1 de pe neutrofile stim chemokinezia,
citotoxicitatea oxigen-dependenta, productia de IL, expresia
membranara de receptori pt factori chemotactici
- stim rec H2 de pe eozinofile stim citotoxiciatea oxigen-
dependenta, expresia rec mb pt captare (pt C3b CR3, CR4, pt
IgG FcR)
- antiinflamatorii (antiflogistice)
- se realizeaza la conc f de histamina stim rec H2 de pe
bazofile (mai putin sensibili) degranularea bazofilelor
- H2 histamina inhiba limfocitele NK nu mai elibereaza
mediatori proinflamatori (citokine)
- stim rec H2 de pe limfocitele Ts intensitatea RI

C. Sistemul activarii de contact

factori:
1. factorul XI al coagularii
2. factorul XII al coagularii
- alcatuit dintr-un singur lant polipeptidic cu o bucla inspre capatul
COOH in care se afla o legatura disulfidica
- inspre capatul NH2: His-Lis-Gly puternic electropozitiv
secventa de legare prin care factorul XII se ataseaza usor de
suprafata electronegativa a peretelui vascular lezat prin atasare
factorul sufera niste modificari conformationale se activeaza
slab
- factori care activeaza mai puternic factorul XII:
- kalikreina scindeaza factorul XII in int buclei un factor
mult mai activ = factorul XII
 - componenta C19 a complementului + plasmina scindare in
afara buclei factorul activa XII
3. kininogenul cu GM mare (HMK sau HWMK) = precursor al unei
kinine
- format dintr-un singur lant polipeptidic sub forma de sac
- in zona capetelor este travesat de 2-3 legaturi disulfidice
- in portiunea centrala secventa aminoacidica similara cu a
factorului XII se ataseaza de factorul XII si sufera o modificare
conformationala si isi dezveleste 2 situsuri de legare:
- pt kalikreina
- pt factorul XI prin aceasta atasare sufera modificari si
incepe sa devina activ
- leziune endoteliala la locul leziunii se ataseaza factorul XII +
HWMK factorul XII se activeaza slab si activeaza PK in kalikreina
actioneaza pe factorul XII XII mult mai activ initiaza
procesul de coagulare local activeaza mai puternic factorul XI
prins de HWMK se activeaza intreaga cascada a coagularii se
genereaza trombina transforma fibrinogenul in fibrina in focar
se formeaza o retea de fibrina si in ochiurile ei se depun neutrofile,
macrofage, limfocite bariera fibrino-imuno-leucocitara
limiteaza raspandirea inflamatiei si activitatea biologica a celulelor
din retea care intervin in asanarea focarului
- trombina efecte chemotactice, stimuleaza expresia selectinei
P pe suprafata cel endoteliale semnalizeaza leucocitele sanguine
ca s-a initiat un focar inflamator
- odata cu leziunile endoteliale se activeaza in zona si procesul de
aderare si agregare a trombocitelor pe agregatele de
trombocite se depune fibrina microtrombi fibrinoplachetari
opresc o eventuala sangerare
4. prekalicreina (PK) kalikreina activeaza kininele
- factorul XII activeaza si mai puternic prekalikreina PK transforma o
serie de kininogeni plasmatici in kinine active
* ex: bradikininogen bradikinina
- efectele kininelor in inflamatie:
- participa la vasodilatatie locala, permeabilitatea capilara
- stimularea terminatiilor nervoase locale pt durere efect
dolorigen dolor
- stimuleaza formarea de C5a in cadrul activarii sistemului
complement
- factorul XII stim componenta C19 al complementului

II. MEDIATORI DE LINIA A DOUA = lipide biologic active

1. PAF
- lipidid sintetizatat si eliberat de:
- macrofagele activate metabolic din focar
 - neutrofilele si eozinofilele chemoatrase si activate in focar
- cel endoteliale activate sub actiunea unor citokine (IL1, TNF)
eliberate de macrofage/limfocite activate in focar
- contribuie la activarea metabolica a trombocitelor aderate si ele local
la locul leziunii de endoteliu
- are o puternica actiune hiperpermeabilzanta (de 100x mai puternic
decat histamina)
- contribuie la stimularea celor 3 fct principale ale CPP din focar:
- fagocitoza
- chemokinezie
- citotoxicitatea oxigen-dependenta
2. Autacoizi (PG, LT)
- autacoizi: autoamplification cell eicosanoids provin din HETE
(hidroxi-eicosa-tetra-enoic = acid arahidonic)
- sinteza lor are loc in f multe tipuri de celule, dar la nivel in conditii
bazale, fiziologice
- pe msura ce in focarul inflamator dif cel se activeaza metabolic f
mult si sinteza
- metabolismul autacoizilor nu este strict la niv unui tip de cel, este un
metabolism pluricelular (mai multe cel concomitent: un produs din
lantul sintezei autacoizilor poate fi eliberat de o celula si preluat de alta
pt a se continua sinteza)
- sinteza PG + LT incepe de la ac arahidonic (AG polisaturat cu 20 de
atomi de C din structura fosfolipidelor membranare)
- in cursul activarii netabolice a cel se stimuleaza sistemul fosfolipazei
C IP3 si DAG
- IP3 stim eliberarea de Ca sin RE niv de Ca din citoplasma
activeaza fosfolipaza A2 depinde de fosfolipidele de pe fata int a mb
de la care pleaca sinteza PG si LT
Calea ciclooxigenazei (COX)
AA PGG2 PGH2 PGF2 vasoconstrictie (in focar nu se
face resimtit efectul deoarece in focar
predomina subst cu efect opus)
PGA, PGE vasodilatatie + permeabilitatii
capilare
PGI2 (prostaciclina) sint doar in cel endoteliala, sub
actiunea prostaciclin-sintetazei vasodilatatie +
agregabilitatea plachetara
TXA2 sint in macrofage, dar mai ales in trombocite,
de la PGH2, sub actiunea tromboxansintetazei
agregabilitatea plachetara, vasoconstrictie
Calea lipooxigenazei (LOX)
AA 5 HPETE (5 hidroxiperoxi-eicosa-tetra-enoic) LTA4
(leucotriena A4)
 LTB4 unul dintre cei mai puternici factori
chemotactici, mai ales pt neutrofile si monocite
* sint mai ales in CPP (macrofage) si in celulele
endoteliale activate local
LTC4 si LTD4 formeaza SRSA (substanta lent
reactiva a anafilatoxinei = slow reacting substance of
anaphylaxis) vasodilatatie locala +
permeabilitatii, dar nu direct ci prin stimularea
degranularii mastocitelor si bazofilelor, deci prin
intermediul histaminei
LTE4 mai putin importanta pt reactia inflamatorie
5 HPETE 5 HETE poate fi preluat de alte celule
(neutrofilele) si convertit la alti compusi cu cate 2
grupari hidroxi, rol slab de imunomodulatori
5, 12 HETE
12, 20 HETE

III. MEDIATORI DE LINIA A III-A diferite citokine si factori de crestere

celulara
1. IL1
- eliberata mai ales din macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte:
- vasodilatatie directa slaba, locala
- vsaodilatatie indirecta stim productia de PGI2 din cel
endoteliale efect puternic
- stimuleaza productia de IL8 de catre cel endoteliala
- stimuleaza expresia de molecule de adeziune de catre CPP si
cel endoteliale locale: selectine, integrine, ICAM favoriezeaza
aderarea si recrutarea de CPP sanguine la nivelul peretilor vasculari
din aria tisulara lezata
- efect indirect procoagulant local: inhiba expresia
trombomodulinei pe celula endoteliala locala molecula
receptoare pt trombina trombina poate fi inactivata prin
antitrombina
- stimuleaza sinteza factorului von Willebrand (FvW) proteina
prin care trombocitele adera la endoteliul leziunii
- descarcata in circulatie stimuleaza la nivelul hipotalamusului
centrul termoreglarii reactie febrila
- stimuleaza fribroblastii si functia acestora intervin indirect in
procesul de cicatrizare si reparatie tisulara
2. TNF (factorul de necroza tumorala)
- produs in special de macrofagele si limfocitele activate in focar
- efecte principale:
- stimuleaza intens citotoxicitatea oxigen dependenta
 - stimuleaza expresia de molecule de adeziune intercelulara
(efect chemotactic indirect)
- stimuleaza si activeaza functia fibroblastilor rol indirect in
reparatia tisulara
3. IL8
- produsa mai ales de celulele endoteliale activate local sub
actiunea IL1 si TNF
- foarte puternic factor chemotactic ca si LTB4
4. IL6
- produsa mai ales in fibroblastii activati, limfocitele recrutate in focar,
celule endoteliale activate
- descarcate in circulatie stim la nivelul ficatului productia de
proteine de faza acuta: 1-antichemotripsina, 2-
macroglobulina, 1-antitripsina ficatul sinteza de proteine, le
exporta in circulatie, acestea intra in focarul inflamator pt ca
permeabilitatea capilara in focar proteinele inhiba o serie de
enzime proteolitice lizozomale + altele deversate de CP in mediul EC
care pot degrada str proprii sanatoase ale corpului
- IL6 are un rol anti-inflamator mentine echilibrul
- stimuleaza axul hipotalamo-hipofizar-corticosuprarenalian CRS
productia de hormoni, in sp glucocorticoizi cu efect anti-inflamator
(stabilizeaza membranele lizozomale indirect eliberarea histaminei)

3. Reparatia tisulara
A. FIBROPLAZIA
= refacerea matricei EC distruse, lezionate, de la nivelul focarului
inflamator respectiv
- realizata in principal de catre fibroblasti:
in conditii fiziologice intervin in:
- recunoasterea fragmentelor de t conjunctiv imbatranite,
alterate fiziologic
- lizarea fragmentelor prin colagenaze
- inlocuirea fragmentelor cu un t conjunctiv nou pe care il
secreta, alcatuit din:
- componenta fibrilata (fibre de colagen, reticulina,
elastina)
- componenta amorfa (rol in turn-overul t conjunctiv)
in conditiile unui focar lezionar intervin in reconstructia
matricei alterate sub actiunea agentilor etiologici ai inflamatiei
respective
Etape:
1. Activarea metabolica a fibroblastilor de la periferia focarului
si migrarea lor pana in centrul focarului
- activarea are loc sub actiunea unor factori ca:
 - citokine + factori de crestere eliberati in focar: IL1, TNF,
FGF (fibroblastic growth factor), PDGF (platelet-derived
growth factor) (FGF si PDGF sunt eliberate in special de
macrofage)
- factori nespecifici fragmente de t conjunctiv
- chemokinezia = capacitatea de a se deplasa conform
gradientului de concentratie al factorilor care i-au activat
- citoscheletul fibroblastilor contine miozine emite pseudopode
in vf carora se afla receptori VLA4 se leaga de secv de 3-4 aa
din str colagenului matricei EC
- contractia citoscheletului corpul este adus spre locul de fixare
apar alte pseudopode in apropiere iar se contracta citoscheletul
etc
- la un moment dat fibroblastii nu mai gasesc suport de fixare
doarece la locul lezat str de colagen este foarte alterata, divizata
(fragmentele de colagen sunt f dispersate edem de focar)
fibroblastii se opresc
- sub act factorilor care i-au activat fibroblastii incep sa secrete si
sa se inconjoare cu o matrice de migrare pe care fibroblastii se
deplaseaza in continuare la finalul matricii se opresc
fibroblastii ajung in centrul focarului
2. Proliferarea fibroblastilor in centrul focarului
- sub actiunea factorilor care au conc max in focar fibroblastii se
multiplica
3. Secretia de catre fibroblasti a unui tesut colagenic nou
- reconstructia are loc centripet (dinspre centrul focarului spre
periferie)
- acest t conjunctiv este inca imatur
fibrele de reticulina, colagen, elastina sunt inca subtiri, luni, in nr
redus
nu este vascularizat t de granulatie imatur
- acest tesut nou colagenic se poate constitui pt ca intre timp in focar au
fost anihilate sau inhibate o serie de enzime proteolitice eliberate din
lizozomii CP
- daca colagenul depus este in cantitate excesiva in zona respectiva
apare fibroza (cicatricea fibrotica) de obicei acest lucru nu se
intampla deoarece fibroblastul elibereaza si cant mici de colagenaza ce
mentin colagenul la un nivel echilibrat

B. ANGIOGENEZA
= reconstructia micilor vase sanguine lezate din focarul lezionar
respectiv
- are la baza stimularea si activarea celulelor endoteliale ramase intacte
din focarul lezionar sau a celor sanatoase de la periferia focarului (din
tesutul vecin sanatos) sub actiunea IL1, TNF, VGEF (vascular endotelial
growth factor), PDGF, TGF (transforming growth factor) marea
majoritate eliberati tot din macrofagele activate, VEGF si TGF pot fi
eliberati si din celulele nealterate sub actiunea IL1 si TNF
- odata cu activarea acestor celule incep sa sintetizeze o
procolagenaza activare actiune asupra plasminogenului
ajunge in focar prin extravazare se transforma in plasmina
activeaza procolagenaza colagenaza prin ea celulele
endoteliale au cale libera de a patrunde in focar (cu citoschelet +
pseudopode)
- apar niste cordoane de celule endoteliale care migreaza radial, din
toate partile, catre centrul focarului
- ulterior centrul cordoanelor este lizat prin apoptoza cel endoteliale
structuri tubulare = capilare noi
- cand aceste capilare apar in matricea EC refacuta tesut de
granulatie matur

C. REMODELAREA CICATRICEALA
= revenirea treptata a aspectului zonei reparate cat mai aproape de
aspectul de dinaintea lezarii zonei tisulare respective (eventual un
aspect chiar identic)
- are la baza tot activitatea fibroblastilor
- dupa ce au sintetizat noul tesut colagenic, in special sub actiunea TGF
(din macrofage, limfocite, cel endoteliale activate), fibroblastii sufera
transformari: sunt alungiti, efilati, RE, AG, actina, miozina
miofibroblasti cu o capacitate contractila foarte bine reprezentata
- fibroblastii sunt ancorati prin VLA4 in structura noului colagen
- prin contractia miofibroblastilor densitatea ff de colagen, reticulina si
elastina leziunea se inchide treptat pana la realizarea unui
aspect cat mai apropiat de ce de dinainte de leziune