Anexa 1

GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Prezentele protocoale au fost ntocmite de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRITOIU U.M.F. Craiova, Preedintele Societii Romne de
Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Drago MARINESCU U.M.F. Craiova, Vicepreedintele Societii
Romne de Psihiatrie Biologic i Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Delia PODEA Universitatea de Vest Arad;
Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN U.M.F. Victor Babe Timioara, Preedintele
Asociaiei Romne de Psihiatrie.

Au colaborat:
Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU U.M.F. Carol Davila Bucureti;
Prof. univ. dr. Aurel NIRETEAN U.M.F. Trgu Mure;
Prof. univ. dr. Ioana MICLUIA U.M.F. Iuliu Haieganu Cluj Napoca;
Prof. univ. dr. Roxana CHIRI U.M.F. Gr. T. Popa Iai;
Conf. univ. dr. Cristinel TEFNESCU U.M.F. Gr. T. Popa Iai.

1 martie 2010

1
 GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile

generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). Protocolul se aplic
pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze judecata i experiena
clinicianului.

Schizofrenia este o afeciune psihiatric major, multisistemic, cu un suport neurobiologic

conturat, caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti. Principalele simptome
ntlnite n schizofrenie pot fi grupate n simptome pozitive (delir, halucinaii), simptome
negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive,
manifestri comportamentale de tipul agitaiei psihomotorii sau inhibiiei psihomotorii. Se
consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu modele
neurobiologice difereniate, n consecin, abordarea terapeutic lipsit de adecvare
farmacologic bazat pe un model neurobiologic explic parial eecurile terapeutice
nregistrate, frecvena nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor i evoluiei cronice
defectuale.
Se asociaz comorbiditi psihiatrice (depresie, adicie, comportament autolitic, deteriorare
cognitiv important) i non-psihiatrice importante (diskinezie tardiv, fenomene
extrapiramidale, hiperprolactinemii, disfuncii sexuale, boli cardiovasculare, dislipdemiile,
diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de
invaliditate i dependen marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de
ngrijire semnificativ crescute. Riscul evoluiei de proast calitate este direct proporional cu
slaba calitate a remisiunilor, iar evoluia cronic se coreleaz cu episoadele multiple i cu
scderea aderenei i complianei la tratament. Evoluia schizofreniei este dependent de
meninerea integritii i funcionalitii structurilor cerebrale i pstrarea neuroproteciei.
Modificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaz disconectivitatea i
rezistena terapeutic. Antipsihoticele din prima generaie (neurolepticele) scad semnificativ
neuroprotecia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaie (Liebermann, 2004).
n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei i au fost
propui algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua
rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei,
integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din
studiile clinice randomizate, date farmaco-economice, evaluari tip cost-eficienta pe termen

2
mediu si lung. n toate ghidurile elaborate incepand cu anii '90 exist un patern comun, de
a include antipsihoticele noi, de a doua generaie, printre opiunile pentru tratamentul de
prima linie. Documentul de fa se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale
bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint numeroase oportuniti de
evitare a stigmatizrii i de meninere a pacienilor n comunitile lor. Tratamentului n faza
acut conform " Practice Guidelines for the Treatment of Patients with Schizophrenia" are
drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de comportament ,
suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcionare,
dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a unei colaborri strnse cu familia acestuia,
formularea planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei adecvate
de meninere i urmrire a pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului
n contextul comunitii n care are loc tratamentul.

DATE EPIDEMIOLOGICE
Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i
250 o/oooo. Prevalena afeciunii se situeaz n jurul cifrei de 1 %.
Pe sexe, distribuia schizofreniei este cvasiegal. Date epidemiologice recente corelate cu
studii de neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele disabiliti i
simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai
ales prin simptomatologia pozitiv. Debutul se situeaz n majoritatea cazurilor naintea
vrstei de 30 de ani.
Pornind de la modelul propus de Crow (schizofrenie pozitiv i negativ), Eaton 1996,
grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic n dou surse:
sursa A corelat probabil cu factori genetici, non-lezional cerebral, are o
distribuie uniform, cu un risc de boal apreciat la 2,5 % din populaia ce triete
sub spectrul schizofreniei schizofrenia fr modificri structurale cerebrale
cu conectivitate conservat.
sursa B afecteaz 0,2 % din populaia general. Andreasen 1994, aprecia
prevalena sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast surs este
considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de
neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic i biochimic)
schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar.
Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale i disconectivitate primar este sugerat
de o serie de constatri:

3
 Anamnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale i manifestri de tip hipoxic
intra-, peri- i postnatal;
Prezena manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EEG
de tip iritativ);
Semne neurologice minime (piramidale, extrapiramidale i cerebeloase) existente
anterior instituirii medicaiei antipsihotice.
Utilizarea antipsihoticelor din prima generaie la pacienii cu schizofrenie cu modificri
structurale cerebrale i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte
secundare serioase de tip neurologic (diskinezie tardiv, parkinsonism, evoluie pseudo-
demenial)

ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE I PSIHOFARMACOLOGICE

1. Factori de neurodezvoltare.
Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale,
sezonalitatea i infeciile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici,
toxici, infecioi sau hipoxici. Tendina actual este de a accepta ipoteza conform creia n
sursa B de vulnerabilitate se ntreptrund anomalii de neurodezvoltare i elemente
neurodegenerative.
2. Factori neurobiologici.
Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare
neurobiochimic:
Hipofrontalietate primar, datorat hipodopaminergiei structurilor corticale
frontale, predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelat semnificativ
cu disfunciile cognitive, avnd la baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip
D1.
Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin
intermediul blocadei receptorilor de tip D 2 striatali, cu declanarea hiperactivitii
neurotoxice a sistemului glutamat.
Studii de neuroimagistic MRI i CT au evideniat disconectivitatea vertical ntre
circuitele corticale i subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii
talamici i cerebelul. Aceast perturbare a conectrii circuitelor cortico-subcorticale a fost
definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar n schizofrenie (Andreasen, 1998),
caracterizat prin dificulti de selectare, procesare, coordonare i rspuns ale informaiei.
Rolul talamusului n stabilirea conexiunilor ntre etajul cortical i cel subcortical ocup un
loc central n cercetrile actuale.

4
Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat i cu disfuncia de coordonare ntre
emisferele cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei
asimetrii neurostructurale s-ar datora n schizofrenie unei alterri selective a zonelor
temporo-parietale din cele dou emisfere. Cutting 1994, sugereaz c disfuncionalitatea
emisferului stng n schizofrenie ar fi o consecin a incapacitii emisferului drept de a
funciona la ntreaga capacitate, cu diminuare evident i alterare funcional i structural
a balanei interemisferice. Alte asimetrii neurostructurale evideniate n schizofrenie:
Atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng;
Ventriculomegalie predominent stng;
Reducerea densitii emisferului stng;
Alterarea structural i funcional a lobului temporal stng;
Reducerea volumului substanei cenuii i albe, localizate n lobul temporal stng,
mai ales la nivelul girusului temporal superior i medial;
Atrofii i reducerea volumului regiunilor hipocampice i parahipocampice,
predominent stngi.
Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip
deficitar ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes
particular se bucur observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i
funcionare la nivelul corpului calos, disconectiviti de tip orizontal
(defecte structurale cerebrale de linie median), asociate semnificativ cu
deficitul cognitiv.
Mecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de
tulburri de neurodezvoltare, consecine imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic,
striatal i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem i
neuroimagistice, responsabile de rezistena terapeutic primar n corelaie direct
cu sursa B de vulnerabilitate;
Mecanismele apoptotice secundare, consecin a blocadei pe termen lung a
receptorilor D2 prin substane antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor
radicali liberi, cu accentuarea stresului oxidativ ca i consecin direct a activitii
glutamatergice accentuate. Acest tip de apoptoz are drept int nivelul hipocampal
i parahipocampal precum i nucleii talamici, genernd amplificarea deficitelor
cognitive primare i a rezistenei terapeutice.
3. Factorii neurobiochimici

5
Anomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilitii
biologico-genetice n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariia
principalelor clase de medicamente cu aciune antipsihotic. Ulterior, studii de
psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice n relaie direct cu criteriul
adecvanei. Cele mai cunoscute ipoteze biochimice n schizofrenie sunt:
a. Ipoteza dopaminergic. Plecnd de la observaiile lui van Rossum asupra efectului
halucinogen produs de agenii dopaminomimetici, Randrup i Munkvad 1967, susin
ipoteza implicrii dopaminei n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumente:
substanele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;
neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea
simptomatologiei;
hiperactivitatea dopaminergic se manifest difereniat presinaptic (crete sinteza
i eliberarea dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ i calitativ a
receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).
b. Ipoteza serotoninergic. Rodnight 1993, bazat pe proprietile psihotomimetice ale
unor substane psihoactive de tip LSD 25, ce manifest o activitate crescut pentru
receptorii serotoninergici de tip 5-HT 2, lanseaz ipoteza implicrii serotoninei n
etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT2 au o distribuie crescut n regiunile
cerebrale implicate n medierea funciilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului
frontal, exercitnd un puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului
serotoninic n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor
atipice, cu aciune puternic antagonist a receptorilor 5-HT 2 clozapin, olanzapin i
risperidon.
c. Ipoteza noradrenergic. La baza acestei ipoteze se situeaz relaiile de heteroreglare
existente ntre sistemele dopaminic i noradrenergic. n schizofrenie se susine o cretere
a activitii receptorilor alpha2-NA, hiperactivitatea acestora corelndu-se cu sindromul de
excitaie psihomotorie; de asemenea, se raporteaz, n studii post-mortem, o cretere
important a numrului acestor receptori.
d. Ipoteza GABA-ergic. Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972,
bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat n esutul
cerebral i LCR la pacienii cu schizofrenie o reducere evident a activitii neuronilor
GABA. Esena ipotezei GABA-ergice a schizofreniei const n reducerea efectului inhibitor
al neuronilor GABA-ergici, determinnd o cretere a activitii dopaminergice la nivelul
structurilor mezolimbice i n cortexul temporal.

6
Perspective psihofarmacologice actuale
Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena n clinica schizofreniei
a unor sindroame specifice ce devin inte terapeutice i a cror responsivitate la substane
antipsihotice convenionale sau atipice este diferit.

Tabel I
Simptome AP convenional AP atipic
Pozitive +++ +++
Negative +- +++
Disfuncionaliti - ++
cognitive
Depresive +- ++
Agitaie psihomotorie +++ +++
Inhibiie psihomotorie + ++

Exist diferene majore i ntre profilul de siguran / efecte adverse i tolerabilitate ntre
antipsihotivele convenionale i cele atipice.

Tabel II
Efecte adverse AP convenional AP atipic
Simptome +++ +
extrapiramidale
Prolactinemie ++ +
Diskinezie tardiv +++ +-
Hipotensiune ortostatic ++ +-
Prelungirea intervalului +++ +-
QT
Sindrom metabolic + ++
Crize comiiale + +
Diabet zaharat + +
Moarte subit ++ +
Sindrom neuroleptic +++ +-
malign
Sindrom serotoninergic* +- +
Deteriorare cognitiv ++ +-
* risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive
serotoninergice.
Observaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de existena n antecedente a
unui episod similar.

Tabel III Antipsihoticele din a doua generaie i disfunciile metabolice

Antipsihotic Cretere n Risc pentru Modificarea profilului

7
 greutate diabet lipidic
Clozapin +++ + +
Olanzapin +++ + +
Risperidon ++ D D
Quetiapin ++ D D
Aripiprazol* +/
Ziprasidon* +/

+ = efect crescut; = fr efect; D= rezultate discrepante; * substane noi fr date pe

termen lung

Tabel IV Protocolul de monitorizare pentru pacienii tratai cu antipsihotice din a

doua generaie*
Baseline 4 8 12 Trimestrial Anual Cincinal
spt. spt. spt.
Istoricul personal / X X
familial
Greutate (BMI) X X X X X
Circumferina X X
abdominal
Tensiunea arterial X X X
Profilul glucidic rapid X X X
Profilul lipidic rapid X X X
Monitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic
(Dup Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and
Diabetes American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American
Association of Clinical Endocrinologist, North American Association for the Study of Obesity,
Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.)

Evidenele psihofarmacologice privind eficacitatea i tolerabilitatea sunt net n favoarea

antipsihoticelor din a doua generaie, scznd semnificativ costurile ngrijirilor pe termen
mediu i lung, reducnd perioada i numrul recderilor, crescnd semnificativ calitatea
vieii pacienilor. n plus, antipsihoticele din a doua generaie au modificat pozitiv
capacitatea de rspuns terapeutic, influennd simptome pozitive, negative, depresive,
ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Cresc semnificativ compliana i
aderena la tratament, favoriznd aliana terapeutic i mbuntind semnificativ evoluia
i prognosticul bolii n condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la
primul episod psihotic.
O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru
depresie i suicid n schizofrenie (18% suicid finalizat Baldwin, 2001):

8
 Factori primari genereaz dezechilibre ale balanei DA/5-HT i sunt obiectivai
prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament
violent, autoagresiv i adictiv;
Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D 2 clasici
nigrostriatali.
Factorii clinici de risc major pentru suicid n schizofrenie sunt reprezentai de persistena
simptomelor negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea
cognitiv i alterarea funcionalitii sociale. Tratamentul ndelungat cu neuroleptice cu
episoade multiple i remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic.
Corelaiile neurobiologice ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele
int,substratul neurobiologic i neurobiochimic sugereaz complexitatea modelului
etiopatogenic al schizofreniei i limitele efeicienei prin tratamente unispectrale cu
neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

Tabel V

Simptom Substrat neurobiologic

Sindroame Suport biochimic
e disfuncional / lezional
DOLPC stng
Distorsiunea
Pozitive (suprastimulare) Hiperactivare DA
realitii
Lob temporo-median stng
Talamus
Hipoactivare DA
Dezorganizare Negative Lob temporal stng
Dezechilibru DA/5-HT
Cortex cigular anterior drept
Srcire Leziuni bilaterale ale
Negative Dezechilibru DA/5-HT
psihomotorie nucleului caudat
Hiperactivarea NA, DA i
Excitaie
Mixte Cortex frontal ? 5-HT
psihomotorie
Hipoactivitate GABA
Hipoactivitate 5-HT i DA
Depresie Negative Zona mezolimbic
Dezechilibru multiplu

ETAPELE EVOLUIEI SCHIZOFRENIEI

n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evoluie:
Etapa premorbid, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip
schizotipal), disfuncionaliti cognitive (deficit de atenie, alterri ale memoriei de

9
 lucru), inabilitate relaional social. n aceast etap se evideniaz la peste 50%
din pacieni semne minore neurologice (semne piramido-extrapiramidale, dismetrii,
dificulti de orientare stnga-dreapta).
Etapa prodromal, caracterizat prin scderea semnificativ a capacitilor
cognitive i pierderea tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i
inabilitatea de prospectare a viitorului).
Primul episod psihotic, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie
predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea
diagnostic n conformitate cu clasificarea internaional.
Remisiunea, definit prin urmtoarele criterii:
o scor PANSS <3 la urmtorii itemi pe o perioad de cel puin 6 luni:
P1 ideaie delirant;
P2 dezorganizare conceptual;
P3 comportament halucinator;
G9 coninut neobinuit i aberant al gndurilor;
G5 manierism n procesele ideative i postural;
N1 afect aplatizat;
N4 retragere social;
N6 lips de spontaneitate i cursivitate a conversaiei.
Reacutizarea reprezentat de reapariia simptomelor pozitive cu depirea
scorurilor PANSS la itemii sugerai de remisiune n mai puin de 6 luni;
Recderea, reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel puin 6 luni de
la remisiune.

Factorii de risc pentru episod psihotic, reacutizare, recdere se grupeaz n:

Factori socio-demografici mediu social defavorabil, handicapul social i
discriminarea social i nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele
necstorite prezint o frecven de 4 ori mai mare dect cele cstorite);
Factori predispozani genetici (prezena tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la
rudele de gradul I), traumatisme obstetricale cu asfixie prelungit la natere i
episoade convulsive febrile sau toxicoze n primele 12 luni de via, consum de
substane psihodisleptice n timpul sarcinii sau cu anemie sever, discrazie
sanguin;

10
 Factori precipitani: psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare
emoional mama schizofrenigen, sau familie cu expresie emoional foarte
ridicat, consumul de substane psihodisleptice.
Psihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacienii cu
trsturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofrenia: scderea
volumului hipocampic, creterea volumului i a activitii la nivelul striatumului i
putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul cortexului prefrontal i asimetrie
structural i metabolic la nivel talamic.
Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat
introducerea noiunii de factor de risc cu semnifican nalt, justificnd n condiii
standardizate intervenia terapeutic precoce cu substane antipsihotice.

DIAGNOSTIC I FORME CLINICE

n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament ICD 10,
schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante
(F20-F29). Se subliniaz n primul rnd faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale
afectelor sunt fundamentale i caracteristice, astfel nct ele duc la pierderea
sentimentului de identitate i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv.
Persoanele care sufer de boal ncep s aib o capacitate limitat de a interaciona cu
ali oameni i adesea se retrag din lumea exterioar. Aspectul clinic al schizofreniei
variaz mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altul; cu toate acestea, o
serie din simptome sunt aproape ubicuitare:
Tulburarea de gndire: dedus de obicei din anormalitile limbajului scris i vorbit,
cum ar fi slbirea asociaiilor, digresiunile continue n vorbire, srcia coninutului
vorbirii i utilizarea unor expresii idiosincratice.
Delirurile: credine false bazate pe inferene incorecte despre realitate, n
contradicie cu fondul social i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei
de referin, control sau persecuie.
Halucinaiile: percepii senzoriale n absena unor stimuli exteriori. Halucinaiile
auditive (n special vocile) i senzaiile fizice bizare sunt cele mai frecvente.
Afectul anormal: reducere a intensitii sau variabilitii emoionale rspunsuri
afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului
comunicrii.

11
 Perturbrile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp ndelungat a unor
poziii bizare; scheme de micri repetate, lipsite de scop; activitate intens i
dezorganizat sau reducerea micrilor spontane, cu o aparent ignorare a
mediului.
Distincia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive i negative a ctigat o
larg acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un exces sau o
distorsionare a funciilor normale, simptomele negative sunt acelea care par s reflecte
diminuarea sau pierderea funciilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazeaz pe
patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) i cognitive.
Dei nu exist simptome patognomonice, se menioneaz anumite grupuri de importan
special pentru diagnostic, cum ar fi:
ecoul, rspndirea, inseria sau furtul gndirii;
idei delirante de control i influen;
halucinaii auditive comentative sau venind dintr-o anumit parte a corpului;
idei delirante bizare;
comportament catatonic;
simptome negative (apatie, srcirea limbajului, aplatizarea afectiv, retragerea
social, avoliie, lips de interes).
Criteriul de timp impus de clasificarea internaional, mult mai puin restrictiv dect cel al
manualului Asociaiei Americane de Psihiatrie DSM IV TR, este de 1 lun de prezen
continu a cel puin unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus.

Tabel VI Corelaii ntre formele clinice de schizofrenie DSM IV, ICD 10 i clasificrile
psihofarmacologice
Clasificare
DSM IV ICD 10 psihofarmacologic

Crow / Andreasen
Tipul paranoid Schizofrenie paranoid Tip I
Schizofrenia cu simptome
pozitive

12
 Clasificare
DSM IV ICD 10 psihofarmacologic

Crow / Andreasen
Tip dezorganizat Schizofrenie hebefrenic
Schizofrenie simpl
Tip catatonic Schizofrenie catatonic Tip II
Tip rezidual Schizofrenie rezidual Schizofrenia cu simptome
Depresie post- negative
schizofrenic
Tip nedifereniat Schizofrenie
nedifereniat Tip III
Tulburare Alte forme de schizofrenie Schizofrenie cu simptome mixte
schizoafectiv Schizofrenie cenestopat

Schizofrenie fr alt
precizare

Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse n ICD 10 i a principiilor psihiatriei

biologice, am identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic
difereniat, cu aplicarea a dou principii de bun practic medical:
I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n
urmtoarele circumstane:
1. Perioada de debut include manifestrile prodromale, primul episod de boal
i 1-2 ani de la debutul clinic;
2. Forma cu simptome negative i deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar
important i cu elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau
paraclinic;

II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special:

3. Formei cu simptomatologie predominant pozitiv, fr deficit cognitiv

semnificativ i simptome afective sau elemente lezionale;
4. Formei cronice, reziduale.

13
EVOLUIE I PROGNOSTIC
Evoluia n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. Cei mai muli
pacieni au perioade de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii
pstreaz un nivel stabil al simptomelor i al dizabilitii, nivel care poate s se ntind de
la moderat la sever. Majoritatea pacienilor au cel puin unul, adesea mai multe episoade,
dup primul lor episod psihotic.
Evoluia schizofreniei mai este influenat i de orientarea i motivarea personal precum
i de sprijinul primit, sub forma asistenei pentru refacerea capacitilor i pentru
recuperare. O mic parte (n jur de 10%) din pacieni rmn sever bolnavi pe perioade
ndelungate de timp. (Bleuer, 1978) Muli pacieni nu revin la starea lor anterioar de
funcionare mintal. Cu toate acestea, ntre o jumtate i dou treimi din oamenii cu
schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet.
Printre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara
includerea in cadrul unui program complex care implica diverse abordri terapeutice, de
obicei inseparabil legate ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. (Bleuer, 1978).
Cercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (DUP -
"duration of untreated psychosis" / durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu
raspuns incetinit sau incomplet (Loebel et al, 1992) si cu risc crescut de recaderi in
urmatorii 2 ani (Johnstone et al, 1996).
Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. Ca i n cazul altor boli, mintale i
somatice, evoluia bolii i recuperarea sunt determinate de o constelaie de factori
biologici, psihologiei i socio-culturali. Dat fiind c aceti factori pot fi influenai i c n
prezent au devenit disponibile noi mijloace farmacologice, exist anse considerabile ca
pacienii s duc o via independent, s i poarte singuri de grij i s i reia activitatea
n familie i la locul de munc.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE

Obiective terapeutice generale:
Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective;
Obinerea remisiunii;
Prevenirea recderilor;
Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice;

14
 Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea
modificrilor structurale cerebrale.
A. Tratamentul primului episod psihotic
Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua generaie datorit eficienei pe simptome
pozitive, negative i cognitive, n condiii de toleran i siguran semnificativ superioare
antipsihoticelor convenionale. Principalele antipsihotice atipice validate sunt: amisulprid,
olanzapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.
Existena formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiiilor de
urgen (agitaie psihomotorie major, comportament disruptiv, agresivitate): olanzapin,
aripiprazol, ziprasidon.
Utilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol i zuclopentixol este limitat, datorit apariiei
efectelor extrapiramidale severe i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra
creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic.
B. Farmacoterapia n episodul acut de schizofrenie
Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a
pacientului. Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero-
sau autoagresiv i consecinele previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu
exist teste definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze
pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor clinice.
Timpul dintre debutul simptomelor psihotice i primul tratament (durata psihozei netratate)
este invers proporional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea
acestuia i cu severitatea simptomelor negative. Este justificat ca n unele cazuri s se
nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare diagnostic
specific. Aceast decizie ajut de obicei, de asemenea, s se fac fa i simptomelor
asociate care se ntlnesc n psihoza acut, cum ar fi anxietatea.
Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de
sinucidere sau de violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei
n termenii rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar n comunitate.
Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile
de a introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale
tulburrilor psihotice (10), cu alte cuvinte - nainte de debutul diagnosticabil al bolii.
Suportul tiinific n favoarea acestei proceduri rmne echivoc; n consecin, n opinia
noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice.
Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un centru
de criz, o locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de

15
severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaiei i suportului social al
pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice
n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de caracteristicile sistemului
de asisten a sntii. n timp ce suportul comunitar poate s ajute pacientul s stea n
afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. De regul, cadrul de
tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i pentru cei din jur i cel mai puin restrictiv
cu putin.
n managementul pacienilor agitai sau violeni, securitatea pacientului i a personalului
trebuie s fie asigurat n primul rnd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente
ajutoare pentru a evita orice confruntare. n astfel de situaii pacientul trebuie plasat ntr-un
cadru sigur, folosind restrngeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci cnd este necesar. Se
folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. Medicaia antipsihotica
trebuie folosit cu pruden la pacienii care au suferit un traumatism cranian. Ori de cte
ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat.
n faza acut, intervenia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situaiilor,
mediului, sau evenimentelor de via suprastimulante i stresante. Psihiatrul i ceilali
membri ai echipei trebuie s furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul i precizarea
expectaiilor trebuie s fie simple, clare i coerente.
Participarea familiei trebuie s includ psihoeducaie, ameliorarea strategiilor de a tace
fa i de a rezolva probleme, mbuntirea comunicarii, reducerea stresului i suportul
familial. Programele de intervenie precoce sunt concepute pentru a educa pacienii i
familiile n legtur cu simptomele prodromale i a-i ncuraja s solicite intervenia
precoce, n special n cazul recderii iminente. Pacienilor i membrilor de familie trebuie
s li furnizeze informaii cu privire la natura i managementul bolii i trebuie s fie
ncurajai s colaboreze la planificarea i implementarea tratamentului.
Principalele scopuri ale interveniilor psihosociale n managementul tulburrilor psihotice
sunt creterea, meninerea sau introducerea funcionrii mai bune n sfera interpersonal
i n cea social i promovarea vieii independente. Abordrile psihosociale de baz, care
au fcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social,
reabilitarea vocaional, intervenia familial, antrenarea abilitilor i managementul
propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum i tratamentul integrat al dublelor diagnostice.

Alegerea antipsihoticului

16
Odat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice
acute, selecionarea medicaiei potrivite este o sarcin de importan esenial. n prezent
este disponibil o gam larga de antipsihotice. Pe lng agenii convenionali,
antidopaminergici, au aprut n ultimii civa ani numeroase antipsihotice noi, de generaia
a doua. Ghidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept
optiuni pentru urmatoarele circumstante:
pacient nou diagnosticat cu schizofrenie;
rspuns inadecvat / absent fa de antipsihoticele tipice;
raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare
importante.
Medicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr
stigmatizarea pacientului, s fie uor de administrat i bine tolerat. La alegerea cii de
administrare trebuie luate n considerare dorina i abilitatea de a coopera ale pacientului,
precum i nevoia de tranchilizare rapid. Sigurana in administrare i posibilele efecte
secundare trebuie luate n consideraie, pentru c afecteaz calitatea vieii pacienilor,
cooperarea i atitudinea acestora fa de terapie. n prezena complianei pariale pot fi
luate n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide.
Experiena subiectiv i rspunsul la tratamentele anterioare, evideniate printr-o analiz
atent a istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de
selecie i pot s rezulte ntr-o acceptare mai bun a medicaiei.
Un alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor
specifice de asisten a sntii i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea
medicamentelor la diferitele niveluri ale asistenei de sntate. n opiunea terapeutic, pe
baza principiilor psihiatriei biologice se recomand urmtorii pai:
Pasul I: Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996):
Tip I cu simptome predominent pozitive;
Tip II cu simptome predominent negative;
Tip III cu simptome mixte.
Pasul II: Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitate precizndu-
se dac provine din spectrul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale cu
conectivitate conservat sau al schizofreniei cu modificri structurale cerebrale cu
disconectivitate primar.
Pasul III: Opiunea terapeutic corelnd paii I i II.
n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate nalt:
amisulprid, risperidon, ziprasidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, paliperidon.

17
Cnd situaia clinic impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei
i aripiprazolului.
Not: La pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsihoticelor
convenionale (haloperidol, clopixol, fluanxol) este oportun numai la cei cu
toleran bun i absena cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive,
fr antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral,
provenind din rndul schizofreniei fr modificri structurale cerebrale i
conectivitate conservat. Chiar n aceste condiii, apariia EPS impune
trecerea la un antipsihotic atipic, de preferin olanzapina, quetiapina
aripiprazol sau paliperidon.
n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este
indicaie major, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenionale
(neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome.
n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima
linie.
Not: Apariia efectelor adverse, chiar n condiiile medicaiei atipice impune
schimbarea terapeutic, sugerndu-se urmtoarele variante:
EPS trecere la quetiapin, olanzapin, aripiprazol;
Prolactinemie trecere la quetiapin (aripiprazol +);
Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid,
risperidon, paliperidon;
Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol, amisulprid;
Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon,
paliperidon;
Comportament disruptiv, agresiv trecere la quetiapin;
Comportament autolitic recurent trecere la clozapin.
Efecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon
(metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora.
C. TRATAMENTUL DE STABILIZARE / NTREINERE
Tratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, n fazele de stabilizare i
de meninere (ntreinere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut
responsivitatea cea mai bun n episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte
adverse, cu meninerea eficacitii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative,
depresive i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de

18
funcionare i calitatea vieii pacientului se menin i se amelioreaz, n timp ce
simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.
n cazul apariiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate
fi luat n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. Dup
primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de 12-24 de luni de tratament
de meninere. La pacienii cu episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n
astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru
cinci ani dup dispariia simptomelor psihotice.
Aderena i compliana la tratament poate fi semnificativ mbuntit prin utilizarea
antipsihoticelor atipice cu aciune prelungit injectabile (risperidon, olanzapin) sau cu
administrare oral (quetiapin). Antipsihoticele atipice injectabile cu aciune prelungit
conserv eficacitatea produsului oral cu scderea semnificativ a riscului apariiei efectelor
adverse.
Not: Utilizarea neurolepticelor depozit (haloperidol, flupentixol, clopentixol,
flufenazin) este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple,
comportament disruptiv n care intele terapeutice sunt predominent
simptomatice, fiind considerat depit etapa etiopatogenic.
D. RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT - REZISTENA LA TRATAMENT
Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni a
cror boal nu rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezistena la tratament).
Recomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 2-4
sptmni la cteva luni. Unii autori sugereaz c absena oricrei descreteri a severitii
simptomelor n primele dou sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se va
ameliora. Un rspuns ntrziat se poate astepta n recderile bolii la pacienii cu evoluie
cronic a schizofreniei sau atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la
tratament n trecut. Antipsihoticele de generaia a doua trebuie luate n considerare n
cazurile de rezisten terapeutic la alte medicamente, dar si pentru pacienii care nu
tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament.
Principalele antipsihotice atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i
sertindolul.
Neurolepticele n formele rezistente cresc riscul de apariie a efectelor adverse severe, de
tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite.
Terapiile eroice susinute de unii autori (Stahl, 2005) pot fi folosite n situaii excepionale,
fiind insituite n condiii de spital (Taylor, 1999) nsoite de msuri de monitorizare special:

19
 asociere antipsihotice de generaia a doua cu SSRI sau nefazodon (riscuri
crescute de sindrom serotoninergic);
asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate);
asocieri ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc major de potenare i
sumare a efectelor adverse);
asocieri ntre antipsihotice convenionale i atipice ce nu i-au dovedit eficacitatea,
crescnd exponenial riscul de diskinezie tardiv i moarte subit.
E. TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICAIA
ANTIPSIHOTIC
Tratamentul parkinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice
nu se va face cu antiparkinsoniene, fenomenele extrapiramidale constituind un important
indicator de scdere a neuroproteciei. Avnd n vedere i riscul aamplificrii deteriorrii
cognitive prin medicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariia EPS la un pacient
cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS
(olanzapin, aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000; Caroff, 2002). Apariia
akatisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine
i/sau ciproheptadin, dar indicaia major este cea de schimbare.
n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cretere a
prolactinemiei quetiapin, olanzapin (Turone, 2002), sau tratament cu agoniti
dopaminergici.
La apariia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian i gradat
antipsihoticul, asociindu-se vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu
clozapin (Daniel, 2002).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare
ntr-o secie de terapie intensiv i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu
capacitate mic de blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin)
(Lemmens, 1999).
n cazul n care pacientul nu-i poate controla creterea n greutate sau prezint
intoleran la glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon
(medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice i a diabetului
zaharat).
Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile
tratate cu clozapin, iar discrazia sanguin la 0,2 0,6% din pacienii sub
tratament cu clozapin.

20
Prevenia efectelor adverse va fi realizat prin selecia corect a cazurilor, individualizarea
tratamentului, monitorizare specific i schimbarea terapiei n condiiile apariiei, meninerii
i riscului determinat de efectul advers.

MEDICAIA ANTIPSIHOTIC

I. ANTIPSIHOTICELE CONVENIONALE / NEUROLEPTICELE:

ACIUNE TERAPEUTIC
Antipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradiional n tratamentul
schizofreniei i tulburrilor psihotice. La muli pacieni boala manifest un rspuns n
general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor
pozitive n faza acut a bolii, durata episoadelor se reduce. Antipsihoticele cu poten
ridicat i cu poten sczut nu sunt numai blocante stereo-neselective ale dopaminei D 2,
ci pot avea afinitate i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici i alte
sisteme de receptori.
Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz
blocadei sistemului dopaminic, n special a receptorilor D 2. Dovezile cu privire la
eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucinaii, tulburri de gndire,
perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate ncepute n anii '50 i din
experiena clinic extensiv de pn acum.
Antipsihoticele convenionale scurteaz episoadele psihotice; totui, eficacitatea lor poate
fi mai mic n prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian. Chiar dac
administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenionale sunt
unanim considerate mai puin eficiente n tratamentul simptomelor negative i afective i al
afectrilor cognitive. n fapt, ele pot chiar s induc sau s nruteasc simptomele
negative. Aproximativ 30-50% din pacieni sufer de simptome reziduale; conform altor
studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. Prevalena ridicat a efectelor secundare
poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor i, s rezulte, n cele din urm, n
noncomplian. Numrul pacienilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este
mare; date mai vechi au sugerat c aproximativ 30% din pacieni nu manifest un rspuns
terapeutic suficient la antipsihoticele convenionale.

21
 Tabel VII Antipsihotice convenionale
DCI Mod prezentare Doze uzuale
Chlorpromazinum Sol. Inj. 5 mg/ml, fiola 5 75-150 mg/zi, cretere gradat
ml
Levomepromazinum Cpr. 25 mg 25-100 mg/zi
Fiole 25 mg/ml
Haloperidolum Cpr. 5 mg Pn la 30 mg/zi (cazuri severe)
Sol. Inj. 5 mg/ml (1 ml) Doza de ntreinere: 5-10 mg/zi
Sol. Oral 0,2 %, fl. 10
ml
Zuclopenthixolum Cpr. Film. 10, 25 mg 20-150 mg/zi
Pic. Orale, sol. 20 ntreinere 20-50 mg/zi
mg/ml
Sol. Inj. 50 mg/ml, fiola
1 ml
Thioridazinum Draj. 5, 50 mg Doza iniial 20-40 mg/zi, pn la 500-
600 mg/zi
Doza de ntreinere 100-200 mg/zi

Tabel VIII Potena antipsihoticelor convenionale i profilul reaciilor adverse

Efect Efect Efect Efect
Produs Potena
sedativ hipotensor anticolinergic extrapiramidal
Clorpromazin joas crescut crescut moderat sczut
Flufenazina nalt moderat sczut sczut crescut
Haloperidol nalt sczut sczut sczut crescut
Tioridazina joas crescut crescut crescut sczut
Trifluoperazin nalt moderat sczut sczut crescut
Adaptare dupa Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. Handbook of Psychiatric Drug Therapy,
editia a 3-a.
Rata nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz potenialul
disconectiv, neurostructural cu creterea important a costurilor prin internri repetate i
rezisten terapeutic.

Tabel IX Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice

convenionale

22
 Autori
(ani)
Kane et all. (1982)
Rabiner et al. (1986)
Crow et al. (1986)
Prudo and Blum (1987)
McCreadie et al. (1988,
1992)
Rajkumar and Thara
(1989)
Robinson et al. (1999)
Durata follow-up Procentaj
recderi
3.5 69
1 29
2 55
5 80
5 70
3 59
5 82

Efecte adverse
Limiteaz drastic opiunea terapeutic, scad semnificativ compliana i aderena la
tratament, amplific riscul pentru complicaii neurologice, somatice i psihoendocrine ceea
ce sugereaz potenialul disconectiv al acestor substane.
manifestri extrapiramidale direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de
blocare a receptorilor de tip D2:
o precoce (reaciile distonice)
o timpurii (parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie /
disforie)
o tardive (diskinezia tardiv)
Not: apariia manifestrilor extrapiramidale n orice moment al tratamentului
cu o substan antipsihotic poate constitui unb important marker spre
evoluia de tip neurodegenerativ i rezisten terapeutic.
manifestri anticolinergice direct proporionale cu capacitatea neurolepticului de
blocare a receptorilor de tip M1 (efect antimuscarinic):
o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu
manifestri confuzionale n condiii de discontinuitate)
o periferice (grea, constipaie, disurie, glob vezical, creterea tensiunii
intraoculare - pseudoglaucom)
hipotensiunea ortostatic direct proporional cu capacitatea neurolepticului de
blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha2:
o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac;
o hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul cortexului frontal
(sindromul de hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu

23
 accentuarea simptomatologiei negative i a riscului lezional la nivelul
cortexului frontal.
Not: hipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina
accidente traumatice prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu
consecine majore.
cardiotoxicitate:
o creterea intervalului QT i tendina la aritmie cardiac, moartea subit;
(Abdelmawla & Mitchell, 2006)
Not: riscul cardiotoxic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun
practic medical n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i
comparativ dup trecerea n revist a antipsihoticelor atipice.

Tabel X Riscul de aritmii cardiace la neuroleptice (Abdelmawla & Mitchell, 2006)

Substan Structur chimic Risc de aritmii

cardiace
Clorpromazin Fenotiazin nalt
alifatic
Pimozid Difenibutilpiperidin nalt
Tioridazin Piperidin nalt
Trifluoperazin Piperazin Sczut
Haloperidol Butiloferon Sczut
Sulpirid Benzamid Sczut
substituit

hiperprolactinemie determinat de blocarea excesiv a receptorilor D2 de la nivelul

zonei tubero-infundibulare poate avea urmtoarele consecine somatice:
galactoree, risc pentru cancerul de sn, amenoree, disfuncie sexual, diminuarea
fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio-vascular.
Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat
ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i
creterea agresivitii.
Risc crescut pentru crize comiiale i trasee EEG de tip iritativ (Centorrino, 2002):
o trifluoperazina risc nalt, clorpromazina risc mediu, haloperidol risc
sczut.

24
 Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de existena n
antecedente a terapeiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu
clozapin.
sedare excesiv, corelat cu blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, poate
scdea semnificativ compliana i aderena la tratament i poate masca
comorbiditi somatice i agravarea simptomelor de tip negativ i cognitiv.
cretere n greutate
sindrom metabolic
diabet zaharat de tip II
sindrom neuroleptic malign
alte efecte adverse mai puin prezente: oftalmologice (retinita pigmentar),
dermatologice (rashul i fotodermatoza).
Administrarea neurolepticelor va fi individualizat i difereniat n funcie de aciunea
acestora, tolerana i reactivitatea bolnavului innd cont de faptul c nu este lipsit de
riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de
inconveniente dominate de efectele adverse, extrapiramidale sau cardiovasculare.
Tolerana la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmacokinetici,
farmacodinamici i de metabolismul proteic, neurolepticele circulnd legate de proteine
(nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic).

Tabel XI Neuroleptice cu aciune prelungit

DENUMIRE DENUMIRE MOD DE DOZA
INTERNAIONAL COMERCIAL PREZENTARE TERAPEUTIC

Pipotiazina palmitat Piportil L4 fiole 100 mg 100-200 mg / 4 spt.
Piportil L2 fiole 25 mg 25-75 mg / 2 spt.
Flufenazina Moditen
enantat sau Modecat fiole 10 i 25 mg 25-50 mg / lun
decanoat Lyogen
Prolixin
Flupentixol Fluanxol fiole 2 %, 40 mg 20-40 mg / 2-3 spt.
fiole 10 %, 100 100 mg / 3-4 spt.
mg
Zuclopentixol Clopixol fiole 200 i 500 200 mg / spt.
mg
Haloperidol Haldol fiole 50 mg 50 mg / 4 spt.

25
 decanoat
Fluspirilen Imap fiole 2 mg 4-10 mg / spt.
Penfluridol Semap cp. 20 mg 20-40 mg / spt.
Pimozid Orap cp. 1 i 4 mg 2-12 mg / spt.
Clopentixol Sordinol fiole 200 mg 200-400 mg / 2-4
spt.

II. ANTIPSIHOTICELE DE GENERAIA A DOUA

(ANTIPSIHOTICE ATIPICE, NOVEL, SDA)

Antipsihoticele de a doua generaie constituie un grup eterogen de medicamente. O

definiie scurt, ajustat le descrie ca antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mult mai
bine tolerate dect antipsihoticele convenionale, n msura n care este vorba despre
EPS. Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus n anii '60 i '70 urmata apoi de
risperidona, olanzapina, amisulprid, quetiapina, ziprasidona. Proprietile clinice unice, att
n termenii eficacitii ct i n cei ai tolerabilitii, au distins clar acest grup de
antipsihoticele convenionale, "tipice".
Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D 2 post-sinaptici, ele difer n
capacitatea de a inti o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au
afiniti foarte diferite (37). Au fost subliniate: afinitatea lor fa de receptorii serotoninici (5-
Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici D 2 i D3 n
aria mezolimbic (blocada extrastriatal) i activitile multiple i simultane de legare de
neurotransmitori. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste
medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5-HT2ID2.
Antipsihoticele de generaia a doua se clasific n funcie de mecanismul lor de aciune
asupra diferitelor sisteme de receptori:
antagoniti selectivi ai dopaminei (D2ID3) (de ex., amisulprid);
agoniti de serotonin/dopamin/alfa-l (SDA) (de ex., risperidon, ziprasidon,
paliperidon, sertindol);
antipsihotice cu aciune multireceptoral (multi-acting receptor targeting
antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin);
agoniti pariali dopaminergici i serotoninergici (de ex., aripiprazol).
Amisulpridul n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D2ID3 presinaptici i
accentueaz sinteza i eliberarea de dopamin, reducnd astfel simptomele negative.
afective i. parial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca i cele ale

26
altor antipsihotice din generaia a doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici
extrastriatali i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive.
Medicamentele SDA blocheaz nu numai receptorii dopaminici D2, CI, pnn inhibarea
receptorilor 5-HT 2, cresc, de asemenea i eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal
i, astfel, reduc simptomele negative, afective i EPS. Proprietile grupului MARTA sunt
identice cu cele ale SDA; adiional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici crete
eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea receptorului
histaminic H1 induce sedare i posibil cretere n greutate.
Proprietile farmacologice ale antipsihoticelor de generaia a doua defmesc, de
asemenea, profilul lor clinic de siguran. Cu excepia amisulpridului, risperidonei i
zotepinei, nu conduc la creteri susinute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse
cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H 1 i a receptorilor
noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa
1), creterea n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare
anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) i prelungirea intervalului QT pe
electrocardiogram. Clozapina i zotepina au fost asociate cu un potenial proconvulsivant
dependent de doz, iar amisulpridul i risperidona pot produce hiperprolactinemie i, mai
rar, semne extrapiramidale.
Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapid
(olanzapin) precum I preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin,
ziprasidona) i formulri ca microsfere depozit (risperidon). Eficacitatea terapeutic
mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul
pe termen lung i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele
urmtoare.
Not: Privirea noastr general asupra antipsihoticelor de a doua generaie
se bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu-orb,
controlate, publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost
incluse. n privina efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic
ale evenimentelor adverse citate n literatur. Trecerea n revist, in ordine
alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate.

AMISULPRID
Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D 2/D3
pre- i postsinaptici n mod dependent de doz. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost
studiat.

27
n studiile controlate la pacieni cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate
antipsihotic similar cu cea a antipsihoticelor convenionale - haloperidolul, flupentixolul,
flufenazina sau risperidonul. Amisulpridul a fost mai eficient n reducerea simptomelor
negative i depresive, incluznd tendinele suicidare, dect haloperidolul i dect
flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul i risperidona.
n indicaiile din afara schizofreniei, s-a constatat c amisulpridul este eficient n studiile
controlate ale distimiei i depresiei i ntr-un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, n
autismul infantil. Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat.
Amisulpridul induce eliberarea de prolactin; incidena EPS este mai mic dect n cazul
antipsihoticelor convenionale. Cu administrareaamisulpridului s-au asociat disfuncie
sexual, insomnie, anxietate, cretere n greutate i, rar, creterea hormonului stimulator
al tiroidei (TSH).

ARIPIPRAZOL
Eficacitatea aripiprazolului n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combinaii de
efect agonist parial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 i serotoninergici 5HT1a i de
efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat
proprieti antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i proprieti
agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. In vitro, aripiprazolul a
demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 i D3,
serotoninergici 5HT1a i 5HT2a i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici D4,
serotoninergici 5HT2c i 5HT7, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1. De asemenea,
aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru situsul de recaptare al
serotoninei i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. Interaciunea cu ali
receptori n afara subtipurilor de receptori dopaminergici i serotoninergici poate explica
unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
Profilul de efecte adverse arat o tendin sczut ctre producerea efectelor
extrapriamidale i hiperprolactinemie. Medicamentul nu induce cretere n greutate i
sindrom metabolic, n unele studii semnalndu-se chiar o scdere a greutii i o
ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Nu crete nivelul glucozei libere, avnd
un risc practice nul de inducie a diabetului zaharat. Datorit proprieteilor agonistice
prodopaminergice (agonist parial), mbuntete semnificativ simptomele negative, are
risc sczut pentru hipotensiune ortostatic i nu produce sedare. Este un agent
antipsihotic cu puternic aciune pe simptomatologia pozitiv i negativ.

28
Aripiprazolul este disponibil i sub form de soluie injectabil intramuscular, ceea ce
permite utilizarea n situaii de urgen (studiu CN138013). Cele mai frecvente efecte
adverse dup administrarea intramuscular au fost: insomnia, cefaleea, anxietatea.

CLOZAPIN
Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie, cu eficacitate i efecte
secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific n
profilul su farmacologic un raport foarte ridicat de afinitate, 5HT2-D2, caracteristicp ce a
demnostrat pe modelul experimental c, serotonina i dopamina particip la filtrarea
mesajelor aferente spre cortexul prefrontal, prin intermediul receptorilor 5HT2-D2 (Matz,
1990, Godhout, 1991), explicnd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii tratai cu
clozapin. De altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al aciunii blocante
exercitat aspura receptorilor D2 variani, (receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la
nivel mezolimbic i mezocortical a ariei A10, nalta afinitate pentru receptorii D4 i extrem
de slab aciune blocant fa de receptorii D2 clasici ai zonei negrostriatale A9. Efectele
adverse redutabile sunt generate de puternica aciune anticolinergic determinat de
blocada receptorilor M1-M5.
Dovezile asupra eficacitii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii.
Clozapina i-a manifestat superioritatea fa de medicamentele convenionale la pacienii
rezisteni la tratament, iar eficacitatea ei la non-respondenii pariali a fost comparabil cu
aceea a altor antipsihotice de a doua generaie - risperidona i olanzapina. S-a constatat,
de asemenea, c clozapina este eficient n reducerea simptomelor negative, afective i
cognitive, i n general superioar sau egal fa de alte alte antipsihotice. Formularea
injectabil a medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este nc disponibil n
cteva ri.
n indicaii n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat n studiile
controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson i Huntington.
Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei potenial
letale. Necesitatea de a lua precauii de siguran, de a monitoriza regulat numrul de
leucocite i potenialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a
pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca medicament de prima
linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia,
constipaia, hipotensiunea, creterea n greutate i anormalitile glucozei i ale lipidelor la
pacienii predispui (risc nalt pentru sindrom metabolic). Analizele bazelor de date de
siguran post-marketing sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de

29
miocardit letal, n special n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la
acest interval. La pacienii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin
trebuie ntrerupt imediat.

OLANZAPIN
Antipsihotic cu aciune multireceptoral, asupra receptorilor de tip D, 5HT2, 5HT6, 5HT7,
H1, M1, Alpha2. Are o capacitate nalt de blocare a receptorilor de tip D2, exercitnd un
puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte
extrapiramidale fiind minimalizat datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor 5HT2
de la nivelul rapheului dorsal. Calitatea specific de blocare a receptorilor de tip 5HT6,
5HT7 i confer o aciune procognitiv. Puternica aciune antihistaminic determin
sedarea excesiv, creterea n greutate i riscul pentru sindromul metabolic, n timp ce
blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor.
Eficacitatea olanzapinei n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat n studii
controlate, att fa de placebo ct i cu un comparator activ. Pe lng superioritatea fa
de placebo, olanzapina a fost la fel de eficient ca haloperidolul n tratamentul
exacerbrilor acute ale schizofreniei; a fost superioar haloperidolului i risperidonului. Un
alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonul. Olanzapina a fost, de asemenea, mai
eficient ca haloperidolul n ndeprtarea simptomelor negative i afective
(anxietate/depresie) i cognitive la pacienii cu exacerbare acut a schizofreniei. La
pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i clozapina i mai bun
dect haloperidolul.
Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale n rate mai mari dect placebo, cu
excepia akatisiei. Tratamentul cu olanzapin se asociaz cu cretere n greutate, sindrom
metabolic, risc pentru diabet zaharat i posibil cu creterea tranzitorie, reversibila a
enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun
practic medical.
Olanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapid; recent, a
devenit disponibil o formulare injectabil a olanzapinei. n studiu dublu-orb controlat
placebo n managementul agitaiei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost
superioar fa de placebo precum i la fel de eficient ca haloperidolul, dar cu debut mai
rapid al aciunii. Pacienii tratai cu olanzapin au semnificativ mai puine EPS i nu au
distonie acut. La pacienii cu agitaie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost
superioar fa de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.

30
Olanzapina prezint forma de administrare injectabil intramuscular (RAIM rapid
intramuscular), permind controlul semnificativ al urgenelor din tratamentul schizofreniei
i forma injectabil cu aciune prelungit (zyp-adhera) administrat la 2 sau 4 sptmni.

PALIPERIDON
Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui proprieti
farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiionale. Paliperidona se leag
puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Paliperidona blocheaz
de asemenea receptorii adrenergici alfa1 i, ntr-o msur mai mic, receptorii
histaminergici H1 i adrenergici alfa2. Activitatea farmacologic a enantiomerilor (+) i (-)
de paliperidon este calitativ i cantitativ similar.
Paliperidona nu se leag de receptorii colinergici. Chiar dac paliperidona este un
antagonist D2 puternic, despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale
schizofreniei, aceasta provoac mai puin catalepsie i scade ntr-o msur mai mic
funciile motorii dect neurolepticele tradiionale. Antagonismul serotoninergic central
dominant poate reduce tendina paliperidonei de a determina reacii adverse
extrapiramidale. Pstreaz profilul de eficacitate al risperidonei n condiii de toleran i
siguran superioare. Indicaia major a produsului este reprezentat de episodul acut de
schizofrenie i tratamentul de ntreinere al acesteia.
Eficacitatea produsului este susinut de numeroase studii multicentrice, dublu orb,
controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006,
Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaii find n tulburare psihotic
acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca particulariti are un debut de aciune
mai rapid comparativ cu ali ageni antipsihotici, cretere limitat n greutate (aprox 6%),
inciden sczut a EPS, efect benefic asupra arhitecturii i calitatii somnului.

QUETIAPIN
Antipsihotic din a doua generaie cu aciune antagonist pe receptorii din spectrul
dopaminic, D2 i D2 variani (D3, D4) i D1, spectrul serotoninic (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C,
5HT7) i spectrul noradrenergic (alpha1 i alpha2). Aciunea antagonist semnificativ
pentru receptorii histaminici H1i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici
muscarinici determin sedarea, dar i o efectele secundare defavorabile. O calitate
farmacologic particular a quetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a
receptorilor de tip D2, comparativ cu toate celelalte antipsihotice i capacitatea mare de
disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim

31
pentru fenomene extrapiramidale i lipsa de inducie a creterii prolactinei, fapt confirmat
de studii PET. (Kapur, 2001)
n tratamentul pacienilor cu exacerbare acut a schizofreniei, quetiapina a fost mai
eficient dect placebo i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar
fi haloperidolul i clorpromazina. Quetiapina nu a fost superioar haloperidolului i
clorpromazinei n privina influenrii simptomelor negative dar a fost mai eficient dect
haloperidolul i risperidonul n reducerea simptomatologiei depresive. n dou studii
controlate quetiapina a fost apreciat ca mai eficient dect haloperidolul n tratamentul
disfunciei cognitive. Pn acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacitii
quetiapinei n alte. indicaii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost
mai mare dect la placebo.
Efectele secundare ale quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, tahicardie, creterea
n greutate cu risc potenial de sindrom metabolic i diabet, creterea tranzitorie a
enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportat n studiile la animale, dar nu a fost
confirmat n utilizarea clinic. Date recente au subliniat faptul c administrarea
quetiapinei sub forma oral orodispersabil cu aciune prelungit poate fi fcut ntr-o
manier rapid cu trecerea progresiv de la 300 mg spre doza maxim de 900 mg.
Indicaia major a preparatului este pentru schizofrenie i tulburarea bipolar depresia
bipolar. Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv,
agresiv, iar profilul efectelor adverse o indic ca i soluie de schimb n situaiile prezenei
nivelelor nalte de prolactin i a manifestrilor extrapiramidale.
Preparatul are i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce
permit administrarea cu complian crescut.

RISPERIDON
Risperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu proprieti unice. Are o afinitate
ridicat pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2. Risperidona se leag
de asemenea de receptorii alfa1-adrenergici i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii
H1-histaminergici i alfa2-adrenergici. Risperidone nu are afinitate pentru receptorii
colinergici. Dei risperidone este un potent antagonist D2, considerat a mbunti
simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce
mai puin depresia activitii motorii i inducerea catalepsiei. Antagonismul central
echilibrat al serotoninei i al dopaminei poate reduce incidena efectelor secundare
extrapiramidale i extinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative i afective
ale schizofreniei.

32
Risperidona a fost testat n studii multicentru, la pacieni diagnosticai cu schizofrenie
acut i cronic. La pacienii cu exacerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat
o eficacitaate similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixo1ului,
levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei i amisulpridului. n dou studii, risperidona a
fost mai puin eficient dect clozapina i ntr-un trial a fost inferioar amisulpridului n
privina anumitor variabile. Mai mult, n ceea ce privete reducerea simptomelor negative,
afective i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor convenionale cum ar fi
haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul i zuclopentixolul i n cele mai multe
comparaii a fost egal cu alte antipsihotice de generaia a doua - clozapina, olanzapina i
amisulpridul. Dintr-un total de 26 de studii, 4 studii au demonstrat risperidona mai puin
eficient dect olanzapina, clozapina i haloperidolul n reducerea simptomelor negativ,
afective i cognitive.
n studiile controlate n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic n
tulburarea schizoafectiv i n tulburarea bipolar (maniacal). Administrarea risperidonei
a fost, de asemenea, benefic n studii controlate n simptomele comportamentale i
psihologice ale demenei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal
i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, n tulburarea Tourette, ns pe un lot foarte mic de
subiecti, i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) n
tulburarea obsesiv compulsiv refractar. Au fost raportate rezultate negative ale
tratamentului cu doze mai mari de risperidon n tulburarea Parkinson (nrutirea
simptomelor motorii) i n tulburarea depresiv i dependena de cocain.
Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice
ale prolactinei la pacienii tratai cu risperidon cu toate c EPS au fost constatate ca fiind
comparabile cu placebo la o doz sub cea de 6 mg pe zi. Risperidon induce, de
asemenea, insomnie, cretere moderat n greutate i hipotensiune.
n prezent exist o formulaie cu durat lung de aciune a risperidonei (injecii cu
microsfere), pentru tratamentul de ntreinere al pacienilor cu schizofrenie. De asemeni
exist i forma de soluie cu administrare oral ce permite o mai bun flexibilitate a
dozelor, fiind medicaia de elecie pentru ncrcarea cu risperidon n primele dou
sptmni, concomitent cu administrarea formei cu aciune prelungit.
Not: Preparatul injectabil cu eliberare prelungit i atinge nivelul
farmacologic de aciune n a 12-14-a zi de la administrare, motiv pentru care
acest interval va fi acoperit de administrarea per-os.

SERTINDOL

33
Profilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul
su inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic i din efectele
de echilibrare exercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici D 2 i
serotoninergici 5HT2 ca i a receptorilor 1- adrenergici.
n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii
dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (ATV) cu o
selectivitate mai mare de aproximativ 100 de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din
nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicat n reaciile
adverse motorii de tip extrapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice.
Medicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru creterea concentraiei de prolactin
seric prin blocarea dopaminei. Concentraiile de prolactin la pacienii n tratament cu
sertindol rmn n limite normale, att n studiile pe termen scurt ct i n tratamentul de
lung durat (un an).
Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici i histaminici H 1. Aceasta este confirmat de
absena efectelor anticolinergice i sedative n relaie cu aceti receptori. Sertindolul
prezint un profil de siguran cu risc sczut pentru efecte extrapiramidale i sindrom
metabolic. Are aciune procognitiv recunoscut i nu produce sedare excesiv. De
asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat i dislipdemie. Acioneaz
complex pe simptome pozitive, negative, discognitive, ameliornd defectualitatea de tip
rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elecie n schizophrenia cu
rezisten terapeutic. Principalul efect advers semnalat n majoritatea studiilor
observaionale este riscul de prelungire a intervalului QT.

ZIPRASIDON
Antipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii
serotoninergici de tip 5HT2 i 5HT2C. Capacitatea de blocare i inhibiie a recaptrii
sinaptice pentru serotonin i noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra
receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici alpha1, proprieti particulare ce pot conferi
preparatului efect antidepresiv. Ziprasidona nu are aciune antimuscarinic (efect
procognitiv) i aciune minim pe receptorii histaminici, responsabil n unele cazuri de
sedarea excesiv. Mecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate n
schizofrenie i tulburarea bipolar.
Profilul de efecte secundare lipsit de inducia creterii n greutate, sindrom metabolic i
riscul minim pentru diabet zaharat l indic ca i antipsihotic de elecie n schimbarea
terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare menionate.

34
n exacerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa de placebo i a
manifestat eficacitate similar cu cea a haloperidolului. Ziprasidona nu a fost mai eficient
dect haloperidolul n reducerea simptomelor negative, pozitive i afective ale
schizofreniei. Ziprasidona este disponibil, de asemenea, ntr-o formulare ca injecie
intramuscular pentru controlul agitaiei acute; ntr-o comparaie dublu-orb cu haloperidol
i.m., ziprasidona a fost mai eficient i mai bine tolerat.
Ziprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii
cu tulburare schizoafectiva i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette.
Ca i celelalte antipsihotice din generaia a doua, ziprasidona este bine tolerat, n special
datorit incidenei joase a EPS. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s-a
constatat cretere n greutate. Un efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea
intervalului QTc si posibila relevan clinic a acestei modificri electrofiziologice. Printre
celelalte efecte secundare, au fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal.
Ziprasidona prezint i forma injectabil intramuscular cu control semnificativ al urgenelor
din schizofrenie.
Not: Administrarea oral n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele
plasmatice ale preparatului.

Tabel XII Antipsihoticele atipice

DCI Prezentare Doz (mg) Aciune

Amisulpridum Cp. 200 mg 300-800 D2/D3

Cp. 5, 10, 15, 30 mg 5-HT2 antagonist i modulator al

Aripiprazolum 20-30
Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) transmisiei dopaminergice
D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-
Clozapinum Tb. 25, 100 mg 200-600
HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4
Cp. 5, 10 mg,
Antagonist D1/D2/D4/5-
Olanzapinum Fl. 10 mg pulbere (IM) 10-20
HT2C/M3/M4
Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.)
Cp. elib. prelung., 1, 5, 3, 6, 9, Metabolit activ al risperidonum cu
Paliperidonum 3-12
12 mg. aceleai proprieti farmacologice
Tb. 25, 100, 200 mg
Quetiapinum Cp. XR 50, 200, 300, 400 mg 300-800 D2/5-HT2 moderat 2 antagonist
(elib. prelung.)
Tb. 1, 2, 3, 4 mg
Puternic antagonist 5-HT2/D2
Risperidonum Fl. sol. oral 30 ml, 100 ml 3-6
(parial)
(1mg/1ml)
Sertindolum Cp. film. 4, 12, 16, 20 mg. 4-20 Blocant al receptorilor D2, 5HT2
mezencefalici, aciune pe
receptorii 1, fr aciune

35
 anticolinergic

Cps. 20, 40, 60, 80 mg

Ziprasidonum 80-160 5-HT2/D2 antagonist
Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM)

Tabel XIII Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit

DCI/Comercial Prezentare Doz (mg) Aciune

210mg/2 spt.
Olanzapinum 210 mg pulbere
405 mg 4 Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
(Zyp-Adhera) i solvent
spt.
Risperidonum
Fl. 25 mg, 37.5 25-50 mg/2
(Rispolept Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial)
mg spt.
Consta)

Antipsihoticele atipice constituie medicaia de elecie pentru primele episoade din

schizofrenie cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din
prima generaie pe toat gama de simptome i sindroame cu risc minim de inducie a
efectelor secundare ce pot fi markeri ai evoluiei defavorabile (simptome extrapiramidale,
hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare).

CONCLUZII
Progresele realizate n tratamentul farmacologic i non.biologic al psihozelor impun ca in
momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si
de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care ajuta
pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga
boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala.
Rezultatele studiilor dublu-orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua
generaie n tratamentul simptomelor pozitive este similara sau n unele cazuri superioar
celei a medicamentelor convenionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor
antipsihotice de a doua generaie n prevenirea recderilor pe termen mediu este mai
mare sau egala cu aceea a medicamentelor convenionale. Medicaia antipsihotic de a
doua generaie poate s amelioreze simptomele negative i pe cele afective i cognitive.
Superioritatea unora dintre aceti ageni fa de antipsihoticele convenionale a fost
demonstrat.

36
Antipsihoticele de a doua generaie sunt n general mai bine tolerate, cu efecte secundare
mai puin frecvente i mai puin severe i cu o complian mai bun decat neurolepticele
tradiionale.
Disponibilitatea formulrilor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei i ziprasidonului va face
posibil utilizarea lor eficient n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Exista deja
suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua generaie ca o
opiune ferma n tratamentul de prima linie al tulburrilor psihotice acute.
Dei costurile lor de achiziie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua generaie ajut la
reducerea ratelor de recdere i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de
pacieni, care au raportat ameliorarea calitii vieii. n acest fel, antipsihoticele de
generaia a doua au potenialul de a fi cost-eficiente n perspectiva pe termen mediu i
lung. Aceast afirmaie este sprijinit de constatrile diferitelor studii farmacoeconomice.
Datorit eficacitatii, profilului lor de siguran favorabil, compliantei pacientului, utilizarea
noilor antipsihotice este opiunea de prima linie preferabil n tratamentul pacienilor cu
prim episod psihotic i n primii 5 ani de evoluie.
n acelai timp, este important s notm c exist un mare grad de variabilitate inter-
individual n termenii rspunsului la un medicament. Pasul crucial pentru clinician rmne
s selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstrnd n minte ntotdeauna
necesitatea managementului individual.

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv, care s respecte

principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine).
Protocolul se aplic pacienilor peste 17 ani i are scopul s ndrume i nu s limiteze
judecata i experiena clinicianului.

DATE EPIDEMIOLOGICE

37
Depresia este fr ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari ntlnit n populaie;
riscul de a dezvolta o tulburare depresiv de-a lungul vieii este de 15%. (Lam Raymond
W., Mok Hiram, 2008) Conform OMS (Organizaia Mondial a Sntii), n prezent,
tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate iar n anul 2020 se preconizeaz
c va ajunge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare. (Sadock, 2007) Prevalena exact a
acestei tulburari nu este nc stabilit datorit varietii criteriilor de diagnostic utilizate n
studiile epidemiologice, fiind estimat a fi de 5-12% la brbai i 12-20% la femei. (Kanner,
2005) Termenul depresie este inadecvat deoarece acesta se refer la o singur boal,
pe cnd depresia are o serie de manifestri clinice, fiind mai potrivit sintagma tulburri
depresive.
n datele American Psychiatric Association (2000), incidena tulburrii depresive majore ar
fi de 1 % la brbai i 3 % la femei, vrsta medie este de 40 ani pentru ambele sexe, 50 %
din cazuri debutnd nainte de 40 ani, iar 10 % dup 60 ani. Riscul genetic este de
aproximativ 10-13 % pentru rudele de gradul I, cu o rat de concordan mai mare pentru
monozigoi dect pentru dizigoi, dar raportul nu este att de mare ca cel constatat n
tulburarea bipolar.
Psihiatria biologic ncearc s aduc date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau
structural cerebral, care s confirme diagnosticul tulburrii depresive pe baza evidenelor
biologice. Prima ncercare de evaluare epidemiologic pe baze biologice i aparine lui
Lopez Ibor (1988), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin cu
riscul de dezvoltare a depresiei.
Datele obiective ale psihiatriei biologice sugereaz c neurobiochimia i neurobiologia
tulburrii depresive acioneaz pe mai multe sisteme de neuromediaie, serotonina i
disfuncionalitatea sa fiind numai una din modalitile etiopatogenice ale depresiei ce
evolueaz n funcie de vrsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactorial.

Fig. 1 Vulnerabilitatea multipl implicat n etiopatogenia depresiei.

38
NEUROBIOLOGIA DEPRESIEI N PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLOGIEI CLINICE
Tulburrile depresive au fost corelate cu modificri ale structurilor cerebrale implicate n
circuitele afectiv-emoionale.
Fornixul, girusul cingulat i structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea
emoional/dispoziional. Alterarea sau funcionarea defectuoas a acestor regiuni are
drept consecin perturbarea transmiterii informaiei la nivelul cortexului frontal i lobului
temporal, modificri obiectivate de unele studii MRI n sindroamele depresive. Amigdala
cerebral reprezint structura subcortical ce se interpune ca un veritabil releu ntre
talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) i etajul cortical. La acest nivel se stabilesc
jonciuni ntre diferitele ci de neurotransmisie 5-HT, NA, DA.
Hipocampul stabilete legturi strnse cu structurile amigdaliene, exercitnd un control
direct asupra eficienei neurotransmisiei. Perturbrile echilibrului ntre diversele
subsisteme de neurotransmisie prezente n depresie, n special ale balanei 5-HT/NA,
conduc la alterarea semnalului de transducie a mesagerilor secunzi (cAMP).
Meninerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificat de factori stresori, poate
declana mecanismele apoptotice care au drept int zona hipocampic CA1/CA3, cu
consecine distructuve ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanate i prin
inadecvan terapeutic datorit modificrilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de
medicaia antidepresiv pe termen lung.
Principalele modificri structurale cerebrale prezente n depresia primar:
ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali i a ventriculului 3);
lrgirea anurilor cerebrale, n special a celor interemisferic i silvian, fenomen
caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);
atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);
creterea rediodensitii la nivelul nucleului caudat bilateral, evideniat n imagini CT
efectuate la vechi pacieni depresivi (Beats, 1991);
diminuarea volumului nucleilor caudai i a putamenului, relevat prin studii MRI
(Husain, 1991; Krishman, 1992);
alterarea structurilor subcorticale, remarcat n studii MRI la depresivii ce au
efectuat TEC (Rabins, 1991).
Tulburri funcionale cerebrale relevate de studii PET i SPECT:
descreterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) i a
metabolismului cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) n depresia major
(Bench, 1991);

39
 descreterea global a utilizrii metabolice a glucozei i lipsa diferenierii de
utilizare ntre polul anterior i cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);
reducerea activitii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral
(DLPFC), mai ales n emisferul stng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe
scala HAM-D (Baxter, 1991);
creterea activitii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);
densitate nalt a receptorilor 5-HT2 n emisferul drept la nivel frontal, parietal i
temporal (Agren, 1991).

Date biochimice de psihofarmacologie clinic

Teoriile biochimice n etiopatogenia depresiei se refer preponderent la modelul depresiei
endogene (depresia primar major), prezentndu-se mai multe ipoteze, dup cum
urmeaz.
Teoriile monoaminergice
Relev existena unei deficiene de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmitorii
cerebrali, referindu-se fie la noradrenalin (NA), fie la serotonin (5-HT). Aceste teorii
privesc deficitul de transmitori numai n sens cantitativ, ducnd la mprirea n dou
subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de serotonin, respectiv de
noradrenalin, dozarea metaboliilor pentru fiecare din aceti neurotransmitori
evideniind nivele sczute la bolnavii depresivi.
Dopamina (DA) a fost i ea incriminat n unele tipuri de depresie, din cauza frecvenei
crescute a episoadelor depresive aprute n cursul evoluiei bolii Parkinson. Cu toate
acestea, deficiena dopaminic poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o
categorie limitat de depresii - depresiile dopamin-dependente (DDD).

Teoria dezechilibrului ntre cile de transmitere

A fost elaborat de Tissot 1975, i const n ipoteza unui dezechilibru ntre NA i 5-HT, n
sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din aciunea competitiv
la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergice:
tirozina pentru NA, respectiv triptofanul pentru 5-HT. Implicaiile pe care le au n
etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmitori cerebrali sunt argumentele
principale ale modelelor psihofarmacologice.
Depresia i sistemul noradrenergic

40
W. E. Bunney, J. M. Davis i J. J. Schilkraut - 1965, consider deficitul noradrenergic la
nivel limbic ca mecanism de baz n declanarea depresiei, lansnd astfel ipoteza
catecolaminergic a bolii depresive.
Exist unele diferene semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA
ntre forma uni- i / sau bipolar. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol n
predicia rspunsului la terapia medicamentoas.
Zarifian i Loo - 1989, apreciaz c intervalul de 10-15 zile necesar apariiei efectului
terapeutic la antidepresivele triciclice determin scderea semnificativ a numrului
receptorilor adrenergici i constituie un argument n favoarea teoriei hipersensibilitii
receptorilor noradrenergici n depresie.
n depresie se evideniaz urmtoarele anomalii ale sistemului NA:
diminuare a eliberrii presinaptice a NA i hipersensibilitate postsianptic
adaptativ;
hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici;
hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalitilor presinaptice de eliberare a
NA, determinnd hiper-NA i hiposensibilitate postsinaptic.
Depresia i sistemul serotoninergic
Evaluarea activitii serotoninice ntmpin dificulti metodologice, fiind influenat de
factori de variaie nelegai de boala depresiv (talie, vrst, alimentaie, ritm circadian i
sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezint modelul
biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.
Serotonina este implicat n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor argumente (Asberg
i van Praag - 1984):
numr crescut de receptori 5-HT2 n cortexul frontal la sinucigai;
curb 5-HIAA mult sczut la sinucigai;
curb sczut de 5-HIAA n LCR la cei cu tentative de suicid violente;
dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi.
Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi mprii n dou categorii, avnd n vedere
nivelul serotoninei:
nivel sczut - subieci predispui la sinucidere violent (marker obiectiv de
apreciere a riscului suicidar);
nivel normal.
Modelul deficitului serotoninic este susinut de argumente psihofarmacologice clinice i
experimentale:

41
 unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminlor i, deci, i a 5-HT
(aciune nespecific);
antidepresivele din generaia a doua - zimelidina, fluoxetina - inhib specific
recaptarea 5-HT;
administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua
generaie, antreneaz o desenibilizare a receptorilor 5-HT 2 la proba cu iprindol
(Peroutka, Snyder - 1986).
Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de aciune pentru toate
tratamentele cu antidepresive. Rezult din aceste observaii faptul c, fr a ine cont de
receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutic. Se
impune totodat recunoaterea rolului receptorilor pre- i postsinaptici ca element central
al modelelor psihofarmacologice.
Timpul necesar desensibilizrii receptorilor 5-HT 1A este relativ lung (10-21 zile) i poate fi
diminuat prin utilizarea unor substane agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel
steato-dendritic (ex. Pindolol).
Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimic
descoperit n etiopatogenia depresiei (Asberg i Van Praag, 1975). Alterarea eficienei
transmisiei serotoninergice a fost confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice
i post-mortem.
Studiile genetice au obiectivat riscul de boal prin indicatori de sintez presinaptic
(valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii 5HT)
vulnerabilitatea genetic. (Zhang, 2005)
Not: Putem sugera c anomaliile transporterilor serotoninergici cu
determinism genetic pot favoriza, fie trsturi de personalitate (trsturi
depresive), fie manifestri depresive (simptome depresive), confirmnd c
ntre predispoziia genetic i manifestarea clinic intervin i ali factori
biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului).

Depresia i sistemul dopaminergic

Rolul dopaminei (DA) n depresii este sugerat de argumente farmacologice i terapeutice:
starea depresiv ce apare la trei zile dup natere, anterior lactaiei, aa-numitul
third-day blue;
deficitul de dopamin din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii
melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate n tratamentul parkinsonismului
amelioreaz depresia odat cu sindromul neurologic;

42
 administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie i, totodat, o eliberare de
dopamin.
Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprieti preponderent dopaminergice -
amineptina, bupropionul i nomifensina.
Depresia i sistemul GABA-ergic
Mecanismele GABA-ergice au fost n general ignorate n studiul tulburrilor depresive i n
cele privind mecanismele de aciune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea,
date recente au evideniat c aceste mecanisme pot fi implicate n etiopatogenia depresiei
(Lloyd - 1989).
n tulburrile depresive, nivelele GABA n LCR i plasm sunt sczute, prezentnd variaii
concordante cu modificrile dispoziionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid,
furgabid) exercit efecte terapeutice la pacienii depresivi.
Deci, mecanismele GABA-ergice joac un rol evident n modularea dispoziiei, creterea
tonusului GABA-ergic, exercitnd efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergic.
Alte mecanisme biochimice
implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului
receptorilor pentru glucocorticoizi;
implicarea factorilor neurotrofici (BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor);
teoria neuroplasticitii.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutic

Datele recente de neurobiologie i psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de
medicamente antidepresive n funcie de modelul biochimic al depresiei:
Depresia prin deficit de noradrenalin. Se caracterizeaz prin:
o aspectul clinic dominat de inhibiia psihomotorie, nsoit de slbire n
greutate, deshidratare, uree crescut, bradicardie i tendin la colaps;
o hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinal;
o deficit cognitiv;
o EEG computerizat tip III Matusek;
o rspuns terapeutic rapid la amfetamine, creterea GH la testul cu clonidin;
o limfocitele T i CD4 normale sau uor sczute.
Rspunde la antidepresivele cu aciune noradrenergic nespecific (amoxapin,
lofepramin, maprotilin, viloxazin etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai
recaptrii noradrenalinei).

43
 Depresia prin deficit de serotonin mbrac dou forme clinice:
o depresia anxioas cu:
nelinite psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte puin patul;
insomnie de adormire;
hiperfagie - bulimie;
EEG computerizat tip II - Matusek;
testul DST negativ;
testul TSH i TRH pozitive;
limfocitele T i CD4 sczute semnificativ;
celulele NK sczute.
o depresia ostil, cu tendin la acte antisociale, comportament suicidar
recurent, interferene alcoolice i toxicomanice cu debut precoce anterior
diagnosticului de depresie. La acestea se asociaz:
AHC pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament
antisocial;
EEG computerizat tip I - Matusek;
testul DST negativ;
limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;
limfocite T i CD4 cu tendin la scdere.
Aceast form poate rspunde la AD serotoninergice de tip clomipramin, trazodon,
inhibitori selectivi ai recaptrii 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive duale (mirtazapina,
venlafaxina).
Depresia prin deficit de dopamin se manifest prin:
o depresie inhibat, cu somn agitat i treziri multiple pe timpul nopii;
o albirea precoce a prului;
o semne extrapiramidale discrete;
o testul DST ;
o ameliorarea la substane dopaminergice (bromcriptina, piribendil);
o limfocitele T normale.
Terapeutic, rspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina i nomifensina),
sau la cele alternative (bromcriptina), precum i la cele specifice (bupropion).
Depresia prin deficit de acetilcolin mbrac un aspect polimorf, instabil i
variabil de la un moment la altul, dar nsoit ntotdeauna de deficit cognitiv,

44
 obiectivabil la teste psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu aciune
anticolinergic n favoarea SSRI, IMAO i a antidepresivelor lipsite de efect
colinergic de tip trazodon, tianeptin, antidepresive duale, la care se pot asocia
precursori de Ach.
Depresia prin deficit GABA (Lloyd - 1991), pare a fi forma ce se coreleaz cu
modificri ale structurilor cerebrale evideniabile la investigaiile neuroradiologice,
lezionalitatea cerebral datorndu-se activitii crescute compensatorii a acizilor
aminai excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Aceast form de depresie se
caracterizeaz prin rezisten terapeutic la AD clasice, rspunznd la substane
GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaie i moleculele
antipsihotice atipice, iar n ultim instan la TEC.
Depresiile mixte:
o depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizat clinic printr-un polimorfism
simptomatologic, cu predominena elementelor ostile i a comportamentului
suicidar recurent, la care se asociaz:
testul DST pozitiv;
testele TSH i TRH pozitive;
limfocitele T normale sau crescute
rspuns terapeutic la AD duale (mirtazapin, venlafaxin,
nefazodon) sau inhibitori selectivi ai recaptrii 5-HT / NA.
o depresie prin deficit 5-HT i / sau NA asociat cu hiperactivitatea DA prezint
aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplific la
testul cu bromcriptin. Rspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-
like: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip discriminant - Sulpirid,
Amisulprid asociat cu antidepresive.

CLINICA TULBURRILOR DEPRESIVE

Stare mintal caracterizat prin simminte de tristee, singurtate, disperare, scderea
stimei de sine i autoreprouri; semnele asociate includ inhibiia psihomotorie sau, uneori,
agitaia, scderea contactelor interpersonale i simptome vegetative cum ar fi insomnia i
anorexia (Kaplan, 2001).
Clasificare
Clasificrile recente ICD-10 (1992) i DSM-IV (1994) cuprind o serie de criterii specifice
(de includere i excludere) pentru toate ncadrrile nosologice, precum i un sistem

45
multiaxial de nregistrare. Astfel, n ICD-10 s-a renunat la dihotomia clasic endogen i
psihogen, delimitnd tulburarea depresiv n funcie de trei grade de severitate uoar,
medie i sever, cu sau fr simptome somatice i/sau psihotice congruente sau
incongruente cu dispoziia.
ncepnd cu DSM-IIIR, s-a renunat la termenul de affective disorder, care a fost nlocuit
cu cel de mood disorder, introdus de Gillespie n 1926. Termenul de tulburare de
dispoziie din DSM abordeaz aceeai tematic ca i cel de tulburare afectiv, dar prin
el se face o delimitare mai precis a diferitelor forme de depresie.

Tabelul I Clasificare nosografic

ICD-10 DSM-IV
F.32.0 episod depresiv uor Episod depresiv major
F.32.1 episod depresiv mediu 296.2x tulburare depresiv
F.32.2 episod depresiv sever fr simptome psihotice major, episod unic
F.32.3 episod depresiv sever cu simptome 296.3x tulburare depresiv
psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia major recurent
F.32.8 alte episoade depresive (atipice, mascate) Specificani:
F.32.9 episod depresiv fr precizare - uor, moderat, sever
F.33.0 tulburare depresiv recurent, episod actual uor cu/fr elemente
(caracterizat prin apariia repetat de episoade depresive psihotice
n absena episoadelor maniacale) - cronic
F.33.1 tulburare depresiv recurent, episod mediu - cu elemente catatonice
F.33.2 tulburare depresiv recurent, episod actual - cu elemente
sever fr simptome psihotice melancoliforme
F.33.3 tulburare depresiv recurent, episod actual sever - cu elemente atipice
cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu - cu debut post-partum
dispoziia - n remisiune
F.33.4 tulburare depresiv recurent actualmente n parial/total
remisiune - cu/fr remisiune total
F.33.8 alte tulburri depresive recurente interepisodic
F.33.9 tulburare depresiv recurent fr precizare - cu pattern sezonier

n cadrul DSM-IV, seciunea tulburrilor de dispoziie este divizat n 3 pri. n prima parte
sunt descrise episoadele dispoziionale. Acestea nu posed propriul lor cod diagnostic i
nu pot fi diagnosticate ca entiti separate; totui ele servesc ca puncte de sprijin pentru
diagnosticul de tulburare. Partea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburrile de
dispoziie (tulburrile depresive, tulburrile bipolare, tulburrile dispoziionale datorate unei

46
afeciuni medicale generale, tulburrile dispoziionale induse de substane psihoactive).
Seturile de criterii pentru majoritatea tulburrilor dispoziionale necesit prezena sau
absena episoadelor dispoziionale din prima seciune. n partea a treia se fac precizri
referitoare fie la cel mai recent episod dispoziional, fie la evoluia episoadelor recurente.

Simptomatologie
Simptomele tipice ale tulburrii depresive sunt:
dispoziie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape n fiecare zi,
neinfluenat de circumstane, prezent continuu cel puin n ultimele dou
sptmni.
pierderea interesului sau a plcerii n activiti care n mod normal erau plcute.
astenie, fatigabilitate.
Simptome adiionale ntlnite frecvent n tulburarea depresiv sunt:
pierderea ncrederii n sine;
sentimente de vinovie, de culpabilitate, de autorepro;
gnduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidar;
diminuarea capacitii de concentrare (indecizie, ovial);
modificarea activitii psihomotorii n sensul agitaiei sau inhibiiei psihomotorii
tulburri de somn, de exemplu insomnie, hipersomnie, somn superficial,
neodihnitor;
modificri ale apetitului n sensul scderii sau creterii poftei de mncare, cu
modificri corespunztoare de greutate (cel puin 5% fa de greutatea din luna
precedent)
Alte simptome ntlnite n tulburarea depresiv sunt:
constipaia care este o consecin a sedentarismului, inhibiiei psihomotorii sau este
un efect secundar al antidepresivelor
cefalee accentuat matinal sau n urma unor situaii stresante
dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul
coloanei dorso-lombare
modificri de instinct sexual cu scderea marcat a libidoului.
Simptomele somatice (Tabelul nr. II) ale sindromului depresiv sunt: pierderea interesului
sau a plcerii n activiti n mod normal plcute; lipsa reaciei emoionale la circumstane
i evenimente externe plcute; trezirea matinal cu 2 ore mai devreme dect de obicei;

47
agravarea matinal; dovezi evidente i obiective de lentoare sau agitaie psihomotorie;
scderea marcat a apetitului, pierdere n greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea
corporal sau mai mult, n ultima lun), scderea marcat a libidoului. De obicei, acest
sindrom somatic este luat n considerare dac sunt prezente cel puin 4 simptome de
acest tip.
Sindromul somatic conform ICD-10
pierderea interesului sau a plcerii n activiti n mod normal plcute;
lipsa reaciei emoionale la circumstane i evenimente externe plcute;
trezirea matinal (cu 2 ore mai devreme dect de obicei);
exacerbare matinal;
dovezi evidente i obiective de lentoare sau agitaie psihomotorie;
scderea marcat a apetitului;
pierderi n greutate (frecvent definite ca 5% din greutatea corporal sau mai mult, n
ultima lun);
scderea marcat a libidoului.
Simptomele considerate somatice pot fi numite i melancolice, vitale, biologice sau
endogenomorfe. Acest sindrom somatic poate fi inregistrat i codificat (utiliznd cel de-al
5 lea caracter) de cei care doresc s o fac, ns totodat poate fi ignorat n stabilirea
diagnosticului.
Dispoziia ntr-un episod depresiv sever este descris de ctre persoana respectiv ca
fiind o dispoziie deprimat, trist, disperat sau ca fr chef. Uneori este descris ca
dispoziie iritabil sau anxioas. n episoadele deosebit de severe aceast dispoziie
depresiv capt conotaii somatice, fiind descris ca dureroas, mai sever dect cea
mai intens durere fizic. Dispoziia deprimat din cadrul unui episod depresiv este
relatat ca fiind diferit calitativ de tristee sau de doliu. Exist cazuri n care dispozitia
depresiv este negat, dar poate fi evideniat prin interviu. Unii pacieni au un prag
sczut pentru plns, alii n schimb prezint o scdere a reactivitii emoionale iar alii pun
accentul mai curnd pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale
care nu au substrat organic) dect pe descrierea sentimentelor de tristee.
Pierderea interesului sau plcerii i anhedonia sunt aproape ntotdeauna prezente,
chiar i n absena dispoziiei depresive. Subiecii relateaz restrngerea sferei de
interese, se simt mai puin interesai de hobby-uri, nu mai simt nici o plcere pentru
activitile care anterior mbolnvirii erau considerate relaxante, distractive. Pacienii i
pierd interesul att pentru ambian ct i pentru propria persoan, inclusiv igien, inuta

48
fiind n consecin nengrijit. Pacienii depresivi sunt indifereni fa de orice, chiar i fa
de activitatea sexual, i pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfuncionaliti i n
final la conflicte maritale. n cazuri extrem de severe, pacienii i pierd sentimentele fa
de partener, fa de copii, aa numita anestezie psihic dureroas. Bolnavul se plnge c
nu se mai poate bucura, nduioa, ntrista, c nu-i mai poate manifesta sentimentele fa
de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manier dureroas, deoarece nu mai
poate rezona afectiv. Acestei stri de paralizie emoional i se pot asocia
depersonalizarea, derealizarea.
Fatigabilitatea, energia sczut, extenuarea, scderea randamentului, dificulti n
iniierea unor aciuni, sunt simptome relatate de ctre pacientul depresiv cu toate c
activitile pe care le efectueaz nu necesit mult energie. n episoadele depresive
severe, chiar i sarcinile zilnice, cum ar fi splatul, mbrcatul dimineaa sau mncatul sunt
epuizante i par a necesita un efort considerabil. n formele severe pacientul descrie un
sentiment de greutate n membre, ca i cum ar fi de plumb sau ca i cum s-ar deplasa prin
ap.
Apetitul este de obicei redus, majoritatea subiecilor afirm c se straduiesc s mnnce
sau, n formele severe acetia descriu mncarea ca fiind fr gust. n formele de depresie
atipic apetitul este uneori crescut; pacienii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt
dulciurile sau ali hidrai de carbon. Cnd modificrile de apetit sunt severe poate fi
observat fie o pierdere a greutii, fie o cretere a acesteia. Hiperfagia, alturi de
bradikinezie pot duce la obezitate i sindrom metabolic. Ambele tipuri de modificare a
greutii pot avea impact asupra imaginii i stimei de sine.
Ritmul somn-veghe este perturbat: cea mai comun tulburare de somn fiind insomnia.
Depresivii au de regul insomnie median (se trezesc n cursul nopii i apoi au dificulti
n a readormi) sau insomnie terminal, (se trezesc cu cteva ore mai devreme dect este
ora obinuit i nu mai pot readormi) . Atunci cnd este prezent i anxietatea, poate s
apar insomnia iniial, de adormire, (pacientul adoarme abea dup o jumtate de or, o
or dup ce se aeaz n pat). n formele de depresie atipic, indivizii pot prezenta
hipersomnie nocturna sau diurn.
Modificrile psihomotorii includ agitaia sau lentoarea. Agitaia este rar ntlnit n
depresie i se manifest prin incapacitatea de a sta linitit, mersul de colo-colo, frntul
minilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. O stare de
agitaie extrem numit raptus melancolic poate s apar brusc, la pacienii aparent
linitii. Lentoarea este considerat unul dintre simptomele principale ale depresiei,
manifestndu-se n vorbire, n gndire sau n micrile corpului. Astfel este prezent

49
bradilalia, bradipsihia i bradikinezia. Lentoarea psihomotorie poate ajunge la intensitate
extrem n cazul episoadelor depresive severe, manifestndu-se prin stupor sau catatonie
(n cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). n acest caz pacientul este
incapabil s indeplineasca pn i necesitile primare. Lentoarea psihomotorie poate fi
evaluat cu precizie de ctre o scala dezvoltat de Daniel Widlocher i colaboratorii si,
scal numit Salptrire Retardation Scale.
Sentimentul de inutilitate sau de culp include aprecieri negative asupra propriei valori
care nu corespund realitii sau ruminaii n legtur cu erori minore din trecut. Sentimentul
de inutilitate sau de culp poate fi de intensitate delirant (cnd un individ este convins c
este rspunztor de nenorocirile lumii). Pacientul poate prezenta hiperprosexie pentru
evenimentele negative ale vieii cu hipoprosexie pentru evenimentele pozitive,
alimentndu-si astfel ideile prevalente negative.
Ideile suicidare. Gndurile de moarte se refer att la ideile prevalente de inutilitate, cnd
pacientul nu-i mai gsete rostul, gsind moartea o soluie posibil i o alternativ
rezonabil (fr planuri specifice sau intenionale), ct i la planurile suicidare bine
construite (modalitate, loc, timp) cu pregtirea activ a suicidului. n depresiile de
intensitate sever, chiar dac gndurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu
dispune de energia necesar pentru a le duce la bun sfrit. Perioada cu risc maxim de
suicid este perioada iniial a terapiei antidepresive: energia ameliorndu-se mai rapid
comparativ cu dispoziia depresiv i ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil
s duc la bun sfrit planul su suicidar.
Muli subieci acuz deteriorarea capacitii de a gndi, de a se concentra sau de a
lua decizii. Secundar scderii capacitii de concentrare a ateniei apare hipomnezia,
drept urmare cei care desfasoara activiti intelectuale sunt adesea incapabili s realizeze
performanele anterioare. La elevi, scderea notelor poate demonstra concentrarea
redus a atentiei. La vrstnicii cu episod depresiv major, dificultile mnezice pot fi acuza
principal, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de demen. Aceste tulburri
cognitive se remit dup tratamentul antidepresiv.
Tulburri ale instinctului sexual. Scderea dorinei sexuale apare att la femei ct i la
brbai, sub form de frigiditate, respectiv impoten; tulburrile pot avea consecine
maritale. Adiional, femeile pot prezenta amenoree. Frecvent, depresia este greit
considerat o consecin a tulburrilor sexuale, pacienii urmnd tratamente hormonale,
temporizndu-se astfel tratamentul antidepresiv. Un numr mic de pacieni diagnosticai cu
depresie atipica, prezint creterea dorintei sexuale, chiar comportament de tip compulsiv.

50
Simptomele psihotice apar n cadrul episoadelor depresive severe i sunt reprezentate
ndeosebi de ideile delirante i mai puin de halucinaii. Ideile delirante pot fi congruente cu
dispoziia (idei delirante care sunt in concordan cu tema depresiv) sau noncongruente
cu dispoziia (idei delirante care nu sunt n concordan cu tema depresiv), iar
halucinaiile pot fi de orice natur.
Simptomele somatice de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapitaii,
dureri genito-urinare, parestezii, etc, apar n cadrul depresiei mascate, dominnd tabloul
clinic.

Diagnosticul conform ICD-10 i DSM-IV

Elemente de diagnostic pozitiv:
Dispoziie: depresiv, iritabil sau anxioas.
Manifestri psihologice asociate: lips de ncredere n sine, stim de sine sczut, deficit
de concentrare, pierderea interesului fa de activitile obinuite, expectaii negative, idei
legate de moarte i sinucidere.
Manifestri somatice: inhibiie psihomotorie (sau agitaie), anorexie cu pierdere n greutate
(sau cretere n greutate), oboseal, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea
dorinei sexuale.
Simptome psihotice: deliruri de devalorizare i pcat, de referin i persecuie, de
modificare negativ a sntii, de srcie, halucinaii depresive.
Criterii de excludere: absena unei condiii somatice i/sau cerebrale, precum i
posibilitatea inducerii simptomatologiei de ctre o substan psihoactiv.
Evaluare
Pentru evaluarea standard a depresiei se utilizeaz urmtoarele scale:
Hamilton Depression Scale (HAM-D);
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS);
Global Assessment Scale (GAS);
Clinical Global Impressions (CGI).
Se mai utilizeaz evaluarea cognitiv.

Evaluare clinic

istoria familial i antecedente heredocolaterale;

istoria psihiatric, istoricul tratamentului (probleme de complian, responsivitate la
tratament, durata tratamentului;

51
 factori de rezisten somatici (anemie feripriv, hipoproteinemie, disfuncie
tiroidian), adicie i consum de alcool, lipsa suportului socio-familial.
Probleme de diagnostic diferenial
tulburare depresiv datorat unei condiii medicale generale;
tulburare depresiv indus de substane;
doliu;
tulburare schizoafectiv;
schizofrenie;
tulburri de personalitate;
tulburare de adaptare cu dispoziie depresiv;
tulburri primare ale somnului;
tulburri anxioase cu depresie.
Evoluie
Durata minim naturalp a unui episod depresiv este evaluat la 3-9 luni. Se recunosc:
episod depresiv unic;
1-3 episoade depresive pe parcursul vieii;
episoade multiple;
episoade depresive n cadrul tulburrii bipolare tip I, II i III. n acest context,
remarcm tendina de viraj dispoziional de tip hipomaniacal sau maniacal sub
medicaie antidepresiv, n special antidepresive triciclice i antidepresive din noua
generaie, cu aciune dual (tulburare bipolar tip IV).
n cadrul evoluiei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmtoarele faze: acut,
de rspuns terapeutic, remisiune, recdere i recuren.

52
 Fig. 2 Evoluia episodului depresiv (dup Malhi i Bridges, 1998)

Perspectiva biologic demonstreaz diferene semnificative ntre primul episod de

depresie i depresia cu episoade multiple. Primul episod depresiv este asociat unui deficit
predominent presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutic fiind
dependent de adecvana terapeutic. Prin adecvan terapeutic se nelege alegerea
unui antidepresiv ct mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. Inadecvana
terapetuic este o surs important de remisiuni incomplete cu recidive i complicaii
somatice poteniale sau cu rezisten terapeutic. Un aspect de risc particular este
reprezentat de tendina la viraj dispoziional.
Primul episod depresiv are urmtoarele caracteristici biologice:
Sinaps cu plasticitate conservat;
Alterri ale unei singure linii biochimice;
Conservarea structurilor hipocampice;
Risc cardiovascular minim;
Nivel cortizolic n limite normale.
Depresia cu episoade multiple implic:
Sinaps displastic;
Alterri structurale hipocampice;
Risc cardiovascular nalt;
Hiperactivitate cortizolic ce amplific comorbiditile somatice.
Not: Condiiile de stres de tip PTSD modific integrarea i adaptarea la
condiii noi (coping modificat prin brutalitatea schimbrii statutului) amplific
hipercortizolemia, perturb imunitatea, crete riscul cardiovascular i de

53
 alteri neurostructurale, n special asupra sistemelor cerebrale implicate n
cogniie.
Organizarea simptomatic complex a depresiei cu raporturile de comorbiditate este
influenat semnificativ de numrul de episoade i calitatea remisiunii (fig. 3)

Fig. 3 Diagrama simptomatic n funcie de numrul de episoade

COMORBIDITI SOMATICE I PSIHIATRICE

Depresia i AVC
S-a evideniat o prevalen a tulburrii depresive de 23% (18-28%) la patru luni dup
accident vascular cerebral (The Perth Community Stroke Study - PCSSI): 15% (11-19%)
depresie major i 8% (5-11%) depresie minor. Nu s-a gasit o diferen semnificativ pe
sexe si nici ntre pacienii la primul AVC sau cu AVC recurent. La instalarea accidentului
9% dintre brbai i 13% dintre femei aveau depresie diagnosticat. Dup un an, 56%
dintre brbai (40% depresie major i 16% minor) i 30% dintre femei (12% major i
18% minor) erau nc depresivi. (Leff, 1990)

Depresia i bolile cardiovasculare

Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este ntmpltoare, ci este foarte
probabil ca ele sa aib n comun o vulnerabilitate genetic. Au fost raportate valori ale
prevalenei depresiei majore ntre 17% i 27% la pacienii spitalizai cu afeciuni ale
coronarelor, depresia fiind considerat un factor de risc pentru boli coronariene i stroke,
prin mecanisme ce implic factori de psihostress, dismetabolici, dar i neurobiochimici,
stress oxidativ i scderea nivelului de dopamin ce favorizeaz spasmele vaselor mici
(Meltzer, 1995)

54
Depresia n schizofrenie
n contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar n schizofrenie
rmne nalt, cu o tendin de cretere permanent, suicidul finalizat fiind estimat iniial la
7% (Johnston, 1986), apoi la 13% (Caldwell, 1990) i actualmente la 18% (Sinclair,
Baldwin, 2004), n timp ce tentativele suicidare sunt estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili,
1995).
Prezena suicidului n evoluia pacientului cu schizofrenie a determinat i reconsiderarea
simptomatologiei depresive n cadrul acestei entiti nosologice, depresia devenind o int
important a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuat de Siris (1995), pe 30 de studii,
estimeaz rata depresiei ca fiind variabil ntre 7% i 65%, cu o medie de 25%. Leff (1990)
a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 4 submodele
de tip psihopatologic:
depresia ca i simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive
(contientizarea bolii i implicit a gravitii acesteia);
depresia secundar pierderii capacitii de comunicare, direct proporional cu
retracia autist i pierderea independenei eului;
depresia ca i simptom psihotic acut i independent, evolund dup episodul acut.
simptomatologia prodromal de tip depresie atipic.
Utiliznd Calgary Depression Scale for Schizophrenia i Quality of Life Scale Brasil a
fost investigat prevalena depresiei n schizofrenie i factorii de risc asociai, inclusiv
calitatea vieii. Depresia major a fost prezent la 56% dintre pacienii cu schizofrenie. n
cazul pacienilor cu o calitate a vieii sczut, exista trei factori asociai depresiei: prezena
simptomelor de schizofrenie, numrul de medicamente administrate i lipsa activitilor
casnice. (Cardoso, 2007)

Depresia n Boala Alzheimer

Modelul neurobiologic al bolii Alzheimer este complex, avnd o puternic fundamentare
explicativ de tip neurodegenerativ. Dac simptomatologia clinic a bolii a fost evaluat
corect nc de la prima descriere, stadializarea i evoluia bolii au fost n permanen o
int a cercetrilor clinice, neurobiologice, neuropsihologice i neuroimagistice, reuindu-
se o stadializare n funcie de intensitatea elementelor deteriorative, n concordan cu
modificrile anatomo-patologice (Braak, 1999). Recunoaterea unei faze prodromale a
bolii, descrierea sindromului Mild Cognitive Impairment (MCI) i confirmarea faptului c
50% din pacienii cu MCI, n urmtoarele 16 luni ntrunesc criteriile de diagnostic pentru
boala Alzheimer, reactualizeaz importana diagnosticului precoce, existnd suficiente

55
date care s sugereze posibilitatea unor evaluri obiective, corecte, bazate pe markeri
neurobiologici, neuroradiologici i neurobiochimici.
Importana evalurii depresiei n prodromul i evoluia bolii Alzheimer a fost determinat de
recunoaterea faptului c tulburarea depresiv reprezint un important factor de risc
pentru dezvoltarea maladiei, atunci cnd este situat prodromal i un factor ce precipit
deteriorarea cognitiv cnd apare pe parcursul evoluiei bolii. Semnificaia tulburrii
depresive n boala Alzheimer poate fi asociat i riscului cardiac i vascular-cerebral,
intensitatea depresiei fiind direct proporional cu riscul de stroke.
Depresia este cea cea mai frecvent tulburare psihopatologic non-cognitiv, att n
fazele prodromale ct i pe parcursul bolii Alzheimer. Prevalena tulburrii este estimat n
general ntre 30-50% (Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente i stadiul mediu de
evoluie ntre 15-24% (Powlishta, 2004).

PROBLEME DE DIAGNOSTIC
Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive
Dispoziia depresiv variaz de la o zi la alta, este adesea neinfluenat de circumstane,
dar poate totui prezenta o variaie diurn caracteristic. n unele cazuri, anxietatea,
suferina i agitaia psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispoziiei poate fi
mascat de tulburri adiionale cum ar fi: iritabilitatea, consumul excesiv de alcool,
comportamentul histrionic, exacerbarea simptomelor fobice sau obsesionale preexistente
sau a preocuprilor hipocondriace. Pentru stabilirea diagnosticului de episod depresiv,
indiferent de gradul de severitate, este necesar o perioad de minimum 2 sptmni,
putnd fi acceptate i perioade mai scurte de timp, dac debutul este rapid iar simptomele
neobisnuit de severe.
Diferenierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (uor, moderat, sever) a fost
impus de necesitile terapeutice.
Episodul depresiv uor se caracterizeaz prin simptome depresive de intensitate
redus, tabloul psihopatologic fiind dominat de anhedonie. Astfel, pacientul prezint o
dispoziie depresiv de intensitate redus, (accentuat matinal), fatigabilitate, lentoare
psihomotorie, scderea capacitii de concentrare a ateniei care au drept consecin
scderea randamentului profesional. Apare o inhibiie a instinctelor, respectiv scderea
apetitului i libidoului i insomniile de trezire. Episodul depresiv uor poate trece frecvent
neobservat att de ctre pacient ct i de ctre anturajul acestuia, de cele mai multe ori
fiind pus pe seama oboselii. Acest tip de episod depresiv nu necesit internare, subiecii
cu episoade depresive uoare sunt ntalnii mai frecvent n asistena primar.

56
Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv uor (F32.0)
Dispoziia depresiv, pierderea interesului i a plcerii, fatigabilitatea crescut sunt
simptomele tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din
cele 3 simptome tipice i cel puin nc 2 din simptomele comune. Nici unul din simptome
nu trebuie s aiba o intensitate deosebit. Durata minim a ntregului episod este de
aproximativ 2 sptmni. Subiecii diagnosticai cu episod depresiv au unele dificulti n
a-i ndeplini activitile profesionale i sociale obinuite.
Codificarea episodului depresiv usor presupune si un al 5-lea caracter care se refer la
prezena sau absena simptomelor somatice:
Episod depresiv uor fr simptome somatice (F32.00) cnd criteriile pentru
episodul depresiv uor sunt ntrunite i nu este prezent nici unul din simptomele
somatice sau sunt prezente doar cteva din ele.
Episod depresiv uor cu simptome somatice (F32.01) cnd criteriile pentru episodul
depresiv uor sunt ntrunite si 4 sau mai multe simptome somatice sunt
deasemenea prezente (dac sunt prezente numai 2 sau 3, dar ele sunt neobinuit
de severe, poate fi justificat utilizarea acestei categorii).
Episodul depresiv moderat se caracterizeaz printr-o dispoziie depresiv mai intens
dect cea a episodului depresiv uor, ntreaga simptomatologie fiind sesizabil att de
ctre pacient ct i de ctre anturaj. Pacientul relateaz singur, fr a fi ntrebat, dispoziia
trist i restrngerea sferei de interese att fa de preajm ct i fa de propria
persoan; se asociaz bradilalia, bradipsihia, bradikinezia, fatigabilitatea, trezirea
matinal. Inhibiia instinctelor este mai accentuat comparativ cu episodul depresiv uor:
apare inapetena cu scderea n greutate,( pacientul fiind ndemnat s se alimenteze),
scderea libidoului cu frigiditate i impoten. Ideaia este centrat de ideile prevalente cu
coninut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care ns nu sunt de
intensitate delirant.
Sindromul somatic este n general prezent, simptomele somatice fiind mai intense dect n
cazul episodului depresiv uor. Depresia moderat asociaz frecvent cu anxietatea,
simptomele celor dou entiti fiind de obicei intricate.
Depresia mascat a aprut ca i concept n urm cu aproape 20 de ani, fiind descris de
ctre Kielholtz n cadrul episodului depresiv moderat. Aceast entitate include acele forme
ale depresiei care se manifest prin simptome neltoare, care camufleaz simptomele
depresive i care se remit n urma tratamentului antidepresiv. Tabloul clinic al acestui tip de
depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale
intense cu caracter colicativ saltant, constipaie, inapeten, scdere ponderal. Alte

57
simptome asociate sunt: cefaleea, durerile lombare, palpitaiile, durerile genito-urinare,
crampele i furnicturile. Acest tip de pacieni sunt mari consumatori de servicii medicale,
prezentndu-se la medici de diverse specialiti, n urgen, ajungnd doar n final la
psihiatru, substratul organic fiind absent.

Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv moderat (F32.1)

Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate
anterior, i cel puin 3 (preferabil 4) din simptomele comune. Multe simptome pot prezenta
un grad mai mare de severitate, fapt neesenial, daca este prezent in general o gam
larg de simptome. Durata minim a ntregului episod este de 2 sptmni. Un subiect cu
un episod depresiv moderat va avea de obicei dificulti importante n a-i continua
activitile sociale, profesionale sau domestice.
Al 5-lea caracter poate fi utilizat i n acest caz pentru a specifica prezena simptomelor
somatice:
Episod depresiv moderat fr simptome somatice (F32.10) cnd criteriile pentru
episodul depresiv moderat sunt ndeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau
sunt de mic intensitate.
Episod depresiv moderat cu simptome somatice (F32.11) cnd criteriile pentru
episodul depresiv de severitate moderat sunt ndeplinite, i 4 sau mai multe
simptome somatice sunt prezente (dac sunt prezente numai 2 sau 3 simptome i
sunt neobinuit de severe, poate fi justificat folosirea acestei categorii).
Episodul depresiv sever, fr simptome psihotice se caracterizeaz prin dispoziie
depresiv intens acompaniat n special de tulburri ale activitii motorii. Activitatea
motorie poate fi modificat fie n sens pozitiv (agitaia psihomotorie), fie n sens negativ
(lentoarea psihomotorie care poate evolua pna la stupor). Stuporul depresiv se
caracterizeaz prin imobilitate complet sau aproape complet n care subiectul pare
nepenit, este lipsit de reacie la anturaj, i are o mimic mpietrit care exprim durere
sau anxietate. Se nsoete frecvent de refuzul pacientului de a comunica i de a se
alimenta (greutatea corporala scade dramatic). Agitaia psihomotorie din strile depresive
se mai numete raptus melancolic, apare brusc, fr motiv, la bolnavi aparent linitii
anterior. Este o stare de nelinite extrem care poate include violen, uneori loviri,
omucideri sau impulsiuni de autoliz.
Instinctele sunt extrem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar i cel de conservare fiind
inhibate. Ritmul somn-veghe este grav modificat, pacientul prezentnd insomnii mixte
severe (de adormire, de trezire i ale mijlocului nopii). Dispoziia depresiv este maxim

58
dimineaa, la trezire, cnd poate s apar tentativa de autoliz n manier de raptus
suicidar.
Asemenea episodului depresiv moderat, i episodul depresiv sever se poate asocia cu
anxietate de intensitate sever, riscul suicidar fiind ridicat. Pacientul cu episod depresiv
sever este incapabil s fac fa cerinelor sociale, profesionale i familiale, prezentnd o
scdere marcat a calitii vieii.

Criterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fr simptome psihotice (F32.2)

Pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele 3 simptome caracteristice
episodului depresiv moderat vor fi prezente i n plus, 4 sau mai multe simptome comune,
unele avnd intensitate sever. Dac simptomele importante, cum ar fi agitaia sau
lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau incapabil s descrie alte simptome
n detaliu. Episodul depresiv dureaz de obicei cel puin 2 sptmni, dar dac
simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit i
la o durat a episodului sub 2 sptmni. n timpul episodului depresiv sever este foarte
puin probabil ca pacientul s-i continue activitile sociale, profesionale sau domestice.
Sindromul somatic, este ntotdeauna prezent n episodul depresiv sever i n consecin
nu va exista cel de-al 5-lea caracter pentru codificarea acestuia.
Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice se mai numete depresie delirant
deoarece simptomul dominant este delirul care se asociaz cu halucinaiile i mpreun
domin tabloul clinic. Delirul este congruent dispoziional atunci cnd sunt prezente idei
delirante micromanice cu coninut depresiv: de culpabilitate/vinovie, autodevalorizare,
autodepreciere, incurabilitate, inutilitate i delirul hipocondriac. Delirul incongruent
dispoziional, include idei delirante cu coninut paranoid (de relaie, persecuie, prejudiciu,
urmrire). Ideile delirante de persecuie sunt considerate congruente dispoziional doar
atunci cnd tema acestora pornete de la o premiz depresiv. Riscul suicidar este
prezent i n acest caz, tentativa suicidar fiind realizat sub imperiul tririlor delirant
halucinatorii. Criterii de diagnostic pentru Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice
(F32.3)
Un episod este depresiv sever cnd ntrunete criteriile mentionate anterior, pentru F32.2,
i delirurile, halucinaiile sau stuporul depresiv sunt prezente. Delirurile implic de obicei
ideea de pcat, srcie sau dezastre iminente, a cror responsabilitate poate fi asumat
de pacient. Halucinaiile auditive apar de obicei sub forma unor voci defimtoare sau
acuzatoare iar cele olfactive sub form de mirosuri de murdrie, putrefacie sau de carne
n descompunere. Lentoarea psihomotorie sever poate evolua spre stupor. Dac e

59
necesar, delirurile sau halucinaiile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente
cu dispoziia. Incongruent se refer la delirurile i halucinaiile neutre afectiv: de ex.
deliruri de referin fr nici un coninut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbind
pacientului despre evenimente ce nu au semnificaie emoional deosebit.
Deficitul cognitiv n depresie aspect epidemiologice:
Prevalena deficitului cognitiv mediu n depresie are valori cuprinse ntre 25% i 50%, cu
mult mai mare dect prevalena deficitului cognitiv mediu la pacieni fr depresie (3% -
6%).
O implicaie clinic important este aceea c deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de
deficit cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista i dup ameliorarea
simptomatologiei depresive. (Potter, 2007)
Depresia unipolar i bipolar
Divizarea depresiei n cele dou categorii pare a fi dependent de factori de vulnerabilitate
genetic i biologic. Datele studiilor epidemiologice au variaii importante, fiind influenate
i de componente etnice, culturale, sociale.
Studiile de psihofarmacogenetic au confirmat riscul de viraj dispoziional la administrarea
de medicamente psihotrope. Cu att mai dificil este aceast dihotomie tradiional
nozografic, cu ct influena factorului biologic cerebral este dependent de unele
comorbiditi ce pot fi asociate tulburrii depresive iniiale: factorul vascular, metabolic,
traumati i toxic. Depresia este estimat n practica curent la nivelul asistenei primare, la
20% din totalul pacienilor cu suferine psihiatrice. Experiena noastr sugereaz c 30%
din pacienii depresivi fac la un moment dat al evoluiei un viraj dispoziional, devenind
depresii bipolare.
Variaiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferene genetice n diferite populaii,
explicnd valori epidemiologice diferite i confirmnd indirect fundalul neurobiologic. Astfel,
studii efectuate asupra populaiei chineze au estimat valori ale prevalenei de 0.4% pentru
tulburarea bipolar i 1.4% pentru depresia unipolar major. Pentru prevalen au fost
sugerate rate de 2.3% pe un an pentru depresia unipolar, comparativ cu ratele incidenei
anuale de 2.5% pentru episodul maniacal i 10.3% pentru depresia major. (Kessler,
1994)
Pentru estimarea ratelor n tulburarea bipolar i depresia major s-au folosit sondaje
epidemiologice pe zece tri: Statele Unite, Canada, Puerto Rico, Frana, Germania de
vest, Italia, Liban, Taiwan, Coreea, i Noua Zeeland. Exist o variaie larg a ratelor
pentru depresia major pe toat durata vieii: 1,5% n Taiwan, pn la 19% n Liban.
Ratele anuale pornesc de la 0,8% n Taiwan pn la 5,8% n Noua Zeeland. Pentru

60
tulburarea bipolar, ratele lifetime variaz ntre 0,3% n Taiwan i 1,5% n Noua Zeeland.
(Weissman, 1996)

Tabelul II Clasificarea episoadelor depresive dup severitate

Episod Criterii ICD-10 Criterii DSM-IV-TR
depresiv
Uor Dou simptome tipice Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i
Dou simptome plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9)
comune Deteriorare social i profesional minor
Moderat Dou simptome tipice Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i
Trei sau mai multe plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9)
simptome comune Deteriorare social i profesional moderat
Sever Trei simptome tipice Dispoziie depresiv sau pierderea interesului i
Patru sau mai multe plcerii+4 simptome adiionale (1)-(9)
simptome comune Deteriorare social i profesional major
Dup Lam R.W., Mok H., Depression, Oxford University Press, 2008, p. 29
Not: n aprecierea intensitii episoadelor depresive, psihiatria biologic atrage
atenia asupra imprevizibilitii amplificrii simptomatologiei n condiiile evoluiei
perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologic i biochimic.
Opinia noastr este de a trata depresia cu aceeai seriozitate, indiferent de
aparena intensitii.

STRATEGIILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N TULBURAREA DEPRESIV

n cadrul evoluiei depresiei se recunosc urmtoarele etape:
Etapa premorbid, caracterizat prin prezena simptomelor izolate de tip depresiv
sau a trsturilor de personalitate de tip depresiv. Persistena acestor modificri
asociate cu spectrul tulburrii depresive n antecedentele heredocolaterale poate
constitui un moment de evaluare i instituire a tratamentului precoce cu caracter
profilactic.
Etapa prodromal, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, n
special persistena tulburrii de somn, pierderea capacitilor de coping i reacie
emoional, cu cantonarea n atitudine defensiv. Frecvent n aceast etap pot
aprea simptome somatice (masca somatic a tulburrii depresive).
Primul episod depresiv, diagnostic bazat pe criteriile ICD sau DSM, poate periclita
existena cotidian sau fizic a pacientului i impune msuri terapeutice.

61
 Precocitatea tratamentului constituie o condiie important a conservrii plasticitii
sinaptice.
Not: Tratamentul cu substane antidepresive efectuat pe baza opiunii
simptomatice i nu etiopatogenice, nerespectnd criteriile adecvanei
terapeutice determin remisiunea complet numai a 25% din cazuri.
Remisiunea, definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluat pe
scala Hamilton (scor HDS <7)
Not: Remisiunea incomplet la primul episod este prezent la 75% din
cazurile tratate n condiiile de nonadecvare terapeutic, riscurile remisiunii
incomplete fiind:
Recidive frecvente - episoade multiple;
Modificarea raportului neurobiologic i neurobiochimic;
Scderea neuroproteciei i neurolezionalitate;
Complicaii somatice;
Rezisten terapeutic.
Recderea reprezentat de reapariia simptomelor depresive al cror scor HDS>17
n primele 6 sptmni dup prima diminuare a simptomelor sub scor HDS<7, dar
cel mai frecvent este semnalizat de remisiunea incomplet HDS>7 sau de
persistena unor simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificultile
cognitive.
Recurena, reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel puin 6 luni
de la remisiune, n timp ce meninerea unei simptomatologii de tip remisiune
incomplet pe o durat de peste 6 luni determin persisten.
Factorii de risc pentru episod depresiv, recdere, recuren se grupeaz n:
Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social i
discriminarea social i nivel socio-cultural redus, statutul marital (persoanele
necstorite prezint o frecven de 4 ori mai mare dect cele cstorite);
Factori predispozani somatici: apariia sau persistena unor tulburri somatice sau
a unor condiii somatice ce pot limita eficacitatea terapeutic;
Factori precipitani: psihostresul social, consumul de substane psihoactive sau
psihodisleptice.

Obiective terapeutice generale:

Reducerea simptomelor depresive, a anxietii i a disfunciei cognitive;

62
 Obinerea remisiunii complete;
Prevenirea recderilor, recidivelor, recurenei i persistenei;
Sigurana i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice,
inclusiv a indexului terapeutic;
Not: Rscul major al evoluiei depresiei este determinat de componenta
suicidar, cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaia prescris.
Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea
modificrilor structurale cerebrale.

MEDICAIA ANTIDEPRESIV
Generaliti
Criteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dup Frank 1991, s permit
controlul Responsivitii, Remisiunii, Recderii, Recurenei.
Dup Baldwin 2003, antidepresivul ideal ar trebui s ndeplineasc urmtoarele criterii:
eficacitate:
o n toate tipurile clinice de tulburare depresiv;
o n depresia uoar, moderat i sever,
o obinerea remisiunii n episodul acut;
o la toate grupele de vrst;
o instalare rapid a efectului;
o raport optim cost / eficien.
acceptabilitate (complian):
o doz unic zilnic (monodoz);
o efecte adverse minime;
o influen minim asupra activitii profesionale / habituale;
o bun toleran n afeciuni organice i somatice;
o lipsa de interaciuni medicamentoase;
o siguran vital la over-dose.

Principalele clase de medicamente antidepresive

Antidepresive din prima generaie triciclice i tetraciclice (imipramin, clomipramin,
amitriptilin, doxepin, nortriptilin, maprotilin, mianserin).

63
Efecte psihofarmacologice inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru 5-HT i NA,
capacitate de blocare puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine teriare) i a
receptorilor NA (amine secundare).

Efecte adverse:
efecte anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii intraoculare,
producerea i accentuarea deficitului cognitiv);
efecte antihistaminergice (sedare, cretere n greutate);
efecte secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatic);
efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea
membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subit);
efecte neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii);
efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, avnd un index terapeutic
extrem de sczut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.
Contraindicaii:
tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau
tulburri de ritm cardiac;
glaucom;
adenom de prostat;
antecedente care sugereaz bipolaritatea;
Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicaiei din prima
generaie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic.
Datorit non-specificitii psihofarmacologice a efectelor secundare i a riscurilor de
administrare, aceste medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la
persoane tinere, perfect sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o
evaluare cardiologic (clinic i EKG), neurologic (clinic i EEG), hematologic,
oftalmologic i urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii necesit reevaluri la
interval de 3-6 luni.

Tabel III Proprieti psihofarmacologice in vitro pentru antidepresivele

convenionale
Nivel presinaptic Nivel postsinaptic
Inhibiia recaptrii Afinitate pentru receptori

64
 5-
NA DA Alpha1 Alpha 2 H1 MUSC 5HT2 D2
HT
Amitriptilina + ++ 0 +++ + ++++ ++++ +++ 0
Clomipramina + +++ 0 ++ 0 + ++ ++ 0
Doxepin ++ + 0 ++ 0 +++ ++ +++ 0
Imipramina + + 0 ++ 0 + ++ ++ 0
Maprotilina ++ 0 0 + 0 ++ + + 0
Mianserina ++ ++ 0 + + + + +++ 0
Nortriptilina ++ + 0 + 0 + ++ + 0

Antidepresive din a doua generaie

Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei - SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin,
sertralin, citalopram, escitalopram).
Efecte psihofarmacologice
Dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic
pentru sertotonin.
Efecte secundare:
digestive (grea, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor 5-HT 3
presinaptici;
agitaie psihomotorie i creterea semnificativ a anxietii n depresiile non-
serotoninice;
akatisie, parkinsonism;
sedare, ameeli (10-20 %), disfuncie sexual la brbai i femei;
sindrom de discontinuitate;
sindrom serotoninergic;
fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;
convulsii.
Contraindicaii:
depresiile non-serotoninice;
antecedente convulsivante;
parkinsonism.
Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei NRI (reboxetina)
Aciune psihofarmacologic
proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru
noradrenalin.
Efecte secundare:
activarea NA poate determina creterea anxietii i insomnie.

65
Contraindicaii:
depresiile non-adrenergice;
anxietate marcat.

Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropionul)

Aciune psihofarmacologic
proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru NA
i DA n doze terapeutice, aducnd un beneficiu n depresia dopamino-dependent
(10-12% din totalul depresiilor).
Efecte secundare:
poteneaz riscul proconvulsivant;
rare tulburri digestive;
insomnie.
Contraindicaii:
pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament
suicidar.
Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei NSRI (venlafaxina, duloxetin,
minalcipran)
Aciune psihofarmacologic
dispun de proprieti relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic
pentru 5-HT, NA n funcie de doz (venlafaxina).
Not: Venlafaxina n doze mari (peste 225 mg) influeneaz nivelul de
dopamin fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate
terapeutic. n plus, toate antidepresivele din aceast categorie par a avea
cea mai rapid aciune n tulburrile depresive severe.
Duloxetina i minalcipranul influeneaz semnificativ fibromialgia.
Efecte secundare:
creterea tensiunii arteriale;
interferen cu citocromul P-450;
rare tulburri digestive.
Contraindicaii:
pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizare;
pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat.

66
Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)
Aciune psihofarmacologic
mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei i aciune
postsinaptic asupra receptorilor 5-HT 2 i 5-HT3, cu efecte digestive minime,
ameliornd disfuncia sexual.

Efecte secundare:
risc de viraj hipomaniacal i maniacal.
Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind
antidepresivul din noua generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai
apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit n totalitate de efecte
anticolinergice. n plus, amelioreaz calitatea somnului i mbuntete
semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive i limiteaz utilizarea la
pacienii cu sensibilitate gastro-intestinal.
Antidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic (tianeptina) i
serotoninergic/melatoninic (agomelatina)
Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiznd o
ranforsare global a transmisiei 5-HT. Ca i caliti speciale, este singurul antidepresiv ce
nu prezint interferene cu citocromul P-450, putnd fi utilizat n asociere cu alte clase de
medicamente n situaia depresiilor ce nsoesc tulburri somatice. Are aciune
neuroplastic, majoritatea studiilor confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului
hipocampal.
Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 i MT2) i un antagonist al
receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect
asupra recaptrii de monoamine i nici o afinitate fa de receptorii alfa i beta adrenergici,
histaminergici, colinergici, dopaminergici i ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensific
eliberarea dopaminei i noradrenalinei n cortexul frontal i nu influeneaz concentraiile
extracelulare de serotonin. Agomelatina este metabolizat n principal de ctre citocromul
P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i de ctre CYP2C9/19 (10%).
Contraindicaii: Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni;
insuficien hepatic (ciroz sau boal hepatic activ); utilizarea concomitent a
inhibitorilor puternici de CYP1A2
Efecte adverse:cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior,
hiperhidroz, fatigabilitate, anxietate

67
 Not: Au fost semnalate creteri >3 ori limita superioar a valorilor normale
ale ALAT i/sau ASAT

Clasificarea psihofarmacologic a antidepresivelor

Antidepresive cu aciune predominant presinaptic (unimodale):
aciune asupra unui singur neurotransmitor (single target):
o SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram,
escitalopram;
o NRI: reboxetina.

aciune multipl (multiple target):

o SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran
o NDRI: bupropion
Antidepresive cu aciune pre- i postsinaptic (duale) noradrenergic i
serotoninergic:
triciclice:
o imipramina;
o clomipramina;
o trimipramina;
o nortriptilina;
o amitriptilina;
o doxepina.
tetraciclice:
o mianserina;
o maprotilina.
Antidepresive cu structur ciclic atipic (non-triciclice, non-tetraciclice,
non-IMAO):
o buspirona;
o trazodona;
o tianeptina;
o agomelatina.
Antidepresive NaSSA
o mirtazapina.

68
 Not: prescurtrile utilizate n clasificarea antidepresivelor, ce reprezint
acronimul aciunii farmacologie sunt utilizate i la prezentarea algoritmului
terapeutic.

Tabelul IV Aciunea psihofarmacologic selectiv a antidepresivelor din a doua

generaie

Serotonin 5-HT Noradrenalin Dopamin DA

NA
Bupropion 0/+ + ++
Fluoxetin ++++ 0 0/+
Fluvoxamin ++++ 0 0/+
Mirtazapin +++ ++ 0
Paroxetin ++++ 0 0/+
Reboxetin 0 ++++ 0
Sertralin ++++ 0 0/+
Trazodon ++ 0 0
Venlafaxin ++++ +++ 0/+
Legend: ++++ - nalt; +++ - moderat; ++ - slab; + - foarte slab; 0 - nul

Indicaiile utilizrii medicamentelor antidepresive

Analiza semiologic a depresiei i a modificrii simptomatologiei depresive de ctre
medicaia antidepresiv a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra
coninutului i formelor clinice de depresie:
dispoziia sau timia depresiv, exprimat prin tristee vital, durere moral,
autoacuzare, comportament suicidar, proiecie negativ a viitorului, ruminaii
morbide cu idei recurente de moarte. Este vorba despre aciunea timoanaleptic,
antidepresivele fiind capabile de a crete tonusul dispoziional i chiar de a realiza
virajul spre euforie sau manie;
inhibiia psihomotorie, cuprinznd dezinteresul pentru efectuarea oricror activiti.
Este vorba despre aciunea dezinhibitorie sau stimulant, psihotonic;
anxietatea, asupra creia acioneaz antidepresivele cu efect anxiolitic sau sedativ.
n funcie de semiologia depresiei:

69
 depresia astenic, rspunznd la antidepresive psihotone, predominent
noradrenergice sau duale (mirtazapina, venlafaxina);
depresia inhibat (akinetic), asociind disfuncie cognitiv, are drept cauz
disfuncia noradrenergic sau dopaminergic, sensibil la antidepresive
noradrenergice i dopaminergice;
depresia anxioas, cu risc suicidar crescut, deseori corelat cu deficitul
serotoninergic, ce beneficiaz de tratament cu antidepresive serotoninice;
depresia ostil, asociat cu factori de comorbiditate (adicie, agresivitate,
impulsivitate, suicid violent), datorat unui deficit 5-HT.
Antidepresivele sunt utile n forme particulare de depresie:
depresia mascat i echivalenele somatice depresive;
depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden i
controlul atent al efectelor secundare;
tulburarea depresiv i anxioas a vrstnicului;
depresia alcoolicului, n care se recomand folosirea cu precdere a noilor
antidepresive (fluoxetin, Prozac), cu rezultate promitoare i mai ales a tianeptinei
(Coaxil, Stablon), singurul antidepresiv ce nu interfereaz cu citocromul P 450;
Aciunea terapeutic a antidepresivelor depete, ns, vastul cadru al depresiilor:
este de semnalat n primul rnd eficiena lor n tulburrile anxioase i, n particular,
n cazul atacului de panic, cu bune rezultate n 70-90 % dintre cazuri n cursul unui
tratament de 6-8 sptmni, n doze mai mici dect cele prescrise n tratamentul
depresiei pure. Rezultatele sunt mai puin convingtoare n ceea ce privete
anxietatea de anticipare i conduitele de evitare obsesivo-compulsive;
efectele dezinhibitorii sunt utile n tratamentul schizofreniei cu simptome negative i
al sindromului postneuroleptic, n tulburarea obsesivo-compulsiv i dezvoltrile
hipocondriace, eficacitatea lor fiind ns inferioar utilizrii antipsihoticelor atipice n
schizofrenia cu fenomene negative;
efectul sedativ reduce tensiunea anxioas i acioneaz asupra tulburrilor
somnului;
aciunea la nivel central este implicat n tratamentul sindroamelor neurologice de
tipul narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei i migrenei, sindroamelor dureroase
de origine central, indicaie preponderent pentru aminele teriare, SSRI,
antidepresivele duale, tianeptin. Un rol deosebit l ocup depresia post stroke;

70
 n domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele i-au dovedit aciunea
benefic n boli digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de
natur canceroas;
anumite antidepresive de tipul viloxazinei i minaprinei exercit un efect dezinhibitor
asupra activitii sexuale;
depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somatic;
sindromul de stres posttraumatic.

Observaii importante:
A. Medicamentele triciclice i tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologic de
aciune, rspunznd parial criteriului adecvanei terapeutice; au un puternic efect
anticolinergic, eficacitatea terapeutic fiind obinut la doze nalte cu un index terapeutic
redus. Determin efecte secundare severe i riscuri majore n administrarea n
ambulatoriu (intoxicaie voluntar cu risc letal nalt prin cardiotoxicitatea remarcabil i
indexul terapeutic foarte sczut).
Medicamentele tri- i tetraciclice nu pot fi, n general, administrate n monoterapie i
monodoz, necesitnd asocieri (de cel puin dou medicamente) cu anxiolitice i
tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic.
n episodul acut de boal terapia trebuie iniiat obligatoriu n spital i supravegheat n
condiii de spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate).
Terapia de ntreinere (minim 6-9 luni) amplific riscul pentru efecte secundare ale
medicaiei antidepresive triciclice i tetraciclice, necesitnd pe durata administrrii
monitorizare cardiologic (clinic + EKG), oftalmologic, urologic, neurologic.
Medicaia nu poate fi administrat la persoane n vrst, cu disfuncii sau riscuri
cardiovasculare, hepatice i renale, epilepsie, depresie post-stroke, depresie n boala
Parkinson sau alte afeciuni organice cerebrale, cu disfuncie sexual (cu excepia
clomipraminei), cu risc pentru glaucom, n sarcin i perioada de alptare.
Antidepresivele tri- i tetraciclice pot fi administrate la pacieni de vrst tnr, fr riscuri
somatice sau organice cerebrale, pacieni ce prezint sigurana supravegherii i
monitorizrii terapiei.
n sfrit, prezint risc nalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui
timostabilizator (acid valproic, carbamazepin, litiu etc.).

B. Noua generaie de antidepresive cu aciune predominent presinaptic sau dual

(mirtazapina) are mecanisme de aciune specific i rspunde criteriului adecvanei

71
terapeutice n totalitate, precum i modelului antidepresivului ideal (dup Frank i
Baldwin):
pot fi administrate n monodoz i monoterapie asigurnd un control eficient att al
depresiei, ct i al asocierilor comorbide anxietatea i tulburrile de somn;
index terapeutic nalt;
nu au efecte secundare cu risc vital;
complian net superioar.
Astfel, pot fi administrate la pacieni n vrst cu suferine somatice precum i n n
depresia post-stroke i n forma anxioas.

MANAGEMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURRII DEPRESIVE

TRATAMENTUL PRIMULUI EPISOD:
evaluare diagnostic corect;
aprecierea modelului de adecvan psihofarmacologic;
evaluarea riscurilor de administrare i a complianei;
prevenia recderilor i a recurenei;
evitarea virajului maniacal.
n alegerea substanei antidepresive se va ine cont de predicia responsivitii, toleran,
complian i eficacitate n profilaxia pe termen mediu i lung, vrsta i starea fizic a
pacientului, riscul suicidar.

Algoritm terapeutic. Se recomand urmtoarele etape:

Linia I
Opiunea A. Opiunea B.
SSRI Trazodona
NRI sau
NDRI ADTc / ADT
NSRI
NaSSA
Tianeptina
Agomelatina
Linia a II-a
1. Creterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri /
efecte adverse;

72
 2. Schimbarea antidepresivului (switch):
Se recomand trecerea de la opiunea B la opiunea A (de evitat trecerea AB).
n locul SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram,
escitalopram) i NRI (reboxetina) se recomand trecerea la antidepresive cu
aciune dual venlafaxina, duloxetina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina,
agomelatina.
n locul mirtazapinei, antidepresiv cu aciune noradrenergic i serotoninergic se
poate trece la venlafaxin n doze mari, duloxetin, agomelatin.
Linia a III-a
potenarea efectelor antideprtesive poate fi realizat prin asociere de precursori
hormonali tiroidieni T3 sau buspiron;
asocierea a dou medicamente antidepresive (augmentare) din grupul A pentru
potenarea i complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA
sau DA, pre- i postsinaptic.
Linia a IV-a
antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (5 mg), quetiapin (100-200 mg),
aripiprazol (5-10 mg) sau amisulprid (50-100 mg) asociate sau nu unui antidepresiv
din grupul A, pot amplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice i riscul
virajului dispoziional.

Precizri:
Linia I
Opiunea A se folosete cnd criteriile de adecvan terapeutic psihofarmacologic
sunt ndeplinite pentru tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele
episoade. Toate antidepresivele din aceast opiune prezint siguran i tolerabilitate n
administrare, complian semnificativ crescut comparativ cu opiunea B, putnd fi utilizate
n terapia ambulatorie pe termen lung, evitndu-se discontinuitile voluntare.
Opiunea B atunci cnd criteriile de adecvan terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea
depresiv are multiple episoade evolutive i/sau rspuns terapeutic incomplet la
ncercrile terapeutice anterioare.
Antidepresivele triciclice i cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacieni de vrst
tnr, fr probleme somatice, neurologice i cognitive, sau riscuri de administrare, n
special cardiovasculare. Nu se recomand utilizarea n tratamentul ambulator i se interzic
la persoanele cu risc suicidar crescut.

73
Trazodona nu are efecte anticolinergice, are bun complian, recomandndu-se n
tratamentul ambulator de ntreinere i la persoanele cu modificri evidente ale
citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfuncie cognitiv.
Not: n depresia bipolar sau la constatarea spectrului genetic al
bipolaritii vor fi evitate antidepresivele ce pot induce virajul dispoziional
sau vor fi asociate timostabilizatoare.Utilizarea benzodiazepinelor va fi
limitat / evitat, existnd att riscul dependenei, ct i al potenrii
disfunciei cognitive i riscul sindromului de sevraj benzodiazepinic.
Linia a II-a
Are drept int optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru
realizarea n totalitate a criteriilor de adecvan.
Nu se recomand trecerea de la trazodon la antidepresive tri- i tetraciclice i se
contraindic trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A
se va face n cadrul aceluiai grup (switch) de la un antidepresiv cu aciune unimodal
(presinaptic) single target spre unul cu aciune multiple target, sau la un antidepresiv
dual, din noua generaie (mirtazapina, milnacipram).
Not: Se va ine cont de faptul c n primele episoade depresive este
implicat o singur linie de neurotransmisie predominent presinaptic, n timp
ce la episoadele multiple sunt deficiene biochimice n mai multe linii de
neurotransmisie, implicnd att polul pre-, ct i polul postsinaptic.
Linia a III-a
Potenarea efectelor poate fi obinut prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie
hormonal, T3, buspiron) sau prin creterea receptivitii i capacitii de transducie
postsinaptic prin asocierea a dou antidepresive din clase farmacologice cu aciune
complementar pre- i postsinaptic.
Linia a IV-a poate fi deveni Linia I, n cazurile severe, cu simptome psihotice i risc
suicidar nalt sau comportament autolitic recurent.

MENINEREA TRATAMENTULUI
n cazul responsivitii, meninerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de
minimum 9 luni. La pacienii la care se estimeaz un risc potenial de viraj hipomaniacal se
vor asocia timostabilizatoarele.
Apariia insomniei i a nelinitii anxioase impune eventuala schimbare a antidepresivului.
Dozele utilizate vor fi sczute progresiv, evitndu-se sindromul de discontinuitate.

74
TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT
se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice;
utilizarea antidepresivului administrat la primul episod n doze crescute sau trecerea
la un alt antidepresiv cu aciune farmacologic apropiat;
schimbarea datorit fenomenului de displasticizare sinaptic de la un antidepresiv
cu aciune presinaptic la unul din noua generaie, cu aciune dual;
n cazul rspunsului favorabil, tratamentul va fi meninut minimum 12/24 luni.

TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE

Fenomenul de plasticitate sinaptic indic utilizarea antidepresivelor din a doua generaie,
cu aciune bimodal sau multipl, n asociere cu timostabilizatoare i/sau antipsihotice
atipice (olanzapina, quetiapina, amisulprid n doze minime) n condiiile asocierii
elementelor psihotice.

TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE

reconsiderarea diagnosticului;
reconsiderarea criteriilor de concordan psihofarmacologic;
reevaluarea statusului cerebral i somatic;
utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive din noua
generaie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapin;
venlafaxin + mirtazapin; reboxetin + mirtazapin/venlafaxin). Aceste strategii
terapeutice urmresc reechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea
transmisiei NA i/sau 5-HT.
Fundalul deficitului dopaminic ce se amplific direct proporional cu naintarea n vrst
impune utilizarea antidepresivelor cu aciune dopaminergic (venlafaxina n doze mari,
bupropion) sau asocierea unor activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1
(amisulprid n doze minime).
La pacienii cu depresie rezistent i risc suicidar se recomand utilizarea princeps a
antipsihoticelor atipice.
Not: Iniierea tratamentului cu substane antidepresive asociaz riscuri
specifice fiecrei clase de substane antidepresive folosite, impunnd o
selecie strict pe criterii medicale, evalundu-se riscurile poteniale. Pe
parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile de

75
sindrom serotoninergic, modificri cardiovasculare (hipo- i hipertensiune,
prelungirea intervalului QTc, modificri discrazice sanguine sau modificri
ale enzimelor hepatice). Studii recente semnaleaz prezena sindromului
metabolic la pacienii cu depresie aflai sub tratament antidepresiv. n
aceast direcie, recomandm ca i o msur suplimentar aplicarea
algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit pentru substanele
antipsihotice.

76