Curs obstetrică şi ginecologie nr.

22

CANCERUL DE COL ŞI CORP UTERIN

22.A. CANCERUL DE COL UTERIN

22.A.1. INTRODUCERE
Cancerul colului uterin are o lungă perioadă de evoluţie sub forma unor leziuni precursoare,
astfel că depistarea şi tratarea acestora reprezintă o masură extrem de eficientă de prevenire a
cancerului de col invaziv (30). Cancerul de col uterin, aflat pe locul şase în ierarhia loalizărilor
canceroase pe plan mondial, constituie un sector prioritar de acţiune în domeniul sănătăţii publice,
întrucât poate fi prevenit, printr-o examinare simplă, frotiul Babeş-Papanicolaou, care poate fi
practicat la scară de masă. Întrucât numai celulele stratului superficial ale epiteliului suferă
procesele de malignizare, iniţial, este vorba de un epiteliom intraepitelial, de un stadiu preinvaziv,
„in situ”, etapă în care este perfect curabil şi poate aduce vindecarea certă. Când celulele maligne
depăşesc membrana bazală dintre cele două straturi de celule ale epiteliului cervical şi invadează
ţesutul conjunctiv, apare cancerul invaziv, care se propagă la celelalte formaţiuni anatomice ale
pelvisului, în timp ce, pe cale sanguină şi limfatică, se produc metastaze la distanţă (36).
Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN), leziune precursoare a cancerului de col uterin, ia
naştere, în cele mai multe cazuri, în zona de transformare (16).
Deci, cancerul colului uterin poate beneficia de o profilaxie eficientă datorită (16):
- programelor de screening pentru citologie cervicală;
- stadiului preinvaziv cu durată îndelungată;
- eficienţei tratamentului efectuat în leziunile preinvazive.
22.A.2. HISTOLOGIE CERVICALĂ
Colul uterin este alcătuit dintr-un epiteliu cilindric, care tapetează canalul endocervical şi un
epiteliu scuamos, care acoperă exocolul (fig. 22.A.2.1).
Epiteliul scuamos al vaginului şi exocervixului are 4 straturi, astfel (16):
- bazal: un rând de celule imature cu nudei mari şi citoplasmă redusă;
- parabazal: 2-4 rânduri de celule imature cu mitoze normale;
- intermediar: 4-6 rânduri de celule poliedrice, bogate în citoplasmă;
- superficial: 5-8 rânduri de celule plate, cu nudei mici şi citoplasmă bogată în glicogen, care
se detaşează de suprafaţă (exfoliere) şi reprezintă baza testului Babeş-Papanicolaou.
Epiteliul cilindric are un singur strat de celule cilindrice cu mucus în porţiunea superioară şi
un nucleu rotund la bază. Epiteliul glandular este alcătuit din creste, scizuri, pliuri interne, iar când
este acoperit de metaplazie scuamoasă, are aspect de deschideri ale endocervixului (16).

1
 Joncţiunea scuamo-cilindrică (JSC) este punctul în care se întâlnesc cele două epitelii şi îşi
modifică localizarea în raport cu pubertatea, sarcina, menopauza, stimulările hormonale. Menarha,
prin producţia de estrogeni determină acumularea de glicogen la nivelul epiteliului vaginal (16).
Lactobacilii acţionează asupra glicogenului şi determină metaplazia celulelor de rezervă
cilindrice. Metaplazia avansează, de la JSC iniţială către orificiul extern, până JSC activă (16).

Fig. 22.A.2.1. Histologia colului uterin la femeia de 30 de ani (micro2tele.com)

Zona de transformare (ZT) este aria între JSC iniţială şi JSC activă. Pe măsură ce epiteliul
metaplazic din ZT se maturează, începe să producă glicogen, iar în final devine asemănător, din
punct de vedere histologic şi colposcopic, cu epiteliul scuamos original (16).
Epiteliul metaplazic, evidenţiat la nivelul JSC, ia naştere în celulele de rezervă subcilindrice.
Ca urmare a stimulării de către aciditatea vaginală, celulele de rezervă proliferează, ridicând
epiteliul cilindric. Celulele metaplazice imature au nuclei mari, conţinut redus în citoplasmă şi nu
conţin glicogen. Pe măsura maturării celulelor, acestea produc glicogen, iar în final formează cele
patru straturi ale epiteliului. La nivelul scizurilor mai adânci, metaplazia înlocuieşte parţial epiteliul
cilindric mucosecretor, care rămâne blocat sub epiteliul scuamos. Unele glande se vor deschide la
suprafaţă, dar altele sunt complet blocate, cu colectarea mucusului în chisturile Naboth. Acestea
marchează JSC originală şi marginea externă a zonei de transformare originală (16).
CIN se declanşează, cel mai adesea, în timpul menarhei sau după sarcină, când procesul de
metaplazie are intensitate maximă (16).
22.A.3. EPIDEMIOLOGIE
Incidenţă
În anul 2008, cancerul de col uterin a fost al 3-lea cancer feminin diagnosticat şi a 4-a cauză
de deces prin cancer la femeie în lume, reprezentând 9% (530 000) dintre noile cazuri de cancer şi
8% (275 000) dintre decesele prin cancer (13, 19) (fig. 22.A.3.1).

2
 În România, cancerul de col uterin reprezintă 15% din totalul cancerelor, fiind pe primul loc în
cadrul cancerelor genitale feminine şi a doua cauză de deces prin cancer la femei (30). În ţara
noastră, cancerul de col uterin reprezintă o problemă severă de sănătate publică, prin diagnosticul
tardiv şi prin mortalitatea excesivă. Anual, sunt depistate aproximativ 2.800 de cazuri noi, situaţie
similară cu cea din ţările subdezvoltate din Africa, Asia şi America de Sud (36) (fig. 22.A.3.2).

Fig. 22.A.3.1. Incidenţa şi mortalitatea prin cancer la femeie (14)

Fig. 22.A.3.2. Incidenţa cancerului de col uterin în Europa în 2008 (Cancer Research UK)

3
 În România, rata mortalităţii este de 2 - 2,7 ori mai mare decât în majoritatea ţărilor Europei
Centrale şi de Est şi de 6,3 ori mai mare decât media ţărilor UE (36), principalele cauze fiind
diagnosticul tardiv şi absenţa unor programe de depistare în masă a afecţiunii, deşi există o reţea
bine organizată şi dotată pentru efectuarea frotiului Babeş-Papanicolaou. Consecinţa acestei rate
crescute a cancerului de col uterin este mortalitatea, care înregistrează, în ultimele două decenii,
valorile cele mai mari din Europa (11,01 la 100.000 de femei). Corelată cu diagnosticarea a 2/3 din
cazuri în stadii tardive (IIB, III sau IV), supravieţuirea la 5 ani nu depăşeşte 40%, ceea ce este un
indicator printre cele mai scăzute din Europa (36).
Etiologie
Principalul factor etiologic al cancerului de col uterin este virusul Papilloma uman (HPV),
prezent în aproximativ 90% din cancerele invazive şi leziunile lor precursoare (28).
Papilloma virusul uman (HPV) produce modificări citologice, descrise pentru prima dată de
Koss (1956) şi denumite koilocitoză, dar semnificaţia acestora a fost recunoscută după 20 de ani,
când Meisels a raportat aceste modificări în cadrul displaziei uşoare (16). Studii moleculare au
demonstrat niveluri crescute de ADN HPV şi de antigen capsidic la nivelul koilocitelor, indicând
prezenţa unei infecţii virale active. Genomul HPV a fost demonstrat în toate gradele de CIN. Se
pare că porţiuni din ADN HPV se integrează în celula gazdă, proces denumit transfecţie, care este
obligatoriu pentru transformarea malignă şi presupune exprimarea oncoproteinelor E6 şi E7 din
HPV. Deoarece HPV nu creşte în culturi celulare, nu există o dovadă directă a carcinogenezei în
HPV. Când celulele normale sunt infectate cu HPV 16, ce conţine plasmide, celulele infectate
produc anomalii citologice identice cu cele observate în CIN. Oncoproteinele E6 şi E7 sunt
identificabile în liniile celulare care au suferit procesul de transfecţie, ceea ce reprezintă cea mai
bună dovadă de laborator a relaţiei cauză-efect. Procentul de CIN atribuit infecţiei cu HPV este de
aproximativ 90%, dar numai anumite tipuri determină 90% din leziunile intraepiteliale cu grad înalt
sau cancer. Tipul 16 este cel mai comun tip de HPV întâlnit în cancerul invaziv, în CIN II şi CIN III,
dar, din păcate, nu este foarte specific, deoarece poate fi găsit la 16% din femeile cu leziuni de
grad scăzut şi la 14% din cele cu citologie normală. Tipul 18 e mai specific, decât tipul 16 pentru
tumorile invazive. Cele mai multe dintre femei cu HPV nu prezintă semne clinice de boală, iar în
final infecţia este suprimată. Factorii implicaţi în apariţia unei infecţii persistente sunt: fumatul,
contraceptivele, bolile cu transmisie sexuală şi alimentaţia. Orice factor ce influenţează integrarea
ADN HPV în genomul uman, poate determina progresia spre boala invazivă (16).
Factori de risc
Incidenţa cancerului de col uterin este semnificativ mai crescută la femeile cu (30):
- status socio-economic scăzut;
- debut precoce şi promiscuitate sexuală;
- sarcini şi naşteri multiple;
- imunosupresie (HIV), fumătoare.

4
 22.A.4. ANATOMIE PATOLOGICĂ
Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN)
Conceptul de neoplazie intraepitelială cervicală (CIN) a fost introdus în 1968, când Richart a
arătat că toate dlsplaziile au potenţial de evoluţie (16). Astăzi, se ştie că cele mai multe leziuni CIN
precoce vor regresa spontan, însă, cu toate acestea, CIN este considerată o leziune ce poate
progresa spre carcinom invaziv. CIN este echivalent cu termenul „displazie" (maturare anormală).
Criteriile pentru diagnosticul CIN sunt următoarele (16):
- imaturitatea şi dezorganizarea celulară;
- prezenţa anomaliilor nucleare;
- activitatea motitică crescută.
Gradul neoplaziei poate fi (16) (fig. 22.A.4.1):
- CIN I: lipsa de diferenţiere a celulelor în 1/3 inferioară a epiteliului;
- CIN II: lipsa de diferenţiere a celulelor în cele 2/3 inferioare ale epiteliului;
- CIN II: lipsa de diferenţiere a celulelor în toată grosimea epiteliului.
Sistemul Bethesda este cea mai bună şi mai eficientă clasificare a CIN (tab. 22.A.4.1).

Fig. 22.A.4.1. Corespondenţa citologică şi histologică a leziunilor cervicale (www.prn.org)

Clinic, întreg stadiul CIN poate avea o durată medie de 12 la 15 ani, de la evoluţia displaziei
uşoare la CIS, iar apoi către cancer invaziv, chiar dacă această evoluţie se face foarte lent, într-o
perioadă de 10 ani sau chiar mai mult (26) (fig. 22.A.4.2).
Clasificare histologică
Clasificarea histologică a cancerului de col este următoarea (30):
a) carcinom scuamos (spinocelular) invaziv: 80-90% din cazuri:
- keratinizant cu celule mari (bine diferenţiat);
- nekeratinizant cu celule mari (moderat diferenţiat);
5
 - cu celule mici (slab diferenţiat).
b) adenocarcinom invaziv: 15-20% din cazuri:
- adenocarcinom pur;
- carcinom adenoscuamos (adenocarcinom + carcinom spinocelular);
- endometrioid;
- cu celule clare;
- adenocarcinom mucinos;
- adenocarcinom seros.

Tab. 22.A.4.1. Comparaţie între sistemele de clasificare citologică (30)

Sistemul Bethesda Sistemul Displazie/CIN Sistemul Papanicolau
Negativ pentru leziuni Clasa I-II
intraepiteliale sau malignitate
Anomalii celulare epiteliale
Celule scuamoase
ASC
ASC-US
ASC-H Displazie moderată sau severă
(CIN I, CIN II)
LGSIL Displazie uşoară (CIN I şi atipie Clasa III
condilomatoasă)
HGSIL Displazie moderată (CIN II) Clasa III
Displazie severă (CIN III) Clasa IV
Carcinom scuamos invaziv Carcinom scuamos invaziv Clasa V
Celule glandulare
AGC
Adenocarcinom Adenocarcinom Clasa V

Legenda: AGC: Atypical Glandular Cells (celule glandulare atipice); ASC: Atypical Scuamous Cells
(celule scuamoase atipice); ASC-US: Atypical Scuamous Cells of Undetermined Significance (celule
scuamoase atipice cu semnificaţie nedeterminată); ASC-H: High grade lesions must be excluded (leziunile
de grad ridicat trebuie excluse); LGSIL: Low Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune scuamoasă
intraepitelială de grad redus); HGSIL: High Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune scuamoasă
intraepitelială de grad înalt).

Fig. 22.A.4.2. Evoluţia neoplaziei intraepiteliale cervicale (modificat după 26)

6
 Aspect macroscopic
Macroscopic, carcinomul cervical prezintă 3 tipuri de creştere (36):
a) carcinom vegetant:
- tumoră granulară ce proemină în jurul orificiului extern cervical;
- tumoră exofitică, burjonată, de obicei sângerândă, cu arii de necroză;
b) carcinom ulcero-vegetant: ulceraţie largă în jurul orificiului extern cervical;
c) carcinom infiltrativ: determină un col mărit de volum prin infiltrare difuză.
22.A.5. DIAGNOSTIC
Simptomatologia cancerului de col este săracă, în stadiile iniţiale, pentru a deveni sugestivă
şi supărătoare în cancerul avansat:
- semnul de alarmă este sângerarea redusă şi episodică după contactul sexual;
- leucoreea este, la început albicioasă, apoi rozată şi, în final, fetidă;
- secreţiile vaginale devin tot mai abundente şi mai urât mirositoare;
- senzaţia de jenă la nivelul fundurilor de sac vaginale, apoi durere pelviană;
- progresiv, apar semnele de intoxicaţie neoplazică, anemie, inapetenţă, instabilitate psihică.
Diagnosticul dispune de o secvenţialitate bine determinată (30):
1) examen clinic complet şi corect;
2) frotiu Babeş-Papanicolaou;
3) screening HPV;
4) colposcopie, test Lahm-Schiller;
5) chiuretaj endocervical sau chiuretaj uterin fracţionat;
6) biopsie col sau conizaţie cervicală (certitudine diagnostică);
7) cistoscopie şi rectoscopie;
8) examinări imagistice:
- radiografie pulmonară (depistarea eventualelor metastaze pulmonare);
- urografie i.v. (stază, hidronefroză, rinichi nefuncţional);
- tomografie computerizată cu substanţă de contrast i.v. (adenopatiile pelvine, lomboaortice).
9) examinări de laborator:
- hemoleucogramă;
- uree, creatinină serică;
- glicemie;
- transaminaze hepatice;
- examen sumar de urină.
10) investigaţii opţionale (nu au acurateţe în depistarea adenopatiilor):
- imagistică prin rezonanţă magnetică;
- ecografie abdominală sau intravaginală;
- limfografie.
Anamneza poate orienta clinicianul asupra riscului CIN:

7
 - risc scăzut:
- fără activitate sexuală;
- contraceptive de tip barieră;
- vârsta de peste 60 de ani;
- examene citologice cervicale periodice;
- risc mediu:
- activitate sexuală obişnuită;
- avorturi şi/sau naşteri multiple;
- ectropion cervical persistent;
- risc crescut:
- viaţă sexuală începută precoce (sub 20 de ani);
- parteneri sexuali multipli;
- mediu social cu nivel scăzut;
- igienă sexuală precară sau absentă.
Examenul clinic ginecologic
Examenul clinic ginecologic constă în (30):
1) Examen cu valvele (vizualizarea colului uterin);
2) Tuşeu vaginal şi rectal (invazia ţesuturilor vecine) efectuat:
- de doi examinatori (evaluare subiectivă a dimensiunii tumorii şi afectării parametrelor);
- de ginecolog şi radioterapeut a pacientelor candidate pentru radioterapie;
- sub anestezie generală (mai mulţi examinatori şi relaxare musculară).
Examenul citologic Babeş-Papanicolau (PAP-testul)
Condiţii
Examenul citologic se efectuează în următoarele condiţii (30):
- de la 18 ani până la 65 ani (peste 65 de ani risc scăzut de cancer de col;
- după 3 examinări anuale normale, se efectuează la 2-3 ani;
- anual, în caz de antecedente CIN II/III (risc crescut de cancer);
- anual, în caz de imunosupresie (factor de risc);
- bianual în primul an de la depistarea HIV şi apoi anual (factor de risc);
- anual, în caz histerectomie subtotală (risc de a dezvolta cancer de col);
- anual, în caz histerectomie totală pentru CIN II/III (risc de leziuni vaginale);
- descrierea citologică trebuie să specifice:
- prezenţa sau absenţa anomaliilor celulare epiteliale;
- originea celulelor (scuamoasă sau glandulară);
- prezenţa microorganismelor cu potenţial infecţios (Trichomonas, Candida etc).
Tehnică
Testul Pap trebuie să includă probe din endocervix şi exocervix şi presupune (16):

8
 a) evitarea cremelor vaginale, timp de o săptămână, a duşului vaginal şi a contactului sexual
cu 48 de ore şi, respectiv, cu 24 de ore înainte de efectuarea testului;
b) prelevarea probei de la nivelul endocervixului: tamponul, cu vârful din bumbac, îmbibat în
soluţie salină, se introduce în canalul cervical şi se roteşte ferm pe suprafaţa canalului, apoi proba
obţinută este aplicată pe o lamă de sticlă (fig. 22.A.5.1);
c) prelevarea probei de la nivelul exocervixului: se introduce spatula cu protruzia mai mare în
interiorul canalului cervical şi se roteşte în sens orar 360° (dacă spatula nu acoperă întreaga zonă
de transformare, se roteşte din nou), apoi se aplică imediat proba pe o lamă de sticlă, prin rotirea
spatulei pe lamă în sens orar (fig. 22.A.5.1);
d) fixarea imediată a lamei cu ajutorul unui spray fixator sau prin plasarea ei într-un fixator cu
etanol 95%; dacă frotiul este prea subţire, rezultatul va fi un artefact uscat, cu celule insuficiente
pentru un screening adecvat, iar dacă va fi prea gros, coloraţia Papanicolaou nu va pătrunde; se
pot utiliza 2 lame, mai ales, dacă se utilizează pipeta endocervicală.

Fig. 22.A.5.1. Prelevarea probelor pentru Pap test (www.beautifulcervix.com)

Există 4 factori majori ce pot determina erori în prelevarea probei (16):

- colectare incorectă;
- transfer incorect de pe dispozitivul de recoltare pe lamă;
- uscare prin contactul cu aerul;
- contaminare cu lubrifianţi.
Citologia în mediu lichid reduce erorile testelor convenţionale. Prin recoltarea în mediu lichid,
întreaga probă este trimisă la laborator pentru procesare, fără pierderea sau deteriorarea celulelor
recoltate (fig. 22.A.5.2). Procesarea şi colorarea se realizează în sistem automat cu asigurarea
unei calităţi ridicate şi a unor rezultate standardizate.
Rezultat
Rezultatul se elaborează conform Sistemului Bethesda 2001, care include (33):
1) Celule scuamoase atipice:

9
 - ASC-US: celule epiteliale atipice cu semnificaţie neprecizată. Modificările celulelor epiteliale
sunt mai importante decât cele din procesele inflamatorii, dar nu suficiente pentru interpretarea ca
leziune intraepitelială. Prezintă un risc pentru o leziune de grad înalt de 10-20%;
- ASC-H: celule epiteliale atipice sugestive pentru leziuni intraepiteliale de grad înalt, dar care
nu întrunesc toate criteriile cantitative sau calitative pentru calificarea ca HSIL; 50% din ASC-H
prezintă riscul unei leziuni de grad înalt şi, de aceea, se recomandă colposcopia şi biopsia;
- LSIL: modificări celulare sugestive pentru o leziune intraepitelială de grad scăzut, fiind strict
localizate la nivelul epiteliului de acoperire al colului uterin, fără a depăşi membrana bazală, deci
fără potenţial invaziv; în această categorie se încadrează modificările induse de HPV (koilocitoză)
şi CIN1 (displazie uşoară) şi reprezintă indicaţie pentru colposcopie şi biopsie (fig. 22.A.5.3);
- HSIL: prezenţa unei leziuni intraepiteliale de grad înalt în care atipiile celulare sunt mai mari
şi afectează o proporţie mai mare de celulele, dar fără a depăşi membrana bazală; include CIN II
(displazie moderată) şi CIN III (displazie severă şi CIS) şi necesită colposcopie şi biopsie (fig. 8);
- SCC (carcinom scuamocelular): leziunea a depăşit membrana bazală (fig. 22.A.5.3);
2) Celule glandulare atipice:
- AGC: reuneşte modificările atipice ale celulelor epiteliului glandular superioare celor din
leziunile reactive sau reparatorii dar insuficiente pentru neoplazie. Dacă este posibilă identificarea
originii, atunci se precizează în raport, în caz contrar, sunt încadrate în categoria NOS (no other
specifications) fără alte specificaţii. Dacă modificările celulare sunt sugestive pentru prezenţa unei
leziuni neoplazice, se precizează în raport ca fiind sugestive pentru neoplazie. Specificaţia NOS
este folosită atunci când nu este posibilă precizarea potenţialului neoplazic al celulelor glandulare
atipice. Se recomandă colposcopie cu biopsia ariilor suspecte şi chiuretaj endocervical în cazul
celulelor glandulare atipice endocervicale sau biopsie endometrială pentru cele endometriale.
- AIS: semnifică prezenţa unei leziuni neoplazice limitată la epiteliul glandular endocervical
fără a depăşi membrana bazală. Este indicaţie de excizie, conizaţie sau histerectomie.
- Adenocarcinom endocervical, endometrial sau extrauterin (ovarian, salpingian): leziune ce
a depăşit epiteliul de suprafaţă şi are capacitate invazivă.

Fig. 22.A.5.2. Citologia în mediu lichid (www.synevo.ro)

10
 Fig. 22.A.5.3. Aspecte citologice normale şi patologice (colposcopiagdl.com)

Screeningul HPV
Screeningul HPV are o specificitate şi sensibilitate mai mare decât citologia şi se efectuează
la intervale de 3 ani, de la 25 ani până la 65 ani (30). Dacă testarea HPV este pozitivă, se
recomandă electrorezecţia cu ansa diatermică (ERAD), care reprezintă o metodă de tratament a
leziunilor precursoare ale cancerului de col uterin şi a infecţiei HPV (30) (fig. 22.A.5.4).

Fig. 22.A.5.4. Electrorezecţia cervicală cu ansa diatermică (www.digplanet.com)

Colposcopia
Condiţii
Colposcopia se efectuează în următoarele condiţii (30):
- citologie anormală şi/sau infecţie HPV, fără leziune macroscopică (se indică şi biopsia);
- examinarea este nesatisfăcătoare, dacă:
- zona de tranziţie nu se vizualizează complet;
- leziunea vizibilă se extinde în canalul endocervical;
- chiuretajul endocervical evidenţiază fragmente de displazie;
- există discordanţă între diversele metode de diagnostic.
Procedură
Examenul colposcopic presupune (16):
1) instalarea colposcopului, inspecţia vulvei şi perineului (inflamaţie, ulceraţie, infecţie HPV);

11
 2) introducerea speculului şi inspectarea vaginului (inflamaţie, ulceraţie, leziuni HPV);
3) expunerea şi curăţarea cervixului cu un tampon din bumbac;
4) examinarea colposcopică a cervixului (fig. 22.A.5.5, 22.A.5.6):
a) notarea culorii colului şi a prezenţei oricăror leziuni;
b) aplicarea, cu un tampon de bumbac, a acidului acetic 3-5%, care determină coagularea
proteinelor nucleului şi citoplasmei, proteinele devenind opace şi albe; acidul acetic nu afectează
epiteliul matur producător de glicogen, ci celulele displazice, care au nuclei mari cu o cantitate
mare de cromatină (proteină), epiteliul devenind aceto-alb; celulele metaplazice imature sunt, de
asemenea, influenţate de acidul acetic (nuclei mari), dar epiteliul metaplazic fiind foarte subţire, el
nu este la fel alb sau de opac ca CIN; leziunile CIN devin cu atât mai vizibile, cu cât sunt expuse
mai mult timp la acidul acetic (pătrunde în profunzime şi coagulează mai multe proteine);
c) căutarea marginilor externă şi internă ale epiteliului aceto-alb;
d) examinarea JSC (examinare corectă, dacă JSC este vizualizată în întregime);
e) căutarea modificărilor de tip punctaţie, mozaic şi de vascularizaţie;
f) examinarea cervixului cu ajutorul unui filtru verde, care accentuează marginile epiteliului
aceto-alb şi ajută la identificarea vaselor anormale;
g) badijonarea colului cu lugol (soluţie iod-iodurată) (testul Lahm-Schiller), care colorează
epiteliul normal exocervical în brun-acaju (celulele normale conţin glicogen), cel anormal având
zone iod-negative (rezerve de glicogen reduse), din care se va preleva biopsie.

Fig. fig. 22.A.5.5. Col uterin normal la colposcopie (www.mdanderson.org)

Rezultate
Leziunile colposcopice ce sugerează malignitatea sunt: leucoplazia, punctaţia, mozaicul şi
vascularizaţia anormală (16) (fig. 22.A.5.7).
Leucoplazia semnifică, în traducere, un placard alb. În termeni colposcopici, acest placard
este un epiteliu alb, vizibil înainte de aplicarea de acid acetic. Leucoplazia rezultă prin apariţia unui
strat de cheratină pe suprafaţa epiteliului.

12
 Celulele scuamoase imature au capacitatea de a se transforma în celule producătoare de
cheratină sau de glicogen. În vagin şi la nivelul cervixului, diferenţierea normală este către
producerea de glicogen, producerea de cheratină fiind anormală. Cea mai frecventă cauză de
leucoplazie este infecţia cu HPV. Întrucât colposcopia nu poate vizualiza vascularizaţia subiacentă
prin stratul gros de cheratină, leucoplazia trebuie biopsiată (excludere carcinom cheratinizat) (16).
Punctaţia reprezintă capilare dilatate ce se termină la suprafaţă şi care apar sub forma unor
puncte de culoare roşie. Când aceste capilare apar într-o arie bine delimitată de epiteliu aceto-alb,
ele indică un epiteliu anormal, cel mai adesea CIN.
Mozaicul reprezintă zone de epiteliu aceto-alb înconjurate de capilarele terminale şi sunt de
formă circulară sau poligonală, cu aspect de „ţiglă”.
Vascularizaţia anormală este caracteristică pentru cancerul invaziv şi include vase sinuoase,
ramificate sau care formează reţele.

Fig. 22.A.5.6. Leziuni colposcopice (colposcopiagdl.com)

Fig. 22.A.5.7. Leziuni colposcopice suspecte de malignitate (medicinadocasal.com.br)

Chiuretajul endocervical şi chiuretajul uterin fracţionat

Chiuretajul endocervical este indicat în următoarele cazuri (30):
- leziune extinsă în canalul cervical;
- citologie anormală, iar colposcopia nu evidenţiază modificări patologice;
- citologie anormală, iar colposcopia nu vizualizează toată joncţiunea scuamocilindrică.
Chiuretajul biopsic fracţionat de la nivelul canalului endocervical şi a endometrului poate să
depisteze extensia cervicală a unui cancer endometrial, ceea ce modifică planul terapeutic.
Biopsia şi conizaţia cervicală
13
 Biopsia este indicată în toate leziunile cervicale suspecte de malignitate (30).
Conizaţia este indicată în următoarele cazuri (30) (fig. 22.A.5.8, 22.A.5.9):
- chiuretajul endocervical nu evidenţiază o leziune care să explice citologia anormală;
- colposcopia este nesatisfăcătoare în caz de citologie anormală;
- colposcopia nu evidenţiază întreaga leziune persistentă la citologie;
- leziunile de tip HG-SIL şi ASC-H;
- biopsia cervicală evidenţiază carcinom cervical in situ sau microinvaziv;
- discordanţă între rezultatele chiuretajului endocervical, citologiei şi colposcopiei;
- citologia suspectează adenocarcinom cervical in situ.

Fig. 22.A.5.8. Conizaţie cervicală cu bisturiul (www.erha.com.mx)

Fig. 22.A.5.9. Conizaţie cervicală cu electrocauterul (www.erha.com.mx)

Cistoscopia
Cistoscopia este recomandată în stadiile (30):
- IIB, III şi IVA (afectare posibilă a vezicii urinare);
- IB şi IIA cu tumoră peste 4 cm (afectare vezicală prin vecinătate anatomică).
Rectoscopia
Rectoscopia este recomandată în caz de (30):
- simptomatologie rectală (sugerează afectarea rectală sau un neoplasm rectal);
- stadiu IVA (afectare rectală posibilă).
22.A.6. STADIALIZARE
Stadializarea FIGO este următoarea (30) (fig. 22.A.6.1 - 22.A.6.4):
Stadiu 0: Carcinom in situ, carcinom intraepitelial.

14
 Stadiu I: Carcinom localizat strict la nivelul colului:
IA: carcinom de col preclinic, diagnosticat numai prin examen microscopic;
IA1: invazie stromala < 3 mm în profunzime şi < 7 mm în suprafaţă;
IA2: invazie stromală > 3 mm , dar nu > 5 mm în profunzime şi < 7 mm în suprafaţă;
IB: leziune evidentă clinic, localizată la col sau leziune preclinică mai mare decât IA;
IB1: leziune cu dimensiune < 4 cm;
IB2: leziune cu dimensiune > 4 cm;
Stadiu II: carcinom extins în afara colului, dar nu până la peretele pelvin; tumora invadează
vaginul, dar nu până la 1/3 inferioară:
IIA: fără invazie parametrială evidentă, invazia celor 2/3 superioare ale vaginului;
IIB: invazie parametrială, dar nu până la peretele pelvin.
Stadiu III: tumoră extinsă până la peretele pelvin sau la 1/3 inferioară a vaginului; se includ
toate cazurile cu hidronefroză sau rinichi nefuncţional:
IIIA: invazia 1/3 inferioare a vaginului, fără extensie la peretele pelvin;
IIIB: extensie pânã la peretele pelvin sau hidronefroză sau rinichi nefuncţional.
Stadiu IV: tumoră extinsă în afara pelvisului sau la mucoasa vezicală sau rectală; edemul
bulos al vezicii urinare nu se include în stadiul IV.
IVA: invazia organelor învecinate (biopsie pozitivă de la nivelul vezicii sau rectului);
IVB: propagare la organe la distanţă.

Fig. 22.A.6.1. Stadiul I FIGO al cancerului de col (după CancerHelp UK)

Se poate utiliza şi stadializarea FIGO modificată de MD Anderson Cancer Center (MDACC),

care permite evaluarea mai precisă a extinderii bolii, respectiv a invaziei parametriale în stadiul II
(1/3 medială sau 2/3 mediale) şi invazia uni- sau bilaterală a parametrului în stadiul III (30).
Când există o incertitudine în stadializare, bolnava se include în stadiul mai puţin avansat,
pentru că supratratamentul generează complicaţii (30).
Pacientele cu hidronefroză sau rinichi nefuncţional, trebuie incluse în stadiul IIIB, indiferent
de constatările de la nivelul pelvisului (30).

15
 Suspiciunea de invazie vezicală sau rectală trebuie confirmată biopsic pentru ca pacientele
să fie incluse în stadiul IV. Edemul bulos de la nivelul vezicii urinare şi îngroşarea mucoasei rectale
pot avea şi alte cauze decât invazia neoplazică (30).

Fig. 22.A.6.2. Stadiul II FIGO al cancerului de col (după CancerHelp UK)

Fig. 22.A.6.3. Stadiul III FIGO al cancerului de col (după CancerHelp UK)

Fig. 22.A.6.4. Stadiul IV FIGO al cancerului de col (după CancerHelp UK)

22.A.7. DISEMINARE
Căile de diseminare ale cancerului de col invaziv (30):
- directă: extindere, din aproape în aproape, la vagin, parametre, vezică, rect;

16
 - limfatică: în ganglionii limfatici locali, regionali şi centrali;
- hematogenă: în organe la distanţă (ficat, pulmon).
22.A.8. PROGNOSTIC
Principalii factori de prognostic sunt (30):
- stadiul şi volumul tumorii;
- invazia ganglionară pelvină şi para-aortică;
- tipul histologic şi gradul de malignitate;
- invazia vasculară şi limfatică.
22.A.9. CONDUITĂ TERAPEUTICĂ
Măsurile terapeutice sunt dictate de stadiul clinic al cancerului, de vârsta şi starea generală a
pacientei. Modalităţile de tratament includ chirurgia şi radioterapia. Chimioterapia poate fi utilizată
ca adjuvant în radioterapie sau pentru controlul recurenţelor locale şi al metastazelor (16).
Tratamentul chirurgical
Chirurgia singură este, în general, rezervată pentru pacientele cu tumoră locală de volum
mic, acceptabil de tinere şi sănătoase. În stadiile precoce, ea constă în (fig. 22.A.9.1 - 22.A.9.3):
1) Stadiul IA1 (invazie < 3 mm):
- fără invazia spaţiului limfovascular: histerectomie tip I (extrafascială) sau conizaţie;
- cu invazia spaţiului limfovascular: histerectomie tip I sau II cu disecţie ganglioni limfatici.
2) Stadiul IA2 (invazie > 3-5 mm): histerectomie tip II cu limfanedectomie pelviană.
3) Stadiul IB (invazie > 5 mm): histerectomie tip III cu limfadenectomie pelviană.
4) Stadiul IIA (fără afectare parametrială): histerectomie tip III cu limfadenectomie şi evaluare
ganglioni limfatici paraaortici.

Fig. 22.A.9.1. Histerectomia totală: secţionare anexe şi peritoneu vezico-uterin (selcuksomer.com)

Cele mai bune rezultate sunt obţinute Ia pacientele cu o tumoră sub 3 cm şi fără metastaze
ganglionare. Supravieţuirea la 5 ani după chirurgie este de 84% în stadiul IB şi 75% în stadiul IIA.
Histerectomia radicală tip II (Wertheim) (37) include excizia jumătăţii mediale a ligamentelor
cardinale şi uterosacrate şi a ganglionilor limfatici pelvieni (fig. 22.A.9.4 - 22.A.9.7).

17
 Fig. 22.A.9.2. Histerectomia totală: decolare vezică şi clampare arteră uterină (selcuksomer.com)

Fig. 22.A.9.3. Histerectomia totală: excizie uter şi sutură vagin (selcuksomer.com)

Fig. 22.A.9.4. Histerectomie Wertheim: disecţie arteră uterină şi ureter (www.abgrj.org.br)

Histerectomia radicală tip III (Meigs) (24) include excizia ganglionilor pelvieni, celei mai mari
părţi a ligamentelor uterosacrate şi cardinale, precum şi a 1/3 superioare a vaginului (fig. 22.A.9.8).
Piver (29) a clasificat procedeele chirurgicale utilizate în cancerul de col, astfel (fig. 22.A.9.8):
- tip I: histerectomie simplă;

18
 - tip II: histerectomie cu rezecţia parametrului medial de ureter;
- tip III: histerectomie cu rezecţia parametrului până la peretele pelvin;
- tip IV: chirurgie ultraradicală.

Fig. 22.A.9.5. Histerectomie Wertheim: secţionarea vaginului (www.abgrj.org.br)

Fig. 22.A.9.6. Limfadenectomie pelviană (depo.frame.com.tr/)

Fig. 22.A.9.7. Limfadenectomie pelviană laparoscopică (s.oden.free.fr)

Radioterapia
Radioterapia asociază, de obicei, iradierea pelviană cu brahiterapia intracavitară (sursa de
radiaţii este plasată în vecinătatea tumorii) şi constă în administrarea unor doze curative la nivelul
tumorii primare şi al ganglionilor limfatici regionali. Administrarea exclusivă a terapiei intracavitare
poate fi utilizată în stadii precoce, când incidenţa metastazelor ganglionare este neglijabilă (16).
Radioterapia poate fi utilizată în toate stadiile de cancer cervical în scop curativ sau paleativ.
19
 Radioterapia poate fi utilizată împreună cu chirurgia pentru tumorile peste 4 cm, („col în
butoi"), în stadiile IB şi IIA, şi cu chimioterapia, în tumorile locale din stadiile IIB - IVA, pentru
îmbunătăţirea supravieţuirii. Celulele maligne par mai sensibile la efectele radiaţiilor ionizante şi
sunt mai puţin capabile să remedieze distrugerile letale, decât ţesutul normal (16).
Supravieţuirea la 5 ani după radioterapie este de 85% în stadiile IB şi IIA, 67% în stadiul IIB,
45% în stadiul IIIA, 36% în stadiul IIIB şi 14% în stadiul IVA (16).

Fig. 22.A.9.8. Tipurile de histerectomie descrise de Piver (s.oden.free.fr)

Supravegherea postoperatorie
Se estimează că 35% dintre pacientele cu cancer cervical invaziv au afectare persistentă
sau recurentă. Cele mai multe (85%) prezintă recurenţă în primii 3 ani de tratamentul iniţial şi, de
aceea, controalele frecvente sunt obligatorii. Semnele de suspiciune sunt următoarele (16):
- leziune cervicală persistentă;
- pierdere în greutate inexplicabilă;
- edem unilateral al membrului inferior;
- durere pelvică sau sciatică;
- scurgere vaginală serosangvinolentă;
- obstrucţie ureterală progresivă;
- mărire a ganglionilor supraclaviculari;
- tuse persistentă sau hemoptizie.
Tratamentul recurenţelor
Tratamentul recurenţelor este următorul (16):
a) recurenţe locale:
- radioterapie: rezolvă 25% din cazurile tratate întâi chirurgical;
- excizie pelvică (parţială, totală): rezolvă peste 70% din cazurile tratate prin radioterapie;
b) recurenţe metastatice:
- chimioterapie, în general, ratele de răspuns fiind variabile şi de durată limitată;
- radioterapie pentru tratamentul paliativ al metastazelor dureroase.
20
 22.B. CANCERUL DE ENDOMETRU
22.B.1. EPIDEMIOLOGIE
Incidenţă
Cancerul de corp uterin include carcinomul de endometru, care, în România, ocupă locul 4,
atât ca incidenţă (7,8%), cât şi ca mortalitate prin cancer genital (5,7%-5,9%) (8), sarcomul uterin
(2-6% din cancerele uterine) şi tumora trofoblastică gestaţională, care, adesea, urmează unei
sarcini molare. În SUA, cancerul endometrial ocupă locul 1 în cadrul cancerelor ginecologice (19).
Factori de risc
Factorii de risc ai cancerului de endometru sunt următorii (32):
- obezitate, diabet zaharat, hipertensiune arterială;
- infertilitate anovulatorie, menopauză tardivă;
- istoric familial – sindrom Lynch II 47, mutaţii ale genei BRCA;
- expunere prelungită la estrogeni, tratament cu tamoxifen.
Factorii protectori pentru cancerul de endometru sunt următorii (31):
- contraceptivele orale combinate;
- terapia hormonală combinată de substituţie în menopauză;
- activitatea fizică.
Hiperplazia endometrială
Hiperplazia endometrială reprezintă un spectru de alterări morfologice şi biologice ale
glandelor endometriale şi stromei, ce variază de la exagerări ale unor trăsături fiziologice până la
carcinom in situ. Ea rezultă prin stimulare estrogenică în absenţa influenţei progesteronice (cicluri
anovulatorii) şi poate produce sângerări uterine anormale, poate fi asociată cu tumori ovariene
estrogeno-secretante şi poate preceda sau coexista cu un cancer endometrial (23).
Din punct de vedere arhitectural, hiperplazia endometrială poate fi (23):
- simplă: glande dilatate sau chistice cu forme rotunde sau uşor neregulate, raport crescut
glande/stromă, fără aglomerări glandulare şi atipii citologice;
- complexă: glande aglomerate cu arhitectură complexă (înmugurire şi plicaturare), stromă în
cantitate redusă cu absenţa atipiilor citologice;
- atipică: nuclei mari de forme variabile, raport nucleu/citoplasmă crescut, cromatină cu
aspect de blocuri neregulate separate de spaţii clare.
Cele mai multe hiperplazii endometriale par să rămână stabile (18%) sau să regreseze
(74%), potenţialul malign fiind influenţat de vârstă, boli ovariene, endocrinopatii, obezitate şi
expunere la hormoni exogeni. Aproximativ 25% dintre femeile cu hiperplazie atipică prezintă un
carcinom endometrial asociat. Tratamentul progestativ este eficient în hiperplazia endometrială
fără aţipii, iar în hiperplazia complexă sau atipică, administrarea continuă de megestrol acetat
(40mg/zi) pare cel mai sigur tratament. El trebuie continuat 2-3 luni, după care se efectuează
biopsia endometrială pentru evaluarea răspunsului (23).

21
 22.B.2. ANATOMIE PATOLOGICĂ
Clasificare histopatologică
Clasificarea histopatologică, după OMS, este următoarea (34):
1. Adenocarcinom endometrioid (80%):
a) cu diferenţiere scuamoasă (15 – 25%):
- adenoacantom;
- carcinom adenoscuamos;
- “glassy cell carcinoma”.
b) viloglandular (2%);
c) secretor (1%);
d) cu celule ciliate;
2. Adenocarcinom mucinos (5%);
3. Adenocarcinom cu celule clare (sub 5%);
4. Adenocarcinom seros (3 – 4%);
5. Adenocarcinom mixt;
6. Carcinom scuamos;
7. Carcinom tranziţional;
8. Carcinom cu celule mici;
9. Carcinom nediferenţiat.
Diferenţiere histologică
Diferenţierea unui carcinom este determinată de tipul arhitectural al creşterii celulare şi de
caracteristicile nucleului. Gradele carcinomului endometrial, după FIGO 1989, (17) sunt:
- G1: < 5% din tumoră prezintă un model de creştere de tip solid;
- G2: 6-50% din tumoră prezintă un model de creştere de tip solid;
- G3: > 50% din tumoră prezintă un model de creştere de tip solid.
Asociere cancer endometrial şi ovarian
Reprezintă cea mai frecventă asociere de neoplasme genitale cu o incidenţă de 1,4-3,8%.
C e l mai frecvent, cancerul endometrial şi cel ovarian sunt adenocarcinoame endometroide bine
diferenţiate, de grad scăzut, cu prognostic favorabil. Adesea, pacientele se află în premenopauză
şi prezintă sângerare uterină anormală, cancerul ovarian fiind descoperit accidental (23).
22.B.3. DIAGNOSTIC
Simptomatologia cancerului endometrial este următoarea (23):
- sângerare uterină sau secreţie vaginală anormală (90% din cazuri);
- hematometrie sau piometrie, în caz de stenoză cervicală;
- asimptomatic (mai puţin de 5% din cazuri).
Screening-ul nu este recomandat, sensibilitatea examenului citologic fiind de 50% (11). El se
efectuează la pacientele cu istoric familial de cancer colorectal nonpolipozic ereditar (HNPCC) sau
purtătoare a unei mutaţii genice pentru HNPCC (risc de cancer de endometru de 40-60%) (21).

22
Diagnosticul se bazează pe investigarea stării endometrului prin (31):
- ecografie transvaginală;
- histeroscopie diagnostică;
- aspiraţie uterină;
- chiuretaj uterin cu examen histopatologic al fragmentelor tisulare.
Investigaţiile necesare pentru bilanţ şi stadializare sunt următoarele:
- radioscopie pulmonară;
- ecografie abdominală;
- electrocardiogramă;
- analize de laborator:
- hemoleucogramă, glicemie, teste de coagulare (TQ, INR, APTT, TS);
- transaminaze, bilirubină, creatinină, uree;
- examen TC/RMN (invazie miometru, extensie la col, metastaze);
- scintigrafie osoasă, colonoscopie, cistoscopie (metastaze).
Stadializarea chirurgicală necesită (33):
- aspiraţie sau lavaj peritoneal pentru citologie din produsul recoltat;
- histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie;
- limfadenectomie pelvină (opţională în stadiul IA sau IB şi grading tumoral 1 sau 2);
- biopsie peritoneală (zone suspecte, fund de sac Douglas şi preuterin, firide parietocolice);
- biopsie ganglionară lomboaortică;
- secţionare uter (limfadenectomie obligatorie, dacă miometrul este invadat peste 50%).
22.B.4. STADIALIZARE
Stadializarea FIGO a cancerului de endometru este următoarea (18) (fig. 22.B.4.1):
Stadiu 0: Carcinom „in situ” (carcinom preinvaziv).
Stadiu I: Tumoră limitată la corpul uterin:
IA: tumoră limitată la endometru;
IB: tumora invadează mai puţin de 50% din miometru;
IC: tumora invadează mai mult de 50% din miometru.
Stadiu II: Tumora invadează cervixul, dar nu se extinde în afara uterului:
IIA: invadarea glandelor endocervicale;
IIB: invazie stromală cervicală.
Stadiu III: Invazia locoregională:
IIIA: seroasa sau/şi anexa sau/şi citologie peritoneală pozitivă;
IIIB: extinderea la nivelul vaginului;
IIIC: metastaze ganglionare pelvine sau para-aortice.
Stadiu IV: Invazia vezicii urinare sau rectului sau metastaze la distanţă:
IVA: tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau a intestinului;
IVB: metastaze la distanţă.

23
 Fig. 22.B.4.1. Stadiile FIGO ale cancerului de endometru (după CancerHelp UK)

22.B.5. PROGNOSTIC
Vindecarea şi supravietuirea depind de tipul histologic, invazia miometrială şi ganglionară,
extinderea extrauterină şi de dimensiunea tumorii. Riscul de recidivă este următorul (9):
a) scăzut:
- grad histologic 1 sau 2 în stadiile IA, IB;
- grad histologic 3 în stadiul IA;
- tumoră limitată la nivelul fundului uterin;
- fără invadare limfoganglionară;
b) intermediar:
- grad histologic 1 sau 2 în stadiile IC;
- invadarea istmului sau a colului uterin
- fără metastaze sau invadare limfoganglionară;
c) crescut:
- grad histologic 3 cu invadarea miometrului;
- grad histologic 2 cu invazia miometrului 50%, a istmului, cervixului sau vaginului;
- metastaze la nivelul pelvisului sau anexelor;
- cu invadare limfoganglionară.
22.B.6. CONDUITĂ ŞI TRATAMENT
Tratamentul cancerului operabil
Conduita terapeutică în cancerul de endometru operabil este următoarea (1, 31):

24
 - profilaxia bolii tromboembolice cu heparină nefracţionată sau cu greutate moleculară mică;
- antibioprofilaxie (risc de infecţie prin deschiderea vaginului şi durata crescută a intervenţiei);
- în toate cazurile, trebuie practicate:
- aspiraţie sau lavaj peritoneal pentru citologie din produsul recoltat;
- histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie;
- limfadenectomie pelvină bilaterală (ganglioni iliaci externi şi obturatori) (opţională în
stadiul IA sau IB şi grading tumoral 1 sau 2);
- biopsie peritoneală (fund de sac Douglas şi preuterin, firide parietocolice);
- biopsie ganglionară lomboaortică;
- secţionare uter (limfadenectomie, dacă miometrul este invadat peste 50%).
Tratamentul pacientelor în funcţie de riscul de recidivă (31):
a) risc scăzut: brahiterapie intravaginală în stadiul IA cu grad 3 (risc de recidivă vaginală);
b) risc intermediar: radioterapie adjuvantă;
c) risc crescut: radioterapie, chimioterapie.
Tratamentul cancerului inoperabil
Cazurile inoperabile (din cauze medicale sau chirurgicale) se îndrumă către radioterapie,
radiochimioterapie şi/sau hormonoterapie (31).
Tratamentul categoriilor speciale
Tratamentul acestor paciente include (31):
a) cancer de endometru cu celulă clară şi papilar seros:
- histerectomie totală cu anexectomie bilaterală;
- omentectomie;
- limfadenectomie pelvină bilaterală;
- citologie peritoneală;
- citoreducţie (excizia diseminărilor tumorale);
- biopsii peritoneale din zonele suspecte;
- chimioterapie (citoreducţie optimă pentru un efect maxim);
- radioterapie (rezultate contradictorii, dar creşte supravieţuirea);
b) cancer de endometru şi de ovar (10% din cancerul ovarian şi 5% din cel endometrial):
- citologie peritoneală;
- histerectomie totală cu anexectomie bilaterală;
- biopsii peritoneale;
- limfadenectomie pelviană;
- biopsii ganglionare lomboaortice;
- omentectomie;
- chimioterapie şi radioterapie;
c) cancer de endometru avansat sau recidivat:
- recidivă vaginală izolată: excizie urmată de chimio/radioterapie;

25
 - leziuni nerezecabile: biopsie urmată de chimio/radioterapie;
- boală avansată: RT, terapie sistemică, chimioterapie sau/şi hormonoterapie:
- tumoră cu receptori de progesteron: hormonoterapie (megestrol acetat);
- tumoră fără receptori de progesteron: chimioterapie.
Monitorizare
Pacientele tratate pentru cancer de endometru sunt monitorizate astfel (31):
a) control periodic:
- în primul an, la 3 luni;
- în al doilea an, la 6 luni;
- ulterior, anual.
b) radioscopie sau radiografie pulmonară, anual (metastaza pulmonară e cea mai frecventă);
c) citologie vaginală la 6 luni în primii 2 ani, apoi anual;
d) determinarea CA-125, dacă a fost crescut iniţial (anunţă recidiva).

22.C. SARCOMUL UTERIN

22.C.1. EPIDEMIOLOGIE
Sarcomul uterin are origine mezodermală, este relativ rar, dar cu malignitate maximă. S-a
constatat creşterea incidenţei sarcomului după iradierea pelvisului efectuată pentru un carcinom
cervical sau pentru o afecţiune benignă (23).
22.C.2. CARACTERISTICILE VARIANTELOR HISTOLOGICE
Cele mai frecvente variante histologice de sarcom uterin sunt (23):
- leiomiosarcomul (40%);
- tumora malignă mülleriană mixtă (40%);
- sarcomul endometrial stromal (15%);
- altele (5%) (carcinosarcom, rabdomiosarcom, condrosarcom etc).
Tumorile endometriale stromale
Apar, în principal, în perimenopauză (45-50 de ani), iar o treime, în postmenopauză. Nu au
nici o asociere cu paritatea, cu alte afecţiuni sau cu radioterapia pelviană anterioară.
Cel mai frecvent simptom este sângerarea uterină anormală. Examinarea pelvisului relevă o
mărire regulată sau neregulată a uterului, asociată cu indurarea nodulară a parametrelor (23).
Diagnosticul preoperator poate fi confirmat de biopsia endometrială, dar, de obicei, el este de
leiomiom uterin. Intraoperator se descoperă un uter mărit, ce conţine ţesut tumoral moale, necrotic
şi hemoragic, care prezintă proeminenţe, cu aspect vermicular, în venele pelviene (23).
Tumorile endometriale stromale conţin celule asemănătoare stromei endometriale normale,
iar, în funcţie de activitatea mitotică, invazia vasculară şi prognostic, se împart în trei tipuri (23):
a) nodulul stromal endometrial (benign);
b) sarcomul stromal cu grad mic (mioza stromală endolimfatică);
c) sarcomul stromal endometrial (supravieţuire la 5 ani de aproximativ 25%).

26
 Leiomiosarcoamele
Apar la o vârstă medie (43-53 de ani) mai mică decât alte sarcoame, ceea ce oferă o şansă
mai bună de supravieţuire. Nu prezintă asocieri cu paritatea sau alte afecţiuni medicale, dar în 4%
din cazuri se constată istoric de iradiere pelviană anterioară. Incidenţa malignizării leiomioamelor
uterine benigne este între 0,13-0,81% (23).
Simptomele iniţiale sunt de scurtă durată (în medie 6 luni) şi includ: sângerare vaginală,
durere sau senzaţie de presiune pelviană. La examenul fizic se constată o masă tumorală pelviană
dezvoltată rapid. Biopsia endometrială poate stabili diagnosticul la aproximativ 1/3 din cazuri, dacă
leziunea este submucoasă. Ratele de supravieţuire sunt în medie de 47% (23).
Tumorile mülleriene maligne mixte
Reprezintă, din punct de vedere histologic, un amestec de elemente sarcomatoase şi
carcinomatoase. Elementul carcinomatos este, de obicei, glandular, iar cel sarcomatos poate fi
asemănător stromei endometriale normale (omolog), aşa-numitul carcinosarcom, sau poate fi
alcătuit din ţesuturi ce nu aparţin uterului, precum cartilaje, os sau muşchi (heterolog). Aceste
tumori derivă, probabil, din celulele stromale endometriale pluripotente (23).
Sângerarea în postmenopauză este cel mai frecvent simptom, diagnosticul fiind precizat prin
biopsia masei endocervicale sau prin chiuretaj uterin. Invazia miometrială profundă, prezentă la
aproape jumătate din cazurile aflate în stadiul I, se asociază cu prognostic rezervat (aproape toate
pacientele decedează). În general, supravieţuirea la 5 ani este de aproximativ 20-30% (23).
22.C.3. STADIALIZARE
Stadializarea sarcoamelor se bazează pe sistemul FIGO pentru carcinomul endometrial.
22.C.4. TRATAMENT
Tratamentul sarcomului uterin este următorul (31):
- citologie peritoneală;
- histerectomie totală cu anexectomie bilaterală;
- limfadenectomie pelvină bilaterală (nu este necesară în leiomiosarcom);
- radioterapie şi chimioterapie în stadiile I şi II (creşte supravieţuirea şi scade recidiva locală);
- radioterapie, chimioterapie şi terapie hormonală în stadiile III şi IVa;
- trimitere la oncologie în stadiul IVb.

22.D. BOALA TROFOBLASTICĂ GESTAŢIONALĂ

22.D.1. EPIDEMIOLOGIE
Boala trofoblastică gestaţională cuprinde un spectru de boli proliferative ale trofoblastului, de
la mola hidatiformă la coriocarcinom (forma malignă), şi sintetizează, aproape întotdeauna, HCG
(gonadotrofina corionică umană), care este un marker sensibil şi specific (5).
Mola hidatiformă are o incidenţă de 1/1.000-2.000 sarcini în SUA, iar transformarea malignă
apare în 6-19% din cazuri. Mola completă apare odată la 40 de sarcini molare, odată la 15.000 de
avorturi şi odată la 150.0000 de sarcini normale (5).

27
 În general, 80% dintre sarcinile molare se soldează cu avorturi, 15% sunt mole invazive şi
5% sunt coriocarcinoame. Coriocarcinomul se asociază cu antecedente de molă (50% din cazuri),
istoric de avort (25%), naştere la termen (20%) şi sarcină ectopică (5%) (20).
22.D.2. HISTOLOGIE
Clasificarea bolii trofoblastice gestaţionale este următoarea (5):
1. Mola hidatiformă (sarcina molară) completă, parţială sau invazivă;
2. Coriocarcinomul (corioepiteliomul);
3. Tumora trofoblastică cu sediu placentar (TTSP);
4. Leziuni trofoblastice diverse:
- sediu placentar exagerat;
- nodulii şi plăcile cu sediu placentar;
- leziuni trofoblastice neclasificate;
5. Boala trofoblastică persistentă.
Mola hidatiformă e caracterizată de îngroşarea hidropică a vilozităţilor coriale şi proliferarea
trofoblastului, fără evidenţa invaziei miometriale şi vasculare.
Mola invazivă are o evoluţie locală, rareori metastatică, caracterizată microscopic de invazia
trofoblastică a miometrului, cu structuri vilozitare identificabile.
Coriocarcinomul este tumora malignă a epiteliului trofoblastic, miometrul şi vasele sanguine
fiind invadate de arii de hemoragie şi necroză. Grupuri de celule trofoblastice invadează ţesutul
normal şi diseminează la distanţă în plămâni, creier, ficat, pelvis, vagin, splină, intestine şi rinichi.
Tumorile cu sediu placentar sunt foarte rare şi provin din celulele trofoblastului intermediar
(secretă cantităţi mai mari de hormon lactogen placentar, decât de HCG).
Ele se prezintă clinic sub forma unor noduli în miometru şi endometru după înlăturarea molei
şi, de obicei, apar după un avort sau o sarcină la termen (20).
22.D.3. DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul bolii trofoblastice gestaţionale sunt (12):
- sarcină în curs sau recentă;
- pierderi hemoragice vaginale după mola veziculară, avort sau sarcină normală;
- nivel crescut de HCG în sânge şi urină.
Diagnosticul diferenţial între mola completă şi cea parţială este prezentat în tab. 22.D.3.1.
Evaluarea pacientei cu boala trofoblastică persistentă include (14):
- examinarea fizică;
- valorile serice ale βHCG şi testele uzuale de laborator;
- ecografia pelvină, examenul CT pelvin, abdominal şi toracic;
- examenul CT cerebral (numai în prezenţa metastazelor hepatice şi pulmonare).
22.D.4. STADIALIZARE
Stadializarea TNM AJCC/UICC
Stadializarea TNM AJCC/UICC a bolii trofoblastice maligne este (4):

28
 T (tumoră primară):
- T1 tumoră limitată la uter;
- T2 tumoră extinsă direct/ metastatic la alte structuri (vagin, ovar, ligament larg, trompe);
M (metastaze la distanţă):
- Mo metastaze la distanţă absente;
- M1a metastaze pulmonare;
- M1b alte metastaze la distanţă +/- pulmonare.

Tab. 2. Diagnosticul diferenţial între mola completă şi cea parţială (15)

Caracteristici Molă completă Molă parţială
Sângerare vaginală frecventă frecventă
Evacuare de vezicule frecventă ocazională
Aspect ecografic de „furtună de zăpadă” frecvent ocazional
Chiste ovariene luteinice 20% din cazuri rar
Mărime uter ≥ vârsta sarcinii < vârsta sarcinii
Boală trofoblastică post-molară 20% din cazuri 5-10% din cazuri
Cariotip 46XX / 46XY 69XXX / 69XXY
Aspect histologic:
- ţesut fetal absent prezent
- trofoblast proliferant abundent variabil
- vilozităţi hidropice abundente variabile

Stadializarea FIGO
Stadializarea FIGO include următoarele stadii (22):
I: boală localizată la uter;
II: extensie în afara uterului, dar limitată la structurile genitale (anexe, vagin, ligament larg);
III: extensie la plămâni, cu sau fără afectarea tractului genital;
IV: metastaze în alte sedii.
Sistemul anatomic de stadializare, adoptat de FIGO în 1982, a fost modificat în 2000 pentru
a include scorul prognostic elaborat de OMS (4) (tab. 22.D.3.2).
Sistemul de scor prognostic OMS
Scorul prognostic OMS este prezentat în tab. 22.D.3.3. Scorul total obţinut evidenţiază riscul
fiecărei paciente: 4 = risc scăzut, 5-7 = risc mediu, > 7 = risc crescut.
Clasificarea clinică
Clasificarea clinică utilizează sistemul bazat pe grupele prognostice, astfel (22):
a) boală trofoblastică non-metastatică, diagnosticul fiind sugerat de:
- persistenţa valorilor crescute ale βHCG (platou);
- histologia de coriocarcinom în absenţa bolii metastatice detectabile;
b) boală trofoblastică metastatică de prognostic favorabil:
- ultima sarcină cu mai puţin de 4 luni în urmă;
- βHCG < 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau < 40.000 mUI/ml sânge;
- absenţa metastazelor hepatice sau cerebrale;
- absenţa chimioterapiei în antecedente;

29
 - avort;
c) boală trofoblastică metastatică de prognostic nefavorabil:
- ultima sarcină cu mai mult de 4 luni în urmă;
- βHCG > 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau > 40.000 mUI/ml sânge;
- metastaze hepatice sau cerebrale prezente;
- chimioterapie în antecedente;
- sarcină la termen.

Tab. 22.D.3.2. Stadializarea FIGO modificată (4)

Stadii FIGO T M Risc
Stadiul I T1 M0 Necunoscut
IA T1 M0 Scăzut
IB T1 M0 Crescut
Stadiul II T2 M0 Necunoscut
IIA T2 M0 Scăzut
IIB T2 M0 Crescut
Stadiul III Orice T M1a Necunoscut
IIIA Orice T M1a Scăzut
IIIB Orice T M1a Crescut
Stadiul IV Orice T M1b Necunoscut
IVA Orice T M1b Scăzut
IVB Orice T M1b Crescut

Tab. 22.D.3.3. Sistemul de scor prognostic propus de OMS (20)

Factor prognostic Scor 0 Scor 1 Scor 2 Scor 4
Vârstă (ani) < 39 > 39
Sarcină în antecedente molă hidatiformă avort sarcină la termen
Interval (luni)* <4 4-6 7-12 > 12
βHCG (UI/L) >1.000 1.000-10.000 10.000-100.000 >100.000
Mărime tumoră < 3 cm 3-4 cm > 5 cm
Sediu metastaze plămân splină, rinichi tub digestiv, ficat creier
Număr metastaze 1-3 4-8 >8
Citostatice anterioare 1 ≥2
*Timpul scurs între sarcina anterioară şi debutul chimioterapiei.

22.D.5. TRATAMENT
Principii terapeutice
Tratamentul bolii trofoblastice gestaţionale este bazat, mai mult, pe diagnosticul clinic, decât
pe cel histologic, acceptându-se iniţierea tratamentului oncologic, fără confirmarea histologică (22).
Această derogare, de la unul dintre principiile fundamentale ale oncologiei, este motivată de
faptul că biopsia acestor tumori prezintă riscul unei hemoragiii severe, ce ar contribui la amânarea
terapiei (22). Factorii prognostici joacă un rol esenţial în elaborarea strategiei terapeutice.
Tratamentul chirurgical
Chirurgia îndeplineşte un rol redus, dar determinant în terapia tumorilor trofoblastice şi are
două indicaţii: chirurgia de urgenţă şi chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistentă.
Chirurgia de urgenţă este indicată în toate situaţiile de urgenţă, fie ca tratament unic, fie în
cursul tratamentului medical şi poate consta în (25):

30
 - histerectomie (hemoragie intratabilă, perforaţie uterină cu hemoperitoneu);
- pneumectomie (hemoptizii intratabile);
- rezecţie intestinală (hemoragie digestivă);
- craniotomie (deficit neurologic, hemoragie sau metastază cerebrală unică periferică).
Chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistentă este utilă în boala trofoblastică cu sediu
unic şi accesibil în caz de chimiorezistenţă (βHCG crescut sub tratament citostatic).
Radioterapia
Deşi boala trofoblastică malignă este radiorezistentă, radioterapia este, totuşi, indicată în caz
de metastaze cerebrale (25).
Chimioterapia
Terapia cu citostatice reprezintă tratamentul de elecţie pentru acele tumori considerate a fi
chimiosensibile, cu indicele de curabilitate cel mai crescut. Citostaticele cele mai active în boala
trofoblastică malignă sunt: metotrexat, actinomicin D, etoposid, dar şi hidroxiuree, vincristin,
ciclofosfamid, cisplatin, bleomicin. Recent, noi citostatice, precum taxanii (paclitaxel), inhibitorii de
topoizomerază I (camptotecin, topotecan) şi antimetaboliţii (gemcitabină), au demonstrat o
activitate antitumorală semnificativă în boala trofoblastică rezistentă (27).
Prima asociaţie utilizată în anii ´60-80 a fost MAC (metotrexat, actinomicin D, ciclofosfamid
sau clorambucil), care determina remisiuni de 63-73% la pacientele cu risc crescut. La mijlocul
anilor ´70, Bagshawe a introdus polichimioterapia cu 7 citostatice (CHAMOCA: hidroxiuree,
actinomicin D, metotrexat, acid folinic, ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin), ce a permis obţinerea
unui răspuns în peste 80% din cazuri în boala cu risc crescut. În anii ´80, a început să fie utilizată
asociaţia EMA-CO (etoposid, metotrexat, actinomicin D, ciclofosfamid, vincristin), care a permis
remisiuni complete pe termen lung în peste 80% din cazuri. Rata înaltă de răspuns, supravieţuirea
prelungită, toxicitatea moderată au făcut din regimul EMA-CO tratamentul de elecţie la pacientele
cu risc crescut (27).
Strategie terapeutică
Mola hidatiformă
Dacă diagnosticul este stabilit ecografic, se efectuează: examen fizic, radiografie toracică şi
dozare βHCG (5). Alegerea tratamentului se bazează pe dorinţa pacientei de a-şi conserva
capacitatea reproductivă, conduita fiind următoarea (5, 27):
- evacuarea sarcinii molare (dilataţie, aspiraţie sau chiuretaj);
- efectuarea histerectomiei (în rare situaţii se recomandă anexectomie);
- dozarea βHCG la fiecare 2 săptămâni, până la normalizare (valori sub 5 mUI/ml), atestată
de 2 măsurători consecutive; ulterior, evaluare lunară, timp de 6 luni, şi apoi la 3 luni până la 1 an;
- utilizarea contracepţiei în timpul acestei perioade;
- examinarea histologică a feţei materne a placentei şi monitorizarea valorilor βHCG timp de
6-8 săptămâni postpartum, la fiecare sarcină ulterioară (risc crescut de coriocarcinom).
Tratamentul chimioterapic se practică în următoarele cazuri (25):

31
 - valori βHCG de 20.000 mUI/ml la prima dozare (risc de perforaţie uterină);
- 4 valori în platou ale βHCG într-un interval de minim 3 săptămâni (zilele 1, 7, 14);
- creştere consecutivă cu > 10% a valorilor βHCG în > 3 săptămâni (zilele 1, 7, 14);
- diagnostic histologic de coriocarcinom;
- valori dozabile ale βHCG după 6 săptămâni de la naştere.
Practic, dacă valorile βHCG nu revin la normal în 2-3 luni, se recomandă metotrexat 15
mg/m² I.M. de 2 ori pe săptămână, continuat 6 săptămâni după normalizarea valorilor βHCG (se
obţine o rată de vindecare de 100%).
Malignizarea unei mole hidatiforme se exprimă prin (4, 20):
- valori βHCG persistent crescute sau creştere în timpul perioadei de urmărire;
- dimensiuni uterine mai mari decât vârsta normală a sarcinii;
- chiste ovariene luteinice > 6 cm în diametru;
- complicaţii medicale în timpul sarcinii.
Toate aceste paciente trebuie menţinute sub observaţie, tratamentul fiind rezervat pentru
momentul documentării transformării maligne (4).
Stadiul I FIGO (boală trofoblastică malignă nemetastatică)
Tratamentul constă din monochimioterapie, deşi histerectomia a fost utilizată, ocazional, la
pacientele care nu doreau prezervarea funcţiei reproductive. Se preferă metotrexatul, cu excepţia
pacientelor cu funcţie hepatică anormală, situaţie în care se va utiliza actinomicin D.
Stadiile II şi III FIGO (boală malignă metastatică de risc scăzut, scor OMS ≤ 7)
Monoterapia cu metotrexat sau actinomicin D reprezintă standardul terapeutic actual. Circa
40-50% dintre paciente dezvoltă rezistenţă la prima linie de chimioterapie şi reclamă tratament de
linia II (tot monoterapie, rareori fiind necesare polichimioterapia sau chirurgia).
Stadiul IV FIGO (boală metastatică de risc crescut, scor OMS > 7)
Tratamentul trebuie instituit prompt şi constă în polichimioterapie. Protocoalele recomandate
sunt: CHAMOCA, EMA-CO şi MAC, iar terapia suplimentară este adesea necesară (6, 7).
Protocolul EMA-EP (cu etoposid şi cisplatin în locul ciclofosfamidei şi vincristinei din regimul
EMA-CO) pare să fie cel mai adecvat la pacientele, ce au răspuns la EMA-CO, dar au recidive.
Cele mai bune rate de vindecare obţinute cu regimul EMA-CO variază între 63-82%, iar
toxicităţile principale sunt neutropenia, anemia, alopecia, neurotoxicitatea (parestezii), stomatita.
Boala metastatică recidivată sau refractară
Majoritatea recidivelor apar în primele 36 luni de la remisiune (85% sub 18 luni) (38). Aceste
paciente trebuie tratate cu chimioterapie agresivă. În caz de rezistenţă la metotrexat, se vor utiliza
combinaţii cu cisplatin şi etoposid. Iniţial, la unele paciente cu boală trofoblastică de risc crescut
rezistentă au fost utilizate regimurile ACC (cisplatin, etoposid, actinomicin D) şi PVB (cisplatin,
vinblastin, bleomicin). Mai recent, etoposid a înlocuit vinblastin, regimul BEP fiind considerat de
elecţie la pacientele rezistente la EMA-CO/ EMA-EP. Dacă cisplatin induce tulburări renale sau
neurologice, poate fi înlocuit cu carboplatin (regimul IC).

32
 Chimioterapia se continuă până la normalizarea valorilor βHCG, demonstrată prin 3
determinări serice săptămânale consecutive. Dacă valorile βHCG cresc sau prezintă aspect de
platou între cel puţin 2 determinări, protocolul de chimioterapie trebuie schimbat (22).
Boala metastatică rezistentă
Circa 30% din pacientele cu risc crescut prezintă răspunsuri incomplete sau recăderi la
prima linie de tratament. Chimioterapia „de salvare” (regimuri pe bază de etoposid-cisplatin) este,
adesea, asociată cu rezecţia chirurgicală a tumorilor persistente (de obicei, uterine) (27).
Metastazele cerebrale au o probabilitate crescută de eşec terapeutic şi persistă controverse
privind utilizarea radioterapiei. Iradierea cerebrală totală, asociată cu chimioterapia, are un dublu
scop, tumoricid şi hemostatic (diminuarea riscului de hemoragie cerebrală în timpul primului ciclu
de chimioterapie). Unele centre recomandă metotrexat I.T. 6 mg/m 2 sau excizia stereotaxică a
metastazelor (remisiune completă în 80% din cazuri). Aceste paciente vor fi urmărite prin examen
CT, iar βHCG din LCR va fi monitorizat prin metode radioimune. În metastazele recidivate, se
poate recomanda şi chimioterapie (protocol ICE). Excizia chirurgicală este rezervată pacientelor
decompensate neurologic sau care necesită terapie „de salvare” pentru boala recidivată (35).
Metastazele hepatice (2-8% dintre pacientele prezentate pentru terapia primară) prezintă o
vascularizaţie intensă, cu risc de deces prin hemoragie intra-abdominală, motiv pentru care se
poate propune iradierea hepatică generală (DT 20 Gy) în asociaţie cu chimioterapia.
Metastazele pulmonare au risc crescut de asociere cu metastazele cerebrale şi, de aceea,
se recomandă chimioterapie profilactică cu metotrexat 12.5 mg I.T. concomitent cu ciclofosfamid şi
vincristin I.V. până la scăderea nivelelor βHCG sau dispariţia leziunilor pulmonare (22).

33
 BIBLIOGRAFIE
1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of endometrial cancer. ACOG
practice bulletin, number 65, August 2005: Obstet Gynecol 2005; 106:413.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. Cervical cytology screening. ACOG Practice
Bulletin Number 45, 2003. Obstet Gynecol 2003; 102:417.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of Abnormal Cervical Cytology
and Histology. ACOG Practice Bulletin #66. Obstet Gynecol 2005; 106:645.
4. American Joint Comitee on Cancer. Gestational trophoblastic tumors. În: AJCC Cancer Staging
Handbook. 6th ed. New York: Springer, 2003:323-330.
5. Baker VV. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, Armitage AO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:2041-2050.
6. Berkowitz RS, Goldstein DP. Gestational Trophoblastic Disease. In In Novak’s gynecology, 12 th ed,
editor Jonathan S. Berek. Wiliams & Wilkins, Baltimore, Maryland USA, 1996; 35:1261-1282.
7. Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin
Obstet Gynecol, 1998;10:61-64.
8. Centrul de Calcul, Statistica Sanitară şi Documentare Medicală: Registrul National de Cancer, MSP,
Bucureşti, 2004.
9. Creasman WT, Odicino F, et al. Carcinoma of the corpus uteri. J Epid Biostat 2001; 6:45.
10. Daniel C, Babeş AA. La possibilité du diagnostique du cancer du col utérin à l’aide des frottis; Soc.
Gynéc, Bucarest, 23 Janv., 1927.
11. Dash RC, Doud LG. Correlation of Pap smear abnormalities in endometrial adenocarcinomas
(Abstract). Acta Cytol 2001; 45:835.
12. DePaolo S, Mangili B. Tumori del trofoblasto. În: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1135-1142.
13. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer
incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon (France): International
Agency for Research on Cancer; 2010 [cited 2011 Aug 15].
14. Goldstein P, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3rd ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2347-2368.
15. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003: 294-326.
16. Hatch KD, Fu YS. Cervical and vaginal cancer. In Novak’s gynecology, 12 th ed, editor Jonathan S.
Berek. Wiliams & Wilkins, Baltimore, Maryland USA, 1996; 32:1111-1154.
17. International Federation of Obstetrics and Gynecology. Annual report on the results treatment in
gynecologic cancer. Int J Gynaecol Obstet, 1989; 28:189-93.
18. International Federation of Gynecology and Oncology. FIGO Committee on Gynecologic Oncology.
Int J Gynecol Obstet, 2000; 70:209-262.
19. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61(2):69-90.
20. Kudella AP, Freedman RS, et al. Gestational trophoblastic tumors. În: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:499-508.
21. Lu KH, Din M, Kohlmann W, et al. Gynecologic cancer as a "sentinel cancer" for women with
hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet Gynecol 2005; 105:569.
22. Lurain JR. Gestational trophoblastic neoplasia. În Chang AE, eds. Oncology - an evidence-based
approach. New York: Springer, 2006:892-902.
23. Lurain JR. Uterine Cancer. In Novak’s gynecology, 12 th ed, editor Jonathan S. Berek. Wiliams &
Wilkins, Baltimore, Maryland USA, 1996; 31:1057-1110.
24. Meigs JV. Radical hysterectomy with bilateral pelvic lymph node dissections: a report of 100 patients
operated on five or more years ago. Am J Obstet Gynecol. 1951; 62:854–870.
25. Miron L. Boala trofoblastică. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică.
Iaşi: Kolos, 2005:402-424.
26. Monsonégo J. Cervical cancer prevention: the impact of HPV vaccination. Gynecol Obstet Fertil.
2006 Mar; 34(3):189-201.
27. Muggia FM, Burke TW, Small W Jr. Gestational trophoblastic disease. În: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:1360-1363.
28. Nagy V, Rancea AC, Peltecu G, Anghel R, Ghilezan N. Cancerul de col uterin: ghid de diagnostic şi
tratament. Radioterapie şi Oncologie Medicală, 2006; 1:7-15.
29. Piver MS, Rutledge F, Smith JP. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical
cancer. Obstet Gynecol. 1974; 44:265–272.

34
30. Societatea de Obstetrică şi Ginecologie, Colegiul Medicilor din România. Cancerul de col
uterin. Seria Ghiduri Clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie. Ghidul 32, 2007.
31. Societatea de Obstetrică şi Ginecologie, Colegiul Medicilor din România. Cancerul de
endometru. Seria Ghiduri Clinice pentru Obstetrică şi Ginecologie. Ghidul 35, 2008.
32. Soliman PT, Oh JC, Schmeler KM, et al. Risk factors for young premenopausal women with
endometrial cancer. Obstet Gynecol 2005; 105:575.
33. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results
of cervical cytology. JAMA. 2002; 287(16):2114-2119.
34. Tavassoli FA, Fattaneh A, et al. Tumours of the Breast and Female Genital Organs, WHO/IARC
Classification of Tumours, IARCPress-WHO, Lyon, France 2003.
35. Theodore C, et al. Treatment of high-risk gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol,
2000; 183:1579-1582.
36. Velenciuc N. Cancerul de col uterin – tratament chirurgical. Teză de doctorat. UMF “Gr. T. Popa” Iaşi,
Facultatea de Medicină, 2010.
37. Wertheim E. Zur frage der radicaloperation beim uteruskrebs. Arch Gynecol. 1900; 61:627-668.

35