Sunteți pe pagina 1din 400

Curs intensiv de boli digestive 1

Carol STANCIU
Anca TRIFAN Ioan SPOREA

Bolile inflamatorii intestinale


Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
STANCIU, CAROL
Bolile inflamatorii intestinale / Carol Stanciu, Anca Trifan,
Ioan Sporea. - Iaşi : Editura Gr.T. Popa, 2014
Bibliogr.
ISBN 978-606-544-220-7

I. Trifan, Anca
II. Sporea, Ioan

616.34-002

Redactor: Camelia Cojocariu

Referenţi ştiinţifici:
Prof. Dr. Carol STANCIU – U.M.F. „Grigore T. Popa” Iaşi
Prof. Dr. Ioan SPOREA – U.M.F. „Victor Babeş” Timişoara

Editura „Gr. T. Popa”


Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi
Str. Universităţii nr. 16

Editura „Gr. T. Popa”este acreditată de CNCSIS - Consiliul Naţional al


Cercetării Ştiinţifice din Învăţământul Superior

Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorilor şi Editurii „Gr. T. Popa"
Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc,
electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea
autorilor sau a editurii.

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi


str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678
Bolile inflamatorii intestinale 3

Carol STANCIU
Anca TRIFAN Ioan SPOREA

Bolile inflamatorii intestinale

Editura „Gr. T. Popa” Iaşi


Iaşi – 2014
4 Bolile inflamatorii intestinale
Bolile inflamatorii intestinale 5

COLECTIVUL DE AUTORI

ACHIŢEI, Dorin medic specialist gastroenterologie,


Spitalul Judeţean Suceava
ANTON, Carmen şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
ANTON, Emil şef-lucrări, Spitalul Clinic de Obstetrică şi Ginecologie
“Elena Doamna” Iaşi, UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
BĂLAN, Gheorghe profesor, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
BĂŢAGA Simona profesor, Clinica I Gastroenterologie, UMF Târgu Mureş
CABA, Lavinia asistent universitar, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf.
Spiridon” Iaşi,UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
CIORBĂ, Marius medic specialist gastroenterologie,
Clinica I Gastroenterologie, UMF Târgu Mureş
CIORTESCU, Irina şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
COJOCARIU, Camelia şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
DANCIU, Mihai şef-lucrări, UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
DĂNULESCU, Răzvana medic specialist gastroenterologie,
doctor în ştiinţe medicale
DIMACHE, Mihaela şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
FIERBINŢEANU- profesor, Clinica Medicală II şi Gastroenterologie,
BRATICEVICI, Carmen Spitalul Universitar Bucureşti, UMF “Carol Davila”
GÎRLEANU, Irina doctorand, UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
GOLOGAN, Elena şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
GORDUZA, Eusebiu Vlad conferenţiar, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon”
Iaşi,UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
6 Bolile inflamatorii intestinale

HULUB, Angela medic rezident gastroenterologie, Institutul de


Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi
LUCACI, Mariana medic rezident gastroenterologie, Institutul de
Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi
LUPAŞCU, Cristian profesor, Clinica I Chirurgie, Spitalul Clinic de Urgenţe
„Sfântul Spiridon” Iaşi, UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
MAXIM, Roxana doctorand, UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
MIHAI, Florin medic specialist, Centrul de Imagistică Medicală Arcadia,
Iaşi
MIHĂILĂ, Diana medic rezident gastroenterologie, Institutul de
Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi
MITRICĂ, Dana asistent universitar, Institutul de Gastroenterologie şi
Hepatologie Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon”
Iaşi, UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
NEGRU, Dragoş profesor, Clinica de Radiologie, Spitalul „Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi
POPESCU, Alina şef-lucrări, Clinica de Gastroenterologie şi Hepatologie,
UMF “Victor Babeş” Timişoara
PREDA, Sînziana medic specialist gastroenterologie, Institutul de
Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi
RADION, Roxana medic rezident gastroenterologie, Institutul de
Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi
SFARTI, Cătălin şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
SÎNGEAP, Ana Maria şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
SPOREA, Ioan profesor, Clinica de Gastroenterologie şi Hepatologie,
UMF “Victor Babeş” Timişoara
STANCIU, Carol profesor, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
Academia Română
ŞTEFANACHI, Elena asistent universitar, UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
ŞTEFĂNESCU, Gabriela şef-lucrări, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
Bolile inflamatorii intestinale 7

STOICA, Oana doctorand, UMF „Gr. T. Popa”, Iaşi


TOADER, Elena conferenţiar, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie
Iaşi, Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
TRIFAN, Anca profesor, Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi,
Spitalul Clinic de Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi,
UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
TROFIN, Ana-Maria medic rezident chirurgie, Clinica I Chirurgie,
Spitalul Clinic de Urgenţe „Sfântul Spiridon” Iaşi
ZBRANCA, Anca profesor, Clinica de Dermatologie, Spitalul Clinic de
Urgenţe “Sf. Spiridon” Iaşi, UMF “Gr.T. Popa” Iaşi
8 Bolile inflamatorii intestinale
Bolile inflamatorii intestinale 9

CUPRINS

Prefaţă .............................................................................................................. 11

Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale .............................................. 13


Elena Toader
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale .................................................... 29
Gabriela Ştefănescu, Elena Gologan, Gheorghe Bălan
Implicaţii practice ale progreselor geneticii
în bolile inflamatorii intestinale ...................................................................... 46
Lavinia Caba, Eusebiu Vlad Gorduza
Rolul microbiomului în bolile inflamatorii intestinale ................................. 62
Alina Popescu, Ioan Sporea, Irina Ciortescu
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale ............................................ 72
Mihai Danciu, Elena Ştefanachi
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale ........................................... 85
Camelia Cojocariu, Cătălin Sfarti, Oana Stoica,
Carol Stanciu, Anca Trifan
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale ..................... 100
Mihaela Dimache, Irina Gîrleanu, Anca Zbranca, Diana Mihăilă,
Anca Trifan, Carol Stanciu
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale ................................ 122
Anca Trifan, Cătălin Sfarti
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul
bolilor inflamatorii intestinale ........................................................................ 154
Dragoş Negru, Florin Mihai
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale .............. 174
Ana-Maria Sîngeap, Anca Trifan, Cătălin Sfarti, Carol Stanciu
Rolul ultrasonografiei transabdominale
la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale .................................................... 189
Ioan Sporea, Alina Popescu
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale............ 202
Dorin Achiţei, Elena Gologan, Gheorghe Bălan
10 Bolile inflamatorii intestinale

Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea


bolilor inflamatorii intestinale ........................................................................ 216
Carmen Fierbinţeanu-Braticevici
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale ................................................ 238
Roxana Radion, Mihaela Dimache, Anca Trifan,
Ioan Sporea, Camelia Cojocariu
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale .............. 253
Roxana Maxim, Răzvana Dănulescu, Camelia Cojocariu
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile
în bolile inflamatorii intestinale ...................................................................... 265
Oana Stoica, Anca Trifan, Camelia Cojocariu,
Irina Gîrleanu, Carol Stanciu
Obiective şi decizie terapeutică în bolile inflamatorii intestinale ................ 276
Anca Trifan, Carol Stanciu
Tratamentul cu aminosalicilaţi în bolile inflamatorii intestinale ................ 291
Elena Toader
Corticoterapia în bolile inflamatorii intestinale ........................................... 305
Elena Gologan, Gabriela Ştefănescu, Dana Mitrică,
Dorin Achiţei, Gheorghe Bălan
Tratamentul imunosupresor în bolile inflamatorii intestinale .................... 317
Camelia Cojocariu, Carol Stanciu, Irina Gîrleanu, Anca Trifan
Tratamentul antibiotic în bolile inflamatorii intestinale .............................. 336
Angela Hulub, Anca Trifan, Camelia Cojocariu
Terapia biologică în bolile inflamatorii intestinale nespecifice ................... 348
Simona Băţaga, Marius Ciorbă
Terapia nutriţională în bolile inflamatorii intestinale .................................. 363
Dana Mitrică, Sînziana Preda, Camelia Cojocariu, Gheorghe Bălan
Rolul chirurgiei în managementul bolilor inflamatorii intestinale ............. 377
Cristian Lupaşcu, Ana-Maria Trofin
Bolile inflamatorii intestinale şi sarcina ........................................................ 387
Carmen Anton, Emil Anton, Mariana Lucaci
Bolile inflamatorii intestinale la vârstnici ..................................................... 394
Carmen Anton, Mariana Lucaci
Bolile inflamatorii intestinale 11

Prefaţă

În ultimii ani am fost martorii unor progrese importante în toate aspectele


(de la epidemiologie la tratament) uneia dintre cele mai enigmatice, misterioase şi
interesante boli pe care gastroenterologul o întâlneşte în practica medicală: boala
inflamatorie intestinală (cu prototipurile rectocolita ulcero-hemoragică şi boala
Crohn). Saltul s-a făcut în particular pe plan terapeutic, prin introducerea agenţilor
biologici. Numeroase congrese, simpozioane şi conferinţe de consens, tratate,
monografii şi mii de articole în literatura de specialitate au fost dedicate aceluiaşi
subiect: bolile inflamatorii intestinale (BII). Tradiţional, aportul nostru (ca şi al
altor ţări din Sud-Estul Europei) a fost redus în termeni de publicaţii despre BII,
singurele monografii româneşti existente până în 2003 fiind semnate de O. Fodor
privind Rectocolita ulcero-hemoragică şi de C. Stanciu prezentând Boala Crohn,
reflectând publicistic gradientul epidemiologic Nord-Sud şi Vest-Est. În ultimele
două-trei decade, din motive incomplet elucidate, gradientul se micşorează pe zi ce
trece, ilustrat nu numai prin creşterea incidenţei/prevalenţei BII, dar şi prin apariţia
unor tratate (sub redacţia J.K. Triantafillidis, C. Stanciu, 2012) şi monografii (sub
redacţia M. Diculescu, 2003 şi sub redacţia C. Stanciu, C.C. Prelipcean, 2011).
Întrebarea firească este aceea dacă mai era nevoie de încă o carte despre BII
în această perioadă cu nelimitate posibilităţi electronice de informare? Răspunsul
este afirmativ, intenţia noastră fiind aceea de a oferi medicilor practicieni (gastro-
enterologi, internişti, medici de familie, chirurgi) şi medicilor rezidenţi informaţii
la zi pe care să le aplice în practica clinică la pacienţii cu BII.
Cartea de faţă a fost concepută pentru a acoperi un spectru larg al BII, de la
epidemiologie la manifestările extraintestinale (peste 100!), la numeroşii factori
implicaţi în patogeneză (mai mulţi şi mai diverşi decât în oricare boală), la multi-
plele investigaţii diagnostice care aparţin multor specialităţi (radiologie, histologie,
microbiologie, imunologie, endoscopie digestivă şi alte tehnici sofisticate imagis-
tice), până la cele mai recente strategii de tratament, demonstrând din plin faptul că
medicul care cunoaşte BII cunoaşte nu numai o mare parte a gastroenterologiei, dar
şi o mare parte a medicinei interne.
Colectivul de autori reprezintă patru centre universitare de tradiţie (Iaşi,
Timişoara, Bucureşti şi Târgu Mureş) şi include, în efortul nostru de a fi mentori pe
toate planurile, pe lângă profesori şi conferenţiari consacraţi, tineri specialişti sau
medici pe cale de a deveni specialişti. Credem că inegalităţile inerente între capi-
tole vor fi răsplătite de un plus de performanţă, implicare şi mai ales dăruire a
acestor tineri pe care avem plăcerea şi datoria de a-i forma. În final, avem încredere
că şi această carte contribuie la o mai bună îngrijire a bolnavului cu boală infla-
matorie intestinală.
Carol Stanciu
12 Bolile inflamatorii intestinale
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 13

Epidemiologia
bolilor inflamatorii intestinale
Elena Toader

Obiective educaţionale
• Cunoaşterea dimensiunii, dinamicii şi tendinţele fenomenului bolilor
inflamatorii intestinale.
• Identificarea şi înţelegerea factoriilor implicaţi în epidemiologia boli-
lor inflamatorii intestinale.

Introducere
Epidemiologia are ca domeniu de studiu evaluarea stării de sănătate şi de
boală a populaţiei, în contextul intercondiţionărilor la nivel de individ a factorilor
imuno-genetici cu factorii de mediu ambientali, naturali şi sociali. Ca disciplină de
bază a medicinei, epidemiologia şi studiul epidemiologic (descriptiv, analitic)
necesită acumularea unei cantităţi mari de informaţii despre starea de sănătate. În
cazul bolilor inflamatorii intestinale (BII), descrierea fenomenului epidemiologic
cu ajutorul metodelor epidemiologice urmăreşte pe lângă studiul clinic, evolutiv şi
consecinţele bolii, elucidarea mecanismelor cauzale (etiopatogeneza) prin formu-
larea, selecţia sau respingerea ipotezelor care explică frecvenţa şi distribuţia bolii în
populaţie. Verificarea ipotezelor prin studii şi cercetări clinice în colectivitate
pentru evaluarea şi eficientizarea măsurilor de supraveghere reprezintă un alt
obiectiv urmărit în evaluările epidemiologice adresate BII. Epidemiologia descrip-
tivă şi analitică a BII deşi are metode de lucru bine definite, bazate pe criterii
diagnostice elaborate şi acceptate ca metodologie de lucru la nivel mondial de peste
50 ani, se confruntă încă cu dificultăţi reale privind modalitatea de precizare a
diagnosticului, înregistrarea corectă a cazurilor noi de boală şi raportarea statistică
a procesului epidemiologic. În această lucrarea ne propunem prezentarea temei
pornind de la punctarea reperelor cronologice în diferite etape ale dezvoltărilor
epidemiologice ale BII, urmată de prezentarea dimensiunii fenomenului la nivel
mondial, cu focus epidemiologic pe contextul naţional şi regional, Nord-Estul
României.
14 Bolile inflamatorii intestinale

Epidemiologia BII în repere cronologice – sinteză


Primele date epidemiologice despre BII prezentate ca serii de cazuri au fost
înregistrate la începutul secolului XX (1909) (1). În 1909, la Societatea de Medicină
Royal din Londra, au existat simpozioane în cadrul cărora au fost prezentate o serie
de 317 de pacienţi proveniţi din diferite spitale. În 1913, Kenneth Dalziel, un
chirurg scoţian, a raportat o serie de nouă pacienţi cu o nouă entitate de boală
descrisă ca „enterită intestinală cronică şi nu ca tuberculoză”. Această serie de
pacienţi reprezintă primele cazuri certe de boală Crohn, deşi în aceeaşi perioadă alţi
pacienţi cu aceeaşi boală au fost identificaţi în Scandinavia şi Irlanda.
Raportările epidemiologice sporadice bazate pe date empirice şi nediferen-
ţiate, în principal tabloul clinic, precum şi lipsa, pentru formele clinice descrise, a
unui numitor comun sau a unor criterii standard de diagnostic, a făcut imposibilă
evaluarea incidenţei, prevalenţei sau a tendinţelor temporale pentru această peri-
oadă de la începutul secolului XX.
Descrierea de către Burrill Crohn în 1932 a bolii care îi poartă numele, boala
Crohn (BC), marchează începtul epidemiologiei descriptive a BII.
Începând cu 1935 apar studii epidemiologice documentate pe tendinţe tem-
porare şi indicatori de frecvenţă (incidenţă, prevalenţă). De referinţă sunt studiile
Rochester, Minnesota (1935), care raportează pentru rectocolita ulcerohemoragică
(RCUH) o incidenţă anuală de 6.0/105 loc. pentru perioada 1934-1944 şi o inci-
denţă anuală pentru BC de 1.9/105 loc. pentru perioada 1935-1954 şi Cardiff,
Marea Britanie, cu valori de 0.2/105 loc. pentru o incidenţa anuală a BC în perioada
1935-1945 (2,3).
După 1950, numărul cercetărilor epidemiologice a crescut considerabil ca
urmare a interesului manifestat în lumea medicală pentru BII. Epidemiologia mo-
dernă a bolii a urmărit coerenţa relaţiei dintre epidemiologia geografică, epide-
miologia clinică, epidemiologia cronologică şi modelizarea epidemiologică a BII
prin monitorizarea evoluţiei. Pentru o mai bună caracterizare a profilului epidemio-
logic al BII, sincronizarea dezvoltărilor epidemiologice cu progresele înregistrate,
în special în domeniul etiopatogeniei, au implicat în variate analize o serie de
factori posibili cauzali:
- factorul infecţios, implicat în relaţia de cauzalitate directă cu BII, este
abordat în anchetele epidemiologice de evaluare a cazurilor posibile de RCUH şi
BC prin raportare la colitele acute infecţioase, considerate ca factor de risc pentru
dezvoltarea bolii. Magnitudinea acestui risc, dar şi ce vor deveni colitele nedeter-
minate a devenit o preocupare constantă a epidemilogiei BII, pentru o entitate
clinică cu evoluţie către formele clasice de RCUH sau BC (4).
- factorul genetic, semnalat pentru prima dată de Kirsner şi Spencer (1963),
confirmă cu multiple argumente epidemiologice contribuţia reală a influenţelor
genetice în patogeneza BII (de la prevalenţa crescută a bolii la rudele de gradul I,
incidenţa ridicată a BII în unele populaţii, notabilă la etnia evreiască a RCUH,
frecvenţa mai mare a bolii la descendenţii cu ambii părinţi afectaţi, influenţa
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 15

genetică mai puternică, de 50% pentru fenotipul de BC, comparativ cu 18% pentru
fenotipul de RCUH) (5).
- rolul fundalului imunologic în manifestarea BII, demonstrat prin prezenţa
unui număr mare de anticorpi în serul pacienţilor cu BII, a devenit ţinta studiilor
epidemiologice în care s-a urmărit evaluarea posibilităţilor diagnostice non-inva-
zive, precum şi diferenţierea clinică sau prognostică între subseturile de pacienţi,
dar şi faţă de subiecţii sănătoşi. Desemnarea unor markeri serologici care selec-
tează subiecţii cu predispoziţie pentru boală a devenit un obiectiv urmărit în
numeroase abordări epidemiologice (6). Prima detectare a unei reactivităţi mediate
imunnologic a apărut la sfârşitul anilor 1950, cu raportare de autoanticorpi împo-
triva celulelor epiteliale ale colonului la pacienţii cu RCUH.
În ultimele decade ale secolului XX, acumulările epidemiologice din diferite
zone ale lumii au atras atenţia că, prin magnitudinea ratelor de incidenţă, BII
constitue o problemă majoră de sănătate, cel puţin în anumite populaţii şi/sau zone
geografice. O serie de caracteristici ale BII consemnate de epidemiologia descrip-
tivă au fost explorate în studii analitice concentrate asupra factoriilor de mediu.
Faptul că într-o perioadă scurtă de timp variaţiile genetice sunt considerate ca
neglijabile pentru a explica rata mare şi arealul de răspândire a BII la nivel mondial
implică starea de igienă – ''ipoteza igienei'' – ca un factor de risc, atât direct cât şi
indirect. De asemenea, urbanizarea, statutul socio-economic, schimbările în dietă,
utilizarea de antibiotice, anticoncepţionale, expunerile virale, microbiene şi polua-
rea au fost implicaţi ca potenţiali factori de risc pentru BII (7).
Alte caracteristici ale bolii cu impact asupra variaţiilor de frecvenţă şi
tendinţelor evolutive ale BII surprinse în evaluările epidemiologice au fost corelate
cu localizarea bolii. În anii 1960 se semnalează la pacienţii cu RCUH proctita
ulcerativă sau colita distală ca fenotip la fel de frecvent ca şi pancolita, iar în cazul
BC, pe lângă ileita distală (forma comună), este descris un nou fenotip, colita
Crohn care cu mare probabilitate a fost clasificată anterior ca şi RCUH (8).
Sfârşitul secolului XX se confruntă cu o adevărată epidemie de BII care afec-
tează în principal America de Nord şi Europa de Vest, zone geografice cu cele mai
frecvente grupuri de pacienţi afectaţi de BII. Explorările epidemiologice întreprinse
de comunitatea ştiinţifică în aceste bazine populaţionale cu risc pentru BII nu au
reuşit să identifice măsuri de prevenţie primară, deoarece suportul etiologie a rămas
încă evaziv (1). Estimarea unei creşteri masive a incidenţei BII la finalul secolului
XX poate fi explicată ca rezultat al urbanizării şi expunerii la diverşi factori de
mediu. Cu toate acestea, creşterea reală a incidenţei bolii s-ar datora şi conştien-
tizării în lumea medicală a importanţei BII, asociată progreselor înregistrate în
stabilirea unui diagnostic corect (notabile pentru ultimele decenii ale sec. XX sunt
accesul mai mare la servicii medicale şi examinarea colonoscopică) (1).
La începutul secolului XXI, epidemiologia BII preia unele constatări
descriptive din modele precedente şi urmăreşte ce modele de incidenţă se vor
reproduce în ţările unde BII este mai puţin frecventă (exp. Europa de Est, Asia,
16 Bolile inflamatorii intestinale

ţările în curs de dezvoltare) şi care sunt factorii implicaţi în tranziţia spre o


incidenţă mai mare.

Boala inflamatorie intestinală în lume


Studiile epidemiologice destinate BII relevă o incidenţa şi o prevalenţa în
creştere în întreaga lume pentru o boală cu un curs de dezvoltare dinamică, cu
acoperire la nivel mondial şi cu un profil de distribuţie neomogenă, cu variaţii mari
de la o zonă geografică la alta. Conform studiilor care au explorat tendinţele tem-
porale de incidenţă ale BII, se pare, că rata de apariţie a cazului incident, ca eve-
niment nou de sănătate într-o populaţie expusă în mod egal riscului la BII,
înregistrează o ascensiune remarcabilă, atât în ariile cu frecvenţă crescută, cât şi în
ariile cu frecvenţă redusă. Într-o abordare cronologică pentru primele decenii ale
secolului XX se constată o serie de schimbări de incidenţă ale BII în timp (9,10):
RCUH este mai frecventă decât BC în Europa de Nord şi America de Nord la
începutul secolului XX; incidenţa RCUH rămâne stabilă în intervalul 1950-1980;
BC înregistrează o creştere constantă a incidenţei în acelaşi interval; incidenţa BC
pare să se stabilizeze după 1980; incidenţa RCUH şi BC prezintă rate echivalente
în America de Nord şi Europa după 1980.
Boala inflamatorie intestinală în America de Nord
În evaluările epidemiologice la nivel mondial, America de Nord (Statele
Unite ale Americii, Canada) este citată cu cele mai mari rate de BII. Cu toate
acestea, studiile populaţionale concepute pentru a evalua rata de incidenţă şi pre-
valenţă a BII în America de Nord au fost limitate şi au produs estimări disparate,
după cum modul de evaluare epidemiologică s-a efectuat retrospectiv (majoritatea
pacienţilor sunt incluşi în studiu după debutul clinic al bolii, iar diagnosticul iniţial
de BII este în general reevaluat cu ocazia unui nou puseu), sau prospectiv (diag-
nosticul de BII este validat în momentul includerii pacientului în studiu, dar tot cu
întârziere faţă de debutul real al simptomatologiei). Pentru perioada 1920-2004,
sumarizarea ratele de incidenţă pentru BII în America de Nord relevă variaţii între
0 şi 19.2/105 loc. pentru RCUH şi 0 - 20.2/105 loc. pentru BC. Pentru studiile de
prevalenţă estimările în cazul RCUH au variat de la 37.5 la 248.6 /105 loc. şi de la
16.7 la 318.5 /105 loc. pentru BC. Cele mai mari rate de incidenţă şi prevalenţă au
fost raportate în Canada unde aproximativ 0,6 % din populaţia ţării este afectată de
BII (11). Pe baza estimărilor statistice, BC şi RCUH se pare că afectează apro-
ximativ 1.4 milioane de persoane rezidente în Statele Unite ale Americii (SUA).
Loftus şi colab. au constatat că anual în SUA sunt diagnosticaţi 7.000 pacienţi cu
RCUH şi 10.000 pacienţi cu BC, iar în Canada între şi 46.000 pacienţi cu RCUH şi
47.000 pacienţi cu BC (12). Revizuirea sistematică a incidenţei şi prevalenţei BII în
America de Nord a identificat o serie de informaţii demografice relevante pentru
dinamica fenomenului epidemiologic al BII; evoluţia în timp a incidenţei BII în
primele două decenii din cadrul intervalul 1940-2000 relevă rate de incidenţă
semnificativ mai mici pentru RCUH (3.1-4.2/105 loc.) comparativ cu intervalul
1990-2000, când rata de incidenţă anuală s-a dublat (8.8/105 loc.) (11,13). După anii
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 17

1960 ratele de incidenţă au fost relativ stabile. Pentru BC s-a înregistrat o creştere
semnificativă a incidenţei de-a lungul întregii perioade 1940-2000. De remarcat
este faptul că în documentarea epidemiologică descriptivă a tendinţelor temporale
ale BII explicaţia acceptată pentru corelaţia puternică între BC şi RCUH constatată
în perioada 1950-1975 este dată de existenţa unor modele comune, care fac dificilă
diferenţierea celor două entităţi (acelaşi fenotip, sau factori de risc genetici sau de
mediu comuni, sau clasificării greşite ca entităţi comune) (12).
Boala inflamatorie intestinală în Europa
Similar cu datele epidemiologice raportate în America de Nord şi Europa
confirmă prin date statistice că este o zonă geografică cu frecvenţă mare pentru BII.
Datele preluate dintr-o serie de studii de incidenţă din Europa (159 studii dintr-o
serie de 238 studii) estimează pentru RCUH variaţii de incidenţă de la 0.6 la
24.3/105 loc. semnificativ mai mari comparativ cu BC, care prezintă o incidenţă de
0.3 la 12.7/105 loc. (11). Geografic, distribuţia bolii în rândul populaţiei este ine-
gală şi înregistrează între 3-15 cazuri noi la 100.000 locuitori, cu variaţii mari de la
o regiune a globului la alta (14). Se disting zone în care boala este frecvent întâl-
nită, în general în zonele industrializate ale continentului (Europa de Nord şi de
Vest, Ţările Scandinave), zone cu frecvenţă medie-mică (Europa de Est) (15).
Menţiunea care se impune este pentru distribuţia neomogenă a bolii, cu distincţie
pentru diferenţele mari constatate între diferite zone geografice ale continentului,
unde se realizează un adevărat gradient regional. Raportarea unui gradient nord-sud
de apariţie a BII în Europa în prima jumătate a perioadei de observaţie (1975-2000)
pare a fi contestată de experienţele epidemiologice din ultima parte a perioadei,
care, prin informaţiile colectate, au schimbat premisele referitoare la ipoteza unui
"nou" gradient între vest şi est. De altfel, din rezultatele eforturilor de colaborare a
20 de centre europene (studiul Shivanada, 1996, perioada de studiu 1991-1993), s-a
ajuns la concluzia că incidenţa BII este mai mică faţă de excesul de boală prevăzut
pentru ţările din nordul Europei, iar gradientul mare de incidenţă estimat pentru
zonele nord-sud în realitate este mult mai mic (16). De asemenea, studiul a fost în
măsură să demonstreze că incidenţa BII în diferite populaţii din Europa a fost
remarcabil de uniformă, iar ca argument pentru creşterile reale ale incidenţei BII,
atât pentru RCUH cât şi pentru BC, este faptul ca boala pare să respecte frontierele
naţionale.
Datele publicate recent (studiul ECCO EpiCom, 2013), prin rata raporturilor
de incidenţă constată între Europa de Vest şi Europa de Est de (1.9/105 loc. pentru
BC şi 2.1/105 loc. pentru RCUH) şi ratele medii brute anuale de incidenţă pentru
2010, (BC = 6.5 /105 loc. în Europa de Vest şi 3.1/105 loc. în Europa de Est,
respectiv 10.8/105 loc. şi 4.1/105 loc. pentru RCUH), par a fi în contradicţie cu
estimărilor din studiul precedent (17).
În prezent BII afectează 1.9 milioane de oameni în Europa şi anual se
înregistrează între 50.000 şi 68.000 cazuri noi de RCUH. Aceste date sunt incluse
în calculul frecvenţei anuale a îmbolnăvirilor, care corespunde atât incidenţei cât şi
18 Bolile inflamatorii intestinale

prevalenţei. Analiza comparată a celor doi indicatori incidenţă - prevalenţă, prezintă


prevalenţa cu o rată mult mai mare decât incidenţa, de aproximativ 30 de ori, posibil şi
datorită frecvenţei crescute a BII şi ratei mici de decese la vârstă tânără (18). Pentru
RCUH rata prevalenţei variază între 21.4 şi 243/105 loc.. Alt aspect reţinut în
evaluările epidemiologice este asocierea dintre caracterul intermitent al simptoma-
tologiei şi existenţa unui număr considerabil de forme uşoare care contribuie la
subestimarea incidenţei reale a BII (19).
Pentru Europa modelul de frecvenţă a BII şi principalul comparator pentru
evaluarea fenomenului la nivel mondial a fost construit în studiu Copenhaga
(perioada 1962-1987, Langholz, 1991) clasificat ca studiu de referinţă prin modul
de prezentare a istoriei naturale şi tendinţelor temporale ale BII (20). În plus,
similarităţile epidemiologice ale fenomenului observate în ţările din Estul Europei
confirmă modelul statistic de analiză experimentat în jurul anilor 1960-1980 din
studiul menţionat, cu cîteva excepţii. Notabile în acest sens sunt datele epidemio-
logice pentru BII în Ungaria, care, prin cifrele de incidenţă [intervalul 1977-2001,
incidenţa RCUH 1.66 -11.01/105loc. pentru BC 0.41-4.68/105loc., cu o rată de
prevalenţă la sfârşitul anului 2001 de 142.6 l/105 loc. pentru RCUH şi 52.9/105 loc.
pentru BC (21)], indică trecerea de perioada de tranziţie cu experimentarea unui
model similar cu cel din ţările din Europa de Vest şi Croaţia care pare să fie în
perioada epidemiologiei de tranziţie [ratele de incidenţă în intervalul 2000-2004 au
fost de 4.3/105loc. pentru RCUH şi 7.0/105 loc. pentru BC (22)]. Acest aspect este
în contrast cu ţările vecine care au încă o incidenţă scăzută [Polonia, interval 1900-
2003, RCUH incidenţă 1.9/105 loc., România, RCUH incidenţă 0.97/105 loc.,
prevalenţă 2.42/105 loc. şi BC, incidenţă 0.50/105 loc. prevalenţă 2.42/105 loc.,
Slovacia, BC, prevalenţă 6.75/105 loc. (23-25)].
Pentru Australia şi Noua Zeelenadă cifrele de incidenţă şi tendinţele tempo-
rale par să fie la fel ca cele raportate în Europa de Vest şi America de Nord, ultima
fiind citată cu un număr mai mare de cazuri decât cele experimentat anterior (1,26).
Boala inflamatorie intestinală în zone geografice cu frecvenţă mică
Dacă studiile epidemiologice din trecut prezentau BII ca o boală rară în
multe ţări din lume, experienţele epidemiologice recente în aceste regiuni, asociate
estimării tendinţelor temporale, au schimbat aceste premise. O sumarizare a datelor
epidemiologice din zone geografice unde boala a fost raportată ca mai puţin frec-
ventă, indică o creştere a incidenţei în America de Sud, Caraibe, Puerto Rico [în
perioada 1996-2000, incidenţa BII a fost de 3.07-7.74/105, semnificativ mai mare
pentru BC care a înregistrat o creştere de patru ori mai mare comparativ cu RCUH
la care creşterea a fost de 1.7 ori. (1)] şi Barbados [incidenta anuală a BII a fost de
1.85/105 loc., 1.53-2.22/ 105 loc. pentru RCUH şi 0.70/105 loc. pentru BC, cu o
prevalenţa în decembrie 2004 de 44.3/105 loc. pentru RCUH şi 16.7/105loc. pentru
BC (1,27,28)]. De asemenea, o dinamică asemănătoare a fenomenului este în curs
de desfăşurare în Chile [într-o analiză retrospectivă pentru perioada 1990-2002 au
fost identificaţi 238 de pacienţi cu BII, 181 cu RCUH şi 57 cu BC] şi Brazilia
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 19

(11,29,30). La polul geografic opus, Coreea şi Japonia, raportează incidenţă şi


prevalenţă scăzută pentru BII (date recente cu privire la epidemiologia descriptivă
a BII în Corea indică o creştere a ratelor medii anuale de incidenţă de la 0.05 -
0.34/105 loc. în intervalul 1986-1990, la 1.34 - 3.08/105 loc. în perioada 2001-2005,
cu o rată de prevalenţă a BC de 11,24 şi RCUH şi 30.87/105 loc.). Scăderea
raportului dintre ratele de incidenţă ale RCUH şi BC în Coreea au indicat o rată de
incidenţă mai accelerată a BC în raport cu RCUH (1,31), dar substanţial mai mare
decât se credea anterior, în special în rândul populaţiei din Japonia [incidenţa
anuală a BII de 0.51/105 loc. şi prevalenţă de 5.85/105 loc; la un număr total de
12559 de cazuri de incidenţa RCUH a fost de 1.95/105 loc. şi prevalenţa de
18.12/105 loc. (1, 31)].
O zonă geografică de interes pentru epidemiologia BII este China (în 1990-
2003, în 5 spitale centrale din oraşul Wuhan, au fost diagnosticaţi 389 pacienţi cu
RCUH şi 63 pacienţi cu BC) şi ţările în curs de dezvoltare, care vin cu particu-
laritatea unei epidemiologii descriptive sumare, cu date puţine şi incomplete pentru
un profil epidemiologic regional al BII. Reţinem din Consensul Asian Pacific
Digestive Week Beijing, 2004, faptul că în cele mai multe ţări din această regiune
se înregistrează o creştere progresivă a prevalenţei BII, atât pentru RCUH cât şi
pentru BC, confirmată de studiu ACCESS (2011) derulat în această zonă care
relevă o incidenţă a BII de 1.37/105 loc. în Asia, 3.44/105 loc. în China şi 23.67/105
loc. în Australia (32,33).
În Africa, particularităţile epidemiologice sunt semnalate în zonele geogra-
fice cu populaţie de origine caucaziană, unde, BII înregistrează o incidenţă similară
cu cea raportată în Europa de Vest. În cazul Africii de Sud, deşi informaţiile sunt
limitate, nu există indicii pentru creşterea incidenţei [în Cape Town, în intervalul
1980-1984, valorile de incidenţă ale BII raportate pentru BC au fost de 1.8-2.6-
0.3/105 loc. iar pentru RCUH de 1.9-0.5 şi 0.6/105 loc. (1,34)].
Orientul Mijlociu vine cu o excepţie marcantă pentru incidenţa crescută a BII
la etnia evreiască şi cu rate de incidenţă fără diferenţe semnificative faţă de popu-
laţiile din Europa de Vest şi America de Nord, conform explorărilor epidemiolo-
gice pentru BII în Israel. O creştere a incidenţei BII se semnalează în Liban (în
perioada 2000-2004 incidenţa medie anuală pentru RCUH a fost de 4.1 105 loc. şi
1.4/105 loc. pentru BC şi prevalenţa de 53.1/105 loc. pentru BC, respectiv 106.2/105
loc. pentru RCUH), Arabia Saudită (în intervalul 1983-2002 incidenţa medie
anuală a BII a fost 0.32/105 loc. şi 1.66/105 loc. în primii 10 ani şi 0.94/105 în
ultimii 10 ani) şi Iran (1).
În India, datele de epidemiologie descriptivă obţinute în cadrul unui studiu
transversal derulat în Punjab (India de Nord), indică un start de la tranziţie spre o
incidenţă mai mare, bazat pe constatările indicatorilor de frecvenţă ale bolii, care
nu diferă cu mult faţă de cei întâlniţi în ţările din Europa şi America de Nord
(incidenţa de 6,02/105 loc. şi prevalenţa de 44,6/105 loc. pentru RCUH) (35).
Interesante sunt studiile de imigrare, în special cele din Anglia, care relevă faptul
20 Bolile inflamatorii intestinale

că a doua generaţie de imigranţi din Indiile de Vest şi subcontinentul indian


prezintă aceeaşi incidenţă a BII sau chiar mai mare comparativ cu populaţia de
origine, dar şi o vulnerabilitate deosebită pentru boală constatată printre caucazieni.
Epidemiologia bolii inflamatorii intestinale în România
Pentru ţara noastră epidemiologia BII conţine mai puţine date. Situată în
zonă de incidenţă mică, aşa cum este încadrată de statisticile europene, incidenţa
BII nu depăşeşte 3-5.51/105 loc. pentru RCUH şi 0.12-1.71/105 loc. pentru BC
(24,36). Preocupări pentru studiul BII s-au manifestat mai mult pentru partea clinică,
terapeutică, particularităţi de caz şi mai puţin pentru studiul distribuţiei bolii în
populaţie, cu evaluarea incidenţei şi prevalenţei. Fodor, în 1962, raportează pentru
ţara noastră, o incidenţă RCUH de 2.8/105 locuitori, în condiţiile în care, la momentul
studiului, incidenţa bolii în lume varia de la 3.3 la 11.2/105 locuitori (37). În 1996
pentru teritoriul Bucureşti se raportează o incidenţă de 1.22/105 loc. (38).
În 2002, sub egida Societăţii Române de Endoscopie Digestivă s-a iniţiat
primul studiu prospectiv multicentric de evaluare a incidenţei şi prevalenţei BII la
populaţia adultă din ţara noastră (24). În studiu au fost incluse 18 centre din ţară
(13 oraşe) care au raportat cazurile spitalizate cu diagnostic de BII, în perioada
iunie 2002 - iunie 2003. Rezultatele studiului au indicat o incidenţă de 0.97/105 loc.
şi o prevalenţă de 2.42/105 loc. pentru RCUH şi 0.50/105 loc. pentru BC cu o
prevalenţă de 2.42/105 loc. Este una din cele mai mici valori raportate în Europa,
similară datelor epidemiologice provenite dintre alte regiuni geografice, în care BII
sunt recunoscute ca afecţiuni rare. De remarcat că incidenţa BII nu este uniformă
pe teritoriul ţării, cele mai multe cazuri fiind raporate în nord-vestul şi sud-vestul
ţării (1.13/105 loc., 1.05/105 loc.), iar cele mai puţine în est şi sud-est, respectiv
Moldova, Muntenia, Dobrogea (0.76-105 loc.).
Epidemiologia regională a BII în România
Pentru zona de N-E a României incidenţa BII în perioada 1988-2007 a fost
de 1.89/105 loc. (1.54/105l loc. pentru RCUH şi 0.35/105 loc. pentru BC (39).
Incidenţa RCUH în N-E României, evaluată pe intervale variabile de timp,
este aproximată la 1,97/105 locuitori, cifră obţinută în urma studiilor pe caz spita-
lizat, cu diagnostic precizat în acord cu metodologia de lucru standard (40-42).
Un alt studiu efectuat în N-E României cu evaluarea dimensiunii fenome-
nului epidemiologic al RCUH pe o perioadă de două decenii, 1987-2006 (include
judeţele Iaşi, Suceava, Vaslui, Botoşani), derulat în cadrul IGH Iaşi relevă o
incidenţă de 1.54/105 loc. Iaşi 1.81/105 loc., Botoşani 1.36/105 loc., Suceava
1.52/105 loc.,Vaslui 1.29/105 loc.) şi o prevalenţă de 40.14 / 105 loc. 34.32/105 loc.
pentru judeţul Iaşi. Sublinierea care se impune este pentru caracteristicele demo-
grafice ale populaţiei din această regiune, menţionând influenţa migraţiei externe şi
interne într-o zonă cu centre medicale care asigură şi confirmă prin calculul
morbidităţii spitalizate corectitudinea diagnostică a cazurilor raportate (43).
În intervalul 2005-2009, în două centre universitare din ţară au fost diag-
nosticaţi 180 pacienţi adulţi cu BC, respectiv 152 de pacienţi în Institutului Clinic
de Gastroenterologie şi Hepatologie Fundeni şi 28 de pacienţi în Departamentul
de Gastroenterologie şi Hepatologie Timişoara (44).
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 21

Într-un studiu prospectiv derulat într-un centru terţiar din regiunea Mureş se
constatată un trend ascendent al numărului de cazuri nou diagnosticate cu RCUH în
intervalul 2007- 2011: de la 12 cazuri nou diagnosticate în 2007 s-a ajuns la 35
cazuri noi în 2010, respectiv 30 cazuri noi în 2011 (45).
Ipoteza unui gradient vest-est este confirmată prin rezultatele studiului multi-
centric european ECCO-EpiCom (2013) în care au fost cuprinse şi date preluate din
regiunea de vest a ţării unde se semnalează o frecvenţă mai mare a bolii în com-
paraţie cu regiunea de NE a României (în 2004-2005, în regiunea de vest a
României, 1085 pacienţi diagnosticaţi cu BII, cu incidenţă medie anuală de
3.06/105 loc. pentru RCUH şi 1.05/105 loc. pentru BC; în 2010, în judeţul Timiş,
incidenţa BII 4.1105 loc. cu 1.7/105 loc. pentru BC şi 2.4/105 loc. pentru RCUH; în
2011, în judeţul Timiş, incidenţa BII 5.5/105 loc. cu 2.1/105 loc. pentru BC şi
3.4/105 loc. pentru RCUH).
În judeţul Bihor, în intervalul 2000-2004 au fost raportate modificările
endoscopice sugestive pentru RCUH la 1,75% din 2504 colonoscopii (47).
Particularităţile BII pentru România relevă: ponderea formelor uşoare şi
medii; extinderea limitată a leziunilor în cazul RCUH şi frecvenţa redusă a BC de
intestin subţire; raritatea formelor severe de boală; raritatea intervenţiilor chirur-
gicale; răspunsul terapeutic bun la protocoale standard; caracterul de “boală
benignă”.

Caracteristicile epidemiologice ale BII


Variaţiile de incidenţă ale BII au focalizat interesul analizelor epidemio-
logice spre o serie de factori care s-ar putea corela cu distribuţia neomogenă a bolii
în populaţie. În acest sens eforturile de a identifica cauzele responsabile pentru
răspândirea bolii s-au concentrat pe relaţiile cu o serie de factorii demografici
(caracteristici personale, de loc) şi de mediu. Raportarea variaţiilor de incidenţă la
aceşti parametri evidenţiază un raport de cauzalitate directă care, prin semnificaţie
statistică, pot fi desemnaţi ca indicatori pentru monitorizarea pacientului cu BII. Ca
utilitate practică, controlul anumitor factori de risc se poate regăsi, cel puţin parţial,
în prevenirea recidivelor şi complicaţiilor bolii. Principalii factori evaluaţi în anali-
zele epidemiologice au fost vârsta, sexul, domiciliul, fumatul, apendicectomia,
susceptibilitatea genetică (referinţe: istoricul familial de BII şi seroprevalenţa ac
pANCA la pacienţii cu BII şi rudele de grad I).
Analiza epidemiologică a BII raportată pe grupe de vârstă aduce informaţii
importante. În majoritatea studiilor, rezultatele incidenţei pe grupe de vârstă
standardizată se face prin repartiţia în mod obişnuit la populaţia mondială. Această
standardizare permite studiilor de a se compara între ele fără a exclude variaţii de
incidenţă specifice unui grup de pacienţi care aparţine unei tranşe de ani. Evaluarea
incidenţei BII pe decade de vârstă relevă o distribuţie bimodală cu un prim vârf la
pacienţii cu vârste cuprinse între 20 şi 40 de ani, urmat de un vârf secundar de
incidenţă la subiecţii în vârstă de +60. Referitor la cel de al doilea vârf de incidenţa
în opinia unor autori acest aspect este comentat ca o întârziere în diagnosticarea
bolii, realizată cu ocazia unei recidive. Debutul în proporţie de 65% a BII la vârsta
22 Bolile inflamatorii intestinale

sub 50 ani reprezintă un argument în favoarea predominanţei bolii la vârsta tânără,


dacă avem în vedere că la aproximativ 25-30% dintre pacienţii cu BC şi 20% dintre
pacienţii cu RCUH boala apare înainte de vârsta de 20 de ani (48). De asemenea, se
constată o creştere a vârstei medii la debutul bolii cu diferenţe între cele două
entităţi care prezintă debutul RCUH la o vârstă mai înaintată (> 40 ani), comparativ
cu BC (25-30 ani) (16).
Analiza repartiţiei BII pe sexe, indică un risc crescut printre femeile tinere şi
bărbaţii vârstnici. Alte analize epidemiologice motivează cu argumente demografice
(natalitate, mortalitate) creşterea incidenţei masculine constatată la toate grupele de
vârstă, dar mai pronunţată la bărbaţi peste 70 ani, influenţată de mortalitate (15). Cu
toate acestea, diferenţa mică dintre incidenţa feminină şi cea masculină nu reprezintă
un criteriu pentru a clasifica BII ca o boală specifică unui sex atât timp cât argumentele
pentru explicarea unor diferenţe semnalate regional nu sunt suficient de bine docu-
mentate şi evaluate. Dacă această asociere epidemiologică ar putea oferi informaţii
suplimentare, originea diferenţelor regionale merită mai multe explicaţii în cadrul
unor studii analitice.
Distribuţia BII în raport cu mediul de provenienţă, urban-rural, reprezintă o
caracteristică bine documentată a bolii. Rezultatele studiile care au urmărit repar-
tiţia bolii în raport cu domiciliu relevă o pondere a BII în mediile urbane (49). Deşi
diferenţele urban-rural sunt semnificative, menţiunea care se impune vizează relati-
vitatea raportării bolii după mediul de provenienţă, dacă avem în vedere mobili-
tatea internă permanentă între cele două medii.
Diferenţele de stil de viaţă şi expunerile la o serie de factori (exp. dieta în
mediul urban comparativ cu mediul rural) este un alt aspect care poate contribui la
apariţia mai frecventă a BII în mediu urban. Alte observaţii epidemiologice au
arătat o creştere a incidenţei RCUH şi BC în zone cu densitate populaţională mare
dar fără explicaţii pentru asocierea între mediul de provenienţă şi BII. Înţelegerea
acestei relaţii se complică şi mai mult dacă considerăm datele studiului caz-control
din UK, unde s-a constatat o relaţie inversă între mediul urban şi BC şi nici o rela-
ţie semnificativă statistic cu RCUH, precum şi rezultatele unui studiu din Franţa
care relevă că BC este mai frecventă în spaţiul periurban şi rural (50).
Focalizarea atenţiei asupra asocierii epidemiologice dintre fumat şi RCUH
este susţinută de numeroase studii care au avut ca scop stabilirea unui raport de
cauzalitate. Pornind de la date anamnestice cu stabilirea calităţii de fumător până la
implicaţiile terapeutice ale nicotinei, fumatul se dovedeşte un factor de risc major
pentru BC, în contradicţie cu rolul protectiv demonstrat pentru RCUH. Fumatorii
curenţi şi ex-fumătorii au un risc relativ de 1.4-1.9 mai mare de a dezvolta boala
Crohn comparativ cu cei care nu au fumat. Deşi relaţia dintre fumat şi BII este bine
documentată, în mod paradoxal această relaţie este contrazisă de lipsa unei corelaţii
între incidenţa mare a fumatului în ţările cu cea mai mică incidenţă a BII (exemplu,
incidenţa BII este mult mai mare în Canada unde prevalenţa fumatului este mică de
22% în comparaţie cu Coreea de Sud, unde numărul fumătorilor este mult mai
mare de 65% (50,51).
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 23

Apendicectomia este un alt factor cu potenţial protectiv pentru RCUH.


Evaluată pe diferite populaţii şi grupe de vârstă, apendicectomia confirmă şi la
pacienţii cu BII, în special cei cu RCUH, rolul său protectiv prin asocierea cu o rată
mai scăzută a bolii, cu pusee mai puţin severe şi limitarea extinderii leziunilor la
rect şi sigmoid. Într-un studiu de cohortă care a inclus 212.963 pacienţi apendi-
cectomizaţi în perioada 1964-1993 s-a înregistrat o scădere cu aproximativ 55% a
riscului de a dezvolta RCUH înaintea vârstei de 20 de ani (52). În contrast, relaţia
dintre apendicectomie şi BC nu este foarte clară; mai multe studii au demonstrat că
apendicectomia este un factor de risc pentru BC în timp ce alte studii au arătat o
asociere inversă sau lipsa unei relaţii semnificative între boală şi evenimentul chi-
rurgical. O meta-analiză (2008) a sugerat că riscul aparent crescut pentru BC se
poate datora unui diagnostic greşit (53).
Numeroase observaţii epidemiologice susţin rolul factorului genetic în
apariţia BII. Dovezi consistente asupra implicării semnificative a factorilor genetici
sunt aduse în primul rând de studiile epidemiologice care includ diferenţele rasiale
şi etnice în incidenţa şi prevalenţa BII, agregarea familială, cosegregarea cu o
varietate de afecţiuni genetice rare (exp. 6.6% asocierea cu boi autoimune). În
studiile populaţionale, 6-37% dintre pacienţii cu RCUH au istoric familial pozitiv
pentru BII şi 20-25% pentru BC (54).
O altă referinţă pentru susceptibilitatea genetică evaluată epidemiologic a
fost seropervalenţa unor anticorpi. Predispoziţia genetică a bolii la rudele de grad I,
verificată prin testări serologice imune, reprezintă, prin titrurile pozitive pentru
pANCA, un suport prin care se selectează subiecţii cu predispoziţie pentru BII.
Acest marker este prezent la 88% din pacienţii cu RCUH şi într-un procent redus,
de 15-25% la pacienţii cu BC. Situaţia este diferită pentru colitele nedeterminate,
unde 83% dintre pacienţi sunt pozitivi pentru ASCA şi nu pentru pANCA, cu
semnificaţia de predictibilitate pentru BC. Datele studiilor conduc la ideea că acest
aspect reprezintă un factor previzibil pentru definirea clinică şi serologică a unui
subgrup de BII (55).

Boala inflamatorie intestinală – cazul incident


Permanenţa unei probleme în epidemiologia BII este cum identificăm un caz
nou raportat ca şi caz incident de boală inflamatorie intestinală, respectiv de
rectocolită ulcerohemoragică şi boală Crohn.
În practica clinică, în definirea unui caz aparent nou de BII se utilizează
următoarea clasificare (56):
- Caz confirmat: semne şi simptome, date de laborator, confirmarea endo-
scopică şi anatomopatologică.
- Caz probabil: debut acut cu durată sub şase săptămâni şi cele puţin două
din următoarele trei caracteristici: endoscopic, histologic, imagistic (Rx, CT, IRM).
- Caz posibil: debut acut cu una din cele trei caracteristici.
- Caz suspect: sindrom diareic prelungit.
- Caz infirmat: neîndeplinirea criteriilor pentru cazul confirmat, cazul
probabil, cazul posibil, sau cazul suspect.
24 Bolile inflamatorii intestinale

Exemplu
RCUH certă: istoric de diaree sau rectoragie de cel puţin 6 săptămâni şi cel
puţin 2 din următoarele 3 criterii:
- aspect endoscopic caracteristic (mucoasă granulară, friabilă sau ulcerată,
sau ambele aspecte;
- aspect radiologic (prezenţa ulceraţiilor, îngustarea şi/sau micşorarea
colonului),
- aspect histologic tipic pe endobiopsie sau piesa chirurgicală.
RCUH probabilă:
- istoric cu evoluţia simptomatologiei mai puţin de 6 săptămâni, fără aspect
tipic pentru RCUH şi cel puţin unul din cele 3 criterii;
- aspect macroscopic tipic, dar fără leziuni histologice caracteristice rele-
vante pe piesă chirurgicală.
RCUH posibilă: istoric tipic cu evoluţie sub 6 săptămâni, dar fără argumente
histologice sau patologice compatibile cu acest diagnostic.
Rectită certă, probabilă şi posibilă: sunt definite prin aceleaşi criterii ca
pentru RCUH cu rect patologic şi cu certitudinea că sigmoidul este normal.
Boala Crohn certă: prezenţa granulomului cu celule gigante epitelioide pe
endobiopsii sau piese chirurgicală.
Boala Crohn probabilă: istoric de diaree şi / sau dureri abdominale de cel
puţin 6 săptămâni şi cel puţin două din cele trei criterii: leziuni radiologice sau
endoscopice pe segmentele de stenoză/strictură de colon, leziuni de tip piatră de
pavaj cobbelstone; confirmarea histologică a diagnosticul de BC; fistulă şi /sau
abces de origine intestinală; eroziuni la nivelul intestinului subţire asociate cu
durata simptomelor şi prezenţa a cel puţin două din cele trei criterii.
Boala Crohn posibilă: leziuni colonice, istoric de diaree şi/sau dureri abdo-
minale timp de cel puţin 6 săptămâni şi prezenţa a cel puţin unu din cele trei
criterii; leziuni ale intestinului subţire cu sau fără implicarea colonului şi prezenţa
unuia dintre cele trei criterii, indiferent de durata simptomelor.
În Tabelul I sunt incluse date clinice/ investigaţii de laborator/ endoscopie
pentru un posibil caz nou care poate fi clasificat ca entitate de BII: RCUH sau BC.

Epidemiologia BII – limite şi directii de cercetare


Pentru epidemiologia BII principalele limite pentru studiile descriptive trans-
versale ale fenomenului epidemiologic rămân: identificarea cu acurateţe a cazului
nou de boală, dimensiunea populaţiei investigate, reevaluarea cazului pentru
certitudine diagnostică, reevaluarea cazurilor de colită nedefinită.
Urmărirea şi mai ales atingerea acestor obiective contribuie la actualizarea
nivelului de cunoştinţe privind fenomenul BII şi în vederea stabilirii momentului
intervenţiei epidemiologice atât ca acţiune în scop preventiv dar şi ca cercetare
aplicativă. În acest sens epidemiologia BII are nevoie de studii în care cazurile
incidente să fie documentate până la nivel de fundament genetic şi mai puţin de
reproduceri de date epidemiologice sau relaţii cu factori de mediu cum ar fi fuma-
tul, unele medicamente, etc.
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 25

Tabelul I

Nr. Recto- Copro- Endoscopie/


diaree T ° VSH PCR Clasificare
ctr. ragii culturi Histologie
Ulceraţii, sângerare
1. 3+ 3+ + + + - spontană, rect afectat, RCUH
leziuni continuue
Ulceraţii longitudinale,
piatră de pavaj, zone cu
2. 3+ --- 3+ 3+ 2+ - BC
mucoasă normală,
afectare rectală ±
Ulceraţii aftoide mici, Colite
3. +++ ± ± ± +
mucoasă granulară nedefinite
Observaţii: spondilită anchilozantă/
4. ± - ± 2+ 2+ -
asociere BII/RCUH
Observaţii: colestază (FA↑, colangită
5. ± - - ± ± -
sclerozantă, asociere RCUH)

Mesaje pentru practician


• Evoluţiile epidemiologice recente şi tendinţele fenomenului BII avi-
zează medicul practician asupra faptului că atât rectocolita ulcerohe-
moragică cât şi boala Crohn vor deveni o patologie frecventă în
practica curentă.
• Sincronizarea progresele înregistrate în domeniul etiopatogeniei cu o
serie de caracteristici generale ale distribuţiei BII după relaţia per-
soană / loc / timp impun medicului practician actualizarea nivelului de
cunoştinţe utile în aprecierea amplitudinii fenomenului şi necesare
pentru controlul eficient al bolii.
• Cunoaşterea cu ajutorul metodelor epidemiologice a distribuţiei BII în
populaţie va permite medicului practician intervenţii epidemiologice
cu scop preventiv, aplicarea măsurilor necesare pentru supravegherea
bolii şi consecinţelor sale pentru pacient, familie şi colectivitate.

Bibliografie

1. Ekbom A. The Changing Epidemiology of IBD, Chapter 2. In: Diagnosis and Therapeutics
Series: Clinical Gastroenterology Cohen, Russell D. (Ed.) 2nd ed. 2011, XIV, 322p. A product
of Humana Press.
2. Sedlack RE, Nobrega FT, Kurland LT, Sauer WG. Inflammatory colon disease in Rochester,
Minnesota, 1935–1964. Gastroenterology 1972;62:935–41.
3. Rose JD, Roberts GM, Williams G, Mayberry JF, Rhodes J. Cardiff Crohn’s disease jubilee: the
incidence over 50 years. Gut 1988;29:346–51.
26 Bolile inflamatorii intestinale

4. Notteghem B, Salomey JL, Rousseau C, Marti R., et. al. Que deviennent les colites aigues
inclassees? Resultats d’une etude de cohorte de 104 malades dans la region du Nord Pas de
Calais. Gastroenterol Clin Biol 1993;11:811-6.
5. Jakobsen C, Bartek JJr, Wewer V, Vind I, Munkholm P, Groen R & Paerregaard A. Differences
in phenotype and disease course in adult and paediatric inflammatory bowel disease – a
population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1217–1224.
6. Vecchi M, Spina L, Cavallaro F, Pastorelli L. Do antibodies have a role in IBD pathogenesis?
Inflammatory Bowel Diseases Supplement: A Clinician's Guide to Common Questions in IBD
2008;14(2):S95–S96.
7. Danese S, Sans M, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors.
Autoimmun Rev 2004;3(5):394-400.
8. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a
large, population-based study in Sweden. Gastroenterology 1991;100:350–8.
9. Binder V, Both H, Hansen PK, Hendriksen C, Kreiner S, Torp-Pedersen K. Incidence and
prevalence of ulcerative colitis and Crohn’s disease in the County of Copenhagen 1962–1978.
Gastroenterology 1982;83:563–8.
10. Gent AE, Helliler MD, Grace RH, Swarbick ET, Coggon D. Inflammatory bowel disease and
domestic hygiene in infancy. Lancet 1994;343:766–7.
11. Molodecky NA, Soon IS, Kaplan GG et al. Increasing incidence and prevalence of the
inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012;
142(1):46-54.
12. Loftus CG, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. Update on the incidence and prevalence of
Crohn’s disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940–2000. Inflamm
Bowel Dis 2007;13:254–261.
13. Sonnenberg A, McCarty DJ, Jacobsen SJ. Geographic variation in inflammatory bowel disease
within the United States. Gastroenterology 1991;100:143–9.
14. M’Koma AE, Inflammatory Bowel Disease: An Expanding Global Health Problem Clinical
Medicine Insights. Gastroenterology 2013;6:33–47.
15. Gasparetto M, Guariso G. Highlights in IBD Epidemiology and its natural history in the
paediatric age. Gastroenterology Research and Practice, 2013, Article ID 829040.
16. Shivananda L, Lennard-Jones J, Logan R, et al. Incidence of inflammatory bowel disease across
Europe: is there a difference between north and south? Results of the European collaborative
study on inflammatory bowel disease (EC-IBD). Gut 1996;39(5):690–7.
17. Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, Munkholm P, et al. for the EpiCom-group. East-West
gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception
cohort. Gut 2013 Apr 20.on line.
18. Mattar MC, Lough D, Pishvaian MJ, Charabaty A, Current Management of Inflammatory Bowel
Disease and Colorectal Cancer. Gastrointest Cancer Res 2011;4(2):53–61.
19. Büsch K, Ludvigsson JF, et al. Nationwide prevalence of inflammatory bowel disease in
Sweden: a population-based register study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2014;
39(1):57–68.
20. Langholz E. Current trends in inflammatory bowel disease: the natural history Therapeutic
Advances Review. Gastroenterology 2010;3(2):77-86.
21. Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, et al. Striking elevation in incidence and prevalence of
inflammatory bowel disease in a province of Western Hungary beween 1977–2001. World J
Gastroenterol 2004;10:404–9.
22. Sincić BM, Vucelić B, Persić M, Brncić N, Erzen DJ, Radaković B, et al. Incidence of
inflammatory bowel disease in Primorsko-goranska County, Croatia, 2000–2004: A prospective
population-based study. Scand J Gastroenterol 2006;41(4):437–44.
23. Wiercinska-Drapalo A, Jaroszewicz J, Flisiak R, et al. Epidemiological characteristics of
inflammatory bowel disease in north-eastern Poland. World J Gastroenterol 2005;11:2630–3.
24. Gheorghe C, Pascu O, Gheoghe L, et al. Epidemiol inflammatory bowel disease adults who refer
gastroenterology care Romania multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1153–9.
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 27

25. Prikazka M, Letkovicova M, Natejikova V. Crohn’s disease in Slovakia: prevalence, socio-


economic and psychological analysis. Eur J Epidemiol 1998;14:49–53.
26. Gearry RB, Richardson A, Frampton CM, Collett JA, Burt MJ, Chapman BA, et al. High
incidence of Chron’s disease in Canterbury, New Zealand: results of an epidemiologic study.
Inflamm Bowel Dis 2006;12:936–43.
27. Appleyard CB, Hernandez G, Rios-Bedoya CF. Basic epidemiology of inflammatory bowel
disease in Puerto Rico. Inflamm Bowel Dis 2004;10:106–11.
28. Edwards CN, Griffith SG, Hennis AJ, Hambleton IR, Inflammatory bowel disease: Incidence,
prevalence, and disease characteristics in Barbados, West Indies. Inflamm Bowel Dis 2008;
14(10):1419–24.
29. Figueroa CC, Quera PR, Valenzuela EJ, et al. Inflammatory bowel disease: experience of two
Chilea centers. Rev Med Chil 2005;133:1295–304.
30. Souza MH, Troncon LE, Rodrigues CM, et al. Trends in the occurrence (1980–1999) and
clinical features of Crohn’s disease and ulcerative colitis in a university hospital in southeastern
Brazil. Arq Gastroenterol 2002;39:98–105.
31. Sakamoto N, Kono S, Wakai K, et al. Dieatary risk factors for inflammatory bowel disease: a
multicenter case-control study in Japan. Inflamm Bowel Dis 2005;11:154–63.
32. Quyan Q, Tandon R, Goh KL, et al. The emergence of inflammatory bowel disease in the Asian
Pacific region. Curr Opin Gastroentero. 2005;21:408–13.
33. Ng SC, Tang W, Ching JY, Wong M, Chow CM, Hui AJ, et al., Asia–Pacific Crohn's and Colitis
Epidemiologic Study (ACCESS) Study Group. Incidence and phenotype of inflammatory bowel
disease based on results from the Asia-pacific Crohn's and colitis epidemiology study. Gastro-
enterology 2013 Jul;145(1):158-165.e2.
34. Wright JP, Froggatt J, O'Keefe EA, et.al., The epidemiology of inflammatory bowel disease in
Cape Town 1980-1984. IN S Afr Med J 1986;70(1):10-5.
35. Sood A., Midha V., Sood N., Bhatia AS., Avasthi G., Incidence and prevalence of ulcerative
colitis in Punjab, North India. Gut 2003;52:1587-1590.
36. Gheorghe C, Gheorghe L, Pascu O. Particularităţi epidemiologice ale bolilor inflamatorii
intestinale în România, Gastro.ro 2005:10-15.
37. Dejica D, Stănescu L. Profilaxia rectocolitei hemoragice, În: Gastroenterologie preventivă, ed.
Medicală, 1987, 423-444.
38. Gheorghe L, Gheorghe C, Aposteanu G, et al. Epidemiology of ulcerative colitis in Bucharest
county, Archives of the Balkan Medical Union 1997;32(1-2):1-10.
39. Toader E, Taraşi I, Stanciu O, Malgarinos G, Drug V. Ulcerative colitis in young - A
retrospective study for 25 years XXV Balcan Medical Week, july 1998 Ioannina Greece,
Archives of Hellenic Medicine, 1998, vol.15, 291.
40. Stanciu C, Bălan G, Iordache C, Taraşi I, Toader E. Epidemiology of inflammatory bowel
disease in the county of Iasi- Romania. A retrospective study from 1974 to 1993. Al 10-lea
Congres de Gastroenterologie, 1994, Los Angeles, SUA.
41. Taraşi I, Toader E, Iordache C, Drug V, Trifan A, Malgarinis G, Stanciu O, Stanciu C.
Epidemiology of inflammatory bowel disease in the county of Iasi- Romania. Digesstion 1998;
59(suppl3):1-757.
42. Toader E. Inflammatory bowel disease a public health problem. Journal of Preventive Medicine
2008, 14 (3-4):1-9.
43. Toader E, Rusu L, Croitoru L, Arhire O, Mihăilă C. Epidemiology of ulceative colitis in NE
Romania Areas. Journal of Preventive Medicine 2006, 14 (3-4) p:71-79.
44. Mocanu D, Cătuneanu AM, Diculescu M, et al, Ş. Clinical features in Cronh's disease- a
retrospectiv bicentryc study (Bucharest and Timisoara) during 2005-2009. Acta Medica
Transilvanica 2010;2(3)255-258.
45. Brusnic O, Dobru D, Onişor D, et al. Aspecte epidemiologice şi clinico-evolutive ale colitei
ulcerative. Studiu prospectiv pe 5 ani într-un centru terţiar de gastroenterologie. Management în
sănătate, XVI/4/2012; pp.3-5.
28 Bolile inflamatorii intestinale

46. Goldiş A, Lazăr D, Cornu N, et al. Is there an east-west gradient in the incidence of
inflammatory bowel disease in Europe? Abstracts. Supplement 1 Journal of Gastrointestinal and
Liver Diseases 2013;22:48.
47. Fraţilă O, Lenghel A, Târnăveanu A, et al. Caracteristici epidemiologice, clinice şi morfologice
ale pacienţilor cu rectocolită ulcerohemoragică în judeţul Bihor, Romanian Journal of Gastro-
enterology, 2005, vol 14, suppl I.
48. Kamran B Lankarani KB, Sivandzadeh GR, Hassanpour S. Oral manifestation in inflammatory
bowel disease. A review World J Gastroenterol 2013;19(46):8571–8579.
49. Jimenz JM, Monuz S., Vicent D, Pajares M. Incidence and prevalence of ulcerative colitis and
Cronh’s disease in urban and rural areas of Spain fron 1981-1988. J Clin Gastroenterol 1994;
18(1):27-31.
50. Molodecky NA, Kaplan GG. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Disease.
Gastroenterology & Hepatology 2010;6(5):339-346.
51. Ouyang Q, Tandon R, Goh K-L, Ooi CJ, Ogata H, Fiocchi C. The emergence of inflammatory
bowel disease in the Asian Pacific region. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:408–413.
52. Andersson RE., Olaison G, Tysk C, Ekbom A. Appendectomy and protection against ulcerative
colitis. N Engl J Med 2001;344(11):808-14.
53. López-Serrano P, Pérez-Calle JL, Pérez-Fernández MT, et. al Environmental risk factors in
inflammatory bowel diseases. Investigating the hygiene hypothesis: a Spanish case-control
study. Scand J Gastroenterol 2010;45(12):1464.
54. Smith JW. Fréquence des maladie inflammatoires intestinales chez les enfants indous immigrés.
Med Chir Dig 1992;21:307-309.
55. Sandborn WJ, Loftus EV, Columbel JF, et al. Evaluation of serologic disease markers in a
population based cohort of patientr with ulcerative colitis and Crohn’s disease. Inflammatory
Bowel Disease 2001;7:192-201.
56. Flamenbaum M, Zenut M, Cuvelier AB, et al. Incidence des maladies inflammatoires du tube
digestif dans le departament du Puy-de Dome en 1993-1994. Gastroentero Clin Biol 1997;21:
491-496.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 29

Patogeneza
bolilor inflamatorii intestinale
Gabriela Ştefănescu, Elena Gologan, Gheorghe Bălan

Obiective educaţionale
• Înţelegerea mecanismelor patogenice ale bolilor inflamatorii intestinale
(BII) – modelul multifactorial.
• Identificarea factorilor determinanţi, favorizanţi şi protectivi în BII.
• Argumente patogenice în evaluarea evoluţiei şi prognosticului BII.
• Identificarea măsurilor de prevenţie în BII.
• Justificarea intervenţiilor terapeutice pe baze fiziopatologice.

Introducere
Rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC) sunt boli cro-
nice cu evoluţie recurentă, cu mecanism mediat imunologic denumite global ca boli
inflamatorii intestinale (BII). Etiopatogenia bolilor intestinale reprezintă un subiect
mult discutat şi incomplet elucidat.
Începând din a doua jumătate a secolului douăzeci prevalenţa BII a crescut
semnificativ în Europa şi America de Nord; în acelaşi timp, în restul teritoriilor
patologia inflamatorie intestinală devine tot mai frecventă pe măsură ce este adop-
tat stilul de viaţă occidental (1). Aceste observaţii epidemiologice sugerează că în
patogenia BII există influenţe semnificative ale mediului înconjurător şi că aceste
influenţe sunt confirmate şi de rata relativ scăzută de concordanţă a afecţiunii la
gemenii monozigoţi (~50% pentru BC şi ~10% pentru RCUH) (1,2). Pe de altă
parte, aceleaşi studii pe gemeni monozigoţi precum şi incidenţa crescută a bolii
Crohn la rudele de gradul I ale probanzilor cu aceeaşi afecţiune demonstrează că şi
factorii genetici sunt cu siguranţă implicaţi.

Mecanismele bolii:
patogeneza bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice
În ultimii ani, cercetarea pe animale, progresele în domeniul geneticii umane,
cercetarea fundamentală şi studiile clinice, au oferit perspective noi în patogeneza
acestor boli.
Cea mai răspândită ipoteză privind patogeneza bolilor inflamatorii intesti-
nale (BII) are la bază răspunsul imun exagerat faţă de un subset de microorganisme
enterice comensale la subiecţi cu predispoziţie genetică, cu concursul factorilor de
30 Bolile inflamatorii intestinale

mediu care precipită debutul sau reactivarea bolii. Această teorie complexă include
patru componente distincte (susceptibilitatea genetică a gazdei, răspunsul imun,
antigenele microbiene intestinale şi factorii declanşatori ambientali) care sunt impli-
cate concomitent dar cu pondere diferită şi care interacţionează permanent, deter-
minând developarea clinică a bolii (1).
O abordare convenabilă şi consistentă a mecanismelor probabil implicate în
patogeneza BII ia în calcul etiologia infecţioasă şi modurile diferite în care micro-
organismele comensale pot induce inflamaţia cronică, mediată imunologic. Se pare că
sunt implicaţi mai mulţi factori: infecţia persistentă cu microorganisme specifice,
disbioza (dezechilibru între flora saprofită şi cea patogenă), bariera mucoasă intes-
tinală deficitară, clearance-ul microbian ineficient şi răspunsul imun aberant (1).

Genetica în BII
Numeroase observaţii clinice şi epidemiologice demonstrează intervenţia
factorilor genetici în patogeneza BII. În ultima decadă s-au înregistrat progrese
majore în înţelegerea geneticii BII prin studii bazate pe polimorfismul nucleotidic
şi prin studii pe colita experimentală la şoareci (produsă prin tehnici transgenice şi
de eliminare - knock-out). Cercetările prin aceste metode independente au ajuns la
concluzii care se suprapun parţial, identificând o serie de gene implicate atât în BII
cât şi în colita experimentală (1,3,4).
Este cunoscut faptul că genele implicate reglează mai multe funcţii biologice
importante, inclusiv imunoreglarea, integritatea barierei mucoaselor şi clearance-ul
şi/sau homeostaza microbiană. Fiecare dintre funcţiile enumerate este codificată de
gene distincte, iar la nivelul populaţiei au fost identificate numeroase polimorfisme
în diverse gene, unele cu rol protectiv, altele cu rol declanşator. Cu toate că este
demonstrată implicarea unor alele de risc, apariţia bolii inflamatorii intestinale im-
pune, pe lângă modificările genetice, şi intervenţia unor factori defavorizanţi sero-
logici sau inflamatori (5). Detaliile referitoare la polimorfismele genelor implicate
şi importanţa lor în apariţia şi progresia bolilor inflamatorii intestinale sunt apro-
fundate într-un capitol distinct (vezi cap. Implicaţii practice ale progreselor gene-
ticii în bolile inflamatorii intestinale).
În rezumat, BC şi RCUH nu sunt afecţiuni genetic transmisibile. Este postu-
lat un model de susceptibilitate poligenic interesând câteva gene predispozante.
Atât la pacienţii cu boală Crohn cât şi la cei cu rectocolită ulcerohemoragică se
înregistrează un răspuns imun exagerat şi, în acelaşi timp, pierderea toleranţei la
bacterii enterice comensale (7). Au fost propuse ca susceptibile pentru bolile infla-
matorii intestinale o serie de gene şi familii de gene implicate în reglarea răpun-
sului imun.
Probabil că multe alte gene au rol în patogeneza IBD, în timp ce altele sunt
asociate cu manifestările extraintestinale (de exemplu, genele complexului major
de histocompatibilitate HLA-B27 şi HLA-DR0103, etc.) sau cu răspunsul la trata-
mentul farmacologic.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 31

Răspunsul imun înnăscut


Macrofagele şi celulele dendritice din lamina propria sunt crescute în număr
absolut şi au un fenotip activat în ambele forme de BII, dar în boala Crohn au fost
studiate în detaliu. Ca urmare, producţia de citokine proinflamatorii şi chemokine
în BII sunt crescute (Tabelul I), ca şi exprimarea moleculelor de adeziune şi a
moleculelor co-stimulatoare (8). Sunt activate celulele implicate în răspunsul imun
nespecific iar exprimarea majorităţii citokinelor proinflamatorii şi chemokinelor
este stimulată atât în boala Crohn, cât şi în şi rectocolita ulcerativă. Limfocitul
T-helper (TH1) şi citokinele asociate TH17 caracteristice imunităţii înnăscute (de
exemplu, IL-12, IL-23 şi IL-27) sunt însă în mod selectiv activate în boala Crohn.
Moleculele de adeziune celulară şi intracelulară (ICAM1) facilitează ade-
rarea elementelor figurate la endoteliul activat (primul pas în extravazarea celulelor
mononucleare şi polimorfonucleare din focarul inflamator) şi mediază migrarea
celulelor imunitare producând abcesele criptice (9).
Moleculele proinflamatorii sunt produse în cea mai mare măsură de mono-
citele si polimorfonuclearele care au migrat spre focarul inflamator, şi în mai mică
măsură de către macrofagele rezidente. Macrofagele intestinale rezidente au o
capacitate limitată de a răspunde la antigeni bacterieni datorată reducerii răspun-
sului (downregulation) receptorilor răspunzători de recunoaşterea bacteriană (CD14,
TLR, co-liganzi pentru lipopolizaharide) (10). În mod similar, celulele epiteliale
intestinale au în mod normal un nivel scazut de TLRs, ceea ce le permite celulelor
epiteliale să tolereze concentraţia bacteriană mare din ileonul distal şi colon.
Moleculele TLR sunt exprimate pe suprafaţa celulelor efectoare a răspunsului imun
nespecific (11). Aceşti receptori se leagă selectiv de antigenii microbieni specifici
şi iniţiază semnalizarea prin NFkB.
Activarea NFkB stimulează expresia numeroaselor molecule implicate în
patogeneza BII. Acestea includ molecule implicate în răspunsul inflamator, cum ar
fi IL-1β, TNF, IL-6, IL-8 şi alte citokine ( ICAM1 şi alte molecule de adeziune,
moleculele co-stimulatoare, etc). Exprimarea fiecărei molecule proinflamatorii dintre
cele prezentate este crescută în formele active ale bolilor inflamatorii intesti-
nale (8). Prin contrast, citokinele care induc răspunsurile TH1 şi TH17 sunt selectiv
amplificate (upregulated) în boala Crohn activă, dar nu şi în rectocolita ulcerohe-
moragică (Tabelul I).
Mai mult decât atât, blocarea TNF prin administrarea terapiei biologice
(anti-TNF) tratează formele active de boală Crohn şi rectocolita ulcerohemoragică.
Inhibarea selectivă a majorităţii acestor citokine atenuează debutul colitei ex-
perimentale (8,12). Se consideră că în bolile inflamatorii intestinale au rol patoge-
netic interleukinele (IL): IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL15, TNF-α şi INF-γ. IL-1
este citokina semnal care activează un subset specific de limfocite T. Cantitatea de
IL-1 este excesivă deoarece, este produsă de macrofage şi de celulele epiteliale.
Celulele epiteliale eliberează şi IL-6, IL-8 şi peptida 1 chemotactică pentru macro-
fage. IL-2 are un rol important în patogenia afecţiunilor inflamatorii cronice, fiind
mult crescută în BC. Este secretată împreună cu IFN de către limfocitele TH1. IL-2
32 Bolile inflamatorii intestinale

activează creşterea limfocitelor Tc (citotoxice), B şi a celulelor NK (Natural Killer)


favorizând astfel liza celulară. IL-6 este secretată de macrofagele care vizează lim-
focitele T şi B. Este implicată în procesele de fibrogeneză. IL-8 este sintetizată şi
eliberată tot de macrofagele activate şi de celulele epiteliale, stimulând mecanis-
mele nonimune care iniţiază leziunile inflamatorii. IL-8 este cel mai puternic che-
moatractant al neutrofilelor. IL-12 este podusă în cantitate mare de macrofagele din
mucoasa lezată în BC şi este normală sau scăzută în RCUH. IL-15 este o citokină
cu multiple funcţii biologice incluzând stimularea proliferării celulelor T şi migra-
rea lor la sediul inflamaţiei. Este produsă în cantităţi crescute în BC.
IFN-γ stimulează sinteza antigenului HLA clasa a II-a şi etalarea sa pe
membrana macrofagelor şi a celulelor epiteliale împreună cu antigenele luminale.
În acest fel determină augmentarea acţiunii limfocitelor Tc (citotoxice) asupra celu-
lelor epiteliale.
TNF (tumor necrosis factor) are efecte proinflamatorii cu importanţă deose-
bită pentru inflamaţia intestinală. TNF împreună cu IL-1 induce expresia molecu-
lelor de adeziune celulară la nivelul endoteliului vascular (ELAM-1: Endothelial
Cell Leucocyte Adhesion) şi de adeziune intercelulară (ICAM-1: Intercellular
Adhesion Molecule), permiţând recrutarea unor noi celule inflamatorii la nivelul
mucoasei. De asemenea, TNF are efect procoagulant la nivelul endoteliului vascu-
lar şi stimulează eliberarea locală de oxid nitric (NO), factor activator plachetar şi
prostaciclină. În sfârşit, TNF stimulează producţia de metaloproteine care participă
direct la injuria tisulară locală.

Tabelul I. Citokine asociate cu BII (adaptat după [1])


Rectocolita
Citokine Boala Crohn
ulcerohemoragică
Răspuns imun nespecific (înnăscut)
IL-1β ↑ ↑
TNF ↑↑ ↑
IL-6 ↑ ↑
IL-8a ↑ ↑
IL-12 ↑ N
IL-18 ↑ ↑
IL-23 ↑ N
IL-27 ↑ N
Răspuns imun celular (T-cell)
IFN-γ ↑ N
IL-5 N ↑
IL-13 N ↑
IL-17 ↑ N
IL-21 ↑ N
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 33

În concluzie, cele mai multe studii arată că la om BC este o boală Th1–mediată


şi activitatea excesivă a celulelor Th1 este crucială. BC este caracterizată prin
creşterea numărului de limfocite T activate din mucoasa intestinală, care secretă
IFN-γ. În plus TNF este în mod clar un mediator important în inflamaţia din BC,
lucru dovedit prin utilitatea pe care o poate avea un anticorp anti-TNF în trata-
mentul afecţiunii. Celulele implicate în RCUH sunt mai ales de tip Th2, dar şi
datele în legătură cu acestea sunt modeste.

Imunitatea celulară
Spre deosebire de răspunsul imun umoral, care este activat în mod similar în
ambele forme de BII, limfocitele T proliferează şi se activează în mod diferit în
boala Crohn şi rectocolita ulcerohemoragică şi sunt prezentate separat.
Boala Crohn. La pacienţii cu boala Crohn predomină profilul citokinelor
activatoare TH1 (T helper 1), care include IFN-γ şi IL-12. Răspunsul TH1 este
mediat de IFN-γ, a cărui producere este stimulată de IL-12, produsă de celulele
prezentatoare de antigen (APC). Majoritatea modelelor de colită experimentală au,
de asemenea, un răspuns TH1 dominant (13). Se pare că există şi o cale suplimen-
tară TH17, mediată de IL-17 (14). Producerea acestei citokine este stimulată de pro-
ducerea de IL-6, TGFb şi IL-23. Colonizarea bacteriană stimulează exprimarea de
IL-23 de către celulele dendritice ileale (15). Nivelurile de IL-23 şi de IL-17 sunt
crescute în boala Crohn şi în majoritatea formelor de colită experimentală (16-18).
Nivelurile unei proteine legată de IL-12, IL-27, sunt, de asemenea, mai mari
la pacienţii cu boala Crohn (17). În plus, producţia de IL-21 este indusă de IL-12 şi
este selectiv crescută în boala Crohn (19).

Colita ulcerativă
Profilul celulelor T din rectocolita ulcerohemoragică a fost mai dificil de
descris. S-a considerat că această boală are un profil de tip TH2, dar concentraţiile
de IL-4 şi IL-5, care sunt în mod normal crescute în răspunsurile TH2, au fost
variabile în rectocolita ulcerohemoragică (20). Fuss şi colab. au sugerat că în
rectocolita ulcerohemoragică există un răspuns TH2 atipic, mediat de celulele T Nk
(natural killer) care secretă IL-13 (21). Aceste observaţii trebuie confirmate de
studii suplimentare. Dacă ipoteza emisă de Fuss este adevărată, blocarea IL-13 ar
putea oferi o nouă abordare pentru tratamentul rectocolitei ulcerohemoragice.

Migrarea celulară
Celule T circulante şi celulele reglatoare ajung în intestin printr-un meca-
nism selectiv care implică interacţiunea cu endoteliul vascular, diapedeza prin
peretele vasului şi migrarea în lamina propria (22). Expresia selectivă a molecu-
lelor de adeziune celulară asigură un mecanism de recrutare ţintită a subseturilor de
celule T în intestinul subţire, mai degrabă decât în colon. Citokinele inflamatorii,
cum ar fi TNF, IL-1β şi IL-6 stimulează expresia endotelială locală a moleculei de
adeziune celulară şi determină aderarea neutrofilelor şi monocitelor circulante la
34 Bolile inflamatorii intestinale

endoteliul inflamat. Chemokinele secretate de celulele activate de raspunsul imu-


nitar înnascut din lamina propria oferă un gradient chemotactic pentru recrutarea de
noi celule efectoare la focarul inflamator pentru susţinerea şi potenţarea răspun-
sului inflamator. Aceste celule nou recrutate ale sistemului imunitar înnascut sunt
foarte sensibile la activarea de către antigenii bacterieni, cum ar fi lipopolizaha-
ridele, peptidoglicanil şi flagelin (10). Mecanismele de recrutare a celulelor efec-
toare par a fi similare în rectocolita ulcerohemoragică şi boala Crohn.
Înţelegerea mai bună a migrării celulare la nivelul intestinului a oferit noi
ţinte moleculare pentru combaterea farmacologică a inflamatiei la pacienţii cu BII
(de ex. anticorpul monoclonal anti α4-integrină – natalizumab – este eficace în
tratamentul bolilor inflamatorii intestinale).
În rezumat, inflamaţia intestinală în boala Crohn şi rectocolita ulcerohemo-
ragică este cauzată de o recrutare intensificată şi de retenţia macrofagelor, neutro-
filelor şi a celulelor T la nivelul intestinului, unde sunt activate şi eliberate citoki-
nele proinflamatorii. Inflamaţia în boala Crohn este un proces mediat predominant
de TH1 şi TH17, în timp ce în rectocolita ulcerohemoragică pare a fi urmare a unui
răspuns TH2 atipic. Acumularea de celule efectoare în intestinul inflamat este, aşa
cum s-a menţionat, rezultatul recrutării sporite, dar şi supravieţuirii prelungite
cauzate de apoptoza celulara redusă.
Nu există dovezi directe că celula T ar avea o funcţie reglatoare defectuoasă
în cazul bolilor inflamatorii intestinale, dar sunt studii care demonstrează că în
boala Crohn raspunsul imun înnascut este deficient. Raportat la aspectele prezen-
tate, terapia în BII poate fi direcţionată spre blocarea activării macrofagelor, a acti-
vităţii biologice a citokinelor proinflamatorii şi a receptorilor săi, sau spre inhibarea
interacţiunilor dintre celula T şi celulele prezentatoare de antigene (APC), blocarea
selectivă a intrării celulelor efectoare sau inducerea apoptozei celulelor efectoare
activate.

Microflora enterală poate stimula raspunsul imun, funcţionând fie ca adju-


vant, fie ca antigen. Ca adjuvant, activează răspunsul imun înnăscut prin celulele
dendritice şi alte APC, iar ca antigen stimulează expansiunea clonală a limfocitelor T
care recunosc selectiv antigenul prin intermediul receptorilor specifici.
Adjuvanţii
Numeroşi adjuvanţi bacterieni, mai ales lipopolizaharide, peptidoglican,
flagelinul şi ADN-ul nonmetilat, pot adera selectiv la receptorii celulelor raspun-
sului imun innascut, ai celulelor epiteliale intestinale şi celulelor mezenchimale.
Legarea de receporii TLRs activează NFkB şi protein-kinazele activate de mito-
geni, care stimulează transcripţia unor gene proinflamatorii şi reglatoare. La per-
soanele susceptibile, activarea macrofagelor de către lipopolizaharide enterice,
peptidoglican sau flagelin, stimulează producţia de IL-1β, IL-6, IL-8, TNF şi a altor
chemokine, IL-12 p40 ( IL-12 şi IL -23), a moleculelor de adeziune, a speciilor de
oxigen reactive, a monoxidului de azot şi leucotrienelor, toate putând participa la
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 35

răspunsul inflamator. Studiile in vivo arată că bacteriile comensale activează


selectiv IL-12 p40 în celule dendritice ale ileonului distal (15).
Flagelina bacteriană este în acelaşi timp antigen şi adjuvant. S-a dovedit că o
formă de flagelină este un antigen dominant in colita experimentală şi induce pro-
ducerea de anticorpi în ser la 50% din pacienţii cu boala Crohn (23,24). Flagelina
aderă la TLR5 ceea ce determină activarea NFkB.
Pe lângă proprietăţile lor proinflamatorii, adjuvanţii bacterieni pot induce şi
răspunsuri anti-inflamatorii protective. De exemplu, lipopolizaharida stimulează la
şoareci producerea de IL-10 în celulele dendritice şi anumite preparate CpG
pot preveni debutul colitei experimentale prin inducerea producţiei de IFN tip 1
(IFN-α / β), în celulele dendritice, prin legarea de receptorul TLR9 .
Antigenii
S-a dovedit că subiecţii cu susceptibilitate genetică pentru BII (şi implicit
pacienţii), şoarecii modificaţi genetic şi cei cu mutaţii spontane, prezintă un răs-
puns exagerat mediat de limfocitele T impotriva florei comensale luminale (7,23,
25,26). Deşi raspunsul limfocitelor B la constituenţii microbieni enterici este şi el
exagerat în boala Crohn (23,27), rectocolita ulcerohemoragică (27) şi în colita expe-
rimentală (26,28,29), totuşi anticorpii nu sunt implicaţi în determinarea colitei
experimentale, iar limfocitele B par a avea mai degrabă un rol de reglare decât un
rol patogen (30,31). Anticorpii antibacterieni sunt, prin urmare, utili mai ales ca
parte a testelor diagnostice şi (teoretic) ar putea identifica subloturi de pacienţi cu
BII care au reacţii particulare la agenţii terapeutici şi un istoric natural previzibil.
S-au efectuat foarte puţine studii referitor la specificitatea antigenilor în
cazul pacienţilor cu BII. Cu toate acestea, rezultatele experimentelor pe animale
arată că boala poate fi indusă şi la gazde cu imunodeficienţă combinată, severă, cu
deficit de celule T. Studiiile au demostrat că doar limfocitele T activate de flora
cecală pot induce colita la şoarecii care prezintă sindrom de imunodeficientă, nu şi
cele nespecifice (32).
S-a demonstrat că pentru inducerea colitei este necesară stimularea persis-
tentă cu antigen luminal. Limfocitele T CD4* prelevate de la rozătoare cu colită
experimentală au fost capabile să inducă modificări intestinale la şoarecii cu floră
microbiană antigen-specifică, însă nu au putut induce colita la şoarecii fără floră.
După transfer, limfocitele T au început să răspundă la stimularea luminală. Se ştie
că specificitatea răspunsului limfocitelor T helper este dependentă atât de gazdă cât
şi de antigenele bacteriene. Raspunsul selectiv al limfocitelor T a fost demonstrat
pe studii cu şoareci ale căror intestine au fost colonizate selectiv cu E.coli şi
Enteroccocus faecalis. Astfel limfocitele T obţinute de la şoarecii colonizaţi cu
E.coli vor produce IFN-g numai la stimularea cu E.coli nu şi cu Enterococcus
faecalis (25,33).
S-a încercat identificarea unui antigen dominant în colita indusa experimen-
tal. Lodes şi colab. au izolat o formă specifică de flagelin din speciile Clostridium
comensale ca antigen dominant la şoareci şi au transferat colita prin clone ale
celulelor T, care au reacţionat la flagelin (23). Aceste rezultate au o importanţă
considerabilă, deoarece la aproximativ jumătate din pacienţii cu boala Crohn (dar
36 Bolile inflamatorii intestinale

nu şi la pacienţii cu rectocolită sau la subiecţii de control) s-au identificat reacţii


serologice selective la aceeaşi formă de flagelin, ceea ce denotă relevanţa clinică a
acestor studii pe animale de laborator.
Alte studii pe şoareci cu deficit de IL-10 care sufereau de colita experimen-
tală au demonstrat că in intestin erau prezente antigene ale Bifidobacterium,
Clostridium cocleatum, Bacteroides şi Enterococcus. Conform studiilor prelimi-
narii administrarea de Bifidobacterium animalis la şoarecii cu deficit de IL-10
produce colita şi răspuns imun mediat de limfocitele T helper1.
Rolul stimulării microbiene comensale în inflamaţia intestinală
Există numeroase dovezi ale faptului că bacteriile comensale sunt implicate
în patogeneza BII la oameni şi în colita experimentală la animalele de labo-
rator. Cele mai convingătoare studii au fost efectuate pe modele animale gnoto-
biotice (34).
Modele animale
În cel puţin 11 studii realizate pe animale de laborator, colita experimentală
şi activarea raspunsului imun nu s-au dezvolatat în absenţa bacteriilor comensale
iar majoritatea cazurilor de colită răspund la antibiotice şi probiotice (34). Aceste
studii au demostrat că atât speciile bacteriene cât şi specificitatea gazdei sunt
importante în inducerea colitei experimentale (25). Prezenţa E.coli şi respectiv a
E.faecalis la şoarecii cu deficit de IL-10 au determinat forme de colita distincte
fenotipic: colita indusa de E.faecalis a avut un debut insidios (la 10-12 săptămâni
după colonizarea intestinului) şi s-a localizat la nivelul colonului distal având
caracter transmural şi fiind însoţită de displazie; în contrast colita indusă de E.coli a
apărut rapid după numai 3 săptămâni şi a fost caracterizată prin inflamaţie mode-
rată la nivelul cecului. Asocierea ambelor tipuri de bacterii a dus la apariţia relativ
rapidă (o săptămână) de pancolită şi displazie după 5 săptămâni (35). Alte studii au
demostrat că tulpini de Klebsiella pot induce pancolită moderată iar asocierea cu
Bifidobacterium determină modificări inflamatorii la nivelul colonului şi duode-
nului (34).
Rezultatele acestor cercetări efectuate pe animale de laborator au demonstrat
că, într-o gazdă susceptibilă, chiar şi tulpini bacteriene tradiţional probiotice
pot determina inflamaţie. Aceste constatări pot constitui contraargumente raportat
la siguranţa terapiei cu probiotice.
Importanţa susceptibilităţii gazdei în tipul de răspuns imun este demonstrată
de răspunsurile variabile – şi uneori total opuse – la trei specii de bacterii diferite
utilizate în inducerea colitei experimentale la şoareci (33): atât E. faecalis cât şi
E. coli au indus colită la şoareci cu deficit de IL-10, în timp ce Bacteroides
vulgatus nu a avut acelaşi efect. În contrast, B. vulgatus a indus inflamaţia colonică
la şoareci transgenici HLA-B27, în timp ce E. coli sau E. faecalis nu (33). Niciuna
din cele trei tulpini bacteriene nu au provocat boala la şoareci transgenici CD3 cu
transplant de măduvă osoasă (33). În mod similar, diverse tipuri de probiotice au
rezultate variabile la aceeaşi gazdă iar gazde diferite pot răspunde variabil la ace-
leaşi specii probiotice (36,37).
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 37

Aceste studii indică faptul că tulpini bacteriene diferite pot cauza fenotipuri
patogene diferite la aceeaşi gazdă şi că diverse specii probiotice pot asigura un
tratament selectiv la gazde cu moşteniri genetice distincte. Aceste observaţii
sunt importante atunci când se evaluează răspunsul terapeutic la antibiotice şi
probiotice.
Studii umane
Pacienţii cu boli inflamatorii intestinale răspund în general favorabil la
tratamentul cu antibiotice şi probiotice (38). Studiile au furnizat numeroase argu-
mente pentru aplicarea terapiei pe baze fiziopatologice: antibioticele sunt eficiente
în boala Crohn colonică, dar nu şi în ileita izolată (cu excepţia situaţiilor post-
chirurgicale în care pierderea valvei ileocecale schimbă probabil micromediul
luminal); antibioticele nu sunt eficiente în colita ulcerativă, dar tratează pouchita;
probioticele pot preveni recidiva pouchitei cronice, recidivante şi a colitei ulce-
rative, dar nu îşi dovedesc utilitatea în tratarea puseului acut şi, în final, pro-
bioticele produc răspunsuri variabile în acelaşii context clinic (39, 40). Aceste
răspunsuri terapeutice variabile sugerează că stimulii bacterieni implicaţi în
patogeneza bolii Crohn ileale şi respectiv colonice sunt diferiţi şi că bacteriile
comensale au, probabil, un rol mai important în boala Crohn şi pouchită decât în
rectocolita ulcerohemoragică.

Factori autoimuni
Dintre criteriile de încadrare a unei boli ca autoimună, în BII se întâlnesc
mai ales dovezi secundare: asocierea cu alte boli autoimune (hipo/hipertiroidism,
anemie hemolitică, vitiligo, colangită sclerozantă pimitivă), evoluţia şi răspunsul
favorabil la tratament imunosupresor.
Ca mecanism autoimun posibil implicat în BII a fost evocat (mai ales pentru
RCUH) un răspuns inflamator cu caracter destructiv împotriva unor antigene
proprii, ca de exemplu: mucina, celulele caliciforme, colonocitele. Studiul autoanti-
corpilor anticolon şi al imunoglobulinelor s-a efectuat atât seric cât şi la nivel
intestinal, sediul procesului inflamator (1).
Anticorpii anti-citoplasmatici neutrofilici (ANCA) şi anticorpii anti-
Saccharomyces cerevisiae (ASCA) sunt cei mai studiaţi markeri imunologici în
boala Crohn şi RCUH.
Prin imunofluorescenţă indirectă (IFI) au fost puse în evidenţă trei tipuri
principale ale ANCA: citoplasmatic (c-ANCA), perinuclear (p-ANCA) şi atipic
(a-ANCA sau x-ANCA), p-ANCA fiind asociaţi în mod specific cu RCUH.
Prevalenţa ANCA, determinaţi prin IFI sau imunoenzimatic (ELISA), a fost
de 45-82% în RCUH şi 2-28% în boala Crohn. Prevalenţa ASCA, determinaţi prin
ELISA, a fost de 48-69% în BC şi 5-15% în RCUH. Datorită sensibilităţii reduse,
determinarea ANCA şi ASCA nu este utilă pentru screeningul BII la adulţi iar
utilitatea ca markeri subclinici în diagnosticul predispoziţiei pentru BII este în curs
de a fi stabilită. În mucoasa intestinală normală, lamina proprie conţie mai ales
plasmocite secretoare de IgA. În cadrul BII creşte numărul celulelor producătoare
38 Bolile inflamatorii intestinale

de IgG. În boala Crohn predomină IgG2, iar în RCUH IgG1, acesta din urmă fiind
un activator puternic al căii complementare clasice în inflamaţie şi conducând ulte-
rior spre cascada mecanismelor inflamatorii: producerea de C3b, C3a şi C5a care
sunt factori chemotactici puternici. În boala Crohn se constată şi o creştere marcată
a secreţiei de IgM (1).

Rolul factorilor exogeni


Numeroase studii au demonstrat existenta mai multor stimuli din mediu
implicaţi în patogeneza bolilor inflamatorii intestinale cronice. Aceşti factori includ
fumatul, care are un rol protector în RCUH dar agravează boala Crohn, regimul
alimentar, administrarea de antibiotice şi medicamente antiinflamatorii nesteroi-
diene (AINS), stresul şi infecţia (1).
Mecanismele prin care aceşti factori iniţiază inflamaţia intestinală sau reacti-
vează o boală inflamatorie intestinală latentă nu sunt bine elucidate. Dintr-o pers-
pectivă largă, aceşti factori exogeni alterează integritatea barierei mucoaselor,
influenţează răspunsurile imunologice sau microflora luminală modificând predis-
poziţia la inflamaţie.
Infecţia şi antiinflamatoriile nesteroidiene pot determina agresiuni nespeci-
fice ale mucoasei cu alterarea barierei mucoaselor şi pot activa răspunsurile imuno-
logice înnăscute. Aceste modificări facilitează pătrunderea antigenilor bacterieni
comensali şi adjuvanţi care stimulează inflamaţia intestinală mediată de celulele T
la subiecţii susceptibili genetic (41).
Deşi majoritatea medicilor şi pacienţilor consideră că regimul alimentar şi
stresul sunt responsabile pentru bolile inflamatorii intestinale, rolul acestor factori
şi mecanismele potenţiale prin care acţionează nu sunt bine cunoscute.
Aditivii alimentari (în special preparate pe bază de aluminiu şi fier), au o
acţiune adjuvantă documentată în studii de specialitate. Fierul stimulează creşterea
şi virulenţa bacteriilor intracelulare, iar aluminiul este un adjuvant pentru stimu-
larea bacteriană a răspunsului imun. Atât fierul cât şi aluminiul sunt aditivi alimen-
tari omniprezenţi în dietele occidentale Fierul şi aluminiul din dietă pot potenţa
colita experimentală (42-44).
Stresul poate modifica permeabilitatea mucoasei, debitul sanguin mucozal,
secreţia de apă şi exprimarea citokinelor şi neuropeptidelor (41,42).
Fumatul este documentat ca fiind factorul de mediu care influenţează cel mai
mult BII, dar are efect diferit în boala Crohn şi în RCUH. S-a sugerat că nico-
tina, monoxidul de carbon şi hipoxia sunt mediatori pentru efectele fumatului în
BII (43,44).

Teorii specifice
Multe teorii încearcă să explice inflamaţia persistentă, recidivantă caracte-
ristică bolilor inflamatorii intestinale.
a. Infecţia patogenă persistentă
Deşi s-au postulat numeroase explicaţii privind infecţiile din boala Crohn şi
rectocolita ulcerohemoragică încă de la prima lor descriere ca entităţi patologice,
există un suport experimental rezonabil doar pentru doi agenţi patogeni.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 39

Paratuberculoza (infecţia cu Mycobacterium Avium subspecia Paratuberculosis)


Inflamaţia granulomatoasă din boala Crohn seamănă cu tuberculoza intesti-
nală sau enterita spontană cauzată de Mycobacterium avium (MAP) prin subspecia
Paratuberculosis la rumegătoare, cunoscută şi ca boala Johne (45). Implicarea
MAP în patogeneza bolii Crohn a fost pentru prima dată afirmată în 1984, când
microorganismul a fost izolat din trei specimene intestinale (piese rezecate chi-
rurgical) (46).
Studii necontrolate au raportat că până la 84% din pacienţi răspund la trata-
mentul cu combinaţii de antibiotice eficiente împotriva impotriva MAP (45,47). În
plus, s-a raportat că tulpini de MAP au fost izolate din sângele pacienţilor cu boala
Crohn (55%) şi colită ulcerativă (22%), dar nu şi de la subiecţii din lotul de control.
Un studiu recent a detectat o secvenţă nucleotidică ADN aparţinând MAP inserată
în ţesutul intestinal rezecat la 52% din pacienţii cu boala Crohn, în comparaţie cu
2% din pacienţii cu RCUH şi 5% din subiecţii de control (49).
Modificările tisulare cauzate de infecţia paucibacilară este, cel mai probabil,
rezultatul unui răspuns imunologic mediat celular indus de infecţia cu MAP.
În America de Nord, Europa şi Australia, vacile de lapte sunt infectate la
scară largă cu MAP (50). MAP se poate găsi în solul şi apa din jurul fermelor (51),
în laptele vacilor infectate şi poate rezista pasteurizării din cauza locaţiei sale
intracelulare (52).
Pentru această teorie există şi contraargumente pentru că nu există dovezi
histochimice ale infectării tisulare (45). În plus, o boală determinată de o mico-
bacterie s-ar intensifica în urma tratamentului imunodepresiv (corticosteroizi, imuno-
supresoare, anti TNF) sau în cazul unei co-infecţii cu HIV. În realitate imunosupre-
sivele ameliorează categoric tabloul clinic, aspectul endoscopic şi histologic iar
simptomele pacienţilor cu boala Crohn se ameliorează în stările de imunodeficienţă.
În Australia a fost efectuat un studiu clinic cu triplă terapie antibiotică
conceput să elimine infecţia microbiană. Rezultatele preliminare au indicat o rată
de răspuns de 33% la pacienţii trataţi cu antibiotic comparativ cu 18% la pacienţii
de control (P < 0.05), dar răspunsul nu a mai fost acelaşii la un an de la tratament
(19% versus 12%, NS).
Este posibil ca un subset de pacienţi cu boala Crohn cu predispoziţie gene-
tică, mai ales cei care prezintă deficienţe în eliminarea infecţiei intracelulare (de
exemplu cei cu polimorfisme ale genei CARD15), să prezinte o infecţie persistentă
cu MAP care poate cauza boala sau că acest microorganism potenţează răspunsul
imun celular la bacteriile enterale comensale.
E. coli enteroaderent şi invaziv
Darfeuille-Michaud şi Colombel au izolat o tulpină virulentă de E. coli din
22% din biopsiile mucozale de la pacienţi cu boala Crohn cu inflamaţie cronică,
recurentă, de la nivelul ileonului terminal, 36% în cazurile cu recidivă precoce şi
doar 6% din subiecţii din lotul de control (53).
E. coli aderă la celule epiteliale prin filamente de tipul 1, invadează micro-
fagele printr-un mecanism activ, dependent de monofilamente şi microtubuli, per-
sistă şi se replică în fagocite. Infecţia macrofagelor induce producţia de TNF, dar
nu şi apoptoza celulară.
40 Bolile inflamatorii intestinale

Un interes special îl prezintă faptul că, după infecţia cu această tulpină de


E. Coli, monocitele pacienţilor cu polimorfisme genice care conferă suscepti-
bilitate au nivel scazut al producţiei de TNF şi IL-10 comparativ cu celulele din
mucoasa normală (54). Aceste rezultate sunt în concordanţă cu rapoartele care
dovedesc imunohistochimic creşterea aderenţei E.coli la mucoasă, invazia ulcerelor
şi fistulelor şi bacteriei în macrofagele din lamina propria la pacienţii cu boala
Crohn (55) şi cu conceptul de clearance deficitar al infecţiilor intracelulare la
pacienţii cu susceptibilitate genetică (1).
b. Disbioză
Modificarea echilibrului dintre speciile microbiene benefice şi cele agresive
ar putea duce la un mediu luminal pro-inflamator, care, la o gazdă susceptibilă,
determină inflamaţie intestinală cronică. Numeroase studii au implicat în pato-
geneza inflamaţiei intestinale experimentale şi în BII la om, diverse organisme
comensale: E. coli, Bacteroides, Enterococcus şi Klebsiella (34). Prin contrast,
tulpinile de Lactobacillus şi Bifidobacterium au predominant efecte protectoare şi
sunt folosite în scop terapeutic ca pro-biotice (34).
O cale alternativă de modificare a micro-climatului astfel încât acesta să
inducă un răspuns imun exagerat este reprezentată de dobândirea factorilor de
virulenţă de către bacteria comensală: E. coli entero-aderentă şi invazivă a fost
identificată în ileonul terminal la pacienţii cu recurenţă post-operatorie a bolii
Crohn (56), iar prezenţa superoxid dismutazei alterează patogenicitatea E. faecalis
(57). Flagelina obtinuta de la speciile de Clostridium se pare ca ar fi un antigen
dominant în colita indusă experimental şi determină apariţia de răspunsuri sero-
logice la aproximativ 50% din pacienţii cu boala Crohn.
Componentele regimului alimentar pot modifica compoziţia şi virulenţa
florei comensale enterice, putând constitui o explicaţie potenţială pentru creşterea
semnificativă a incidenţei BII în ţările occidentale în a doua jumătate a secolului
XX, şi mai recent în ţările orientale, după adoptarea obiceiurilor dietetice occi-
dentale (1). Carbohidraţii neabsorbabili (pre-biotice) cum ar fi inulina şi fructoza
favorizează creşterea speciilor Bifidobacterium şi Lactobacillus, şi asigură un
substrat pentru producerea acizilor graşi cu lanţ scurt. Acizii graşi cu lanţ scurt (în
special butiratul) sunt substraturile metabolice preferate ale colonocitelor, şi
stimulează funcţia de barieră a mucoasei (38).
Ipoteza igienei oferă o explicaţie alternativă pentru incidenţa crescută a BII,
astmului şi bolilor autoimune (de ex: atrita reumatoidală, diabetul de tip 1) în
societatea occidentală. Această teorie sugerează că expunerea la agenţi patogeni
(inclusiv paraziţi), mai ales la o vârstă fragedă, stimulează imunitatea cu funcţie
protectoare care mai târziu poate preîntâmpina procesele imunologice agresive. S-a
sugerat că eliminarea paraziţilor intestinali prin măsuri de sănătate publică a dus la
creşterea incidenţei BII şi s-a demonstrat efectul terapeutic al Tricuris suis (Tenia
porcină), în RCUH, boala Crohn şi în colita experimentală (58,59,60).
c. Alterarea barierei mucoase
Alterarea integrităţii barierei mucoase poate duce la o captare crescută a
antigenilor luminali şi/sau adjuvanţilor care depăşesc rolul supresiv al sistemului
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 41

imunitar mucozal. Alternativ, leziunile epiteliale din BII pot potenţa leziunile cau-
zate de stimulii de mediu, cum ar fi AINS sau infecţiile care, la gazde normale,
determină doar leziuni trecătoare (1).
d. Alterarea clearance-ului microbian
S-a afirmat că boala Crohn este rezultatul unui clearance bacterian deficitar,
bazat pe similitudinile dintre boala Crohn şi enterocolita asociată cu boala granulo-
matoasă cronică şi respectiv glicogenoza tip IIb. Prin imunhistochimie şi prin culturi
din nodulii limfatici mezenterici s-a demonstrat persistenţa bacteriilor în ţesuturile
pacienţilor cu boala Crohn (34).
Imunoreglarea aberantă
Numărul de celule inflamatorii din mucoasa intestinală este determinat de
recrutarea acestora din circulaţie, proliferarea şi, respectiv, moartea lor prin
necroză sau apoptoză. Datele din studii clinice demonstrează că la pacienţii cu boli
inflamatorii intestinale limfocitele T sunt rezistente la apoptoză, ceea ce va duce la
o populaţie crescută de limfocite T helper 1 activate. Mecanismele moleculare care
explică această rezistenţă sunt alterarea activitatii moleculelor pro-apoptotice si a
celor anti-apoptotice prin legarea de IL-6 sau de receptorii solubili de IL-6 a glico-
proteinei membranare 130.
Numeroase terapii eficiente în bolile inflamatorii intestinale cronice (cortico-
steroizii, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina, anticorpii anti IL-12, agenţii
antiTNF – infliximab, adalimumab) induc apoptoza limfocitelor T activate şi în
anumite cazuri a monocitelor (61-65). Capacitatea lor de a induce apoptoza în
celulele activate care exprimă TNF poate să explice efectele terapeutice ale agen-
ţilor anti-TNF folosiţi în tratamentul BII (66).
Inflamaţia intestinală cronică se poate dezvolta prin mecanisme distincte,
ceea ce sugerează că boala Crohn şi RCUH sunt boli heterogene. Această hetero-
genitate se exprimă la nivel genetic, fenotipic, imunologic şi bacteriologic. Ca
urmare, şi pe plan terapeutic este explicabil că fiecare subtip de BII are răspuns
distinct la diverse tratamente.
În concluzie, inflamaţia intestinală cronică din BII rezultă din interacţiunile
dintre factorii genetici, imunologici, microbieni şi de mediu. Practic, inflamaţia
este urmarea inactivării deficitare a procesului inflamator nespecific iniţiat de un
stimul de mediu (de ex. o infecţie acută, autolimitată sau utilizarea AINS).
Gazdele normale elimină rapid infecţiile determinate de bacteriile enterice
invazive, reduc răspunsul imun şi, în consecinţă, mucoasa lezată se vindecă fără a
stimula răspunsul celulelor T efectoare. În contrast, gazdele predispuse genetic, au
un clearanece deficitar al agenţilor patogeni invazivi şi/sau nu tolerează agenţii
microbieni comensali şi, prin urmare, activează răspunsul celulelor T patogene
ducând la inflamaţia intestinală cronică, recidivantă. Rezistenţa la apoptoză a
celulelor T, lipsa de răspuns a semnalelor inhibitoare şi expunerea continuă la
antigeni luminali şi adjuvanţi determină întreţinerea acestui răspuns inflamator.
O serie de factori de mediu pot influenţa răspunsul imun şi/sau microflora
intestinală, aici fiind incluse regimul alimentar, fumatul, stresul şi expunerea la
AINS.
42 Bolile inflamatorii intestinale

De asemenea s-a dovedit că infecţiile autolimitate, nespecifice, pot iniţia


inflamaţia cronică şi pot reactiva boala latentă, că o infecţie persistentă poate deter-
mina boala la persoane susceptibile (subiecţi cu polimorfisme genice), sau că, în
unele situaţii, flora comensală poate dobândi factori de virulenţă (de ex. toxine,
proprietăţi invazive şi/sau de aderenţă), putând determina inflamaţie intestinală
cronică.
În prezent, mecanismele moleculare precise ale patogenezei BII sunt incom-
plet elucidate şi fac acest subiect extrem de complex. Este foarte probabil ca desco-
periri ulterioare să permită caracterizarea conceptului de BII printr-un spectru de
entităţi patologice înrudite dar diferite, cu etiologii clare, procese fiziopatologice
distincte şi răspunsuri previzibile la o terapie adaptată.

Mesaje pentru practician


• Cea mai răspândită ipoteză privind patogeneza BII are la bază răspunsul
imun exagerat faţă de un subset de microorganisme enterice comensale
la subiecţi cu predispoziţie genetică, cu concursul factorilor de mediu.
• BC şi RCUH nu sunt afecţiuni genetic transmisibile dar este postulat un
model de susceptibilitate genetică interesând o serie de gene predis-
pozante.
• Inflamaţia intestinală în BII este cauzată de o recrutare intensificată şi
de retenţia macrofagelor, neutrofilelor şi a celulelor T la nivelul intesti-
nului.
• Infecţiile au un rol dovedit în patogeneza BII: o infecţie persistentă
poate determina boala la persoane susceptibile, infecţiile autolimitate,
nespecifice, pot iniţia inflamaţia cronică şi pot reactiva boala latentă iar
flora comensală poate dobândi factori de virulenţă putând determina
inflamaţie intestinală cronică.
• Stimulii ambientali implicaţi în patogeneza BII includ fumatul (rol
protector în RCUH dar agravant în BC), regimul alimentar, administra-
rea de antibiotice şi AINS, stresul şi infecţia.

Bibliografie

1. Sartor RB. Mechanisms of Disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis Nat
Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:390–407.
2. Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and
environmental influences. Gastroenterology 2004;126:1504–1517.
3. Halfvarson J et al. Inflammatory bowel disease in a Swedish twin cohort: a long-term follow-up
of concordance and clinical characteristics. Gastroenterology 2003;124:1767–1773.
4. Newman B and Siminovitch KA. Recent advances in the genetics of inflammatory bowel
disease. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:401–407.
5. Tavano F, et al. Genetic variants of membrane metallopeptidase genes in inflammatory bowel
diseases. Digestive and Liver Disease 2013;45:1003-1010.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 43

6. Lewis JD et al. An open-label trial of the PPAR-γ ligand rosiglitazone for active ulcerative
colitis. Am J Gastroenterol 2001;96:3323–3328.
7. Su CG et al. A novel therapy for colitis utilizing PPAR-γ ligands to inhibit the epithelial
inflammatory response. J Clin Invest 1999;104:383–389.
8. Lichtiger S et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J
Med 1994;330:1841–1845.
9. Sartor RB and Hoentjen F. Proinflammatory cytokines and signaling pathways in intestinal innate
immune cells. In Mucosal Immunology 2005:681–701 (Eds Mestecky J et al.) Philadelphia:
Elsevier.
10. Reaves TA et al. Neutrophil transepithelial migration: role of Toll-like receptors in mucosal
inflammation.Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;100(Suppl 1):191–198.
11. Smythies LE et al. Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite
avid phagocytic and bacteriocidal activity. J Clin Invest 2005;115:66–75.
12. Berkowitz D.,et al. Increased Toll-like receptor 9 expression by B cells from inflammatory bowel
disease patients. Human Immunology 2013;74:1519–1523.
13. Rakoff-Nahoum S et al. Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required
for intestinal homeostasis. Cell 2004;118:229–241.
14. Bamias G et al. Proinflammatory effects of TH2 cytokines in a murine model of chronic small
intestinal inflammation. Gastroenterology 2005;128:654–666.
15. Kolls JK and Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 2004;21:
467–476.
16. Becker C et al. Constitutive p40 promoter activation and IL-23 production in the terminal ileum
mediated by dendritic cells. J Clin Invest 2003;112:693–706.
17. Fujino S et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 2003;
52:65–70.
18. Schmidt C et al. Expression of interleukin-12-related cytokine transcripts in inflammatory bowel
disease: elevated interleukin-23p19 and interleukin-27p28 in Crohn's disease but not in ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:16–23.
19. Yen D et al. IL-23 is essential for T-cell mediated colitis and promotes inflammation via IL-17
and IL-6. J Clin Invest 2006;116:1310–1316.
20. Hanaia H, et al. A new paradigm in ulcerative colitis: Regulatory T cells are key factor which
induces/exacerbates UC through an immune imbalance. Molecular Immunology 2013;54:
173–180.
21. Fuss IJ et al. Disparate CD4+ lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory
bowel disease. Crohn's disease LP cells manifest increased secretion of IFN-γ, whereas ulcerative
colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5. J Immunol 1996;157:1261–1270.
22. Totsuka T et al. Ameliorating effect of anti-inducible co-stimulator monoclonal antibody in a
murine model of chronic colitis. Gastroenterology 2003;124:410–421.
23. Ruiz PA et al. IL-10 gene- deficient mice lack TGF β/Smad signaling and fail to inhibit
proinflammatory gene expression in intestinal epithelial cells after the colonization with
colitogenic Enterococcus faecalis. J Immunol 2005;174:2990–2999.
24. Lodes MJ et al. Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn's disease. J Clin Invest 2004;
113:1296–1306.
25. Katakura K et al. Toll-like receptor 9-induced type I IFN protects mice from experimental
colitis. J Clin Invest 2005;115:695–702.
26. Kim SC et al. Variable phenotypes of enterocolitis in interleukin 10-deficient mice mono-
associated with two different commensal bacteria. Gastroenterology 2005;128:891–906.
27. Sellon RK et al. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis
and immune system activation in interleukin-10-deficient mice. Infect Immun 1998;66:5224–5231.
28. Macpherson A et al. Mucosal antibodies in inflammatory bowel disease are directed against
intestinal bacteria. Gut 1996;38:365–375.
29. Brandwein SL et al. Spontaneously colitic C3H/HeJBir mice demonstrate selective antibody
reactivity to antigens of the enteric bacterial flora. J Immunol 1997;159:44–52.
44 Bolile inflamatorii intestinale

30. Mizoguchi E et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in T-cell receptor alpha-deficient mice
with chronic colitis. Gastroenterology 1997;113:1828–1835.
31. Mizoguchi A Suppressive role of B cells in chronic colitis of T cell receptor alpha mutant mice. J
Exp Med 1997;186:1749–1756.
32. Velazquez P et al. Surveillance B lymphocytes and mucosal immunoregulation. Springer Semin
Immunopathol 2005;26:453–462.
33. Veltkamp C et al. Continuous stimulation by normal luminal bacteria is essential for the
development and perpetuation of colitis in Tg(ε26) mice. Gastroenterology 2001;120:900–913.
34. Holt L et al. Heat shock protein (HSP) 60 from Bacteroides vulgatus stimulates proinflammatory
cytokine production by rat splenocytes [abstract]. Gastroenterology 2005;128:A512.
35. Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel disease: role in pathogenesis and clinical
implications. In Kirsner's Inflammatory Bowel Diseases 2004:138–162 (Eds Sartor RB and
Sandborn WJ) Philadelphia: Elsevier.
36. Tsang J and Sartor RB. Effect of diet on colitis in IL-10-/- mice [abstract]. Gastroenterology 2005;
128: A210.
37. Dieleman LA et al. Lactobacillus GG prevents recurrence of colitis in HLA-B27 transgenic rats
after antibiotic treatment. Gut 2003;52:370–376.
38. Schultz M et al. Lactobacillus plantarum 299V in the treatment and prevention of spontaneous
colitis in interleukin-10 deficient mice. Inflamm Bowel Dis 2002;8:71–80.
39. Bibiloni R et al. VSL#3 probiotic mixture induces remission in patients with active ulcerative
colitis. Am J Gastroenterol 2005;100:1539–1546.
40. Kuisma J et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on ileal pouch inflammation and microbial
flora.Aliment Pharmacol Ther 2003;17:509–515.
41. Danesi F, et al. Food-derived bioactives as potential regulators of the IL-12/IL-23 pathway
implicated in inflammatory bowel diseases. Mutation Research 2010;690:139–144.
42. Berg DJ et al. Rapid development of colitis in NSAID-treated IL-10-deficient mice.
Gastroenterology 2002;123:1527–1542.
43. Perl DP et al. Bacterial–metal interactions: the potential role of aluminum and other trace
elements in the etiology of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:881–883.
44. Birrenbach T and Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology,
pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis 2004;10:848–859.
45. Cosnes J. Tobacco and IBD: relevance in the understanding of disease mechanisms and clinical
practice.Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;18:481–496.
46. Sartor RB. Does Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis cause Crohn's disease? Gut
2005;54:896–898.
47. Chiodini RJ et al. Possible role of mycobacteria in inflammatory bowel disease. I. An unclassified
Mycobacterium species isolated from patients with Crohn's disease. Dig Dis Sci 1984;29:
1073–1079.
48. Shafran I et al. Open clinical trial of rifabutin and clarithromycin therapy in Crohn's disease. Dig
Liver Dis 2002;34:22–28.
49. Naser SA et al. Culture of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis from the blood of
patients with Crohn's disease. Lancet 2004;364:1039–1044.
50. Autschbach F et al. High prevalence of Mycobacterium avium subsp. Paratuberculosis IS900
DNA in gut tissues from individuals with Crohn's disease. Gut 2005;54:944–999.
51. Jubb TF and Galvin JW. Effect of a test and control program for bovine Johne's disease in
Victorian dairy herds 1992–2002. Aust Vet J 2004;82:228–232.
52. Raizman EA et al. The distribution of Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis in the
environment surrounding Minnesota dairy farms. J Dairy Sci 2004;87:2959–2966.
53. Lund BM et al. Pasteurization of milk and the heat resistance of Mycobacterium avium subsp.
paratuberculosis: a critical review of the data. Int J Food Microbiol 2002;77:135–145.
54. Darfeuille-Michaud A et al. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated
with ileal mucosa in Crohn's disease. Gastroenterology 2004;127:412–421.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 45

55. Peeters H et al. CARD15 variants determine a disturbed response of monocytes to adherent-
invasive Escherichia coli LF82 in Crohn’s disease Int J Immunogenet. 2007;34(3):181-91.
56. Liu Y et al. Immunocytochemical evidence of Listeria, Escherichia coli, . and Streptococcus
antigens in Crohn's disease. Gastroenterology 1995;108:1396–1404.
57. Darfeuille-Michaud A. Adherent-invasive Escherichia coli: a putative new E. Coli pathotype
associated with Crohn's disease. Int J Med Microbiol 2002;292:185–193.
58. Lerner A et al. Bacterial–aluminum interactions. The role of aluminum in bacterial-induced colitis
in IL-10 deficient mice [abstract]. Gastroenterology 2006;130:A362.
59. Summers RW et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled
trial.Gastroenterology 2005;128:825–832.
60. Summers RW et al. Trichuris suis therapy in Crohn's disease. Gut 2005;54:87–90.
61. Atreya R et al. Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against
apoptosis in chronic intestinal inflammation: evidence in Crohn's disease and experimental
colitis in vivo. Nat Med 2000;6:583–588.
62. Peppelenbosch MP and van Deventer SJ. T cell apoptosis and inflammatory bowel
disease. Gut 2004;53:1556–1558.
63. Tiede I et al. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary
human CD4+ T lymphocytes. J Clin Invest 2003;111:1133–1145.
64. Doering J et al. Induction of T lymphocyte apoptosis by sulphasalazine in patients with Crohn's
disease.Gut 2004;53:1632–1638.
65. Lugering A et al. Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active
Crohn's disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterology 2001;121:1145–1157.
66. ten Hove T et al. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in
Crohn's disease. Gut 2002;50:206–211.
46 Bolile inflamatorii intestinale

Implicaţii practice ale progreselor geneticii


în bolile inflamatorii intestinale
Lavinia Caba, Eusebiu Vlad Gorduza

Obiective educaţionale
• Înţelegerea mecanismelor patogenice ale bolii inflamatorii intestinale.
• Dobândirea informaţiilor referitoare la modelul patogenic multifac-
torial al bolii inflamatorii intestinale.
• Înţelegerea importanţei polimorfismelor diferitelor gene în apariţia şi
progresia bolii inflamatorii intestinale, respectiv în utilizarea judi-
cioasă a diverselor terapii.

Homeostazia intestinală este un proces complex care implică intervenţia a


numeroşi factori interconectaţi: ansamblul joncţiunii epiteliale, mecanismul imun
înnăscut de recunoaştere a factorilor patogeni, receptorii pentru proteina G a
metaboliţilor microbieni, calea de semnalizare antiinflamatorie a IL-10, diferen-
ţierea celulară Th17, căile inhibitorii de semnalizare limfocitară, activarea celulelor
B şi răspunsului imun prin anticorpi IgA (fig. 1-7). Fiecare dintre componentele
enumerate mai sus sunt codificate de gene diferite, iar la nivelul populaţiei au fost
identificate mai multe alele, unele cu rol protectiv, iar altele ce favorizează apariţia
bolii. Totuşi, chiar dacă o persoană are o astfel de alelă de risc, apariţia bolii infla-
matorii digestive (BII) implică şi intervenţia unor factori defavorizanţi serologici
sau inflamatorii (1). Mai mult de jumătate din locii de susceptibilitate pentru BII
sunt implicaţi şi în alte boli autoimune sau inflamatorii, dar efectele lor pot fi
diverse (genele în care au fost dovedite polimorfisme asociate cu BII sunt marcate
cu gri în figurile 1-7). De exemplu, o variantă a genei PTPN22 (R620W) este
factor de risc pentru diabetul zaharat tip 1 şi artrita reumatoidă, dar intervine
protectiv în boala Crohn (BC) (2,3).
Proteinele NOD (nucleotide-binding oligomerization domain) au roluri
complexe şi intervin în homeostazie şi în protecţia antibacteriană. Proteina NOD2
este esenţială pentru funcţia bactericidă a criptelor ileale şi reglarea microbiotei
intestinale. De altfel, expresia genei NOD2 în celulele Paneth este dependentă de
gradul de colonizare bacteriană intestinală. În prezenţa unei alele NOD2 normală,
creşterea cantitativă a florei determină hiperexpresia genei cu sinteza de proteine
antimicrobiene care vor regla homeostazia. Modificările genei NOD2 (deleţii/muta-
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 47

ţii cu pierderea funcţiei) generează pierderea funcţiei de apărare a celulelor Paneth


cu absenţa controlului colonizării bacteriene şi dereglarea homeostaziei (4). Pe de
altă parte unele polimorfisme ale genei NOD2 au fost asociate cu o evoluţie agre-
sivă a BC (risc mai mare de stricturi intestinale, necesitatea efectuării intervenţiei
chirurgicale mai devreme si un interval postoperator mai scurt până la reapariţia
bolii) (5-7). În plus, la aceşti pacienţi există şi o scădere dramatică a nivelurilor
defensinelor HD-5 şi HD-6 (8-10). În corelaţie cu gena NOD2 intervine gena
CARD9 a cărui produs de sinteză integrează semnale şi activează diverse căi de
modulare a citokinelor, intervenţia celor două gene NOD2 şi CARD9 constituind
elemente cheie în controlul căilor patogene, iar mutaţiile acestor gene favorizează
inflamaţia (2,11).
fungi MDP ssRNA

LRRK2

CARD9

ROS
NOD2

NF-kB IL-10 IRF3

Fig. 1. Căi de recunoaştere imună înnăscută a patogenilor (2)


LRRK2 - leucine-rich repeat kinase 2; ROS – reactive oxygen species; CARD9 – caspase recruitment
domain 9; NF-kB – nuclear factor kB; NOD2 – nucleotide-binding oligomerization domain 2;
IL-10 – interleukin 10; MDP – muramyl dipeptide; ssRNA – single-stranded RNA;
IRF3 – interferon regulatory factor 3

PLA2G2E

PTGER4 Gα12 HNF-4α

ERRFI1 EGFR Complex joncţional apical

Fig. 2. Joncţiunea epitelială (2)


PLA2G2E – phospholipase A2, group IIE; PTGER4 – prostaglandin E receptor 4;
EGFR – epidermal growth factor receptor; ERRFI1 – ERBB receptor feedback inhibitor 1;
Gα12 – G protein subunit α 12; HNF-4α –hepatocyte nuclear factor 4α
48 Bolile inflamatorii intestinale

La nivelul joncţiunii epiteliale un rol important în declanşarea răspunsului


imun îl au subunitatea α a proteinei G (Gα12) şi fosfolipaza A2 grup IIE (fig. 2).
Activarea Gα12 determină fosforilarea proteinelor ZO-1 (zonula occludens) şi
ZO-2, cu destabilizarea joncţiunilor intercelulare ale celulelor epiteliale. Rolul
PLA2G2E constă în activarea sintezei de mediatori proinflamatori lipidici (prosta-
glandine, leucotriene) iar expresia genei PLA2G2E amplificată de prezenţa lipo-
polizaharidelor bacteriene induce o reacţie inflamatorie masivă (2, 12)
Mucoasa intestinală reprezintă interfaţa gazdă-microbiom, iar prin receptorii
localizaţi la acest nivel, precum receptorii cuplaţi cu proteina G: GPR43, GPR120,
GPR65, GPR35 (GPCR – G-protein-coupled receptors) monitorizează liganzii mi-
crobieni şi declanşează răspunsul imun pe mai multe căi (fig. 3). Prezenţa alelelor
de risc pentru BII a fost demonstrată la nivelul genelor SLC22A (solute carrier
family 22), GPR35, GPR65 (Tabelul I).

LPA
AG ω-3 Ac. kinurenic
H+
SCFA

GPR1 20 GPR35 GPR65


GPR109A GPR43

Β2-arestina cAMP
PI(3)K

Influx de Rezoluţie inflamatorie


glucoză NF-kB

Fig. 3. Calea receptorilor pentru proteina G din metaboliţii microbieni (2)


AG ω-3 - ω-3 fatty acid; PI(3)K – phosphatidylinositol-3-OH kinase; LPA – lysophosphatidic acid;
SCFA – short-chain fatty acid; GPR – G protein receptor

STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription) constituie un


grup de factori de transcripţie caracterizaţi prin specificitate înaltă în sensul în care
activarea unei anumite categorii de factor STAT induce o modalitate distinctă de
apărare (13). Acest tip de factor de transcripţie acţionează la nivelul tuturor
celulelor intestinale: compartimentul epitelial (inhibă răspunsul imun), sistemul
imun (previne infecţiile fulminante), celulele Th17 (induce o activitate proinfla-
matorie agresivă) şi celulele T reglatorii (reglează alte tipuri de celule) (13).
Familia factorilor STAT cuprinde şase membri, notaţi 1-6, care se caracterizează
prin anumite elemente comune, atât structurale, cât si funcţionale. Un astfel de
element este SH2 (SRC-homology 2) care se leagă la resturile de tirozină fosforilată
prezente în segmentele citoplasmatice ale receptorilor pentru tirozin-kinază sau ale
receptorilor pentru citokine, ceea ce duce la activarea rapidă a căii JAK (Janus
Associated Kinases). În acest fel, prin fosforilarea tirozinei proteinelor STAT şi,
ulterior, prin fixarea factorului de transcripţie IID se realizează un răspuns
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 49

transcripţional specific. Factorul STAT4 intervine în diferenţierea Th1, factorul


STAT6 modulează răspunsul celulelor Th2, factorul STAT3, după activarea
produsă de IL-6 sau IL-23, controlează calea Th17. Activarea factorului STAT5 de
către IL-2 favorizează formarea celulelor T reglatorii. Pe de altă parte, activarea
factorului STAT3 de către IL-10 inhibă răspunsul celulelor Th17 (fig. 4) (13-15).

IL-6R IL27Rα/IL-27

STAT3 STAT1

MAF

IL-10

IL-10Rα

Răspuns antiinflamator

Fig. 4. Calea de semnalizare antiinflamatorie a IL-10 (2)


IL-6R – IL-6 receptor; IL-27Rα - IL-27 receptor α; MAF - v-maf avian musculoaponeurotic
fibrosarcoma oncogene homolog gene; IL-10 – interleukin 10; IL-10Rα - IL-10 receptor α

Tabelul I. Principalele clase de gene şi polimorfisme de tip SNP


asociate cu efect protector de BC/RCUH (13, 16)
Efecte
Clasa de gene Gena SNP
BC RCUH
HLA-DR2 rs9469220 +
HLA-DR9 rs9268853 +
HLA-DR4 rs2395185 +
rs3763313 +
HLA-BTNL2
rs2395185 +
PTGER4 rs4613763 +
RUNX3 rs2236851 +
MHC II
rs10883365 +
NKX2-3 rs888208 +
rs11190140 + ++
rs11596008 +
Haplotip B (CGA) rs10883365 +
rs888208 +
Haplotip A (CAG) protector
50 Bolile inflamatorii intestinale

Efecte
Clasa de gene Gena SNP
BC RCUH
rs1061622/
TNSFRSF1B
rs1061624/ +
Haplotip GGC şi TAT
rs3397
TNSFRSF1B
protector
Haplotip TAC şi TGT
TNSFRSF1B
+
MHC III Haplotip TAC şi GAT
TNSFRSF1B
protector
Haplotip GAC şi TGC
rs7753394
TNFAIP3 +
rs2807261
rs6478108/
TNFSF15 +
rs4263839
rs11209026/
+
rs11465804
rs11805303 + +
rs1343151/
IL23R protectoare
rs7517847
rs10889677/
rs11209026/ +
rs11805303
IL12B rs6887695 +
IL-10 rs3024505 +
IFNG-IL22-IL26 rs1558744 +
Genele rs10758669 +
JAK2
receptorilor rs10974944 +
pentru IL rs3816769/
+
STAT3 rs2293152
rs744166 +
rs744166 + +
TYK2 (haplotip
+
Hap1/Hap1)
TYK2 (haplotip
protector
Hap1/Hap2)
rs7574865 +
rs7568275/
STAT4 protector
rs10174238
rs925847 protector
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 51

Efecte
Clasa de gene Gena SNP
BC RCUH
rs2066847/
CARD 15/NOD2 rs2066844/ + protector
rs2066845
rs2043211 +
CARD 9
Caspase- rs1972619 +
activation rs2075818/
CARD4/NOD1
recruitment rs2075822/ +
(haplotip CTG)
domain gene rs2907748
CARD4/NOD1
protector
(haplotip GTG)
CXCR3 rs6817952 + +
MST1 rs9858542 +
rs3737240/
ECM1 +
rs13294
Locus în vecinătatea
rs224136 +
EGR2
Gene implicate CCNY rs3936503 +
în creşterea şi
PTPN2 rs2542151 +
diferenţierea
celulară PTPRS (PTP rs886936/
+
nonreceptor tip 2) rs8100586
rs10431923/
CDH1 +
rs12597188
HERC2 rs916977 +
rs962917/
rs1545620/ + +
MYO9B
rs2305764
rs1457092 +
Gene implicate PXR/NR1I2 rs2276707 +
în integritatea rs1050152/
SLC22A4 +
intestinala şi rs273900
homeostazia + (Suedia)
tractului GI SLC15A1 rs2297322 protector
(Finlanda)
rs1128503/
MDR1 rs2235046/ protector
rs2032582
DBP-variantele alelice
Gene care în codonul 40 protector protector
codifică (ACG.AAG;Thr.Lys)
transportori
rs2306801 +
moleculari KCNN4
rs7712957 +
52 Bolile inflamatorii intestinale

Efecte
Clasa de gene Gena SNP
BC RCUH
PSMG1 rs2836878 +
Gene ale ATG16L1 rs2241880 +
proteosomilor şi rs1000113/
autofagozomilor IRGM rs13361189/ +
rs4958847
NCF4 rs4821544 +
Gene implicate
HBD (HBD-2;
în răspunsul +
HBD-3; HBD-4)
antimicrobian
SP-D rs2243639 +
FAM92B rs8050910 +
ZNF300 rs4958427 +
ZNF365 rs10761659 + +
RNF 186 rs6426833 +
rs2315008/
Locus 20q13
rs4809330/ +
Haplotip TCG
rs2297441
rs2315008/
Locus 20q13
rs4809330/ protector
Haplotip CAA
rs2297441
Alte gene
polimorfice Locus 21q22 rs2836878 +
Locus 1q24 rs12035082 +
rs348601/
rs1002922/
rs1373692/
rs4613763/
Locus 5p13 +
rs9292777/
rs10512734/
rs17234657/
rs4495224
Locus 10q21.2 rs10761659 +
MHC – major histocompatibility complex; HLA – human leukocyte antigen; HLA-BTNL2 – HLA-
butyrophilin-like2; PTGER4 – prostaglandin E receptor 4; RUNX3 – runt domain transription factor
3; NKX3-3 – NK2 transcription factor-related, locus 3; TNSFRSF1B – tumor necrosis factor
receptor, superfamily, member 1B; TNFAIP3 - tumor necrosis factor alpha-induced protein 3;
CXCR3 – chemokine (C-X-C motif) receptor 3; MST1 – macrophage-stimulating-1; EGR2 – early
growth receptor 2; PTPRS – PTP nonreceptor type 2; HERC2 – hect domain and RCC1-like domain;
MYO9B – myosin IXB; PXR/NR1I2 – pregnane X receptor; DBP – vitamin D- binding protein;
KCNN4 – potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, sub-family N,
member 4; ATG16L1 – autophagy gene autophagy related 16-like 1; IRGM – immunity-related
guanosine-triphosphatase family gene; NCF4 – neutrophils-cytosol factor 4; HBD – human β
defensins; SP-D – surfactant protein D; FAM92B – family with sequence similarity 92, member B;
ZNF – zinc finger protein, RNF – ring-finger protein

Conform datelor actuale BII reprezintă un prototip de boală multifactorială


în care apariţia bolii este condiţionată de acţiunea unor factori nocivi de mediu asu-
pra unui organism susceptibil genetic. Studiile GWAS (genome-wide association
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 53

studies) au demonstrat faptul că unele din polimorfismele genetice studiate sunt


asociate cu riscul de a dezvolta boala, un exemplu fiind semnalizarea aberantă a
căii STAT3 ce favorizează BII (14). De asemenea, mutaţii în gena IL-23R se
asociază cu risc crescut de a dezvolta BII, în timp ce alte polimorfisme (de
exemplu rs11209026) au rol protector pentru BC printr-un mecanism de limitare a
formării celulelor Th17 via activarea căii STAT3 (17).
Considerarea BII şi, în special, BC ca prototipuri de boală multifactorială
permite aplicarea principiilor medicinii personalizate în diagnostic, tratament şi
prognostic. În condiţiile în care statusul genetic al unui individ rămâne neschimbat
pe parcursul vieţii, identificarea unor factori genetici în BII ar avea avantajul
utilizării lor ca factori de prognostic comparativ cu alţi parametri (clinici, serolo-
gici) care au aplicabilitate predictivă limitată datorită variabilităţii lor pe parcursul
evoluţiei bolii (18). De exemplu, mutaţii/polimorfisme în genele NOD2/CARD15
se asociază cu riscul de stenoză intestinală, iar identificarea acestora ar permite
instituirea precoce a unei terapii agresive (19).
Studii recente realizate pe mucoasa colonului au demonstrat implicarea în
BII şi a microARN (miR), iar analiza acestor forme de acizi nucleici ar putea
permite identificarea persoanelor cu risc crescut (20). Un risc crescut de rectocolită
ulcerohemoragică (RCUH) a fost asociat cu 11 tipuri de miR, dintre care mai
importante sunt miR-192, miR-21 şi miR-155. Pe de altă parte, în cazul BC au fost
identificate mai multe tipuri de microARN, a căror prezenţă a fost asociată cu
diverse localizări (5 tipuri de miR în cazul BC cu localizare sigmoidiană şi 4 tipuri aso-
ciate cu localizarea ileală). În plus, markerii miR-26a, miR-29a, miR-29b, miR-30c,
miR-126*, miR-127-3p, miR-196a şi miR-324-3p permit depistarea de BII oculte,
în timp ce alţi 15 markeri ARN diferenţiază RCUH de BC. Aceste rezultate consti-
tuie premise pentru o eventuală utilizare viitoare ca şi biomarkeri de diagnostic
invaziv (20-23). Studii similare au fost efectuate şi pe sângele periferic, fiind
identificaţi 11 forme de miR care permit decelarea persoanelor cu BC activă şi 6
miR asociaţi cu RCUH activă. Aceşti markeri ar putea fi folosiţi ca markeri de
diagnostic semiinvaziv, dar validarea acestor date impun studii mai detaliate (23).

Loci şi gene candidat asociaţi cu BII


Genomul uman este caracterizat printr-un înalt polimorfism, expresie a
numeroaselor mutaţii care au survenit de-a lungul evoluţiei la nivelul regiunilor
codante sau necodante ale ADN-ului. Cel mai răspândit polimorfism interesează o
singură pereche de baze azotate, fiind numit polimorfism al unui singur nucleotid –
SNP (Single Nucleotide Polymorphism). În general, se consideră că în cazul a doi
indivizi neînrudiţi la fiecare 1.000 de perechi de bază una este diferită Studiul
SNPs şi-a găsit aplicabilitate în medicina personalizată şi, mai ales, în farmaco-
genetică. Astfel, plecând de la ideea că genele sunt structuri care conţin mii până la
milioane de perechi de baze azotate, este evident că în interiorul alelelor normale
care codifică diferite proteine sau enzime există diferenţe de la un individ la altul,
iar produşii de sinteză ai acestor gene pot avea acţiuni uşor diferite, cu consecinţe
54 Bolile inflamatorii intestinale

la nivelul căilor metabolice în care intervin. În aceste condiţii, a fost încercată


identificarea unor asemenea variante pentru genele implicate în diferite căi pato-
genice implicate în patologia umană (24).

Citokine/liganzi
TNFSF15

IL-23R

JAK2
TYK2
IL-2 STAT3 RORγt
AHR
BATF
IRF4

IL-17
IL-22
CCR6

Fig. 5. Diferenţierea celulară Th17 (2)


TNFSF15 – tumour necrosis factor superfamily 15; IL-23R - IL-23 receptor; IL-2 – interleukin 2;
JAK2 - Janus Associated Kinases 2; TYK2 – tyrosine kinase 2; RORγt – orphan nuclear receptor;
AHR – aryl hydrocarbon receptor; BATF – basic leucine transcription factor ATF-like;
IRF4 - interferon regulatory factor 4; IL-17 – interleukin 17; IL-22 – interleukin 22;
CCR6 – chemokine receptor 6

TCR EGR2 IKZF1 CREM

CBL-B IL-10 NOTCH1 IL-2

ZFP36L1
ZFP36L2
Fig. 6. Căile inhibitorii în semnalizarea limfocitelor (2)
TCR – T-cell receptor; CBL-B – Casitas B-cell lymphoma; IKZF1 – IKAROS zinc finger
transcription regulator; CREM – cyclic AMP – responsive element modulator; NOTCH1 - NOTCH1
gene; ZFP36L1 - zinc finger protein 36-like1; ZFP36L2 - zinc finger protein 36-like1
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 55

CD40 BCR CD22

PTPN22
SIAE

PRDM1
BACH2
REL Sialyl-IgG

(ORMDL3)

IgA

Fig. 7. Activarea celulelor B şi răspunsului imun prin anticorpi IgA (2)


BCR – BCR gene; PTPN22 – protein tyrosine phosphatase N22; PRDM1 – PR Domain Containing 1,
with ZNF; REL – REL gene; SIAE – sialic acid acetylesterase; ORMDL3 – orosomucoid like 3

În BII, prezenţa unui anumit tip de polimorfism permite diferenţierea între


bolnavi şi sănătoşi, între diferitele forme şi/sau localizări, evaluarea prognosticului,
dar şi a răspunsului la tratament. O metaanaliză a studiilor GWAS realizate pe
pacienţii cu RCUH şi BC din Europa a identificat 98 de loci si gene candidate cu
posibil rol în BII. Dintre aceştia, 13 au fost asociaţi şi cu diabetul zaharat de tip 1.
Genele ce ocupă aceşti 13 loci intervin în controlul imunităţii: PTPN22 (protein
tyrosine phosphatase, non-receptor type 22) – implicată în semnalizarea tisulară a
limfocitelor B şi T; IL10 – codifică o citokină importantă cu rol în supresia răs-
punsului inflamator; BACH2 (basic leucine zipper transcription factor 2) – reglează
expresia genică a celulelor B şi posibil producţia de IgA; TAGAP (T-cell activation
RhoGTPase activating protein) – implicată în activarea celulelor T; IKZF1 – inhibă
reglarea celulelor B; IL2RA – controlează dezvoltarea şi funcţia reglatorie a limfo-
citelor T; GSDMB (gasdermin B)/GSDMA (gasdermin A)/ORMDL3 – implicate în
răspunsul la stres; FUT2 (fucosyltransferase 2) – controlează susceptibilitatea
microbiană; IL27 – inhibă răspunsul inflamator şi reglează semnalizarea IL-10 (2,
25-31).
Analiza comparativă a genelor implicate în BII a indicat că 39% din locii
asociaţi cu BC sunt implicaţi şi în patogenia RCUH, întărind ideea că cele două
afecţiuni prezintă mecanisme patogene parţial comune. Dintre elementele comune
56 Bolile inflamatorii intestinale

pot fi enumerate: diferenţierea şi funcţia celulelor T, autofagia, stresul oxidativ sau


apărarea imună de la nivelul mucoasei intestinale (27). La nivelul căilor patogenice
au fost descoperite atât interacţiuni intergenice, cât şi intercorelări la nivelul
proteinelor şi enzimelor. De exemplu, citokinele IL-23 şi IL-12 iniţiază atât calea
Th1, cât şi calea Th17, în timp ce IL-10, prin activitatea sa antiinflamatorie,
coordonează funcţia celulelor reglatorii T (fig. 5, 6) (2, 27). De altfel, la nivelul
genei receptorii pentru IL-10 au fost identificate mutaţii rare, care codifică variante
asociate cu debutul precoce al BII (32).

Markeri genetici pentru predicţia răspunsului la tratament în BII


Terapia în BII ridică problema complianţei, deoarece 20-30% din pacienţi
ajung să refuze în timp tratamentul medicamentos, care implică doze mari, admi-
nistrate perpetuu şi care generează numeroase reacţii adverse (33). O soluţie la
această problemă ar fi modularea dozelor în funcţie polimorfismele genetice ale
enzimelor implicate în metabolizarea medicamentului şi polimorfismele genetice
ale receptorilor pentru medicament (34). Principalele medicamente vizate în acest
sens sunt azatioprina şi infliximabul (antagonist de TNF-α).
Azatioprina este un medicament care este metabolizat de o enzimă implicată
în metabolizarea tiopurinelor – tio-purin-metil-transferază TPMT (thiopurine methyl
transferase) codificată de gena omonimă - TMPT. Mutaţiile la nivelul acestei gene
induc scăderea activităţii enzimei şi se asociază cu toxicitate hematopoietică a
azatioprinei (uneori fatală) prin acumularea intracelulară a unui metabolit 6-tio-
guanin-nucleotidul (6-TGN - 6-thioguanine nucleotides). Prevenirea acestei com-
plicaţii necesită măsurarea activităţii enzimei (invers proporţională cu nivelurile de
6-TGN în eritrocite şi alte ţesuturi hematopoietice) sau analiza variantelor genice
(fig. 8) (35). Analiza genei TPMT a permis identificarea a 24 de polimorfisme
corelate cu diferite niveluri ale activităţii enzimatice (intermediar, scăzut, fără acti-
vitate) asociate cu un risc mai mic sau mare de toxicitate hematopoietică. Plecând
de la aceste date, a fost posibilă modularea dozei de azatioprină, care trebuie redusă
la jumătate comparativ cu doza standard pentru cei care au o rată de metabolizare
intermediară şi cu peste 80% la metabolizatorii lenţi (36-38). Mecanismele prin
care aceste alele produc acumulare de 6-TGN ar fi: degradarea crescută a unora din
variantele de enzime codificate de unele alele, degradarea rapidă cu implicarea
unor proteine de şoc termic (39-42).
Scăderea toxicităţii hematopietice a metabolitului 6-TGN este posibilă prin
intervenţia produsului genei ABCC4 (ATP-binding cassette, sub-family C, member
4) care permite exportul pasiv al acestuia. În cazul populaţiei japoneze, la nivelul
genei ABCC4 a fost identificat polimorfismul 2269G>A care induce o sensibilitate
crescută la tiopurină şi implicit la azatioprină (43). Polimorfismul amintit (întâlnit
în Japonia cu o frecvenţă de 15-18%) scade funcţia genei ceea ce asociază toxi-
citate la tiopurină, iar analiza polimorfismului reprezintă un marker diagnostic
important pentru toxicitatea/sensibilitatea la tiopurină la indivizi ce au origine
niponă (43-45). La momentul de faţă, în Japonia se face de rutină testarea polimor-
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 57

fismului ABCC4 SNP 2269G>A la pacienţii care au BII şi necesită terapie cu


azatioprină, iar decelarea acestui SNP duce la scăderea dozei la 0,6-1,2 mg/kg com-
parativ cu doza standard de 2-3 mg/kg la populaţia de origine caucaziană (46,47).

6-MMP 6-MMPR

TPMT TPMT

AZA 6-MP 6-TIMP


Non enzimatic
HGRPT IMPDH

6-TXMP

GMPS

Toxicitate 6-TGN

Fig. 8. Mecanismul toxicităţii azatioprinei (45)


Azatioprină –AZA; HGRPT-hypoxanthineguanine phosphoribosyl transferase; IMPDH- inosine
monophosphate dehydrogenase; 6-MMP- 6-methylmercaptopurine; 6-MMPR- 6-
methylmercaptopurine ribonucleosides; 6-MP- 6-mercaptopurine; 6-TGN, 6-thioguanine
nucleotide; 6-TIMP, 6-thiosine 5’-monophosphate; 6-TXMP, 6-thioxanthosine monophosphate;
GMPS, guanosine monophosphate synthetase; 6-TGN, 6-thioguanine nucleotides

Un alt polimorfism cu implicaţii terapeutice se raportează la gena NOD2.


Astfel au fost luate în considerare două polimorfisme ale genei NOD2 - rs2066844 şi
rs2066845 – precum şi mutaţia cu decalarea cadrului de lectură - Leu1007fsX1008
care sunt asociate cu BC. Pacienţii purtători ai polimorfismului/mutaţiei sunt re-
fractari la tratamentul cu steroizi (budesonid şi/sau prednisolon), dar răspund bine
la tratamentul cu imunosupresoare. Pe de altă parte, persoanele care nu au astfel de
modificări la nivelul genei NOD2 au un răspuns semnificativ mai scăzut la trata-
mentul cu imunomodulatoare (AZA/6-MP), dar răspund pozitiv la tratamentul cu
steroizi sau cel cu antagonişti de TNF-α (48).
Un alt polimorfism (rs2032582) cu implicaţii în BII vizează gena MDR1
(multi-drug resistant 1) a cărui prezenţă a fost asociată cu rezistenţa la tratament cu
ciclosporină la pacienţii cu RCUH refractari la terapia cu steroizi (49). Testarea de
rutină a unui astfel de polimorfism ar putea fi utilă clinicianului, permiţându-i să
aleagă între tratamentul chirurgical şi terapia medicamentoasă cu Evident această
observaţie a generat ipoteza că acest tip de polimorfism poate fi folosit în deciziile
dificile de tratament atunci când clinicianul trebuie să aleagă între tratament chirur-
gical, tratament medicamentos cu ciclosporina sau infliximab, dar pentru introdu-
cerea în protocol sunt necesare studii ulterioare.
58 Bolile inflamatorii intestinale

Tot în legătură cu genetica sunt şi posibilele terapii ale viitorului. Un exem-


plu în acest sens îl reprezintă folosirea oligonucleotidelor antisens şi a ARN inter-
ferent care ar putea să prevină expresia genică a genelor proinflamatorii asociate cu
BII (50). Într-un studiu placebo-controlat (trial de fază 2) a fost folosită admi-
nistrarea prin clisme de alicoforsen - oligonucleotidă antisens de 20 perechi de baze
ce se fixează la regiunea 3′, netranslată, a ARN-ului mesager pentru ICAM-1 (mo-
lecula de adeziune intercelulară-1) care intervine în medierea răspunsului infla-
mator. Terapia a avut rezultate satisfăcătoare, generând reducerea inflamaţiei la
pacienţii cu RCUH activă, cu localizare distală şi activitate moderată/ severă (51,
52). În cazul terapiei bazată pe acizi nucleici este folosit un ARN mesager, dublu
catenar de mici dimensiune (siRNA – small interferent RNA) care clivează ARN-ul
mesager complementar, blocându-i translaţia. Prin utilizarea la şoareci de nano-
particule care conţin siRNA anti TNF, eliberate direct în tractul gastro-intestinal, a
fost obţinută reducerea manifestărilor colitei (53, 54).
Studiile efectuate sunt promiţătoare, dar la fel ca în orice afecţiune multi-
factorială, mecanismul patogen al bolii inflamatorii intestinale este un mozaic, încă
incomplet elucidat, ce incumbă intervenţia în proporţii variabile de factori genetici
şi ambientali, cu apariţia unui dezechilibru între factorii protectivi şi cei nocivi.
Studiile clinice, genetice şi farmacologice vor viza descoperirea de noi polimor-
fisme genetice, iar caracterizarea acestora va permite elaborarea de noi teste de
diagnostic şi strategii terapeutice. Probabil, odată cu dezvoltarea medicinii persona-
lizate, va fi utilizat de rutină diagnosticul genetic, cu implicaţii în selecţia opţiunii
terapeutice şi a monitorizării tratamentului.

Mesaje pentru practician


• Boala inflamatorie intestinală este o maladie multifactorială în care
factorii genetici, (reprezentaţi de numeroase gene diferite care au
efecte reduse ce se însumează) sunt intricaţi cu factorii de mediu
(alimentari, flora microbiană intestinală etc.)
• Până la momentul actual au fost depistate numeroase polimorfisme în
diverse gene, unele cu efect protectiv, altele cu efect favorizant pentru
progresia bolii, iar identificarea acestor schimbări în structura genei,
prin teste rapide şi uşor de aplicat, ar putea furniza instrumente pentru
aplicarea unei profilaxii personalizate.
• Unele din polimorfismele genice interesează genele ce codifică enzime
implicate în metabolizarea medicamentelor utilizate pentru tratamentul
bolii inflamatorii intestinale, iar recunoaşterea acestor polimorfisme ar
permite modularea terapiei cu creşterea efectului medicamentului şi
limitarea efectelor secundare.
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 59

Bibliografie

1. Wolf DC, Abraham BP, Afzali A et al. Community Perspectives: Combining Serology,
Genetics, and Inflammation Markers for the Diagnosis of IBD and Differentiation Between CD
and UC. Gastroenterol Hepatol 2012;8(6 Suppl 2):1.
2. Khor B, Gardet A, Xavier R J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature
2011;474(7351):307-317.
3. Wang K, et al. Comparative genetic analysis of inflammatory bowel disease and type 1 diabetes
implicates multiple loci with opposite effects. Hum Mol Genet 2010;19:2059–2067.
4. Biswas A, Petnicki-Ocwieja T, Kobayashi KS. Nod2: a key regulator linking microbiota to
intestinal mucosal immunity. Journal of molecular medicine 2012;90(1):15-24.
5. Abreu MT, Taylor KD, Lin YC et al. Mutations in NOD2 are associated with fibrostenosing
disease in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;123:679-688.
6. Alvarez-Lobos M, Arostegui JI, Sans M et al. Crohn’ s disease patients carrying Nod2/CARD15
gene variants have an increased and early need for first surgery due to stricturing disease and
higher rate of surgical recurrence. Ann Surg 2005;242:693-700.
7. Renda MC, Cottone M. Prevalence of CARD15/NOD2 mutations in the Sicilian population. Am
J Gastroenterol 2008;103:248-249.
8. Wehkamp J, Salzman NH, Porter E et al. Reduced Paneth cell alpha-defensins in ileal Crohn's
disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:18129–18134.
9. Simms LA, Doecke JD, Walsh MD et al. Reduced alpha-defensin expression is associated with
inflammation and not NOD2 mutation status in ileal Crohn's disease. Gut 2008;57:903–910.
10. Perminow G, Beisner J, Koslowski M et al. Defective Paneth cell-mediated host defense in
pediatric ileal Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2009;105:452–459.
11. Hsu YMS et al. The adaptor protein CARD9 is required for innate immune responses to
intracellular pathogens. Nature Immunol 2007;8:198–205.
12. Shih DQ, Targan SR. Insights into IBD pathogenesis. Current gastroenterology reports 2009;
11(6):473-480.
13. Li Y, de Haar C, Peppelenbosch MP, van der Woude CJ. New insights into the role of STAT3 in
IBD. Inflamm Bowel Dis 2012;18(6):1177-1183.
14. Ferguson LR, Han DY, Fraser AG et al. Genetic factors in chronic inflammation: single
nucleotide polymorphisms in the STAT-JAK pathway, susceptibility to DNA damage and
Crohn’s disease in a New Zealand population. Mutat Res 2010;690:108–115.
15. Hundorfean G, Neurath MF, Mudter J. Functional relevance of T helper 17 (Th17) cells and the
IL-17 cytokine family in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011;18(1):180-186.
16. Neuman MG, Nanau RM. Inflammatory bowel disease: role of diet, microbiota, life style.
Translational Research 2012;160(1):29-44.
17. Clark H, Pidasheva S, Trifari S et al. Human IL23R R381Q genetic variant implicated in
Crohn’s disease pathogenesis is hypomorphic resulting in reduced function of the receptor.
Gastroenterology 2011;140:S–273.
18. Beaugerie L,Sokol H. Clinical, serological and genetic predictors of inflammatory bowel disease
course. WJG 2012;18(29):3806-3810.
19. Economou M, Trikalinos TA, Loizou KT et al. Differential effects of NOD2 variants on Crohn’s
disease risk and phenotype in diverse populations: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2004;
99:2393-2404.
20. Wu F, Zhang S, Dassopoulos T et al. Identification of microRNAs associated with ileal and
colonic Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2010;16:1729-1738.
21. Brest P, Lapaquette P, Souidi M, Lebrigand K, Cesaro A, Vouret-Craviari V et al. A syno-
nymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-
dependent xenophagy in Crohn's disease. Nat Genet 2011;43:242-245.
22. Paraskevi A, Theodoropoulos G, Papaconstantinou I, Mantzaris G, Nikiteas N, Gazouli M.
Circulating MicroRNA in inflammatory bowel disease. J Crohn's Colitis 2012;6:900-904.
60 Bolile inflamatorii intestinale

23. Zaharie R. Genetics of Inflamatory Bowel Disease. Biotechnology, molecular biology and
nanomedicine 2013;1(2): 20-24.
24. Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetică medicală, ediţia a II-a. Iaşi: Editura Polirom, 2011.
25. Imielinski M, Baldassano RN, Griffiths A et al. Common variants at five new loci associated
with early-onset inflammatory bowel disease. Nature genetics 2009;41(12):1335-1340.
26. Barrett JC, Clayton DG, Concannon P et al. Genome-wide association study and meta-analysis
find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nature genetics 2009;41(6):703-707.
27. Virgin HW,Todd JA . Metagenomics and personalized medicine. Cell 2011;147(1):44-56.
28. Maloy KJ, Powrie F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease.
Nature 2011;474(7351):298-306.
29. Smith JP, Bingaman SI, Ruggiero F et al. Therapy with the opioid antagonist naltrexone
promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial. Dig
Dis Sci 2011;56(7):2088-2097.
30. Franke A, McGovern DP, Barrett JC et al. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number
of confirmed Crohn's disease susceptibility loci. Nature genetics 2010;42(12):1118-1125.
31. McGovern DP, Gardet A, Törkvist L et al. Genome-wide association identifies multiple
ulcerative colitis susceptibility loci. Nature genetics 2010;42(4):332-337.
32. Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K et al. Early-onset inflammatory bowel disease caused by
mutant IL10 receptor. Journal of Translational Medicine 2010;8(Suppl 1):I12.
33. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Role of genetics in prediction of disease course and
response to therapy. WJG 2010;16(21):2609-2613.
34. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N
Engl J Med 2003;348:538-549.
35. Clunie GP, Lennard L. Relevance of thiopurine methyltransferase status in rheumatology
patients receiving azathioprine. Rheumatology 2004;43:13-18.
36. Scchütz E, von Ahsen N, Oellerich M.Genotyping of eight thiopurine methyltransferase
mutations: three-color multiplexing, ”two-color/shered” anchor, and fluorescence-quenching
hybridization probe assays based on thermiodynamic nearest-neighbor probe design. Clin Chem
2000;46:1728-1737.
37. Schaeffeler E, Zanger UM, Eichelbaum M et al. Highly multiplexed genotyping of thiopurine S-
methyltransferase variants using MALDI-TOF mass spectrometry: reliable genotyping in
different ethic groups. Clin Chem 2008;54:1637-1647.
38. Lee SS, Kim WY, Jang YJ et al. Duplex pyrosequencing of the TPMT*3C and TPMT*6 alleles
in Korean and Vietnamese populations. Clin Chem 2008;398: 82-85.
39. Tai HL, Krynetski EY, Schuetz EG et al. Enhanced proteolysis of thiopurine S-methyltransferase
(TPMT) encoded by mutant alleles inn humans (TPMT*3A,TPMT*2): mechanism for genetic
polymorphisms of TPMT activity. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:6444-6449.
40. Wang L, Sullivan W, Toft D et al. Thiopurine S-methyltransferase pharmacogentics: chaperone
protein association and allozyme degradation. Pharmacogenetics 2003;13:555-564.
41. Wang L, Nguyen TV, McLaughlin RW et al. Human thiopurine S-methylytansferase pharamco-
genetics: variant allozyme misfolding and aggresome formation. Proc Natl Acad Sci USA
2005;102:9394-9399.
42. Wang L, Weinshilboum R. Thiopurine S-methyltransferase pharmacogenetics: insights, chal-
lenges and future directions. Oncogene 2006;25:1629-15638.
43. Ban H, Andoh A, Imaeda H et al. The multidrug-resistance protein 4 polymorphism is a new
factor accounting for thiopurine sensitivity in Japanese patients with inflammatory bowel
disease. J Gastroenterol 2010;45:1014-1021
44. Takatsu N, Matsui T, Murakami Y et al. Adverse reactions to azathioprine cannot be predicted
by thiopurine S-methyltransferase genotype in Japanese patients with inflammatory bowel
disease. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:1258-1264.
45. Ishikawa T, Hayashizaki Y. Recent Advances in Pharmacogenomic Technology for Personalized
Medicine. 2012. http://www.intechopen.com
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 61

46. Lichtenstein GR, Sbreu MT, Cohen R et al. American Gastroenterological Association Institute
technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infiximab in inflammatory bowel
disease. Rev Gastroenterol Mex 2006;71:351-401.
47. Hibi T, Naganuma M, Kitahora T et al. Low-dose azathioprine is effective and safe for
naintenance of remission in patients with ulcerative coltits. J. Gastroenterol. 2003;38:740-746.
48. Niess JH, Danese S. (2013). Anti-TNF and skin inflammation in IBD: a new paradox in
gastroenterology? Gut 2013.
49. Daniel F, Loriot MA, Seksik P et al. Multidrug resistance gene-1polymorphisms and resistance o
cyclosporine a in patients with steroid resistant ulcerative colitis. Inflammatory bowel diseases
2007;13(1):19-23.
50. Plevy SE, Targan SR. Future therapeutic approaches for inflammatory bowel diseases. Gastro-
enterology 2011;140(6):1838.
51. van Deventer SJ, Wedel MK, Baker BF et al. A phase II dose ranging, double-blind, placebo-
controlled study of alicaforsen enema in subjects with acute exacerbation of mild to moderate
left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1415–1425.
52. Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T et al. Meta-analysis using individual patient data:
efficacy and durability of topical alicaforsen for the treatment of active ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther 2013;38(3):284.
53. Wilson DS, Dalmasso G, Wang L, et al. Orally delivered thioketal nanoparticles loaded with
TNF-_-siRNA target inflammation and inhibit gene expression in the intestines. Nat Mater
2010;9:923-928.
54. Xiao B, Laroui H, Ayyadurai S et al. Mannosylated bioreducible nanoparticle-mediated
macrophage-specific TNF-α RNA interference for IBD therapy. Biomaterials 2013;34(30):
7471-7482.
62 Bolile inflamatorii intestinale

Rolul microbiomului
în bolile inflamatorii intestinale
Alina Popescu, Ioan Sporea, Irina Ciortescu

Obiective educaţionale
• Înţelegerea importanţei microbiomului intestinal în homeostazia orga-
nismului.
• Posibilele implicaţii ale modificărilor microbiomului intestinal în etio-
patogenia bolilor inflamatorii intestinale.
• Relaţia microbiotă – bolile inflamatorii intestinale.
• Rolul prebioticelor, probioticelor şi sinbioticelor în tratamentul şi
profilaxia bolilor inflamatorii intestinale.

Microflora umană, cunoscută şi sub numele de "microbiotă", include mul-


tiple specii de germeni (bacterii, fungi, bacteriofage sau virusuri) ce colonizează
pielea, sistemul genito-urinar, sistemul respirator şi tubul digestiv. Cea mai mare
densitate microbiană se găseşte la nivelul intestinului unde formează microbiota
intestinală. Microbiota intestinală depăşeşte de 10 ori numărul de celule umane şi
conţine aproximativ 1.000.000 de gene (microbiomul), de 150 ori mai multe decât
genomul uman (organismul uman conţine 23.000 gene). Altfel spus, suntem mai
mult bacterii decât celule umane şi probabil armonia corpului uman reflectă
echilibrul dintre self şi microbiotă (1).
Microbiota intestinală este în simbioză cu organismul uman, este acceptată
de acesta (are „compatibilitate”), are funcţii specifice (apărare, imunitate, digestie
şi metabolism), comunică cu epiteliul intestinal şi cu alte sisteme, inclusiv sistemul
nervos central („gut-brain interactions”) comportament similar cu al oricărui organ.
De aceea microbiota este considerată astăzi ca un „organ” deseori uitat în practica
medicală („forgotten organ”) (1).
Microbiomul intestinal include aproximativ 1000 de specii diferite de
germeni, însumând o greutate de aproximativ 1 kg (1). Stomacul şi intestinul
subţire sunt mai puţin populate de către bacterii, marea majoritate a acestora
colonizând intestinul gros. La acest nivel există în mod normal peste 1014
microorganisme (2-4). Marea majoritate a acestora aparţin următoarelor 2 tipuri:
Firmicutes – germeni gram pozitivi şi Bacteroides, germeni gram negativi (1,4).
Rolul microbiomului în bolile inflamatorii intestinale 63

Există însă şi alte specii, mai puţin abundente, dar cu importanţă pentru homeo-
stazie, între care trebuie amintite Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria şi
Verrucomicrobia (4). Ceea ce caracterizează de fapt microbiomul intestinal este
marea diversitate a germenilor, studiile efectuate în acest domeniu evidenţiind ca şi
grupuri bacteriale dominante specii de Clostridium coccoides (C. coccoides) –
Eubacterium rectale, Clostridium leptum (C. leptum), Bacteroides-Prevotella, Bifi-
dobacterium şi Atopobium (5). Cele mai multe dintre aceste specii nu pot fi însă
cultivate în condiţii uzuale, pentru identificarea lor, atât din fecale cât şi din
material bioptic, fiind de fapt necesare tehnici moleculare, cum sunt de exemplu
genotiparea 16S rDNA şi tehnica PCR (6-10).
La naştere, tubul digestiv uman este steril, prima colonizare realizându-se la
naştere şi la prima alimentare (1). În evoluţie însă, componenţa microbiomului se
modifică, fiind influenţat de vârstă, sex, statusul imun, dar şi de factori de mediu.
Aproximativ după primii 2 ani de viaţă microbiomul devine mai stabil (1), pentru
ca la adult, acesta să aibă o stabilitate mare în timp (10). De asemenea, fiecare
individ are o anumită colecţie bacteriană unică.
Microbiomul intestinal cuprinde de 100 de ori mai multe gene, comparativ
cu genomul uman (10) şi are funcţii multiple, necunoscute complet încă. Astfel
microbiota intestinală acţionează ca un "organ metabolic" (1,11), prin degradarea
proteinelor şi carbohidraţilor complecşi nedigerabili, prin producţia de vitamine,
absorbţia ionilor şi convertirea unor compuşi în formele lor active. Flora comensală
contribuie la "efectul de barieră", impiedicând invazia mucoasei intestinale de către
flora patogenă (10). Celulele epiteliale intestinale realizează o barieră fizică între
microbii intraluminali şi ţesutul intestinal. Celulele epiteliale produc un strat de
mucus şi secretă proteine antimicrobiene, precum imunoglobulinele A (Ig A) secre-
toare care limitează expunerea celulelor epiteliale la agenţii microbieni (11).
La subiecţii sănătoşi, microbiomul intervine în mecanismele reglatorii care
menţin echilibrul între toleranţa imunologică a gazdei şi stimulii permanenţi
proveniţi de la flora existentă şi produşii metabolici ai acesteia (10). Recunoaşterea
microbiană prin intermediul celulelor prezentatoare de antigen (de exemplu
celulele dendritice, DC) şi a celulelor epiteliale, este realizată prin identificarea
"microbial-associated molecular patterns" (MAMPs), prin intermediul receptorilor
"toll-like" (TLR), capabili să detecteze o multitudine de componente bacteriene,
cum sunt lipopolizaharidele (LPS), lipoproteinele, CpG DNA, dar şi prin interme-
diul receptorilor "nucleotide-binding oligomerisation domain (NOD)-like" (NLR),
care recunosc moleculele de peptidoglican din peretele celular bacterian (12). În
cazul subiecţilor sănătoşi, căile proinflamatorii asociate cu TLR şi NLR sunt
supresate de inhibitori atât de natură umană, cât şi de origine bacteriană [de ex.
inhibitorii de ciclooxigenază-2 (COX-2), LPS, A20, peroxisome proliferator-acti-
vated receptor-γ (PPAR-γ), nuclear factor-κB (NF-κB) inhibitor IκB-α, interferon-
α/β (IFN-α/β), interleukin-10 (IL-10), TGF-β, eicosanoizi] (13, 14). Pe de altă parte
mecanismele de toleranţă a microbiotei comensale oferă protecţie împotriva răs-
punsului inflamator necorespunzător, dar şi a invaziei florei patogene (10). Flora
64 Bolile inflamatorii intestinale

comensală şi flora patogenă prezintă multiple similitudini la nivel imunologic,


astfel că modalitatea exactă în care flora comensală este tolerată de către gazdă, în
detrimentul celei patogene, nu este pe deplin cunoscută (10).
Concluzionând, microbiota intestinală este în simbioză cu organismul uman
şi îndeplineşte următoarele funcţii:
• barieră externă („barrier effect”), nepermiţând germenilor patogeni să
colonizeze mucoasa intestinală. Colita cu Clostridium difficile (C. difficile) este con-
secinţa pierderii acestei funcţii. C. difficile, germene gram pozitiv ce formează
spori face parte din microbiota intestinală, dar creşterea lui este supresată de
anaerobi. Disbioza secundară consumului de antibiotice permite colonizarea mu-
coasei cu C. difficile şi apariţia unei colite uşoare sau severe cu pseudomembrane
ce poate evolua spre exitus.
• metabolică şi energetică („metabolic organ”), producând energie din rezi-
duurile nedigerate în intestinul subţire („recuperează reziduurile”). Sub acţiunea
florei bacteriene rezultă acizi graşi cu lanţ scurt, în principal acidul butiric, cu rol
benefic pentru colonocite precum şi vitamine (vitamina K are ca sursă principală
microbiota intestinală).
• maturarea şi educarea sistemului imun intestinal prin stimularea continuă,
directă şi indirectă, şi producerea unei inflamaţii cronice, fiziologice, uşoare („low–
grade phisiological inflammation”) ce ţine în permanenţă sistemul imun în
alertă, păstrând o simbioza perfectă cu microbiota („innate and adaptive immune
responses”). Microbiota asigură homeostazia sistemului imun, astfel încât orga-
nismul tolerează microorganismele. Dereglarea intereacţiunii dintre gazdă şi
microbiotă poate conduce la o reacţie inflamatorie inadecvată sau exagerată, cu
creşterea permeabilităţii mucosale.
Microbiota fiecărui individ este determinată de factori genetici şi de factori
externi.
Mutaţiile în anumite gene conduc la dereglarea sistemului imun cu afectarea
compoziţiei microbiotei. La pacienţii cu boli inflamatorii intestinale mutaţiile sunt
la nivelul genei NOD2/CARD 15 localizată pe cromozomul 16. NOD2 codează un
receptor citoplasmatic al celulelor epiteliale intestinale şi al monofagelor respon-
sabil de recunoaşterea proteinelor bacteriene de perete. NOD2 este important
pentru că face diferenţa între proteinele florei intestinale normale şi patogene.
Factorii externi, reprezentaţi de dietă şi antibiotice pot modifica microbiota
cu consecinţe favorabile sau nu. Poluarea, refrigerarea alimentelor, creşterea gra-
dului de igienă, scăderea infecţiilor cu germeni patogeni, creşterea consumului de
grăsimi, de carne şi scăderea consumului de fructe, vegetale şi fibre au modificat
microbiota în ultimele decenii.
Dieta de tip vest-european bogată în grăsimi şi carbohidraţi favorizează
dezvoltarea patobiotei (disbioza). Sub acţiunea patobiotei creşte producţia de
hidrogen sulfurat (H2S) în defavoarea celei de acizi graşi cu lanţ scurt. Consecinţa
este creşterea expunerii la antigeni prin afectarea barierei celulare şi declanşarea
unui proces inflamator mediat celular şi umoral. Astfel se poate explica incidenţa
Rolul microbiomului în bolile inflamatorii intestinale 65

crescută a bolilor inflamatorii intestinale în ţările vestice şi creşterea incidenţei în


ultimii 20 ani în Europa de Est.
Consumul de antibiotice poate duce la infecţia cu C. difficile, care poate
determina acutizarea simptomatologiei bolilor inflamatorii intestinale. Eradicarea
infecţiei cu Helicobacter pylori se corelează cu creşterea incidenţei Bolilor infla-
matorii intestinale. S-a demonstrat la şoareci că prezenţa în colon de ADN –
Helicobacter pylori reduce producţia de citokine proinflamatoare stimulată de
administrarea de dextran sodium sulfat (reduce răspunsul inflamator prin reducerea
secreţiei de interferon tip I). Acest aspect ar putea explica incidenţa crescută a
bolilor inflamatorii intestinale la subiecţii neinfectaţi cu Helicobacter pylori.
Acestea sunt doar câteva exemple prin care factorii genetici şi externi
influenţează acest teritoriu încă incomplet cunoscut.
Bolile inflamatorii intestinale (BII), respectiv boala Crohn şi rectocolita
ulcerohemoragică, reprezintă un grup de boli ce afectează fie orice regiune a
tubului digestiv, cum este cazul bolii Crohn, dar cel mai frecvent ileonul terminal şi
colonul, fie doar colonul, cum este cazul rectocolitei ulcerohemoragice. Sunt boli
cronice ce evoluează în pusee şi sunt mai frecvent apanajul vârstelor tinere, cu
etiologie multifactorială, predispoziţia genetică fiind unul din posibilii factori
implicaţi. Cel mai frecvent datorită evoluţiei cronice grevată de posibilitatea apari-
ţiei complicaţiilor sunt boli care influenţează negativ calitatea vieţii pacienţilor,
impactul fiind cu atât mai mare cu cât este vorba de subiecţi tineri. De aici şi
eforturile în înţelegerea mecanismelor fiziopatologice ce stau la baza debutului
acestor boli, pentru a putea găsi consecutiv soluţia terapeutică optimă. Din păcate
există încă multe necunoscute în cauzele şi mecanismele ce stau la baza declanşării
furtunii inflamatorii din cadrul acestor boli.
Există la ora actuală dovezi că în cazul bolilor inflamatorii intestinale
microbiota prezintă atât modificări cantitative cât şi modificări calitative (10, 11).
Mai multe studii au demonstrat o scădere a diversităţii microbiene intesti-
nale în cazul pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale (15-22). Într-un studiu
efectuat de Manichanh şi col. (18), care au analizat microbiota din fecalele pacien-
ţilor cu boală Crohn, autorii au arătat că bacteriile cele mai frecvente aparţineau
speciilor Firmicutes şi Bacteroidetes, cu reducerea ribotipurilor de Firmicutes; de
asemenea au demonstrat o reducere în diversitate în cazul Clostridium leptum (23).
Rezultate similare au arătat şi Frank şi col. (24) în biopsii mucosale de la pacienţi
cu boală Crohn şi rectocolită ulcerohemoragică: reducerea frecvenţei genurilor
Firmicutes şi Bacteroidetes şi creşterea frecvenţei pentru Proteobacteria şi Actino-
bacteria comparativ cu grupul de control fără patologie inflamatorie intestinală.
Scăderea frecvenţei speciilor Firmicutes se datora în principal reducerii populaţiei
din grupurile Clostridium IXa şi IV.
O altă populaţie microbiană modificată la pacienţii cu boli inflamatorii
intestinale este Bifidobacterium găsită în număr redus în biopsiile rectale ale
pacienţilor cu rectocolită ulcerohemoragică (24) comparativ cu subiecţii sănătoşi.
Zhang şi col. (25) au demonstrat o reducere a diversităţii microbiene pentru
Lactobacili şi Clostridium leptum la nivelul mucoasei ulcerate în comparaţie cu
mucoasa non-ulcerată la subiecţii cu rectocolită ulcerohemoragică.
66 Bolile inflamatorii intestinale

Toate aceste modificări ale compoziţiei microbiene de la nivel intestinal duc


la alterări ale proceselor fiziologice care se desfăşoară la acest nivel. Astfel speciile
de Clostridium şi Bacteroides sunt principalii producători de acizi graşi cu lanţ
scurt de la nivl colonic, grupurile de Clostridium IV şi XIVa fiind principalele
producătoare de butirat (10). Butiratul este principala sursă de energie pentru
celulele epitaliale colonice (26), induce producţia de mucină şi de peptide antimi-
crobiene, întăreşte integritatea barierei epiteliale (27) şi inhibă expresia citokinelor
pro-inflamatorii, la nivelul mucoasei intestinale. Reducerea lui ar putea fi implicată
în statusul inflamator al pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale, fiind astfel o
posibilă opţiune terapeutică pentru aceştia (28-30). Repopularea intestinală cu
Clostridium IV şi XIV-a, respectiv Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) ar
putea fi o soluţie terapeutică probiotică pentru pacienţii cu boli inflamatorii
intestinale, ce ar stimula producţia de butirat de la nivel intestinal (31,32).
O altă modificare observată la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale, în
special la cei cu rectocolită ulcerohemoragică şi pouch-ită, este creşterea excesivă a
bacteriilor reducătoare de sulfat, generatoare de hidrogen sulfurat (33). Hidrogenul
sulfurat are efect toxic asupra celulelor epiteliale colonice, blochează utilizarea
butiratului, inhibă fagocitoza şi distrugerea bacteriană (34). Câteva studii clinice au
confirmat creşterea excesivă a bacteriilor reducătoare de sulfat la pacienţii cu
rectocolită ulcerohemoragică activă în comparaţie cu cei în remisiune sau faţă de
subiecţi sănătoşi (34-37).
Studiile clinice au arătat de asemenea că o consecinţă a acestei disbioze este
creşterea frecvenţei Enteriobacteriaceelor la pacienţii cu boli inflamatorii intesti-
nale, comparativ cu subiecţii sănătoşi, atât în fecale cât şi la nivel mucosal (atât la
pacienţii cu boală Crohn cât şi la cei cu rectocolită ulcerohemoragică) (10,11). Ca o
consecinţă, se poate presupune implicarea unor germeni patogeni în declanşarea
acestor boli. Datele din literatură susţin o posibilă implicare a mai multor astfel de
germeni: Mycobacteria, Listeria monocytogenes (L. monocytogenes), Chlamydia,
Enterobacteriaceae (anumite tulpini de Escherichia coli) şi Helicobacter, reovi-
rusuri sau paramyxovirusuri (38-40). Nu există însă informaţii care să sugereze
implicarea unui singur agent în declanşarea acestui tip de patologie (10). În plus,
date recente au arătat că utilizarea antibioticelor (cu excepţia penicilinelor), datorită
modificărilor microbiene intestinale şi disbiozei pe care o generează, creşte riscul
declanşării bolilor inflamatorii intestinale (41). Antibioticele care prezintă riscul cel
mai mare sunt metronidazolul şi quinolonele.
Rolul fungilor în patogeneza şi evoluţia BII este incert. Prezenţa anticorpilor
anti Saccharomyces cerevisiae în serul pacienţilor cu BC poate indica implicarea
acestui fung în patogeneza bolii. Populaţia de Candida spp., Penicillium spp şi
Saccharomyces spp. este mai mare la pacienţii cu BII comparativ cu martorii.
Studiile trebuie să demonstreze în care cazuri creşterea concentraţiei de fungi la
pacienţii cu BII este un trigger pentru boală sau o consecinţă a modificării florei
bacteriene şi a tratamentului imunosupresiv (42).
Rolul microbiotei în BII este susţinut şi de transplantul de materii fecale,
eficient atât în cazurile severe şi recurente de colită cu C difficile cât şi în bolile
inflamatorii, în special RCUH (43).
Rolul microbiomului în bolile inflamatorii intestinale 67

Apendicele cecal este considerat în prezent cel mai important organ imun al
tractului digestiv şi nu un vestigiu. Rolul său este de a menţine homeostazia florei
microbiene, de a modula regenerarea epitelială şi de protecţie contra germenilor
patogeni prin secreţia de mucus şi IgA. Studiile demonstrază o relaţie între BII şi
apendicectomie. Majoritatea autorilor susţin corelaţia inversă între apendicectomie
şi cazurile severe de RCUH (cele care necesită imunosupresie şi tratament chirur-
gical), fără semnificaţie referitoare la recădere. Pentru BC rezultatele studiilor sunt
controversate (44).

Prebioticele, probioticele şi sinbioticele


Prebioticele sunt oligozaharide nondigerabile (fructooligozaharide, galacto-
oligozaharide, lactuloza şi inulina) cu rol în stimularea creşterii selective a bacte-
riilor intestinale benefice. Ele sunt digerate de flora bacteriană intestinală cu produ-
cerea de acizi graşi cu lanţ scurt şi lactat cu efect trofic la nivelul colonului (45).
Probioticele conţin germeni viabili, care ajung în intestin în stare activă şi au
o acţiune benefică. În cea mai mare parte conţin bacterii producătoare de acid lactic
şi fermenţi (drojdii). Lactobacillus şi Bifidobacteria produc substanţe nocive
pentru bacteriile gram-pozitive şi gram-negative şi competiţionează cu germenii
patogeni (Clostridium, Staphylococcus, Enterobacter, Bacteriodetes) pentru ade-
ziunea celulară (46).
Sinbioticele sunt o combinaţie între pre- şi probiotice.
Microbiota intestinală poate fi modulată prin dietă, antibiotice, prebiotice şi
probiotice şi corectarea factorilor predispozanţi responsabili de alterarea ei. Există
puţine studii despre influenţa administrării de probiotice şi prebiotice asupra
microbiotei.
În 2005, Bousvaros şi col. au efectuat un studiu randomizat dublu orb pla-
cebo-controlat pentru a stabili eficienţa administrării de Lactobacillus GG ca
adjuvant la terapia standard de menţinere a remisiunii la 75 pacienţi cu BC. Nu a
fost găsită nici o diferenţă între cele două grupuri (47). Pe de altă parte, Saccharo-
myces boulardi s-a dovedit că are efect în menţinerea remisiunii pe termen lung la
pacienţii cu BC (48). Referitor la această ipoteză, o meta-analiză Cochrane pe 7
studii şi alta mai recentă pe 8 studii randomizate placebo-controlate confirmă că
probioticele nu sunt utile în menţinerea remisiunii şi prevenţia recurenţei la
pacienţii cu BC (49,50).
Pentru RCUH există mai multe studii care au utilizat acelaşi probiotic
VSL#3 (conţine 3 specii de Bifidobacterium, 4 specii de Lactobacillus şi
Streptococcus thermophilus). Concluzia acestora a fost că VSL#3 are efect adju-
vant al terapiei standard de menţinere a remisiunii în RCUH şi în prevenţia
pouchitei (51). Utilitatea VSL#3 în prevenţia pouchitei şi menţinerea remisiunii la
pacienţii cu pouchită este consemnată în ghidurile europene de BII (52). În 2006,
un alt studiu pe 187 pacienţi cu RCUH demonstrează eficienţa administrării de
Lactobacillus GG pentru prevenirea recăderilor (53). Mallon şi col. într-un review
Cochrane, publicat în 2007, concluzionează că administrarea de probiotice este
68 Bolile inflamatorii intestinale

benefică pentru menţinerea remisiunii la pacienţii cu RCUH formă uşoară, medie şi


cu efect limitat la cei cu forme severe (54).
Utilizarea prebioticelor a fost studiată atât la pacienţii cu BC cât şi la cei cu
RCUH. Un prim studiu s-a făcut pe 10 pacienţi cu BC care au primit 15g/zi de
fructoligozaharide. La aceşti pacienţi s-a constatat reducerea indexului de activitate
al bolii şi creşterea mucosală de Bifidobacteria (55). Administrarea de 15g/zi de
fructoligozaharide timp de 4 săptămâni la 103 pacienţi cu BC nu a demonstrat nici
o îmbunătăţire clinică comparativ cu placebo şi nici creşterea semnificativă a
numărului de Bifidobacteria şi F. prausnitzii în fecale (56). În 2002 a fost de-
monstrat rolul germenilor de orz în inducerea remisiunii la pacienţii cu RCUH
uşoară şi moderată (57). Pe de altă parte, Welters şi col. demonstrează rolul supli-
mentelor de inulină în reducerea inflamaţiei la pacienţii cu pouchită prin creşterea
concentraţiei de acid butiric, scăderea concentraţiei de acizi biliari şi Bacteroides
fragilis în scaun (58).
În perspectivă sunt necesare studii suplimentare pentru stabilirea rolului pre-
şi probioticelor în modularea microbiotei şi utilitatea lor în tratamentul şi
prevenirea BII.
În concluzie, deşi există la ora actuală multe dovezi ale asocierii între bolile
inflamatorii intestinale şi o compoziţie modificată a microbiotei intestinale, nu se
poate preciza dacă aceasta din urmă este implicată în declanşarea boli sau este o
consecinţă. Acest aspect rămâne un domeniu de interes pentru cercetători, cu posi-
bile implicaţii terapeutice prin folosirea prebioticelor şi probioticelor pentru obţi-
nerea şi menţinerea remisiunii BII.

Mesaje pentru practician


• Microbiota intestinală reprezintă totalitatea microorganismelor din tubul
digestiv.
• Microbiota poate fi considerată un „organ” implicat în protecţia tubului
digestiv, în educarea şi maturarea sistemului imun, cu rol metabolic şi
energetic.
• Factorii genetici şi factorii externi (dieta, fumatul, probioticele, prebio-
ticele, antibioticele etc) modulează compoziţia microbiotei.
• Microbiota joacă un rol important în declanşarea, menţinerea şi recăderea
în BII; studii suplimentare sunt necesare pentru a stabili cu exactitate
dacă disbioza este cauza BII sau consecinţa BII.
• Prebioticele şi probioticele („functional foods”) pot fi utilizate pentru
modularea microbiotei şi probabil ca tratament în BII.
• Terapia cu pre- şi probiotice trebuie să fie individualizată ţinând cont de
profilul genetic şi de microbiota fiecărui individ.
Rolul microbiomului în bolile inflamatorii intestinale 69

Bibliografie

1. Scaldaferri F, Gerardi V, Lopetuso LR, et al. Gut microbial flora, prebiotics, and probiotics in
IBD: their current usage and utility. Biomed Res Int. 2013;2013:435268.
2. Schmidt C, Stallmach A. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Minerva
Gastroenterologica e Dietologica, 2005; 51( 2): 127–145.
3. Seo JK. Pediatric inflammatory bowel disease (IBD): Phenotypic, genetic and therapeutic dif-
ferences between early-onset and adult-onset IBD. Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;
14:1-25.
4. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora.
Science 2005; 308: 1635-1638.
5. Zoetendal EG, Vaughan EE, de Vos WM. A microbial world within us. Mol Microbiol 2006; 59:
1639-1650.
6. Hayashi H, Sakamoto M, Benno Y. Phylogenetic analysis of the human gut microbiota using 16S
rDNAclone libraries and strictly anaerobic culture-based methods. Microbiology and Immuno-
logy 2002;46(8):535–548.
7. Suau A, Bonnet R, Sutren M et al. Direct analysis of genesencoding 16S rRNA from complex
communities reveals manynovel molecular species within the human gut. Applied and Envi-
ronmental Microbiology 1999;65(11):4799–4807.
8. Sonnenburg JL, Angenent LT, Gordon JI. Getting a grip on things: how do communities of bac-
terial symbionts become established in our intestine? Nature Immunology 2004;5(6):569–573.
9. De Hertogh G, Aerssens J, De Hoogt R et al. Validation of 16S rDNA sequencing in micro-
dissected bowel/biopsies from Crohn’s disease patients to assess bacterial flora diversity. Journal
of Pathology 2006;209(4):532–539.
10. Fava F, Danese S. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friend of foe? World J
Gastroenterol 2011;17(5):557-566.
11. Shim JO. Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr
2013;16(1):17-21.
12. Strober W, Murray PJ, Kitani A, et al. Signalling pathways and molecular interactions of NOD1
and NOD2. Nat Rev Immunol 2006; 6: 9-20.
13. Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, et al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition
of IkappaB-alpha ubiquitination. Science 2000; 289: 1560-1563.
14. Fukata M, Chen A, Klepper A, et al. Cox-2 is regulated by Toll-like receptor-4 (TLR4)
signaling: Role in proliferation and apoptosis in the intestine. Gastroenterology 2006; 131:
862-877.
15. Thomazini CM, Samegima DA, Rodrigues MA, et al. High prevalence of aggregative adherent
Escherichia coli strains in the mucosa-associated microbiota of patients with inflammatory bowel
diseases. Int J Med Microbiol 2011;301:475-479.
16. Lapaquette P, Glasser AL, Huett A, et al. Crohn's disease-associated adherent-invasive E. coli are
selectively favoured by impaired autophagy to replicate intracellularly. Cell Microbiol 2010;
12:99-113.
17. Andersson U, Wang H, Palmblad K, et al. High mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates
proinflammatory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med 2000;192:565-70.
18. Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal microbiota in
Crohn's disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006;55:205-211.
19. Seksik P, Rigottier-Gois L, Gramet G, et al. Alterations of the dominant faecal bacterial groups
in patients with Crohn's disease of the colon. Gut 2003;52:237-242.
20. Willing BP, Dicksved J, Halfvarson J, et al. A pyrosequencing study in twins shows that gastro-
intestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology
2010;139:1844-1854.
21. Hammer HF. Gut microbiota and inflammatory bowel disease. Dig Dis 2011;29:550-553.
22. Iebba V, Aloi M, Civitelli F, et al. Gut microbiota and pediatric disease. Dig Dis 2011; 29:
531-539.
70 Bolile inflamatorii intestinale

23. Macfarlane S, Furrie E, Cummings JH, et al. Chemotaxonomic analysis of bacterial populations
colonizing the rectal mucosa in patients with ulcerative colitis. Clin Infect Dis 2004; 38: 1690-
1699.
24. Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, et al. Molecular-phylogenetic characterization of
microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci
USA 2007; 104: 13780-13785.
25. Zhang M, Liu B, Zhang Y, et al. Structural shifts of mucosa-associated lactobacilli and Clostridium
leptum subgroup in patients with ulcerative colitis. J Clin Microbiol 2007; 45: 496-500.
26. Segain JP, Raingeard de la Blétière D, Bourreille A, et al. Butyrate inhibits inflammatory res-
ponses through NFkappaB inhibition: implications for Crohn's disease. Gut 2000;47:397-403.
27. Vanhoutvin SA, Troost FJ, Hamer HM, et al. Butyrate-induced transcriptional changes in human
colonic mucosa. PLoS One 2009; 4: e6759
28. Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA, et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided
ulcerative colitis: a randomised, placebo controlled trial. Gut 1997; 40: 485-491.
29. Kanauchi O, Suga T, Tochihara M, et al. Treatment of ulcerative colitis by feeding with
germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial. J Gastroenterol 2002;
37 Suppl 14: 67-72.
30. Galvez J, Rodríguez-Cabezas ME, Zarzuelo A. Effects of dietary fiber on inflammatory bowel
disease. Mol Nutr Food Res 2005; 49: 601-608.
31. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory
commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl
Acad Sci USA 2008; 105: 16731-16736.
32. Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis
microbiota. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1183-1189.
33. Roediger WE, Duncan A, Kapaniris O, et al. Reducing sulfur compounds of the colon impair
colonocyte nutrition: implications for ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 104: 802-809.
34. Gardiner KR, Halliday MI, Barclay GR, et al. Significance of systemic endotoxaemia in inflam-
matory bowel disease. Gut 1995; 36: 897-901.
35. Gibson GR, Macfarlane GT, Cummings JH. Sulphate reducing bacteria and hydrogen meta-
bolism in the human large intestine. Gut 1993; 34: 437-439.
36. Loubinoux J, Bronowicki JP, Pereira IA, et al. Sulfate-reducing bacteria in human feces and their
asso- ciation with inflammatory bowel diseases. FEMS Microbiol Ecol 2002; 40: 107-112.
37. Pitcher MC, Beatty ER, Cummings JH. The contribution of sulphate reducing bacteria and 5-
aminosalicylic acid to faecal sulphide in patients with ulcerative colitis. Gut 2000; 46: 64-72.
38. Munro J, Mayberry JF, Matthews N, et al. Chlamydia and Crohn’s disease. Lancet 1979; 2: 45-46.
39. Burnham WR, Lennard-Jones JE, Stanford JL, et al. Mycobacteria as a possible cause of inflam-
matory bowel disease. Lancet 1978; 2: 693-696.
40. Liu Y, van Kruiningen HJ, West AB, et al. Immunocytochemical evidence of Listeria, Escheri-
chia coli, and Streptococcus antigens in Crohn’s disease. Gastroenterology 1995;108:1396-1404.
41. http://www.internalmedicinenews.com/single-view/metronidazole-linked-to-increased-risk-for-
inflammatory-boweldisease/ e0b9d4e569f93fb3842374225895ecab.html
42. Ott SJ, Kuhbacher T, Musfeldt M et al. Fungi and inflammatory bowel diseases: alterations of
composition and diversity. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2008;43(7):831-841.
43. Kahn SA, Gorawara-Bhat R, Rubin DT. Fecal bactteriotherapy for ulcerative colitis: patients are
ready, are we? Inflammatory Bowel Diseases 2012;18(4):676-684.
44. Laurin M, Everett L, Parker W. The cecal appendix: one more immune component with a
function disturbed by post-industrial culture. Anatomical record 2011;294(4):567-579.
45. Bouhnik Y, Raskine L, Simoneau G. The capacity of nondigestible carbohydrates to stimulate
fecal bifidobacteria in healthy humans: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-
group, dose-response relation study. Am J of Clin Nutrition 2004;80(6):1658-1664.
46. Veerappan GR, Betteridge J, Young PE. Probiotics for the treatment of inflammatory bowel
disease. Current Gastroenterology Reports 2012;14(4):324-333.
Rolul microbiomului în bolile inflamatorii intestinale 71

47. Bousvaros A, Guandalini S, Baldassano N et al. A randomized, double-blind trial of lactobacillus


GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn’s
disease. Inflammatory Bowel Diseases 2005;11(9):833-839.
48. Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, Testoni PA. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment
of Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2000;45(7):1462-1464.
49. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Probiotics for maintenance of remission in
Crohn’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006:4:IDCD004826.
50. Rahimi R, Nikfar S, Rahimi F et al. A meta-analysis on the efficacy of probiotics for mainte-
nance of remission and prevention of clinical and endoscopic relapse in Crohn’s disease. Dig Dis
Sci 2008;53(9):2524-2531.
51. Bibiloni R, fedorak RN, Tannock GW et al. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in
patients with active ulcerative colitis. Am J Gastroenterology 2005;100(7):1539-1546.
52. Floch MH, walker WA, Madsen K et al. Recommendations for probiotic use-2011 update. J Clin
Gastroenterol 2011;45(3):S168-S171.
53. Zocco MA, dal Verme LZ, Cremonini F et al. Efficacy of lactobaccilus GG in maintaining
remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Therap 2006;23(11):1567-1574.
54. Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative
colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;4:ID CD005573.
55. Lindsay JO, Whelan K, Stagg AJ et al. Clinical, microbiological, and immunological effects of
fructo-oligosaccharide in patients with Crohn’s disease. Gut 2006;55(3):348-355.
56. Benjamin JL, Hedin RH, Koutsoumpas A et al. Randomised double-blind, placebo-controlled
trial of fructo-oligosaccharide in active Crohn’s disease. Gut 2011;60(7):923-929.
57. Bamba T, Kanauchi O, Andoh A, Fujiyama Y. A new prebiotic from germinated barley for
nutraceutical treatment of ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol 2002;17(8):818-824.
58. Welters CFM, Heineman E, Thunnissen FBJM et al. Effect of dietary inulin supplementation on
inflamation of pouch mucosa in patients with ileal pouch-anal anastomosis. Dis Col Rect 2002;
45(5):621-627.
72 Bolile inflamatorii intestinale

Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale


Mihai Danciu, Elena Ştefanachi

Obiective educaţionale
• Aspecte anatomopatologice în RCUH.
• Aspecte morfopatologice în BC.
• Displazia şi cancerul colonic în BII.

Boala inflamatorie intestinală idiopatică este un termen general utilizat


pentru un grup de afecţiuni inflamatorii cronice cu etiologie necunoscută ce
interesează tractul intestinal. Include două entităţi: rectocolita ulcerohemoragică
(RCUH) şi boala Crohn (BC), care au un tablou general relativ specific, deşi uneori
este foarte greu sau imposibil de diferenţiat pe fragmentele de endobiopsie colo-
rectală.

Rectocolita ulcerohemoragică
Rectocolita ulcerohemoragică, denumită şi colita ulcerativă, este o inflamaţie
cronică ce interesează exclusiv rectul şi colonul adolescenţilor şi adulţilor tineri şi
are o evoluţie episodică.
Macroscopic, leziunile tipice sunt uniforme şi interesează aproape întot-
deauna rectul, punctul de debut fiind marginea anală, extinzându-se către colonul
proximal. Există şi forme cu localizare limitată la rect (proctita ulcerohemoragică)
sau în care leziunile interesează toate porţiunile colonului, ajungând până la valva
ileo-cecală (pancolită ulcerohemoragică). Endoscopic sau pe piesele de rezecţie
chirurgicală, mucoasa colo-rectală are aspect hemoragic, friabilă, fin granulară, cu
ulcere superficiale, intensitatea leziunilor depinzând de faza de activitate sau remi-
siune a bolii. În formele severe, ulcerele pot fi extinse, cu denudarea mucoasei,
depăşirea muscularei mucoasei şi interesarea muscularei proprii. Nu apar fisuri.
Porţiunile de mucoasă neulcerată proemină dând aspect de pseudopolipi infla-
matori. Există situaţii atipice; de exemplu: a) rectul nu are un aspect macroscopic
modificat, fiind „cruţat” („rectal sparing”); b) asocierea dintre afectarea clasică a
rectului şi colonului distal şi, la distanţă, inflamaţia periapendiceală („cecal
patch”); c) afectarea şi a porţiunii terminale a ileonului în contextul unui colite
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale 73

extensive, cu sau fără interesarea cecului („backwash ileitis”), generând probleme


de diagnostic diferenţial cu boala Crohn.
Microscopic, aspectele morfologice depind de faza evolutivă a bolii şi de
nivelul de la care au fost prelevate biopsiile Se identifică modificări inflamatorii,
ale epiteliului de suprafaţă, ale criptelor, laminei propria şi muscularei mucoasei.
Leziunile sunt localizate exclusiv în mucoasă şi, parţial, în musculara mucoasei,
amploarea lor depinzând de activitatea bolii.
Infiltratul inflamator este abundent, predominant limfo-plasmocitar, dispus
continuu şi uniform în toată grosimea laminei propria (fig. 1). Caracteristic pentru
RCUH este plasmocitoza bazală, prezenţa unui infiltrat inflamator predominant
plasmocitar imediat deasupra muscularei mucoasei. Acest aspect este foarte util
pentru excluderea unei colite infecţioase, dar nu şi a bolii Crohn (1,2). Polimorfo-
nuclearele neutrofile sunt numeroase mai ales in fazele de activitate ale bolii.
Astfel, ele sunt identificate atât in lamina propria, cât şi intraepitelial la nivelul
criptelor (criptita) sau, după distrugerea peretelui acestora şi pătrunderea lor în
lumenul criptelor, apariţia (micro)abceselor criptale (fig. 2). Aceste aspecte sunt
caracteristice fazei de activitate a RCUH. Uneori, infiltratul inflamator poate inte-
resa şi porţiunea superficială a submucoasei, dar cu intensitate redusă.
Epiteliul de suprafaţă şi cel criptal prezintă variate leziuni: eroziuni sau
ulcere superficiale, relief vilos al epiteliului de suprafaţă, inflamaţie (criptita –
neutrofile intraepiteliale, şi microabcesele criptale – grupuri de neutrofile în lume-
nul criptal), scăderea mucosecreţiei şi modificări arhitecturale (3). Astfel, plasmo-
citoza bazală „ridică” baza criptelor de pe musculara mucoasei, dând un aspect de
criptă scurtată. În fazele de remisiune, ca urmare a proceselor de regenerare,
criptele sunt ramificate, deformate sau dilatate. În general, în RCUH nu apar
granuloame, dar în vecinătatea criptelor efracţionate pot fi observate plaje de
mucus în lamina propria şi inflamaţie granulomatoasă giganto-celulară de corp
străin la mucus. Aceasta trebuie diferenţiată de granuloamele din boala Crohn.
Localizarea granulomului în jumătatea bazală a mucoasei, în vecinătatea criptelor
distruse cu plaje de mucus în lamina propria şi asocierea de eozinofile ajută la
excluderea bolii Crohn. Este indicată rebiopsierea după minim 6 săptămâni pentru
reevaluarea leziunilor (4). Musculara mucoasei poate fi hipertrofiată sau dezorga-
nizată prin fibroza ce pătrunde şi în submucoasă (5).
În RCUH, leziunile sunt zonale, în sensul că după apariţia modificărilor la
nivelul rectului, acestea se extind proximal, progresiv, cu scăderea severităţii
inflamaţiei pe măsură ce ne depărtăm de rect. În mod atipic, uneori mucoasa rectală
poate apărea endoscopic cvasi-normală, iar o biopsie obţinută de la acest nivel va
prezenta aspect de RCUH în fază de remisiune (RCUH cronică): activitate infla-
matorie redusă, cripte cu arhitectură alterată. Proximal de această zonă, în mucoasa
colonică există leziuni tipice pentru faza activă a RCUH.
La pacienţii cu RCUH severă refractară la imunoterapie şi la cei cu ulcere
mari cu ţesut de granulaţie abundent în bază trebuie testată imunohistochimic
prezenţa/reactivarea infecţiei cu CMV (4).
74 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 1. RCUH: cripte elevate, deformate, dilatate, unele cu scăderea mucosecreţiei,


abcese criptale şi abundent infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
în corion, uniform distribuit. (HE, ob x4)

Fig. 2. RCUH: cripte deformate, dilatate, ramificate, cu scăderea mucosecreţiei,


criptită, abcese criptale şi abundent infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
în corion cu formare de foliculi limfoizi. (HE, ob x4)

În faza de remisiune activitatea inflamatorie se reduce, primele care dispar


fiind PMN-urile neutrofile; rămâne un infiltrat inflamator limfo-plasmocitar, frec-
vent bazal, alternând cu zone cu inflamaţie redusă,cu edem. Uneori, mai ales în
colonul distal şi rect, infiltratul inflamator descrie foliculi limfoizi cu centru
germinativ, prezenţa foliculilor părând să apară mai frecvent la pacienţii cu răspuns
redus la terapie (6). Persistenţa plasmocitozei bazale sau a numărului crescut de
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale 75

eozinofile anunţă un risc crescut de recădere (7,8). Eventualele ulcere se reepite-


lizează prin regenerarea epiteliului de suprafaţă cu reconstituirea criptelor. Densi-
tatea criptelor este scăzută. Criptele efracţionate se vor regenera dinspre bază către
suprafaţă, iniţial fiind tapetate de un epiteliu imatur, cubic, bazofil, ce ulterior se va
maturiza, devenind cilindric, inclusiv cu reapariţia funcţiei mucosecretorii. Celulele
caliciforme vor deveni din ce în ce mai numeroase în timp. Uneori pot apărea
celule Paneth metaplazice; celulele Paneth pot fi normal întâlnite în colonul
proximal, până la jumătatea colonului transvers, dar prezenţa lor distal de această
zonă trebuie interpretată ca fiind semn de inflamaţie cronică în fază de remisiune.
Per total, mucoasa este atrofiată.
RCUH cronică este faza ce urmează după câteva luni de evoluţie a fazei de
remisiune, fără o demarcare netă între ele. Restaurarea morfologiei normale poate
dura luni sau ani, pe toată această perioadă persistând o arhitectură distorsionată a
criptelor, uneori cu episoade de colită activă. Taboul morfologic nu mai este unul
uniform, ci discontinuu. Uneori, inflamaţia activă nu dispare niciodată, iar pa-
cientul sub tratament prezintă o colită cronică activă minimă cu tablou morfologic
de colită în fază activă alternând cu zone inactive. În absenţa datelor clinice şi a
informaţiilor despre istoricul bolii, acest aspect poate crea confuzii cu boala Crohn.
La copil, RCUH în 42-90% din cazuri colita este extensivă, inclusiv cu
afectarea apendicelui, dar cu anomalii arhitecturale şi inflamaţie mai puţin severe
decât la adult (4,9,10).
Întrucât leziunile, deşi similare la acelaşi nivel, diferă între rect şi diferite
porţiuni ale colonului, procedura optimă este de recoltare de endobiopsii multiple
(minim două fragmente), etajate (de la minim 5 niveluri). Pentru prezervarea co-
rectă a fragmentelor, acestea trebuie imediat fixate în formol tamponat, la pH
neutru, în flacoane diferite pentru fiecare etaj. Aceasta ar permite corelarea leziu-
nilor cu segmentul colo-rectal, deci aprecierea distribuţiei şi extinderii leziunilor.
Pentru surprinderea tuturor leziunilor dintr-un fragment, mai ales în cazul identi-
ficării de granuloame, este necesară realizarea şi examinarea de secţiuni seriate (4).
Pentru anatomo-patolog, este esenţială furnizarea de date clinice (vârsta pacien-
tului, istoricul bolii şi alte antecedente patologice, tratamente administrate) şi a
descrierii aspectului endoscopic.

Boala Crohn
Boala Crohn (BC) este o inflamaţie cronică de etiologie neprecizată ce
interesează orice segment al tractului digestiv, de la cavitatea bucală până la anus.
Cel mai frecvent afectează segmentul terminal al ileonului şi colonul proximal,
motiv pentru care a fost denumită „ileită terminală”. Se caracterizează prin
inflamaţie transmurală (în aproximativ 50% din cazuri asociind prezenţa de
granuloame fără cazeificare), stricturi şi fistule. Deşi tabloul endoscopic/macro-
scopic şi cel microscopic este caracteristic şi diferă, sub multe aspecte, de cel din
RCUH, uneori este dificil de diferenţiat cele două entităţi.
76 Bolile inflamatorii intestinale

Macroscopic, peretele intestinului subţire sau colonului este îngroşat, ferm/


rigid, cu stricturi şi fistule, învelit în ţesut adipos (prin expansiunea ţesutului adi-
pos, dinspre mezenter către zona antimezenterică – criteriu important de diagnostic
macroscopic pe piese de rezecţie chirurgicală). Rigiditatea este dată de fibroza din
submucoasă, hipertrofia muscularei mucoasei şi învelişului cu ţesut adipos mezen-
teric. Pe suprafaţa peritoneului visceral poate apărea exudatul seros premergător
aderenţelor. În zonele de aderenţă şi/sau înveliş cu ţesut adipos, lumenul este
îngustat, aspect de tub, ansele intestinale fiind aderente între ele, uneori cu apariţia
de fistule. Perforaţiile în cavitatea peritoneală sunt rare. La debut, mucoasa prezintă
eroziuni aftoide (superficiale) delimitate de mucoasă normală. În timp, acestea se
unesc şi devin mai profunde, dând aspect de „pietre de pavaj” sau de ulcere „în
zgârietură de gheară de urs”. Aceste aspecte sunt generate de ulcerele longitu-
dinale, serpiginoase ce delimitează travee de mucoasă normală, uneori cu formarea
de pseudopolipi sau polipi inflamatori. Atunci când ulcerele sunt profunde, inte-
resând musculara proprie, iau aspect de ulcere „în incizură de cuţit”. După vinde-
carea ulcerelor, aceste zone sunt depresionate, retractile. Pot fi identificate abcese
murale, mezenterice sau pericolice. Limfonodulii loco-regionali sunt măriti. Leziu-
nile sunt discontinui, „saltatorii”, graniţa dintre segmentele afectate şi cele indemne
fiind abruptă. Mucoasa ce tapetează zonele indemne este hiperemică.
Microscopic, modificările sunt, în mod caracteristic, transmurale fiind repre-
zentate de: inflamaţie acută şi cronică, lezarea epiteliului de suprafaţă şi criptal,
fibroză. Au un caracter segmentar, zonele afectate fiind separate prin zone cvasi-
normale, chiar la acelaşi nivel de tub digestiv. De aceea, fragmentele prelevate de
la acelaşi etaj pot prezenta aspecte diferite morfologic. Luate separat, leziunile sunt
nespecifice, făcând diagnosticul dificil pe fragmentele de endobiopsie (limitate ca
dimensiune şi profunzime), comparativ cu piesele de rezecţie chirurgicală.
Infiltratul inflamator este focal, heterogen, constituit din limfocite, plasmo-
cite, neutrofile, macrofage (cu constituirea de granuloame) (fig. 3). Zonele cu den-
sitate crescută a inflamaţiei alternând cu zone edematoase, slab celularizate.
Uneori, limfocitele descriu foliculi limfoizi ce înglobează criptele, spre deosebire
de foliculii limfoizi normali care amprentează criptele, fără a le îngloba. Neutro-
filele pot fi predominante, cu dispunere la baza mucoasei pericriptal, sau asociate
infiltratului limfo-plasmocitar.
Granuloamele sunt un alt element caracteristic pentru boala Crohn, deşi ele
nu sunt prezente decât în 35% din fragmentele de endobiopsie şi în 50-60% din
piesele de rezecţie chirurgicală (11). Pot fi localizate de-a lungul tractului digestiv,
chiar şi în zonele fără modificări macroscopice, oriunde în grosimea peretelui,
inclusiv în 40% din limfonodulii loco-regionali (11). Granuloamele sunt formate
din aglomerări de celule epitelioide (monocite/macrofage) cu sau fără celulă
gigantă multinucleată, fără necroză de cazeificare (deşi, uneori, poate fi observată o
arie de necroză centrală, situaţie în care trebuie făcut diagnostic diferenţial cu
tuberculoza intestinală). În boala Crohn colonică apar două tipuri de granuloame:
microgranuloamele pericriptale şi granuloamele constituite, fără necroză de cazei-
ficare (fig. 4).
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale 77

Fig. 3. Boală Crohn, colon. Granuloame giganto-epitelioide,


inflamaţie cronică difuză şi foliculară în corionul mucoasei.
Cripte cu scăderea mucosecreţiei, o criptă prinsă într-un folicul limfoid (HE, ob. x4)

Fig. 4. Boala Crohn: granulom sarcoid-like cu celulă gigantă multinucleată


în atmosferă bogată în limfocite şi plasmocite. Cripte deformate, ramificate,
cu scăderea mucosecreţiei. (HE, ob x10)

Microgranuloamele pericriptale sunt mici aglomerări de macrofage, mixate


cu limfocite, plasmocite şi neutrofile, situate în imediata vecinătate a unei cripte.
Granuloamele din BC sunt mai mici şi mai net delimitate decât cele la mucus, iar
macrofagele constituente au citoplasma mai puţin balonizată. Granuloamele
constituite, fără necroză centrală sunt localizate în special în submucoasă şi, mai
rar, în mucoasă. Identificarea lor într-o zonă de mucoasă fără alte modificări are
mare valoare de diagnostic pozitiv pentru BC. Pentru identificarea şi certificarea
prezenţei acestor granuloame sunt necesare secţiuni seriate. Astfel, cresc şansele de
apariţie a acestora, dar scade riscul de a le confunda cu granuloame de corp străin
la mucus, cu incidenţe tangenţiale la cripte, vase sau centri germinativi. Granu-
loamele fără necroză pot apărea şi în colitele infecţioase cu Mycobacterium,
Chlamydia, Yersinia sau Treponema, microgranuloamele în colitele cu Salmonella,
Campylobacter sau Yersinia, iar celulele gigante izolate, în colita cu Chlamydia (12).
78 Bolile inflamatorii intestinale

Leziunile criptale sunt neuniforme, limitate la un grup de câteva cripte, dar


mai mult de 10% dintre ele sunt însoţite sau nu de inflamaţie. De cele mai multe ori
prezintă neutrofile intraepiteliale în focare (criptită), abcese criptale şi scăderea
mucosecreţiei în celulele epiteliale adiacente (fig. 5). Pe măsură ce inflamaţia
progresează apar două tipuri de leziuni epiteliale: ulcerele aftoide şi ulcerele sub
formă de fisură (1,4).

Fig. 5. Boala Crohn: infiltrat inflamator polimorf în corion, criptită, abces criptal şi
eroziuni ale epiteliului de suprafaţă (van Gieson, ob.x10)

Leziunile aftoide observate şi endoscopic sunt eroziuni superficiale, rezultate


prin distrucţia de către PMN-uri a criptelor şi mucoasei ce acoperă foliculii limfoizi
şi se întind pe aproximativ 2-4 cripte. Între leziuni, mucoasa este normală. Criptele
interesate prezintă aspecte de criptită şi, mai rar, abcese criptale. În timp, progresia
către profunzime, de-a lungul unei cripte, a acestor ulceraţii duce la formarea fisu-
rilor profunde ce interesează musculara proprie. Prin unirea acestor fisuri rezultă
ulceraţiile liniare, longitudinale, serpiginoase. Versanţii ulceraţiilor sunt tapetaţi de
ţesut de granulaţie tănăr (conjunctivo-vascular de neo-formaţie), cu edem, congestie,
abundent infiltrat inflamator polimorf (neutrofile, limfocite şi plasmocite), celule
gigante de corp străin (la mucus sau resturi alimentare parţial digerate) şi granu-
loame fără cazeificare. În timp, lezarea inflamatorie focală a criptelor duce la defor-
marea, scurtarea şi ramificarea acestora, dar cu tablou general heterogen (4,11).
O modificare importantă pentru diagnostic este metaplazia pilorică, iar în
colonul distal, metaplazia cu celule Paneth, dar aceasta poate apărea şi în RCUH în
remisiune. Metaplazia pilorică (metaplazia pseudopilorică sau metaplazia glan-
dulară mucoidă) constă în formarea de glande mucosecretorii de tip antro-piloric la
baza criptelor, imediat deasupra muscularei mucoasei (fig. 6). Chiar dacă a fost
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale 79

identificată doar în 2-27% din endobiopsii şi mai frecvent în piesele de rezecţie


chirurgicală, metaplazia pilorică este o leziune valoroasă pentru diagnosticul de
BC, fiind extrem de rară în RCUH (13).

Fig. 6. Boală Crohn, ileon terminal. Metaplazie pilorică,


infiltrat inflamator polimorf, congestie în corion şi eroziuni
ale epiteliului de suprafaţă şi tendinţă la formarea de fisuri. (HE, ob. x4).

Ca o consecinţă a inflamaţiei cronice se mai constată fibroză, hipertrofie


neuronală sau hiperplazia fibrelor nervoase şi hipertrofia fibrelor musculare netede
din musculara mucoasei şi musculara proprie (fig. 7). Infiltratul inflamator limfo-
plasmocitar este dispus transmural, cu formarea de foliculi limfoizi hiperplazici,
unii cu centru germinativ. Caracteristică este dispunerea liniară, în şir, a acestor
foliculi, în submucoasă sau în subseroasă („mătănii”, „rozar”) (11). Ca şi în cazul
granuloamelor, au mare valoare diagnostică atunci când sunt situaţi la distanţă de
fisuri.

Fig. 7. Boala Crohn. Hiperplazia filetelor nervoase,


hipertrofia şi dezorganizarea muscularei mucoasei (HE, ob. x4)
80 Bolile inflamatorii intestinale

În condiţiile în care şi alte colite pot avea tabou acut, identificarea leziunilor
tipice pentru cronicitate sunt importante în diagnosticul diferenţial. Astfel, defor-
marea, dilatarea, pierderea paralelismului, scurtarea şi ramificarea criptelor, meta-
plazia cu celule Paneth şi metaplazia pilorică sunt elemente utile pentru stabilirea
caracterului de boală Crohn cronică, deşi unele sunt întâlnite şi în RCUH cronică.

Colita nedeterminată
Deşi criteriile histologice pentru diferenţierea RCUH şi BC sunt bine deta-
liate, în aproximativ 5% din cazuri tabloul morfologic este incomplet, conţinând
modificări comune atât RCUH cât şi BC. În absenţa elementelor specifice doar
uneia dintre ele, a datelor clinice şi paraclinice suficiente, poate fi stabilit diag-
nosticul de boală inflamatorie idiopatică intestinală cronică sau colită nedeter-
minată. Aceasta nu este o boală în sine, cu criterii clare, ci o situaţie acoperitoare
pentru mai multe entităţi, un refugiu, un diagnostic temporar până la obţinerea de
date suplimentare sau după repetarea biopsiilor. De aceea, acest diagnostic trebuie
evitat, pe cât posibil, de anatomo-patologi, mai ales pe fragmentele de endobiopsie.
De cele mai multe ori, pe piesele de rezecţie chirurgicală, colita nedeterminată s-a
dovedit a fi RCUH, în doar 10-40% din cazuri – BC, şi rarisim colită post anti-
inflamatorii nesteroidiene, colită asociată diverticulozei, colită ischemică sau
radică, sau colită infecţioasă (11).
La copii şi adolescenţi, spre deosebire de adulţi, BC debutează afectând mai
ales colonul, astfel încât endobiopsiile colonice, chiar şi cele rectale, prezintă
inflamaţie cronică, făcând dificil diagnosticul diferenţial cu RCUH. De asemenea,
segmentele superioare (esofag, stomac, duoden) sunt mai frecvent afectate decât la
adult, iar granuloamele giganto-epitelioide sunt identificate mai frecvent.

Displazia şi cancerul în boala inflamatorie intestinală


Atât RCUH cât şi BC prezintă un risc relativ similar de apariţie a cancerului
colo-rectal (adenocarcinom) (2,7 şi 2,6, respectiv) (14). În BC acest risc interesează
şi segmentele extracolonice.
Displazia este definită ca fiind totalitatea modificărilor neoplazice (citolo-
gice şi arhitecturale) ale epiteliului, cu păstrarea integritaţii membranei bazale. A
fost constatată la aproximativ 90% dintre pacienţii cu RCUH şi cancer colo-rectal
(frecvent, în vecinătatea acestuia), confirmând existenţa secvenţei displazie-adeno-
carcinom. Este multifocală, intim asociată inflamaţiei cronice (1,4,11).
Macroscopic, displazia poate fi plană sau elevată (DALM – dysplasia-asso-
ciated lesion or mass). Deşi microscopic cele două sunt evaluate similar, trata-
mentul lor este diferit.
Microscopic, evaluarea displaziei conduce la una dintre următoarele con-
cluzii: negativ pentru displazie, incert pentru displazie şi (pozitiv pentru) displazie
de grad scăzut sau de grad înalt. „Clasificarea Viena” (2000) (15) propune înlocui-
rea termenului de „displazie” cu „neoplazie” şi stabileşte 4 categorii: 1. Mucoasă
fără neoplazie/displazie, 2. Leziuni incerte pentru neoplazie/displazie, 3. Neoplazie
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale 81

ne-invazivă de grad scăzut (adenom/displazie de grad scăzut) şi 4. Neoplazie ne-


invazivă de grad înalt (adenom/displazie de grad înalt).
Indiferent de sistemul folosit, este foarte dificit de diferenţiat „incert pentru
displazie” de „displazia de grad scăzut”, existând mari variaţii interobservaţionale.
În aceste situaţii, este recomandat un al treilea examinator, anatomo-patolog expert
în patologie gastro-intestinală (1,4,11).
În categoria „incert pentru displazie” sunt incluse acele leziuni în care
criptele prezintă atipie minimă, similară displaziei de grad scăzut, dar inflamaţia
abundentă şi ulceraţia fac dificilă diferenţierea displaziei de atipia inflamatorie.
Dacă se constată maturizare în suprafaţă, atunci este foarte probabil că atipia este
inflamatorie şi trebuie încadrată ca atare. Conduita terapeutică trebuie să urmă-
rească tratarea inflamaţiei, urmată la 6-12 luni de rebiopsiere şi reevaluarea atipiei/
displaziei.
Displazia plană
Pentru a fi inclusă în displazie plană, grosimea mucoasei din zona afectată
nu trebuie să fie mai mare decât de două ori grosimea mucoasei normale. În
general, această leziune nu este identificabilă endoscopic, apărând în biopsiile
prelevate aleator. De aceea, recomandările recente sunt de a se preleva 4 biopsii din
cele patru cadrane, pentru fiecare 10 cm de mucoasă aparent normală, pe lângă
biopsiile prelevate din zone cu leziuni evidente endoscopic (4).
Caracterele microscopice generale pentru displazia de grad scăzut sunt:
hipercromazie nucleară, nuclei inegali, unii măriţi, alungiţi, cu axul lung verticali-
zat, cu cromatină grunjoasă, nucleoli prezenţi. Nucleii îşi pierd polaritatea, sunt
suprapuşi, dând aspect de pseudostratificare. Totuşi, nucleii sunt situaţi în 2/3
bazale ale celulei, care, deşi îşi pierde parţial caracterul mucosecretor, păstrează în
polul apical citoplasma eozinofilă. Pot apărea celule caliciforme distrofice. Mito-
zele sunt numeroase, atipice, dar situate în jumătatea bazală a criptelor. În supra-
faţă, dispare maturizarea epiteliului. Criptele sunt deformate, dilatate, cribriforme,
cu puţină lamina propria între ele. În displazia de grad înalt, celulele sunt mărite,
cu pleomorfism mai accentuat, cu raport nucleu-citoplasmă crescut, nuclei hiper-
cromi rotund-ovalari, stratificaţi, putând ajunge până în polul apical. Mitozele sunt
numeroase, atipice şi apar nu numai în baza criptelor, ci se regăsesc şi în treimea
superioară a acestora sau în epiteliul de suprafaţă. Densitatea criptelor este crescută,
ceea ce dă aspect de „back-to-back”, iar arhitectura mai complexă (fig. 8) (4,11).
Ca şi în cazul adenoamelor, dacă se constată atât displazie de grad scăzut, cât
şi de grad înalt (în mai mult de două cripte), leziunea va fi considerată ca având
displazie de grad înalt.
Conduita terapeutică în cazul displaziei plane este colectomia (dacă displazia
este de grad înalt sau dacă este de grad scăzut, dar multifocală, sau detectată încă
de la prima colonoscopie). Argumentele pentru această atitudine sunt: riscul
crescut de progresie la carcinom şi faptul că la aproximativ 42-67% dintre pacienţi
a fost identificat un carcinom pe piesa de rezecţie, acesta fiind deja prezent la mo-
mentul diagnosticării pe endobiopsie a displaziei (4,16).
82 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 8. RCUH cu displazie plană de grad înalt şi scăzut. Cripte elevate, deformate,
criptită, abcese criptale, scăderea mucosecreţiei, abundent infiltrat inflamator
limfo-plamocitar uniform şi edem în mucoasă şi submucoasă. (HE, ob x4)

Carcinomul intramucos se afirmă atunci când se observă celule izolate sau


glande (mici, cu contur neregulat sau tablou cribriform) penetrate în lamina propria
sau printre fasciculele de fibre musculare ale muscularei mucosei, fără depăşirea
acesteia.
Displazia elevată (Dysplasia-associated lesion or mass – DALM)
DALM sunt împărţite în adenoma-like şi non-adenoma-like. Macroscopic,
cele adenoma-like au aspect tipic de adenom (leziuni mici, pediculate sau sesile, în
timp ce DALM non-adenoma-like sunt leziuni nodulare/polipoide mari, polilobate,
sesile (bază largă de implantare), plăci neregulate sau stricturi, cu suprafaţa
neregulată.

Fig. 9. Dysplasia-associated lesion/mass (DALM) – formaţiune elevată, cu displazie de


grad scăzut şi de grad înalt, displazie în epiteliul ce tapetează pediculul, mucoasa
învecinată cu aspecte de RCUH şi displazie de grad scăzut (HE, ob x4).
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale 83

Majoritatea DALM sunt adenoma-like şi, la rândul lor, se împart în polipi


adenomatoşi solitari (dezvoltaţi pe fond de mucoasă fără inflamaţie tipică RCUH;
practic, este vorba despre un adenom apărut incidental la un pacient cu RCUH) şi
polipi asociaţi bolii inflamatorii idiopatice (mucoasa adiacentă prezintă inflamaţie
de tip RCUH, inflamaţie ce a stat la baza mecanismului patogenic de apariţie a
polipilor). Microscopic, displazia în DALM se evaluează după aceleaşi criterii ca
în cazul adenomului plat. În afara criteriilor clinice, există şi criterii morfologice
care pot ajuta la diferenţierea unui adenom solitar de un polip asociat RCUH.
Astfel, ultimul va avea un aspect mai heterogen, cu zone displazice şi zone nor-
male, mai multă inflamaţie acută şi cronică în interstiţiu şi displazie în pedicul
(fig. 9) (1,4,11).
Conduita terapeutică diferă în funcţie de tipul de DALM. Astfel, pentru
DALM adenoma-like (polipi solitari sau asociaţi bolii inflamatorii idiopatice, dar
fără adenom plat sau carcinom) este recomandată polipectomia. În cazul DALM
non-adenoma-like este recomandată colectomia (1,4,11,17). De aceea, este extrem
de importantă descrierea endoscopică al leziunii şi prelevarea de fragmente din
mucoasa adiacentă DALM.

Mesaje pentru practician


• Sunt necesare biopsii multiple, etajate (6-10 biopsii, la intervale de
câte 10 cm).
• Prelevarea doar de biopsii rectale nu este suficientă pentru diag-
nostic.
• Acurateţea diagnosticului histopatologic pe endobiopsii este mai
mică în BC decât în RCUH.
• Spre deosebire de RCUH, în BC unele modificări situate profund în
grosimea peretelui intestinal (inflamaţia transmurală, fibroza şi fistu-
lele) nu pot fi identificate decât pe piesele de rezecţie chirurgicală,
nu şi pe endobiopsii.
• Termenul de „colită nedeterminată” trebuie evitat sau folosit doar
până la obţinerea de noi date clinice şi repetarea biopsiei.
• Având indicaţii terapeutice diferite, displazia plană trebuie diferen-
ţiată de cea elevată, atât endoscopic cât şi microscopic.
• O leziune displazică elevată (DALM) trebuie evaluată în contextul
mucoasei adiacente.

Bibliografie
1. Feakins RM. Inflammatory bowel disease biopsies: updated British Society of Gastroenterology
reporting guidelines. J Clin Pathol 2013;66(12):1005-26.
2. Surawicz CM, Haggitt RC, Husseman M, McFarland LV. Mucosal biopsy diagnosis of colitis:
acute self-limited colitis and idiopathic inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994;107:
755–63.
84 Bolile inflamatorii intestinale

3. Dignass A, Eliakim R, Magro F, et al. Second European evidence based consensus on the
diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis
2012;6: 965–90.
4. Magro F, Langner C, Driessen A, Ensari A, Geboes K, Mantzaris GJ, Villanacci V, Becheanu G,
BorralhoNunes P, Cathomas G, Fries W, Jouret-Mourin A, Mescoli C, de Petris G, Rubio CA,
Shepherd NA, Vieth M, Eliakim R European consensus on the histopathology of inflammatory
bowel disease. J Crohns Colitis 2013;7(10):827-51.
5. Gramlich T, Petras RE. Pathology of inflammatory bowel disease. Semin Pediatr Surg 2007;
16:154–63.
6. Flejou JF, Potet F, Bogomoletz WV, et al: lymphoid follicular proctitis: A condition different
from ulcerative proctitis? Dig Dis Sci 1988; 33:314-320.
7. Schumacher G, Kollberg B, Sandstedt B. A prospective study of first attacks of inflammatory
bowel disease and infectious colitis. Histologic course during the 1st year after presentation.
Scand J Gastroenterol 1994;29:318–32.
8. Azad S, Sood N, Sood A. Biological and histological parameters as predictors of relapse in
ulcerative colitis: a prospective study. Saudi J Gastroenterol 2011;17:194–8.
9. Glickman JN, Bousvaros A, Farraye FA, et al. Pediatric patients with untreated ulcerative colitis
may present initially with unusual morphologic findings. Am J Surg Pathol 2004;28:190–7.
10. De Bie CI, Buderus S, Sandhu BK, et al. Diagnostic workup of paediatric patients with
inflammatory bowel disease in Europe: results of a 5-year audit of the EUROKIDS registry. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:374–80.
11. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas, RD. Odze, JR. Goldblum
(ed.), 2nded., Saunders Elsevier, Philadelphia, 2009.
12. Theis VS, Rhodes JM. Review article: minimizing tuberculosis during anti-tumour necrosis
factor-alpha treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:19–30.
13. Swan NC, Geoghegan JG, O'Donoghue DP, Hyland JM, SheahanK. Fulminant colitis in inflam-
matory bowel disease: detailed pathologic and clinical analysis. Dis Colon Rectum 1998;41:1511–5.
14. Goldstone R, Itzkowitz S, Harpaz N, Ullman T. Dysplasiais more common in the distal than
proximal colon in ulcerative colitis surveillance. Inflamm Bowel Dis 2012;18:832–7.
15. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial
neoplasia. Gut 2000;47:251–5.
16. Mooiweer E, Baars JE, Lutgens MW, Vleggaar F, van Oijen M,Siersema PD, et al. Disease
severity does not affect the interval between IBD diagnosis and the development of CRC: results
from two large, Dutch case series. J Crohns Colitis 2012;6(4):435–40.
17. Farraye FA, Odze RD, Eaden J, Itzkowitz SH. AGA technical review on the diagnosis and
management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010; 138:
746–74.
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 85

Tabloul clinic
al bolilor inflamatorii intestinale
Camelia Cojocariu, Cătălin Sfarti, Oana Stoica,
Carol Stanciu, Anca Trifan

Obiective educaţionale
• Bolile inflamatorii intestinale – simptome sugestive, diagnostic ignorat.
• Rectocolita ulcerohemoragică:
- simptome sugestive;
- simptomatologie în funcţie de localizarea leziunilor;
- forme clinice în funcţie de evoluţie/severitate.
• Boala Crohn:
- simptome sugestive;
- simptomatologie în funcţie de localizarea leziunilor.
• Factori clinici asociaţi cu prognosticul bolilor inflamatorii intestinale.

Bolile inflamatorii intestinale (BII) reprezintă un grup de afecţiuni inflamatorii


intestinale cronice cu etiologie incomplet descifrată, evoluţie ondulantă, punctată
de perioade de exacerbare şi remisiune (1-4). Cele mai comune forme ale BII, cu
caracteristici asemănătoare dar şi cu multe elemente de diferenţiere, sunt rectoco-
lita ulcerohemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC); în algoritmul diagnostic nu
trebuie uitată colita microscopică (termen care defineşte entităţi anatomo-clinice
caracterizate prin diaree cronică apoasă, aspect endoscopic şi radiologic normal al
mucoasei colonice cu modificări histologice caracteristice) (5-7).
Simptomatologia în bolile inflamatorii intestinale (BII) este uneori specifică
fiecărei entităţi (RCUH sau BC), tabloul clinic fiind în aceste cazuri înalt sugestiv
pentru diagnosticul tipului bolii inflamatorii. Nu de puţine ori, simptomatologia nu
este caracteristică, diferenţierea clinică între cele două forme de boală sau de colită
microscopică fiind dificilă; în practică, diferenţierea clinică a BII de alte afecţiuni
digestive (cum ar fi boala celiacă) poate fi dificilă (3).
De cele mai multe ori, pacienţii cu BII au simptomatologie diversă deoarece
manifestările clinice sunt influenţate de severitatea leziunilor inflamatorii, locali-
zarea şi extensia lor la nivelul tractului digestiv. Teoretic, ne-am aştepta ca simpto-
matologia să urmeze la scurt timp după apariţia modificărilor morfopatologice
86 Bolile inflamatorii intestinale

definitorii ale BII; apariţia manifestărilor clinice însă nu se corelează perfect cu


modificările lezionale, acestea, din urmă precedând cu ani buni simptomatologia (8).
Organizaţia Mondială de Gastroenterologie recomandă că următoarele simp-
tome trebuie să ridice suspiciunea de BII (9):
- diaree (de regulă sanguinolentă) cu caracter nocturn, incontinenţă;
- rectoragii;
- constipaţie – poate reprezenta simptomul principal al RCUH limitată la
rect sau să preceadă sindroamele ocluzive din BC;
- dureri abdominale – frecvent în fosa iliacă dreaptă în BC sau periombi-
licale/fosa iliacă sau flanc stâng în RCUH;
- scădere ponderală, artralgii;
- febră/subfebrilitate;
- manifestări cutanate fără cauză evidentă.
Suspiciunea diagnostică pentru o BII este cu atât mai mare cu cât există o
asociere a simptomelor amintite. Uneori aceste simptome apar, se remit spontan,
reapar intermitent, iar pacientul adresează serviciile medicale la un interval de timp
apreciabil faţă de debut, diagnosticul fiind stabilit de multe ori după luni sau chiar
ani de evoluţie.
Se apreciază că cel mai important motiv al diagnosticului tardiv este, din
păcate, ignorarea simptomatologie (de către pacient şi medic) şi omiterea suspi-
ciunii de BII de către medic (11).

Rectocolita ulcerohemoragică
RCUH debutează de cele mai multe ori la pacienţi tineri, cu vârste între
20-40 ani. În ultimii ani s-a constatat o creştere a incidenţei bolii la persoanele
peste 50 de ani (12,13), şi nu de puţine ori când indicăm colonoscopia la un pacient
de 60-70 ani (cu cea mai mare suspiciune de cancer colorectal) avem surpriza
diagnosticului de rectocolită ulcerohemoragică.
Un studiu clinic prospectiv a precizat că în momentul diagnosticului 1/3 din
pacienţi au leziuni limitate la nivelul rectului, 1/3 la nivel rectosigmoidian şi 1/3 au
leziuni ce depăşesc unghiul splenic al colonului; aproximativ 25% din pacienţi
prezintă leziuni colonice extinse, pancolitice (9,14).
Deşi iniţial leziunile sunt limitate de multe ori doar la nivel rectosigmoidian,
în timp modificările se extind progresiv, astfel încât după 20 de ani de evoluţie a
bolii aproape jumătate din pacienţi prezintă episoade manifeste de pancolită (15,16).
Mai mult, s-a constatat că după mulţi ani de evoluţie a RCUH 5-10% din pacienţi
dezvoltă tablou clinic şi morfopatologic similar BC; această evoluţie, transformare
a bolii, este întâlnită la pacienţii cu debutul RCUH în copilărie, la fumătorii activi
(activi şi după confirmarea BII), sau la cei cu istoric familial de BC (17).
Debutul bolii este de cele mai multe ori insidios, perioada de la debutul
simptomatologiei până la stabilirea diagnosticului (uneori determinată de momen-
tul adresării pacientului la serviciile medicale de specialitate, dar, nu de puţine ori,
prelungită şi de omiterea de către medic din algoritmul diagnostic al acestei
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 87

afecţiuni) fiind de luni de zile (uneori chiar ani) (12); aproape jumătate din pacienţi
au episoade simptomatice anual (9,13).
Simptomele caracteristice debutului sunt variabile, dependente de extensia şi
severitatea leziunilor inflamatorii, de prezenţa manifestărilor extradigestive. Mani-
festările clasice ale bolii sunt reprezentate de triada diaree sanguinolentă, recto-
ragii, tenesme rectale (1,12,13).
Simptomul cel mai sugestiv pentru RCUH, şi cel mai frecvent motiv de
prezentare la medic, este diareea sanguinolentă – episoade de diaree cu sânge,
mucus şi puroi. Pacienţii prezintă 1-5 scaune diareice cu sânge şi mucus, care apar
în special dimineaţa, dar şi noaptea; în puseele severe adesea pot apărea doar emisii
de sânge, mucus şi puroi. În afara episoadelor acute, scaunul poate fi normal sau
pacienţii pot avea 2-3 scaune/zi, de obicei fără sânge. În practică, sunt pacienţi care
în momentul prezentării la medic pentru episoadele diareice intermitente sunt
dirijaţi către serviciile de boli infecţioase, trataţi în mod repetat pentru boală
diareică acută, diagnosticul RCUH fiind întârziat. Până la proba contrarie, persis-
tenţa unor scaune semiconsistente sanguinolente mai mult de şase săptămâni după
orice diaree infecţioasă (15) trebuie să ridice suspiciunea unei RCUH.
Diareea sanguinolentă este cel mai sugestiv simptom pentru RCUH dar, în
practică, unul dintre motivele frecvente pentru care pacienţii se prezintă la medic este
rectoragia, simptom relatat în peste 90% din cazuri dintre pacienţii cu RCUH (11).
Rectoragia la un pacient vârstnic este un semn de alarmă şi impune explorarea
colonoscopică. La pacienţii tineri, de foarte multe ori rectoragia intermitentă este
considerată ca boală hemoroidală, tratată ca atare, fără alte investigaţii. Nu trebuie
omis faptul că rectoragia semnifică o leziune organică, şi, indiferent de vârsta pa-
cientului, colonoscopia (sau măcar rectosigmoidoscopia) este obligatorie (1).
Diareea sanguinolentă şi rectoragia sunt simptomele majore care trebuie să
ridice suspiciunea de RCUH la un pacient tânăr. Aceste simptome sunt însoţite de
multe ori de tenesme rectale, dureri abdominale difuze/crampe abdominale, balonări.
Sunt cazuri când la un pacient tânăr aceste manifestări sunt oarecum igno-
rate, simptomatologia este interpretată ca funcţională iar pacienţii sunt trataţi
pentru sindrom de intestin iritabil.
Uneori, diagnosticul RCUH este sugerat de manifestările sistemice extra-
intestinale: artralgii/artropatie, eritem nodos, care pot precede în 10% din cazuri
simptomatologia intestinală (16) sau de simptomatologie sistemică nespecifică:
scădere ponderală, vărsături, febră (1,12,14,17,18).
Cum am mai subliniat, în BII, simptomatologia este dependentă de extensia
leziunilor inflamatorii. RCUH este strict limitată la nivelul colonului şi manifestă-
rile clinice sunt reprezentate de simptomele acestui segment al tubului digestiv.

Simptomatologia RCUH în funcţie de localizarea leziunilor inflamatorii


- Proctita RCUH – leziunile inflamatorii sunt strict localizate la nivelul
rectului; clinic pacienţii prezintă simptomele tipice ale sindromului rectosigmoi-
dian (caracteristic de cele mai multe ori cancerului rectosigmoidian): rectoragii,
88 Bolile inflamatorii intestinale

tenesme rectale, defecaţie incompletă sau imperioasă, diaree (diaree falsă – emisie
de scaune numeroase, în cantitate mică) sanguinolentă; uneori simptomatologia
poate fi dominată de episoade de constipaţie severă (18,19). De cele mai multe ori,
această formă de RCUH din punct de vedere clinic/evolutiv este uşoară/moderată,
responsivă uşor la tratament.
- Proctosigmoidita – leziunile inflamatorii afectează rectul şi sigmoidul;
simptomele obişnuite sunt diareea sanguinolentă, durerile abdominale joase, în
special fosa iliacă şi flancul stâng, tenesmele rectale.
- Colita stângă – reprezintă forma de colită inflamatorie în care leziunile se
extind de la nivelul rectului, continuu pe colonul stâng, până la nivelul unghiului
splenic. Pacienţii cu RCUH cu această localizare prezintă diaree sanguinolentă,
dureri abdominale la nivelul flancului şi fosei iliace stângi, şi uneori scădere
ponderală, aparent neexplicabilă.
- Pancolita – este definită ca extinderea inflamaţiei la nivelul întregului
colon; pacienţii prezintă diaree sanguinolentă, dureri abdominale (uneori intense),
astenie şi scădere ponderală.
Subliniem din nou că simptomul cel mai comun al RCUH este rectora-
gia/diareea sanguinolentă cu debut insidios, intermitent; în prezenţa acestui simp-
tom trebuie avută în vedere o posibilă RCUH chiar dacă pacientul este tânăr şi
simptomele par caracteristice unei boli hemoroidale – efectuarea unei rectosig-
moidoscopii poate evita întârzierea diagnosticului unei BII.
În aproape 15% din cazurile de RCUH debutul poate fi acut, cu diaree
severă, rectoragii importante şi simptome/semne sistemice (scădere ponderală,
febră, tahicardie, vărsături, etc), simptome care de regulă semnifică o formă severă
de boală (16,18,20).
Mult mai rar (sub 10% din cazuri) debutul este precedat de manifestări extra-
intestinale (sau care pot însoţi simptomatologia intestinală la debut) (12,16,20),
manifestări care sunt tratate într-un capitol separat.
O anamneză minuţioasă şi interpretarea atentă a fiecărui simptom care poate
fi prezent în RCUH poate reduce cu siguranţă rata de întârziere a diagnosticului
(Tabelul I) (1,14,19).
Chiar dacă pacientul are boală hemoroidală (detectată la examen clinic local
şi tuşeu rectal) aceasta nu exclude prezenţa asociată a altor leziuni rectosig-
moidiene. Dacă la un pacient vârstnic sindromul rectosigmoidian este sugestiv
pentru cancer rectal şi impune efectuarea colonoscopiei, simptomatologia nu trebuie
ignorată nici la un pacient tânăr, fără antecedente familiale; colonoscopia/recto-
sigmoidoscopia este obligatorie.
- Manifestări extraintestinale cunoscute a fi asociate RCUH (simptome
vizuale/oculare, articulare, cutanate, etc), fără altă cauză evidentă (20-22).
În toate aceste cazuri trebuie să existe ipoteza diagnostică de RCUH, care nu
poate fi exclusă decât paraclinic; colonoscopia (sau cel puţin rectosigmoidoscopia)
cu biopsie (uneori aspectul macroscopic al rectului exclude colita ulcerohe-
moragică) este obligatorie pentru confirmarea/excluderea suspiciunii de RCUH.
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 89

Tabelul I. În care situaţii trebuie să ne gândim la rectocolita ulcerohemoragică?


Simptom Caractere Suspiciune diagnostică
Sânge roşu? cel mai probabil hemoroizi
Rectoragie Sânge la sfârşitul scaunului? cel mai probabil hemoroizi
Sânge amestecat cu scaunul? posibil altă leziune rectosigmoidiană
Sânge amestecat cu scaunul? posibil leziune rectosigmoidiană
Diaree nocturnă?
probabil leziune rectosigmoidiană
Diaree (caracter organic)
sanguinolentă Consum recent de antibiotice? posibil colită cu Clostridium difficile
Călătorii recente în zone cu
posibil boală diareică infecţioasă
risc de boli diareice?
Rectoragii,
Sindrom Tenesme rectale,
rectosigmoidian Defecaţie imperioasă,
Falsă diaree

Forme clinice în funcţie de evoluţie/severitate


Aprecierea severităţii bolii este necesară pentru stabilirea conduitei tera-
peutice, pentru aprecierea indicaţiei de internare sau nu a pacientului cu RCUH.
Deşi există numeroase criterii de evaluare a severităţii bolii nu există un sistem de
scorificare pe deplin validat; mai mult, aprecierea cât mai corectă a severităţii bolii
nu se poate realiza numai pe baza criteriilor clinice (implică şi elemente endosco-
pice, morfopatologice). Cu toate acestea, există câteva criterii de cuantificare a
severităţii bolii bazate în principal pe elemente clinice simptomatice (Truelove-
Witts) sau pe evaluarea globală a pacientului de către medic (scorul Mayo).
Aprecierea severităţii clinice se face după numărul de scaune şi intensitatea
celorlate semne clinice; cea mai utilizată clasificare a severităţii bolii este adaptată
după Truelove şi Witts (1,14,23), deşi nu toate elementele de diferenţiere sunt doar
clinice (Tabelul II).
Tabelul II. Clasificarea RCUH în funcţie de activitate
(adaptat după [23])
Parametru/formă uşoară moderată severă
Date clinice
Scaune cu sânge/zi <4 >4 >6
Puls < 90/min < 90/min > 90/min sau
Temperatura < 37,5º C < 37,8º C > 37,8º C sau
Date laborator
Hb > 11,5 g% > 10,5 g% < 10,5 g% sau
VSH < 20 mm/h < 30 mm/h > 30 mm/h sau
PCR - < 30 mg/l > 30 mg/l
90 Bolile inflamatorii intestinale

Clasificarea Mayo este utilizată mai frecvent, în special în trialurile clinice,


şi foloseşte un parametru în cea mai mare parte subiectiv necuantificabil, bazat pe
evaluarea globală a pacientului de către medic bazată în special pe simptomele
relatate (autoevaluare pacientului) dar şi pe un element endoscopic (friabilitatea
mucoasei) (Tabelul III) (24).
Tabelul III. Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activităţii RCUH (24)
Scor 0 1 2 3
Nr scaune/24 ore
numărul 1-2 scaune 3-4 scaune mai 5 sau mai
(comparativ cu
obişnuit de mai mult ca de mult ca de multe scaune
perioada anterioară
scaune obicei obicei ca de obicei
declanşării bolii)
urme de sânge sânge evident la scaune care
Sânge în scaun fără sânge la unele majoritatea conţin numai
scaune scaunelor sânge
mucoasă friabilitate friabilitate sângerare
Aspect EDS
normală uşoară moderată spontană
boală în boală severă;
boală uşoară, boală moderată,
Evaluarea globală a remisiune pacientul
simptome simptomatologie
medicului (pacient necesită
discrete mai pronunţată
asimptomatic) internare

În funcţie de activitatea clinică (intensitatea simptomatologiei) RCUH


poate avea următoarele forme clinice:
- remisiune – absenţa semnelor clinice;
- uşoare – până la 4 scaune/zi, cu doar puţin sânge şi mucus, stare generală
bună, fără febră sau denutriţie;
- moderate – 4-6 scaune/zi, anemie, subfebrilităţi;
- severe – peste 6 scaune/zi, febră peste 38 grade C, anemie, rectoragii
importante, stare generală influenţată (1,11,14). Se recomandă să nu mai fie utilizat
termenul de colită fulminantă (echivalentul formelor de colită acută, colită acută
severă); termenul a fost utilizat prima dată în 1950, cu referire la un episod acut al
bolii cu deces în mai puţin de un an (11,14), neacceptat în prezent.
Aceste criterii de evaluare a severităţii bolii sunt descrise de zeci de ani dar
sunt valabile şi în prezent, recunoscute şi adoptate de majoritatea societăţilor
medicale de specialitate europene şi americane (11).
În funcţie de evoluţie se descriu următoarele forme clinice: acută; cronică
intermitentă (recurentă) – episoade acute, pe fondul unor remisiuni complete sau
aproape complete; pusee de activitate de diverse severităţi alternând cu pusee de
remisiune, cu durată de peste 6 luni; cronică continuă (mai rară, dar în creştere în
ultima perioadă) (1,11).
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 91

Boala Crohn
Boala Crohn (enterita segmentară, ileita terminală) este a doua formă majoră
de manifestare a BII; spre deosebire de RCUH care afectează strict colonul, BC se
poate localiza la orice nivel al tubului digestiv, de la cavitatea orală, până la nivelul
anusului, variabilitatea localizării explicând simptomatologia extrem de heterogenă
a afecţiunii. Cel mai frecvent leziunile inflamatorii se localizează în ileonul termi-
nal; prin definiţie BC este o boală inflamatorie stenozantă şi fistulizantă (1,11,13).
De cele mai multe ori boala debutează la persoane tinere/adolescente, cu distribuţie
similară pe sexe (24-26) iar cele mai frecvente şi caracteristice simptome ale BC
sunt diareea, durerile abdominale şi scăderea ponderală.
Caracteristicile definitorii ale BC sunt prezentate în Tabelul IV.
Tabelul IV. Caracterele definitorii ale BC
Parametru Caracteristici
poate afecta orice segment al tubului digestiv (mai obişnuit la nivelul
Localizare
ileonului terminal şi colonului drept)
inflamaţie granulomatoasă transmurală cu tendinţă la stricturi şi
Histologic fistulizări – afectarea este tipică, „pe sărite”, alternând segmente de
regiuni inflamate şi zone normale
Clinic diaree, durere abdominală şi scădere ponderală

În perioadele de activitate ale bolii este prezentă de multe ori febra, astenia,
anorexia, simptome mult mai frecvent întâlnite decât în RCUH.
Din punct de vedere al simptomatologiei, BC este o afecţiune cu tablou
clinic variat, în funcţie de localizarea şi activitatea leziunilor sau/şi de prezenţa
complicaţiilor. Pentru înţelegerea caracterului evolutiv, ondulant al bolii, al modali-
tăţilor de manifestare clinică este util de precizat câteva aspecte referitoare la evo-
luţia leziunilor anatomice şi ale progresiei bolii.
Evoluţia naturală a leziunilor anatomice a fost descrisă urmărind pe modele
postoperatorii apariţia leziunilor recurente (29,30). S-a constatat că în primele 8
zile postoperator apar modificări inflamatorii la nivelul ileonului, nu departe de
anastomoza chirurgicală (29), pentru ca la 3 luni postoperator 66% din pacienţi să
prezinte ulceraţii superficiale aftoide, cu evoluţie progresivă către ulcere profunde
şi apoi stricturi (29). În BC recurenţa postoperatorie este aproape regula generală,
la 10 ani postoperator mai puţin de 5% din pacienţi nu prezintă modificări
endoscopice (7). Pentru practica de zi cu zi trebuie avut în vedere un alt aspect:
absenţa simptomatologiei la scurt timp de la intervenţia chirurgicală nu echivalează
cu prognostic bun pe termen lung. Deşi leziunile anatomice apar precoce post-
operator, pacienţii au de cele mai multe ori o perioadă complet asimptomatică
clinic; simptomele sunt manifeste la cel puţin 2-3 ani de la apariţia modificărilor
morfopatologice (30).
Mult timp sediul iniţial al leziunilor din BC rămâne stabil; după 8-10 ani de
evoluţie leziunile se extind şi aproape 20% din pacienţii care aveau doar modificări
92 Bolile inflamatorii intestinale

ileale dezvoltă leziuni la nivelul colonului, iar pacienţii cu manifestări iniţiale doar
de colită, în acelaşi procent, prezintă extensie lezională la nivelul intestinului
subţire. Această evoluţie a modificărilor morfopatologice explică modificarea
progresivă a simptomatologiei pacienţilor cu BC.
Evoluţia BC este influenţată şi de localizarea leziunilor anatomice: formele
de boală cu localizare ileală sunt marcate de complicaţii mai precoce, în primii ani
de la diagnostic, sau chiar în momentul diagnosticului, în timp ce formele colonice
au evoluţie îndelungată, fără complicaţii notabile (7).
O particularitate evolutivă a BC este dată de caracterul său stenozant şi
fistulizant; din acest punct de vedere se descriu forme inflamatorii nonpenetrante,
non-stenozante, forme stenozante şi forme fistulizante, penetrante (1,11,19). Pa-
cienţii care au complicaţii de tipul abceselor, perforaţiilor, fistulelor, au risc crescut
de a dezvolta ulterior complicaţii perforative, în timp ce pacienţii cu stricturi,
stenoze au risc de recurenţă a stricturilor (32). Cu alte cuvinte, cea mai mare
probabilitate de apariţie a unei noi complicaţii este reapariţia uneia de tipul celei
anterioare. În evoluţia bolii, leziunile perianale sunt întâlnite la 20-30% dintre
pacienţi iar fistulele la 15-20%; riscul cumulativ de apariţie a leziunilor perianale
după 20 de ani de evoluţie este de cel puţin 50% (mai mare la pacienţii cu forme de
boală cu localizare colonică) (33-35).
Nu există corelaţie semnificativă între progresia/severitatea leziunilor anato-
mice şi intensitatea simptomatologiei: în timp ce ileitele terminale necomplicate
pot determina simptomatologie zgomotoasă (dureri abdominale intense, astenie),
stricturile, stenozele sau fistulele pot evolua ani de zile asimptomatic.
BC devine simptomatică atunci când leziunile anatomice sunt extinse,
distale, asociate cu reacţii sistemice inflamatorii sau complicaţii specifice – abcese,
fistule, perforaţii. Formele cu localizare colonică sunt mai zgomotoase din punct de
vedere simptomatic, cu debut clinic mai precoce, în timp ce formele ileale au evo-
luţie asimptomatică îndelungată, diagnosticul fiind de multe ori mai tardiv.

Tablou clinic. Forme clinice


După tipul de distribuţie al modificărilor inflamatorii se descriu următoarele
localizări segmentare:
- localizarea în ileon şi colon, cel mai frecvent pe ceco-ascendent (40%);
- localizarea exclusivă la nivelul intestinului subţire (30%);
- localizarea exclusivă la nivelul colonului (25%);
- localizarea perianală (asociată de obicei cu leziunile colonice);
- localizarea în tractul digestiv superior (esofag, somac, duoden) – rară
(mai puţin de 10% din cazuri) (1,11,12).
Localizarea leziunilor inflamatorii poate fi la orice nivel al tubului digestiv,
dar în practică se descriu trei forme majore de manifestare a bolii, de multe ori cu
simptomatologie asemănătoare dar totuşi sugestivă prin unele particularităţi ale
anamnezei:
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 93

- localizarea ileo-colonică (cea mai frecventă);


- exclusiv colonică;
- exclusiv intestinală.
De cele mai multe ori debutul bolii este la un pacient tânăr; debutul este de
obicei insidios, cu simptome şterse, puţin sugestive, rar acut.
Dacă la pacienţii cu RCUH diagnosticul poate fi întârziat uneori cu câteva
luni (prezenţa sângelui în scaun forţează diagnosticul), în cazul pacienţilor cu BC
diagnosticul poate fi întârziat cu ani buni de la debutul, ignorat, al simptoma-
tologiei.
Tabloul clinic poate fi uneori minim sau chiar absent, alteori poate fi
sugestiv pentru boală. Simptomele (cel mai frecvent diareea intermitentă) pot
evolua uneori cu luni, ani, înainte de stabilirea diagnosticului; diagnosticul corect
este rar stabilit la debut, media de timp până la stabilirea acestuia fiind în medie de
2 ani (1,11).
Semnele şi simptomele bolii sunt variabile, de la forme uşoare la severe, dar
triada simptomatică clasică a BC este reprezentată de următoarele simptome
(prezente de multe ori de peste 6 săptămâni) (11,12):
- diaree,
- dureri abdominale,
- scădere ponderală.
Diareea (reducerea consistenţei scaunelor mai mult de 6 săptămâni) este
prezentă la majoritatea pacienţilor cu BC şi reprezintă unul dintre motivele frec-
vente pentru care pacienţii se adresează serviciilor medicale (9,29,30).
Modificarea tranzitului intestinal este variabilă, în funcţie de localizarea
leziunilor: în forma rectală/colonică, scaunele sunt puţin voluminoase (falsă dia-
ree), asociate cu tenesme rectale, defecaţie imperioasă; în cazul localizării leziuni-
lor inflamatorii la nivelul intestinului subţire diareea este moderată, 5-6 scaune/zi,
dar cu volum mare (500-600 ml/zi), putând fi de tipul steatoreei (malabsorbţie
lipide) sau explozivă, apoasă (malabsorbţie de săruri biliare, suprapopulare bacte-
riană) (19,36,37). Diareea sanguinolentă nu este caracteristică BC, dar poate fi
întâlnită la 40-50% din pacienţi (mult mai rar decât în RCUH) (35) şi, de regulă,
impune diferenţierea de alte condiţii patologice. Cel mai frecvent pacienţii cu BC
prezintă 2-3 episoade diareice pe an, însoţite de multe ori de febră/subfebrilitate,
asemănător unei diarei infecţioase; ca şi în cazul pacienţilor cu RCUH, dar mai
frecvent, pacienţii sunt trataţi în mod repetat pentru diaree infecţioasă, pentruca
abia la 2-3 ani de la primul episod diareic să se reuşească încadrarea corectă a bolii.
Durerea abdominală poate fi uneori acută, mimând apendicita acută; nu de
puţine ori diagnosticul de boală Crohn a fost stabilit după intervenţii chirurgicale
pentru "apendicită acută" la pacienţi tineri. De cele mai multe ori, localizarea
durerii reprezintă un indicator al regiunii afectate (fosa iliacă dreaptă în formele
ileo-cecale, sau de tip visceral, difuză, nesistematizată la cei cu inflamaţia seroasei
abdominale). Uneori pacienţii prezintă dureri abdominale caracteristice sindromului
Koenig (durere fixă, intensă şi cu debut brusc, periombilicală, cu durată de la
câteva secunde la câteva minute şi care cedează în acelaşi timp cu perceperea de
94 Bolile inflamatorii intestinale

către pacient a unor zgomote abdominale (19). Durerea este determinată în aceste
cazuri de distensia intestinului subţire, datorită unei leziuni stenozante, şi este
ameliorată în momentul în care conţinutul intestinal reuşeşte să depăşească obsta-
colul (prin prea plin), fenomen resimţit de către pacient prin borborisme şi zgomote
abdominale. Acest sindrom sugerează o leziune obstructivă la nivelul intestinului
subţire, dar nu este specific BC (leziunea stenozantă poate fi inflamatorie – BC, dar
poate avea numeroase alte cauze: infecţioase – tuberculoza intestinală, tumorală –
limfom, ischemică, etc). O anamneză atentă şi interpretarea acestui sindrom în
asociere cu sindromul diareic şi scăderea ponderală poate sugera (şi impune explo-
rări complementare diagnostice) BC.
Scăderea ponderală este frecventă la pacienţii cu boală Crohn (10) şi uneori
poate fi impresionantă. Scăderea ponderală este determinată de numeroşi factori:
malabsorbţie, diaree, reducerea aportului alimentar. Trebuie subliniat că de multe
ori apetitul este păstrat dar reducerea aportului alimentar se datorează faptului că
pacienţii se feresc, şi chiar le este frică să mănânce, deoarece ingestia de alimente
declanşează durerile abdominale şi scaunele diareice. Asocierea scăderii ponderale
cu durerile abdominale este întâlnită la 60-70% din pacienţi (10) şi sunt simptome
care trebuie să ridice suspiciunea de BC. La pacienţii la care predomină aceste
simptome diagnosticul diferenţial cu afectarea cronică pancreatică este obligatorie.
Simptomele majore ale bolii Crohn sunt diareea, durerile abdominale şi scă-
derea ponderală, dar tabloul clinic al bolii are unele particularităţi în funcţie de
organul afectat, deoarece leziunile inflamatorii pot afecta orice segment al tubului
digestiv (1,38):
- BC a cavităţii orale – leziuni aftoide situate pe un fond de edem şi
inflamaţie; rar sunt modificări izolate, de cele mai multe ori însoţesc alte leziuni şi
simptome digestive;
- BC esofagiană – simptomele sugestive sunt odinofagia, disfagia sau
durerea retrosternală atipică;
- BC gastro-duodenală - poate fi asimptomatică, poate avea simptomele
tipice unei stenoze pilorice (insuficienţă evacuatorie gastrică) sau se poate mani-
festa ca ulcer post-bulbar trenant, refractar la tratament;
- localizarea la nivelul intestinului subţire – se caracterizează prin diaree,
steatoree, malabsorbţie, suprapopulare bacteriană, eventual febră;
- în formele stenozante – predomină durerea colicativă, balonarea, gre-
ţurile, vărsăturile sau chiar tablou de ocluzie intestinală;
- localizarea ileocecală – simptomatologia este dominată este dominată
de distensia abdominală, durerea în fosa iliacă dreaptă, borborisme, masă abdomi-
nală palpabilă;
- BC colonică – se manifestă prin diaree, hemoragie digestivă inferioară
şi, în aproape jumătate din cazuri, dureri abdominale. Manifestările perianale de
tipul fistulelor şi abceselor perianale sunt frecvente (la peste 10% din pacienţi) şi
de multe ori sunt primele elemente care trebuie să atragă atenţia asupra BC (38,39).
Cei mai mulţi pacienţi cu BII se prezintă pentru simptomele precizate
anterior; mai rar, BC este diagnosticată după investigarea unor simptome cronice
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 95

non-specifice, care la prima vedere nu ridică nici o suspiciune de BII. Astfel, ane-
mia de etiologie neprecizată, întârzierea în creşterea şi dezvoltarea copiilor, simp-
tome ce pot mima un sindrom de intestin iritabil (cumva atipic) trebuiesc investi-
gate pentru a evita un diagnostic tardiv.
La un pacient tânăr sindromul de intestin iritabil este mult mai frecvent decât BC,
însă prezenţa manifestărilor sistemice, a sângelui în scaun şi scăderea ponderală trebuie
obligatoriu să alarmeze medicul şi să apeleze la investigaţii suplimentare.
Sângele şi/sau mucusul pot fi prezente la aproximativ jumătate dintre
pacienţii cu boală Crohn, dar oricum mult mai puţin frecvent decât în rectocolita
ulcero-hemoragică.
Manifestările extraintestinale pot constitui prima formă de prezentare clinică
ceea ce poate conduce, în multe cazuri, la un diagnostic eronat sau tardiv al bolii de
bază.
Dintre acuzele extradigestive amintim: cele musculoscheletale (artrite perife-
rice, sacroileita, spondilita anchilozantă, osteoporoza), cutanate (erythema nodosum,
pyoderma gangrenosum, stomatite aftoase), oculare (uveita, episclerita, sclerita),
cele dintâi fiind recunoscute la mai bine de 30% dintre pacienţii cu IBD ca primă
formă de prezentare.
Istoricul complet al bolii trebuie să includă o anamnează riguroasă privind
debutul simptomelor, călătorii recent efectuate, intoleranţe alimentare cunoscute,
medicamente utilizate (anti-inflamatorii non-steroidiene sau antibiotice) şi antece-
dente chirurgicale de apendicectomie. Un interes special ar trebui manifestat pentru
identificarea factorilor de risc deja cunoscuti precum fumatul, istoricul familial de
boală şi gastroenterite infecţioase recent diagnosticate (11). Gastroenterita infec-
ţioasă este asociată cu o creştere de patru ori a riscului dezvoltării bolii Crohn în
cursul anului următor, dar riscul absolut este scăzut.
O anamneză atentă, insistând pe prezenţa simptomelor nocturne, a mani-
festărilor extraintestinale ce interesează tegumentele, cavitatea bucală, ochii sau
articulaţiile, apariţia unor abcese perianale sau a fisurilor anale este de interes
major în diagnosticul pozitiv.
Examenul clinic obiectiv complet include şi evaluarea stării generale de
sănătate a pacientului, frecvenţa cardiacă, tensiune arterială, temperatura, prezenţa
unei sensibilităţi sau distensii abdominale, a unei mase palpabile, o examinare
perineală sau inspecţie a cavităţii bucale atentă, precum şi efectuarea unui tuşeu
rectal. Aprecierea greutăţii corporale şi calcularea indicelui de masă corporală sunt
recomandate (11).

Forme clinice în funcţie de severitate


Ca şi în cazul RCUH aprecierea severităţii formei clinice este obligatorie
pentru stabilirea conduitei terapeutice. Activitatea bolii Crohn se evaluează în
prezent utilizând scorul CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) (Tabelul V) (38).
CDAI este un scor care poate fi apreciat în cea mai mare parte pe baza datelor
clinice (simptomatice şi examen clinic), doar hematocritul necesitând evaluare de
laborator.
96 Bolile inflamatorii intestinale

Tabelul V. Indicele de activitate al BC


Număr scaune apoase/semilichide/săpt x2
Durere abdominală
- 0 – absentă
- 1 – uşoară x6
- 2 – moderată
- 3 – severă
Stare generală
- bună
- 1 – modificată x6
- 2 – influenţată
- 3 – mult influenţată
- 4 – precară
Număr complicaţii (artrite,uveite, afectare cutanată – eritem nodos,
x 30
stomatită aftoasă, fisuri, fistule, abcese anale, febră >37°C persistentă)
Utilizare opiacee antidiareice
- 0 – nu, x4
- 1 – da
Mase abdominale palpabile
- 0 – nu x10
- 1 – da
Hematocrit (diferenţa faţă de valorile standard) x6
Deviaţia greutăţii corporale (standard-actual) x1

În funcţie de valoarea CDAI BC poate fi în remisiune (CDAI<150), cu


activitate moderată (CDAI între 200şi 450), sau cu activitate severă (CDAI>600)
(Tabelul VI) (40).
Tabelul VI. Boala Crohn – severitatea formelor clinice în funcţie de CDAI
CDAI Formă clinică Clasificare clinică
<150 Remisiune Pacient asimptomatic
Pacient ambulator
Uşoară-moderată Toleranţă alimentară bună pentru lichide, solide
150-220
3-4 scaune/zi,
Scădere ponderală <10% din greutatea iniţială
>4 scaune/zi, cu/fără produse patologice
Durere abdominală
220-450 Moderat-severă Greaţă/vărsături intermitente
Scădere ponderală >10% din greutatea iniţială
Anemie, febră, frisoane sau mase abdominale palpabile
Criteriile de mai sus
Alterarea stării generale, caşexie
Severă-fulminantă
>450 Nu răspund la terapia convenţională maximală şi, în
opinia medicului curant, necesită intervenţie chirur-
gicală sau au risc vital
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 97

Cei mai importanţi factori clinici asociaţi cu prognosticul rezervat al BII


sunt: apariţia complicaţiilor, necesarul precoce de chirurgie, recurenţele post-
operatorii şi caracterul invalidant al bolii (reducerea semnificativă a calităţii bolii).
Deşi progresia bolii este puţin previzibilă, şi rareori poate fi individualizată în
fiecare caz, sunt câţiva factori clinici care pot fi asociaţi cu evoluţia nefavorabilă a
BII şi prognosticul rezervat (Tabelul VII).
Tabelul VII. Factori clinici de prognostic rezervat în BII
BC RCUH
prima
diagnostic diagnostic IPAA
chirurgie
Vârstă tânără nefav ? nefav nefav
Leziuni perianale nefav ? nesemnif nesemnif
Necesar corticoterapie nefav ? ? nesemnif
Leziuni extinse nefav ? nefav nefav
Perforaţii ? ? nesemnif nesemnif
Manifestări
fără asociere ? fără asociere nefav
extraintestinale
Absenţa apendicetomiei fără asociere ? nefav ?
Fumat actual nefav nefav ? nefav

Mesaje pentru practician


• Mesajul principal – să ne gândim la această entitate clinică; principala
condiţie a unui diagnostic precoce este supoziţia diagnostică, care trebuie
evaluată în faţa oricărui simptom posibil prezent în BII.
• Pacientul dumneavoastră cu simptome banale poate avea BII şi este
obligator să introduceti in algoritmul dvs diagnostic uzual BII!
• În faţa unuia dintre simptomele BII, chiar izolat, trebuie să avem în
vedere acest diagnostic posibil.
• RCUH – pacient de cele mai multe ori tânăr, diaree, frecvent sanguino-
lentă.
• Persistenţa unor scaune semiconsistente sanguinolente mai mult de şase
săptămâni după orice diaree infecţioasă trebuie să ridice suspiciunea unei
RCUH.
• Rectoragia semnifică o leziune organică, şi, indiferent de vârsta pacien-
tului, colonoscopia (sau măcar rectosigmoidoscopia este obligatorie).
• Episoadele diareice intermitente, fără cauză evidentă, la un pacient tânăr
obligă evaluarea pentru boala Crohn.
• Evaluaţi pacienţii (de regulă tineri) cu sindrom dureros abdominal, tul-
burări de tranzit, cu apendicectomie anterioară, relativ recentă; apendicita
s-ar putea să mascheze o BC.
• Manifestările perianale impun evaluarea pentru boala Crohn.
98 Bolile inflamatorii intestinale

Bibliografie

1. Stanciu C, Anca Trifan. Bolile inflamatorii intestinale. În Note de curs (ed II), sub red Stanciu C,
Anca Trifan; Ed Gr T Popa, Iaşi, 2012: 121-156.
2. Qin X. When and how was the new round of increase in inflammatory bowel disease in the
United States started? J Clin Gastroenterol 2013.
3. Qin X. Is the Gap Between the Developed and Developing Countries in the Incidence of
Inflammatory Bowel Disease Disappearing? Gastroenterol 2013;145(4):912.
4. Rowe AW, Lichtenstein RG, Katz J, Bashour M, Chiang KW, Dahl AA, et al. Inflammatory
Bowel Disease. Treatment & Management – update 25 nov 2013.
http://emedicine.medscape.com/article/179037-overview
5. Cojocariu Camelia, Gîrleanu Irina, Dimache Mihaela, Trifan Anca, Stanciu C. Colita colangenică
şi colita limfocitică - entităţi distincte sau nu? Rev pentru Ed Medicală Continuă 2010;3:16-20.
6. Price AB. Overlap in the spectrum of non-specific inflammatory bowel disease–'colitis
indeterminat. J Clin Pathol 1978;31 (6):567–77.
7. Stanciu C, Mihailovici Maria Sultana, Cojocariu Camelia, Trifan Anca. Colita nedeterminată-un
diagnostic care nu se regăseşte în clasificarea internaţională a bolilor. Rev. pentru Educaţie
Medicală continuă 2008;2:17-20.
8. Cosnes J, Gower-Rousseau Corrine, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011; 140:1785-1794.
9. World Gastroenterology Organisation (WGO). World Gastroenterology Organisation Global
Guideline. Inflammatory bowel disease: a global perspective. Munich, Germany: World
Gastroenterology Organisation (WGO); 2009.
10. Australian Guidelines for General Practitioners and Physicians 2013. Inflammatory Bowel
Disease (IBD). http://www.gesa.org.au/content.asp?id=239
11. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L et al. The second European evidence-based
Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J
Crohns Colitis 2010;4(1): 7-27.
12. Ota Y, Matsui T, Ono H, Uno H, Matake H, Tsuda S, et al. Value of virtual computed
tomographic colonography for Crohn's colitis: comparison with endoscopy and barium enema.
Abdom Imaging 2003;28(6):778–83.
13. Trifan Anca, Cojocariu Camelia, Sfarti C, Stanciu C. Rectocolita ulcero-hemoragică: diagnostic şi
tratament. Jaloane pentru medicul practician. Rev. pentru Educaţie Medicală continuă 2008;2:7-16.
14. Moum B, Ekbom A, Vatn MH, et al. Change in the extent of colonoscopic and histological
involvement in ulcerative colitis over time. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1564-1569.
15. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Changes in extent of ulcerative colitis: a study on
the course and prognostic factors. Scand J Gastroenterol 1996;31:260-266.
16. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Course of ulcerative colitis:analyses of changes in
disease activity over years. Gastroenterology 1994; 107: 3-11.
17. Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T, Arnott I, Driscoll R, et al; on behalf of the IBD Section
of the British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel
disease in adults. Gut 2011;60(5):571-607.
18. Trifan A, Stanciu C. Bolile inflamatorii intestinale. În: Stanciu C, Trifan A, Ionescu DL, ed. Curs
de semiologie medicală-aparatul digestiv. Ed Junimea, Iaşi 2002; 116-139.
19. Katja S Rothfuss, Edmond F Stange, Klaus R Herrlinger. Extraintestinal manifestations and
complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006 August 14; 12(30):
4819-4831.
20. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of
Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. Mar 2010;105(3):501-23;
quiz 524.
21. Schumacher G, Kollberg B, Sandstedt B. A prospective study of first attacks of inflammatory
bowel disease and infectious colitis. Histologic course during the 1st year after presentation.
Scand J Gastroenterol 1994;29:318–32.
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 99

22. Seldenrijk CA, Morson BC, Meuwissen SGM, Schipper NW, Lindeman J, Meijer CJ, et al.
Histopathological evaluation of colonic mucosal biopsy specimens in chronic inflammatory
bowel disease: diagnostic implications. Gut 1991;32:151420.
23. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br Med J
1955;ii:1041–1048.
24. D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine EJ, et al. A review of
activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults
withulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:763–786.
25. Masselli G, Casciani E, Polettini E, Lanciotti S, Bertini L, Gualdi G. Assessment of Crohn's
disease in the small bowel: Prospective comparison of magnetic resonance enteroclysis with
conventional enteroclysis. Eur Radiol 2006;16(12):2817–27.
26. Herrmann KA, Michaely HJ, Zech CJ, Seiderer J, Reiser MF, Schoenberg SO. Internal fistulas in
Crohn disease: magnetic resonance enteroclysis. Abdom Imaging 2006;31(6):675–87.
27. Herrmann KA, Michaely HJ, Seiderer J, Ochsenkuehn T, Reiser MF, Schoenberg SO. The "star-
sign" in magnetic resonance enteroclysis: a characteristic finding of internal fistulae in Crohn's
disease. Scand J Gastroenterol 2006;41(2):239–41.
28. Hara AK, Leighton JA, Heigh RI, Sharma VK, Silva AC, De Petris G, et al. Crohn disease of the
small bowel: preliminary comparison among CT enterography, capsule endoscopy, small-bowel
follow-through, and ileoscopy. Radiology 2006;238(1):128–34.
29. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's
disease. Gastroenterology. 1990;99:956–963.
30. Olaison G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection:
endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut. 1992;33:331–335.
31. D'Haens GR, Geboes K, Peeters M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's disease caused by
infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology. 1998;114:262–267.
32. Greenstein AJ, Lachman P, Sachar DB, et al. Perforating and non-perforating indications for
repeated operations in Crohn's disease: evidence for two clinical forms. Gut. 1988;29:588–592.
33. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn
disease. Ann Intern Med. 2001;135:906–918.
34. Cosnes J. Crohn's disease phenotype, prognosis, and long-term complications: what to expect?.
Acta Gastroenterol Belg. 2008;71:303–307.
35. Sachar DB, Bodian CA, Goldstein ES, et al. Is perianal Crohn's disease associated with intestinal
fistulization?. Am J Gastroenterol. 2005;100:1547–1549.
36. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of
Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. Mar 2010;105(3):501-23;
quiz 524.
37. American Gastroenterological Association medical position statement: guidelines for the
evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999;116(6):1461–3.
38. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M, et al. for the European
Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based consensus on the
diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J Crohn's Colitis 2010;
4:7–27.
39. Lennard-Jones JE, Shivananda S. Clinical uniformity of inflammatory bowel disease a
presentation and during the first year of disease in the north and south of Europe. EC-IBD Study
Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9(4):353–359.
40. Travis SP, Stange EF, Lémann M, Oresland T, Chowers Y, Forbes A, D'Haens G, Kitis G,Cortot
A, Prantera C, Marteau P, Colombel JF, Gionchetti P, Bouhnik Y, Tiret E, Kroesen J,Starlinger
M, Mortensen NJ; European Crohn's and Colitis Organisation. European evidence based
consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006;
55, suppl 1: i16-35.
100 Bolile inflamatorii intestinale

Manifestări extraintestinale
în bolile inflamatorii intestinale
Mihaela Dimache, Irina Gîrleanu, Anca Zbranca, Diana Mihăilă,
Anca Trifan, Carol Stanciu

Obiective educaţionale
• Definiţia şi clasificarea manifestărilor extraintestinale (MEI) din bolile
inflamatorii intestinale (BII).
• Trecerea în revistă a principalelor categorii de MEI (musculoscheletale,
cutaneo-mucoase, oculare, hepatobiliare şi pancreatice, neurologice, re-
nale şi pulmonare).
• Criterii de diagnostic şi principii terapeutice în MEI din BII.
• Corelaţii între MEI şi activitatea, modalitatea evolutivă şi prognosticul BII.

Introducere
Rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC) sunt cele două
entităţi reprezentante ale bolilor inflamatorii intestinale (BII) cronice. Deşi în
majoritatea cazurilor tractul gastrointestinal este în principal afectat, ambele boli se
pot asocia cu afectarea altor organe. Aceste manifestări nonintestinale sunt denu-
mite simptome sau manifestări extraintestinale (MEI) şi pot implica aproape orice
organ şi sistem (Tabelul I).
MEI cele mai frecvente implică sistemul musculoscheletal şi dermatologic.
Unele manifestări cum ar fi leziunile cavităţii bucale, litiaza biliară, pancreatita,
litiaza renală şi amiloidoza se asociază mai frecvent cu BC decât cu RCUH. Altele,
cum ar fi manifestările cutanate şi oculare sunt întâlnite atât în BC cât şi în RCUH.
Uneori poate fi dificilă diferenţierea dintre MEI adevărate şi complicaţiile
extraintestinale care apar secundar malnutriţiei, inflamaţiei cronice sau efectelor
adverse ale tratamentului. Frecvenţa MEI la pacienţii cu BII variază între 6-47%
(1-4). Apariţia unei MEI creşte riscul de dezvoltare a altor MEI, ceea ce sugerează
ipoteza unui mecanism patogenic comun.
Susceptibilitatea genetică reprezintă o verigă importantă în patogeneza MEI,
anumite antigene de histocompatibilitate (HLA) explicând corelaţia dintre MEI şi
BII. În BC, MEI sunt mai frecvente la pacienţii cu HLA-A2, -DR1 şi DQw5, în
timp ce în RCUH genotipurile HLA- DRB1*0103, B*27 şi B*58 sunt corelate cu
MEI implicând articulaţiile, pielea şi ochii (5-7). 50-80% din pacienţii cu BII şi
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 101

spondilită anchilozantă prezintă HLAB*27 (8), iar în cazul RCUH haplotipul


HLAB8/DR3 se asociază cu prezenţa colangitei sclerozante primitive (CSP) sau cu
alte afecţiuni autoimune (boala celiacă, hepatita autoimună, miastenia gravis) (9).

Manifestări musculoscheletale
Manifestările articulare sunt cel mai frecvente manifestări extradigestive
întâlnite în BII şi apar la 20-30% din pacienţi (3,10,11). Acestea afectează în pro-
porţie aproape egală femeile şi bărbaţii, iar simptomele variază de la artralgii la
manifestări de artrită acută. Artrita din BII este mai frecventă în BC cu afectare
colonică decât în RCUH, iar dintre pacienţii cu RCUH sunt interesaţi mai frecvent
cei cu pancolită decât cei cu afectare colonică stângă. Două treimi din pacienţii cu
spondilartropatii au fost documentaţi cu inflamaţie colonică subclinică (12).
Artropatia asociată BII face parte din categoria “artropatiilor seronegative”,
din care mai fac parte artrita psoriazică, artrita reactivă şi spondilita anchilozantă
(SA) idiopatică.

Tabelul I. Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale


Sediu Manifestări extraintestinale
Artrita: periferică, axială (spondilita anchilozantă, sacroileita)
Musculoscheletale Osteoartropatia hipertrofică: hipocratism digital, periostită
Diverse: osteoporoză, necroză aseptică, polimiozită
Leziuni reactive: eritem nodos, pioderma gangrenosum, sindrom
Sweet
Leziuni granulomatoase: boala Crohn cutanată, manifestări orofa-
ciale (stomatită aftoasă, cheilită angulară, noduli gingivali, fisuri
Cutanate şi mucoase ale buzelor)
Dermatoze asociate: psoriazis, vitiligo, amiloidoza secundară,
epidermoliza buloasă secundară
Secundare complicaţiilor: hipopilozitate, purpură, echimoze, sto-
matită, glosită, cheilită, acrodermatita enteropatică
Hepatobiliare: colangita sclerozantă primitivă, colangiocarcinom,
hepatita medicamentoasă, litiaza biliară, steatoza hepatică, trom-
Hepatopancreatobiliare boza venei porte
Pancreatice: pancreatita drog-indusă, pancreatita secundară afec-
tării granulomatoase duodenale/papilare
Episclerita, sclerita, uveita
Oculare Ulcere corneene, keratopatia, cecitatea nocturnă, boala vasculară
a retinei
Polineuropatia periferică, paralizia nervilor cranieni, accidente
Neurologice
vasculare cerebrale ischemice, scleroza multiplă

Metabolice Întârzierea creşterii şi dezvoltării (la copii şi adolescenţi)


Renale Litiaza renală, uropatia obstructivă, amiloidoza secundară
Pulmonare Bronşita cronică, bronşiectazia, boala interstiţială pulmonară
102 Bolile inflamatorii intestinale

Artrita periferică
Artrita periferică din BII este o formă particulară de artrită relativ uşor de
diferenţiat de artritele specifice, fiind caracterizată prin distrucţie articulară
absentă/minimă şi prin teste negative pentru factor reumatoid (FR), anticorpi
antinucleari (ANA) şi factor lupic (LE). Prevalenţa artritei periferice este de 5-10%
în RCUH şi 10-20% în BC (13,14).
Prezenţa artritei periferice este un indicator acurat de BII colonică activă şi
se asociază mai ales cu forme extinse de RCUH sau cu BC cu afectare colonică. În
RCUH există o relaţionare între puseele de activitate şi severitatea lor şi apariţia
artritei, deşi manifestările articulare pot să apară odată cu debutul bolii inflamatorii
sau să îl preceadă cu câţiva ani.
Artrita periferică din BII recunoaşte 2 forme clinice (14):
1. Artrita de tip 1 (pauciarticulară) interesează mai puţin de 5 articulaţii, în
special cele ale membrelor inferioare, genunchiul fiind cel mai frecvent afectat. Se
caracterizează printr-un proces inflamator acut şi adesea autolimitat. Acest tip de
artrită se corelează cu activitatea bolii inflamatorii de bază şi se asociază frecvent
cu alte MEI ca eritemul nodos şi uveita (15). Durata medie evolutivă este de 5
săptămâni, 25-40% din pacienţi prezentând artrită recurentă.
2. Artrita de tip 2 (poliarticulară) este o poliartrită simetrică care afectează
frecvent cel puţin 5 articulaţii. Articulaţiile metacarpofalangiene sunt cel mai ade-
sea interesate. Alte sedii articulare mai puţin frecvent afectate sunt genunchii, coa-
tele, umerii, articulaţiile interfalagiene proximale şi metatarsofalangiene. Evoluţia
este independentă de activitatea BII şi poate persista câteva luni, chiar ani. Se poate
asocia cu prezenţa uveitei, nu şi cu alte MEI.
Patogeneza artritei periferice din BII se pare că implică atât predispoziţia
genetică, cât şi expunerea la conţinutul bacterian luminal. Astfel, artrita de tip 1 se
asociază cu HLA-DRB1*0103, HLA-B*27 şi HLA-B*35, în timp ce artrita de tip 2
se asociază cu HLA-B*44 şi cu prezenţa genei A, localizată lângă HLA-B pe
cromozomul 6 (5,7,16). Un alt factor implicat în patogeneza artritei din BII pare a
fi sediul procesului inflamator intestinal, atâta timp cât pacienţii cu BC cu afectare
colonică au un risc crescut de apariţie a artritei prin comparaţie cu cei care prezintă
doar afectarea intestinului subţire. Mai mult, incidenţa manifestărilor articulare
scade semnificativ după rezecţie ileocecală, ceea ce sugerează importanţa regiunii
valvei ileocecale în patogeneza inflamaţiei articulare din BII (13).
Diagnosticul pozitiv de artrită periferică din BII este susţinut clinic, deoarece
datele radiologice nu indică eroziuni sau deformări articulare (13). În contextul
episodului articular acut, trebuie excluse artrita supurată, artrita fistulizantă sau
atacul de gută. Dacă procesul inflamator articular este de durată, trebuie cercetată
prezenţa factorului reumatoid.
Tratament
Artrita de tip 1 este corelată cu activitatea BII, de aceea terapia de elecţie este
cea adresată bolii inflamatorii. La pacienţii cu artrită recidivantă (HLA-DRB1*0103),
tratamentul cu 5-ASA trebuie înlocuit cu sulfasalazină, efectul antiinflamator
articular al sulfapyridinei diminuând riscul de recidivă (17). Studii recente au
cercetat efectul antiinflamator antiartritic al sulfasalazinei, în special la pacienţi
care nu au răspuns la antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). O metaanaliză pe 5
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 103

studii controlate placebo a arătat că sulfasalazina în doza iniţială de 500 mg x 2/zi


mărită până la doza maximă de 1500 mg x 3/zi a avut eficienţă în scăderea redorii
articulare matinale şi în ameliorarea calităţii vieţii (18).
Dacă sulfasalazina nu ameliorează simptomele, se poate apela la un agent
anti-TNFα sau la o cură scurtă de corticosteroizi (CS). În ceea ce priveşte trata-
mentul durerii, AINS şi inhibitorii selectivi de COX-2 ar trebui evitate, din cauza
riscului de activare a BII (19). În cazurile severe, infiltraţiile intraarticulare cu CS
determină ameliorarea durerii.
Artrita de tip 2 necesită de obicei tratament pe termen lung. Dacă inflamaţia
articulară persistă, terapia cu sulfasalazină se iniţiază cu doza de 2 x 500 mg/zi,
mărind doza zilnică cu 1000 mg la fiecare 2 săptămâni, până la maxim 3 x 1500
mg/zi (17). Dacă 12 săptămâni de tratament continuu nu îşi dovedesc eficienţa,
trebuie iniţiată imunosupresia cu metotrexat (7,5 mg po o dată pe săptămână). Doza
poate fi crescută cu 2,5 mg pe săptămână, până la doza maximă de 25 mg/săptă-
mână. Se recomandă administrarea concomitentă de acid folic (5 mg po pe zi după
metotrexat), pentru scăderea efectelor adverse. Corticoizii sistemici pot fi uneori
necesari pentru controlul simptomelor.
Artropatiile axiale
Artropatiile axiale nu se corelează cu activitatea bolii inflamatorii; acestea
sunt mai frecvente în BC (5-22% din pacienţi) faţă de RCUH (2-6% din pacienţi)
(20). Atât spondilita anchilozantă progresivă cât şi sacroileita (uneori asimpto-
matică) pot să apară în contextul BII. Spondilita apare la 1-26% din pacienţii cu
BII şi afectează mai frecvent bărbaţii decât femeile. Deşi radiografiile simple
relevă modificări articulare, gold standardul diagnostic îl reprezintă imagistica prin
rezonanţă magnetică (IRM), cu mare sensibilitate în decelarea sacroileitei, chiar şi
în cazurile asimptomatice.
Spondilita anchilozantă
Spondilita anchilozantă (SA) afectează coloana vertebrală prin anchiloza
progresivă a articulaţiilor intervertebrale, dar şi a articulaţiilor sacroiliace. SA din
BII poate debuta la orice vârstă, în timp ce SA idiopatică rareori are debutul după
40 ani. Datele cu privire la prevalenţa SA la cele 2 sexe sunt contradictorii. După
unii autori, spre deosebire de SA idiopatică, care afectează mai frecvent bărbaţii
(2,5:1), în SA din BII cele două sexe sunt egal interesate (1:1) (20).
Tabloul clinic tipic include dureri dorso-lombare sau fesiere, mai importante
dimineaţa sau după repaus şi care se ameliorează după mobilizare. Durerea fesieră
alternează adesea cu durere toracică. Examenul fizic poate demonstra limitarea
flexiei coloanei vertebrale şi diminuarea expansiunii toracelui.
Prevalenţa SA în BII este de 1-6%, mai mare decât în populaţia generală
(0,25-1%) (21). Din contra, asocierea cu HLA-B*27 este mai scăzută decât în SA
idiopatică, doar 50-80% din pacienţii cu BII fiind pozitivi pentru HLA-B*27,
comparativ cu 94% în populaţia generală (8).
În patogeneza SA din BII se pare că atât inflamaţia intestinală cât şi bac-
teriile endoluminale deţin un rol important. Ileocolonoscopia efectuată la pacienţi
cu spondilartropatii idiopatice relevă prezenţa inflamaţiei ileale în mai mult de 2/3
din cazuri (22).
104 Bolile inflamatorii intestinale

Evoluţia SA din cadrul BII este similară cu a SA idiopatice, progresia bolii


conducând la rigiditatea crescândă a coloanei vertebrale (coloană cu aspect de
bambus). SA se asociază cu artrită periferică în 30% din cazuri şi cu uveită în 25%
din cazuri.
Tratament
În absenţa BII active, AINS reprezintă medicaţia de elecţie, altfel sunt
preferate tramadolul sau acetaminofenul. Infiltraţia cu steroizi (ghidată IRM) la
nivelul articulaţiei sacroiliace este o opţiune pentru pacienţii cu dureri severe cu
această localizare (23). Sulfasalazina (2-3 g/zi) poate fi folosită, dar este mai efi-
cientă în cazul asocierii artritei periferice (24,25).
Imunosupresorul de primă linie în SA din BII este metotrexatul. Agenţii
anti-TNF trebuie rezervaţi cazurilor severe. Studiile au arătat ameliorarea atât a
spondilartropatiei cât şi a inflamaţiei intestinale din BC sub terapie cu infliximab
(26-28). Etanerceptul este eficace în tratamentul spondilartropatiilor, dar efectul în
BC rămâne a fi demonstrat (29,30).
Antagoniştii factorului de necroză tumorală α (TNF α) – adalimumab,
etanercept, certolizumab pegol şi infliximab – au fost studiaţi în tratamentul BC,
SA şi artritei reumatoide (AR). Mulţi pacienţi cu manifestări articulare şi BC care
nu răspund la un antagonist TNF vor răspunde la înlocuirea lui cu un alt agent anti-
TNF (31-35). Cu toate că atât infliximab-ul cât şi adalimumab-ul au fost studiate cu
atenţie în tratamentul BII, puţine studii au vizat terapia specifică a artritei rela-
ţionate cu BII (36).
Răspunsul la terapia chirurgicală
Proctocolectomia totală adresată RCUH induce de obicei remisiunea artritei
periferice, dar nu influenţează artropatia axială. În BC, tratamentul chirurgical al
complicaţiilor cum sunt stenozele sau fistulele nu influenţează evoluţia spondilitei
sau a sacroileitei. În BC cu afectare colonică colectomia nu modifică progresiunea
artropatiei periferice.

Reţineţi !
• Manifestările articulare sunt cele mai frecvente MEI din BII, interesând 20%-
30% din pacienţi.
• Artropatia din BII este “seronegativă” şi poate îmbrăca 2 forme clinice: artro-
patia (artrita) periferică şi artropatia axială (spondilartropatia).
• Artrita periferică din BII se diferenţiază uşor de artritele specifice, prin distruc-
ţie articulară absentă/minimă şi prin teste negative pentru FR, ANA şi factor LE.
• Artrita periferică din BII recunoaşte 2 forme clinice: artrita tip 1 (pauciarti-
culară) şi artrita tip 2 (poliarticulară)! Cele două tipuri de artrită se deosebesc
prin numărul articulaţiilor afectate şi prin modalitatea evolutivă – corelată sau
independentă de cea a bolii inflamatorii de bază.
• Sulfasalazina reprezintă terapia de primă linie la pacienţii cu RCUH şi artrită
periferică.
• Abordarea terapeutică a pacienţilor cu BC şi artropatie axială este mai
complexă; de obicei necesită imunosupresie cu metotrexat sau agenţi anti-TNF.
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 105

Osteoporoza
Pacienţii cu BII prezintă un risc crescut de apariţie a osteoporozei, asociată
cu fracturi patologice şi creşterea morbidităţii. Prevalenţa globală a osteoporozei în
BII este de 15%, dar creşte odată cu vârsta; riscul global de fracturi este de 40%,
mai mare decât în populaţia generală (37,38).
Fracturile coloanei vertebrale apar adesea spontan sau după traumatisme
minime, iar imaginile radiologice constau în deformări prin compresiune sau în
„pană“. Studiile clinice au arătat atât scăderea densităţii minerale osoase (DMO) la
pacienţii cu BII (39-49), cât şi creşterea ratei distrucţiei osoase, prin comparaţie cu
subiecţii control (45,50,51). Metoda gold standard pentru măsurarea DMO o repre-
zintă densitometria duală cu raze X – DEXA (52).
Patogeneza osteoporozei din BII este plurifactorială. Factorii patogenici cei
mai importanţi sunt reprezentaţi de malabsorbţia calciului şi vitaminei D, scăderea
indicelui da masă corporală (IMC), hipogonadismul indus de BII, dozele cumulate
de corticoizi şi activitatea bolii (creşterea citokinelor proinflamatorii) (53).
Factorii de risc sunt antecedentele de fracturi osoase, istoricul familial
pozitiv, coexistenţa unei afecţiuni hepatice sau endocrine (hipertiroidism, hiper-
paratiroidism), imobilizarea şi factori legaţi de stilul de viaţă (fumat, consum exce-
siv de alcool, lipsa exerciţiului fizic). Markerii biochimici ai turnover-ului osos
(osteocalcina, fosfataza alcalină osoasă ş.a.) nu se corelează suficient cu DMO
(43,44,46) şi de aceea trebuie rezervaţi studiilor de cercetare (37).
Tratament
Prevenirea pierderii osoase trebuie să vizeze în primul rând limitarea distruc-
ţiei osoase induse de corticosteroizi (CS). Aceasta se poate realiza prin minimi-
zarea dozei de CS, folosirea budesonidului în cazul indicaţiilor adecvate (54,55),
administrarea altor imunomodulatori odată ce s-a instalat corticodependenţa şi
folosirea unor agenţi care să sprijine menţinerea balanţei osoase. Administrarea
calciului şi a vitaminei D (56) tinde să menţină sau chiar să crească masa osoasă
(37). Utilizarea bisfosfonaţilor (etidronat, risedronat, alendronat) are un beneficiu
redus la pacienţii cu risc scăzut de fracturi osoase. În schimb, sunt eficienţi în
prevenirea distrucţiei osoase la pacienţii trataţi cu corticoizi (57-60). Calcitonina
administrată nazal sau subcutanat poate reprezenta o alternativă atunci când
bisfosfonaţii sunt contraindicaţi sau slab toleraţi. În prezenţa fenomenelor de
hipogonadism, trebuie avută în vedere terapia de substituţie, cu testosteron la
bărbaţi (37), respectiv cu estrogeni la femei (61).

Manifestări cutanate şi mucoase


Manifestări cutanate şi mucoase majore au fost raportate la 2-34% din
pacienţii cu BII (62). După alţi autori, prevalenţa este de 6-30% în rândul pacien-
ţilor cu RCUH şi până la 60% la pacienţii cu BC şi pot preceda diagnosticul de BII
cu câţiva ani (63). Manifestările cutaneomucoase din BII îmbracă un spectru larg
de leziuni, de la ulceraţii orale, cheilite, epidermoliză buloasă secundară, psoriazis,
poliarterită nodoasă şi alte vasculite cutanate, până la eritemul nodos, pioderma
106 Bolile inflamatorii intestinale

gangrenosum, sindromul Sweet, degetele hipocratice şi nu în ultimul rând mani-


festări metastatice ale BC.
Leziunile cutanate din BII pot fi clasificate astfel:
1. Leziuni reactive care au la bază un mecanism imunologic: pioderma
gangrenosum, eritemul nodos, sindromul Sweet;
2. Leziuni cutaneomucoase granulomatoase, cu aceleaşi caracteristici histo-
logice ca boala de bază: boală Crohn cutanată sau metastatică şi manifestări
orofaciale;
3. Dermatoze asociate cu BII: psoriazis, amiloidoză secundară, vitiligo, epi-
dermoliză buloasă secundară;
4. Manifestări cutanate secundare complicaţiilor sau efectelor adverse ale
tratamentului.
Leziuni cutanate reactive cu mecanism imunologic
Eritemul nodos şi pioderma gangrenosum sunt cele mai frecvente mani-
festări cutaneomucoase din BII (62). De obicei sunt relaţionate cu activitatea bolii
inflamatorii, dar uneori pot avea o evoluţie independentă.
Eritemul nodos (EN) reprezintă cea mai frecventă manifestare cutanată în
BII, afectând până la 15% din pacienţii cu BC şi 10% din pacienţii cu RCUH,
predominant sexul feminin (1,10,13,64). Un studiu recent nu a găsit însă diferenţe
statistic semnificative ale prevalenţei între cele două sexe (62,65). EN interesează
ţesutul adipos subcutanat (paniculită), determinând apariţia unor noduli eritematoşi
moi situaţi de obicei la nivelul gambelor. Deşi pielea care acoperă nodulii poate fi
eritematoasă sau violacee, leziunile EN sunt adesea palpabile şi nu foarte uşor
vizibile. Faţa anterioară a gambelor este sediul predilect, dar braţele şi trunchiul pot
fi de asemenea interesate. Leziunile au tipic un diametru de 1-5 cm. EN evoluează
fără ulceraţii,spre vindecare, iar prognosticul este favorabil. EN poate avea mai
multe localizări simultan, iar rata de recurenţă este de aproximativ 20% (66).
Tabloul clinic fiind tipic, biopsia este rareori necesară pentru stabilirea diag-
nosticului. Histologic leziunile sunt caracterizate de prezenţa unui infiltrat limfo-
histiocitar, alături de paniculită (inflamaţia ţesutului gras subcutanat) (67). Imuno-
fluorescenţa poate releva leziuni de vasculită, cu depozite de imunoglobuline şi
complement perivascular, ceea ce susţine ipoteza unui răspuns imun exagerat la
anumite antigene comune pentru piele şi intestin (68).
Etiopatogeneza EN nu este cunoscută, dar este stabilită asocierea cu o
anumită regiune HLA de pe cromozomul 6 (HLA-B) (6). EN apare mai frecvent în
BC decât în RCUH (69). Evoluţia EN se suprapune cu activitatea bolii inflamatorii,
iar leziunile se remit odată cu remisiunea BII. Se poate asocia cu alte MEI, ca
artrita şi uveita (10,14).
Tratamentul BII va avea un efect favorabil asupra leziunilor EN; în peste
25% din cazuri EN se va vindeca spontan. Nu există un tratament specific pentru
EN; medicaţia antalgică şi corticoizii per os sunt rezervaţi cazurilor severe. În
cazurile refractare la tratamentul simptomatic, corticoterapia sistemică, colchicina,
hidroxiclorochina şi infliximabul pot fi utilizate cu succes (70).
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 107

În lipsa bolii inflamatorii active, trebuie cercetate alte cauze de EN, cum ar fi
sarcoidoza, tuberculoza (tbc) sau infecţiile streptococice (17). Întrucât EN poate une-
ori preceda exacerbările BII, pacienţii cu EN idiopatic ar trebui evaluaţi pentru BII.

Reţineţi !
• EN este cea mai frecventă manifestare cutanată în BII; apare mai adesea în BC
decât în RCUH şi se poate asocia cu alte MEI, cum sunt artrita şi uveita.
• Tratamentul EN este cel adresat bolii inflamatorii; prognosticul este favorabil.
• În absenţa BII active, cercetaţi alte cauze de EN (tbc, sarcoidoza, infecţiile
streptococice).

Pioderma gangrenosum (PG) este o dermatoză neutrofilică noninfecţioasă


de etiologie necunoscută, care are o prevalenţă mai scăzută în BII faţă de EN
(0,5%-2%) (71). Datele privind distribuţia PG în cadrul BII sunt contradictorii; un
studiu recent nu arată diferenţe statistic semnificative între RCUH şi BC (65). Pe
de altă parte, 36-50% din pacienţii cu PG prezintă BII. Asocierea PG cu activitatea
bolii inflamatorii este de asemenea controversată; studii recente au arătat că apro-
ximativ jumătate din cazuri se suprapun cu activitatea BII (72).
PG apare ca o papulă eritematoasă de consistenţă moale care evoluează spre
o pustulă lividă cu necroză centrală şi ulceraţie consecutivă; leziunea poate fi unică
sau pot exista leziuni multiple. Ulceraţia prezintă un contur neregulat şi este deli-
mitată de o margine violacee, înconjurată de o zonă eritematoasă; ulterior poate
căpăta mai multe forme: pustulară, buloasă sau vegetantă (73). Dimensiunile ulce-
relor variază de la câţiva cm la interesarea unui membru întreg.
Leziunile PG au predilecţie pentru membrele inferioare, dar pot să apară în
orice regiune a corpului, în special la nivelul peretelui abdominal, în vecinătatea
unei stome postchirurgicale (ulcere peristomale) (74,75). Formele peristomale pot
apărea de la 2 săptămâni până la 3 ani de la intervenţia chirurgicală şi au la bază un
răspuns imun exagerat faţă de trauma chirurgicală (67).
Fenomenul de exagerare a răspunsului fiziologic la traume minore este o
caracteristică a PG şi poate să apară după orice traumatism, de la înţepătura de ac
până la plaga chirurgicală.
Diagnosticul PG se stabileşte clinic; cu toate acestea, biopsia cutanată din
marginea ulcerului poate fi efectuată cu scopul de a exclude vasculita sau infecţia.
Examenul histopatologic relevă infiltraţie difuză cu neutrofile şi dermoliză, fapt ce
caracterizează dermatozele neutrofilice (76).
Diagnosticul pozitiv necesită prezenţa a trei criterii majore şi cel puţin un
criteriu minor (Tabelul II).
Tratamentul local al leziunii este similar celui adresat altor ulcere cutanate şi
constă din debridarea uşoară a materialului necrotic, comprese umede îmbibate în
soluţie salină, unguente topice. Tacrolimusul topic poate fi de asemenea util (78),
ca şi injectarea intralezională a unui CS (79). În cazurile de BII activă, tratamentul
general se suprapune celui al bolii inflamatorii, dar corticoizii în doze mari repre-
108 Bolile inflamatorii intestinale

zintă o parte a schemei terapeutice. Tratamentul sistemic de primă linie este repre-
zentat de prednisolon în doze mari. Puls terapia intravenoasă timp de 3 zile este
foarte eficientă. O dată cu apariţia ameliorării clinice se trece la scăderea atentă a
dozelor. În cazurile corticoid-dependente sau corticoid-refractare (nici o ameliorare
după 5 zile de tratament), se iniţiază terapia imunosupresoare. În cazurile uşoare se
poate folosi asocierea de corticoizi cu dapsone, cu o doză iniţială de 100 mg
dapsone po/zi, crescând gradat până la 200-300 mg/zi (80). În cazurile mai severe
se folosesc ciclosporina sau tacrolimus (81). Pacienţii corticodependenţi necesită
tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină. În cazurile rezistente, infliximabul
în doza de 5 mg/kg s-a dovedit eficient (80,82); totuşi, folosirea infliximabului în
aceste cazuri este încă în curs de cercetare. Studiile recente au confirmat efectul
favorabil al adalimumabului în tratamentul PG la pacienţii cu BII (83).
Intervenţia chirurgicală trebuie evitată, deoarece poate determina apariţia
unor noi leziuni de PG (84). Evoluţia PG poate fi uneori de durată, dar în general
este controlată cu tratament medical. Aproximativ 35% din pacienţi prezintă reci-
diva PG.
Tabelul II. Criterii de diagnostic pentru pioderma gangrenosum
(adaptat după [77])
Criterii majore
ulcer cu margini violacee, bine delimitate, care conţine pustule,
clinice
noduli, bule sau leziuni vegetante
infiltrat neutrofilic în derm şi hipoderm, cu ulceraţii la nivelul
histologice
epidermului
microbiologice culturi de la nivelul leziunilor negative
Criterii minore
asocierea BII, neoplaziilor hematologice, a colegenozelor sau
clinice vasculitelor
absenţa diabetului zaharat sau a insuficienţei venoase cronice
laborator prezenţa diferiţilor autoanticorpi

Reţineţi !
• PG este cea mai severă manifestare cutanată din BII; apare în proporţii relativ
egale în RCUH şi BC.
• Leziunea PG este unică sau multiplă şi se însoţeşte de durere; apare ca papulă
eritematoasă care evoluează spre ulceraţie cu margini neregulate şi dimensiuni
variabile de la câţiva cm la un membru întreg.
• Tratamentul local este cel al ulcerului cutanat; particulare sunt tacrolimusul
local şi injectarea intralezională de corticosteroid.
• Tratamentul sistemic are în centru dozele mari de CS; la pacienţii cortico-
refractari sau cortico-dependenţi se folosesc alte imunosupresoare, de tipul
ciclosporinei sau azatioprinei.
• Evitaţi intervenţia chirurgicală (risc de apariţie a unor noi leziuni).
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 109

Sindromul Sweet
Sindromul Sweet (SS) reprezintă o altă formă de dermatoză neutrofilică care
se poate asocia cu BII. Se caracterizează prin apariţia unor plăci sau placarde
eritematoase, cu margini violacee, acoperite de pustule sau bule care pot ulcera.
Leziunile sunt situate în special la nivelul toracelui, feţei şi se asociază cu mani-
festări sistemice precum febră, mialgii, artralgii, profilul biologic fiind caracterizat
de un sindrom inflamator nespecific dominat de neutrofilie. Frecvent pacienţii cu
sindrom Sweet sunt diagnosticaţi cu boli inflamatorii sistemice precum colage-
nozele, BII sau cu diferite neoplazii. BII sunt cel mai frecvent asociate cu sindro-
mul Sweet, dar prevalenţa acestuia în rândul pacienţilor cu BII este mult mai
scăzută faţă de PG (85).
SS este mai frecvent la pacienţii de sex feminin, diagnosticaţi cu BC şi se
asociază cu episoadele de activitate ale bolii, cu toate că au existat cazuri în care SS
a precedat diagnosticul de BC sau a apărut după 3 luni de la proctocolectomie
pentru RCUH (77).
Tratamentul constă în administrarea de corticoterapie sistemică, precum
prednison, formele recurente fiind tratate cu ajutorul terapiei imunosupresoare
precum ciclposporina în monoterapie sau asociată cu corticoterapia, dapsona,
azatioprină sau ciclofosfamidă. Medicaţia biologică, anti-TNFα poate fi utilizată cu
succes în tratamentul formelor refractare (86,87).
Leziuni cutanate granulomatoase:
boală Crohn cutanată sau metastatică şi manifestări orofaciale
Boala Crohn cutanată (metastatică)
Boala Crohn cutanată (metastatică) reprezintă o complicaţie rară a BC defi-
nită prin prezenţa de leziuni cutanate granulomatoase necazeificate, asemănătoare
cu leziunile intestinale. Această MEI este mai frecventă la femei şi se caracterizează
prin prezenţa unor noduli subcutanaţi sau a unor ulcere care nu se vindecă la nivelul
membrelor inferioare sau mai rar la nivel genital. BC cutanată poate îmbrăca două
forme: cea genitală – mai întâlnită la copii, caracterizată prin edem, eritem, ulce-
raţii la nivel labial, scrotal sau penian şi forma non-genitală localizată în special la
nivelul membrelor inferioare, trunchiului sau a membrelor superioare. Leziunile nu
se asociază cu activitatea bolii şi răspund la tratamentul specific BII (89).
Manifestările orofaciale
Manifestările orofaciale sunt reprezentate de stomatita aftoasă, cheilita angu-
lară, leziunile nodulare mucoase (în “piatră de pavaj”), nodulii gingivali sau fisurile
dure la nivelul buzelor. Leziunile orale pot apărea atât la pacienţii cu BC cât şi la
cei cu RCUH, uneori anterior diagnosticului bolii. Din punct de vedere clinic
ulceraţiile nu se pot diferenţia de cele asociate infecţiei herpetice sau de ulcerele
orale idiopatice şi sunt mai frecvente în BC. Cu toate că biopsia este rareori nece-
sară, aceasta poate evidenţia granuloamele necazeificate (în cazul BC), asemănă-
toare cu cele de la nivel intestinal. Prezenţa leziunilor aftoase nu se corelează cu
severitatea bolii, iar ulceraţiile de mici dimensiuni se pot vindeca fără cicatrici, spre
deosebire de ulcerele mari la care cicatricile sunt frecvent întâlnite. Tratamentul
110 Bolile inflamatorii intestinale

este simptomatic, recomandându-se topice pe bază de xilină, iar antibioticele cu


administrare topică sunt necesare doar în cazul suprainfecţiei bacteriene. Formele
recurente sau refractare la tratament pot beneficia de corticoterapie sistemică,
tratament imunomodulator sau tratament biologic (90).
Dermatoze asociate cu BII
Multe alte afecţiuni cutanate au fost descrise la pacienţii cu BII, cum sunt
psoriazisul, vitiligo, eritemul multimorf, urticaria, lichenul plan, amiloidoza secun-
dară, epidermoliza buloasă dobândită şi poliarterita nodoasă cutanată (91). Întrucât
marea majoritate a acestor dermatoze au fost raportate ca şi cazuri singulare, apari-
ţia lor în contextul BII reprezintă mai probabil o coincidenţă, decât o reală MEI.
Psoriazisul este de aproximativ cinci ori mai frecvent la pacienţii cu BC, iar
genele implicate în calea IL-12/IL-23 au fost asociate cu ambele boli, limfocitele
Th 17 jucând un rol important în patogeneza leziunilor cutanate şi intestinale (77).
Manifestări cutanate secundare complicaţiilor
Malnutriţia este frecvent asociată cu BII şi apare consecutiv malabsorbţiei,
inflamaţiei cronice de la nivelul tractului gastrointestinal, a diareei, sângerărilor şi
fistulelor. Pacienţii cu BII sunt deficitari în proteine, carbohidraţi, vitamine,
minerale, şi în special asociază deficit de fier.
Toate acestea determină apariţia unor modificări cutanate caracterizate de
prurit, paloare, hipopilozitate (secundare deficitului de fier), echimoze, peteşii sau
gingivoragii (secundare deficitului de vitamină K sau C), stomatite angulare,
cheilite, glosite, eroziuni mucoase (secundare deficitului de vitamine din grupul B
şi acid folic), hipercheratoză foliculară ce afectează în principal faţa de extensie a
extremităţilor (secundară deficitului de vitamină A) şi acrodermatita enteropatică
secundară deficitului de zinc (77).

Manifestări oculare
Manifestările oculare apar la 2-5% din pacienţii cu BII (92,93). Acestea se
asociază adesea cu alte MEI, în particular cu artrita periferică şi cu EN. Pacienţii cu
afectare colonică sau ileocolonică prezintă mai frecvent manifestări oculare
comparativ cu cei cu afectare izolată a intestinului subţire (94).
Manifestările oculare variază de la simpla conjunctivită la grade mai severe
de inflamaţie oculară, cum sunt irita, episclerita, sclerita şi uveita anterioară.
Cazurile uşoare de conjunctivită pot fi diagnosticate clinic, dar celelalte situaţii
trebuie adresate precoce unui oftalmolog, pentru diagnostic de acurateţe.
Episclerita este cea mai frecventă manifestare oculară, constănd în inflamaţia
ţesutului episcleral bogat în vase sanguine. Apare mai adesea în BC decât în RCUH
şi nu afectează acuitatea vizuală. Episoadele inflamatorii apar în asociere cu acti-
vitatea bolii inflamatorii de bază.
Episclerita trebuie suspectată la pacienţi care prezintă roşeaţă brusc instalată
la unul sau ambii ochi, însoţită de senzaţie de iritaţie şi arsură. Sensibilitatea la
palpare este obişnuită, dar acuitatea vizuală nu este influenţată. Reuşita trata-
mentului se bazează pe folosirea corticosteroizilor (CS) topici în asociere cu terapia
bolii inflamatorii (95).
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 111

Sclerita este o afecţiune mai severă, care interesează straturile mai profunde
ale ochiului. Poate perturba acuitatea vizuală şi netratată poate determina leziuni
permanente. Tabloul clinic poate fi similar cu cel de episclerită; coloraţia roz sau
violet a sclerei examinată la lumina naturală face deosebirea dintre cele două con-
diţii (95). Tratamentul trebuie să fie mai agresiv, constând în CS sistemici sau
imunosupresoare. Controlul bolii inflamatorii subjacente este important pentru
prevenirea recurenţelor.
Uveita este mai rară decât episclerita şi apare la 0,5-3% din pacienţii cu BII;
se asociază frecvent cu manifestări articulare şi cutaneomucoase. Suspiciunea cli-
nică de uveită trebuie avută în faţa oricărui pacient cu simptome oculare şi alte
MEI. Poate afecta acuitatea vizuală doar în cazul interesării segmentului posterior.
Uveita apare de obicei bilateral, are debut insidios şi evoluţie de durată (96). Este
mai frecventă la femei şi nu se asociază întotdeauna activităţii bolii inflamatorii.
Tabloul clinic constă în durere oculară, înceţoşarea vederii, fotofobie şi cefalee.
Evaluarea imediată oftalmologică este mandatorie. La examenul cu oftalmo-
scopul, uveita se prezintă ca edem perilimbic şi congestie la nivelul camerei ante-
rioare. Congestia conjunctivală şi opacifierea corneei pot fi de asemenea observate.
Un episod acut de uveită poate determina leziuni permanente ale ochiului, ca
atrofia irisului, depozite sau sinechii ale cristalinului. De aceea, tratamentul trebuie
să fie mai agresiv în cazul afectării camerei posterioare a ochiului. Tratamentul cu
corticosteroizi (CS) topici şi sistemici este decisiv; uneori sunt necesare injecţii
intraoculare cu CS. Terapia corticoidă trebuie continuată în jur de 4 săptămâni,
ameliorarea clinică semnalând începerea scăderii dozelor. Petru ameliorarea irido-
spasmului se folosesc picături cu efect midriatic.
Terapia cu infliximab poate fi eficientă la pacienţii cu boală refractară (97);
infliximabul a avut efect favorabil asupra uveitei într-un caz de BC care asocia ca
MEI uveita şi sacroileita (98).

Reţineţi !
• Manifestările oculare din BII apar mai frecvent la pacienţii cu afectare colo-
nică sau ileocolonică; se pot asocia cu alte MEI,ca artrita periferică şi EN.
• Episclerita este cea mai frecventă manifestare oculară; se prezintă ca roşeaţă
brusc instalată la unul sau ambii ochi, însoţită de senzaţie de iritaţie şi arsură.
• Sclerita are un tablou clinic asemănător cu cel al episcleritei, dar este mai
severă. Netratată, poate afecta acuitatea vizuală.
• Uveita se manifestă clinic prin durere oculară, înceţoşarea vederii, fotofobie şi
cefalee.
• În prezenţa acestor simptome, examenul oftalmologic este mandator.

Manifestări hepatobiliare şi pancreatice


Colangita sclerozantă primitivă (CSP), afecţiune inflamatorie cronică a duc-
telor biliare, este principala MEI din RCUH, dar poate să apară şi în BC, în special
la pacienţii cu afectare colonică (99). CSP se manifestă prin inflamaţia, stenoza şi
112 Bolile inflamatorii intestinale

fibroza ductelor biliare medii şi mari intra- şi extrahepatice (100). Asocierea dintre
CSP şi BII este cunoscută; 75% din pacienţii cu CSP au RCUH şi alţi 5-10%
prezintă BC. Pe de altă parte, doar 3-5% din pacienţii cu RCUH şi 2% din pacienţii
cu BC dezvoltă CSP. Dintre pacienţii cu RCUH, cei cu afectare colonică extinsă
sunt mai predispuşi să dezvolte CSP decât cei care au doar afectarea colonului
stâng. CSP este mai frecventă între 30-59 ani, iar prevalenţa este mai mare la sexul
masculin (2:1). Evoluţia CSP nu este relaţionată cu cea a bolii inflamatorii, CSP
putând să apară cu ani înainte sau după debutul simptomatologiei intestinale.
Apariţia litiazei biliare la un pacient cu BII ar trebui să impună o evaluare pentru
CSP. Icterul poate să apară oricând (din cauza stenozelor biliare) şi de obicei se
remite spontan.
Datele de laborator arată creşterea nivelului fosfatazei alcaline, cu valori
normale ale aminotransferazelor. Valorile albuminei şi ale timpului de protrombină
sunt normale până la momentul dezvoltării unei hepatopatii avansate şi a cirozei
hepatice. Pentru confirmarea diagnosticului, vizualizarea tractului biliar este manda-
torie. Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (CPRE) poate fi urmată de
colangită la pacienţii cu CSP, din cauza drenajului biliar neadecvat; de aceea, este
rezervată în scop terapeutic, pentru protezarea stenozelor biliare strânse. Colangio-
grafia prin rezonanţă magnetică (colangioIRM) este metoda diagnostică de elecţie,
care evidenţiază neregularităţi şi stenoze multifocale ale ductelor biliare intra şi
extrahepatice; imaginea tipică este de “şirag de mărgele”.
Examenul histologic arată modificări de la fibroză concentrică obliterantă a
ductelor biliare până la infiltrate inflamatorii cronice în spaţiile portale.
Au fost descrise titruri mari de anticorpi anti-citoplasmă neutrofilică (p-
ANCA) la 80% din pacienţi (101), ca şi titruri decelabile de anticorpi împotriva
muşchiului neted, celulelor parietale şi antigenelor nucleare (33% din pacienţi) (79).
CSP este cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea colangiocarci-
nomului; acesta apare la 12-15% din pacienţii cu CSP adresaţi pentru transplant
hepatic (79). Diagnosticarea colangiocarcinomului poate fi foarte dificilă din cauza
asemănării dintre imaginile colangiografice ale CSP şi ale colangiocarcinomului.
Nici un tratament medical nu s-a dovedit eficient în prevenirea progresiei
CSP. Utilizarea acidului ursodeoxicholic (UDCA) este controversată. Cu toate
acestea, după unii autori, acidul ursodeoxicholic (UDCA) ar întârzia evoluţia bolii
(102) şi ar scade riscul displaziei colorectale la pacienţii cu RCUH (103,104).
Acest ultim efect al UDCA este foarte important atâta timp cât riscul de apariţie a
cancerului colorectal este semnificativ crescut la pacienţii cu RCUH şi CSP,
comparativ cu cei care au doar RCUH (105).
Tratarea precoce a colestazei este mandatorie pentru evitarea complicaţiilor
septice şi constă din dilatări endoscopice cu/fără montare de stent.
CSP evoluează lent şi independent de parcursul RCUH, spre dezvoltarea unor
complicaţii precum hipertensiunea portală şi insuficienţa hepatică cronică. Pentru
boala hepatică în stadiu avansat, opţiunea o reprezintă transplantul hepatic (106).
Managementul pacienţilor cu BII şi CSP impune o abordare multidiscipli-
nară. Modificarea testelor hepatice la un pacient cu BII trebuie să vizeze consultul
hepatologului, în vederea diagnosticării eventuale a CSP, precum şi a tratamen-
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 113

tului. Singurul tratament curativ este transplantul hepatic (ortotopic). În situaţia


diagnosticării unui colangiocarcinom sau a unui cancer colorectal, trebuie consultat
chirurgul oncolog.
Reţineţi !
• Modificarea testelor hepatice (în special creşterea valorii fosfatazei alcaline, cu
valori normale ale aminotransferazelor), apariţia litiazei biliare sau icterului la
un pacient cu BII impune cercetarea CSP.
• Pentru diagnosticul CSP este esenţială colangioIRM, care permite vizualizarea
tractului biliar.
• Tratamentul constă în administrarea UDCA şi dilatarea endoscopică ± stenta-
rea stenozelor biliare, dar singura terapie curativă o reprezintă transplantul
hepatic.

Complicaţii hepatobiliare
Litiaza biliară este frecventă la pacienţii cu BII, în special la cei cu BC cu
afectare ileală. Colelitiaza apare la 25% (13-34%) din pacienţii cu BC (107), în
principal datorită întreruperii circuitului enterohepatic şi malabsorbţiei sărurilor bi-
liare, secundare afectării ileonului terminal.
Anomaliile testelor funcţionale hepatice (creşterea aminotransferazelor şi a
fosfatazei alcaline) sunt frecvente la pacienţii cu malnutriţie, sepsis şi steatoză
hepatică în cadrul puseelor severe de BII. Acestea se corelează cu activitatea bolii
inflamatorii şi revin la normal odată cu remisiunea BII. S-a raportat apariţia
hepatotoxicităţii drog-induse după utilizarea unor medicamente ca tiopurinele,
metotrexatul, sulfasalazina, ciclosporina şi agenţii biologici. Consumul de alcool
poate creşte riscul de toxicitate hepatică. Testarea pentru virusul hepatitei B, C şi
pentru infecţia TBC este obligatorie înainte de iniţierea agenţilor biologici. Alţi
factori care favorizează steatoza hepatică la pacienţii cu boală severă sunt malnu-
triţia şi tratamentul corticosteroid.
Tromboza venei porte este o complicaţie rară care apare în asociere cu tulbu-
rările de coagulare secundare inflamaţiei cronice intestinale.

Manifestări pancreatice
Pacienţii cu BII prezintă un risc crescut de apariţie a pancreatitelor acute şi
cronice (108-110).
În ceea ce priveşte pancreatita acută, este dificilă aprecierea incidenţei reale
a MEI (111). Pancreatita medicamentoasă (drog-indusă) poate fi determinată de
variate medicamente din schema terapeutică a BII; este un efect advers frecvent al
terapiei cu azatioprină şi 6-mercaptopurină, dar apare mai rar după folosirea
aminosalicilaţilor şi a corticosteroizilor. Pancreatita drog-indusă se caracterizează
prin debutul în primele săptămâni de la începerea terapiei (112), evoluţia relativ
uşoară şi remisiunea rapidă după întreruperea medicaţiei. În special în BC, factorii
cauzali ai pancreatitei pot fi reprezentaţi de afectarea duodenală/papilară sau de
complicaţiile biliare.
114 Bolile inflamatorii intestinale

Pancreatita idiopatică poate fi luată în consideraţie numai după excluderea


complicaţiilor extraintestinale; aceasta este o reală MEI, riscul fiind crescut în
contextul BII (1-1,5%). Autoanticorpii pancreatici au fost detectaţi la 40% din
pacienţii cu BC (113). Prevalenţa apare crescută atât la pacienţii cu BC cât şi la cei
cu RCUH, precum şi la rudele de gradul I (114).
Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili dacă aceşti autoanticorpi sunt
implicaţi în patogeneza pancreatitei din BII şi dacă sunt utili pentru identificarea
pacienţilor la risc pentru apariţia complicaţiilor pancreatice.
Pancreatita cronică. Câteva studii raportează modificări ale ductelor pan-
creatice (evidenţiate prin CPRE) la pacienţii cu BII (115,116). Alte studii ale secre-
ţiei pancreatice exocrine au indicat insuficienţă pancreatică exocrină la o minoritate
din pacienţii cu BII (110,117). Patogeneza pancreatitei cronice din BII rămâne
neclară.
Reţineţi !
• La pacienţii cu BII pancreatita este mai frecvent de cauză medicamentoasă,
apărând ca efect advers al terapiei cu azatioprină şi 6-mercaptopurină, mai rar
după folosirea aminosalicilaţilor sau a corticosteroizilor.
• În BC pancreatita poate să apară secundar afectării duodenale/papilare sau a
complicaţiilor biliare.

Manifestări neurologice
Afectarea neurologică în BII are un mecanism complex la baza căruia stau
deficitele nutriţionale secundare malabsorbţiei, procesele autoimune inclusiv feno-
menele de vasculită de la nivelul vaselor mici (vasa nervorum), efectele adverse ale
medicaţiei şi infecţiile asociate cu imunosupresia (118).
Polineuropatia periferică este cea mai frecventă manifestare neurologică
asociată cu BII, în special cu BC. Clinic se caracterizează prin parestezii apărute
secundar afectării fibrelor neuronale mici (118). Polineuropatia periferică poate
apărea devreme în evoluţia BII şi se poate asocia cu neuropatia axonală sau chiar
cu forme demielinizante de neuropatie. Toate aceste afectări neuronale răspund la
terapie imunomodulatoare sau la corticoterapie, ceea ce susţine conceptul injuriei
imune de la nivel axonal (119).
Paralizia nervilor cranieni a fost descrisă în special la pacienţii cu BC, cel
mai frecvent afectaţi fiind nervul optic, acustico-vestibularul şi nervul facial.
Mecanismul fiziopatologic aflat la baza acestei MEI este reprezentat de micro-
infarctele survenite în vasele mici care hrănesc fibrele nervoase, secundare infla-
maţiei şi a fenomenelor de vasculită (120). Afectarea funcţiei vestibulare caracte-
rizată de ameţeli, vertij, greaţă şi pierderea temporară a echilibrului a fost descrisă
în special în relaţie cu RCUH, în timp ce pierderea neurosenzorială a auzului s-a
asociat cu ambele boli (118).
Pacienţii cu BII au un risc mai mare de evenimente trombotice secundare
inflamaţiei cronice, motiv pentru care atât trombozele venoase cât şi cele arteriale
sunt mult mai frecvente la această categorie de pacienţi, fapt ce contribuie la
creşterea incidenţei accidentelor vasculare cerebrale ischemice. Trombozele de la
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 115

nivelul sinusului cavernos sau a altor vene cerebrale sunt la fel de frecvente ca
trombozele arteriale la pacienţii cu BII (121).
Scleroza multiplă a fost asociată atât cu BC cât şi cu RCUH, însă este dificil
de a diferenţia leziunile produse secundar sclerozei multiple, de cele produse prin
microinfarctele cerebrale secundare leziunilor de vasculită, ambele având drept
consecinţă apariţia zonelor de atrofie cerebrală şi a lacunarismului. Peste 50%
dintre pacienţii cu BII prezintă leziuni asimptomatice ale substanţei albe, compa-
tibile cu diagnosticul de scleroză multiplă (119).
Alte simptome precum migrenele, sindromul Parkinson-like, sindroamele
cerebeloase, sindromul de oboseală cronică, incontinenţa urinară, spasmele muscu-
lare, mielopatia progresivă, empiemele epidurale şi subdurale şi fenomenele de
encefalopatie au fost descrise în asociere cu BII (118).

Manifestări renale şi pulmonare


Litiaza renală, uropatia obstructivă şi fistulizarea tractului urinar sunt MEI
relativ frecvente, care apar la 6-23% din pacienţii cu BII (122).
Amiloidoza secundară este o complicaţie sistemică rară care afectează rini-
chii. Tabloul clinic constă în proteinurie, insuficienţă renală şi uremie. Studiile au
arătat frecvenţa mai mare la bărbaţi faţă de femei (3:1) şi prevalenţa de 10 ori mai
mare la pacienţii cu BC faţă de cei cu RCUH (123). Se asociază adesea cu alte
MEI. Diagnosticul poate fi precizat prin biopsie hepatică, rectală sau renală.
Transplantul renal a ameliorat supravieţuirea, deşi rata de supravieţuire rămâne
doar de 60% la 15 ani (124).
Perturbări subclinice ale funcţiei respiratorii sunt frecvente la pacienţii cu
BII (124). Boli respiratorii clinic manifeste sunt extrem de rare. Bronşita cronică,
bronşiectazia, stenoza subglotică şi bronşiolita au fost raportate în asociere cu BII
(125,126). Aceste entităţi pot să apară la nefumători şi nu se relaţionează cu acti-
vitatea bolii inflamatorii de bază.
Aminosalicilaţii pot rareori determina boli interstiţiale pulmonare.

Mesaje pentru practician


• Atât BC cât şi RCUH se pot asocia cu numeroase MEI, care definesc
fenotipuri clinice specifice.
• Alături de importanţa recunoaşterii, diagnosticului corect şi tratamentul
adecvat al MEI, asocierea acestora cu activitatea, severitatea, extensia şi
modalitatea evolutivă a bolii inflamatorii este interesantă şi incitantă.
• Studiile recente au recunoscut asocierea dintre anumite MEI şi activitatea
BII, în special pentru EN, artropatia de tip 1, inflamaţia oculară şi
pyoderma gangrenosum.
• Deocamdată, MEI nu reprezintă markeri clinici de acurateţe pentru
predicţia evoluţiei sau a severităţii bolii inflamatorii.
116 Bolile inflamatorii intestinale

Bibliografie

1. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in


inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2001;96:1116-1122.
2. Ricart E, Panaccione R, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn
WJ. Autoimmune disorders and extraintestinal manifestations in fi rst-degree familial and spo-
radic inflammatory bowel disease: a case-control study. Inflamm Bowel Dis 2004;10:207-214.
3. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The clustering of other chronic infl ammatory diseases in
infl ammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2005;129:827-836.
4. Mendoza JL, Lana R, Taxonera C, Alba C, Izquierdo S, Diaz- Rubio M. Extraintestinal mani-
festations in infl ammatory bowel disease: differences between Crohn’s disease and ulcerative
colitis. Med Clin (Barc) 2005;125:297-300.
5. Roussomoustakaki M, Satsangi J, Welsh K, Louis E, Fanning G, Targan S, Landers C, Jewell DP.
Genetic markers may predict disease behavior in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology
1997;112:1845-1853.
6. Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, Cheng H, Welsh KI, Jewell DP. Uveitis and erythema nodosum
in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology
2002;123:714-718.
7. Orchard TR, Thiyagaraja S, Welsh KI, Wordsworth BP, Hill Gaston JS, Jewell DP. Clinical
phenotype is related to HLA genotype in the peripheral arthropathies of inflammatory bowel
disease. Gastroenterology 2000;118:274-278.
8. Mallas EG, Mackintosh P, Asquith P, Cooke WT. Histocompatibility antigens in infl ammatory
bowel disease. Their clinical significance and their association with arthropathy with special
reference to HLA-B27 (W27). Gut 1976;17:906-910.
9. van Milligen de Wit AW, van Deventer SJ, Tytgat GN. Immunogenetic aspects of primary scle-
rosing cholangitis: implications for therapeutic strategies. Am J Gastroenterol 1995;90:893-900.
10. Greenstein AJ, Janowitz HD, Sachar DB. The extra-intestinal complications of Crohn‘s disease
and ulcerative colitis: a study of 700 patients. Medicine (Baltimore) 1976;55:401-412.
11. Salvarani C, Vlachonikolis IG, van der Heijde DM, et al. Musculoskeletal manifestations in a
population-based cohort of inflammatory bowel disease patients. Scand J Gastroenterol. 2001;
36:1307–1313.
12. Monsén U, Sorstad J, Hellers G, Johansson C. Extracolonic diagnoses in ulcerative colitis: an
epidemiological study. Am J Gastroenterol. 1990;85(6):711-6.
13. Oshitani N, Watanabe K, Nakamura S, Higuchi K, Arakawa T. Extraintestinal complications in
patients with ulcerative colitis. Nippon Rinsho 2005;63:874-878.
14. Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in infl ammatory bowel
disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42:387-391.
15. Scarpa R, del Puente A, D'Arienzo A, di Girolamo C, della Valle G, Panarese A, Lubrano E,
Oriente P. The arthritis of ulcerative colitis: clinical and genetic aspects. J Rheumatol 1992;
19(3):373-7.
16. Orchard TR, Dhar A, Simmons JD, Vaughan R, Welsh KI, Jewell DP. MHC class I chain-like
gene A (MICA) and its associations with inflammatory bowel disease and peripheral arthropathy.
Clin Exp Immunol 2001;126: 437-440.
17. Katja S Rothfuss, Edmond F Stange, Klaus R Herrlinger. Extraintestinal manifestations and
complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006;12(30):4819-4831.
18. Ferraz MB, Tugwell P, Goldsmith CH. Meta-analysis of sulfasalazine in ankylosing spondylitis.
Atra E J Rheumatol 1990;17(11):1482-6.
19. Cipolla G, Crema F, Sacco S, Moro E, de Ponti F, Frigo G. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
and inflammatory bowel disease: current perspectives. Pharmacol Res 2002;46:1-6.
20. Leonidas A. Bourikas, Konstantinos A. Papadakis. Musculoskeletal Manifestations of Inflam-
matory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1915–1924.
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 117

21. de Vlam K, Mielants H, Cuvelier C, De Keyser F, Veys EM, De Vos M. Spondyloarthropathy is


underestimated in infl ammatory bowel disease: prevalence and HLA association. J Rheumatol
2000;27:2860-2865.
22. Mielants H, Veys EM, De Vos M, Cuvelier C, Goemaere S, De Clercq L, Schatteman L, Elewaut
D. The evolution of spondyloarthropathies in relation to gut histology. I. Clinical aspects. J
Rheumatol 1995;22:2266-2272.
23. Maugars Y, Mathis C, Berthelot JM, Charlier C, Prost A. Assessment of the effi cacy of sacroiliac
corticosteroid injections in spondylarthropathies: a double-blind study. Br J Rheumatol 1996;35:
767-770.
24. Nikfar S, Rahimi R, Rezaie A, et al. A meta-analysis of the efficacy of sulfasalazine in
comparison with 5-aminosalicylates in the induction of improvement and maintenance of
remission in patients with ulcerative colitis. Dig Dis Sci. 2008 (in press).
25. Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M.Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of
axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a
Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum. 1999;42:2325–2329.
26. Generini S, Giacomelli R, Fedi R, Fulminis A, Pignone A, Frieri G, Del Rosso A, Viscido A,
Galletti B, Fazzi M, Tonelli F, Matucci-Cerinic M. Infl iximab in spondyloarthropathy associated
with Crohn’s disease: an open study on the effi cacy of inducing and maintaining remission of
musculoskeletal and gut manifestations. Ann Rheum Dis 2004;63:1664-1669.
27. Peloso PM, Braun J. Expanding the armamentarium for the spondyloarthropathies. Arthritis Res
Ther 2004;6 Suppl 2:S36-43.
28. Marzo-Ortega H, McGonagle D, O’Connor P, Emery P. Efficacy of etanercept for treatment of
Crohn’s related spondyloarthritis but not colitis. Ann Rheum Dis 2003;62:74-76.
29. Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. Magnetic resonance imaging examinations of the spine
in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor
alpha receptor fusion protein etanercept. Arthritis Rheum 2005;52:1216-1223.
30. Kruithof E, De Rycke L, Roth J, Mielants H, Van den Bosch F, De Keyser F, Veys EM, Baeten
D. Immunomodulatory effects of etanercept on peripheral joint synovitis in the spondyl-
arthropathies. Arthritis Rheum 2005;52:3898-3909.
31. van Vollenhoven R, Harju A, Brannemark S, et al. Treatment with infliximab (Remicade) when
etanercept (Enbrel) has failed or vice versa: data from the STURE registry showing that switching
tumour necrosis factor alpha blockers can make sense. Ann Rheum Dis. 2003;62:1195–1198.
32. Barthel HR, Gille T, Halbsguth A, et al. Successful treatment with adalimumab in infliximab-
resistant Crohn’s disease. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:1464–1465.
33. Gomez-Reino JJ, Carmona L.Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an
observational study of 488 patients over a four-year period. Arthritis Res Ther 2006;8:R29.
34. Nikas SN, Voulgari PV, Alamanos Y, et al. Efficacy and safety of switching from infliximab to
adalimumab: a comparative controlled study. Ann Rheum Dis 2006;65:257–260.
35. Bombardieri S, Ruiz AA, Fardellone P, et al. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid
arthritis in patients with a history of TNF-antagonist therapy in clinical practice. Rheumatology
2007;46:1191–1199.
36. Braun J, Baraliakos X, Listing J, et al. Differences in the incidence of flares or new onset of
inflammatory bowel diseases in patients with ankylosing spondylitis exposed to therapy with anti-
tumor necrosis factor alpha agents. Arthritis Rheum 2007;57:639–647.
37. American Gastroenterological Association medical position statement: guidelines on osteoporosis
in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003;124:791-794.
38. Bernstein CN, Blanchard JF, Leslie W, Wajda A, Yu BN. The incidence of fracture among
patients with infl ammatory bowel disease. A population-based cohort study. Ann Intern Med
2000;133:795-799.
39. Hylander E, Ladefoged K, Madsen S. Calcium balance and bone mineral content following small-
intestinal resection. Scand J Gastroenterol 1981;16:167-176.
40. Silvennoinen J, Risteli L, Karttunen T, Risteli J. Increased degradation of type I collagen in
patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1996;38:223-228.
118 Bolile inflamatorii intestinale

41. Compston JE, Judd D, Crawley EO, Evans WD, Evans C, Church HA, Reid EM, Rhodes J.
Osteoporosis in patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1987;28:410-415.
42. Pigot F, Roux C, Chaussade S, Hardelin D, Pelleter O, Du Puy Montbrun T, Listrat V, Dougados
M, Couturier D, Amor B. Low bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease.
Dig Dis Sci 1992;37:1396-1403.
43. Silvennoinen J, Risteli L, Karttunen T, Risteli J. Increased degradation of type I collagen in
patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1996;38:223-228.
44. Bjarnason I, Macpherson A, Mackintosh C, Buxton-Thomas M, Forgacs I, Moniz C. Reduced
bone density in patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1997;40:228-233.
45. Staun M, Tjellesen L, Thale M, Schaadt O, Jarnum S. Bone mineral content in patients with
Crohn’s disease. A longitudinal study in patients with bowel resections. Scand J Gastroente-rol
1997;32:226-232.
46. Pollak RD, Karmeli F, Eliakim R, Ackerman Z, Tabb K, Rachmilewitz D. Femoral neck osteo-
penia in patients with infl ammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998;93:1483-1490.
47. Hela S, Nihel M, Faten L, Monia F, Jalel B, Azza F, Slaheddine S. Osteoporosis and Crohn’s
disease. Joint Bone Spine 2005;72:403-407.
48. Siffiledeen JS, Fedorak RN, Siminoski K, Jen H, Vaudan E, Abraham N, Seinhart H, Greenberg
G. Bones and Crohn’s: risk factors associated with low bone mineral density in patients with
Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:220-228.
49. van Staa TP, Cooper C, Brusse LS, Leufkens H, Javaid MK, Arden NK. Infl ammatory bowel
disease and the risk of fracture. Gastroenterology 2003;125:1591-1597.
50. Motley RJ, Clements D, Evans WD, Crawley EO, Evans C, Rhodes J, Compston JE. A four-year
longitudinal study of bone loss in patients with infl ammatory bowel disease. Bone Miner 1993;
23: 95-104.
51. Roux C, Abitbol V, Chaussade S, Kolta S, Guillemant S, Dougados M, Amor B, Couturier D.
Bone loss in patients with inflammatory bowel disease: a prospective study. Osteoporos Int 1995;
5: 156-160.
52. Kanis JA. An update on the diagnosis of osteoporosis. Curr Rheumatol Rep 2000; 2: 62-66.
53. Vestergaard P. Prevalence and pathogenesis of osteoporosis in patients with infl ammatory bowel
disease. Minerva Med 2004;95:469-480.
54. Campieri M, Ferguson A, Doe W, Persson T, Nilsson LG. Oral budesonide is as effective as oral
prednisolone in active Crohn’s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997;41:
209-214.
55. D’Haens G, Verstraete A, Cheyns K, Aerden I, Bouillon R, Rutgeerts P. Bone turnover during
short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn’s disease. Aliment
Pharmacol Ther 1998; 12: 419-424.
56. Vogelsang H, Ferenci P, Resch H, Kiss A, Gangl A. Prevention of bone mineral loss in patients
with Crohn’s disease by longterm oral vitamin D supplementation. Eur J Gastroenterol Hepatol
1995;7:609-614
57. Adachi J, Cranney A, Goldsmith CH, Bensen WG, Bianchi F, Cividino A, Craig GL, Kaminska
E, Sebaldt RJ, Papaioannou A. Intermittent cyclic therapy with etidronate in the prevention of
corticosteroid induced bone loss. J Rheumatol 1994;21:1922-1926.
58. Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, Zizic TM, Wallach S, Sewell
KL, Lukert BP, Axelrod DW, Chines AA. Risedronate therapy prevents corticosteroidinduced
bone loss: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-
group study. Arthritis Rheum 1999;42:2309-2318.
59. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, Sacco-Gibson NA, Wenderoth DH, Adami S, Eusebio RA,
Devogelaer JP. Effi cacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroidinduced
osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteo-
porosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15:1006-1013.
60. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, Thamsborg G, Liberman
UA, Delmas PD, Malice MP, Czachur M, Daifotis AG. Alendronate for the prevention and
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 119

treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid- Induced Osteoporosis Inter-


vention Study Group. N Engl J Med 1998;339:292-299.
61. Clements D, Compston JE, Evans WD, Rhodes J. Hormone replacement therapy prevents bone
loss in patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1993;34:1543-1546.
62. Tavarela Veloso F. Review Review article: skin complications associated with inflammatory
bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20(4):50-3.
63. Huang BL, Chandra S, Shih DQ. Skin manifestations of inflammatory bowel disease. Front
Physio 2012;3:1-13.
64. Williams H, Walter D, Orchard TR. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel
disease. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:597-605.
65. Yüksel I, Başar O, Ataseven H, Ertuğrul I, Arhan M, Ibiş M, Dağli U, Demirel BT, Ulker A,
Seçilmiş S, Saşmaz N. Mucocutaneous manifestations in inflammatory bowel disease. Inflamm
Bowel Dis 2009;15(4):546-50.
66. Freeman HJ. Erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in 50 patients with Crohn’s disease.
Can J Gastroenterol 2005;19:603–606.
67. Levine JS, Burakoff R. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Gastro-
enterol Hepatol 2011;7:235–241.
68. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature
2011;474:307–317.
69. Freeman HJ. Erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in 50 patients with Crohn's disease.
Can J Gastroenterol 2005;19(10):603-6.
70. Trost LB, McDonnell JK: Important cutaneous manifestations of infl ammatory bowel disease.
Postgrad Med J 2005;81:580–585.
71. Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, et al.: Uveitis and erythema nodosum in infl ammatory bowel
disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology 2002;123:714–718.
72. Thornton JR, Teague RH, Low-Beer TS, Read AE. Pyoderma gangrenosum and ulcerative colitis.
Gut 1980;21(3):247-8.
73. Georgiou G, Pasmatzi E, Monastirli A, Tsambaos D. Cutaneous manifestations of inflammatory
bowel disease. Hosp Chron 2006;1:158–168.
74. Lebwohl M, Lebwohl O. Review Cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 1998;4(2):142-8.
75. Hughes AP, Jackson JM, Callen JP. Clinical features and treatment of peristomal pyoderma
gangrenosum. JAMA 2000;284:1546-1548.
76. Ahronowitz I, Harp J, Shinkai K. Etiology and management of pyoderma gangrenosum: a
comprehensive review. Am J Clin Dermatol 2012;13:191–211.
77. Marzano AV, Ishak RS, Saibeni S, et al. Autoinflammatory skin disorders in inflammatory bowel
disease, pyoderma gangrenosum and Sweet’s syndrome: a compressive review and disease
classification criteria Clinic Rev Allerg Immunol 2013;45:202-210.
78. Chiba T, Isomura I, Suzuki A, Morita A. Topical tacrolimus therapy for pyoderma gangrenosum.
J Dermatol 2005;32:199-203.
79. Jonathan S Levine, Robert Burakoff. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel
disease. Gastroenterol Hepatol (NY) 2011;7(4):235-241.
80. Galun E, Flugelman MY, Rachmilewitz D. Pyoderma gangrenosum complicating ulcerative
colitis: successful treatment with methylprednisolone pulse therapy and dapsone. Am J Gastro-
enterol 1986;81:988-989.
81. Matis WL, Ellis CN, Grifths CE, Lazarus GS. Treatment of pyoderma gangrenosum with cyclo-
sporine. Arch Dermatol. 1992;128:1060–1064
82. Regueiro M, Valentine J, Plevy S, Fleisher MR, Lichtenstein GR. Infliximab for treatment of
pyoderma gangrenosum associated with infl ammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003;
98:1821-1826
83. Cariñanos I, Barreiro-De Acosta M, Domènech E. Adalimumab for pyoderma gangrenosum
associated with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2011;17:153–164.
120 Bolile inflamatorii intestinale

84. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma
gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2006;55:505–509.
85. Paoluzi OA, Crispino P, Amantea A, et al. Diffuse febrile dermatosis in a patient with active
ulcerative colitis under treatment with steroids and azathioprine: a case of Sweet’s syndrome.
Case report and review of literature. Dig Liver Dis 2004;36:361–366.
86. Cohen PR .Neutrophilic dermatoses: a review of current treatment options. Am J Clin Dermatol
2009;10:301–312.
87. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH (2010) Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel
disease: epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med 2010;42:97–114.
88. Canpolat F, Cemil BC,Yilmazer D, et al. Pyoderma vegetans associated with ulcerative colitis: a
case with good response to steroids. Case Rep Dermatol 2011;3:80–84.
89. Lestre S, Ramos J, Joao A, and Serrao V. Cutaneous Crohn’s disease presenting as genital warts:
successful treatment with adalimumab. Eur. J. Dermatol 2012;20:504–505.
90. Quezada S, Turner PL, Alexiev B, et al. Severe refractory orofacial Crohn’s disease: report of a
case. Dig Dis Sci 2009;54:2290–2295.
91. Fellermann K, Rudolph B, Witthoft T, Herrlinger KR, Tronnier M, Ludwig D, Stange EF. Sweet
syndrome and erythema nodosum in ulcerative colitis, refractory to steroids: successful treatment
with tacrolimus. Med Klin (Munich) 2001;96:105-108.
92. Petrelli EA, McKinley M, Troncale FJ. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease.
Ann Ophthalmol 1982;14:356-360.
93. Petrelli EA, McKinley M, Troncale FJ. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease.
Ann Ophthalmol 1982;14:356–360.
94. Das KM. Relationship of extraintestinal involvements in inflammatory bowel disease: new
insights into autoimmune pathogenesis. Dig Dis Sci 1999;44:1–13.
95. Mintz R, Feller ER, Bahr RL, Shah SA. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 2004;10:135–139.
96. Lyons JL, Rosenbaum J T. Uveitis associated with inflammatory bowel disease compared with
uveitis associated with spondyloarthropathy. Arch Ophthalmol 1997;115:61–64.
97. Suhler EB, Smith JR, Wertheim MS, et al. A prospective trial of infliximab therapy for refractory
uveitis: preliminary safety and efficacy outcomes. Arch Ophthalmol 2005;123:903–912.
98. Suhler EB, Smith JR, Wertheim MS, Lauer AK, Kurz DE, Pickard TD, Rosenbaum JT. A
prospective trial of infliximab therapy for refractory uveitis: preliminary safety and efficacy
outcomes. Arch Ophthalmol 2005;123:903-912.
99. Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PB, Vyberg M, Tage-Jensen U, Rasmussen SN.
Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn‘s disease.
Scand J Gastroenterol 1997;32:604-610.
100. Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995;332:924–933.
101. Duerr RH, Targan SR, Landers CJ, LaRusso NF, Lindsay KL, Wiesner RH, Shanahan F.
Neutrophil cytoplasmic antibodies: a link between primary sclerosing cholangitis and ulcerative
colitis. Gastroenterology 1991;100:1385-1391.
102. Stiehl A. Ursodeoxycholic acid therapy in treatment of primary sclerosing cholangitis. Scand J
Gastroenterol Suppl 1994;204:59-61.
103. Pardi DS, Loftus EV Jr, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a
chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 2003;124:889-893.
104. Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, Bronner MP, Kimmey MB, Kowdley KV, Brentnall TA.
Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative
colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001;134:89-95.
105. Broome U, Lofberg R, Veress B, Eriksson LS. Primary sclerosing cholangitis and ulcerative
colitis: evidence for increased neoplastic potential. Hepatology 1995; 22: 1404-1408.
106. Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PB, Vyberg M, Tage-Jensen U, Rasmussen SN.
Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn‘s disease.
Scand J Gastroenterol 1997;32:604-610.
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 121

107. Lapidus A, Bångstad M, Aström M, Muhrbeck O. The prevalence of gallstone disease in a


defined cohort of patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 1999;94:1261–1266.
108. Weber P, Seibold F, Jenss H. Acute pancreatitis in Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol 1993;
17:286-291.
109. Barthet M, Hastier P, Bernard JP, Bordes G, Frederick J, Allio S, Mambrini P, Saint-Paul MC,
Delmont JP, Salducci J, Grimaud JC, Sahel J. Chronic pancreatitis and infl ammatory bowel
disease: true or coincidental association? Am J Gastroenterol 1999;94:2141-2148.
110. Hegnhoj J, Hansen CP, Rannem T, Sobirk H, Andersen LB, Andersen JR. Pancreatic function
in Crohn’s disease. Gut 1990;31:1076-1079.
111. Herrlinger KR, Stange EF. The pancreas and inflammatory bowel diseases. Int J Pancreatol
2000;27:171-179.
112. Stein RB, Hanauer SB. Comparative tolerability of treatments for infl ammatory bowel disease.
Drug Saf 2000;23:429-448.
113. Stocker W, Otte M, Ulrich S, Normann D, Finkbeiner H, Stokker K, Jantschek G, Scriba PC.
Autoimmunity to pancreatic juice in Crohn‘s disease. Results of an autoantibody screening in
patients with chronic infl ammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1987;
139:41-52.
114. Joossens S, Vermeire S, Van Steen K, Godefridis G, Claessens G, Pierik M, Vlietinck R, Aerts
R, Rutgeerts P, Bossuyt X. Pancreatic autoantibodies in infl ammatory bowel disease. Infl amm
Bowel Dis 2004;10:771-777.
115. Axon AT, Ashton MG, Lintott DJ. Pancreatogram changes in patients with calculous biliary
disease. Br J Surg 1979; 66: 466-470.
116. Heikius B, Niemela S, Lehtola J, Karttunen T, Lahde S. Pancreatic duct abnormalities and
pancreatic function in patients with chronic infl ammatory bowel disease. Scand J Gastro-
enterol 1996; 31: 517-523.
117. Angelini G, Cavallini G, Bovo P, Brocco G, Castagnini A, Lavarini E, Merigo F, Tallon N,
Scuro LA. Pancreatic function in chronic infl ammatory bowel disease. Int J Pancreatol 1988;
3:185-193.
118. Ferro JM, Oliveira SN, Correia L. Neurologic manifestations of inflammatory bowel diseases.
Handb Clin Neurol 2014;120:595-605. doi: 10.1016/B978-0-7020-4087-0.00040-1.
119. Cieplik N, Stangel M, Bachmann O. Neurological complications of inflammatory bowel
diseases Nervenarzt 2013;84(2):190-196.
120. Singh S, Kumar N, Loftus EV Jr, Kane SV. Neurologic complications in patients with
inflammatory bowel disease: increasing relevance in the era of biologics. Inflamm Bowel Dis.
2013; 19(4): 864-872.
121. Cognat E, Crassard I, Denier C, Vahedi K, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis in inflam-
matory bowel diseases: eight cases and literature review. Int J Stroke 2011;6(6):487-492
122. Banner M P. Genitourinary complications of inflammatory bowel disease. Radiol Clin North
Am 1987;25:199–209.
123. Wester AL, Vatn MH, Fausa O. Secondary amyloidosis in inflammatory bowel disease: a study
of 18 patients admitted to Rikshospitalet University Hospital, Oslo, from 1962 to 1998. Inflamm
Bowel Dis 2001;7:295–300.
124. Herrlinger KR, Noftz MK, Dalhoff K, Ludwig D, Stange EF, Fellermann K. Alterations in
pulmonary function in inflammatory bowel disease are frequent and persist during remis-
sion. Am J Gastroenterol 2002;97:377–381.
125. Camus P, Piard F, Ashcroft T, Gal AA, Colby TV. The lung in inflammatory bowel
disease. Medicine (Baltimore) 1993;72:151–183.
126. Spira A, Grossman R, Balter M. Large airway disease associated with inflammatory bowel
disease. Chest 1998;113:1723–1726.
122 Bolile inflamatorii intestinale

Examenul endoscopic
în bolile inflamatorii intestinale*
Anca Trifan, Cătălin Sfarti

Obiective educaţionale
• Indicaţiile şi contraindicaţiile evaluării endoscopice în bolile inflamatorii
intestinale idiopatice.
• Descrierea tipurilor de leziuni specifice colitelor şi caracteristicile endo-
scopice ale acestora.
• Rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) – diagnostic colonoscopic.
• Colonoscopia – diagnosticul cancerului de colon şi supravegherea onco-
logică.
• Displazia în bolile inflamatorii intestinale (BII).
• Tehnici speciale de depistare a displaziei şi a cancerului colo-rectal.
• Strategia de detecţie a cancerului în BII.
• Boala Crohn (BC) – diagnostic colonoscopic.
• Diagnosticul diferenţial RCUH/BC.

1. Introducere
Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale (BII) se realizează pe baza as-
pectului clinic, a leziunilor identificate la examenele imagistice şi a modificărilor
histopatologice.
Endoscopia este metoda cu acurateţea maximă pentru evaluarea mucoasei
intestinale şi este singura metodă care permite şi realizarea unui examen histopato-
logic necesar pentru diagnostic.
În cazul bolilor inflamatorii colonice, colonoscopia are indicaţie certă, dar
trebuie utilizată judicios, metoda prezentând riscuri deosebite în anumite situaţii.
La un pacient cu suspiciune de boală inflamatorie intestinală, colonoscopia eviden-
ţiază leziunile mucoase sugestive, permiţând evaluarea activităţii şi extensia
acestora. Suplimentar, permite biopsierea zonelor suspecte, analiza răspunsului la
diverse tratamente, şi permite o evaluare mai corectă a indicaţiei chirurgicale.

*
Acest articol reprezintă o variantă revizuită şi adăugită (în colaborare cu Cătălin Sfarti) a capitolului
„Bolile inflamatorii ale colonului: colitele” din volumul Anca Trifan, Manual de endoscopie, vol. II.
Colonoscopia, Editura Junimea, Iaşi, 2003, pp. 165-187.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 123

Colonoscopia prezintă o acurateţe semnificativ crescută în evaluarea bolilor


inflamatorii intestinale comparativ cu clisma baritată, mai ales pentru leziunile
discrete şi puţin supradenivelate. La pacienţii cunoscuţi cu boală inflamatorie idio-
patică veche, cu risc crescut de malignizare, colonoscopia reprezintă metoda utili-
zată în programele de supraveghere şi screening pentru cancerul colorectal (1).
Examenul endoscopic pentru diagnosticul sau evaluarea unei boli inflama-
torii intestinale idiopatice este reprezentat, cel mai frecvent, de colonoscopie, dar
există şi alte metode endoscopice utile în acest scop: videocapsula endoscopică
pentru intestin subţire sau colon, endoscopia digestivă superioară pentru identifica-
rea unor leziuni mucoase ale bolii Crohn situate în tubul digestiv superior, entero-
scopia, utilă în special în scop terapeutic (dilatare de stenoze, plasare de stent-uri,
hemostază) şi chiar colangiopancreatografia endoscopică retrogradă pentru diagnosti-
cul unei eventuale colangite sclerozante primitive asociate. Un aspect important în
evaluarea colonoscopică a pacienţilor cu suspiciune de boală inflamatorie este
necesitatea de a tenta intubarea ileonului, manevră cu o rată de succes de 80-97%,
cu biopsie de la acest nivel, chiar dacă macroscopic aspectul este normal. Colono-
scopia cu ileoscopie are o sensibilitate de 74% şi o specificitate de 100% în diag-
nosticul bolii Crohn, conducând la o valoare predictivă pozitivă de 100% (2).

2. Pregătirea pentru colonoscopie


Pregătirea pentru colonoscopie în cazul colitelor este extrem de importantă,
deoarece un colon insuficient curăţat poate avea multiple repercusiuni: afectează
vizualizarea mucoasei şi rata de diagnostice corecte, poate determina repetarea
procedurii, prelungeşte timpul de inserţie a colonoscopului care va creşte atât
disconfortul pacientului cât şi costurile procedurii. Pregătirea trebuie adaptată în
funcţie de tranzitul pacientului: dacă acesta are mai puţin de trei scaune/zi pregă-
tirea se face în mod uzual (dietă hidrică, 150-300 ml citrat de magneziu, PEG, aso-
ciat sau nu cu clisme), dar în situaţia unui tranzit foarte accelerat şi semne de boală
activă, se evită administrarea de laxative, utilizându-se doar PEG sau, în cazuri
grave, se practică investigaţia fără pregătire prealabilă. La pacienţii cu boală infla-
matorie severă dacă se indică administrarea de PEG, aceasta se face sub strictă
supraveghere medicală, deoarece există riscul unui sindrom subocluziv (1).

3. Indicaţiile şi contraindicaţiile evaluării endoscopice


în bolile inflamatorii intestinale idiopatice
Endoscopia are un rol cheie atât în diagnosticul cât şi în managementul
bolilor inflamatorii intestinale. Chiar dacă există şi alte metode imagistice comple-
mentare utile, examenul endoscopic este singurul care permite biopsierea obliga-
torie pentru confirmarea diagnosticului. Colonoscopia este realizată, de obicei, la
evaluarea iniţială pentru confirmarea diagnosticului, evaluarea severităţii şi a
extensiei afecţiunii. De asemenea, este utilă ulterior, pentru a aprecia răspunsul la
tratament şi pentru screening-ul displaziei şi a cancerului (3).
Indicaţiile majore ale colonoscopiei în bolile inflamatorii intestinale sunt
rezumate în Tabelul I (4).
124 Bolile inflamatorii intestinale

Tabelul I. Indicaţiile colonoscopiei în bolile inflamatorii intestinale


Indicaţiile colonoscopiei în bolile inflamatorii
Screening-ul cancerului
Evaluarea activităţii bolii
Evaluarea extensiei bolii
Diagnostic iniţial
Evaluarea unui sindrom diareic de etiologie neprecizată
Monitorizarea tratamentului
Evaluare perioperatorie
Managementul stenozelor
Contraindicaţiile colonoscopiei în cazul BII sunt reprezentate de peritonita
acută, megacolonul toxic sau iminenţa acestuia, colitele severe sau situaţii când
investigaţia precipită perforaţia. Coagulopatiile severe, trombocitopenia şi neutro-
penia importante, suspiciunea de abcese sunt de asemenea contraindicaţii pentru
procedură. În bolile inflamatorii acute severe nu trebuie făcute eforturi de efectuare
a colonoscopiei totale, ci trebuie examinat doar atât cât este suficient pentru diag-
nostic (1,4).
Uneori, rectosigmoidoscopia poate fi suficientă, pentru a evita perforaţia
colonică care reprezintă cea mai frecventă complicaţie majoră a colonoscopiei
diagnostice cu o rată de circa 0, 25% (5).

4.Leziuni endoscopice ale BII


Defectele mucoasei, care reprezintă leziunile ulcerative sugestive de boală
inflamatorie intestinală (fig. 1), pot îmbrăca mai multe aspecte: ulcere superficiale
sau profunde de diferite forme sau cu variate distribuţii, ulceraţii aftoide sau
eroziuni (1,6,7). Ulcerele aftoide sunt ulcere discrete, cu dimensiuni de câţiva
milimetri, cu formă rotundă sau ovalară, halou hiperemic şi înconjurate de obicei
de mucoasă normală. Distribuţia lor este segmentară, putând fi localizate: oriunde (BC),
aria ileo-cecală (tuberculoză, colita cu Yersinia), valva ileocecală (Campylobacter),
colon stâng (Campylobacter, Salmonella), rectul (Entamoeba). Densitatea lor este
mare în BC, relativ mare în amoebiază şi colita cu Yersinia şi mică în tuberculoză
sau boala Behçet.
Direcţia de distribuţie (aranjare) a ulcerelor poate fi sugestivă pentru diag-
nostic: direcţie longitudinală (BC), circulară sau faţă în faţă (tuberculoză) sau la
întâmplare (celelalte colite).
Aspectul de piatră de pavaj (fig. 2) este rezultatul unei combinaţii între
ulcere şi ulceraţii longitudinale şi edem asociat cu nodularitatea submucoasei; mu-
coasa care acoperă numeroasele leziuni supradenivelate, nodulare este cu aspect
normal, lucioasă. Este specifică pentru BC, dar poate fi uneori observată şi în colita
ischemică, cea acută hemoragică sau după consum de antibiotice.
Polipoza inflamatorie este o sechelă a unor BII asociate cu distrucţii epi-
teliale severe. Este deseori observată în RCUH, dar apare şi în BC, tuberculoză,
Behçet etc. Polipii sunt cu aspect de dom sau pediculaţi, uneori cu aspect de
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 125

stalactite-stalagmite sau în deget de mănuşă (fig. 3); mucoasa din jur şi cea care îi
acoperă este anormală, hiperemică, uneori cu ulceraţii sau exudat. Distribuţia
polipilor inflamatori poate fi difuză sau la nivelul unui segment; în rect sunt de
obicei rari. Când există polipi foarte numeroşi, trebuie făcut uneori diagnosticul
diferenţial cu ”piatra de pavaj”. Acesta se bazează pe faptul că polipii din această
condiţie au baza mai mare decât înălţimea, iar mucoasa este normală (1,8).

(a) (b)
Fig. 1. Aspecte endoscopice de leziuni ulcerative: (a) ulcer aftoid;
(b) ulcer relativ profund “ştanţat”

Fig. 2. Aspect endoscopic Fig. 3. Polip inflamator cu aspect


de “piatră de pavaj” de “deget de mănuşă”

Diverticulii inflamatori (saculaţiile) provin din cicatrizarea ulcerelor pro-


funde; au gura largă, sunt superficiali şi de dimensiuni variabile. Sunt mai frecvenţi
la nivelul colonului drept.
Stenozele care apar în BII pot fi datorate următoarelor elemente: fibroza
marcată asociată cu îngroşarea muscularei mucoasei, ulcerele profunde cu cicatri-
zare defectuoasă, polipii inflamatori care se aglomează într-un segment sau can-
cerul de colon care poate determina stenoză malignă. În RCUH, stenozele sunt
rare; dar dacă apar, trebuie exclus în primul rând cancerul de colon, deoarece
frecvent ele sunt maligne. În BC stenozele sunt frecvente, rigide şi sunt datorate
inflamaţiei, fibrozei sau ulcerelor longitudinale.
126 Bolile inflamatorii intestinale

Fistulele sunt dificil de diagnosticat endoscopic; sunt specifice BC, dar pot
apărea şi în alte colite severe (1,2,6,7).
Biopsia şi examenul anatomopatologic au un rol destul de limitat în diag-
nosticul BII. De obicei, produsul bioptic cuprinde doar mucoasă şi rareori muscu-
lara mucoasei şi submucoasă. Poate identifica granuloame, abcese criptice, infiltrat
inflamator mononuclear (aspecte sugestive pentru colite cronice) sau arhitectură
normală a criptelor, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare, dezorganizarea arhi-
tecturii criptelor, eventual abcese criptice superficiale (aspecte sugestive pentru
colite acute autolimitate) (1,2,8).

5. Rectocolita ulcerohemoragică (RCUH)


Din punct de vedere anatomopatologic, RCUH are câteva caracteristici
majore: afectează întotdeauna rectul, dar nu şi canalul anal sau ileonul (cu excepţia
ileitei de reflux), leziunile sunt continui şi pot afecta diferite lungimi de colon
(proctită, proctosigmoidită, colită subtotală, pancolită) fără a cruţa niciun segment
pe porţiunea de colon afectată. Leziunile au diferite grade de severitate (hiperemie,
edem, eroziuni, ulcere) şi afectează primordial mucoasa. Fibroza nu este caracte-
ristică şi nici afectarea transmurală.
5.1. Diagnosticul colonoscopic
Diagnosticul este suspectat pe baza anamnezei şi stabilit cu ajutorul colono-
scopiei. Aceasta poate fi efectuată fără pregătire prealabilă, dar chiar şi în aceste
condiţii, în cazurile severe, trebuie luată în considerare posibilitatea agravării bolii
sau a declanşării unui puseu din cauza investigaţiei.
Elementele fundamentale de diagnostic sunt identificate de obicei la nivelul
rectului (fig. 4): leziuni mucoase difuze, simetrice, fără arii ”cruţate”, care debu-
tează din regiunea distală a rectului, imediat după linia dentată. Ulcerele sau ulce-
raţiile sunt secundare inflamaţiei mucoasei şi nu sunt obligatorii pentru diagnostic.
Chiar dacă nu există leziuni patognomonice pentru RCUH, distribuţia leziunilor
din această boală este specifică şi este esenţială pentru diagnostic. Singura situaţie
când rectul pare ”cruţat” în RCUH este după tratamente locale. Dispersia leziunilor
spre zonele proximale ale colonului se face în aceeaşi manieră de cuprindere di-
fuză, simetrică, omogenă (fig. 5) şi se poate opri oriunde, realizând o demarcare
netă de mucoasa neafectată, aspect de asemenea specific şi important în diagnosti-
cul diferenţial (fig. 6) (1,2).
Gradul de activitate endoscopică a RCUH se stabileşte cel mai uşor utilizând
ca unic parametru sângerarea:
• grad 0 (uşoară) – non-hemoragică spontan sau la atingere uşoară, caracte-
rizată doar prin hiperemie şi ştergerea desenului vascular;
• grad 1 (moderată) – hemoragică la atingere uşoară, dar nu spontan;
• grad 2 (severă) – sângerândă spontan. Tendinţa la sângerare este un aspect
sugestiv pentru RCUH (1,2,8).
Altă clasificare a activităţii RCUH în 4 grade este ilustrată în Tabelul II.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 127

Fig. 4. Aspectul endoscopic Fig. 5. Aspectul endoscopic al dispersiei


al rectului în RCUH leziunilor în mod difuz, simetric şi omogen

Fig. 6. Demarcare netă între mucoasa afectată şi cea normală

Tabelul II. Gradele de activitate ale RCUH: evaluare endoscopică


Grad Modificări endoscopice
Mucoasă palidă cu desen vascular bine demarcat
Grad 0 – inactivă Nodularitate fină, dar identificabilă, submucoasa normal colorată
(fig. 7) (cazurile de remisiune a bolii)
Arborizare terţiară a vaselor (neovascularizaţie arteriolară)
Grad 1 – uşoară Mucoasă edemaţiată, hiperemică, roşie, lucioasă, dar netedă cu voa-
(fig. 8) lare a desenului vascular
Mucoasă edemaţiată, eritematoasă, cu suprafaţă fin granulară Arii
Grad 2 – moderată
sporadice de hemoragie mucoasă spontană (peteşii) Friabilitate la
(fig. 9)
atingere uşoară
Mucoasă edemaţiată, granulară, friabilă cu sângerare spontană
Grad 3 – severă
şi posibil exudat muco-purulent
(fig. 10)
Ocazional ulceraţii mucoase, câteodată mari, numeroase
128 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 7. Aspect endoscopic sugestiv Fig. 8. Aspect endoscopic sugestiv


pentru RCUH inactivă – grad 0 pentru RCUH cu activitate uşoară – grad 1

Fig. 9. Aspect endoscopic sugestiv pentru Fig. 10. Aspect endoscopic sugestiv pentru
RCUH cu activitate moderată – grad 2 pentru RCUH cu activitate severă – grad 3

5.2. RCUH în stadiul de activitate


În acest stadiu al bolii (fig. 11), endoscopic se pot observa următoarele
modificări: voalarea sau ştergerea desenului vascular, edem cu hiperemie difuză,
uniformă, granularitatea mucoasei, tendinţă la sângerare, prezenţa exudatului
mucopurulent şi uneori eroziuni sau ulcere. Ulcerele sunt determinate de exfolierea
mucoasei, ca urmare a abceselor criptice şi distrucţiei epiteliale consecutive. Pot fi
superficiale sau profunde, unice sau multiple, cu dimensiuni de la câţiva mm la
câţiva cm şi forme variate, serpiginoase, liniare, ovalare sau chiar circulare şi cu
margini de obicei neregulate. În formele severe, ulcerele pot fi de mari dimensiuni,
cu tendinţă la confluare, creând o ”mare de ulceraţii”, iar mucoasa restantă se
detaşează, lăsând arii denudate (fig. 12).
Cel mai specific caracter al ulcerelor nu este reprezentat de aspectul lor, ci
de localizarea acestora în plină mucoasă patologică; spre deosebire de boala Crohn,
în RCUH mucoasa din jur este congestivă, friabilă, sângerândă (fig. 13). Ulcerele
discrete, aftoide înconjurate de mucoasă normală sunt excepţionale în RCUH, şi
pot fi întâlnite mai ales în faza de remisiune. Severitatea se evaluează după gradul
de friabilitate a mucoasei cu tendinţă la sângerare (spontană sau la atingere) şi după
extensia ariilor de denudare mucoasă. Când apare tendinţa de vindecare, eritemul
capătă un aspect asimetric, pătat (1,2,6).
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 129

Fig. 11. Fază de activitate a RCUH Fig. 13. RCUH – ulcer localizat
în plină mucoasă patologică

Fig. 12. “Mare de ulceraţii” – arii denudate

5.3. Procesul de remisiune a RCUH


În faza de remisiune a bolii, inflamaţia, edemul şi congestia scad, mucoasa îşi
recapătă culoarea normală, desenul vascular începe să se observe, dar rămâne nere-
gulat. În plus, dispare friabilitatea mucoasei şi tendinţa la sângerare (fig.14).
Procesul de remisiune nu apare simultan în toate regiunile, leziunile devenind
asimetrice, neomogene cu un fals aspect parcelar. Ulcerele pot dispărea, dar există
şi posibilitatea persistenţei unor ulcere în plină mucoasă de aspect normal, care
creează probleme de diagnostic diferenţial, dacă pacientul nu a fost evaluat ante-
rior. Controlul endoscopic limitat (rectoscopie sau sigmoidoscopie) al procesului
de remisiune, cu urmărirea evoluţiei sub tratament poate fi util pentru monito-
rizarea pacientului şi selectarea tipului de regim terapeutic adecvat, dar nu este
considerat mandatoriu. Unele probleme în evaluarea remisiunii pot apărea când se
vizualizează doar rectul la pacienţii care urmează tratament local cu 5-ASA sau
corticoizi, deoarece mucoasa poate fi cvasinormală la acest nivel, iar mai sus
leziunile să denote activitate. Se recomandă efectuarea rectosigmoidoscopiei de
câte ori este posibil pentru a evita astfel de situaţii.
130 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 14. RCUH în faza de remisiune


RCUH cicatrizată (silenţioasă) se caracterizează prin mucoasă palidă cu
aspect atrofic, fără tendinţă la sângerare, cu pseudopolipi; în formele severe,
pancolice se pot identifica diverticuli inflamatori localizaţi la nivelul colonului
drept. În cazul perioadelor lungi de remisiune, mucoasa poate căpăta un aspect
cvasinormal, persistând doar neregularitatea desenului vascular (aspect terţiar) şi
eventual câţiva pseudopolipi (fig. 15).
Pseudopolipii şi diverticulii inflamatori sunt elemente obişnuite în RCUH.
Este posibil ca pseudopolipii să fie grupaţi dând aspectul de polipoze sau mase
tumorale (fig. 16). Polipii inflamatori sau pseudopolipii provin din resturile epi-
teliale care rămân printre sau la marginile ulcerelor extensive şi care, în procesul de
cicatrizare, protruzionează în lumen. Sunt de dimensiuni variabile (câţiva mm – 1,5 cm)
şi forme diverse (sesili, pediculaţi, bizari), moi, friabili, acoperiţi uneori cu exudat
albicios sau de culoare mai roşie decât mucoasa din jur. La 5% dintre pacienţii cu
RCUH, sunt prezenţi polipi adenomatoşi, iar abordarea lor este aceeaşi ca în
absenţa colitei. Dificultatea constă în diferenţierea polipilor adenomatoşi de cei
inflamatori; anumite elemente trebuie să atragă atenţia asupra posibilităţii naturii
adenomatoase şi impun biopsierea lor: baza largă, neregularitatea suprafeţei,
diferenţele de culoare faţă de polipii inflamatori. Dacă se efectuează polipectomie,
coagularea trebuie să fie extrem de atentă, mucoasa din jur fiind patologică, fria-
bilă, cu risc crescut de sângerare sau perforaţie (1,2,7).

Fig. 15. Aspect endoscopic Fig. 16. Pseudopolipi cu aspect de masă


de RCUH cicatrizată tumorală care stenozează parţial lumenul
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 131

5.4. Consecinţele RCUH asupra aspectului lumenului colonului


Modificările inflamatorii ale mucoasei (edem, infiltrat inflamator) determină
apariţia contracţiei şi hipertrofiei musculare, care se traduc macroscopic printr-o
ştergere a haustraţiilor colonului, cu retracţii şi modificări de lumen. Modificările
cele mai evidente sunt la nivelul colonului transvers, unde aspectul triunghiular
este înlocuit de unul aproape rotund, tubular. Ştergerea haustrelor este dovada unei
boli cronice de durată suficient de lungă. În final, aspectul poate fi de microcolon:
scurt, rigid, tubular, uşor de intubat (fig. 17).

Fig. 17. Aspect de microcolon (scurt, rigid, tubular, uşor de intubat) a RCUH
Stenozele sunt neobişnuite în RCUH, dar pot apărea fie datorită unor mase
de pseudopolipi (vezi fig. 16), fie consecutiv unui cancer care complică evoluţia
colitei sau doar ca o consecinţă a lipsei haustrelor şi a hipertrofiei musculare cu
tubularizare a colonului. Stricturile sunt de obicei scurte şi uşor distensibile.
Mucoasa de la nivelul stenozelor păstrează de obicei aspectul lezional din RCUH,
fiind friabilă, hiperemică şi ulcerată; o mucoasă normal colorată, cu un aspect
nodular, indurat şi fără ulceraţiile tipice sugerează mai degrabă malignitatea. Se
recomandă întotdeauna biopsierea şi examinarea întregii lungimi a stenozelor
pentru a identifica eventuale modificări neoplazice; dacă nu s-a reuşit dilatarea şi
trecerea prin strictură, se recomandă intervenţia chirurgicală, deoarece, chiar dacă
este benignă, împiedică supravegherea pe termen lung a mucoasei (1,2).
5.5. Extensia RCUH
Extensia RCUH – proctită, proctosigmoidită, colită subtotală sau pancolită –
este un parametru important, deoarece poate afecta conduita terapeutică ulterioară,
dar trebuie avute întotdeauna în vedere riscurile unei colonoscopii totale la pacien-
ţii cu afectare severă a mucoasei. Dacă nu se reuşeşte colonoscopia totală, aceasta
se va realiza ulterior în condiţii de inactivitate. La pacienţii cu pancolită, gradul de
activitate este de regulă maxim în regiunea colonului stâng, dar ocazional există şi
situaţii când boala pare mai activă proximal de unghiul splenic. În formele subto-
tale, leziunile se opresc la unghiul hepatic, iar în cele stângi, proximal de flexura
splenică.
Afectarea ileală în RCUH (”backwash ileitis”, ileită de reflux) este prezentă
în 10-20% din cazuri şi îmbracă acelaşi aspect cu cea colonică; este mai importantă
în cazurile colectomizate (1,2).
132 Bolile inflamatorii intestinale

5.6. Biopsia
Biopsia şi examenul anatomopatologic în diagnosticul pozitiv al RCUH au
valoare destul de redusă. Sunt totuşi indicate pentru diagnosticul diferenţial cu
colitele acute autolimitate, pentru confirmarea remisiunii (uneori aspectul macro-
scopic al mucoasei poate fi normal, dar examenul microscopic indică semne de
activitate) şi mai ales pentru diagnosticul precoce al cancerului de colon apărut la
cei cu colită veche. Sunt utile şi în cazul în care aspectul endoscopic sugerează
prezenţa unor arii ”cruţate” care fac dificil diagnosticul diferenţial dintre RCUH şi
boală Crohn; segmentele normale macroscopic trebuie să fie şi histologic indemne
pentru ca boala să fie cu adevărat parcelară.
5.7. Colonoscopia în condiţii speciale: RCUH în puseu acut sever
Puseele de RCUH acute, severe, reprezintă o problemă serioasă pentru
clinician din mai multe motive:
a) au potenţial fatal;
b) deciziile terapeutice sunt dificile: lipsa de ameliorare după 5-7 zile de
corticoterapie i.v. indică teoretic ciclosporina i.v. sau colectomia; uneori însă, unii
pacienţi răspund la tratament doar parţial, ceea ce determină amânări, alteori pre-
zintă răspuns mai lent şi se pot indica colectomii inutile; există situaţii când se pot
subevalua pacienţii cu încadrare consecutivă greşită la forme uşoare sau medii
(datorită unor tratamente anterioare), neglijându-se riscul evoluţiei severe;
c) colonoscopia poate fi riscantă şi chiar contraindicată, mai ales dacă se
insistă în vizualizarea completă a colonului. În cazul unui pacient cu criterii de
severitate care nu se ameliorează sub tratament conservator, endoscopia furnizează
criterii pentru tratament agresiv (ciclosporină i.v. sau colectomie); astfel, leziunile
severe de tipul ulcerelor profunde care lasă să se observe striaţiile stratului
muscular (fig. 18), detaşările de mucoasă şi abraziuni mucoase largi sunt factori
predictori pentru evoluţie nefavorabilă (fig. 19), cu apariţia complicaţiilor (mega-
colon, perforaţie) şi indică măsuri drastice (1,2,7).

Fig. 18. Aspecte endoscopice sugestive pentru ulcere profunde


(se pot observa striaţiile stratului muscular)
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 133

Fig. 19. Aspect endoscopic sugestiv pentru detaşările de mucoasă

5.8. Colonoscopia – diagnosticul cancerului de colon


şi supravegherea oncologică
Bolile inflamatorii cronice idiopatice, în particular RCUH, sunt condiţii
asociate cu un risc crescut pentru cancerul colorectal. Riscul general de CCR al
celor cu RCUH severă este de 0,9-8,3 ori mai mare decât al populaţiei generale.
CCR apare la circa 2-4% dintre pacienţii cu RCUH. Totuşi, CCR apărut pe RCUH
reprezintă doar circa 1% din totalul cancerelor de colon. Factorii de risc cei mai
importanţi sunt lungimea segmentului de colon afectat şi durata bolii, dar sunt
incriminate şi gradul de activitate, istoricul familial de cancer colo-rectal sau aso-
cierea colangitei sclerozante primitive. Riscul devine semnificativ după 8-10 ani de
boală în cazul afectării pancolice, după 15 ani în colitele stângi şi creşte cu 0,5-1%
pe an; se estimează că riscul dezvoltării CCR pentru un pacient cu RCUH este de
2% la 10 ani, 9% la 20 ani şi 19% la 30 ani de evoluţie a bolii. (1,9,10). Se pare că
pacienţii diagnosticaţi la vârste mai tinere au risc mai mare; dintre cei cu pancolită
cu debut înainte de 21 de ani, jumătate vor dezvolta de-a lungul vieţii CCR. La cei
cu forme de RCUH subtotală, riscurile sunt mai mici şi doar pentru regiunea de
colon afectată. Dezvoltarea cancerului de colon este responsabilă de o treime din
decese la pacienţii cu RCUH (1,2,10,11).
CCR apărut în cadrul RCUH are următoarele particularităţi:
1) este frecvent multiplu;
2) când apare în cadrul formelor de pancolită este în 40% din cazuri localizat
la nivelul colonului drept, iar în formele subtotale este frecvent rectosigmoidian;
3) histologic este slab diferenţiat cu prognostic nefavorabil;
4) este precedat şi acompaniat de leziuni displazice.
Macroscopic, CCR poate îmbrăca oricare din formele specifice celui spo-
radic (polipoid, ulcerat, infiltrativ sau combinaţii ale acestor forme), dar mai frec-
vent CCR apărut pe fondul RCUH este de tip infiltrativ, fără caractere protruzive şi
cu margini imprecis delimitate (fig. 20). Doar o treime din cancerele colitice sunt
de tip vegetant sau vegetant-ulcerat. Prezenţa ulceraţiilor sau a eroziunilor pe
134 Bolile inflamatorii intestinale

fondul unei componente infiltrative importante este un element util pentru identi-
ficarea leziunilor canceroase plate. Pe de altă parte, cazurile pur infiltrative, fără
defecte mucoase sunt practic imposibil de recunoscut. La pacienţii cu RCUH,
depistarea CCR la colonoscopie este mai dificilă, deoarece displazia se poate dez-
volta şi în mucoasă aparent normală macroscopic, fapt care face ca numai 20-50%
din neoplaziile intraepiteliale să fie depistate la colonoscopiile de rutină (1,9,10).

Fig. 20. Aspect endoscopic de CCR colitic de tip infiltrativ

5.9. Displazia
Displazia este precursorul leziunilor maligne din RCUH şi este definită
histologic prin pierderea polarităţii bazale a nucleilor (pseudostratificare), pleo-
morfism nuclear şi celular (nuclei mari, neregulaţi, cu frecvente mitoze, creşterea
raportului nucleo-citoplasmatic, citoplasmă bazofilă). Poate fi de grad redus sau
înalt. Ca aspect macroscopic, displazia poate fi supradenivelată (rar) sau plană
(95% din cazuri), situaţie în care examenul colonoscopic standard are o acurateţe
redusă. La examenul endoscopic, mucoasa apare îngroşată, catifelată, uşor deco-
lorată, micronodulară (1,11,12). Diagnosticul displaziei şi al gradului acesteia nu
este uşor, dar în mâini experimentate are o rată de reproductibilitate acceptabilă
(discrepanţe majore în 4-7,5% din cazuri). Aspectul epiteliului poate fi modificat
de procesul inflamator sau de tratamentul cu ciclosporină şi să simuleze displazia,
motiv în plus pentru ca screening-ul să se facă în perioadele de remisiune a bolii.
Certitudinea diagnosticului de displazie, mai ales când are şi un corespondent
macroscopic, impune repetarea investigaţiei la un interval scurt şi, dacă se con-
firmă o displazie de grad înalt, se recomandă colectomia. Studiile efectuate au
demonstrat că la 42% din cazurile în care s-a depistat displazie plană de grad înalt,
în piesa de colectomie au fost identificate arii de adenocarcinom, acest procent fiind
de doar 19% în cazul displaziei plane de grad scăzut. Displazia supradenivelată
(mase/leziuni displazice – DALM) este identificată doar în 5% din cazuri şi este
subdivizată în displazie adenomatoasă şi non-adenomatoasă. Acest ultim subtip are
o evoluţie mai agresivă spre cancer şi poate fi vizualizat sub formă de mase,
placarde lezionale sau zone de stenoză. La aceşti pacienţi, se recomandă colec-
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 135

tomie. Tipul adenomatos poate fi identificat ca polipi sesili sau pediculaţi pentru
care se recomandă polipectomie colonoscopică. Dacă examenul histopatologic este
negativ pentru adenocarcinom, nu se recomandă colectomie, doar monitorizare
atentă (1,2,11-13).
Trebuie reţinut că nu toate leziunile displazice evoluează spre cancer; totuşi,
la mare parte dintre pacienţii colectomizaţi din cauza displaziei, examenul piesei
operatorii a identificat cancer, iar cei supravegheaţi pentru displazie de grad
mic au prezentat într-un procent ridicat evoluţia rapidă spre displazie severă sau
cancer (1,12).
5.10. Identificarea displaziei
Displazia este un termen histologic, iar expresia macroscopică a acesteia este
în cazul RCUH foarte puţin expresivă. Ariile de displazie sunt parcelare, pot fi
plate, reprezentate doar de anomalii de culoare, nodularitate sau aspect vilos, sau
pot fi subdenivelate, uşor elevate sau franc supradenivelate (situaţie numită ”dys-
plasia associated lesions or masses” – DALMs) (vezi fig. 16). În ultima situaţie,
leziunile displazice (DALMs) sunt dificil de diferenţiat de pseudopolipi aglomeraţi,
înconjuraţi de mucoasă inflamată; sunt necesare biopsii multiple prelevate din
leziune, dar şi din mucoasa înconjurătoare (1,12,13).
Ca regulă generală, merită reţinut că displazia este dificil de recunoscut
macroscopic şi că cea mai bună metodă de identificare este reprezentată de biop-
sierea extensivă şi riguroasă a mucoasei colonice; se consideră că este necesar să se
preleveze câte 2-4 biopsii (de preferat câte una din fiecare cadran) din 10 în 10 cm,
pe toată lungimea colonului şi din toate modificările suspecte. Biopsiile trebuie
fixate separat şi numerele atribuite contabilizate atent pentru a putea identifica cu
uşurinţă locul eventualei displazii. Se consideră că un număr de 33 de biopsii ar fi
suficient pentru a asigura un grad de confidenţă de 90% în detecţia displaziei.
Atitudinea după identificarea displaziei înalte este de a repeta investigaţia şi a se
realiza un nou examen histologic (eventual şi de către alt anatomopatolog) la un
interval scurt; dacă se confirmă, se recomandă colectomia. În cazul displaziei uşoare, se
micşorează perioadele dintre două colonoscopii de supraveghere (1,11,12,14).
Colonoscopia cu intenţie de screening este indicată la toţi pacienţii cu
RCUH care au debutul simptomelor (nu diagnosticul) de mai mult de 8-10 ani; se
recomandă ca evaluarea să se facă în afara episoadelor acute pentru a nu agrava
boala, dar şi pentru a nu obţine rezultate discutabile (modificările inflamatorii pot
împiedica recunoaşterea leziunilor maligne sau displazice, iar epiteliul poate doar
simula displazia). În cazul în care prima colonoscopie este totală, se face un
diagnostic al extensiei RCUH şi se încadrează pacientul într-un anumit grad de risc.
Celelalte obiective esenţiale ale colonoscopiei sunt identificarea eventualului
cancer şi a displaziei. Se recomandă o primă examinare meticuloasă cu video-
endoscoape, eventual cu magnificare şi utilizarea tehnicilor moderne de evaluare a
displaziei; evaluarea desenului glandular permite identificarea celor mai subtile
leziuni (1,12).
Identificarea cancerului, chiar avansat, este o misiune dificilă când acesta
apare pe teren de rectocolită. Experienţa şi pregătirea pentru recunoaşterea
136 Bolile inflamatorii intestinale

cancerului colitic au un rol esenţial; endoscopistul trebuie să aibă permanent în


minte faptul că leziunea este frecvent infiltrativă, că nu modifică esenţial relieful
mucos şi să considere orice ulceraţie (element puţin obişnuit în RCUH în
remisiune), orice leziune polipoidă suspectă şi orice stenoză ca posibil CCR şi să le
biopsieze (1,12,13).
5.11. Evaluarea unei leziuni polipoide
Polipii inflamatori (pseudopolipii) rezultaţi prin regenerarea epiteliului
restant sunt elemente obişnuite în bolile inflamatorii. Pseudopolipii sunt în general
de dimensiuni mici, lucioşi, netezi, moi, friabili; pot fi şi de dimensiuni mari, chiar
să obstrueze lumenul. Sunt deseori multipli şi biopsierea tuturor este imposibilă.
Totuşi, polipii mai mari de 1 cm, care sângerează spontan, care au o culoare diferită
de a celorlalţi sau formă neregulată trebuie biopsiaţi sau polipectomizaţi (fig. 21).
Pacienţii cu RCUH pot prezenta ca şi populaţia generală polipi adenomatoşi
cu riscurile de malignizare cunoscute. Identificarea acestora doar pe baza exa-
menului macroscopic este dificilă; polipii unici, cu suprafaţă granulară, fără exudat
trebuie suspicionaţi pentru natura adenomatoasă şi trataţi ca atare (polipectomizaţi)
(fig. 22) (1,12,13).
5.12. Evaluarea unei stenoze
Stenozele, deşi fac parte din tabloul endoscopic al RCUH nu sunt foarte
obişnuite. O situaţie înalt sugestivă pentru CCR este prezenţa stenozei la un pacient
cu pancolită de peste 20 ani, asociată eventual cu simptome şi cu câteva caractere
macroscopice deosebite: capăt distal rigid, lumen excentric, margini care seamănă
cu o scoică, nodularitate a mucoasei şi incapacitatea de a o intuba (fig. 23). Deşi
examinarea întregii stenoze ar fi ideală, folosirea forţei este prohibită. Se prele-
vează biopsii şi se foloseşte periuţa pentru citologie pentru prelevarea de material
din interiorul stenozei. Dacă nu s-a reuşit intubarea stenozei, chiar dacă examenul
histologic este negativ pentru cancer se indică colectomia (1,2,15,16,17).
6. Tehnici speciale de depistare a displaziei şi a cancerului colo-rectal
În ultima decadă, au fost dezvoltate multiple tehnici endoscopice pentru a
ameliora rata de diagnostic al displaziei în bolile inflamatorii intestinale. Endo-
scopia standard permite doar evaluarea suprafeţei mucoase şi a vaselor de sânge
superficiale, cu o magnificaţie limitată. Pentru a depăşi aceste limitări, au apărut
numeroase tehnici complementare care permit o vizualizare mai detaliată a mu-
coasei. Acestea includ tehnici de cromoendoscopie, de magnificaţie sau chiar
histologie in vivo.
6.1. Cromoendoscopia
Cromoendoscopia utilizează diverse metode de colorare care îmbunătăţesc
vizualizarea detaliilor mucoasei şi a patternului vascular submucos, cu o acurateţe
diagnostică semnificativ crescută. Există două tipuri majore de cromoendoscopie:
cu sau fără colorant. Principiul metodelor cu colorant constă în utilizarea unui
agent biocompatibil, fie de contrast (indigo carmin 0,2%-0,4%), fie de absorbţie
(albastru de metilen 0,1%-0,5%, cresyl violet 0,2%), substanţe care vor creşte de 3-4
ori rata de detecţie a neoplaziei intraepiteliale (18,19).
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 137

Fig. 21. Aspect de leziune polipoidă Fig. 22. Leziune polipoidă care poate fi
care trebuie considerată suspectă considerată de natură adenomatoasă

Fig. 23. Aspect endoscopic de stenoză cu caractere de malignitate

Există anumite limitări ale metodei care reduc utilizarea ei în practica


curentă: necesită echipamente speciale care cresc costurile, este consumatoare de
timp, colorarea nu este întotdeauna uniformă, iar agentul acoperă parţial vascu-
larizaţia submucoasă care este un criteriu de evaluare important în diagnosticul
bolilor inflamatorii intestinale (20,21). Din aceste motive, au fost dezvoltate teh-
nicile fără colorant care mai sunt numite şi cromoendoscopie virtuală: endoscopie
cu lumină în bandă îngustă (NBI, Olympus), sistemul I-Scan de la Pentax sau
sistemul de potenţare inteligentă a culorii de la Fujinon (FICE). NBI utilizează
filtre optice situate în sursa de lumină a endoscopului care îngustează lăţimea de
bandă a spectrului luminos, ceea ce accentuează vizibilitatea patternului vascular.
Sistemele I-Scan şi FICE au acelaşi principiu fizic la bază, dar nu utilizează filtre
optice, ci o tehnologie computerizată de estimare spectrală care reconstruieşte o
imagine virtuală pornind de la o imagine endoscopică, prin creşterea intensităţii
138 Bolile inflamatorii intestinale

benzii de albastru şi reducerea intensităţii benzilor de roşu şi verde. Rezultatul este


similar: creşterea vizibilităţii patternului vascular şi a detaliilor mucoase.
Există studii care au demonstrat că utilizarea endoscopiei NBI cu magni-
ficaţie este utilă în depistarea neoplaziei intraepiteliale la pacienţii cu RCUH. S-a
observat că identificarea unui pattern vascular tortuos prin NBI este un indiciu util
pentru depistarea zonelor displazice în timpul colonoscopiilor de screening, cu o
sensibilitate de 75% şi o specificitate de 81%. În plus NBI poate aprecia gradul de
inflamaţie mucoasă la pacienţii cu colită fără modificări macroscopice în endosco-
pia standard (18,20,21).
6.2. Endoscopia cu magnificaţie
Endoscopia cu magnificaţie utilizează o lentilă mobilă pentru a realiza o
magnificare de până la 150 de ori. Combinând cu colorarea cu albastru de metilen
creşte rata de biopsii corect ţintite în ţesut displazic, dar şi rata de detecţie precoce
a neoplaziei intraepiteliale şi a cancerului colo-rectal. De asemenea, prin utilizarea
cromoendoscopiei cu magnificaţie, se obţine o corelaţie semnificativ mai bună
între evaluarea endoscopică a gradului (P = 0,0002) şi extensiei (P < 0,0001) infla-
maţiei raportată la examenul histologic, comparativ cu endoscopia standard.
Creşterea acurateţei biopsiilor va determina o scădere a numărului acestora, cu
reducerea consecutivă a costurilor (22,23).
6.3. Spectroscopia
Spectroscopia include câteva tehnici optice cum ar fi spectroscopia prin
fluorescenţă, prin reflexie, prin dispersia luminii şi tomografia de coerenţă optică.
Metoda depinde de lungimea de undă a sursei de lumină şi de caracteristicile
ţesutului. În funcţie de diferenţele dintre spectrele luminoase care sunt reflectate şi
dispersate între celule, se pot identifica aspecte variate care sunt specifice pentru
diverse patologii cum ar fi ischemia, inflamaţia şi cancerul (18,23).
Există studii care au evaluat endoscopia prin fluorescenţă pentru detecţia
neoplaziei intraepiteliale, utilizând biopsii ghidate optic. Cu acid 5-aminolevulinic,
ca agent de fluorescenţă, sensibilitatea şi specificitatea pentru identificarea leziu-
nilor displazice a fost de 100%, respectiv 62% (18,24).
Ulterior, a fost testată şi fluorescenţa cu protoporfirina IX comparativ cu
standardul de biopsiere în 4 cadrane pentru detecţia neoplaziei intraepiteliale plane
invizibile în mod standard, observându-se o rată de detecţie de 24% prin metoda de
fluorescenţă comparativ cu standardul actual (p=0, 02). Sensibilitatea şi specifici-
tatea diferenţierii pacienţilor cu sau fără displazie a fost de 100%, respectiv 81% (25).
6.4. Endomicroscopia laser confocală
Endomicroscopia laser confocală, introdusă în 2004, permite histologie in
vivo în timp real printr-o magnificare de 1000 de ori (26). La momentul actual,
există două dispozitive aprobate de FDA: unul integrat în capătul distal al
endoscopului de înaltă rezoluţie, al doilea constă într-o sondă separată care poate fi
trecută prin canalul de lucru al endoscopului. Un laser albastru emite o rază
luminoasă cu lungimea de undă de 488 nm, iar raza de întoarcere este depistată la
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 139

> 505 nm. Endomicroscopia necesită utilizarea de agenţi de fluorescenţă sistemici


(fluoresceină) sau topici (violet cresyl) (27).
Există numeroase studii care au demonstrat o corelaţie foarte bună între
evaluarea endomicroscopică şi examenul histologic standard pentru evaluarea
gradului de inflamaţie, a arhitecturii criptale sau identificarea diverselor tipuri de
celule inflamatorii (28,29).
Un studiu care a comparat evaluarea standard cu biopsii din 4 cadrane din 10
în 10 cm, cu endomicroscopia leziunilor identificate după cromoendoscopie a
demonstrat că a doua metodă a identificat de 4, 75 ori mai multe leziuni neoplazice,
în condiţiile în care au fost necesare doar 50% din numărul de biopsii. Prezenţa
modificărilor neoplazice poate fi depistată cu sensibilitate, specificitate şi acurateţe
ridicate (94, 7%, 98, 3%, 97, 8%) (30).
Un alt studiu a urmărit aplicabilitatea clinică şi puterea predictivă a micro-
scopiei confocale pentru diferenţierea leziunilor displazice (DALM) de leziunile
adenomatoase, demonstrând o acurateţe a endomicroscopiei de 97%, cu excelentă
corelaţie cu examenul histologic (31). Endocistoscopia este o nouă tehnică, dez-
voltată de Olympus, relativ similară cu endomicroscopia confocală, care permite
examenul microscopic al straturilor intestinale cu o magnificare de 1400 de ori.
Metoda utilizează un microscop de contact care permite vizualizarea în timp real a
structurilor celulare din stratul epitelial superficial. Este necesară pregătirea mu-
coasei cu agenţi de contrast precum albastru de metilen sau de toluidină. Există
puţine studii pentru evaluarea acestei metode, dar ea s-a dovedit deja utilă pentru
evaluarea mucoasei în boala celiacă, pentru identificarea neoplaziei focale intra-
criptale şi pentru diferenţierea ţesutului neoplazic de cel non-neoplazic, aspecte
care sugerează un potenţial rol în evaluarea displaziei din bolile inflamatorii
intestinale (32,33).

7. Strategia de detecţie a cancerului


Strategia de detecţie a cancerului în cazul RCUH nu este pe deplin
standardizată. Există câteva linii generale, care trebuie respectate:
1. Toţi pacienţii cu RCUH cu o durată a simptomelor mai mare de 8-10 ani
vor fi evaluaţi colonoscopic pentru evaluarea extinderii, aprecierea riscurilor şi
detecţia eventualei displazii sau a cancerului.
2. Colonoscopia totală va fi efectuată într-o perioadă de remisiune.
3. Toţi pacienţii cu pancolită după 8-10 ani de evoluţie şi cei cu afectare
stângă după 15 ani vor fi incluşi într-un program de screening-supraveghere.
4. La fiecare colonoscopie se prelevează 2-4 biopsii, din 10 în 10 cm şi
suplimentar din fiecare leziune suspectă şi din vecinătatea acesteia.
5. Nu există un consens în ceea ce priveşte intervalul dintre două colono-
scopii, fiind propuse mai multe variante:
• la1-2 ani, dacă prima nu a indicat nicio leziune suspectă;
• în al doilea deceniu de boală la 3 ani, în al treilea deceniu la 2 ani, iar în al
patrulea deceniu se recomandă o colonoscopie anual;
140 Bolile inflamatorii intestinale

• în caz de displazie uşoară se repetă colonoscopia la 6 luni;


• în caz de displazie înaltă se recomandă colectomia, iar dacă este refuzată de
bolnav, se micşorează intervalul de urmărire;
• în cazul asocierii colangitei sclerozante (risc suplimentar), colonoscopia se
efectuează anual (1,2).

8. Boala Crohn
Boala Crohn (BC) este o afecţiune inflamatorie cronică cu etiologie necu-
noscută (idiopatică) care poate leza orice segment al tubului digestiv, dar care
exprimă un tropism special pentru ileonul terminal şi colon. Afectarea izolată a
ileonului este întâlnită în 30% din cazuri, a colonului în 15%, iar lezarea combinată
a ileonului şi colonului la 55% dintre pacienţi. Implicarea anusului este observată
în 30% din cazuri.
Pentru evaluarea activităţii bolii se folosesc criterii clinice şi de laborator, cel
mai utilizat scor fiind CDAI (Crohn's Disease Activity Index) prezentat în Tabelul III.
Tabelul III. Indexul de activitate al bolii Crohn (CDAI)
Nr. Parametru Scor
1. Nr. scaunelor diareice (zilnic, timp de 7 zile) X2
2. Durerea abdominală (0=absentă; 1=uşoară; 2=moderată; 3=severă) X6
3. Starea generală (0=bună; 4=severă; 1, 2, 3=intermediară) X6
Numărul complicaţiilor dintre:
1. artrite
2. uveite
4. 3. afectare cutanată (eritem nodos) sau a mucoaselor (stomatită) X30
4. fisuri, fistule, abcese anale
5. fistule
6. febră (peste 7 zile)
5. Utilizarea opiaceelor antidiareice (0=nu; 1=da) X4
6. Prezenţa maselor abdominale (0=absentă; 5=sigură; 2=posibilă) X10
7. Hematocritul (deviaţie faţă de normal) X6
8. Procentul deviaţiei corporale faţă de standard X1
CDAI < 150 – remisiune; CDAI = 150-200 – activitate modestă;
CDAI = 200-450 – activitate medie; CDAI > 450–activitate severă

8.1. Anatomie patologică


Macroscopic, BC se caracterizează prin patru elemente de bază:
1) prezenţa ulcerelor cu diferite forme şi dimensiuni, acestea reprezentând
manifestarea de bază a activităţii bolii;
2) congestia cu îngroşarea peretelui intestinal datorită afectării transmurale;
3) afectarea segmentară, existând zone clar patologice şi zone cruţate;
4) afectarea ţesuturilor sau organelor vecine în cazul existenţei fistulelor.
Ulcerele situate în plină mucoasă de aspect normal sunt elementul cel mai
obişnuit al BC. Histologic, elementele caracteristice sunt: afectarea inflamatorie
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 141

transmurală (infiltrat inflamator, agregate limfoide, edem, fibroză) şi prezenţa gra-


nuloamelor fără cazeificare de tip sarcoid (1,2,34).
8.2. Diagnosticul endoscopic
Diagnosticul BC se bazează pe datele clinice, radiologice, ileo-colonosco-
pice şi histologice.
Examenul colonoscopic
Examenul colonoscopic în BC este util pentru stabilirea sau confirmarea
diagnosticului. Intubarea ileonului terminal trebuie încercată la toţi pacienţii, ratele
de succes fiind variabile în funcţie de experienţa endoscopistului între 80-97%.
Dacă s-a reuşit intubarea ileonului, se recomandă recoltarea de biopsii de la acest
nivel, deoarece frecvent, ileita din boala Crohn poate fi macroscopic normală.
Biopsia joacă un rol important în diagnosticul BC deoarece poate evidenţia unele
aspecte caracteristice: granuloamele de tip sarcoid, fără cazeificare (identificate
doar în 10-25% din specimene), infiltrat inflamator limfoplasmocitar, colagenizare
marcată şi celule caliciforme normale ca număr şi aspect. Biopsiile sunt pozitive
pentru granuloame mai frecvent din leziunile precoce sau chiar din mucoasă
aparent normală de la distanţă de unele leziuni mai severe. Riscul dezvoltării CCR
în cazul BC cu evoluţie îndelungată este mai puţin evaluat comparativ cu situaţia
RCUH, dar pare a fi similar pentru aceeaşi durată de evoluţie şi lungime de colon
afectat. Deşi s-au făcut numeroase încercări de a găsi o modalitate fezabilă de
evaluare a activităţii bolii folosind criterii endoscopice, aceste eforturi s-au dovedit
inutile, deoarece nu există nicio corelare între activitatea clinică a bolii şi aspectul
endoscopic. Nu există consens în evaluarea activităţii şi nici asupra valorii acestei
estimări în BC. În mod arbitrar, se consideră boala inactivă când singura anomalie
este eritemul şi dezorganizarea desenului vascular, mediu activă când există ulcera-
ţii aftoide, înalt activă când se observă ulcere mari, profunde, eventual cu vizuali-
zarea stratului muscular (prognostic sever), denudări mucoase şi severă când au
apărut complicaţiile. În urmărirea evoluţiei bolii, colonoscopia are un aport limitat.
Aspectele endoscopice
Nu există nicio modificare endoscopică care să fie patognomonică pentru
BC, dar există unele aspecte înalt sugestive pentru diagnostic: 1) rectul este frec-
vent cruţat, dar pot exista leziuni anale; 2) leziunile sunt asimetrice, discontinue,
parcelare (segmentare); 3) ulcere aftoide; 4) ulcere serpiginoase, longitudinale;
5) aspecte de ”piatră de pavaj”; 6) fistule (1,2,35,36).
Leziunile endoscopice caracteristice BC
Ulcerele aftoide (fig. 24) reprezintă un element de bază al tabloului endo-
scopic al BC. Acestea sunt defecte epiteliale minuscule, în general mai mici de 5
mm, rotunde, ovalare sau stelate, mărginite de un halou eritematos şi înconjurate de
mucoasă normală, cu desen vascular perfect vizibil. Marginile ulcerului nu sunt
elevate, iar baza este gri-gălbuie. Acest tip de leziuni se pot găsi oriunde la nivelul
tractului digestiv; prezenţa lor lângă valva ileo-cecală sau în ileon este înalt
sugestivă pentru BC. Sunt comune pentru orice stadiu al bolii şi pot coexista cu alte
leziuni, de care le poate despărţi mucoasă normală. Când sunt mai numeroase,
distribuţia lor este longitudinală. Pot dispărea şi reapărea de nenumărate ori în
142 Bolile inflamatorii intestinale

decursul bolii, dar pot şi evolua spre leziuni mai severe. Ulcerele mari, profunde,
cele care mărginesc “pietrele de pavaj” sunt tot denudări ale unui agregat limfoid
sau ale unui folicul care pot cuprinde şi granuloame. Biopsierea acestor leziuni
prezintă o rată mai ridicată de detecţie a granuloamelor.

(a) (b)
Fig. 24. Aspect endoscopic de ulcere aftoide:
(a) localizate lângă valva ileo-cecală; (b) localizate la nivelul colonului ascendent

Ulcerele profunde, cu dimensiuni mai mari de 5 mm, uneori peste 1 cm, cu


margini mai bine delimitate, eventual supradenivelate uşor, sunt rezultatul evoluţiei
celor anterioare. Pot avea formă ovalară, stelată sau mai frecvent longitudinală,
serpiginoasă (prin unirea mai multor ulcere), uneori cu aspect de şine de tren
(fig. 25). Aceste ulcere pot fi sediul unor hemoragii severe sau locul fistulizării.
Distribuţia lor este tot parcelară.
Aspectul de ”piatră de pavaj” (fig. 26) este datorat alternanţei dintre depre-
siunea dată de ulcerele serpinginoase, longitudinale, relativ profunde şi protruzia
mucoasei dintre acestea cu formarea unor reliefuri ca noduli sau dealuri. Este un
aspect caracteristic bolii Crohn. Trebuie diferenţiată de aglomerarea de pseudo-
polipi inflamatori.
Stenozele sunt rezultatul afectării transmurale a peretelui segmentului
digestiv, cu îngroşarea sa, apariţia fibrozei şi consecutiv a diminuării lumenului.
Stenozele sunt rigide, relativ lungi (ating şi 25 de cm), căptuşite şi limitate de
mucoasă cu caracteristicile BC. Existenţa lor reprezintă un argument în plus pentru
diagnosticul de BC.
Fistulele sunt comunicări între lumenul colonic şi organele vecine sau piele,
realizate prin penetrarea unui ulcer profund. Se recunosc cu mare greutate endosco-
pic, chiar şi atunci când existenţa lor este deja ştiută (demonstrate de radiologie).
Modificările anatomice ale colonului în BC sunt consecinţa afectării
transmurale a peretelui, cicatrizării ulcerelor profunde, apariţiei polipilor infla-
matori, a aspectului de ”piatră de pavaj”, fibrozei şi sunt reprezentate de: pierderea
haustrelor, micşorarea diametrului şi lungimii segmentului afectat, apariţia de
pseudodiverticuli, saculaţii şi fistule.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 143

Fig. 25. Aspect endoscopic sugestiv Fig. 26. Aspect endoscopic de “piatră de pavaj”
pentru “şine de tren” (examinare fără pregătire prealabilă)

BC este tradiţional considerată o boală cronică, progresivă, în a cărei evo-


luţie, cicatrizarea, vindecarea unor leziuni este neobişnuită. Totuşi, sub tratament
corect, unele forme de boală pot regresa. BC caracterizată prin ulcere aftoide poate
prezenta în remisie doar o mucoasă atrofică sau chiar normală; ulcerele longi-
tudinale se pot transforma în cicatrici, mărginite sau nu de pseudopolipi (fig. 27).
Lumenul poate fi normal sau de calibru diminuat în funcţie de gradul de fibroză.
Cele mai frecvente leziuni considerate martore ale cicatrizării sunt pseudopolipii
care în BC sunt mai rari decât în RCUH şi grupaţi în anumite segmente.

Fig. 27. Pseudopolipi cu distribuţie parcelară

Leziunile valvei ileo-cecale şi ileonului sunt specifice pentru BC. Valva ileo-
cecală poate fi sediul ulcerelor aftoide, a unor ulcere mai mari şi mai profunde şi a
fibrozei cu stenoza orificiului care împiedică intubarea ileonului (vezi fig. 24a).
Când este posibil trebuie examinat şi ileonul; acesta poate fi macroscopic normal
sau poate prezenta leziuni similare cu restul colonului: ulcere aftoide, ulcere
longitudinale, eritem parcelar, stenoze.
144 Bolile inflamatorii intestinale

După rezecţii, ileonul devine porţiunea cea mai afectată, pe primii 20 de cm


de la linia de anastomoză şi în jurul acesteia. Ulcerele pot fi circumferenţiale în
jurul valvulelor lui Kerckring, mucoasa poate fi granulară sau pot exista ulcere
profunde pe linia de sutură care duc la stenoză.
Evoluţia leziunilor endoscopice în BC
În fazele precoce ale bolii, singurele modificări pot fi reprezentate de un eri-
tem parcelar, care alternează cu zone mai albicioase, asociat cu friabilitate a
mucoasei şi leziuni minuscule asemănate cu ”muşcătura de vierme” (fig. 28), pre-
cum şi hemoragii peteşiale. Aceste leziuni pre-aftoide se datorează unor injurii sau
rupturi capilare (care apar înaintea infiltratului inflamator şi a agregatelor lim-
foide), dar şi abceselor criptice cu distrucţii epiteliale.
Tot în cadrul leziunilor precoce este încadrat şi ulcerul aftoid care apare prin
distrugerea epiteliului deasupra agregatelor limfoide, foliculilor limfatici sau gra-
nuloamelor sarcoide (fig. 29). Aceste ulceraţii pot persista, evolua sau dispărea
pentru a reapărea odată cu reactivarea bolii. Unele ulceraţii aftoide tind să se mă-
rească luând aspecte rombice, ovalare sau liniare şi se aranjează fie confluând, fie
prin intermediul unui ulcer liniar, în direcţie longitudinală (fig. 30). Uneori mai multe
ulcere longitudinale aşezate paralel creează aspectul de şine de tren (vezi fig. 25).

Fig. 28. Aspect endoscopic sugestiv pentru “muşcătură de vierme”

Fig. 29. Aspect endoscopic sugestiv Fig. 30. Direcţia de aşezare


pentru ulcere aftoide multiple a ulcerelor este longitudinală
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 145

Tipic pentru BC este faptul că mucoasa din jurul ulcerelor are aspect normal
(vezi fig. 29). În evoluţie, între ulcerele longitudinale, profunde, mucoasa se pro-
iectează într-un mod care creează aspect de nodularitate formând ”piatra de pavaj”,
leziune caracteristică, deşi nu patognomonică pentru BC (vezi fig. 2). Odată cu
afectarea mai severă a peretelui intestinal şi apariţia fibrozei pot apărea stenozele,
iar dacă ulcerele devin profunde şi penetrează peretele apar fistulele sau/şi hemo-
ragii severe. Dacă afecţiunea stagnează, lăsând locul remisiunii, se dezvoltă pseudo-
polipii (1,2,36).
Endoscopia digestivă superioară
Unul dintre caracterele majore ale bolii Crohn este că poate afecta întreg
tractul digestiv, studiile endoscopice ample demonstrând existenţa leziunilor în
tubul digestiv superior la 50-60% dintre pacienţi.
La nivel esofagian, modificările endoscopice ale bolii Crohn sunt, în general,
nespecifice: ulcere aftoide, friabilitate, granularitate, aspect de “piatră de pavaj”
sau dezvoltarea de stricturi.
Antrul şi duodenul reprezintă localizările cele mai frecvente ale bolii Crohn
în tractul digestiv superior. Spre deosebire de ulcerele peptice care sunt de obicei
rotund-ovalare, cele din boala Crohn sunt mai mult serpiginoase şi longitudinale.
Se pot observa, de asemenea, eritem, nodularitate a mucoasei, aspect de “piatră de
pavaj” sau dezvoltarea de stricturi. Biopsiile duodenale pot decela în 40% din
cazuri aspectul patognomonic de granulom fără cazeificare (2).
Enteroscopia
Reprezintă singura metodă endoscopică, cu scop diagnostic şi terapeutic care
poate vizualiza teoretic întreaga lungime a intestinului subţire, aspect de mare
importanţă în BC. Fie că este vorbe de enteroscopia cu balon sau de cea spirală, se
pot utiliza ambele căi de acces în tubul digestiv: orală şi rectală pentru a creşte
şansele de enteroscopie totală care poate fi realizată în proporţie de 60-86% în
centrele specializate (37). Trebuie reţinut, totuşi, că doar 20-25% din pacienţii
dirijaţi către enteroscopie necesită vizualizarea completă a intestinului subţire,
deoarece la majoritatea se poate rezolva problema, prin identificarea şi eventuala
tratare a leziunii (polip, ulcer, stenoză, tumoare, sursă hemoragică), fără entero-
scopie totală. În situaţia în care este necesară examinarea completă, se recomandă
ca procedurile cu acces oral, respectiv rectal, să se realizeze în zile diferite pentru a
evita un disconfort major al pacientului (38).
Complicaţiile procedurii sunt reprezentate de durere, perforaţie, sângerare şi
pancreatită acută. Cea mai frecventă este durerea care poate apare post-procedură
la circa 20% din pacienţi (39,40). Celelalte complicaţii enumerate sunt semnificativ
mai rare, cu rate de 1-2% (41,42).
Enteroscopia are utilitate în BC intestinală, deoarece poate evidenţia mo-
dificări mucoase care nu sunt vizualizate prin examenele radiologice (cu bariu sau
tomografice). În mod cert, capsula endoscopică trebuie considerată, ca primă op-
ţiune, la pacienţii cu minim două simptome sugestive de BC, dar fără confirmare
prin testele convenţionale şi la care nu este suspiciune de obstrucţie (43). Dar, în
146 Bolile inflamatorii intestinale

situaţia în care există riscul blocării videocapsulei sau dacă este necesar examen
histologic, enteroscopia este indicată pentru stabilirea diagnosticului (44,45).
Studiile efectuate pentru a evalua impactul enteroscopiei asupra mana-
gementului bolii Crohn sunt pe puţini subiecţi, dar majoritatea au demonstrat că
investigaţia poate evidenţia leziuni mucoase (ulceraţii, ulcere aftoide, eroziuni)
care, mai ales în stadiile incipiente ale bolii, nu sunt identificate cu alte metode de
investigaţie. În plus, după enteroscopie, s-a considerat necesară ajustarea trata-
mentului la 74% dintre pacienţi, datorită leziunilor identificate. La aceste cazuri,
monitorizarea prin enteroscopie, la 12 luni după ajustarea medicaţiei, a identificat
că 88% erau în remisiune clinică conform CDAI (46,47). Rata de diagnostic a
enteroscopiei este similară cu cea a videocapsulei endoscopice (57%, respectiv
60%) (48). Videocapsula endoscopică este mai bine tolerată, poate vizualiza întreg
intestinul subţire printr-un singur pasaj şi este utilă pentru a alege ruta iniţială a
enteroscopiei (orală sau rectală). Enteroscopia are avantajul biopsiei şi a proce-
durilor terapeutice.
Un rol particular al enteroscopiei este reprezentat de dilatarea stenozelor
intestinale. Pohl şi colaboratorii au urmărit 24 de pacienţi cu boală Crohn ste-
nozantă. Opt dintre aceştia aveau stenoză ulcerată sau edematoasă care nu avea
indicaţie de dilatare, doi pacienţi aveau stenoze lungi şi complexe şi au fost dirijaţi
spre chirurgie. La cei 14 rămaşi, s-a tentat dilatare enteroscopică care a fost cu
succes în 11 cazuri (79%). După 9 luni de urmărire, niciunul dintre aceste cazuri nu
a necesitat chirurgie, dar la 3 pacienţi a fost necesară repetarea dilatării (49,50).
Colangiografia endoscopică retrogradă (CPRE) este utilă la pacienţii care
dezvoltă una dintre cele mai severe complicaţii ale bolilor inflamatorii intestinale:
colangita sclerozantă primitivă. Aceasta apare la circa 5% din pacienţii cu RCUH
şi mult mai rar în BC. Colangita sclerozantă primitivă este o boală colestatică care
afectează căile biliare şi care determină o inflamaţie cronică cu evoluţie spre ste-
noze. Ea poate apărea înaintea manifestărilor de colită şi 80% din aceşti pacienţi
asociază boală inflamatorie intestinală. CPRE reprezintă “gold” standardul pentru
diagnosticul acestei complicaţii şi în plus permite realizarea de biopsii, citologie şi
manevre terapeutice (sfincterotomie, protezare) (2,56).

9. Stenozele în bolile inflamatorii intestinale


În bolile inflamatorii intestinale, procesul de vindecare al inflamaţiei cronice
determină apariţia stenozelor. Această complicaţie apare mai frecvent în BC dato-
rită caracterului transmural al inflamaţiei. Prevalenţa stenozelor în BC variază de la
4-5% în studiile chirurgicale la 8-9% în studiile endoscopice (51).
Ca de obicei, în cazul identificării unei stenoze, aspectul prioritar constă în
stabilirea caracterului malign sau benign. Cu toate că ele apar mai frecvent în BC,
stenozele asociate cu RCUH sunt mai frecvent maligne (2). La pacienţii cu BC, rata
de malignitate a stenozelor este de 7-11%, comparativ cu cca 25% în cazul RCUH.
Pentru a exclude sau confirma caracterul malign al unei stenoze în timpul
unei colonoscopii este ideală vizualizarea întregii sale lungimi. Dacă nu se poate
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 147

realiza acest deziderat cu colonoscopul standard, se pot utiliza un colonoscop


pediatric, un gastroscop sau un enteroscop. Caracterele macroscopice sugestive
pentru malignitate sunt: margini rigide şi abrupte, lumen excentric, mucoasă
nodulară, burjonată. Trebuie recoltate biopsii atât din marginile stenozei, cât şi din
mijlocul acesteia. Chiar dacă biopsiile sunt negative, aceste stenoze trebuie abor-
date în continuare cu un grad ridicat de suspiciune pentru malignitate, deoarece
modificările carcinomatoase din bolile inflamatorii intestinale pot fi situate la nivel
submucos. Intervenţia chirurgicală este indicată la toţi pacienţii cu biopsie malignă,
la cei cu leziuni înalt suspecte macroscopic şi la cei la care nu se poate vizualiza
stenoza în totalitate sau restul colonului (2).
Stenozele considerate benigne pot fi tratate prin dilatarea endoscopică cu
balonaş. Indicaţia optimă pentru această metodă este o stenoză unică, scurtă
(< 8 cm) şi situată în zone cu inflamaţie moderată. Rata globală de succes a dilatării
este între 50-85%. Rata de complicaţii ale tehnicii variază între 2,9-8%, cea mai
frecventă fiind perforaţia colonică (52,53).

10. Pouchita este o inflamaţie acută a rezervorului ileal care este creat după
proctocolectomie sau ileostomie. La 10 ani postoperator, această complicaţie apare
la 30-46% din pacienţi (2). Simptomele sunt diareea, tenesme, sângerări, incon-
tinenţă sau reapariţia manifestărilor extraintestinale ale bolii.
Cauza pouchitei nu este cunoscută, dar sunt incriminate staza conţinutului
intestinal, proliferarea bacteriană la nivelul rezervorului ileal, utilizarea deficitară a
acizilor graşi cu lanţ scurt şi colite recurente ale mucoasei ileale care suferă procese
de metaplazie colonică. Complicaţia apare mai frevent la femei decât la bărbaţi
(74% vs. 47%) (54). Fumatul are rol protectiv contra pouchitei.
Diagnosticul este stabilit prin examenul endoscopic cu biopsie. Mucoasa este
eritematoasă, granulară, friabilă, cu sângerare la contact şi absenţa desenului vas-
cular normal. Uneori pot fi vizualizate ulcere aftoide, motiv pentru care este nece-
sar diagnosticul diferenţial cu BC. Din acest motiv, este obligatorie vizualizarea
mucoasei ileale proximal de rezervor; dacă aceasta este inflamată trebuie consi-
derat probabil diagnosticul de BC, dacă mucoasa este normală, probabil este
pouchită (55).
O altă problemă la pacienţii cu rezervor ileal este reprezentată de persistenţa
unei mici suprafeţe de mucoasă rectală care rămâne postoperator şi pe care se pot
apărea modificări displazice. Din acest motiv, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi
cu sigmoidoscopul periodic.

11. Diagnosticul diferenţial RCUH/BC


Deşi există particularităţi ale RCUH şi ale BC care la prima vedere fac dintre
aceste boli entităţi distincte şi de neconfundat, în practica zilnică există situaţii
când diagnosticul diferenţial este dificil sau chiar imposibil (situaţie când diag-
nosticul final poate fi colită nedeterminată). În cadrul colitelor idiopatice, în centrul
diagnosticului diferenţial stă problema diferenţierii RCUH de BC. Pe baza acestui
148 Bolile inflamatorii intestinale

model se diferenţiază şi bolile inflamatorii infecţioase, folosindu-se similitudinile


cu una sau alta dintre cele două entităţi. Dificultăţile diferenţierii provin din ab-
senţa leziunilor patognomonice şi din faptul că în puseele acute severe tabloul
clinic şi colonoscopic este similar. Totuşi, pe baze endoscopice diagnosticul este
corect în circa 90% din cazuri (fig. 31). Elementele considerate ca fiind cei mai
fideli predictori pentru BC sunt distribuţia discontinuă, parcelară, asimetrică a
anomaliilor, existenţa leziunilor anale şi aspectul de ”piatră de pavaj”, iar pentru
RCUH eroziunile, microulcerele şi granularitatea mucoasei. O prezentare sintetică
a diagnosticului diferenţial al RCUH şi BC este ilustrată în Tabelul IV.

Fig. 31. Diagnostic diferenţial endoscopic pentru leziuni ulcerative RCUH/BC (ulcere
longitudinale situate pe mucoasă patologică versus ulcer localizat pe mucoasă normală)

Tabelul IV. Diagnosticul diferenţial RCUH/BC (după Bouhnick Y)


Parametru RCUH BC
I. Leziuni mucoase
1. eritem +++ ++
2. desen vascular şters +++ +
3. granularitate, friabilitate +++ +
4. ”piatră pavaj” – ++
5. pseudopolipi +++ ++
6. ulcere aftoide –/+ +++
7. ulcere superficiale + +++
8. ulcere serpinginoase profunde – +++
9. stenoze ++ +++
10. punţi mucoase ++ ++
II. Distribuţia leziunilor
1. afectare rectală ++++ ++
2. simetrică, continuă ++++ +
3. parcelară – +++
4. arii „cruţate” – +++
5. ulceraţii ileale – +++

După cum se observă din Tabelul IV, diferenţa majoră nu este dată de tipul
leziunilor, ci de distribuţia acestora.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 149

Diagnosticul diferenţial cu colitele acute autolimitate face parte din algo-


ritmul diagnostic al bolilor inflamatorii, deoarece acestea pot mima fie RCUH, fie
BC. La prima prezentare la medic, în episod acut, diagnosticul poate fi dificil.
Biopsiile rectale pot indica în bolile acute infecţioase absenţa modificărilor de
arhitectură criptică, cu eventuale abcese criptice localizate superficial şi doar
câteva celule inflamatorii, predominant neutrofile.

Mesaje către practician


• Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale se realizează pe baza aspec-
tului clinic, a leziunilor identificate la examenele imagistice şi a modi-
ficărilor histopatologice.
• Endoscopia este metoda cu acurateţea maximă pentru evaluarea mu-
coasei intestinale şi este singura metodă care permite şi realizarea unui
examen histopatologic necesar pentru diagnostic.
• Indicaţiile colonoscopiei în bolile inflamatorii intestinale sunt:
- Diagnostic iniţial;
- Screening-ul cancerului;
- Evaluarea activităţii şi a extensiei bolii;
- Evaluarea unui sindrom diareic de etiologie neprecizată;
- Monitorizarea tratamentului;
- Evaluare perioperatorie;
- Managementul stenozelor.
• În toate variantele de colite se pot întâlni aceleaşi tipuri de leziuni
endoscopice, dar combinarea, distribuţia, modificările anatomice induse
sunt diferite.
• Din punct de vedere anatomopatologic, RCUH are câteva caracteristici
majore: afectează întotdeauna rectul, dar nu şi canalul anal sau ileonul
(cu excepţia ileitei de reflux), leziunile sunt continui şi pot afecta
diferite lungimi de colon (proctită, proctosigmoidită, colită subtotală,
pancolită) fără a cruţa niciun segment pe porţiunea de colon afectată.
Leziunile au diferite grade de severitate (hiperemie, edem, eroziuni,
ulcere) şi afectează primordial mucoasa. Fibroza nu este caracteristică şi
nici afectarea transmurală.
• Bolile inflamatorii cronice idiopatice, în particular RCUH, sunt condiţii
asociate cu un risc crescut pentru cancerul colorectal.
• Displazia este precursorul leziunilor maligne din RCUH şi poate fi de
grad redus sau înalt. Ca aspect macroscopic, displazia poate fi supra-
denivelată (rar) sau plană (95% din cazuri), situaţie în care examenul
colonoscopic standard are o acurateţe redusă. Cea mai bună metodă de
identificare este reprezentată de biopsierea extensivă şi riguroasă a
mucoasei colonice. Se consideră că este necesar să se preleveze câte 2-4
biopsii (de preferat câte una din fiecare cadran) din 10 în 10 cm, pe
toată lungimea colonului şi din toate modificările suspecte.
150 Bolile inflamatorii intestinale

• Colonoscopia cu intenţie de screening este indicată la toţi pacienţii cu


RCUH care au debutul simptomelor (nu diagnosticul) de mai mult de 8-
10 ani; se recomandă ca evaluarea să se facă în afara episoadelor acute
pentru a nu agrava boala, dar şi pentru a nu obţine rezultate discutabile
(modificările inflamatorii pot împiedica recunoaşterea leziunilor maligne
sau displazice, iar epiteliul poate doar simula displazia).
• În ultima decadă, au fost dezvoltate multiple tehnici endoscopice pentru
a ameliora rata de diagnostic al displaziei în bolile inflamatorii intesti-
nale. Acestea includ tehnici de cromoendoscopie, de magnificaţie sau
chiar de histologie in vivo.
• Macroscopic, BC se caracterizează prin patru elemente de bază: pre-
zenţa ulcerelor cu diferite forme şi dimensiuni; congestia cu îngroşarea
peretelui intestinal datorită afectării transmurale; afectarea segmentară,
existând zone clar patologice şi zone cruţate; afectarea ţesuturilor sau
organelor vecine în cazul existenţei fistulelor. Ulcerele situate în plină
mucoasă de aspect normal sunt elementul cel mai obişnuit al BC.

Bibliografie

1. Trifan A. Manual de endoscopie – Colonoscopia. Ed. Junimea; 2002: 170-188.


2. Wilkins T, Jarvis K, Patel J. Diagnosis and management of Crohn's disease. Am Fam Physician.
Dec 15 2011;84(12):1365-75)
3. Ginsberg GG, Kochman ML, Norton I, Gostout CJ. Clinical Gastrointestinal Endoscopy. Elsevier
Saunders; 2005: 311-333.
4. Rameshshanker R, Arebi N. Endoscopy in inflammatory bowel disease when and why. World J
Gastrointest Endosc. 2012 June 16; 4(6): 201-211.
5. Buisson A, Chevaux JB, Hudziak H, Bresler L, Bigard MA, Peyrin-Biroulet L. Colonoscopic
perforations in inflammatory bowel disease: a retrospective study in a French referral centre. Dig
Liver Dis. 2013 Jul;45(7):569-72. doi:10. 1016/j. dld. 2012. 11. 012. Epub 2013 Jan 5. PubMed
PMID: 23298761
6. World Gastroenterology Organisation. World Gastroenterology Organisation global guideline:
inflammatory bowel disease: a global perspective. Munich, Germany: World Gastroenterology
Organisation; 2009. Available at http://guideline. gov/content. aspx?id=15231.
7. Mackalski BA, Bernstein CN. New diagnostic imaging tools for inflammatory bowel disease.
Gut. May 2006;55(5):733-41.
8. Saibeni S, Rondonotti E, Iozzelli A, et al. Imaging of the small bowel in Crohn's disease: a review
of old and new techniques. World J Gastroenterol. Jun 28 2007;13(24):3279-87.
9. Andersen NN, Jess T. Has the risk of colorectal cancer in inflammatory bowel disease decreased?
World J Gastroenterol. 2013 Nov 21;19(43):7561-8. doi:10. 3748/wjg. v19. i43. 7561. Review.
PubMed PMID: 24282346; PubMed Central PMCID:PMC3837254.
10. Jess T, Simonsen J, Jørgensen KT, Pedersen BV, Nielsen NM, Frisch M. Decreasing risk of
colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease over 30 years. Gastroenterology.
2012 Aug;143(2):375-81. e1; quiz e13-4. doi:10. 1053/j. gastro. 2012. 04. 016. Epub 2012 Apr
19. PubMed PMID: 22522090.
11. Harpaz N, Ward SC, Mescoli C, Itzkowitz SH, Polydorides AD. Precancerous lesions in
inflammatory bowel disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013 Apr;27(2):257-67. doi: 10.
1016/j. bpg. 2013. 03. 014. Review. PubMed PMID: 23809244.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 151

12. Feakins RM. Inflammatory bowel disease biopsies: updated British Society of Gastroenterology
reporting guidelines. J Clin Pathol. 2013 Dec;66(12):1005-26. doi: 10. 1136/jclinpath-2013-
201885. Epub 2013 Sep 2. PubMed PMID: 23999270.
13. Stolwijk JA, Langers AM, Hardwick JC, Veenendaal RA, Verspaget HW, van Hogezand RA,
Vasen HF, van der Meulen-de Jong AE. A thirty-year follow-up surveillance study for neoplasia
of a dutch ulcerative colitis cohort. ScientificWorldJournal. 2013 Nov 28;2013:274715. doi: 10.
1155/2013/274715. PubMed PMID: 24379739; PubMed Central PMCID: PMC3863532.
14. Wanders LK, Dekker E, Pullens B, Bassett P, Travis SP, East JE. Cancer RiskAfter Resection of
Polypoid Dysplasia in Patients With Longstanding UlcerativeColitis: A Meta-analysis. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug 3. pii:S1542-3565(13)01088-4. doi: 10. 1016/j. cgh. 2013. 07.
024. PubMed PMID: 23920032.
15. Rogler G. Pathogenesis of strictures in ulcerative colitis: a field to explore. Digestion.
2011;84(1):10-1. doi: 10. 1159/000321618. Epub 2011 Feb 9. PubMed PMID: 21311191.
16. Rieder F, Zimmermann EM, Remzi FH, Sandborn WJ. Crohn's disease complicated by strictures:
a systematic review. Gut. 2013 Jul;62(7):1072-84. doi: 10. 1136/gutjnl-2012-304353. Epub 2013
Apr 26. Review. PubMed PMID: 23626373.
17. Govani SM, Stidham RW, Higgins PD. How early to take arms against a sea of troubles? The
case for aggressive early therapy in Crohn's disease to prevent fibrotic intestinal strictures. J
Crohns Colitis. 2013 Dec 1;7(11):923-7. doi:10. 1016/j. crohns. 2013. 06. 011. Epub 2013 Jul 21.
PubMed PMID: 23880128.
18. Sharma P, Gupta N, Kuipers EJ, Repici A, Wallace M. Advanced imaging in colonoscopy and its
impact on quality. Gastrointest Endosc. 2014 Jan;79(1):28-36. doi:10. 1016/j. gie. 2013. 08. 020.
Epub 2013 Oct 9. PubMed PMID: 24119713.
19. Tontini GE, Vecchi M, Neurath MF, Neumann H. Review article: newer optical and digital
chromoendoscopy techniques vs. dye-based chromoendoscopy for diagnosis and surveillance in
inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013Nov;38(10):1198-208. doi: 10.
1111/apt. 12508. Epub 2013 Oct 3. PubMed PMID: 24117471.
20. Efthymiou M, Allen PB, Taylor AC, Desmond PV, Jayasakera C, De Cruz P, Kamm MA.
Chromoendoscopy versus narrow band imaging for colonic surveillance in inflammatory bowel
disease. Inflamm Bowel Dis. 2013 Sep;19(10):2132-8. doi: 10. 1097/MIB. 0b013e31829637b9.
PubMed PMID: 23899540.
21. Picco MF, Pasha S, Leighton JA, Bruining D, Loftus EV Jr, Thomas CS, Crook JE, Krishna M,
Wallace M. Procedure time and the determination of polypoid abnormalities with experience:
implementation of a chromoendoscopy program for surveillance colonoscopy for ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis. 2013 Aug;19(9):1913-20. doi: 10. 1097/MIB. 0b013e3182902aba.
PubMed PMID: 23811635.
22. Naganuma M, Hosoe N, Ogata H. Inflammatory bowel disease and novel endoscopic
technologies. Dig Endosc. 2014 Jan;26 Suppl 1:20-8. doi: 10. 1111/den. 12161. Epub 2013 Aug
28. PubMed PMID: 24033394.
23. Arya AV, Yan BM. Ultra high magnification endoscopy: Is seeing really believing? World J
Gastrointest Endosc. 2012 Oct 16;4(10):462-71. doi:10. 4253/wjge. v4. i10. 462. PubMed PMID:
23189217; PubMed Central PMCID: PMC3506956.
24. Messmann H, Endlicher E, Freunek G, Rümmele P, Schölmerich J, Knüchel R. Fluorescence
endoscopy for the detection of low and high grade dysplasia in ulcerative colitis using systemic or
local 5-aminolaevulinic acid sensitisation. Gut. 2003;52:1003–1007
25. Ortner MA, Fusco V, Ebert B, Sukowski U, Weber-Eibel J, Fleige B, Stolte M, Oberhuber G,
Rinneberg H, Lochs H. Time-gated fluorescence spectroscopy improves endoscopic detection of
low-grade dysplasia in ulcerative colitis. Gastrointest Endosc. 2010;71:312–318
26. Kiesslich R, Burg J, Vieth M, Gnaendiger J, Enders M, Delaney P, Polglase A, McLaren W,
Janell D, Thomas S, et al. Confocal laser endoscopy for diagnosing intraepithelial neoplasias and
colorectal cancer in vivo. Gastroenterology. 2004;127:706–713.
27. Neumann H, Kiesslich R, Wallace MB, Neurath MF. Confocal laser endomicroscopy: technical
advances and clinical applications. Gastroenterology. 2010;139:388–392, 392. e1-e2.
152 Bolile inflamatorii intestinale

28. Watanabe O, Ando T, Maeda O, Hasegawa M, Ishikawa D, Ishiguro K, Ohmiya N, Niwa Y, Goto
H. Confocal endomicroscopy in patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23
Suppl 2:S286–S290. [PubMed]
29. Li CQ, Xie XJ, Yu T, Gu XM, Zuo XL, Zhou CJ, Huang WQ, Chen H, Li YQ. Classification of
inflammation activity in ulcerative colitis by confocal laser endomicroscopy. Am J Gastroenterol.
2010;105:1391–1396
30. Kiesslich R, Goetz M, Lammersdorf K, Schneider C, Burg J, Stolte M, Vieth M, Nafe B, Galle
PR, Neurath MF. Chromoscopy-guided endomicroscopy increases the diagnostic yield of
intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007;132:874–882
31. Hurlstone DP, Thomson M, Brown S, Tiffin N, Cross SS, Hunter MD. Confocal endomicroscopy
in ulcerative colitis: differentiating dysplasia-associated lesional mass and adenoma-like mass.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1235–1241.
32. Cipolletta L, Bianco MA, Rotondano G, Piscopo R, Meucci C, Prisco A, Cipolletta F, de
Gregorio A, Salvati A. Endocytoscopy can identify dysplasia in aberrant crypt foci of the
colorectum: a prospective in vivo study. Endoscopy. 2009;41:129–132. [PubMed]
33. Neumann H, Vieth M, Neurath MF. Endocytoscopy-Based Detection of Focal High-Grade
Intraepithelial Neoplasia in Colonic Polyps. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010
34. Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T, Arnott I, Driscoll R, Mitton S, Orchard T, Rutter M,
Younge L. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut.
2011;60:571-607.
35. Classen M, Tytgat G N J, Lightdale C J. Endoscopy in inflammatory bowel disease.
Gastroenterological endoscopy. 2010;2:625-638.
36. Llano RC. The role of ileocolonoscopy in inflammatory bowel disease (IBD). Rev Col
Gastroenterol. 2010;25:279-80
37. Yamamoto H, Kita H, Sunada K, et al. Clinical outcomes of double balloon endoscopy for the
diagnosis and treatment of small-intestinal diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:1010–
1016.
38. Murphy SJ, Kornbluth A. Double balloon enteroscopy in Crohn's disease: whereare we now and
where should we go? Inflamm Bowel Dis. 2011 Jan;17(1):485-90. doi:10. 1002/ibd. 21373.
Review. PubMed PMID: 20577975.
39. Lo SK. Small bowel endoscopy: have we conquered the final frontier? Am J Gastroenterol.
2007;102:536–538.
40. Oshitani N, Yukawa T, Yamagami H, et al. Evaluation of deep smallbowel involvement by
double-balloon enteroscopy in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2006;101:1484–1489.
41. May A, Nachbar L, Pohl J, et al. Endoscopic interventions in thesmall bowel using double balloon
enteroscopy: feasibility and limitations. Am J Gastroenterol. 2007;102:527–535.
42. Despott EJ, Gupta A, Burling D, et al. Effective dilation of small bowel strictures by double-
balloon enteroscopy in patients with symptomatic Crohn’s disease (with video). Gastrointest
Endosc. 2009;70:1030–1036.
43. Kornbluth A, Colombel JF, Leighton JA, et al. ICCE consensus for inflammatory bowel disease.
Endoscopy. 2005;37:1051–1054
44. Pohl J, Blancas JM, Cave D, et al. Consensus report of the 2nd international conference on double
balloon endoscopy. Endoscopy. 2008;40:156–160.
45. Bourreille A, Ignjatovic A, Aabakken L, et al. Role of small-bowelendoscopy in the management
of patients with inflammatory boweldisease: an international OMED-ECCO consensus.
Endoscopy. 2009; 41:618–637
46. Mensink PB, Groenen MJ, van Buuren HR, et al. Double-balloon enteroscopy in Crohn’s disease
patients suspected of small bowel activity: findings and clinical impact. J Gastroenterol.
2009;44:271–276.
47. Mensink PB, Aktas H, Zelinkova Z, et al. Impact of double-balloon enteroscopy findings on the
management of Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 2010;45:483–489.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 153

48. Pasha SF, Leighton JA, Das A, et al. Double-balloon enteroscopy and capsule endoscopy have
comparable diagnostic yield in smallbowel disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol.
2008;6:671–676.
49. May A, Nachbar L, Pohl J, et al. Endoscopic interventions in the small bowel using double
balloon enteroscopy: feasibility and limitations. Am J Gastroenterol. 2007;102:527–535.
50. Pohl J, May A, Nachbar L, et al. Diagnostic and therapeutic yield of push-and-pull enteroscopy
for symptomatic small bowel Crohn’s disease strictures. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2007;19:529–534
51. Iacucci M, Panaccione R, Ghosh S. Advances in novel diagnostic endoscopic imaging techniques
in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2013 Mar-Apr;19(4):873-80.
52. Atreja A, Aggarwal A, Dwivedi S, et al Safety and efficacy of endoscopic dilationfor primary and
anastomotic Crohn's disease strictures. J Crohns Colitis. 2013 Nov 1. pii:S1873-9946(13)00352-
8. doi: 10. 1016/j. crohns. 2013. 10. 001
53. de'Angelis N, Carra MC, Borrelli O, et al. Short- and long-term efficacy of endoscopic
balloondilation in Crohn's disease strictures. World J Gastroenterol. 2013 May7;19(17):2660-7.
doi: 10. 3748/wjg. v19. i17. 2660. PubMed PMID: 23674873; PubMed Central PMCID:
PMC3645384
54. Seril DN, Yao Q, Shen B. The association between autoimmunity and pouchitis. Inflamm Bowel
Dis. 2014 Feb;20(2):378-88. doi: 10. 1097/01. MIB. 0000435761. 82705. 6a. PubMed PMID:
24374879.
55. Liu ZX, Xiao MB, Wu XR, Queener E, Ni RZ, Shen B. Chronic pouchitis is associated with
pouch polyp formation in patients with underlying ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2013 Oct
26. pii: S1873-9946(13)00347-4. doi: 10. 1016/j. crohns. 2013. 09. 020. [Epub ahead of print]
PubMed PMID: 24169020.
56. Rojas-Feria M, Castro M, Suárez E, Ampuero J, Romero-Gómez M. Hepatobiliarymanifestations
in inflammatory bowel disease: the gut, the drugs and the liver. World J Gastroenterol. 2013 Nov
14;19(42):7327-40. doi: 10. 3748/wjg. v19. i42. 7327. PubMed PMID: 24259964; PubMed
Central PMCID: PMC3831215.
154 Bolile inflamatorii intestinale

Aportul imagisticii în diagnosticul


şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale
Dragoş Negru, Florin Mihai

Obiective educaţionale
• Identificarea elementelor de semiologie radio-imagistică în diagnosticul
bolilor inflamatorii intestinale.
• Înţelegerea indicaţiilor şi limitelor diferitelor metode radio-imagistice în
bolile inflamatorii intestinale.

Boala Crohn
Boala Crohn este un proces inflamator cronic idiopatic al tractului gastro-
intenstinal, care poate afecta orice segment de la cavitatea bucală până la anus;
pacienţii cu această afecţiune alternează perioadele de normalitate cu recăderi.
În aproximativ 30% din cazurile de boala Crohn se constată afectarea
intestinului subţire, în special a ileonului terminal, 20% implică doar afectarea
colonului şi 50% afectarea simultană a intestinului subţire şi colonului.
Mecanismele patologice cauzatoare nu sunt pe deplin înţelese, cel mai pro-
babil există un dezechilibru între mediatorii proinflamatori şi cei antiinflamatori.
Leziunile tisulare sunt o consecinţă a inflamaţiei cronice prin activarea celulelor T,
în special prin controlul defectuos al răspunsului celulelor T helper (Th1). Cito-
kinele eliberate de către acestea, de tipul interleukinei IL-12 şi TNF-α stimulează
răspunsul inflamator. Celulele inflamatorii recrutate eliberează substanţe inflamatorii
nespecifice precum metaboliţi ai acidului arahidonic, proteaze, factor de activare
plachetară şi radicali liberi ce au o acţiune distructivă directă asupra peretelui
intestinal.
Anatomopatologic
Microscopic leziunile iniţiale sunt reprezentate de focare de infiltrate infla-
matorii în jurul criptelor, urmate de ulceraţii superficiale de mucoasă. Într-o fază
mai avansată celule inflamatorii invadează straturile mucoase profunde unde se
organizează în granuloame necazeoase. Aceste granuloame se extind dincolo de
peretele intestinal până la nivelul mezenterului şi a ganglionilor regionali. Infiltra-
ţia neutrofilelor la nivelul criptelor duce la formarea abceselor ce determină distru-
gerea acestora şi atrofia colonului. Leziunile cronice se manifestă prin atrofia
vilozităţilor intestinale.
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 155

Macroscopic modificările iniţiale constau în hiperemie şi edem al mucoasei


afectate. Ulterior mici ulceraţii superficiale formate la nivelul agregatelor limfo-
citare sunt vizibile ca depresiuni de mucoasă roşietice. Ele pot deveni ulceraţii
adânci, serpiginoase localizate transversal şi longitudinal la nivelul mucoasei infla-
mate cu aspectul clasic de „drum pietruit”. Leziunile sunt segmentare, discontinue,
separate de ţesut sănătos. Inflamaţia determină îngroşarea peretelui şi îngustarea
lumenului. Pe măsură ce boala progresează se poate complica cu obstrucţie şi
ulceraţii profunde ce pot determina fistule ce penetrează seroasa, microperforaţii,
abcese, aderenţe şi în final malabsorbţie.
Ocluzia intestinală este determinată de edem şi spasm asociat. Fistulele apar
la 17%-18% din pacienţii cu boală Crohn, sunt extensii transmurale ale bolii,
frecvent asociate stenozelor intestinale, pot fi entero-enterice, entero-vezicale,
entero-cutanate sau entero-vaginale. Inflamaţia extinsă de la nivelul peretelui intes-
tinal poate afecta mezenterul şi ganglionii limfatici din vecinătate. Abcesele intra-
abdominale apar în 12%-30% din cazuri şi sunt consecinţa fistulelor sau interven-
ţiilor chirurgicale. Perforaţia este o complicaţie cu potenţial letal, apare la ~1-2%
din pacienţi şi este o consecinţă a fisurilor profunde ale peretelui intestinal, cel mai
frecvent asociază peritonita localizată.
Modalităţile imagistice utilizate în evaluarea bolii Crohn includ explorările
cu bariu (tranzitul gastro-intestinal, enterocliza, clisma baritată), colonoscopia,
tomografia computerizată şi imagistica prin rezonanţă magnetică. În practică aceste
modalităţi ajută la confirmarea diagnosticului, localizarea leziunilor şi evaluarea
severităţii, extensiei şi a gradului de inflamaţie, precum şi identificarea compli-
caţiilor.
Avantajele imagisticii secţionale includ capacitatea de a demonstra extensia
transmurală, leziunile contigue dincolo de stenoze, existenţa complicaţiilor intrape-
ritoneale sau extraintestinale, şi mai ales de a oferi informaţii tridimensionale şi,
prin utilizarea contrastului, evaluarea vascularizaţiei.
Examenul radiologic
Semiologic boala Crohn prezintă următoarele leziuni decelabile radiografic (1):
1. aspectul fin granular al suprafeţei mucoasei vizibil pe lungimi variabile
de intestin sau la nivelul zonelor de tranziţie dintre porţiunile afectate şi cele
normale; aspectul corespunde zonelor de edem de mucoasă şi submucoasă şi este
vizibil în examinarea în dublu contrast;
2. îngroşarea pliurilor de mucoasă poate reprezenta prima manifestare a
bolii sau a recurenţelor; din cauza edemului submucoasei pliurile apar difuze, ede-
maţiate, neregulate sau ocazional, alipite sau nodulare;
3. pe măsura progresiei ulceraţiile internodulare devin evidente, determinând
aspect ulceronodular (Fig. 1).
4. aspectul de pavaj este rezultatul combinaţiei dintre ulceraţiile circum-
ferenţiale şi cele longitudinale cu insule de mucoasa restantă.
Semnul „corzii” caracterizează îngustarea lumenului intestinal, care poate fi
reversibilă când este din cauza edemului şi a spasmului sau permanentă când se
instalează fibroza (1).
156 Bolilee inflamatorii intestinale
i

Fig. 1. Asp
pectul ulceron
nodular la nivvelul ultimei anse ileale

În peerioadele de remisiune mucoasa


m se reface dar epiteliul
e estee atrofic şi
cicatricial. Leziunile prrecoce în booala Crohn sunt s reprezenntate de ulcceraţii, sunt
corespondenntul eroziunnilor de la nivelul
n mucooasei ce acooperă folicullii limfatici
hiperplasticci şi la niveelul cărora se dezvoltăă granuloam mele (fig. 2). Aspectul
acestora în examenul raadioscopic esste pe incideenţa de faţă de d colecţie punctiformă
p
de bariu încconjurată de un defect de d umplere rotund.
r Pe prrofil aspectuul mucoasei
este de deffect de umpplere marginal, regulat, convex. Craaterul ulceroos apare în
vârful acestteia ca o coleecţie de bariuu.
Ulcerrele aftoide sunt
s multiplee şi difuze. Ele sunt freccvente în staadiul iniţial
sau în recurrenţe şi suntt localizate proximal
p de leziunea priincipală sau pot fi la o
oarecare disstanţă de leziiunile princippală.

Fig. 2. Ulcere aftoide - colecţii pun


nctiforme de bariu înconju urate de un defect
d de
umplere rotuund reprezen ntat de hiperttrofia foliculilor limfatici
Aportul imagisticii înn diagnosticul şi tratamentull bolilor inflam
matorii intestinnale 157

Ulcerrele circumfeerenţiale sunnt multiple şi frecvent sun nt vizualizatee ca leziuni


contigue la nivelul ileonnului proxim mal şi jejunullui. Ulceraţiiile longitudinnale adânci
sunt identifificate la nivellul marginii mezenterice
m a intestinulu
ui subţire în continuarea
c
segmentului lezional priincipal.
Pseuddopolipii filiiformi sunt leziuni inflaamatorii ale mucoasei digitiforme,
d
subţiri şi suunt descoperiiţi cel mai freecvent la nivvelul colonullui, sunt exceepţionali în
afectarea inntestinului subbţire.
Fistullele şi fistuleele oarbe auu originea la nivelul fisurrilor intramuurale sau în
ulcerele lonngitudinale adânci
a şi striiate. Sunt caaracteristice stadiilor avaansate şi se
însoţesc de stricturi, avvând tendinţaa de a se dezzvolta proxim mal faţă de punctul de
maximă înggustare (1).
Grăsiimea mezentterică se hipeertrofiază cirrcumferenţiaal la nivelul ansei afec-
tate începânnd de la nivelul marginiii mezentericce şi se dezv voltă progressiv până la
nivelul marrginii antimeezenterice. DacăD apare fibbroza mezen nterului ansaa intestinală
are poziţie fixă căpătânnd aspectul literei greceşşti Ω (omega a); aspectul este
e nespe-
cific, el poaate apărea în infiltraţiile mezenterice
m d carcinom
din matoză sau tuumori.
Distriibuţia spaţiaală a leziunilor este impportantă în boalab Crohn (1). Două
caracteristicci fundamenttale indepenndente de lezziunile de baază sunt factoori decisivi
în diagnostiic:
a) unna din cea maim importanntă o reprezinntă existenţăă unei afectăări graduale
sub aspectuul severităţii leziunilor înn cadrul anseei şi mezenteerului asociatt. Existenţa
leziunilor coontigue repreezintă un sem mn clasic.
b) a doua caractteristică o coonstituie tenndinţa leziun nilor de a appare prefe-
renţial la nivvelul marginnii mezenterice a intestinuului o distrib buţie asimetriică.
În seegmentul disttal fisurile longitudinalee sunt distrib buite la niveelul întregii
circumferinnţe şi sunt inttersectate de ulcerele trannsversale pro oducând aspeectul clasic
de „pavaj” (fig.
( 3).

Fig. 3. Aspect
A de „pieetre de pavaj” la nivelul illeonului term
minal în boalaa Crohn
În zoona intermeddiară este prrezentă frecvvent o ulcerraţie longituudinală mai
adâncă la nivelul
n marginii mezenteerice ce se extinde
e proxiimal pe o diistanţă mai
mare decât celelalte.
158 Bolile inflamatorii intestinale

Permanenta micşorare de la nivelul marginii antimezenterice spre marginea


mezenterică (unde sunt localizate ulcerele) determină formarea segmentelor asi-
metrice. Îngustarea accentuată produce stenoze (fig. 4) care sunt scurte, excentrice
sau pseudodivericuli (corespunzători zonelor neafectate de micşorare).

Fig. 4. Stenoză la nivelul ultimei anse ileale

Examenul ecografic
Datorită caracterului non-invaziv, al repetabilităţii şi fidelităţii diagnostice,
ecografia abdominală reprezintă o investigaţie de primă intenţie nu numai în diag-
nosticul diferitelor afecţiuni inflamatorii intestinale ci şi în elaborarea strategiei
terapeutice (2). În boala Crohn reprezintă investigaţia de primă linie in diagnosticul
stadiilor incipiente şi este folosită într-o tot mai mare măsură în urmărirea gradului
de activitate, a evoluţiei, detecţiei complicaţiilor (stricturi, fistule sau abcese) şi
prognosticului recurenţelor.
Indicaţiile evaluării ultrasonografice în boala Crohn (2): evaluarea precoce
a pacienţilor suspectaţi de boală Crohn; evaluarea localizării şi extensiei; diagnosti-
cul diferenţial între colitele inflamatorii cronice şi boala Crohn; diagnosticul com-
plicaţiilor abdominale (stenoza şi ocluzia intestinală; fistule interne şi externe;
abcese intraabdominale; perforaţii şi megacolon toxic); evaluarea indexului de
activitate; urmărirea postoperatorie şi prognosticul recurenţelor.
Îngroşarea parietală reprezintă anomalia cea mai frecvent întâlnită în boala
Crohn (fig. 5). Modificările parietale la nivel intestinal decelabile în explorarea
ecografică constau în rigiditatea peretelui şi îngroşarea acestuia peste 4 mm, obiş-
nuit până la 15 mm, uneori ajungând până la 20-40 mm. Măsurătorile se fac pe sec-
ţiune transversală de la linia hipoecogenă centrală de interfaţă dintre mucoasă şi
conţinutul intestinal până la linia hiperecogenă exterioară reprezentată de seroasă.
La pacienţii cunoscuţi cu boală Crohn evaluarea ecografică a îngroşărilor
parietale este utilizată pentru identificarea recurenţelor post rezecţie, evaluarea
eficacităţii tratamentului chirurgical conservator (stricturoplastie şi minirezecţie) şi
pentru a obţine date predictive în ceea ce priveşte recurenţa.
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 159

Fig. 5. Îngroşare parietală şi hipoecogenitatea marcată


a ultimei anse intestinale in boala Crohn
Capacitatea de a detecta modificările inflamatorii transmurale oferă posibili-
tatea cuantificării evoluţiei afecţiunii la nivel parietal după intervenţia chirurgicală
conservatoare. Pacienţii ce prezintă involuţie sau normalizare a aspectului grosimii
peretelui intestinal au o rată de recurenţă mult mai mică comparativ cu cei ce
menţin îngroşarea parietală (2).
Sub aspect structural peretele intestinal poate păstra stratificarea normală sau
poate prezenta o pierdere parţială sau completă a stratificării, uneori constatându-se
alternanţa segmentelor stratificate cu cele dezorganizate (2). În varianta stratificată
peretele prezintă un grad variabil de îngroşare a mucoasei, submucoasei sau mus-
cularei, cel mai frecvent submucoasa este cea mai îngroşată. Acest model de
stratificare poate fi întrerupt de arii hipoecogene ce reprezintă ulceraţiile profunde.
Varianta destructurată, mai severă, se caracterizează prin dispariţia completă a
stratificării, peretele prezintă ulceraţii largi, adânci ce asociază inflamaţie intensă şi
neovascularizaţie.
Scăderea ecogenităţii peretelui intestinal afectat se corelează cu creşterea
vascularizaţiei (determinată de hiperemie) şi neovascularizaţiei asociate răspun-
sului inflamator. Evaluarea Doppler (fig. 6) a vascularizaţiei intraparietale a fost
utilizată în aprecierea indexului de activitate a bolii, dar deşi reprezintă un semn
important, nu se corelează întotdeauna cu activitatea clinică sau biochimică.
Îngroşarea peretelui intestinal din boală Crohn se asociază cu reducerea şi
absenţa peristalticii la nivelul intestinului subţire şi cu dehaustrarea colonului. Deşi
sunt subiective şi dificil de cuantificat, aceste aspecte reprezintă un semn important
si sunt asociate frecvent cu stenoza. Enterocliza reprezintă metoda cea mai fidelă
pentru evaluarea elasticităţii anselor intestinale şi în detecţia stricturilor.
Proliferarea fibrolipomatoasă a mezenterului apare ca o arie hiperecogenă,
neomogenă ce înconjură intestinul la nivelul îngroşărilor parietale vizibilă la apro-
ximativ 40% din pacienţi. Ultrasonografic sunt vizibili frecvent ganglioni mezen-
terici hipoecogeni, omogeni, ovali, bine delimitaţi.
160 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 6. Creşterea vascularizaţiei parietale vizibilă eco Doppler


la nivelul anselor inflamate
Rolul ecografiei în evaluarea complicaţiilor din boala Crohn
Stenoza intestinală se prezintă ultrasonografic ca o porţiune de intestin cu
perete îngroşat şi lumen filiform ce asociază o creştere a diametrului lumenului
ansei proximale mai mult de 25-30 mm; când este acută asociază peristaltică vie si
conţinut hidro-aeric abundent al ansei proximale, iar în stenoza cronică peristaltica
este redusă şi predomină conţinutul aeric al ansei.
Fistulele pot apărea ca imagini canalare hipoecogene între ansele intestinale
sau între ansele intestinale şi alte structuri (vezică urinară, cutanate). Abcesele sunt
colecţii hipoecogene sau transonice, cu conţinut fluid, cu pereţi neregulaţi, uneori
pot prezenta ecouri interne flotante datorită detrisurilor sau aerului. Masele infla-
matorii hipoecogene, în special de dimensiuni mici şi care sunt localizate în
vecinătatea peretelui intestinal pot fi ratate sau confundate cu ulceraţiile profunde,
ganglioni limfatici sau flegmoane. Flegmoanele şi masele inflamatorii prezintă
semnal Doppler în interior, abcesele au semnal Doppler periferic, cu arie aneco-
genă în interior. Perforaţia este suspectată când se decelează aer subdiafragmatic
sau prezenţa intraperitoneală de aer şi lichid (peritonită purulentă).
Tomografia computerizată
Explorarea anselor intestinale prin tomografie computerizată (CT) cu con-
trast intravenos, în condiţiile distensiei şi opacifierii prin administrare de contrast
digestiv reprezintă o metodă excelentă de studiu a afectării peretelui intestinal şi a
mezenterului, a fistulelor, sinusurilor şi abceselor (3-6).
Modificările decelabile CT în boala Crohn includ:
- Modificările parietale: cea mai comună modificare decelată la nivel intestinal
o reprezintă îngroşarea peretelui. Tomografia computerizată decelează îngroşarea
simetrică, circumferenţială a peretelui intestinal (în medie de 18 mm) şi îngustarea
lumenului (fig. 7).
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 161

Fig. 7. Îngroşare circumferenţială a ileonului terminal,


simetrică vizibile pe secţiunile coronale (stânga) şi axiale (dreapta)

- Semnul „dublului halou”: pe secţiunile transversale prin prezenţa a două


inele cu atenuare diferită delimitând lumenul intestinal, unul cu densitate apropiată
apei, intern, şi un altul hiperatenuant extern. Zona internă reprezintă mucoasa infla-
mată cu mucus aderent şi, ocazional, edemul submucos, inelul extern este deter-
minat de celelalte straturi ale peretelui inflamat, consecinţa afectării transmurale a
bolii granulomatoase. Pe secţiunile longitudinale aspectul este de zone liniare cu
atenuare diferită, una internă, cu atenuare redusă şi alta externă hiperatenuantă (3).
- Modificările fibrolipomatoase ale mezenterului, vizibile ca arii difuze de
creştere a atenuării, determinate de influxul de celule inflamatorii şi edem, sunt
însoţite de accentuarea vascularizaţiei perienterice (vasa recta) ce sunt dilatate,
tortuoase, creând un aspect de pieptene (3). Hipervascularizaţia reactivă este denu-
mită „jejunizarea vasculară” a ileonului şi este sugestivă pentru boala activă şi
utilă în diferenţierea bolii de limfom sau metastaze.
Nodulii limfatici mezenterici sunt vizibili şi au dimensiuni în general de
3-8 mm, maxim 10 mm. Ganglioni cu dimensiuni peste 15 mm şi conglomeratele
ganglionare sunt rare, ridicând suspiciunea unei alte patologii (limfom).
Tomografia computerizată este mai sensibilă decât ultrasonografia în detec-
ţia fistulelor (4) (fig. 8 şi 9) care sunt vizualizate ca traiecte bine definite, frecvent
opacifiate cu contrast, ce se extind între ansele intestinale afectate sau către ţesutul
subcutanat sau alte structuri învecinate. În suspiciunea de fistulă entero-vezicală
CT este investigaţia de primă intenţie.
Abcesele (fig. 10), consecinţa fistulelor, perforaţiilor sau post chirurgicale,
pot fi localizate între ansele de intestin subţire, fosa ischiorectală, muşchiul psoas
sau la nivelul organelor abdominale.
162 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 8. Complicaţiile bolii Crohn: fistula entero-vezicală. Traiect fistulos


cu conţinut fluid între o ansă de ileon si vezica urinară (săgeţi)

Fig. 9. Complicaţiile bolii Crohn: fistule entero-enterice. Traiect fistulos între două
anse de ileon, opacifiat cu contrast (săgeţi)

Fig. 10. Complicaţiile bolii Crohn: abces la nivelul fosei iliace drepte
cu aspect de masă neomogenă, cu bule de gaz în interior

Flegmonul reprezintă un proces inflamator difuz, imprecis delimitat al me-


zenterului sau omentului cu evoluţie limitată sau progresie spre abces. Determină o
ştergere a delimitării faţă de organele vecine şi infiltraţia reticulată a grăsimii me-
zenterice sau omentale.
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 163

Dacă sunt implicate mai multe segmente intestinale sau afectare pe o lun-
gime mare a unui singur segment, cu fistule sau abcese secundare perforaţiilor
localizate, aspectul poate fi de mase conglomerate.

Fig. 11. Complicaţiile bolii Crohn: stenoza în afectarea cronică (săgeată)


cu distensia ansei proximal de stenoză (săgeţi subţiri)

Examenul IRM
Examenul IRM a devenit din ce în ce mai important în diagnosticul, eva-
luarea sau excluderea unei patologii inflamatorii intestinale. Enterografia RM
reprezintă o alternativă a examenului CT, mai ales la pacienţii tineri, ce necesită
multiple examinări în decursul mai multor ani, şi unde dozele de iradiere pot fi
considerabile. În plus, CT este limitată în capacitatea de a realiza examene multi-
fazice necesare în diferenţierea stricturilor de segmentele ce nu s-au destins datorită
peristalticii sau tranzitului încetinit al contrastului oral (7-8).
IRM reprezintă metoda de elecţie în urmărirea pacienţilor cu boală inflama-
torie diagnosticată (7). Indicaţiile sunt recăderile, suspiciunea de recăderi, compli-
caţiile extraluminale, lipsa de răspuns la tratament, evaluarea preoperatorie. La fel
ca şi enterografia CT, IRM este capabilă de a evalua în condiţii excelente compli-
caţiile afectării inflamatorii intestinale. Mai mult, este capabilă să evidenţieze com-
plicaţiile perianale.
Dezavantajele sunt reprezentate de limitările rezoluţiei spaţiale ce nu permit
vizualizarea modificărilor precoce (nodularitatea mucoasei, eritemul, sau ulceraţiile
superficiale).
Examinarea pacienţilor se face în procubit având următoarele avantaje: are
loc un grad de compresiune abdominală, reducând numărul de secţiuni pe achiziţia
coronală, reduce amplitudinea respiraţiilor, îmbunătăţeşte distensia intestinală (9).
Modificările tipice decelabile în Crohn sunt afectarea ileală, infiltrarea lipo-
matoasă circumferenţială, îngroşarea parietală, ulceraţiile liniare şi aftoide, fistu-
lele, leziunile contigue, aspectul „în pavaj”.
Se asociază cu o activitate crescută a bolii următoarele elemente decelate la
enterografia RM (9,10): grosimea peretelui mai mare de 4 mm, edemul intramural
164 Bolile inflamatorii intestinale

sau mezenteric, hiperemia de mucoasă, hipercontrastarea parietală, ulceraţiile


transmurale şi fistulele, hipervascularizaţia reactivă şi nodulii mezenterici (frecvent
hipercontrastanţi).
Îngroşarea parietală mai mare de 3 mm la nivelul unei anse destinse de
intestin subţire este anormală; la pacienţii cu afectare cu boală Crohn este de obicei
de 5-10 mm.
Sunt recunoscute trei tipuri de modificări ale pliurilor de mucoasă intestinală:
- aspectul de grilaj sau îngroşări difuze ale faldurilor;
- reducerea sau distorsiunea pliurilor prin ulceraţii;
- aspectul în pavaj.
Decelarea ulceraţiilor este dependentă de gradul de distensie intestinală.
Ulceraţiile moderate spre adânci pot fi decelate, cele liniare adânci apar ca linii de
hipersemnal, orientate longitudinala sau transversal în peretele intestinal îngroşat.
Stricturile pot fi decelate cu uşurinţă prin enterografia RM (7). Ele pot fi
definite ca fiind semnificative funcţional când determină dilataţia colonului
supraiacent sau nesemnificative funcţional când există o îngustarea mai mare de
10% şi nu se constată distensia segmentelor adiacente. În boala Crohn, stricturile se
asociază invariabil cu un segment de intestin cu perete gros, în timp ce stricturile
prin aderenţe nu prezintă această asociere.
Edemul parietal acut la nivelul mucoasei sau submucoasei se corelează cu
indexul de activitate al bolii şi se manifestă prin zone longitudinale de semnal
intermediar T2 la nivelul peretelui intestinal (care este în mod normal hipointens)
în secvenţele cu supresia grăsimii. Acesta permite diferenţierea faţă de peretele
fibrotic, care are în general în T2 semnal de intensitate redusă spre moderată.
Absenţa hiperintensităţilor parietale nu exclude boala activă, în timp ce hipersem-
nalul poate fi determinat în afectarea cronică de depozitele de grăsime.
Infiltrarea grăsoasă a peretelui intestinal poate apare în bolile inflamatorii
cronice intestinale şi afectează în egala măsură intestinul subţire si colonul.
Modele de contrastare parietală în boala Crohn. Sunt descrise trei tipuri de
contrastare care pot fi corelate cu nivelul de activitate al bolii:
a) contrastarea stratificată cu hipercaptare a mucoasei şi relativă hipo-
contrastare a submucoasei, vizibilă în combinaţie cu edemul submucos în boala
activă;
b) contrastarea difuză se manifestă prin hipercaptare omogenă, afectând
peretele pe toată grosimea sa şi este determinată de inflamaţia transmurală;
c) contrastarea redusă şi neomogenă este frecventă în fibroză.
Nivelul de contrastare, în valoare absolută, poate fi folosit ca marker al acti-
vităţii. Măsurători dinamice semicantitative (pantă de contrastare) sau cantitative
(coeficient de transfer intravascular-extracelular, volumul fluidului extracelular)
pot fi utile în determinarea nivelului de activitate.
Creşterea vascularizaţiei mezenterice este vizibilă pe secvenţele native ca
linii paralele scurte în hiposemnal orientate perpendicular pe axa longitudinală a
segmentului intestinal afectat. Pe secvenţele postcontrast aspectul este de linii
paralele în hipersemnal.
Aportul imagisticii înn diagnosticul şi tratamentull bolilor inflam
matorii intestinnale 165

Edemmul mezenterric este prezzent la majooritatea pacieenţilor cu booală activă


avansată şi este vizibil la nivelul meezenterului addiacent anseii inflamate. SeS asociază
în mod caraacteristic cu edemul parietal şi cu hipercontrasta
h area, fiind proporţional
cu gradul dee activitate al
a bolii.
Hiperrtrofia lipoffibromatoasă este definiită ca o creeştere a prooducţiei de
grăsime meezenterică cuu efect de masă m asupra vaselor mezzenterice şi viscerelor.
Frecvent esste asimetrică afectând marginea
m meezenterică daar poate fi şii circumfe-
renţială. Este un semn specific boliii Crohn şi aparea la paciienţii cu evooluţie înde-
lungată.
Gangglionii limfattici cu volum m crescut, hipercontrasta
h anţi (raport supraunitar
de contrastaare faţă de vasele
v adiaceente) sau caree prezintă ed
dem vizibil înî secvenţa
cu supresie de grăsime sunt
s predictivve pentru boala activă.
Fistullele sunt vizzibile ca traiecte în hiperrsemnal T2 şi care se coontrastează
intens după administrareea de gadolinniu.
Abceesele au intennsitatea sem mnalului caraccteristic fluiddelor şi prezzintă hiper-
contrastare periferică. Uneori
U au struuctură eteroggenă, având componentăă solidă sau
gaz. IRM arre o sensibiliitate crescutăă în detecţia abceselor.
a

Colitta granulom matoasă


Repreezintă afectaarea colonuluui în boala Crohn. Celee mai frecveent afectate
segmente suunt cecul şi ileonul term minal. Modifiicările precocce sunt repreezentate de
mici proemminenţe de mucoasă
m de 1-2 mm diam metru ce reprrezintă hiperrtrofia foli-
culară. Mullte dintre acceste leziuni vor dezvoltta ulceraţii în î centru şi vor căpăta
aspect de ţinntă, aşa nummitele ulcere aftoide (fig. 12). Pentru că sunt supeerficiale, nu
se deceleazăă în profil. Ele
E sunt multiiple şi apar înn mucoasa normală.
n Sunnt leziuni cu
evoluţie rappidă şi pot regresa sauu pot evoluua spre ulceraţii longituudinale sau
transversalee (1). Cele mai
m importannte aspecte ale a afectării în î stadiile avvansate ale
bolii Crohn sunt aspectuul discontinuuu al leziuniloor şi asimetriia acestora.

Fig. 12. Ulccere aftoide laa nivelul coloonului (exameen baritat)


La deebut afectareea asimetricăă se remarcă prin aspectu
ul neregulat şi
ş ulcerat al
peretelui mezenteric, înn timp ce perretele opus are
a aspect no ormal. În staadiile avan-
sate fibrozaa determină micşorareaa ariei afecttate şi pseud dosaculizarea porţiunii
166 Bolile inflamatorii intestinale

normale (1). Un alt aspect îl constituie îngroşarea marcată a peretelui colonului şi a


mezenterului.
Intersectarea ulceraţiilor longitudinale şi transversale şi edemul de mucoasă
realizează aspectul clasic de „pavaj”. Polipi inflamatori de mari dimensiuni pot
apărea ocazional. Stricturile sunt frecvente în afectarea Crohn la nivelul colonului.
Fistulele şi abcesele sunt frecvente în Crohn şi absente în rectocolita ulcerohemo-
ragică (RCUH). Complicaţiile sunt reprezentate de fistule, perforaţii şi malignizare.
Tabelul I. Modificările radiografice în rectocolita ulcerohemoragică
şi colita granulomatoasă (după [1])
Modificări radiografice RCUH Crohn
Mucoasă granulară + -
Mici, superficiale - +
Ulceraţii Confluente, superficiale + rar
Confluente, adânci - +
Afectare difuză + -
Rect
Afectare segmentară - +
Continuă + rar
Continuitate
Discontinuă rar +
Simetrice + -
Stricturi
Asimetrice - +
Fistule - +
Ileon terminal rar +
Polipi inflamatori + +
Megacolon toxic - rar

Rectocolita ulcerohemoragică
RCUH reprezintă una din cele două tipuri majore de boală inflamatorie
intestinală alături de boala Crohn. Spre deosebire de aceasta, care poate să afecteze
oricare din segmentele tractului digestiv, rectocolita afectează în mod caracteristic
intestinul gros.
Macroscopic mucoasa colonului apare hiperemiată, cu pierderea distribuţiei
vasculare normale devenind granulară şi friabilă. Frecvent ulceraţiile cu bază largă
creează aspectul polipoid al insulelor de mucoasă normală. Peretele intestinului are
grosimea normală, dar edemul, acumularea de grăsime şi hipertrofia stratului mus-
cular creează impresia de îngroşare parietală.
Boala este limitată în principal la mucoasă, dar poate să afecteze şi submu-
coasa într-o mai mică măsură. Afectarea stratului muscular şi al seroaselor este
rară, poate să apară la pacienţii cu boală severă, cu dilataţie toxică şi reprezintă mai
degrabă un efect secundar.
Manifestările precoce sunt reprezentate de inflamaţia hemoragică, pierderea
distribuţie vasculare normale, peteşii hemoragice şi sângerări. Edemul este prezent
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 167

şi suprafeţe mari sunt denudate de mucoasă. Compromiterea mucoasei determină


formarea abceselor în cripte, aspect patognomonic pentru boală.
Modificările imunologice constau în acumularea unor subseturi de celule T
în lamina proprie a colonului ce au efect citotoxic asupra epiteliului. Se asociază o
creştere a populaţiilor de celule B şi plasmocite, cu creşterea producţiei de imuno-
globuline IgG şi IgE.
Microscopic în rectocolită este prezent infiltratul inflamator acut şi cronic la
nivelul laminei proprii, ramificaţiei criptelor şi atrofia vilozităţilor. Mai sunt
incluse inflamaţia criptelor (Lieberkuhn) şi abcesele. Ariile de ulceraţie sunt acope-
rite de ţesut de granulaţie. Atrofia de mucoasă şi ţesutul de granulaţie în exces
determină formarea de excrescenţe polipoide de mucoasă cunoscute ca polipi
inflamatori sau pseudopolipi. Colita ulcerativă implică rectul şi se extinde în sens
proximal spre diferitele segmente ale colonului dezvoltând proctită ulcerativă,
sigmoidită, rectocolita stângă sau pancolita. Rectosigmoidul este afectat în marea
majoritate a pacienţilor.
Complicaţiile sunt reprezentate de megacolonul toxic, perforaţii, stricturi şi
malignizare.
Examenul radiologic
Cele mai precoce modificări ale rectocolitei sunt cele legate de edem şi de
ţesutul de granulaţie (1). Pierderea texturii uniforme a mucoasei determină un
aspect amorf sau fin granular la examenul cu bariu. Atunci când leziunile superfi-
ciale nu sunt vizibile singurul semn de inflamaţie rămâne la nivelul colonului recto-
sigmoid, deschiderea unghiurilor valvelor rectale (care au în mod normal o pantă
ascuţită). Pe măsura progresiei bolii, eroziunile superficiale se accentuează, creând
aspectul granular al mucoasei. În stadiile avansate, ţesutul de granulaţie determină
un aspect rugos.
Examenul baritat în dublu contrast într-un puseu de acutizare pune în evi-
denţă ulceraţiile de mucoasă (fig. 13) ce se evidenţiază ca multiple colecţii de bariu
imprecis delimitate, pe fondul unei granularităţi marcate a mucoasei. Sunt evi-
denţiabile pe profil, fiind liniare. Aspectul clasic descris este de „buton de cămaşă”,
sau ”T” (fig. 14) şi defineşte ulcerele aflate în puseul de acutizare al unei afectări
cronice. Leziunile polipoide sunt vizibile în toate stadiile colitei ulcerohemoragice,
de la stadiul acut până în stadiul de vindecare.
Pseudopolipii, denumiţi aşa pentru că sunt arii de mucoasă şi nu protube-
ranţe polipoide, vizibili în atacurile severe, sunt insule de mucoasă inflamată
vizibile între ariile denudate şi ulcerate.
Polipii inflamatori sunt arii proeminente de mucoasă inflamată vizibile pe
fondul mucoasei granulare la pacienţii cu grad redus de activitate a bolii. Aceşti
polipi pot fi sesili sau pot avea pedicul.
Polipii postinflamatori sunt vizibili în fazele subclinice ale bolii şi au mu-
coasă normală sau inflamată. Au originea în pseudopolipii din faza de denudare şi
pentru că sunt epitelizaţi nu fuzează în faza reparativă, generează aspectul polipoid
polimorf (precum nodulii sesili), excrescenţele digitiforme (numite şi polipi fili-
formi) sau punţi (prin fuziunea a două insule peste o arie de reepitelizare).
168 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 13. Leziuni polipoide la Fig. 14. Rectocolită la nivelul colonului descendent
nivelul colonului sigmoid şi sigmoid. Multiple ulceraţii în „butoni de cămaşă”
(săgeata subţire), proeminente pe contur
şi polipi inflamatori (săgeata)

Modificările secundare sunt reprezentate predominant de scurtarea colo-


nului, lipsa haustraţiilor şi îngustarea în ansamblu, creând aspectul de „furtun” sau
„conductă”. Îngustarea colonului este determinată de spasm şi hipertrofia muscu-
lară. Pot apărea fibroza şi stricturile. O altă modificare secundară o reprezintă
lărgirea spaţiului presacrat (> 10 mm) în afectarea rectului şi se corelează invers
proporţional cu diametrul rectului (3).
În majoritatea cazurilor ileonul terminal este normal. La aproximativ un sfert
din pacienţi ileonul terminal prezintă atonie şi prezintă o lărgire considerabilă a
valvei ileocecale, ocazional poate să apară aspectul granulat al mucoasei ileale.
Ileonul terminal prezintă anomalii la pacienţii cu rectocolită subacută sau cu
afectare îndelungată.
Examenul ecografic
Rolul ecografiei în rectocolita ulcerohemoragică a fost mai puţin investigat
comparativ cu boala Crohn pentru că leziunile sunt limitate la mucoasă, are o
extensie relativ predictibilă, implică rectul care este dificil de evaluat prin această
metodă.
Modificările ultrasonografice includ (2) îngroşarea peretelui colonului (fig. 15),
alterarea ecostructurii acestuia, hiperemia şi dehaustrarea. Ocazional sunt prezente
hipertrofia mezenterului şi adenopatiile.
Pacienţii cu rectocolită ulcerohemoragică cu boală activă prezintă o îngro-
şare parietală > 4 mm, obişnuit 5-7 mm, rar > 10 mm. Îngroşarea este continuă,
predominantă la nivelul colonului stâng, fiind frecvent descrisă la nivelul fosei
iliace stângi şi hipogastru. Ea se poate vizualiza la nivelul întregului cadru colic în
pancolită. Îngroşarea este circumferenţială şi simetrică, iar lipsa haustraţiilor este
vizibilă în boala activă.
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 169

Deoarece inflamaţia este limitată la mucoasă şi submucoasă, structura stra-


tificată a colonului este păstrată. În cazul inflamaţiilor acute îngroşarea implică
submucoasa care poate fi hipoecogenă şi neomogenă, determinând o falsă dezorga-
nizare şi îngroşare patologică a colonului cu creşterea vascularizaţiei parietale.
Conturul extern al colonului este liniar şi regulat în rectocolită. Ecografic nu se
decelează ulceraţiile superficiale, nu se constată ulceraţii profunde.
În afectarea severă, stratul intern poate fi regulat sau discret neregulat, cu
multiple ecouri fine, reprezentând ulceraţiile profunde, fără a se asocia cu îngroşări
severe sau aspect hipoecogen al peretelui.
Pseudopolipii sunt vizibili ca noduli hipoecogeni de mici dimensiuni pe
suprafaţa mucoasei (fig. 16) sau ca indentaţii în lumenul intestinal, mai ales prin
explorarea colonului cu clismă cu apă. Pseudopolipoza extensivă apare ca o îngro-
şare marcată şi neomogenă a peretelui abdominal (până la 15 mm), cu pierderea
aspectului stratificat, cu margini interne neregulate sau ca o dilatare incompresibilă
a colonului cu conţinut hiperecogen, neomogen. Confirmarea în această situaţie se
face prin evaluarea fluxului la nivelul materialului hiperecogen.

Fig. 15. Ecografia în secţiune longitudinală Fig. 16. Ecografie colon în secţiune
a colonului descendent: creşterea grosimii transversală: pseudopolipii sunt vizibili
peretelui şi aspectul hipoecogen ca noduli hipoecogeni de mici dimensiuni
în boala activă pe suprafaţa mucoasei

Tomografia computerizată
Tomografia computerizată reprezintă metoda unanim acceptată de screening
pentru evaluarea pacienţilor suspectaţi de afectare a colonului. Utilizarea CT
multidetector, cu achiziţie nativă şi postcontrast la pacienţii cu pregătire digestivă
corespunzătoare cu administrarea orală şi rectală a contrastului digestiv reprezintă
o metodă care poate demonstra cu precizie modificările inflamatorii ale peretelui
colonului şi extensia extraparietală a bolii. Diagnosticul final se bazează pe datele
clinice şi de laborator şi pe colonoscopia cu biopsie, dar elementele CT specifice
limitează diagnosticul diferenţial (4).
170 Bolile inflamatorii intestinale

Rectocolita ulcerohemoragică este o patologie a colonului distinctă în ceea


ce priveşte localizarea, extensia, îngroşarea parietală şi ca tipuri de complicaţii.
Modificările minime de mucoasă din stadiul iniţial nu sunt decelabile CT. Îngro-
şarea peretelui este difuză şi simetrică, nu depăşeşte 10 mm şi de obicei este afectat
rectul, dar poate afecta întreg cadrul colic (fig. 17). Examinarea în stadiul acut pre-
zintă aspect neregulat al mucoasei, cu păstrarea conturului extern al peretelui
intestinal regulat (fig. 17 şi 18).

Fig. 17. Secţiune sagitală. Fig. 18. Afectarea sigmoidului


Îngroşarea peretelui rectal şi la nivelul cu îngroşarea peretelui, aspect neregulat
sigmoidului (săgeţile negre). al mucoasei şi creşterea vascularizaţiei
Lărgirea spaţiului presacrat cu aspect paracolice (săgeţile)
neomogen, reticulo-nodular

Pe achiziţia nativă colonul are un aspect triplu stratificat, care se accentuează


după administrarea contrastului intravenos. Aspectul în secţiune al colonului afec-
tat este de ţintă cu un strat intern hipercontrastant format din mucoasă, lamina
proprie şi musculara mucoasei, un strat intermediar hipodens determinat de submu-
coasă cu edem şi infiltrare grăsoasă, stratul extern, hipercontrastant reprezentat de
musculară.
Semnul haloului defineşte prezenţa unui inel hipodens la nivelul peretelui
datorită depozitelor de grăsime submucoasă. Stratificarea murală nu este specifică
apărând şi în boala Crohn, colitele ischemice sau enterocolite (4). Îngroşarea mu-
rală poate determina îngustarea lumenului rectal.
Modificările parietale se asociază cu creşterea vascularizaţiei paracolice şi cu
afectarea inflamatorie într-o mai mică măsură la nivelul ganglionilor mezocolici (3).
Ca răspuns la inflamaţie poate avea loc proliferarea grăsimii mezenterice sau
retroperitoneale. Un aspect particular constă în lărgirea spaţiului presacrat (fig. 17
şi 19) prin proliferarea grăsimii mezorectale ce are un aspect neomogen, reticulo-
nodular, cu creşterea atenuării comparativ cu grăsimea peritoneală normală (11,12).
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 171

Fig. 19. Secţiune axială la nivelul rectului unde se remarcă aspectul stratificat
al peretelui rectal (săgeată dublă), cu priză de contrast la nivelul mucoasei,
îngroşarea şi aspectul hipodens al submucoasei. Accentuarea vascularizaţiei
perirectale (săgeata simplă). Largirea spaţiului presacrat (săgeţi groase)

Examenul IRM
Rezonanţa magnetică poate fi o modalitate de diagnostic eficientă în inte-
grarea datelor clinice şi endoscopice, mai ales în diferenţierea între boala Crohn şi
rectocolită în cazurile incerte prin evaluarea afectării ileonului terminal şi a conti-
nuităţii leziunilor la nivelul colonului. IRM poate decela modificările tipice precum
îngroşarea parietală, stratificarea murală (fig. 20 şi 21), ştergerea haustraţiilor şi
prezenţa complicaţiilor inclusiv a stricturilor fibrotice sau neoplazice. În plus, prin
analiza gradului de gadofilie şi a semnalului în T2 la nivelul peretelui intestinal
afectat poate fi o metodă de evaluare a activităţii bolii cu rol în stabilirea şi
adaptarea tratamentului medicamentos sau a intervenţiilor chirurgicale (12,13).
În rectocolita ulcerohemoragică leziunile inflamatorii sunt limitate la colon,
au extensie predictibilă, afectează doar mucoasa şi submucoasă şi endoscopia poate
singură evalua severitatea în majoritatea cazurilor.

Fig. 20. Îngroşarea uniformă Fig. 21. Îngroşare circumferenţială


a peretelui şi ştergerea a peretelui rectal şi proliferarea
haustraţiilor la nivelul grăsimii mezorectale
colonului descendent
172 Bolilee inflamatorii intestinale
i

Megaacolonul toxxic
Megaacolonul toxxic (fig. 22 şi ş fig. 23) este
e un term
men clinic şi reprezintă
colita acutăă toxică ce asociază dillataţia colonuului, care poate fi totallă sau seg-
mentară. Ellementele deefinitorii sunnt reprezentatte de dilataţiia mai mare de 6 cm a
colonului trransversal, neeobstructivă,, cu semne de
d toxicitate sistemică
s (orricare 3 din
următoarelee: febră, tahiicardie, leucoocitoză sau anemie
a + orricare din: deeshidratare,
alterarea staatusului menntal, diselectrrolemie sau hipotensiune
h e). Consideraată iniţial o
complicaţiee a rectocoliteei ulcerohem moragice, poaate fi o compplicaţie a coliitelor infla-
matorii, ischhemice, infeccţioase, post radioterapiee sau pseudom membranoasse.
Diagnnosticul radiografic estee bazat pe dilataţia collonului şi mai m ales pe
anomaliile parietale.
p Distrucţia de mucoasă
m poatte fi pusă în evidenţă pe radiografia
abdominalăă simplă undde se vizuallizează perettele colonulu ui subţire înntrerupt de
segmente cuu perete îngrroşat de edem mul subseros şi mucoasaa congestivă. Impresiu-
nile digitalee în stadiile precoce
p sugerrează afectarre neuromuscculară şi edem parietal.

Fig. 22. Topograma


T u
unui pacient cu
c megacolon n toxic unde este
e evidentă dilataţia
marcată a cadrului
c coloonului şi a ansselor de intesstin subţire

Fig. 23. Importantă dilataţie a coolonului, vizib


bilă pe secţiunnile axiale la nivelul
colonului trransversal (săăgeţi). Îngroşşarea circumfferenţială, un
niformă a perretelui colic
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 173

Mesaje către practician


• Pregătirea digestivă corectă reprezintă un element extrem de important
pentru realizarea unei investigaţii radio-imagistice diagnostice.
• Tehnica de examinare este esenţială pentru un diagnostic corect.
• Examinarea CT este gold-standard pentru evidenţierea complicaţiillor
bolilor inflamatorii intestinale.
• IRM este metoda de elecţie în urmărirea pacienţilor diagnosticaţi cu boala
inflamatorie intestinală.

Bibliografie

1. Margulis R, Burhenne HJ. Small bowel, 184-205, Colon, 241-261, in Practical Alimentary Tract
Radiology, Mosby-Year Book, 1992.
2. Maconi G, Bianchi Porro G (eds.). Chronic Inflammatory Bowel Diseases. in Ultrasoundof the
Gastrointestinal Tract, Springer Berlin Heidelberg New York, 2007, 59-84.
3. Schaefer-Prokop C, Jorgensen M. Gastrointestinal Tract, in Prokop M, Galanski M, Van Der
Molen AJ. Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body, Thieme Publishing Group,
Sttugart New York, 2002, 576-581.
4. Horton KM, Corl FM, Fishman EK. CT evaluation of the colon: inflammatory disease. Radio
Graphics 2000;20(2):399–418.
5. Hyer W, Beattie RM, Walker-Smith JA, McLean A. Computed tomography in chronic inflam-
matory bowel disease. Arch Dis Child 1997;76(5):428-31.
6. Wold PB, Fletcher JG, Johnson CD, Sandborn WJ. Assessment of small bowel Crohn disease:
noninvasive peroral CT enterography compared with other imaging methods and endoscopy:
feasibility study. Radiology 2003;229:275–281.
7. Furukawa A, Saotome T, Yamasaki M, et al. Cross-sectional imaging in Crohn disease. Radio
Graphics 2004;24(3):689–702.
8. Masselli G, Gualdi G. MR Imaging of the Small Bowel. Radiology 2012;264(2):333-348.
9. Tolan DJ, Greenhalgh R, Zealley IA, Halligan S, Taylor SA. MR enterographic manifestations of
small bowel Crohn disease. RadioGraphics 2010;30(2):367–384.
10. Lee SS, Kim AY, Yang SK, Chung JW, Kim SY, Park SH, Crohn disease of the small bowel:
comparison of CT enterography, MR enterography, and small-bowel follow-through as diagnostic
techniques Ha HK. Radiology 2009;251(3):751-61. Epub 2009 Mar 10.
11. Wittenberg J, Harisinghani MG, Jhaveri K, Varghese J, Mueller PR. Algorithmic approach to CT
diagnosis of the abnormal bowel wall. Radiographics 2002;22:1093–1107. discussion 1107-1109.
12. Thoeni RF, Cello JP. CT imaging of colitis. Radiology 2006;240:623–38.
13. Mackalski BA, Bernstein CN. New diagnostic imaging tools for inflammatory bowel disease. Gut
2006;55:733–741.
174 Bolile inflamatorii intestinale

Rolul videocapsulei endoscopice


în bolile inflamatorii intestinale
Ana-Maria Sîngeap, Anca Trifan, Cătălin Sfarti, Carol Stanciu

Obiective educaţionale
• Cunoaşterea indicaţiilor utilizării VCE în BII.
• Avantajele şi limitele VCE.
• Definirea suspiciunii de boală Crohn (BC).
• Algoritmul de investigare în suspiciunea de boală Crohn.
• Criterii diagnostice. Diagnostic diferenţial. Scoruri lezionale.

Videocapsula de intestin subţire este o tehnică dezvoltată din necesitatea de


a depăşi în acurateţe şi simplitate tehnicile de investigaţie deja existente. Exa-
minarea intestinului subţire a constituit o perioadă îndelungată de timp o adevărată
provocare imagistică. Caracteristicile anatomice şi fiziologice (lungimea, distanţa
faţă de orificiile naturale, peristaltica) au împiedicat explorarea cu succes a acestui
segment al tubului digestiv prin metodele convenţionale endoscopice sau radio-
logice. Apariţia capsulei endoscopice a însemnat în acest context o adevărată revo-
luţie în învestigarea nonivazivă a intestinului subţire. Lansată în practică în anul
2001, a cunoscut o utilizare extensivă mondială în ultimii 12 ani.
Indicaţia majoră o constituie în continuare hemoragia digestivă obscură,
pentru care videocapsula a devenit investigaţia de referinţă pentru intestinul
subţire, recomandată după efectuarea endoscopiei digestive superioare şi a colono-
scopiei.
Datorită capacităţii sale de a vizualiza direct mucoasa întregului intestin
subţire, VCE a adus progrese incontestabile şi în diagnosticul, clasificarea şi eva-
luarea bolilor inflamatorii intestinale, jucând un rol în decizia terapeutică, evoluţia
şi prognosticul pacientului.
Sistemul videocapsulei endoscopice cuprinde patru componente principale
(fig. 1): videocapsula propriu-zisă, dispozitivul de înregistrare, staţia de lucru şi
software-ul de vizualizare şi redactare a rezultatului.
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 175

Videocapsula endoscopică Given M2A (prima lansată pe plan mondial)


pentru intestinul subţire (fig. 2) are forma unei capsule de medicament, cu înveliş
sintetic facilitând înghiţirea şi rezistent la acţiunea sucului gastric şi intestinal.
Dimensiunile sunt 26 mm lungime / 11 mm lăţime, cu greutate de 3,7 g, iar câmpul
vizual măsoară 140 de grade, cu magnificare de opt ori a imaginii. Este de unică
folosinţă, cu durata de funcţionare a bateriei de 8 ore.

Fig. 1. Sistemul VCE Fig. 2. VCE pentru intestin subţire Given M2A

Odată înghiţită, videocapsula parcurge tubul digestiv datorită peristalticii şi


preia, timp de opt ore cât funcţionează bateria proprie, 2 imagini pe fiecare se-
cundă. Totalul de aproximativ 55.000 de imagini vor fi transmise şi preluate de 8
senzori ataşaţi pe pielea pacientului la nivel toraco-abdominal, conform unei hărţi
bine stabilite, care vor facilita stocarea imaginilor într-o casetă purtată la centură.
Ulterior, caseta se va conecta la computer, unde cu ajutorul unui software special,
filmul va fi descărcat şi apoi analizat. Vizualizarea se poate face cu o viteză de la 8
până la 20 imagini pe secundă, interpretarea durând 45 minute – 2 ore.
La această versiune de bază a videocapsulei endoscopice pentru intestin
subţire (SB 1) au fost efectuate câteva îmbunătăţiri, rezultând variantele denumite
SB 2 şi, mai recent, SB 3, avantajele fiind controlul automat al luminii, controlul
frecvenţei de preluare a imiaginilor, rezoluţia superioară şi o anvergură mai mare a
câmpului vizual.

Indicaţiile utilizării VCE în bolile inflamatorii intestinale


O sistematizare a situaţiilor clinice în care VCE şi-a dovedit utilitatea este
redată în Tabelul I.
176 Bolile inflamatorii intestinale

Tabelul I. Indicaţiile VCE în bolile inflamatorii intestinale

PATOLOGIE ROL VCE


Boala Crohn suspectată Diagnostic iniţial
Boala Crohn cunoscută Bilanţ extindere
Evaluare activitate
Boala Crohn tratată Evaluare răspuns (vindecare mucosală)
Boala Crohn operată Evaluare recurenţă postoperatorie
Colita neclasificată Încadrare diagnostic

Diagnosticul iniţial al bolii Crohn suspectate


Până la 30% din pacienţii diagnosticaţi cu boală Crohn (BC) prezintă afec-
tare doar a intestinului subţire, în special ileonul distal, iar aproximativ 45% din
pacienţi prezintă afectare concomitentă a intestinului subţire şi colonului (1).
Diagnosticul BII este dificil, datorită atât variabilităţii tabloului clinic, cu
manifestări diferite în funcţie de vârsta de debut, localizare, forma evolutivă, cât şi
dificultăţii de investigaţie a intestinului subţire (intubarea inconstantă a ileonului în
cadrul colonoscopiei, sensibilitatea scăzută a tranzitului de intestin subţire, limitele
tomografiei computerizate pentru leziunile incipiente).
Diagnosticul BII se bazează pe o combinaţie de elemente clinice, biologice,
radiologice, endoscopice şi histologice. Pe lângă acestea, VCE poate aduce argu-
mente de diagnostic, cu valoare independentă sau suplimentară alături de celelalte
elemente compatibile.
Rolul VCE în evaluarea iniţială a BII nu este încă pe deplin standardizat,
prezentând atât avantaje dovedite, dar şi limite.
Avantaje. Recomandări
Incontestabil, vizualizarea directă, integrală, a mucoasei intestinului subţire
oferă avantajul unui randament diagnostic crescut al VCE pentru BC suspectată.
Există metaanalize recente care au arătat un randament diagnostic superior al VCE
în BC nonstenozantă faţă de metodele radiologice de examinare, cu un randament
incremental de la 20% până la 40% faţă de examenul baritat sau entero-CT; tot-
odată, s-a demonstrat o înaltă valoare predictivă negativă a VCE pentru BC suspec-
tată (2,3).
Substratul avantajului diagnostic îl constituie caracterul discontinuu al afec-
tării mucoasei, afectarea în unele cazuri doar a intestinului proximal, precum şi
vizualizarea leziunilor incipiente.
Utilitatea VCE a fost dovedită în special la pacienţii cu suspiciune de BC,
dar cu ileocolonoscopie şi/sau investigaţii radiologice nediagnostice, randamentul
diagnostic fiind de peste 70% (4). Într-un studiu efectuat în centrul nostru pe o
serie de pacienţi cu BC suspectată investigaţi cu VCE, randamentul diagnostic glo-
bal a fost de 54%, iar randamentul specific pentru BC de 37.5%, cu specificitate de
100% (5).
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 177

Recomandări de utilizare a VCE în diagnosticul bolii Crohn suspectate


Organizaţiei Mondiale de Endoscopie Digestivă (OMED) şi Organizaţia
Europeană pentru boala Crohn şi colită (ECCO) recomandă (6):
− prima investigaţie pentru diagnosticul BC este ileocolonoscopia
− alegerea între videocapsulă, investigaţiile radiologice performante
(entero-CT, entero-RMN) şi enteroscopia cu balonaş unic sau dublu depinde de
tipul şi localizarea leziunii suspectate, ca şi de experienţa locală;
− diagnosticul de BC nu trebuie să se bazeze doar pe leziunile evidenţiate
de videocapsulă; pe de altă parte, aspectul normal la videocapsulă are valoare
predictivă negativă ridicată pentru BC activă a intestinului subţire.
Recomandări de definire a suspiciunii de boală Crohn
Suspiciunea de BC se bazează pe asocierea unor elemente clinice cu ele-
mente de ordin biologic sau imagistic. Pentru optimizarea indicaţiei de investigare,
s-a încercat clarificarea noţiunii de suspiciune de BC. În acest sens, a fost propus
consensual un algoritm ce cuprinde simptome digestive, manifestări extraintesti-
nale, markeri inflamatori şi rezultate imagistice anormale (7). Schematic, acest
raţionament de suspectare a bolii Crohn este prezentat în fig. 3.

Suspiciune Crohn
1 din A +
1 din B, C sau D

A B C D
Simptome Simptome Markeri Rezultate
digestive extraintestinale inflamatori imagistice
anormale

Durere abdo- Febră VSH Tranzit baritat


minală cronică Artralgii/artrite CRP CT
Diaree cronică Pioderma/Eritem Leucocitoză
Scădere ponderală nodos Fibrinogen
Retard de creştere Leziuni perianale Calprotectina
fecală

Fig. 3. Definirea suspiciunii de boală Crohn

În suspiciunea de BC, prin consens s-a stabilit următorul algoritm de investi-


gaţie: prima explorare efectuată este ileocolonoscopia; dacă aceasta este neconclu-
dentă sau intubarea ileală este imposibilă, în funcţie de absenţa sau prezenţa,
dovedită sau suspectată, a obstrucţiei, se administrează: videocapsula endoscopică
178 Bolile inflamatorii intestinale

sau, respectiv, se recurge la examene radiologice (entero-CT, entero-RMN sau


tranzit de intestin subţire). Pentru excluderea obstrucţiei se poate administra
capsula de patenţă, autodegradabilă, a cărei retenţie indică existenţa unui obstactol
la nivelul tractului digestiv. În cazul infirmării obstrucţiei, se poate administra şi în
acest caz VCE (fig. 4) (7).

Fig. 4. Algoritmul de investigare în suspiciunea de boala Crohn

O variantă de algoritm propusă de Sidhu şi colaboratorii (8) în 2008,


combină indicaţiile utilizării VCE şi enteroscopiei cu balonaş pentru diagnosticul
bolii Crohn (fig. 5).
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 179

Fig. 5. Utilizarea VCE şi a enteroscopiei cu dublu balon


în diagnosticul bolii Crohn

Criterii diagnostice. Scoruri lezionale


Criteriile de diagnostic pentru BC pe baza leziunilor descrise de VCE sunt în
curs de validare. Leziuni minore, nespecifice, pot fi evidenţiate de VCE la nivelul
intestinului subţire până la 10% din subiecţii sănătoşi (9). Leziunile considerate
asociate cu BC sunt: ulceraţiile, eritemul, edemul mucoasei, ştergerea vililor, stric-
turile, fisurile mucoase, fistulele. Leziuni similare pot fi întâlnite însă şi în alte
afecţiuni (Tabelul II).
Cea mai comună afecţiune al cărei spectru lezional poate simula tabloul din
BC este enteropatia indusă de antiinflamatoarele nonsteroidiene (la 70% dintre
consumatorii cronic), cu leziuni evidente chiar şi după două săptămâni de la admi-
nistrare (10,11). Din acest motiv, efectuarea explorării cu VCE se recomandă la cel
puţin o lună după oprirea AINS.
180 Bolile inflamatorii intestinale

Tabelul II. Afecţiuni în care pot apărea leziuni similare bolii Crohn
- induse de AINS
- radică
Enterite
- eozinofilică
- enterita ulcerată stenozantă multifocală criptogenetică
- necomplicată
Boala celiacă
- jejunoileita ulcerativă nespecifică
- adenocarcinom ulcerat
Tumori
- tumori
Afecţiuni - vasculite (lupus, poliartrita, panarterita nodoasă, boala Behcet)
vasculare - ischemie mezenterică
Infecţii - HIV +/- infecţii oportuniste, CMV, Whipple, Yersinia etc.

La momentul actual, criteriul de diagnostic al bolii Crohn îl constituie pre-


zenţa a mai mult de trei ulceraţii, în absenţa utilizării AINS, propus încă din 2004,
de Mow şi colaboratorii (12). O propunere alternativă aparţine lui Voderholzer,
care consideră că un număr de minimum zece leziuni aftoide sugerează diag-
nosticul de BC (13). Deasemenea, o înaltă semnificaţie este acordată stenozelor
ulcerate circumferenţiale, precum şi tendinţei de creştere numerică a ulcerelor către
porţiunea distală a ileonului (14).
Utilizând criteriul numeric de minimum trei ulcere pentru diagnosticul bolii
Crohn, un studiu din 2009 privind utilitatea VCE după endoscopie, tranzit baritat
şi/sau examen CT abdominal neconcludente, a arătat o sensibilitate de 77%,
specificitate de 89%, o valoare predictivă pozitivă de 50% şi o valoare predictivă
negativă de 96% (15).
Leziunile de tip ulcerativ (ulcere, afte) sunt considerate leziuni “majore”, cu
o rată înaltă de corelare diagnostică. Leziunile “minore” au rată mult mai mică de
corelare diagnostică (16), dar nu exclud definitiv diagnosticul de BC, fiind consi-
derate de unii autori drept leziuni incipiente (17,18), un argument fiind ameliorarea
clinică a pacienţilor respectivi la tratamentul specific BC (19). Tabelul III prezintă
clasificarea şi caracteristicile leziunilor evidenţiate de VCE în BC.
Tabelul III. Leziuni evidenţiate de VCE în boala Crohn
Leziuni Menţiuni
MAJORE Susţin diagnosticul
− Ulcere (fig. 6) Mai mult de trei
− Afte (fig. 7) Mai mult de zece
− Stenoze ulcerate circumferenţiale (fig. 8)
MINORE Semnificaţie controversată
− Edem vilos, denudare vili − Nu au semnificaţie diagnostic
− Eroziuni certă
− Eritem − Pot fi leziuni incipiente
− Aspect de “piatră pavaj” − Nu exclud definitiv diagnosticul
− Hiperplazie limfoidă nodulară
− Limfangiectazii
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 181

Fig. 6. Ulcere ramificate Fig. 7. Afte ileale Fig. 8. Stenoză ulcerată ileală
ale mucoasei ileale

Subiectul criteriilor diagnostice rămâne în continuare dezbătut, fiind nece-


sare studii suplimentare de urmărire care să permită stabilirea unor criterii standar-
dizate, validate prospectiv.
Evaluarea activităţii/severităţii bolii Crohn
Din necesitatea de a aprecia într-o manieră obiectivă şi de a cuantifica
modificările inflamatorii evidenţiate de VCE în BC, au fost propuse mai multe
variante de scor lezional.
Cel mai frecvent utilizat este scorul Lewis (20) (Tabelul IV); acesta însu-
mează punctele corespunzătoare severităţii a trei parametri lezionali (edemul mu-
coasei, ulcere, stricturi) descrişi pe fiecare din cele trei treimi ale lungimii intesti-
nului subţire (calculate prin împărţirea timpului de tranzit).
Tabelul IV. Interpretarea scorului Lewis
Scor Lewis Interpretare
Sub 135 Normal/absenţa inflamaţiei
135-790 Inflamaţie uşoară
Peste 790 Inflamaţie moderată-severă

Un scor adiţional propus recent este scorul Niv sau CECDAI (Capsule
Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index) (21), care utilizează ca parametri
inflamaţia, extinderea leziunilor şi prezenţa stricturilor în cele două părţi (proxi-
mală şi distală) ale intestinului subţire (Tabelul V).
Deşi acest scor a fost validat printr-un studiu multicentric, s-a arătat că nu se
corelează cu scorul de activitate clinică CDAI şi nici cu scorul calităţii vieţii din
BII (Inflammatory Bowel Disease Quality of Life). Totodată, nu sunt specificate
limite clare pentru a defini remisiunea sau severitate puseelor de activitate, expli-
caţia constând în absenţa unui standard în comportamentul evolutiv al bolii Crohn,
precum şi în absenţa corelării vindecare mucozală – scoruri clinice.
182 Bolile inflamatorii intestinale

Tabelul V. Scorul CECDAI


Proximal (1) Distal (2)
0 = absenţa inflamaţiei
1 = edem/hiperemie/denudare uşoară/moderată
2 = edem/hiperemie/denudare severă
Scor inflamator (A)
3 = sângerare, exudat, afte, eroziuni, ulcere mici (<1 cm)
4 = ulcer mediu (0.5-2 cm), pseudopolip
5 = ulcer mare (>2 cm)
0 = absenţa leziunilor
Scorul extensiei 1 = afectare focală (un singur segment)
Leziunilor (B) 2 = afectare diseminată (mai multe segmente)
3 = afectare difuză
0 = absenţa stenozelor
1 = stenoză unică, depăşită de VCE
Stenoză (C)
2 = stenoze multiple, depăşite de VCE
3 = obstrucţie
SCOR SEGMENTAR AxB+C
SCOR TOTAL (A1 x B1 + C1) + (A2 x B2 + C2)

Evaluarea răspunsului la tratament


Obiectivele majore ale tratamentului bolii Crohn sunt ameliorarea clinică,
oprirea progresiei bolii, evitarea intervenţiilor chirurgicale, spitalizărilor şi a corti-
coterapiei. Astfel, vindecarea mucosală precoce a fost propusă ca obiectiv principal
al terapiei (22), fiind considerată factor predictiv pentru prognosticul clinic favo-
rabil pe termen lung, cu risc redus de complicaţii si intervenţii chirurgicale (23).
Dacă în cazul rectocolitei ulcero-hemoragice, vindecarea mucosală ar repre-
zenta scopul ideal şi definitiv, în ceea ce priveşte BC, aceasta reprezintă un obiec-
tiv important dar insuficient, întrucât boala evoluează cu afectare transmurală.
Există însă în continuare în literatură controverse privind concordanţa între
activitatea clinică a bolii şi vindecarea mucosală. Rolul VCE în evaluarea vinde-
cării mucosale nu este însă pe deplin stabilit, considerându-se că vindecarea mu-
cosală nu garantează menţinerea nedefinită a remisiunii. Întreruperea tratamentului
în momentul vindecării mucosale este urmată de reactivarea bolii, fapt dovedit cel
puţin pentru corticosteroizi şi azatioprină (24,25). Nu s-a stabilit încă dacă modifi-
cările evidenţiate de VCE pot justifica modificarea atitudinii terapeutice la pacienţii cu
BC, ca în cazul ileocolonoscopiei efectuate în perioadele de acutizare a bolii.
În 2008, Efthymiou şi colab. (26) au studiat, cu ajutorul VCE, aspectul
mucoasei intestinului subţire la pacienţii cu BC înainte şi după tratament specific.
Deşi protocoalele terapeutice au fost diferite, toţi pacienţii au obţinut remisiune
clinică înainte de efectuarea celei de a doua investigaţii cu VCE. Au fost urmărite
ameliorarea ulcerelor aftoide, a ulcerelor mari, precum şi perioada de timp în care
aceste leziuni au fost vizibile pe parcursul examinării. S-a constatat o scădere
semnificativă a numărului de ulcere mari la a doua examinare, în timp ce numărul
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 183

de ulcere aftoide şi intervalul de vizualizare nu au suferit modificări semnificative


după tratament. Întrucât doar o variabilă din trei a prezentat modificare semni-
ficativă, autorii au concluzionat că ameliorarea clinică nu se corelează cu vinde-
carea mucosală.
S-a arătat că, la pacienţii la care s-a obţinut vindecare mucosală cu ajutorul
terapiei biologice, în cazul recăderii, leziunile evidenţiate endoscopic au avut
aceeaşi localizare şi au fost de aceeaşi natură ca înainte de remisiune (27). Aceasta
ar putea sugera că mecanismul intramucos responsabil de boală nu este anihilat
odată cu vindecarea mucosală, iar triggerul intraluminal va determina reafectarea
unei mucoase deja predispuse la îmbolnăvire.
Astfel, indiferent de obţinerea vindecării mucosale, boala îşi va urma cursul,
cu remisiuni şi recăderi în absenţa tratamenului.
Evaluarea recurenţei postoperatorii
VCE poate fi utilizată pentru monitorizarea pacienţilor cu BC operaţi
(rezecţie enterală +/- anastomoză ileo-colonică). Recurenţa postoperatorie a bolii
Crohn la nivelul neoileonului terminal a fost raportată la 73-93% dintre pacienţi la
un an după rezecţia ileo-colică (28).
Un studiu din 2007 a arătat că VCE a detectat recurenţa bolii Crohn la 15
(62%) din pacienţii operaţi, în timp ce ileocolonoscopia a evidenţiat leziuni
inflamatorii în neo-ileonul terminal la doar 6 (25%) dintre pacienţi. Diferenţa
provine din depistarea de către VCE a leziunilor deasupra segmentului accesibil
prin endoscopie (29).
Aprecierea modificărilor postoperatorii utilizează scorul endoscopic
Rutgeerts (28) (Tabelul VI).
Tabelul VI. Scorul endoscopic Rutgeerts
Grad Descriere
0 Absenţa leziunilor în ileonul distal
1 ≤5 leziuni aftoide
>5 leziuni aftoide cu mucoasă normală între leziuni, sau leziuni limitate
2
la anastomoza ileocolonică (sub 1 cm lungime)
3 Ileită aftoasă difuză, cu mucoasă inflamată dufuz
4 Inflamaţie difuză cu ulcere mari, noduli şi/sau stenoză

Prin consens, în evaluarea recurenţei postoperatorii, VCE este recomandată


de primă intenţie pentru pacienţii cu rezecţie proximală de intestin subţire, iar
pentru pacienţii cu rezecţie ileală sau ileo-cecală doar dacă ileocolonoscopia este
contraindicată, refuzată de pacient sau imposibilă (6).

Complicaţiile VCE
Principala complicaţie a VCE o constituie retenţia, definită ca lipsa de elimi-
nare după două săptămâni de la ingestie. Retenţia poate determina simptome de
obstrucţie intestinală care pot impune măsuri endoscopice sau chirurgicale de înde-
părtare a VCE (30).
184 Bolile inflamatorii intestinale

Incidenţa globală a acestei complicaţii este de 1-2%, dar există largi variaţii
în funcţie de indicaţia clinică a efectuării investigaţiei cu VCE şi de populaţia
selectată, intervalul fiind cuprins între 0% la voluntarii sănătoşi şi 21% în suspi-
ciunea de obstrucţie intestinală (31); la pacienţii suspectaţi cu BC, riscul de retenţie
capsulei, citat în literatură, este de 1,6%, iar la pacienţii cu boală Crohn cunoscută,
de 13% (32).
Într-un studiu efectuat în centrul nostru pe o populaţie selectată, constând în
pacienţi cu tablou clinic de obstrucţie intestinală cronică, am avut o rată a retenţiei
capsulei de 20%, corespunzătoare unui număr de trei pacienţi dintr-un total de
cincisprezece (33). Un caz din cele trei de retenţie a VCE a determinat retenţia prin
BC stenozantă, astfel încât abordarea chirurgicală a oferit totodată diagnosticul de
certitudine, rezolvând şi simptomele determinate de această manifestare a bolii.
Limitele VCE
Randamentul VCE depinde de gradul de suspiciune, iar eficacitatea este în
raport cu respectarea succesiunii investigaţiilor. Semnificaţia clinică a leziunilor nu
este întotdeauna cunoscută; videocapsula poate evidenţia leziuni la pacienţi asimpto-
matici, dificil de interpretat în absenţa datelor histologice.
Există contraindicaţii de administrare: suspiciunea de obstrucţie, tulburări de
deglutiţie (eliberarea endoscopică poate prezenta risc adiţional), pace-maker car-
diac sau alte dispozitive electro-medicale implantate.
În funcţie de calitatea vizualizării, acurateţea imaginilor poate fi inferioară
celor obţinute în cadrul unei endoscopii convenţionale (care are avantajul insuflării
lumenului, aspirării si spălării mucoasei). Nu pot fi prelevate biopsii. Nu toate
investigaţiile cu VCE vizualizează intreg intestinul subţire, rata de atingere a
cecului fiind 80-85% (34). Ultimele limite enunţate justifică de ce ileocolonoscopia
rămâne standardul de aur pentru diagnosticul afecţiunilor ileo-colonice.
Riscul complicaţiilor este real în investigarea pacienţilor cu suspiciune de
BC; utilizarea capsulei de patenţă creşte costurile de explorare.
Costul rămâne principalul factor limitativ în utilizarea pe scară largă a VCE.

VCE în rectocolita ulcerohemoragică (RCUH)


Diagnosticul RCUH nu necesită efectuarea VCE. Totuşi, prin consens, se
recomandă explorarea intestinului subţire în cazurile de RCUH refractare la trata-
mentul medical, înaintea colectomiei, precum şi în cazurile de RCUH cu anemie
neexplicată sau durere abdominală neexplicată (6).

Videocapsula endoscopică în bolile inflamatorii intestinale neclasificate


S-a demonstrat, pe baza studiilor populaţionale, că la 4%-10% din pacienţii
adulţi cu boli inflamatorii intestinale cu afectare colonică, este imposibilă diferen-
ţierea între BC şi RCUH pe baza tehnicilor diagnostice uzuale (35). Stabilirea unui
diagnostic cert are consecinţe importante privind atitudinea terapeutică medicală
sau chirurgicală, precum şi evoluţia clinică a pacientului.
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 185

În 2006, un grup de lucru internaţional (Montreal Working Party) (36) a


recomandat ca noţiunea de “colită nedeterminată” să fie rezervată doar cazurilor cu
antecedente de colectomie şi la care nu s-a putut stabili un diagnostic histo-
patologic, în timp ce denumirea de „neclasificată” să fie atribuită acelor forme de
boală inflamatorie cu determinare colonică fără afectare a intestinului subţire, al
căror diagnostic nu poate fi tranşat între BC sau RCUH după ileocolonoscopie cu
biopsii şi metode de investigaţie radiologice.
Videocapsula, prin sensibilitatea crescută pentru leziunile mucosale mici sau
incipiente, poate orienta spre un diagnostic definit în cazul colitei nedeterminate
sau neclasificate.
Au existat studii care au arătat că pacienţii cu boală inflamatorie neclasi-
ficată prezintă la VCE în 15-20% din cazuri suficiente leziuni de intestin subţire,
pentru a permite reclasificarea lor ca boală Crohn (37-39). Un studiu din anul 2010,
efectuat pe 14 pacienţi cu boală inflamatorie intestinală nedeterminată şi 4 pacienţi
cu boală inflamatorie intestinală neclasificată, a arătat că, în urma investigaţiei cu
VCE, şapte pacienţi au fost diagnosticaţi cu BC; totuşi, nu au fost efectuate modi-
ficări în managementul acestor pacienţi, astfel încât autorii nu au apreciat ca utilă
efectuarea VCE în acest grup de pacienţi (40).
Pe de altă parte, o investigaţie cu VCE negativă nu exclude un diagnostic
viitor de BC. Manoury a arătat că 5 din 25 de pacienţi investigaţi cu VCE, fără le-
ziuni sugestive de BC, au fost ulterior, pe parcursul urmăririi, diagnosticaţi cu BC (37).
Cazurile cu leziuni aftoide evidenţiate la nivelul intestinului subţire pot
constitui o adevărată provocare diagnostică, întrucât leziunile AINS induse se pot
prezenta din punct de vedere macroscopic similar unei boli inflamatorii intestinale
(11); dacă este posibil, consumul de AINS ar trebui astfel întrerupt cu minim o lună
înaintea investigaţiei cu videocapsula.

Rolul potenţial al videocapsulei de colon


în explorarea bolilor inflamatorii intestinale
Indicaţiile videocapsulei de colon sunt în continuare dezbătute de către
experţi. Susţinătorii fervenţi ai videocapsulei aduc argumente pentru implemen-
tarea chiar a unui program de screening al cancerului colo-rectal cu videocapsula,
precum şi pentru extinderea indicaţiilor către diverse capitole de afecţiuni colonice.
Printre acestea, un teren deschis discuţiilor şi experimentărilor oferă bolile infla-
matorii intestinale, particulare prin cel puţin două aspecte.
În primul rând, extensia discontinuă în cazul bolii Crohn face preferabilă
utilizarea unei tehnici care să vizualizeze cu disconfort minim pentru pacient atât
intestinul subţire, cât şi colonul. Din acest punct de vedere, ideală ar fi conceperea
unei VCE care să vizualizeze cu mare acurateţe atât intestinul subţire, cât si
colonul, la momentul actual experimentându-se variante tehnice pe acest principiu
“all in one”.
În al doilea rând, evaluarea pacienţilor cu RCUH sau BC cu determinare
colonică în pusee de activitate necesită o metodă nonivazivă şi fără risc de perfo-
186 Bolile inflamatorii intestinale

raţie sau precipitare de complicaţii precum megacolonul toxic. Astfel, în aceste


situaţii poate fi administrată fără riscuri VCE de colon.
Problema principală a VCE de colon rămâne costul explorării. Cel puţin în
scop de screening pentru cancerul colo-rectal, VCE de colon, preferată de pacienţi
datorită confortului, rămâne doar o alternativă mai scumpă a colonoscopiei, care
rămâne standardul de aur în investigarea colonului. Adevărata valoare şi eficienţă a
VCE ar putea proveni din utilizarea variantei extinse de vizualizare (intestin subţire
şi colon) în bolile inflamatorii intestinale, prin lipsa riscurilor unei metode invazive
şi prin vizualizarea combinată a tuturor segmentelor tubului digestiv.

Mesaje pentru practician


• Prima investigaţie în suspiciunea de boală Crohn este ileocolonoscopia.
• Atât VCE, cât şi metodele radiologice au propria valoare/propriile limite
diagnostice; alegerea este în funcţie de tabloul clinic şi disponibilitatea
metodei.
• Diagnosticul de boală Crohn nu trebuie să se bazeze doar pe rezultatele
VCE.
• Leziunile evidenţiate de VCE nu sunt patognomonice.
• În BII este întâlnită cea mai frecventă rată a retenţiei VCE.
• În viitor, o nouă VCE cu vizualizarea întregului tub digstiv ar constitui un
progres notabil în evaluarea BII.

Bibliografie

1. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med. 2002; 347(6), 417-429.
2. Fleischer DE, Hara AK, Heigh RI, Shiff AD, Sharma VK. A meta-analysis of the yield of capsule
endoscopy compared to other diagnostic modalities in patients with nonstricturing small bowel
Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 954-964.
3. Jensen MD, Nathan T, Rafaelsen SR, Kjeldsen J. Diagnostic accuracy of capsule endoscopy for
small bowel Crohn’s disease is superior to that of MR enterography or CT enterography. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2011 Feb;9(2):124-9.
4. Petruzziello C, Calabrese E, Onali S et al. Small bowel capsule endoscopy vs conventional
techniques in patients with symptoms highly compatible with Crohn's disease. J. Crohns.
Colitis 2011;5(2), 139–147.
5. Singeap AM, Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. The role of capsule endoscopy in
suspected Crohn's disease. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2011;115(2):375-9.
6. Bourreille A, Ignjatovic A, Aabakken L, Loftus EV Jr, Eliakim R, Pennazio M, et al. Role of
small-bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease: an
international OMED-ECCO consensus. Endoscopy 2009; 41: 618-637.
7. Mergener K, Ponchon T, Gralnek I, Pennazio M, Gay G, Selby W, Seidman EG, Cellier C,
Murray J, de Franchis R, Rosch T, Lewis BS. Literature review and recommendations for clinical
application of small-bowel capsule endoscopy, based on a panel discussion by international
experts. Consensus statements for small-bowel capsule endoscopy, 2006/2007. Endoscopy 2007;
39: 895-909.
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 187

8. Sidhu R, Sanders DS, Morris AJ, McAlindon ME. Guidelines on small bowel enteroscopy and
capsule endoscopy in adults. Gut 2008; 57:125-136.
9. Bar-Meir S. Review article: capsule endoscopy – are all small intestinal lesions Crohn’s disease?
Aliment Pharmacol Ther 2006;24 Suppl 3: 19–21.
10. Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA. Visible small-intestinal mucosal injury
in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(1):55–59.
11. Maiden L, Thjoleifsson B, Seigal A, et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: A cross-sectional capsule
enteroscopy study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(9):1040–1045.
12. Mow WS, Lo SK, Targan SR, Dubinsky MC, Treyzon L, Abreu-Martin MT, Papadakis KA,
Vasiliauskas EA. Initial experience with wireless capsule enteroscopy in the diagnosis and
management of inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:31–40.
13. Voderholzer W, Beinhoelzl J, Rogalla P, Murrer S, Schachschal G, Lochs H, et al: Small bowel
involvement in Crohn's disease: A prospective comparison of wireless capsule endoscopy and
computed tomography enteroclysis. Gut 2005; 54:369-373.
14. Mehdizadeh S, Chen GC, Barkodar L, Enayati PJ, Pirouz S, Yadegari M, Ippoliti A, Vasiliauskas
EA, Lo SK, Papadakis KA. Capsule endoscopy in patients with Crohn’s disease: diagnostic yield
and safety. Gastrointest Endosc 2010; 71(1):121-7.
15. Tukey M, Pleskow D, Legnani P, Cheifetz AS, Moss AC. The utility of capsule endoscopy in
patients with suspected Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2009;104:2734–2739.
16. Gralnek IM, Defranchis R, Seidman E, Leighton JA, Legnani P, Lewis BS. Development of a
capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment
Pharmacol Ther 2008;27:146–154.
17. Dubcenco E, Jeejeebhoy KN, Petroniene R, Tang SJ, Zalev AH, Gardiner GW, Baker JP. Capsule
endoscopy findings in patients with established and suspected small-bowel Crohn’s disease:
correlation with radiologic, endoscopic, and histologic findings. Gastrointest Endosc 2005;62:
538–544.
18. Costamagna G, Shah SK, Riccioni ME, Foschia F, Mutignani M, Perri V, Vecchioli A, Brizi MG,
Picciocchi A, Marano P. A prospective trial comparing small bowel radiographs and video
capsule endoscopy for suspected small bowel disease. Gastroenterology 2002;123:999–1005.
19. Swain P. Wireless capsule endoscopy and Crohn’s disease. Gut 2005;54:323–326.
20. Lewis B, Legnani P, Gralnek I, Kornbluth A, Spiegel B. Crohn’s disease capsule endoscopic
scoring index; a new disease activity scale. Gastroenterology 2004; 126: A124–5.
21. Niv Y, Ilani S, Levi Z, et al. Validation of the Capsule Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index
(CECDAI or Niv score): a multicenter prospective study. Endoscopy 2012;44(1):21–26.
22. Pineton de Chambrun G, Peyrin-Biroulet L, Lémann M, Colombel JF. Clinical implications of
mucosal healing for the management of IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:15–29.
23. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Arijs I, Van Assche G, Hoffman I, Van Steen K,
Vermeire S, Rutgeerts P. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy
with infliximab in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1295–301.
24. Modigliani R, Mary J Y, Simon J F. et al Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of
Crohn's disease. Evolution on prednisolone. Groupe d'Etude Therapeutique des Affections
Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1990; 98811–818.818.
25. Lemann M, Mary J Y, Colombel J F. et al A randomized, double-blind, controlled withdrawal
trial in Crohn's disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology 2005.
1281812–1818.1818.
26. Efthymiou A, Viazis N, Mantzaris G, Papadimitriou N, Tzourmakliotis D, Raptis S, Karamanolis
DG. Does clinical response correlate with mucosal healing in patients with Crohn’s disease of the
small bowel? A prospective, case-series study using wireless capsule endoscopy. Inflamm Bowel
Dis 2008;14:1542–1547.
27. Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in inflammatory bowel disease:
impossible ideal or therapeutic target? Gut 2007; 56(4):453-5.
188 Bolile inflamatorii intestinale

28. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s
disease. Gastroenterology 1990; 99: 956–963.
29. Pons Beltran, V, Nos P, Bastida G et al. Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn’s disease:
a new indication for capsule endoscopy. Gastrointest Endosc 2007; 66: 533–540.
30. Cave D, Legnani P, de Franchis R, Lewis BS. ICCE consensus for capsule retention. Endoscopy
2005; 37:1065-1067.
31. Liao Z, Gao R, Xu C, Li ZS. Indications and detection, completion, and retention rates of small-
bowel capsule endoscopy: a systematic review. Gastrointest Endosc 2010; 71(2): 280-286.
32. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P, Schmelkin I, Brown A, Lichtiger S, et al. The risk of
retention of the capsule endoscope in patients with known or suspected Crohn's disease. Am J
Gastroenterol 2006; 101: 2218-2222.
33. Singeap AM, Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. Outcomes after symptomatic capsule
retention in suspected small bowel obstruction. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23(10):
886-890.
34. Caddy GR, Moran L, Chong AK, Miller AM, Taylor AC, Desmond PV. The effect of erythro-
mycin on video capsule endoscopy intestinal-transit time. Gastrointest Endosc 2006;63(2):
262-266.
35. Stewenius J, Adnerhill I, Ekelund G et al. Ulcerative colitis and indeterminate colitis in the city of
Malmo, Sweden. A 25-year incidence study. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 38–43.
36. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflam-
matory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006; 55: 749–753.
37. Maunoury V, Sovoye G, Bourreille A et al. Value of wireless capsule endoscopy in patients with
indeterminate colitis (inflammatory bowel disease type unclassified). Inflamm Bowel Dis 2007;
13: 152–155.
38. Mehdizadeh S, Chen G, Enayati PJ et al. Diagnostic yield of capsule endoscopy in ulcerative
colitis and inflammatory bowel disease of unspecific type. Endoscopy 2008; 40: 30–35.
39. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I et al. Change of diagnosis during the first five years after onset
of inflammatory bowel disease: results of a prospective follow-up study (the IBSEN Study).
Scand J Gastroenterol 2006; 41: 1037–1043.
40. Lopes S, Figueiredo P, Portela F, et al. Capsule Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease Type
Unclassified and Indeterminate Colitis Serologically Negative. Inflamm Bowel Dis 2012; 16:10:
1663-1668.
Rolul ultrasonografiei transabdominale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale 189

Rolul ultrasonografiei transabdominale


la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale
Ioan Sporea, Alina Popescu

Obiective educaţionale
• Înţelegerea rolului şi locului ecografiei transabdominale în diagnosticul şi
supravegherea BII.
• Cunoaşterea semiologiei ecografice a tubului digestiv normal şi din BII.
• Recunoaşterea ecografică a aspectelor patognomonice şi a complicaţiilor
din BII.
• Valorea ultrasonografiei transabdominale în comparaţie cu alte tehnici
imagistice secţionale pentru diagnosticul şi aprecierea complicaţiilor BII.

Bolile inflamatorii intestinale (BII) sunt boli cu evoluţie îndelungată, cu


posibile multiple complicaţii în timp, astfel că ele necesită o supraveghere perma-
nentă. Diagnosticul acestor boli se face prin endoscopie cu confirmare bioptică, iar
supravegherea evolutivă se face prin multiple mijloace diagnostice, incluzând teh-
nici imagistice.
Gastroenterologul român, după model germanic, este antrenat să folosească
în practica clinică atât endoscopia, cât şi ecografia abdominală. Aceasta din urmă
reprezintă un avantaj, căci în cursul unei evaluări, informaţiile date de cele 2 teh-
nici pot fi combinate. Deşi ecografia este o tehnică operator dependentă, ea poate fi
învăţată atât pe perioada rezidenţiatului, cât şi ulterior în practica clinică. De altfel,
Diploma Europeană de Gastroenterologie (http://www.gastrohep.com/eums/) prevede
obligativitatea ca rezidentul de gastroenterologie să fie antrenat pentru evaluarea
ecografică a abdomenului.
Ultrasonografia abdominală poate fi utilizată iniţial, în faţa unui pacient cu
simptome abdominale (specifice sau nespecifice) şi poate duce la descoperirea unor
modificări intestinale suspecte de BII. Urmează apoi endoscopia (colonoscopia cu
ileoscopie) sau uneori enterocapsula, care să confirme suspiciunile din ecografie.
Cealaltă alternativă practică este aceea, când la colonoscopie descoperim modi-
ficări tipice pentru BII şi apoi dorim să vizualizăm aceste modificări ulterior prin
ecografie transabdominală. Această ultimă metodă poate fi folosită pentru moni-
torizarea bolii, în special pentru a supraveghea apariţia eventualelor complicaţii.
190 Bolile inflamatorii intestinale

Aspectul normal al tubului digestiv în ultrasonografie


Evaluarea ecografică a tubului digestiv se face de ecografişti cu oarecare
experienţă în această tehnică. Având în vedere frecvenţa patologiei de tub digestiv
care se adresează gastroenterologului, acesta are oportunitatea de a se forma şi
antrena pentru vizualizarea acestuia. Examinarea abdomenului se începe cu trans-
ducerul standard de abdomen, cel convex (de obicei 3,5 MHz sau multifrecvenţă
1-4 MHz) şi apoi se continuă pentru detalii cu transduceri liniari (de 4-8 MHz sau
chiar 10 MHz).
Prin ecografie transabdominală se poate evalua aproape întreg tubul digestiv,
începând cu esofagul superior (prin abord latero-cervical stâng), dar şi jonctiunea
eso-gastrică, continuand cu stomacul, duodenul şi intestinul subţire, pentru a în-
cheia cu apendicele sau colonul.
Prin ecografie transabdominală se pot vizualiza cele 5 straturi succesive ale
peretelui digestiv (1,2). În general aceste straturi se văd bine cu ajutorul unei sonde
de 5 sau 7,5 MHz, dacă peretele digestiv este normal. Cele 5 straturi digestive vizi-
bile ecografic, de la interior spre exterior, sunt:
1. un strat hiperecogen, subţire, corespunzând interfeţei între lumen şi
mucoasa digestivă;
2. un strat hipoecogen care corespunde mucoasei şi include şi musculara
mucoasei;
3. stratul hiperecogen următor este mai bine reprezentat şi corespunde
submucoasei;
4. stratul hipoecogen următor este musculara proprie şi are o grosime
variabilă, depinzând de segmentul digestiv (acest strat este în general cel mai bine
vizibil ecografic);
5. ultimul strat, hiperecogen, subţire, corespunde seroasei şi interfeţei
acesteia cu grăsimea peridigestivă.
Aceste straturi digestive normale nu sunt vizibile întotdeauna (uneori pot fi
vizualizate doar 3 straturi), depinzând de segmentul digestiv (mai bine pe intestin
subţire sau stomac), dar şi de performanţa ecografului. Ultimele generaţii de trans-
duceri, ecografele moderne cu softuri digestive şi THI (tissue harmonic imaging)
pot genera uneori o imagine digestivă de o calitate excepţională.
Intestinul subţire
Ansele normale se văd mai greu cu un transducer convex de 3,5 MHz (sau
convex multifrecvenţă) şi mai bine cu un transducer liniar cu o frecvenţă mai mare
(liniar multifrecvenţă 4-8 MHz). Ansele intestinale normale trebuie să aibă un dia-
metru sub 3 cm, să fie compresibile la presiunea cu sonda ecografică şi peristaltica
lor să poată fi urmărită în dinamică. Grosimea normală a peretelui intestinal este de
3-4 mm (3,4).
O zona de interes deosebit pentru ecografistul gastroenterolog este ileonul
terminal. Evaluarea se începe folosind sonda convexă de 3,5 MHz şi apoi se trece
la cea liniară multifrecvenţă de 4-8 MHz. Pentru ileonul terminal folosim o sec-
ţiune transversală joasă, baleierea făcându-se între vezica urinară şi cec (zona ana-
tomică corespunzatoare ileonului terminal). Cecul, prin conţinutul gazos important,
este facil de reperat. La fel, vezica urinară cu conţinut lichidian se vizualizează
Rolul ultrasonografiei transabdomina
t ale la pacienţiii cu boli inflaamatorii intestiinale 191

uşor. În caazul normaliităţii ileonullui, peretele acestuia esste subţire, peristaltica


prezentă şi stratificareaa peretelui evidentă
e (cell mai bine vizibilă
v cu sondele de
frecvenţă înnaltă). Grosimmea pereteluui intestinal normal la accest nivel estte de apro-
ximativ 2-3 mm.
Colon nul
Evaluuarea colonuului prin eccografie trannsabdominalăă este mai dificilă, în
condiţii de normalitate anatomică, cel c puţin la pacientul
p fărăă o pregătiree prealabilă
a colonului. Colonul noormal apare plin de materii fecale (h hiperecogenee prin con-
ţinutul de aer) şi gaz hipperecogen. DeD aceea, în condiţii de normalitate,
n vizualizăm
doar peretelle colonic annterior, subţirre, urmat de imaginea hip perecogenă generată
g de
aerul digesttiv. Se poate vizualiza mai
m bine sigm moidul şi descendentul (ccu o poziţie
anatomică maim fixă), eventual
e trannsversul (carre are însă o mare variaabilitate de
localizare şi poziţionaree anatomică)). Ceco-ascenndentul este cel mai adesea plin de
aer, generânnd un aspectt hiperecogenn. In secţiunee longitudinaală, colonul descendent
are aspectul unui tub cec contine aeer, iar în seccţiune transv versală aspecctul este de
“cocardă”, cu pereţi suubţiri de 2-3 mm. Colonnul poate fi recunoscut,
r în secţiune
longitudinallă, prin prezeenţa haustraţţiilor.
Dupăă trecerea în revistă a asppectului ecoggrafic normaal al intestinuului subţire
şi al colonuului, vom trecce în revistăă aspectul pattologic al accestor segmennte, în cele
două boli înncadrate în BII.
B

Modiificările ecografice ale ileonului


i terrminal în cazz de boală Crohn
C sunt:
- înngroşarea pereetelui intestinnal peste cei 3-4
3 mm norm mali (până la 10-15 mm)
şi care devinne hipoecogeen;
- diispariţia straatificării pariietale, bine vizibilă la normali cu transducer
liniar de 4--8 MHz. În prima fază, se mai vizuualizează doar 3 straturi: mucoasa,
submucoasaa şi musculaara, pentru ca c pe măsurră ce boala avansează, peretele p să
devină hipooecogen în înntregime, cu vizualizarea
v posibilă a ullceraţiilor hipperecogene
(tapetarea aerică);
a
- înngustarea, steenozarea infflamatorie sau fibroasă a lumenuluui ileal, cu
dilatare în amonte;
a
- scclerolipomatooza hiperecogenă din juruul ansei afectate (5,6);
- prrezenţa, uneeori, a unei hiperemii a peretelui in ntestinal, vizibilă prin
Power-Dopppler (7).

Fig. 1 a,b
b. Aspect ecoografic în boaală Crohn ileoocecală, transsducer liniar,, 8 MHz
192 Bolilee inflamatorii intestinale
i

Fig. 2. Aspect
A ecograafic în boală Crohn
C sigmoidiană, transducer liniar, 8 MHz

(a) (b)
Fig. 3. Aspect ecogrrafic în boală Crohn colon nică, transduccer convex, 4 MHz:
a. Colon sigmmoid, b. Coloon ascendent

Fig. 4. Aspect ecoggrafic în boalăă Crohn coloonică, transdu


ucer liniar, 8 MHz
Rolul ultrasonografiei transabdominale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale 193

Evaluarea ultrasonografică a complicaţiilor bolii Crohn


Stenoza intestinală, ca o complicaţie a bolii Crohn, apare ecografic ca o
zonă patologică (perete intestinal îngroşat) a cărei lungime o putem măsura relativ
facil. În amonte de aceasta, apare o zonă de dilatare intestinală, unde valvulele
conivente devin de obicei bine vizibile, la fel peristaltica intensă care încearcă să
învingă obstacolul. In cazul stenozelor, se poate încerca folosirea elastografiei
ultrasonice a peretelui intestinal (prin elastografie de tip "strain"-Hitachi), care
după rigiditatea ("stiffness"-ul) zonei să diferenţieze stenoza inflamatorie de cea
fibrotică (stenoza inflamatorie putând fi tratată medicamentos, dar cea fibrotică
trebuind operată). In elastografia de tip " strain", albastru înseamnă rigid ("stiff"),
iar roşu înseamnă non-fibros ("soft").
Prezenţa unei cantităti de lichid inflamator în cavitatea peritoneală este
simplu de decelat ecografic. Lichidul se va căuta în apropierea unei anse pato-
logice, aparând ca o structură transonică, cu forma modificabilă odată cu mişcările
anselor intestinale. Dispariţia sub terapie a lichidului inflamator poate însemna o
evoluţie favorabilă.
Cu privire la evaluarea fistulelor din boala Crohn, ecografia are unele
dificultăţi în a le evidenţia. Simpla cercetare ultrasonică percutană a unei fistule
externe (enterocutanate) o face adesea dificil vizibilă. Poate apărea un traiect
hipoecogen cu contur neregulat, care leagă intestinul de suprafaţa cutanată. Unii
autori (8), au folosit injectarea de apa oxigenată pe traiectul fistulos pentru a-l face
mai bine vizibil ecografic, rezultatele părând a fi superioare fistulografiei radio-
logice. Injectarea de contrast ecografic de genetaţia a II-a (Sonovue) la nivelul
orificiului extern al fistulei, poate fi utilă pentru evaluarea traiectului fistulos.
Privitor la evaluarea abceselor (colecţiilor) secundare bolii Crohn, ultra-
sonografia transabdominală poate avea unele dificultăţi în a le vizualiza. Cele
localizate în apropierea unei anse patologice pot fi destul de uşor descoperite,
apărând ca zone hipoecogene, în general cu contur neregulat şi cu o structură cel
mai adesea inomogenă. Abcesele cu localizare profundă sau cu situare între ansele
intestinale sunt mai dificil de vizualizat, cel mai adesea aerul intestinal împiedicând
evaluarea lor (9). Contrastul ecografic (CEUS) poate facilita delimitarea colecţiilor.
Ultrasonografia poate fi utilă la dirijarea acului de puncţie în cazurile în care se
încearcă evaluarea (sau evacuarea) unei colecţii abdominale.

Rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) beneficiază şi ea de aportul eco-


grafiei pentru aprecierea extinderii bolii.
Ecografic vom începe prin a vizualiza sigmoidul şi eventual colonul descen-
dent, deoarece acestea sunt uşor de vizualizat prin ecografie transabdominală. După
evaluarea cu sonda convexă multifrecvenţă (de 1-4 MHz), vom trece la cea liniară
multifrecvenţă (de 4-8 MHz), care va permite o mult mai fidelă evaluare a peretelui
colonic. În caz de rectocolită ulcero-hemoragică, găsim o îngroşare parietală
moderată, în medie de 7-8 mm, în care cea mai evidentă este submucoasa îngroşată
şi hiperecogenă. Diferenţierea straturilor este mult timp păstrată, deoarece boala
afectează mucoasa şi nu există o afectare transmurală. Colonul transvers, având
194 Bolilee inflamatorii intestinale
i

uneori o poozitionare vaariabilă (în caz de ptozză colonică), trebuie “căăutat” atent
ultrasonic înn epigastru, mezogastru
m s chiar hippogastru, pen
sau ntru a-i doveddi afectarea
sau integrittatea. Evaluarea ultrasoonică a cecoo-ascendentu ului, la care găsim un
aspect moddificat, permiite un diagnoostic de RCU UH formă pancolică. Este de reco-
mandat, ca la cazurile de d RCUH diiagnosticate endoscopic, ulterior să se s evalueze
colonul şi ecografic,
e acceasta permittând gastroeenterologuluii să se familliarizeze cu
aspectul sem miologic ecoografic al accestei boli. Printr-o
P evaaluare ecograafică trans-
abdominalăă, un examinator cu expeerienţă poate spune cu prrecizie extindderea colo-
nică a bolii. Trebuie preecizat că preezenţa doar a afectării reectale, poate face impo-
sibil un diaggnostic ecoggrafic, de muulte ori zona fiind greu acccesibilă prinn evaluarea
transabdomminală.

Fig. 5. Aspect
A ecograafic în RCUH
H, Fiig. 6. Aspect ecografic
e în RCUH,
R
transducerr convex 4 MHHz, colon sigm
moid transduceer liniar, 8 MHHz

Fig. 7. Aspect tipic ecogrrafic în RCUH


H, transducerr liniar, 8 MHHz (îngroşaree evidentă a
mucoasei, carre este hipereecogenă, cu sttratificare pa
subm arietală păstraată)

Avânnd în vedere evoluţia înddelungată a bolii


b Crohn şiş permanentta suprave-
ghere a acesstor bolnavi,, este nevoie de tehnici de
d supravegh here ieftine, neiradiante,
n
dar sensibille. Ecografiaa transabdomminală efectuuată de un eccografist cu experienţă,
poate îndepplini aceste deziderate,
d p
permiţând deescoperirea unor
u stenoze intestinale
cu dilatare în
î amonte saau apariţia unnor colecţii abdominale.
a La
L îndemânaa medicului
gastroenteroolog (sau chiirurg), care vede
v un pacient cu BII, există
e multiple mijloace
imagistice, necesare penntru diagnossticul iniţial (de extinderre), supraveggherea evo-
Rolul ultrasonografiei transabdominale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale 195

luţiei, aprecierea complicaţiilor şi a unor decizii terapeutice (cum ar fi, de exemplu,


intervenţia chirurgicală sau un drenaj percutan al unei colecţii abdominale) (vezi
fig. 8). Alegerea acestora depinde, poate, de priceperea ecografistului şi dotarea cu
un aparat ecografic performant [ce poate realiza şi elastografia peretelui intestinal,
dar şi evaluarea cu substanţă de contrast ecografice (CEUS) atunci când este nevoie],
accesul la diverse tehnici imagistice (CT sau RMN performante), nevoia de a evita ira-
direa repetată a pacientului (la CT), cât şi de costul ridicat al unor tehnici imagistice.

Toleranţă

Diagnostic Tranzit intestinal baritat Diagnostic


iniţial topografic

Ultrasonografie
transabdominală

Supraveghere CT (şi enteroCT) Complicaţii


terapeutică

RMN (şi enteroRMN)

Eficienţa costului

Fig. 8. Diagnosticul bolii Crohn – metode imagistice

Mai multe studii au luat în discuţie sensibilitatea şi specificitatea ultrasono-


grafiei transabdominale în diagnosticul bolii Crohn ileale, majoritatea găsind-o
peste 85% (10) (Tabelul I).
După cum se poate observa în Tabelul I, sensibilitatea metodei ecografice a
fost între 71% (Limberg) şi 96% (Schwerk), iar specificităţile între 85 şi 97%.
Unele articole din tabelul de mai sus, au fost publicate încă din 1992, cu dotarea
tehnică a ecografelor de atunci, ceea ce demonstrează că valoarea diagnostică a
ultrasonografiei în boala Crohn depinde în primul rând de experienţa medicului
ecografist şi abia după aceea, de capacitatea tehnică a ecografului.
Pentru ameliorarea vizualizării ecografice a intestinului subţire se poate
utiliza, administrarea unei soluţii de polietilenglicol (PEG) în cantitate de aproxi-
mativ 500-750 ml, cu aprox. 30-60 minute înainte de examinare. Prin această me-
todă se poate creşte sensibilitatea şi specificitatea de diagnostic a bolii sau a unor
complicaţii cum este stenoza.
196 Bolile inflamatorii intestinale

Tabelul I. Sensibilitatea şi specificitatea ultrasonografiei transabdominale


în diagnosticul bolii Crohn (adaptat după [10])

Nr. Sensibilitate Specificitate Nr. pacienţi BC /


Prim autor / an
crt. (%) (%) nr. total pacienţi
1 Schwerk et al. 1992 96 85 128/267
2 Hata et al. 1992 86 97 36/104
3 Sheridan et al. 1993 78 91 24/96
4 Limberg et al. 1994 71 - 40/404
5 Bozkurt et al 1994 90 94 90/204
6 Solving et al 1995 95 93 20/59
7 Maconi et al. 1996 98 - 115/115
8 Hollerbach et al. 1998 84 - 69/175
9 Reimund et al. 1999 96 - 48/118
10 Parente et al. 2004 91 102
96,1 contrast oral

Pentru pacienţii cu boală Crohn s-a încercat utilizarea Doppler-ului color şi a


Power Doppler-ului în evaluarea activităţii bolii. Majoritatea autorilor sunt de
acord cu existenţa unei circulaţii hiperdinamice în artera mezenterică în boala
Crohn activă (11,12). Deşi au fost efectuate numeroase studii în această problemă,
care au încercat să coreleze activitatea clinică (Crohn’s Disease Activity Index),
biologică şi endoscopică cu aspectul vascularizaţiei în Doppler vascular abdominal,
totuşi aceste corelaţii sunt relativ slabe (12,13). Din aceste motive, evaluarea Doppler
a vaselor mezenterice nu a intrat încă în rutina clinică a evaluării bolii Crohn.
Utilizarea agenţilor de contrast ecografici pentru evaluarea activităţii bolii
Crohn a început încă de acum mai bine de 10 ani, cu ajutorul Levovist-ului (gene-
raţia I-a de agenţi de contrast). Cu ajutorul generaţiei a-II-a de agenţi ecografici de
contrast (SonoVue), se încearcă să se evalueze activitatea bolii Crohn după viteza
de apariţie a substanţei de contrast la nivelul zonei afectate ("time to peak"). Stu-
diile sunt în curs, dar primele rezultate încurajatoare au apărut (14). Totodată se
încearcă folosirea CEUS pentru evaluarea răspunsului terapeutic în boala Crohn.
În ultimul Ghid al Federaţei Europene de Ultrasonografie (EFSUMB) (15)
sunt specificate indicaţiile CEUS la pacienţii cu BII. Se apreciază că prin contrast
ecografic se poate aprecia activitatea bolii (16) sau răspunsul la terapie (17). Pentru
evaluarea complicaţiilor bolii Crohn, CEUS permite o diferenţiere între infiltratul
inflamator (flegmon) şi abcesul constituit, prin prezenţa sau absenţa bulelor de
contrast în zona de interes. Privitor la stenozele din BC, cu ajutorul contrastului
ecografic se poate estima dacă un segment stenotic este fibrotic sau inflamator
(inflamaţia activă este intens captantă, pe când cea fibroasă este slab captantă) (18).
Se consideră în acelaşi Ghid, că injectarea de SonoVue într-un orificiu fistulos, per-
mite vizualizarea ecografică a acestuia. Sunt descrise şi limitările acestei metode de
evaluare la pacienţii cu BII (19), cum ar fi motilitatea intensă a anselor sau seg-
mente digestive incomplet vizualizate ecografic. În finalul acestui Ghid EFSUMB,
Rolul ultrasonografiei transabdominale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale 197

în capitolul legat de rolul CEUS în BII, se fac recomandări după gradul de evi-
denţă, iar estimarea activităţii bolii are gradul de evidenţă B; 1b. Pentru diferenţie-
rea stenoză inflamatorie/fibroasă sau pentru caracterizarea abceselor şi confirma-
rea/urmărirea traiectelor fistuloase gradul de evidenţă este C;4.

Fig. 9. Aspect CEUS în boală Crohn colonică:


inflamaţie importantă a peretelui colonic (evaluare cu sondă liniară de 9 MHz,
doza de SonoVue injectată este de 4,8 ml)

Tot la nivel de evaluare sunt şi studiile de elastografie a tubului digestiv,


care încearcă să diferenţieze fibroza de inflamaţie, la nivelul peretelui intestinal
patologic (20), cu ajutorul elastografiei de tip "strain". De asemenea, sonoelasto-
grafia colonică ar putea fi folosită pentru evaluarea răspunsului la terapie la pacien-
ţii cu rectocolită ulcero-hemoragică (21).

Fig. 10. Aspect elastografic de tip "strain" în boală Crohn (aparat Siemens S2000)
198 Bolile inflamatorii intestinale

Fig. 11. Aspect elastografic în boală Crohn cu stenoză fibroasă


[la aparatul Siemens S2000, rigid ("stiff") apare în roşu]

Concretizarea valorii ultrasonografiei transabdominale pentru boala Crohn


este statuată de Consensul ECCO apărut în 2013 (22) şi din care vom sublinia
unele aspecte importante:
- se consideră că ecografia transabdominală este o metodă de diagnostic
bine tolerată şi fără efecte adverse, fiind de utilitate pentru evaluarea pacienţilor cu
boala Crohn ileală şi colonică; de asemenea, metoda este de utilitate pentru ghidarea
procedurilor intervenţionale (ecoghidate), cum ar fi drenajul abceselor crohniene;
- ecografia transabdominală, CT şi RMN-ul au o acurateţe diagnostică
înaltă şi comparabilă, pentru diagnosticul iniţial al bolii Crohn ileale;
- ultrasonografia, CT, RMN-ul şi scintigrama cu leucocite marcate pot fi
utilizate pentru a evalua activitatea bolii Crohn ileale;
- ecografia transabdominală, CT şi RMN-ul au o sensibilitate şi specifi-
citate înaltă pentru diagnosticul stenozelor intestinale, putând ajuta la diferenţierea
între stenoza inflamatorie şi cea fibroasă;
- ultrasonografia, CT, RMN-ul sunt utile pentru detectarea complicaţiilor
de tip penetraţie, dar cu acutateţe mai mică decât pentru evaluarea activităţii
inflamatorii a bolii în colon.
Rezultatele bune şi informaţiile furnizate de ecografia transabdominală, atât
pentru diagnosticul iniţial, dar şi pentru urmărirea unui pacient cu BII, fac ca unii
autori (în special germanici) să recomande ultrasonografia ca prima tehnică ima-
gistică pentru aceste situaţii (19,23).
Pentru o bună practică clinică, dorim să prezentăm mai multe studii care au
comparat tehnicile imagistice în diagnosticul şi urmărirea BII. Într-un studiu a lui
Allocca şi colab. (24), aceştia au revăzut datele din literatură cu privire la acurateţea
comparată a ecografie transabdominale, a entero CT-ului şi a entero-RMN-ului, pen-
tru evaluarea bolii Crohn intestinale. În această comparaţie metodele au demonstrat
o înaltă, dar comparabilă acurateţe, atât pentru diagnosticul iniţial, cât şi pentru
Rolul ultrasonografiei transabdominale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale 199

descoperirea complicaţiilor acestei boli, dar ecografia şi RMN-ul se consideră că au


marele avantaj de a nu iradia. În concluzia acestei analize se consideră că modifi-
cările descoperite prin aceste modalităţi imagistice, împreună cu aspectul endo-
scopic şi cu istoria chirurgicală, încorporate în scorul Lémann, vor permite să se
realizeze o măsurare precisă a efectării intestinale şi vor permite o strategie tera-
peutică cât mai precisă.
Panés şi colab au realizat o revedere sistematică a datelor din literatură cu
privire la valoarea comparată a celor 3 metode imagistice (ecografie, CT şi RMN)
pentru diagnosticul, aprecierea activităţii şi a complicaţiilor din boala Crohn (25).
Au fost analizate 68 de publicaţii, considerate ca relevante, prin designul prospec-
tiv, mărimea eşantionului şi calitatea publicaţiei. Rezultatele acestei analize au
arătat ca ultrasonografia este o tehnică cu bună acurateţe pentru diagnosticul unei
suspiciuni de boală Crohn şi pentru evaluarea activităţii bolii (sensibilitate 0,84,
specificitate 0,92), în plus, ea fiind accesibilă în orice loc şi este non-invazivă. Cu
privire la RMN, acesta are o acurateţe diagnostică înaltă, permite evaluarea exten-
siei şi a activităţii bolii (sensibilitate 0,93, specificitate 0,90), asemănătoare cu a
CT. Se consideră totdată că ultimele două tehnici secţionale sunt mai puţin operator
dependente decât ultrasonografia. Toate cele trei tehnici imagistice au o bună
acurateţe pentru fistule, abcese şi stenoze (>0,80), dar ecografia poate da uneori
rezultate false pentru abcese. Având în vedere lipsa de iradire, ecografia şi RMN-ul
vor fi preferate CT, în special la pacienţii tineri.
În final, dorim să prezentăm o meta-analiză realizată de Horsthuis şi colab.
(26), care a avut ca şi scop să compare acurateţea ecografiei transabdominale,
RMN-ului, scintigrafiei, CT şi PET scanului în diagnosticul BII. Au fost utilizate
informaţiile din MEDLINE, EMBASE şi Cochrane şi în final au fost selectate 33
de studii (din 1406 evaluate iniţial). Sensibilitatea medie estimată pentru diag-
nosticul de boală Crohn a fost înaltă şi nu a diferit semnificativ între aceste metode
(89,7%, 93,0%, 87,8%, şi respectiv 84,3% pentru ecografie, RMN, scintigrafie şi
CT). Specificitatea estimată a fost 95,6% pentru ultrasonografie, 92,8% pentru
RMN, 84,5% pentru scintigrafie şi 95,1% pentru CT (fără diferenţe semnificative,
cu excepţia ecografiei în comparaţie cu scintigrama). Cu privire la sensibilitatea
tuturor acestor metode pentru evaluarea digestivă per segmente, sensibilitatea tutu-
ror a fost mai scăzută, în jur de 70%. În concluzia acestei meta-analize privind
valoarea comparată a tehnicilor imagistice pentru diagnosticul BII, s-a constatat că
nu există diferenţe semnificative între aceste metode. Deoarece aceşti pacienţi nece-
sită evaluări repetate, metodele ce nu folosesc radiaţii ionizante vor fi de preferat.
Pentru ultrasonografie, am dori să subliniem că este o metodă operator
dependentă (deci poate fi învăţată!). Un antrenament prelungit şi asiduu, studierea
amănunţită a cazurilor cunoscute cu BII, poate duce la o capacitate diagnostică
crescută. Într-un studiu a lui Parente şi colab (27), la un lot de 127 pacienţi cu BII,
sensibilitatea diagnostică a ecografiei a fost de 64% pentru prima jumătate din
pacienţi şi a crescut la 87% pentru a doua jumătate din cazuri (prin antrenamentul
sistematic al medicului examinator).
200 Bolile inflamatorii intestinale

Mesaje pentru practician


• Ultrasonografia transabdominală poate fi utilizată cu succes pentru
diagnosticul iniţial, dar şi pentru supravegherea bolilor inflamatorii
intestinale.
• Este necesar însă un antrenament ecografic suficient de îndelungat,
examinarea unui număr de pacienţi suficient de mare şi o dotare tehnică
corespunzătoare.
• Utilizarea ecografiei cu contrast (CEUS), dar şi a elastografiei tubului
digestiv pot reprezenta modalităţi de îmbunătăţire a acestui tip de
examinare.

Bibliografie

1. Sporea I. Ecografia transabdominală a tubului digestiv. Editura Mirton 1996.


2. Odegaard S, Kimmey MB. Location of the musculares mucosae on the high frequency
gastrointestinal ultrasound images. European Journal of Ultrasound 1994; 1: 39-50.
3. Dietrich CF, Brunner V, Lembcke B. Intestinal ultrasound in rare small and large intestinal
diseases. Z Gastroenterologie 1998; 36: 955-970.
4. Limberg B. Sonographie des Gastrointestinaltrakts. Ed.Springer Berlin 1998.
5. Valette PJ, Rioux M, Pilleul F et al. Ultrasonography of chronic inflamatory bowel diseases. Eur
Radiol 2001; 11: 1859-1866.
6. Haber HP, Busch A, Ziebach R et al. Ultrasonographic findings correspond to clinical,
endoscopic and histologic findings in inflammatory bowel disease and other enterocolities.
Ultrasound Med 2002; 21: 375-382.
7. Teefey AS, Roarke MC, Brink JA. Bowel wall thickening: differentiation of inflammation from
ischemia with color Doppler and duplex US. Radiology 1996; 198: 547-551.
8. Maconi G, Parente F, Bianchi Porro G. Hydrogen peroxide enhanced ultrasound-fistulography in
the assessment of enterocutaneous fistulas complicating Crohn’s disease. Gut 1999; 45: 874-878.
9. Reimund JM, Jung-Chaigneau E, Chamouard P et al. Diagnostic value of high resolution
sonography in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gastroenterol Clin Biol 1999; 23: 740-746.
10. Maconi G, Sainaghi M, Alvisi V et al. Clinical role of bowel ultrasound in Crohn’disease.
Romanian Journal of Gastroenterology 2003; 2(12): 143-146.
11. van Oostaynen, JA, Wesser MNJ, van Hogezand RA et al. Activity of Crohn disease assessed by
measurement of superior mesenteric artery flow with Doppler US. Radiology 1994; 193: 551-554.
12. Maconi G, Imbesi V, Bianchi Porro G. Doppler ultrasound measurement of intestinal blood flow
in inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 590-593.
13. Rogoveanu I, Saftoiu A, Cazacu S et al. Color Doppler transabdominal ultrasonography for the
assessment of the patients with inflamatory bowel disease during treatment. Romanian Journal of
Gastroenterology 2003; 4(12): 277-281.
14. Girlich C et al. Comparison between Preoperative Quantitative Assessment of Bowel Wall
Vascularisation by Contrast-Enhanced Ultrasound and Operative Macroscopic Findings and
Results of Histopathological Scoring in Crohn’s Disease. EJU 2011;32:154-159.
15. Piscaglia F, Nolsoe C, Dietrich CF et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on the
Clinical Practice of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS). Update 2011 on non-hepatic
applications. Ultraschall in Med 2011;32:1-27.
16. Migaleddu V, Scanu AM, Quaia E et al. Contrast-enhanced ultrasonographic evaluation of
inflammatory activity in Crohn disease. Gastroenterology 2009:137;43-52.
Rolul ultrasonografiei transabdominale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale 201

17. Ripolles T, Martinez MJ, Paredes JM et al. Crohn disease: correlation of findings at contrast-
enhanced US with the severity at endoscopy. Radiology 2009;253:241-248.
18. Wilson SR, Burns PN. Microbubble-enhanced US in body imaging: what role? Radiology 2010;
257:24-39.
19. Dietrich CF. Significance of abdominal ultrasound in inflammatory bowel diseases. Dig Dis
2009;27:482-493.
20. Kim K et al. Noninvasive ultrasound elasticity imaging (UEI) of Crohn’s disease: animal model.
Ultrasound Med Biol 2008;34:902-912 .
21. Ishikawa D et al. Images of colonic real-time tissue sonoelastography correlate with those of
colonoscopy and may predict response to therapy in patients with ulcerative colitis. BMC
Gastroenterology 2011;11:29-34.
22. Panes J, Bouhnik Y, Reinisch W et al. CONSENSUS/GUIDELINES.Imaging techniques for
assessment of inflammatory bowel disease: Joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus
guidelines. J Crohn's Colitis (2013);7:556–585.
23. Strobel D, Goertz RS, Bernatik T. Diagnostics in inflammatory bowel disease- Ultrasound. World
J Gastroenterol 2011;17(27):3192-3197.
24. Allocca M, Fiorino G, Danese S. Cross-sectional imaging modalities in Crohn's disease. Dig Dis
2013;31(2):199-201.
25. Panés J, Bouzas R, Chaparro M et al. Systematic review- the use of ultrasonography, computed
tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and
abdominal complications of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;34(2):125-45.
26. Horsthuis K, Bipat S, Bennink RJ et al. Inflammatory bowel disease diagnosed with US, MR,
scintigraphy, and CT: meta-analysis of prospective studies. Radiology. 2008;247(1):64-79.
27. Parente F, Greco S, Molteni M et al. Role of early ultrasound in detecting inflammatory intestinal
disorders and identifying their anatomical location within the bowel. Aliment Pharmacol Ther
2003;18:1009-1016.
202 Bolile inflamatorii intestinale

Diagnosticul pozitiv şi diferenţial


al bolilor inflamatorii intestinale
Dorin Achiţei, Elena Gologan, Gheorghe Bălan

Obiective educaţionale
• Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale (BII) – de la suspiciunea
diagnostică la confirmare.
• Situaţii clinice dificile.
• Diagnosticul diferenţial al BII.
• Diagnosticul diferenţial al celor două entităţi majore ale BII – recto-
colita ulcero-hemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC).
• Diagnosticul reactivării la un pacient cu BII cunoscută.

Introducere
Stabilirea diagnosticului iniţial de boală inflamatorie intestinală (BII) nu
reprezintă un demers unic standardizat datorită numeroaselor situaţii care se pot
întâlni în practică. Din acest motiv nu există criterii de diagnostic universale
precum în alte afecţiuni cronice; deşi diverse scoruri diagnostice au fost propuse,
ele sunt rar utilizate în practică.
Diagnosticul pozitiv iniţial al BII se stabileşte pe baza unui ansamblu de
argumente clinice, endoscopice, imagistice şi histologice (biopsii endoscopice sau
piese de rezecţie chirurgicale) (1). Vom detalia în acest capitol criteriile de diag-
nostic în primul rând din punct de vedere practic şi vom face referire la principalele
situaţii care impun diferenţierea BII de alte entităţi patologice.
În cadrul acestui demers, afirmarea iniţială a diagnosticului trebuie să aibă în
vedere în context acut excluderea unei boli infecţioase (dar care poate fi însă
asociată unei BII). Dintre suferinţele cronice care pot crea confuzii diagnostice sunt
afecţiuni precum tuberculoza sau limfomul. În al doilea rând, diferenţierea între
rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC), uneori extrem de
facilă, poate crea mari probleme în practică, mai ales în cazul colitelor izolate.
Această diferenţiere poate avea implicaţii practice mai ales dacă se are în vedere o
intervenţie chirurgicală. Nu sunt rare situaţiile când încadrarea diagnostică se
schimbă (cel mai frecvent din RCUH în BC) după examinarea histopatologică a
pieselor de rezecţie chirurgicală (2).
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 203

De la suspiciunea diagnostică la confirmare


Rectocolita ulcero-hemoragică
Diagnosticul de RCUH este invocat cel mai frecvent într-un context de
rectoragii persistente asociate cu scaune diareice cu sau fără mucozităţi. Acestea
pot apărea acut, dar cel mai frecvent se instalează insidios pe parcursul mai multor
săptămâni. Frecvent diareea nu este importantă cantitativ, având mai mult caracter
de tenesme, şi există situaţii când au loc emisii afecale de mucus şi/sau sânge.
Practic, orice pacient cu rectoragii şi modificări persistente ale tranzitului intestinal
trebuie investigat colonoscopic. Prezenţa durerilor abdominale, a semnelor gene-
rale ale bolii (scădere în greutate, inapetenţă, anemie) întăresc necesitatea demer-
sului diagnostic, dar nu apar obligatoriu, deci absenţa lor în contextul iniţial invocat
menţin indicaţia de colonoscopie.
Chiar la pacienţii asimptomatici, RCUH trebuie suspicionată în contextul
unui diagnostic confirmat de colangită sclerozantă primitivă (3). De asemenea,
diagnosticul poate fi luat în discuţie în cazul unor modificări recente ale tranzitului
intestinal, unei alterări a stării generale sau în cadrul bilanţului unei anemii sau
unui sindrom inflamator de cauză neprecizată.
Pentru confirmarea diagnosticului sunt indispensabile evaluarea colonosco-
pică a mucoasei şi examenul histopatologic al fragmentelor bioptice prelevate.
Aspectele endoscopice sunt destul de tipice şi de multe ori este relativ facil de
precizat diagnosticul. Aceasta se datorează faptului că inflamaţia începe întot-
deauna imediat după marginea anală, este superficială şi continuă, întinderea
acesteia fiind însă variabilă. Atingerea rectală este obligatorie, de aceea la pacienţii
cu boală activă nu este întotdeauna necesară pregătirea cu laxative sau clisme
datorită disconfortului şi riscului de complicaţii. Colonoscopia totală este utilă
pentru a determina întinderea exactă a inflamaţiei şi deci a prognosticului, dar şi
pentru a face diagnosticul diferenţial cu boala Crohn, caz în care ileoscopia
terminală este necesară (4). În formele severe însă, examinarea întregului colon
este de evitat datorită riscului mai mare de perforaţie dar şi de precipitare a unui
megacolon toxic. La pacienţii nou diagnosticaţi care nu au efectuat examen colono-
scopic complet iniţial, acesta se poate face ulterior.
Aspectele macroscopice variază în funcţie de severitatea colitei. În formele
uşoare mucoasa este eritematoasă, edemaţiată, cu aspect fin granular, iar desenul
vascular ramificat tipic devine puţin sau deloc vizibil (fig. 1a). În formele mai
avansate apar în plus ulceraţii, granularitatea devine evidentă, iar mucoasa este
friabilă, sângerând uşor la contactul cu endoscopul (fig. 1b). Colitele severe se
caracterizează prin ulceraţii evidente, mai profunde, şi prin sângerare spontană
(fig. 1c). Mucusul aderent este prezent adesea în colitele active. Modificările
descrise se estompează până la dispariţie la un moment dat al avansării endo-
scopului cu excepţia pancolitelor, unde se poate întâlni fenomenul de back-wash
ileitis (caz în care trebuie efectuate biopsii din ileon pentru diferenţierea de boala
Crohn).
204 Bolile inflamatorii intestinale

(a) (b)

(c) (d)
Fig. 1. Aspecte endoscopice în RCUH: (a) Afectare mucoasă uşoară (scor Mayo
endoscopic 1); (b) Afectare mucoasă moderată (scor Mayo 2);
(c) Afectare mucoasă severă (scor Mayo 3); (d) Pseudopolipi inflamatori

La pacienţii cu RCUH distală pot fi întâlnite discrete modificări inflamatorii


la nivelul cecului, caz în care nu trebuie luată în discuţie BC (5). De asemenea,
după tratament, modificările endoscopice pot şi focale (6). Un aspect des întâlnit
este acela de pseudopolipoză (fig. 1d). Acesta apare după inflamaţii severe, prin
reepitelizarea ţesutului de granulaţie format excedentar. Aceşti polipi nu au poten-
ţial neoplazic şi nu trebuie excizaţi sau urmăriţi. În schimb, în prezenţa pseudopoli-
pozei este foarte dificil a depista leziunile adenomatoase, care pot apărea în colitele
vechi.
Principalele caracteristici histopatologie care permit diagnosticul de RCUH
sunt deformarea arhitecturii glandulare şi infiltratul inflamator (7). Modificările
patologice sunt cel mai adesea superficiale şi nu depăşesc musculara mucoasei.
În colitele acute infecţioase aspectul endoscopic mimează adesea RCUH,
însă se poate observa în acest caz o arhitectură glandulară normală. În RCUH
aceasta este complet deformată, cu dispariţia aliniamentului longitudinal al glan-
delor, care devin ramificate şi neregulate. La nivelul laminei propria se regăsesc
numeroase limfocite, eozinofile şi neutrofile. Acestea din urmă, localizate la baza
criptelor glandulare, le pot invada pe acestea, rezultând astfel abcesul criptal.
Colitele severe se caracterizează prin distrugerea interliniului epitelial şi apariţia de
ulceraţii la nivelul laminei propria. În evoluţie criptele glandulare se atrofiază,
modificându-şi forma. În rectocolita în remisiune modificările de fază acută lipsesc
(neutrofilele, abcesele criptale), însă persistă modificările arhitecturale (8).
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 205

Boala Crohn
Acest diagnostic trebuie suspicionat întotdeauna în situaţia unui sindrom
diareic prelungit de cauză neprecizată, cu sau fără prezenţa altor manifestări di-
gestive asociate. O situaţie frecventă care trebuie să conducă la cercetarea prezenţei
BC o reprezintă durerile abdominale inexplicabile asociate cu una sau mai multe
din situaţiile următoare: sindrom biologic de inflamaţie; sindrom anemic; semne şi
simptome de malabsorbţie; stare generală influenţată; manifestări extradigestive
posibil a fi asociate unei eventuale BC (dureri articulare, uveite, episclerite, eritem
nodos etc.); antecedente familiale de BII; la copii – întârziere de creştere sau o talie
mică în context familial.
Anumite afecţiuni ano-rectale cum sunt fisurile perianale multiple sau cu
localizare atipică (anterioare sau laterale), abcese recidivante, fistulele complexe
sau recidivante impun examene endoscopice pentru cercetarea bolii Crohn (9).
Confirmarea diagnosticului necesită efectuarea unei colonoscopii totale, de
preferat cu ileoscopie retrogradă şi prelevarea de biopsii etajate, chiar în zonele cu
mucoasă cu aspect macroscopic normal, ştiut fiind faptul că granuloamele se
întâlnesc frecvent în arii mucoase aparent neinflamate. Endoscopia digestivă supe-
rioară este obligatorie pentru cercetarea posibilelor atingeri la acest nivel. În cazul
suspiciunii de afectare a intestinului subţire, este necesară investigarea segmentelor
inaccesibile endoscopiei convenţionale – de preferat prin entero-IRM, deşi şi
entero-computer-tomografia sau tranzitul baritat pot fi o opţiune. Videocapsula
endoscopică prezintă avantajul vizualizării directe a mucoasei, dar nu permite
prelevarea de biopsii.
Caracteristicile principale endoscopice ale bolii Crohn sunt cruţarea rectului
(deşi nu obligatorie), dispoziţia leziunilor inflamatorii „pe sărite” cu zone de
mucoasă normală între acestea, prezenţa de ulceraţii aftoide înconjurare de mu-
coasă normală şi aspectul de „piatră de pavaj” dat de mucoasa inflamată intersec-
tată de ulcere liniare ramificate (10). Leziunea elementară iniţială este ulceraţia
aftoidă, ce are câţiva milimetri diametru şi este înconjurată de un halou eritematos
discret. Pe măsură ce cresc şi se înmulţesc, rezultă ulcere profunde rotunde sau
longitudinale. Prin intersectarea acestora din urmă apare aspectul caracteristic de
„piatră de pavaj”. Afectarea continuă a mucoasei, deşi posibilă, este rară în boala
Crohn. Datorită caracterului profund al inflamaţiei, amploarea acesteia, dar şi
modificărilor de fibroză postinflamatorie, apariţia de stenoze este frecventă în
boala Crohn.
În examinarea histopatologică corespondent ulceraţiei aftoide se identifică o
mică eroziune înconjurată de celule limfocitare (11). Prin extinderea inflamaţiei
apare un infiltrat celular mixt, compus atât din neutrofile cât şi din limfoplasmo-
cite. Caracteristic BC este localizarea acestora adiacent unor arii epiteliale normale.
Şi în BC se pot întâlni abcese criptale. Un element specific care permite dife-
renţierea certă de RCUH este granulomul necazeificat, însă acesta se întâlneşte în
specimenele de biopsie la doar o treime din pacienţi (12). Procentul este însă mult
mai mare dacă se analizează piesele de rezecţie chirurgicală. Granuloamele se pot
206 Bolile inflamatorii intestinale

întâlni în plus şi în ganglionii limfatici, peritoneu, mezenter şi chiar în ficat (13).


Tot prin examen macroscopic se observă subţierea peretelui pe seama tuturor
straturilor intestinale, stenoza lumenului şi diverse fistule. Ulceraţiile profunde şi
ariile de mucoasă normală produc adesea un aspect de „piatră de pavaj” sau „şine
de tren”.
În concluzie cele mai puternice argumente diagnostice pentru BC sunt
caracterul discontinuu, profund, şi multi-segmentar al leziunilor inflamatorii la
examenul endoscopic şi fisurile transmurale şi identificarea granulomului epitelioid
şi giganto-celular ca markeri histopatologici.

Situaţii clinice dificile


Diareea cu debut acut
Bolile inflamatorii intestinale pot debuta, în circa 10-20% din cazuri, cu
tabloul clinic al unei gastroenterite acute. În faţa unei astfel de manifestări, este
importantă precizarea medicamentelor în curs, dat fiind faptul că unele din acestea
(în special AINS) pot determina sau precipita o colită acută (14). Întrucât majo-
ritatea sindroamelor diareice acute sunt de natură infecţioasă şi auto-limitate, nu
este obligatorie în primă fază explorarea etiologică. Dacă simptomele persistă peste
3-4 zile, se impune efectuarea coprocitogramei, coproculturii, cercetarea în mate-
riile fecale a toxinelor pentru Clostridium difficile şi un examen coproparazitologic.
Identificarea de hematii sau leucocite numeroase la examenul direct în contextul
unor rezultate negative la celelalte teste şi al persistenţei diareei impun efectuarea
colonoscopiei. În acest caz identificarea de leziuni inflamatorii colonice sau ileale
nu stabileşte obligatoriu diagnosticul de BII. Sunt necesare biopsii din zonele
afectate şi cele aparent normale şi, în mod ideal, cultura bacteriologică a speci-
menelor biopsiate. Această atitudine este justificată de faptul că numeroase infecţii
intestinale determină un aspect ce mimează modificările din RCUH sau BC, dar şi
faptului că multe pusee inaugurale de BII sunt asociate cu o infecţie intestinală ce
necesită tratament. După ce s-au efectuat prelevările, se poate începe o antibio-
terapie probabilistă, de preferat cu fluorochinolone, care acoperă majoritatea germe-
nilor potenţial incriminaţi. În caz de confirmare histologică a BII sau de lipsă de
răspuns la antibioterapie cu cronicizarea simptomelor în situaţia unei histologii
echivoce, este justificată demararea terapiei specifice pentru BII. Dacă colono-
scopia este efectuată în primele zile de la debutul BII, în peste jumătate din cazuri
tabloul semiologic endoscopic nu este patognomonic şi multe cazuri sunt clasate ca
şi colite nedeterminate (15).
Ileita acută
Prezenţa unui tablou clinic caracterizat de dureri în fosa iliacă dreaptă,
diaree, cu sau fără prezenţa de semne generale, cu demonstrarea imagistică sau prin
ileoscopie retrogradă în cursul colonoscopiei a unei inflamaţii ileale, trebuie să
aducă în discuţie diagnosticul de boală Crohn. Principala condiţie infecţioasă acută
care poate determina un tablou asemănător este yersinioza (16). Diagnosticul
acesteia se face prin coprocultură, biopsii ileale sau creşterea semnificativă a titru-
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 207

lui anticorpilor specifici. Ca şi în cazul colitelor acute, un tratament antibiotic cu


fluorochinolone poate fi început înainte de o confirmare bacteriologică.
Afectarea intestinului subţire fără probă histologică
În cazul unor dovezi clinico-imagistice de afectare inflamatorie a intestinului
subţire când nu se poate obţine confirmarea histologică, diagnosticul de BC poate
fi precizat cu o mare probabilitate în prezenţa următoarelor argumente: afectare
cronică (peste 6 luni), leziuni multisegmentare, prezenţa de ulcere, stenoze sau
fistule. Principalele diagnostice de eliminat sunt limfomul intestinal (mai ales lim-
fomul T complică o boală celiacă şi limfomul B EBV-indus în context de imuno-
supresie), adenocarcinomul intestinului subţire (care poate şi el complica o BC
veche asimptomatică sau paucisimptomatică) şi tuberculoza (17). Dacă incerti-
tudinea diagnostică este mare, examinarea prin videocapsulă endoscopică (contra-
indicată în caz de stenoză radiologică) poate evidenţia leziuni mucoase patogno-
monice pentru BC (ulcere în hartă geografică sau şine de tren). Dacă se identifică
leziuni, dar care nu sunt specifice, este necesară abordarea acestora pentru biopsiere
prin tehnici de enteroscopie, sau dacă acestea sunt indisponibile, se recomandă
biopsia chirurgicală a leziunilor inflamatorii.
Rectita izolată cu sau fără rectoragii sau diaree
Evacuarea de sânge şi mucus asociat sau nu unor scaune de consistenţă
normală poate sugera o BII, dar este necesară excluderea unor aspecte infecţioase
specifice, chiar anterior efectuării rectosigmoidoscopiei. Dintre acestea amintim
numeroasele boli cu transmitere sexuală ce prezintă manifestări la nivel rectal
(chlamydia, sifilisul, blenoragia, virusurile herpetice (mai ales la pacienţii homo-
sexuali) dar şi rectita amibiană (la pacienţii care au călătorit în zone tropicale) (18).
O problemă de diagnostic diferenţial o reprezintă ulcerul solitar al rectului.
Acesta se manifestă prin dureri pelvine şi rectale, rectoragii, emisii de mucus,
tenesme, scaunul putând avea o consistenţă normală. Aspectul endoscopic caracte-
ristic este de ulcer sau ulcere pe un fond de rectită nespecifică, adesea pseudopoli-
poidă, mai ales la nivelul feţei anterioare a rectului. De obicei primii centimetri ai
rectului sunt cruţaţi, permiţând diferenţierea de RCUH. Aspectele histologice sunt
net diferite de cele din BII şi nu ar trebui să fie probleme de diferenţiere: hiperplazie
glandulară, aspect pseudo-vilos, îngroşare mucoasă, numeroase fibroblaste şi celule
musculare netede în corion (19). Ulcerul solitar de rect apare mai frecvent la tineri
ce asociază tulburări de statică pelvină.
Afectarea izolată a tubului digestiv superior
Leziunile esofagiene, gastrice sau duodenale în cadrul puseului inaugural de
boală Crohn au asociate, de cele mai multe ori, şi leziuni situate distal de unghiul
Treitz. Dacă acestea nu se identifică, înainte de a stabili diagnosticul de BC, trebuie
excluse tuberculoza în caz de granuloame esofagiene fistulizante sau sarcoidoza
gastrică.
Colita nedeterminată
În până la 20% din cazurile de BII cu afectare strict colonică nu se poate face
diferenţierea clară între BC şi RCUH pe criteriile endoscopice şi histologice clasice
cu prilejul primului puseu de activitate. Acest procent este şi mai mare în cazul
208 Bolile inflamatorii intestinale

colitelor acute grave inaugurale (20). În acest caz sunt justificate folosirea crite-
riilor clinice, serologice sau morfologice pentru tranşarea diagnosticului. Acestea
sunt expuse pe larg în subcapitolul următor.

Diagnosticul diferenţial
Diferenţierea între RCUH şi BC
După cum am arătat anterior există numeroase situaţii în care diferenţierea
între cele două tipuri principale de BII este extrem de dificilă şi uneori chiar
imposibilă. Conform unei analize extinse în cadrul studiului IBSEN (Henriksen –
change of diagnosis) după 5 ani, diagnosticul iniţial este schimbat la 6,2% din
pacienţii cu RCUH, 5,4% din cei cu BC şi la 22,5% din subiecţii consideraţi cu
colită nedeterminată (2). Practic diagnosticul se bazează pe o sumă de criterii
clinice, endoscopice, imagistice şi histologice, din care cei mai relevanţi parametri
sunt rezumaţi în Tabelul I.
Tabelul I. Aspecte caracteristice în diferenţierea între RCUH şi BC
(adaptat după [16])
RCUH BC
Diaree însoţită de dureri
Diaree nesecretorie cu tenesme abdominale şi malnutriţie
Clinic Rectoragii în aproape toate Stomatită
cazurile Mase abdominale
Leziuni perianale
Leziuni profunde, discontinue,
Inflamaţie colonică difuză şi asimetrice
superficială Frecventa implicare a ileonului şi
Endoscopic şi
Afectare obligatorie a rectului colonului drept
imagistic
Eroziuni superficiale şi ulceraţii Aspectul de „piatră de pavaj”
Sângerare spontană Ulcere longitudinale
Fisuri profunde
Serologic Anticorpi pANCA Anticorpi ASCA
Inflamaţie difuză în mucoasă Granulomul inflamator
sau submucoasă necazeificat
Histopatologic
Modificări ale arhitecturii Fisuri, abcese, inflamaţie
criptale transmurală

Clinic, RCUH apare mai frecvent la adultul nefumător fără apendicectomie.


Dintre markerii serologici, cei mai studiaţi au fost anticorpii pANCA, care sunt
întâlniţi la 50-80% din pacienţii cu RCUH, dar aceştia nu sunt specifici, apărând în
procente semnificative (până la o treime) şi la pacienţii cu boală Crohn colonică
(21). Titruri mari se corelează cu riscul de pouchită la cei colectomizaţi cu anasto-
moză ileo-anală (22). Anticorpii anti-Saccharomyces cervisiae (ASCA) sunt frec-
venţi (40-60%) la pacienţii cu boală Crohn a intestinului subţire, dar în procente
asemănătoare se regăsesc şi în enteropatia glutenică (23). Titruri mari au fost
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 209

corelate cu dezvoltarea de complicaţii intestinale şi un risc mai mare de intervenţii


chirurgicale (24). Anticorpii pANCA şi ASCA sunt de o oarecare utilitate în
diferenţierea RCUH şi BC în cazurile de colită nedeterminată când unii sunt
pozitivi şi ceilalţi negativi, fără a avea o valoare patognomonică.
Din punct de vedere morfologic, depistarea unor leziuni supracolice în cursul
endoscopiei digestive superioare sau examenului entero-IRM (care sunt obligatorii
în caz de colită nedeterminată) orientează diagnosticul către boala Crohn.
Diferenţierea clară între cele două tipuri de BII nu este capitală întrucât
strategia terapeutică medicală este comună în cea mai mare parte. Aceasta devine
însă importantă dacă se are în vedere o intervenţie chirurgicală, situaţie totuşi rară
în cadrul puseului inaugural (colită gravă ce nu răspunde la tratamentul medical).
Diagnostice diferenţiale dificile
Colita infecţioasă
Tabloul clinic şi aspectul endoscopic pot fi extrem de asemănătoare între o
BII colonică (mai ales RCUH) în puseu inaugural şi o colită infecţioasă. Cu
excepţia colitei pseudomembranoase cu Clostridium difficile care prezintă un
aspect endoscopic tipic, celelalte infecţii colice pot mima o BII în fază activă.
Principalii agenţi infecţioşi implicaţi în etiologia colitelor infecţioase sunt enume-
raţi în Tabelul II (25).
Tabelul II. Principalele cauze de colită infecţioasă ce pot mima o BII
Bacterii Virusuri Paraziţi Fungi
Entamoeba
Clostridium difficile Citomegalovirusul Candida
histolytica
Salmonella Virusul herpetic Ballantidium Coli Histoplasma
Strongyloïdes
Campylobacter jejuni Adenovirusul Aspergillus
stercoralis
Shigella Schistosoma
Klebsiella oxytoca
E. Coli (enterohemoragic
şi enteroinvaziv)
Yersinia Enterocolitica
Mycobacterium
tuberculosis

În situaţia unor coproculturi pozitive şi al unui răspuns rapid la antibioterapie


boala inflamatorie se exclude. Dacă examenele microbiologice sunt negative şi
biopsiile colonice indică aspecte caracteristice BII precum distorsiuni criptale sau
plasmocitoză bazală, demersul diagnostic este de asemenea facil. Totuşi modifică-
rile histologice pot lipsi în cazul unei BII cu debut acut şi de aceea, dacă s-a exclus
ipoteza infecţioasă, colonoscopia cu biopsii trebuie repetată câteva săptămâni mai
târziu. Există şi situaţii în care pacienţi cu coproculturi pozitive nu răspund la
antibioterapia specifică; acest fapt se poate datora coexistenţei între BII colonică şi
colita infecţioasă. Astfel de asocieri au fost raportate în cazul unor microorganisme
210 Bolile inflamatorii intestinale

precum Salmonella, Campylobacter sau Clostridium (26). S-a demonstrat şi faptul


că o infecţie intestinală poate predispune la apariţia unei BII după câteva luni sau
ani. O dificultate în plus o reprezintă şi faptul că există şi agenţi patogeni care nu
pot fi detectaţi prin coprocultura standard, precum citomegalovirusul, amibiaza (la
cei proveniţi din zone endemice), unele serotipuri de E. coli, Klebsiella oxytoca şi
Clostridium difficile (27).
Colita ischemică
Deşi aspectele endoscopice în ischemia colonului pot fi extrem de asemă-
nătoare cu cele din RCUH sau BC, diferenţierea trebuie să pornească în primul
rând de la contextul clinic, ştiut fiind faptul că debutul BII este rar la pacientul
vârstnic, iar colita ischemică apare la peste 90% din cazuri după 70 de ani şi în
contextul unei patologii cardio-vasculare cunoscute (28). Cauza colitelor ischemice
o reprezintă scăderea debitului la nivelul arterelor mezenterice, mai frecvent cea
inferioară. De obicei modificările dispar în câteva zile după un episod acut.
Probleme de diagnostic diferenţial apar în colitele ischemice recurente sau cele
cronice. Tipic colitelor ischemice este cruţarea rectului şi atingerea segmentară,
foarte rar apărând afectare pancolică. Mucoasa este palidă, apar ulcere cu bază
cenuşie sau violacee şi hematoame submucoase. Şi aspectul histopatologic este
caracteristic, evidenţiindu-se hemoragie şi edem la nivelul submucoasei şi uneori
ulceraţii şi necroză tisulară. De asemenea, se pot întâlni fibroza submucoasei şi
celule siderofage (29). Uneori se pot identifica şi abcese criptice care pot crea
confuzii.
Colita AINS
Majoritatea substanţelor antiinflamatorii non-steroidiene, dar mai ales ibu-
profenul, indometacinul şi naproxenul, pot induce leziuni intestinale care pot fi
confundate cu un puseu inaugural sau cu reactivarea BII (14). Dificultăţile cele mai
mari apar în colitele acute la AINS. Acestea se localizează în ordinea frecvenţei la
nivelul ileonului, colonului drept sau rectosigmoidului. Simptomele sunt nespeci-
fice şi pot mima RCUH: rectoragii, diaree, dureri abdominale. Debutul poate
surveni şi la săptămâni sau luni după tratamentul antiinflamator, de aceea anam-
neza în cazul unei colite acute de cauză neprecizată trebuie să ţină cont de acest
lucru. Colonoscopic se evidenţiază eritem mucos, ulcere care pot fi superficiale sau
profunde, iar în cazuri rare apar stenoze. Examenul anatomo-patologic al speci-
menelor de biopsie evidenţiază aspecte inflamatorii nespecifice. Există studii care
au arătat că administrarea AINS poate fi un factor de risc pentru declanşarea sau
exacerbarea unei BII (30), astfel încât nici un diagnostic nu trebuie exclus iniţial
fără confirmare.
Tuberculoza intestinală
Leziunile intestinale tuberculoase determinate de Micobacterium tubercu-
losis hominis reprezintă cel mai dificil diagnostic diferenţial al bolii Crohn în cazul
afectării inflamatorii ileo-cecale, care reprezintă locul de elecţie al leziunilor tuber-
culoase intestinale. Acest fapt se datorează unor bogate structuri limfoide situate la
acest nivel. Există însă şi afectare colonică segmentară (unică sau multiplă) în
10-25% din cazurile de tuberculoză intestinală (31). Cantonarea bacililor Koch la
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 211

nivel intestinal se poate face prin următoarele căi: hematogenă (în TB pulmonară
activă), alimentară (rar, în caz de ingestie de lapte nepasteurizat de la un animal
contaminat), deglutiţia secreţiilor respiratorii ce conţin germeni activi sau prin con-
taminare de la un focar de vecinătate.
Tabloul clinic este nespecific şi extrem de asemănător cu al bolii Crohn cu
aceeaşi localizare: dureri abdominale, stare generală influenţată, diaree (uneori cu
semne de sângerare), posibilă masă palpabilă în fosa iliacă dreaptă. Febra poate
apărea în cazurile de TB intestinală în aproximativ jumătate din cazuri. Relevarea
prin ocluzie intestinală este posibilă. Dificultatea diagnosticului este dată şi de
faptul că doar 20% din cazuri se însoţesc de o tuberculoză pulmonară activă, iar
atingerea peritoneală asociată este şi mai rară. Şi în TB intestinală pot apărea fistule
entero-enterale sau entero-cutanate, stenoze şi leziuni perianale (32).
În practică, în orice caz de boală Crohn ileo-cecală trebuie exclusă tuber-
culoza intestinală. Aceasta trebuie suspectată mai ales la subiecţii taraţi, imunosu-
presaţi, denutriţi, când există un context de contact familial sau profesional, când
sunt există antecedente tuberculoase, sechele sau leziuni suspect active la radiogra-
fia toracică. Intradermoreacţia la tuberculină poate ajuta la stabilirea diagnosticului,
fiind pozitivă la peste 70% din bolnavi. Această analiză poate fi dublată de deter-
minărea interferonului gama printr-un test precum Quantiferon TB Gold®. Carac-
teristicile histologice pot stabili diagnosticul, granulomul cazeificat fiind prezent la
40-75% din cazurile de TB intestinală. Aceste granuloame sunt mai mari decât în
BC, sunt confluente şi apar numai la locul ulceraţilor şi nu în mucoasă sănătoasă
(33). Examenul direct pentru BAAR în specimenele de biopsie este aproape
întotdeauna negativ, iar culturile se pozitivează tardiv, la peste o lună şi numai în
40% din cazuri (30).
Limfoamele intestinale
Deşi afecţiuni rare, debutul lor este foarte dificil de diferenţiat de o boală
Crohn în puseu inaugural. Acestea trebuie suspectate mai ales la un bolnav cu
boală celiacă veche, predispus la a dezvolta limfom intestinal cu celule T sau la cei
imunodeprimaţi care pot dezvolta limfom cu celule B în context de infecţie cu
virusul EBV (34). Diagnosticul se stabileşte histopatologic prin evidenţierea infil-
traţiei mucoase cu limfocite patologice. În acest caz trebuie efectuate imunomar-
caje şi tehnici de biologie moleculară pentru relevarea tipului de limfocit implicat
în proliferare.
Boala Behcet şi alte vasculite
Leziunile intestinale care se pot întâlni în boala Behcet sunt reprezentate de
ulcere profunde ce apar la nivelul ileonului terminal şi/sau al colonului drept, din
acest motiv fiind dificilă diferenţierea de BC (35). Asocierea leziunilor periorale,
linguale, articulare, trebuie să conducă la excluderea acestei afecţiuni. Datorită
fenomenelor ischemice, multe din vasculite pot interesa intestinul, determinând
ulcere profunde, adeseori acute, ce pot conduce chiar la perforaţie. Atunci când la
un pacient cunoscut cu vasculită apar leziuni noi, poate fi imposibil de exclus
asocierea unei BC. Numeroase vasculite sunt caracterizate din punct de vedere
212 Bolile inflamatorii intestinale

histologic de prezenţa granuloamelor (periarterita nodoasa, granulomatoza Wegener,


boala Churg-Strauss), însă acestea se asociază cu modificări de vascularită (36).
Arterele intestinale pot avea modificări morfologice identificabile arteriografic sau
prin angio-CT, facilitând astfel diferenţierea de BC.
Diagnosticul diferenţial al reactivării la pacientul cunoscut cu BII
Apariţia unor simptome caracteristice precum rectoragiile, diareea sau
durerile abdominale la un bolnav cunoscut cu RCUH sau BC nu semnifică
întotdeauna reactivarea BII, fiind necesare excluderea în primul rând a unei colite
infecţioase, dar poate fi vorba şi de un efect advers al medicaţiei (derivaţi de acid
5-aminosalicilic sau imunosupresoare) sau de o transformare neoplazică. Aceste
situaţii pot fi invocate mai ales în contexte precum antibioterapia sau imuno-
supresia (în colitele cu oportunişti), contextul epidemiologic (în cele infecţioase
acute), mai ales când simptomele sunt atipice sau nu se obţine răspunsul scontat la
tratament. Cel mai frecvente şi dificile situaţii sunt colita cu Clostridium difficile şi
cea cu citomegalovirus (CMV).
Colita cu Clostridium
Există o creştere continuă a incidenţei infecţiilor cu Clostridium difficile
(C. difficile), această tendinţă fiind evidentă şi în rândul bolnavilor cu BII, mai ales
a celor cu RCUH (37). Imunosupresia şi administrarea de antibiotice cu spectru
larg sunt principalele cauze care favorizează dezvoltarea acestui germene oportu-
nist. Aspectul endoscopic al infecţiei la pacientul cu BII este similar cu al puseului
acut de BII, iar pseudomembranele se regăsesc doar la un număr redus de cazuri
(38). Din acest motiv diagnosticul de colită cu C. difficile este foarte dificil în BII.
Acesta se realizează prin testarea toxinelor A şi B din scaun prin metoda ELISA
sau prin metoda PCR. Ghidurile actuale recomandă cercetarea C. difficile în orice
puseu acut de colită ulcerativă (39). Acest lucru este imperativ mai ales în cazul
unor pusee de activitate atipice sau care nu răspund la terapia clasică. Evoluţia
pacienţilor cu BII şi infecţie cu C. difficile este adesea defavorabilă, cu un risc mai
mare de colectomie şi chiar de deces. Se recomandă oprirea imediat a imuno-
supresoarelor, corticoterapiei şi tratament standard cu metronidazol sau vanco-
micină (37).
Colita CMV
Infecţia colică cu virusul citomegalic reprezintă o problemă de diagnostic şi
conduită care trebuie luată în discuţie în cazul puseelor severe de RCUH, mai ales
al celor care nu răspund la corticoterapie sau imunosupresoare. Datorită dificultăţii
diagnosticului şi lipsei frecvente de semnificaţie patologică, în formele uşoare sau
moderate nu se recomandă cercetarea reactivării CMV. În forme severe însă, se
impune cercetarea prin coloraţie HES şi imunohistochimie a fragmentelor tisulare
recoltate prin biopsie. Alternativ se poate cerceta pentru diagnostic încărcătura
virală prin PCR sau antigenul pp65 (40).
Nu toate formele de infecţie colică cu CMV prezintă un potenţial agravant
pentru BII şi nu toate trebuie tratate cu antivirale, întrucât multe se vindecă
spontan. De aceea cercetarea şi tratarea infecţiei cu virusul CMV este rezervată
formelor severe de boală inflamatorie a colonului fără răspuns la tratament (41).
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 213

Mesaje pentru practician


• Diagnosticul pozitiv iniţial al BII se stabileşte pe baza unui ansamblu de
argumente clinice, endoscopice, imagistice şi histologice.
• Simptomele cele mai frecvente care trebuie să determine cercetarea unei
BII sunt diareea, rectoragiile şi durerile abdominale.
• Diagnosticul pozitiv este susţinut de un aspect endoscopic caracteristic
dublat de modificări histologice patognomonice.
• Principalele diagnostice diferenţiale ale puseului inaugural de BII sunt
colita infecţioasă, ischemică şi medicamentoasă.
• Principalele diagnostice diferenţiale ale bolii Crohn ileo-colonică sunt
tuberculoza intestinală, ischemia mezenterică şi boala Behcet.
• La un pacient cunoscut cu BII o reactivare a simptomelor nu semnifică
întotdeauna un puseu de activitate trebuie excluse complicaţiile infec-
ţioase, iatrogene sau neoplazice.
• Se recomandă cercetarea toxinelor Clostridium difficile la orice pacient
cu BII a colonului în puseu.

Bibliografie

1. Assadsangabi A, Lobo AJ.Diagnosing and managing inflammatory bowel disease. Practitioner


2013;257(1763):13-18
2. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, Sauar J, et al. Change of diagnosis during the first five years
after onset of inflammatory bowel disease: results of a prospective follow-up study (the IBSEN
study). Scand J Gastroenterol 2006;41:1037-1043.
3. O'Toole A, Alakkari A, Keegan D, Doherty G et al. Primary sclerosing cholangitis and disease
distribution in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(4):439-441
4. Chutkan RK, Scherl E, Waye JD. Colonoscopy in inflammatory bowel disease. Gastrointest
Endosc Clin N Am 2002;12:463-483.
5. Mutinga ML, Odze RD, Wang HH, Hornick JL, Farraye FA. The clinical significance of right-
sided colonic inflammation in patients with left-sided chronic ulcerative colitis. Inflamm Bowel
Dis 2004;10(3):215-219.
6. Geboes K, Dalle I. Influence of treatment on morphological features of mucosal inflammation.
Gut 2002;50:III37-42.
7. Magro F, Langner C, Driessen A, Ensari A et al. European consensus on the histopathology of
inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2013;7(10):827-851
8. Bressenot A, Geboes K, Vignaud JM, Guéant JL, Peyrin-Biroulet L. Microscopic features for
initial diagnosis and disease activity evaluation in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel
Dis 2013;19(8):1745-1752.
9. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L et al. The second European evidence-based
Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J
Crohns Colitis 2010;4(1): 7-27.
10. Bouhnik Y, Bitoun A. Endoscopie dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales:
sémiologie élémentaire et apport pour le diagnostic. Gastroenterol Clin Biol 1999;23(5):B143-145.
11. Finkelstein SD, Sasatomi E, Regueiro M. Pathologic features of early inflammatory bowel
disease. Gastroenterol Clin North Am 2002;31:133.
214 Bolile inflamatorii intestinale

12. Heresbach D, Alexandre JL, Branger B et al. Frequency and significance of granulomas in a
cohort of incident cases of Crohn’s disease. Gut 2005;54:215.
13. Kleer CG, Appleman HD. Surgical pathology of Crohn’s disease. Surg Clin North Am 2001;
81:13-30.
14. Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois W. Systematic review: the lower gastrointestinal adverse
effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:751-767.
15. Schumacher G, Sandstedt B, Kollberg B. A prospective study of first attacks of inflammatory
bowel disease and infectious colitis. Clinical findings and early diagnosis. Scand J Gastroenterol
1994;29:265-274,
16. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, Cohen H et al. World Gastroenterology Organization
Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Dis
2010;16(1):112-124.
17. Forcione DG, Sands BE. Differential diagnosis of inflammatory bowel disease. In: Kirsner’s
Inflammatory Bowel Disease. 6th ed. New York, NY: Saunders (2004): 359-379.
18. Hamlyn E, Tayor C. Sexually transmitted proctitis. Postgrad Med J 2006;82:733-736.
19. Chiang J, Changchien C, Chen J. Solitary rectal ulcer syndrome an endoscopic and histological
presentation and literature review. Int J Colorectal Dis 2006;21:348-356.
20. Tremaine, W. J. Is Indeterminate Colitis Determinable?. Curr Gastroenterol Rep 2012;14(2):
162-165.
21. Lombardi G, Annese V, Piepoli A, Bovio P et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in
inflammatory bowel disease: clinical role and review of the literature. Dis Colon Rectum 2000;
43(7):999-1007.
22. Fleshner PR, Vasiliauskas EA, Kam LY et al. High level perinuclear antineutrophil cytoplasmic
antibody (pANCA) in ulcerative colitis patients before colectomy predicts the development of
chronic pouchitis after ileal pouch–anal anastomosis. Gut 2001;49:671.
23. Mokrowiecka A, Daniel P, Słomka M, Majak P, Malecka-Panas E. Clinical utility of serological
markers in inflammatory bowel disease. Hepatogastroenterology 2009;56(89):162-166.
24. Zhang Z, Li C, Zhao X, Lv C et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies associate with
phenotypes and higher risk for surgery in Crohn’s disease: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2012;
57(11):2944-2954.
25. Marthey L, Laurent V, de Boissieu O, Carbonnel F. Actualité du diagnostic des MICI.
fmcgastro.org
26. Berg AM, Kelly CP, Farraye FA. Clostridium difficile infection in the inflammatory bowel
disease patient. Inflamm Bowel Dis 2013;19(1):194-204.
27. Platts-Mills, JA, Operario, DJ, Houpt ER. Molecular diagnosis of diarrhea: current status and
future potential. Cur Infect Dis Rep 2012;14(1): 41-46.
28. Brandt LJ, Feuerstadt P, Blaszka, MC. Anatomic patterns, patient characteristics, and clinical
outcomes in ischemic colitis: a study of 313 cases supported by histology. Am J Gastroenterol
2010;105(10):2245-2252.
29. Feuerstadt P, Brandt LJ. Colon ischemia: recent insights and advances. Cur Gastroenterol Rep
2010;12(5):383-390.
30. Klein A, Eliakim R. Non steroidal anti-inflammatory drugs and inflammatory bowel disease.
Pharmaceuticals 2010;3(4):1084-1092.
31. Almadi MA, Ghosh S, Aljebreen AM. Differentiating intestinal tuberculosis from Crohn’s
disease: a diagnostic challenge. Am J Gastroenterol 2009;104:1003-1012.
32. Makharia GK, Srivastava S, Das P, Goswami P, et al. Clinical, endoscopic, and histological
differentiations between Crohn’s disease and intestinal tuberculosis. Am J Gastroenterol 2010;
105:642-51.
33. Li X, Liu X, Zou Y, Ouyang C et al. Predictors of clinical and endoscopic findings in dif-
ferentiating Crohn’s disease from intestinal tuberculosis. Dig Dis Sci 2011;56(1):188-196.
34. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. World J Gastroenterol 2011;
17(6):697-707.
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 215

35. Lee CR, Kim WH, Cho YS, Kim MH, et al. Colonoscopic findings in intestinal Behcet disease.
Infl Bowel Dis 2001;7:243-249.
36. Bouhaouala MH, Ghorbel D, Doggui MH, Hendaoui L. Digestive System Vasculitis. In:
Hendaoui L, Stanson AW, Bouhaouala MH, Joffre F. Systemic Vasculitis. Berlin: Springer, 2012,
443-452.
37. Goodhand JR, Alazawi W, Rampton DS. Systematic review: Clostridium difficile and inflam-
matory bowel disease. Alim Pharm Ther 2011;33:428-441.
38. Reddy SS, Brandt LJ.Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. J Clin
Gastroenterol 2013;47(8):666-671.
39. Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T et al. Guidelines for the management of inflammatory
bowel disease in adults. Gut 2011;60(5):571-607.
40. Kandiel A, Lashner B. Cytomegalovirus complicating inflammatory bowel disease. Am J Gastro-
enterol 2006;101:2857-65.
41. Lawlor G, Moss, AC. Cytomegalovirus in inflammatory bowel disease: pathogen or innocent
bystander?. Inflamm Bowel Dis 2010;16(9):1620-1627.
216 Bolile inflamatorii intestinale

Rolul biomarkerilor
în diagnosticul şi monitorizarea
bolilor inflamatorii intestinale
Carmen Fierbinţeanu-Braticevici

Obiective educaţionale
• Ce sunt biomarkerii şi care este rolul lor în bolile inflamatorii intesti-
nale (BII).
• Rolul biomarkerilor în screeningul pacienţilor cu simptome gastro-
intestinale pentru diferenţierea afecţiunilor funcţionale de cele organice.
• Contribuţia biomarkerilor la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală
inflamatorie intestinală în:
- Diferenţierea rectocolitei ulcerohemoragice de boala Crohn;
- Predicţia prognosticului BII (localizarea leziunilor, complicaţii, ne-
cesitatea intervenţiilor chirurgicale);
- Diferenţierea perioadelor de remisiune clinică de perioadele de acti-
vitate;
- Aprecierea vindecării mucosale;
- Predicţia răspunsului la tratament.
• Biomarkerii pentru evaluarea tratamentului BII, reprezentaţi de con-
centraţia metaboliţilor medicamentelor şi a anticorpilor anti-medica-
ment: când este necesar să determinăm acest tip de biomarkeri şi cum
influenţează decizia terapeutică.

Introducere
Markerii biologici (biomarkeri) sunt parametri care reflectă în mod obiectiv
un status particular de boală sau riscul pentru o boală progresivă şi susceptibilitatea
faţă de o anumită formă de tratament. Un biomarker ideal trebuie să fie neinvaziv,
simplu, uşor de efectuat şi reproductibil. Biomarkerii pot fi diagnostici şi prog-
nostici.
Bolile inflamatorii intestinale (BII): rectocolita ulcerohemoragică (RCUH),
boala Crohn (BC) şi colita nedeterminată sunt afecţiuni imuno-inflamatorii ale
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 217

tractului gastrointestinal. Diagnosticul se stabileşte de obicei după multiple investi-


gaţii invazive: endoscopice, radiologice şi histologice. Ideal, pentru diagnosticul
precoce şi neinvaziv al BII ar fi utilă folosirea markerilor biologici. De asemenea,
multe afecţiuni precum sindromul de intestin iritabil, boala celiacă etc., pot
prezenta manifestări similare BII. Şi din acest motiv, devin necesare teste rapide şi
neinvazive, de tipul biomarkerilor, pentru screeningul rapid al pacienţilor cu
simptome gastrointestinale.
Ĩn BII, markerii biologici evaluează în mod obiectiv inflamaţia intestinală şi
contribuie în principal sau adiţional la stabilirea activităţii bolii. Biomarkerii pot fi
clasificaţi în: markeri asociaţi bolilor inflamatorii intestinale (markeri serologici,
fecali, genetici) şi markeri care evaluează tratamentul (metaboliţi sau anticorpi).
Ĩn mod ideal, cu ajutorul biomarkerilor printr-un simplu test serologic sau
prin examenul materiilor fecale ar trebui să se afirme sau infirme o boală infla-
matorie intestinală. De multe ori manifestările clinice al pacienţilor cu BII nu pot
distinge RCUH de BC; aceşti pacienţi sunt încadraţi cu diagnosticul de “colita
nedeterminată” sau “boala inflamatorie neclasificată”. De aici, o altă oportunitate a
biomarkerilor, ar fi încadrarea pacienţilor în subgrupa corespunzătoare.
BII sunt afecţiuni inflamatorii cronice; evoluţia se caracterizează prin peri-
oade de activitate care alternează cu cele de remisiune. Diferenţierea acestor etape
din evoluţia naturală sau post terapie este de dorit să foloseasca teste neinvazive, de
tipul biomarkerilor.
În mod tradiţional, activitatea bolilor inflamatorii intestinale se apreciază
după indicatori clinici de severitate; de multe ori aceştia nu sunt concordanţi cu
markerii endoscopici şi histologici de activitate. Indicii clinici de activitate precum:
Indexul de Activitate al Bolii Crohn (CDAI) şi Scorul Mayo cuprind o asociaţie de
simptome, probe de laborator şi semne clinice şi au fost validaţi în multe studii
clinice. Variabilele incluse în aceşti indicatori sunt de multe ori parametri subiec-
tivi, aceşti indicatori fiind folosiţi rar în practica clinică. Indicatorii endoscopici
sunt obiectivi dar sunt determinaţi prin manevre invazive, scumpe, greu acceptate
de pacient. De aici, necesitatea markerilor biologici, simplu de folosit în practica
clinică, reproductibili şi bine primiţi de pacienţi (1). Rolul potenţial al bio-
markerilor la pacienţii cu BII probabilă sau confirmată este prezentat în fig. 1 (2).
Biomarkerii pot fi utili în toate etapele de diagnostic şi tratament ale pa-
cienţilor cu simptome gastrointestinale. Ĩn cazul unei suspiciuni a BII, biomarkerii
pot identifica pacienţii cu diagnostic puţin probabil care nu necesită teste supli-
mentare invazive. La pacienţii cu diagnostic confirmat de BII, biomarkerii pot fi
folosiţi pentru diferenţierea celor 2 subtipuri: RCUH sau BC cât şi pentru predicţia
evoluţiei bolii inflamatorii. De asemenea, pot fi utili în stabilirea deciziei tera-
peutice; pot identifica pacienţii cu probabilitatea cea mai mare de a răspunde la
tratament şi pot identifica formele severe care necesită terapie mai agresivă.
La pacienţii cu BII şi simptome recurente, biomarkerii pot diferenţia între
pacienţii cu inflamaţie activă şi cei cu simptome intestinale de altă cauză decât BII.
218 Bolile inflamatorii intestinale

Simptome gastrointestinale

BII probabilă

Teste diagnostice noi RCUH / BC

Prognostic

Reemisiune Răspuns incomplet

Ajustarea terapiei

Prognostic BII activă / Alte cauze

Pierderea răspunsului / Simptome recurente


Fig. 1. Rolul potenţial al biomarkerilor la pacienţii cu BII probabilă sau confirmată

Biomarkerii asociaţi BII


Biomarkerii serici
Există un număr mare de parametrii de laborator folosiţi pentru evaluarea
reacţiei inflamatorii acute. Dintre aceştia: hemoglobina, numărul de trombocite,
volumul eritocitar mediu, viteza de sedimentare, trombopoietina şi eritropoietina
serică, proteina C reactivă şi orosomucoidul, izolaţi sau asociaţi, au fost utilizaţi
pentru a stabili activitatea BII. Viteza de sedimentare şi proteina C reactivă,
markerii sistemici ai inflamţiei sunt cei mai frecvenţi parametrii utilizaţi.
Viteza de sedimentare (VSH) exprimă indirect concentraţia proteinelor plas-
matice din faza acută a inflamaţiei. Este influenţată de morfologia eritrocitelor şi de
tipul imunoglobulinelor plasmatice. La pacienţii cu BII concentraţia proteinelor se-
rice este variabilă iar durata de viaţă a proteinelor este crescută, ceea ce explică
de ce modificările VSH-ului nu sunt la fel de rapide ca manifestările clinice. VSH-ul
este o constantă brută de evaluare a activităţii bolilor inflamatorii intestinale.
Ĩn rectocolita ulcerohemoragică, VSH este semnificativ corelată cu activita-
tea bolii; totuşi, VSH are valori normale în proctită sau proctosigmoidită. Benazzato
şi col., într-un studiu prospectiv care a evaluat 67 pacienţi cu RCUH au arătat că o
valoare a VSH-ului >75 mmHg la internare a asociat un risc de 5-9 ori mai mare
pentru colectomie de necesitate (3).
Ĩn boala Crohn, VSH este mai puţin precisă în stabilirea activităţii bolii;
corelaţia este mai bună pentru localizarea colonică, în timp ce, în localizarea la
nivelul intestinului subţire VSH-ul nu se corelează cu activitatea bolii.
Proteina C reactivă (CRP) este produsă predominant în ficat prin stimularea
indusă de interleukina (IL)-6 şi factorul de necroză tumorală (TNF–α), fiind reactant
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 219

de fază acută Această proteină are rol de opsonină antibacteriană. CRP a fost folo-
sită ca marker de diagnostic şi prognostic în BII. CRP este un parametru recoman-
dat în evaluarea intiţială a pacienţilor cu BII şi de asemenea, este indicat în monito-
rizarea răspunsului terapeutic în colita ulcerativă severă. (ECCO statment 3F) (4).
Acest marker este folosit şi pentru aprecierea activităţii BII. Ĩn general, corelaţia
intre CRP şi markerii endoscopici ai inflamaţiei este inferioară corelaţiei dintre
markerii inflamatori fecali şi cei endoscopici. De asemenea, sensibilitatea şi
specificitatea markerilor fecali pentru evaluarea inflamaţiei intestinale sunt supe-
rioare proteinei C reactive.
O menţiune importantă este faptul că în RCUH valorile CPR sunt mai mici
comparativ cu cele din BC; se menţine însă aceiaşi tendinţă de creştere paralelă cu
activitatea bolii. Un studiu efectuat de Solem şi colaboratorii a arătat că valorile
CRP s-au corelat semnificativ cu scorul clinic de activitate, cu leziunile endo-
scopice şi cu inflamaţia severă histologică (5). Corelaţia dintre activitatea clinică şi
parametrii biologici ai inflamaţiei intestinale este prezentată în Tabelul I.
Tabelul I. Manifestările clinice şi parametrii biologici
ai inflamaţiei (VSH, CRP) în BII
BC RCUH
N (%) N (%)
Boală activă clinic 91/104 38/43
CRP crescută 47/104 (45) 19/43 (44)
VSH crescută 16/51 (31) 19/43 (44)

Proteina C reactivă este un marker mai puţin eficient pentru estimarea


activităţii în colita ulcerativă comparativ cu boala Crohn, cu excepţia colitei severe;
în RCUH severă o valoare > de 45mg/l a 3-a zi după instituirea corticoterapiei,
alături de parametrii clinici (3-8 scaune/zi) prezic un risc cresut pentru colectomie.
Valoarea CRP la pacienţii cu RCUH moderat-severă este un criteriu important de
decizie terapeutică şi un predictor al răspunsului clinic susţinut (6). Pentru pacienţii
cu BC combinaţia între valorile crescute ale CRP şi manifestările clinice este
suficientă pentru a stabili activitatea bolii. Consensul actual este ca alături de CDAI
(Indicele de activitate al bolii Crohn), CRP-ul reprezintă un indicator al activităţii
bolii (>10mg/l) (7). De asemenea, CRP se corelează cu alţi markeri inflamatori,
precum: indicele clinic de activitate, excreţia fecală a granulocitelor marcate
radioactiv şi calprotectina fecală (1). Este însă controversat rolul valorilor CRP în
predicţia recăderilor în BII existând studii pro şi contra (8).
Ĩn ceea ce priveşte răspunsul la tratament, ar fi util, cu ajutorul CRP să
identificăm pacienţii cu cea mai mare probabilitate să răspundă la corticosteroizii
sistemici, în colita ulcerativă severă. Ĩn acest sens, Travis şi colaboratorii au
demonstrat că alături de manifestările clinice (frecvenţa scaunelor/zi), nivelul
crescut al CRP în a treia zi post tratament cu corticosteroizi sistemici, poate indica
un eşec al tratamentului cortizonic. Acest algoritm a fost validat într-un studiu
220 Bolile inflamatorii intestinale

efectuat copiilor cu RCUH severă (9). Totuşi, Indexul Clinic al Colitei Ulcerative
Pediatrice (ICUP) este capabil să identifice cu o mai mare acurateţe pacienţii care
nu răspund la corticosteroizi decat indexul Travis (10,11). Este astfel dificil bio-
markerilor inflamatori să depăşească performanţa clinică în deciziile terapeutice ale
BII, cum ar fi necesitatea intervenţiei chirurgicale.
TNF-a şi receptorul TNF-a
Factorul de necroză tumorală este produs de macrofage şi monocitele acti-
vate. Deşi concentraţia TNF-α este de multe ori crescută la pacienţii cu BII, va-
loarea serică a acestui marker are importanţă limitată ca indicator de activitate al
bolii. Aceeaşi concluzie este menţinută şi în ceea ce priveşte concentraţia fecală a
acestui parametru.
Citokinele
La pacienţii cu BII, în perioadele de activitate, citokinele proinflamatorii
sunt crescute la nivelul mucoasei intestinale. Cu toate acestea, concentraţia serică a
citokinelor nu urmează aceeaşi dinamică (fig. 2) (12).

Fig. 2. Evoluţia citokinelor inflamatorii în BII (adaptat după [12])

Această figură arată modificările de la nivelul mucoasei intestinale secun-


dare stimulării antigenice a sistemului imun. Iniţial inflamaţia este mediată de
citokinele limfocitelor T; ulterior, intervin interleukinele şi citokinele efectoare,
secundare activării celulelor CD4. Nivelurile citokinelor din mucoasa intestinală,
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 221

ser sau fecale au fost folosite ca biomarkeri în BII. Un studiu care a evaluat 78 de
citokine, factori de creştere şi receptori, nu a găsit diferenţe în concentraţia serică a
citokinelor proinflamatorii legate de activitatea bolii, cu excepţia copiiilor cu BII
unde concentaţia serică a citokinelor a fost dependentă de activitatea bolii (13).
Alţi markeri inflamatori
Creşterea numărului de leucocite nu este un marker util pentru evaluarea
activităţii bolii intestinale, datorită condiţiilor nespecifice care asociază leucocitoza
precum: administrarea glucocorticoizilor sistemici sau a imunosupresoarelor.
Numărul trombocitelor se corelează cu activitatea bolilor inflamatorii dar
este de asemenea nespecific; poate creşte şi după hemoragii din surse extra-
intestinale şi în anemia feriprivă.
Neopterina este un metabolit intermediar al biopterinei sintetizată şi eliberată
de macrofage şi monocite. Concentraţia serică şi urinară a neopterinei se corelează
cu activitatea bolii intestinale dar este de asemenea, un parametru nespecific.
Anticorpii serici
Ĩn mod istoric, primii markeri serologici folosiţi, cei mai studiaţi şi comer-
cializaţi sunt: anticorpii anticitoplama neutrofilelor (ANCA) şi anticorpii anti
Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Ĩn ultima decadă s-au adăugat alţi anticorpi
antibacterieni corelaţi cu BII. Aceşti markeri includ: CBir1, anti-I2, anti-OmpC,
ALCA, ACCA, AMCA, anti-L, and anti-C.
p-ANCA
Anticorpii ANCA, cu pattern perinuclear la imunofluorescenţă (p-ANCA),
au fost prima dată asociaţi cu BII în anii 1980. p-ANCA reprezintă o clasă de
autoanticorpi, de obicei din subclasa IgG, direcţionaţi împotriva antigenelor din
citoplasma neutrofilelor şi a monocitelor. Celulele B din mucoasa intestinala
produc p-ANCA, probabil împotriva unui epitop propriu sau rezident patogen (14).
Acest anticorp atipic poate reacţiona încrucişat cu bacteriile intestinale sau anti-
genele alimentare.
Prevalenţa acestui marker este de 40-80% în RCUH şi 5-25% în BC. În
boală Crohn, Vasiliauskas şi col. au definit caracteristicile clinice ale pacienţilor în
funcţie de serologia p-ANCA: seropozitiv şi seronegativ. Autorii au constatat că
pacienţii cu BC p-ANCA pozitivi aveau mai frecvent colită stângă decât pacienţii
p-ANCA negativi (15). Ĩn acelaşi sens, într-o cohortă formată din 303 pacienţi cu
BC, Mow şi colaboratorii au corelat particularitaţile clinice cu modificările
serologice p-ANCA. Au arătat că pacienţii p-ANCA pozitivi au avut un risc mai
mic pentru interesarea intestinului subţire şi stenoze care să necesite intervenţiile
chirurgicale; în schimb au dezvoltat caracteristici clinice asemănătoare RCUH (16).
La pacienţii cu RCUH s-a studiat dinamica titrului p-ANCA înainte şi după
colectomie. Aitola şi colaboratorii au evaluat 15 pacienţi cu RCUH înainte şi după
24 de luni postoperator. Au constatat că preoperator, 13 din 15 pacienţi au avut
rezultate pozitive p-ANCA iar postoperator titrurile au scăzut semnificativ la 10
pacienţi iar la 2 au devenit negative (17).
222 Bolile inflamatorii intestinale

ASCA
ASCA este un anticorp faţă de un epitop al peretelui celular al micro-
organismului Saccharomices cerevisiae. Prevalenţa sa este de 48-69% pentru BC şi
15% pentru RCUH (18). Corelaţia dintre ASCA şi boala Crohn a fost stabilită încă
din 1998. Un studiu efectuat la pacienţi cu BII confirmată şi un lot de control a
arătat că un numar semnificativ de anticorpi anti Saccharomyces cerevisiae au fost
detectaţi la pacienţi cu BC versus pacienţii din lotul de control (p<0.001); pacienţii cu
RCUH nu au prezentat diferenţe ale titrului acestor anticorpi faţă de lotul de control
(19).
Ĩn ceea ce priveşte abilitatea markerului ASCA de a prezice particularităţile
clinice şi evoluţia CB, Vasiliauskas şi colaboratorii au corelat serologia ASCA cu
fenotipul clinic, pe un lot format din 156 pacienţi cu BC. Au arătat că titrurile
ASCA mari se asociază cu vârsta tânără de debut şi cu complicaţii precum stenoza
şi penetraţia (20).
Rolul acestor anticorpi privind diagnosticul BII este susţinut de o meta-
analiza a 60 de studii, ce au cuprins 3841 pacienţi cu RCUH, 4019 pacienţi cu BC
şi 3748 subiecţi sănătoşi (lot de control); modificările serologice (p-ANCA) şi
ASCA au identificat pacienţii cu boli inflamatorii intestinale cu o sensibilitate de
62.6% şi specificitate de 92.6%.
Combinaţia anticorpi ASCA pozitivi şi p-ANCA negativi a avut o
sensibilitate de 55% şi o specificitate de 93% pentru diagnosticul de boala Crohn.
Combinaţia anticorpilor p-ANCA pozitivi şi ASCA negativi, a avut o specificitate
de 94% şi o sensibilitate de 51% pentru diagnosticul colitei ulcerative (19).
Combinaţia anticorpilor p-ANCA şi ASCA a fost folosită şi la pacienţii cu
colită nedeterminată sau neclasificată. Un studiu efectuat de Joossens şi colab. pe
un număr de 97 pacienţi cu colită nedeterminată, monitorizaţi prospectiv timp de 1
an de la diagnostic, a arătat că 32% dintre aceştia, la stârşitul perioadei de monito-
rizare, au fost încadraţi într-una din cele două forme: RCUH sau BC; 8 din cei 10
pacienţi diagnosticaţi cu boală Crohn au fost ASCA pozitivi şi p-ANCA negativi. 7
din 11 pacienţi diagnosticaţi cu RCUH au fost ASCA negativi şi p-ANCA pozitivi;
ceilalţi 4 pacienţi au avut boala Crohn cu fenotip de colită ulcerativă. O menţiune
specială o reprezintă faptul că 48 % din pacienţii acestui studiu au fost seronegativi
(p-ANCA negativi/ ASCA negativi) limitând rolul diagnostic al acestor markeri (21).
Capacitatea de discriminare între cele 2 subtipuri principale RCUH şi BC, cu
ajutorul acestor biomarkeri a constituit obiectul a numeroase studii; rezultatele sunt
prezentate în Tabelul II.
Deşi aceşti markeri serici au avut specificitate bună, sensibilitatea mică
nu i-au recomandat pe scara largă în practica clinică (22,23).
Referitor la rolul serologiei ASCA şi pANCA în predicţia răspunsului
terapeutic, Taylor şi colaboratorii au descris relaţia dintre sero-pozitivitatea
p-ANCA/ASCA şi răspunsul la terapia biologică anti-TNF la 59 pacienţi cu boală
Crohn. Autorii au arătat o rată mai mică de răspuns a pacienţilor cu BC trataţi cu
infliximab, pANCA seropozitivi (24). Această tendinţă către rate de răspuns mai
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 223

mici pentru pacienţii pANCA pozitivi şi ASCA negativi în BC a fost confirmată şi


de alte studii (25). Acelaşi tipar serologic s-a sociat cu un răspuns redus la terapia
cu infliximab şi la pacienţii cu RCUH (26). Un studiu efectuat în rândul copiilor cu
BII a arătat că prezenţa seropozitivităţii pANCA s-a asociat cu o probabilitate mai
mică de răspuns favorabil după infliximab (27).
Tabelul II. Valoarea diagnostică a biomarkerilor serici clasici (p-ANCA şi ASCA)
Autori Sensibilitate % Specificitate% VPP%
Quinton şi colab. 65 85 74
Peeters şi colab. 50 94 76
ANCA +
pt.RCUH Koutroubakis şi
67 84 93
colab.
Sandborn şi colab. 63 75 72
Quinton şi colab. 61 88 89
Peeters şi colab. 60 86 92
ASCA + pt. BC Koutroubakis şi
39 89 54
colab.
Sandborn şi colab. 44 87 76
Quinton şi colab. 49 97 96
Peeters şi colab. 56 92 95
ANCA+/ASCA- Koutroubakis şi
30 97 77
pt. RCUH colab.
Sandborn şi colab. 38 94 86
Joossens. şi colab. 77.8 66.7 63.6
Quinton şi colab. 57 97 92.5
Peeters şi colab. 44 98 88
ANCA-/ASCA+ Koutroubakis şi
58 81 75
pt. BC colab.
Sandborn şi colab. 55 81 75
Joossens. şi colab. 66.7 77.8 80

O altă preocupare a fost stabilirea rolului biomarkerilor în predicţia reci-


divei la pacienţii care au efectuat colectomie cu anastomoză ileo-anală (28). În
acest sens, prezenţa anticorpilor ASCA de tip IgA, preoperator, a identificat
pacienţii cu risc crescut de dezvoltare a pauchitei după colectomie şi anastomoză
ileo-anală (29).
Anticorpi anti-glicani de generaţia a II-a
Ĩn ultimii ani au fost identificaţi un număr crescut de anticorpi antibacterieni
asociaţi BII. Aceştia au contribuit mai ales la înţelegerea etiopatogenezei bolilor
inflamatorii intestinale şi la stabilirea unui management clinic mai judicios.
Glicanii sunt substanţe prezente în peretele celular al bacteriilor, fungilor,
protozoarelor şi virusurilor şi de asemenea, în peretele celulelor sistemului imun.
224 Bolile inflamatorii intestinale

Markerii anti-glicani asociaţi BII sunt reprezentaţi de: ALCA (Ig G anti-lami-
naribioside carbohidrat), ACCA (IgA anti-chitobioside carbohidrat) şi AMCA (IgG
anti-manobioside carbohidrate). Aceşti biomarkeri au fost descrişi pentru prima
dată în 2006 în scopul diferenţierii celor 2 subtipuri ale BII (RCUH şi BC) (30).
Boala Crohn s-a asociat cu prezenţa anticorpilor ALCA şi ACCA sau ASCA Ig G,
cu o sensibilitate de 77% şi o specificitate de 91%. O altă concluzie importantă a
fost că 44% din pacienţii cu boală Crohn ASCA negativi au prezentat anticorpi
ACCA şi ALCA. Anticorpii antiglicani nu sunt prezenţi în colita ulcerativă (31).
Un studiu care a analizat o cohortă de 1538 pacienţi (913 cu BC, 272 cu
RCUH, 40 cu BII nedeterminată, 113 pacienţi cu inflamaţie gastrointestinală non-
BII şi 200 de subiecţi sănatoşi) a arătat că folosirea anticorpilor antiglicani de
generaţia a II-a nu aduce informaţii superioare faţă de combinaţia clasică ASCA şi
p-ANCA; pacienţii cu titru crescut de anticorpi antiglicani au probabilitate mai
mare pentru interesare ileală şi pentru o evoluţie mai severă a bolii, cu complicaţii
precum: fistule, stricturi şi intervenţii chirurgicale multiple (32).
Cei mai recenţi anticorpi antiglicani (anti L şi anti C) s-au dovedit mai
eficienţi faţă de combinaţia clasică (ASCA şi p-ANCA) atât în diferenţierea celor 2
forme de BII cât şi pentru diferenţierea BC cu localizare izolată colonică de colita
ulcerativă (p=0.02) (33).
CBir 1
Lodes şi colab. au identificat un antigen bacterian care poate induce
experimental colita la şoareci. Acest antigen a fost flagellina, C-Bir1. Anticorpii
anti-CBir1 au fost prezenţi în titru crescut la pacienţii cu BC comparativ cu cei cu
RCUH. Deşi anticorpii anti-CBir1 nu sunt folosiţi în scop diagnostic, prezenţa lor
se asociază cu multe complicaţii ale bolii Crohn: interesarea intestinului subţire,
prezenţa stenozelor şi a perforaţiilor interne (34,35).
Anti-I2
Un alt marker întâlnit la pacienţii cu boală Crohn este anticorpul anti-I2 care
aparţine microorganismului Pseudomonas fluoresces (36). La pacienţii cu BC,
prezenţa acestui anticorp se corelează cu interesarea intestinului subţire, cu boala
fibro-stenotică şi complicaţii care impun intervenţii chirurgicale ale intestinului
subţire. Acest marker este util pentru identificarea pacienţilor cu BC care ar
beneficia de terapia antibiotică (37).
Rolul acestui anticorp în diagnosticul şi diferenţierea celor 2 forme,
RCUH/BC, este dovedit de un studiu care a cuprins 121 de pacienţi cu BC, 42 cu
RCUH şi 42 fără BII. Anti-I2 a fost prezent la 43% din pacienţii cu boala Crohn,
9% din cei cu RCUH şi 5% din pacienţii fără BII (38). Copiii cu BII au prezentat
un titru semnificativ crescut al anticorpilor anti I2 versus copiii fără BII (43%
seropozitivi BII vs 15% seropozitivi non-BII). Reactivitatea I2 nu a fost utilă însă
pentru diferenţierea RCUH/BC la copii (39).
Anti-OmpC
Porina C situată la nivelul membranei externe (OmpC) este o proteină ce
aparţine bacteriei Escherichia coli şi poate reacţiona cu p-ANCA. Prezenţa anti-
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 225

corpilor anti Omp C a fost semnificativ crescută la pacienţii cu RCUH, în special la


cei cu titru p-ANCA crescut (40).
Zholudev şi colab. au evaluat utilitatea diagnostică a celor 3 tipuri de anticorpi
(Omp, p-ANCA şi ASCA) în identificarea BII la pacienţii tineri şi la copii. Panelul
format din cei 3 anticorpi a avut o sensibilitate de 70% şi o specificitate de 94%
pentru identificarea BII (RCUH şi BC). Titrul anticorpilor ASCA şi al anticorpilor
anti Omp a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu BC faţă de cei cu RCUH.
Deşi anticorpii anti-Omp nu au sensibilitate bună ca marker izolat, ei pot îmbu-
nătăţi performanţa diagnostică când ceilalţi anticorpi sunt absenţi (41).
Biomarkerii serologici au fost testaţi pentru rolul lor în prediciţia com-
plicaţiilor BII pentru identificarea pacienţilor cu un prognostic prost. Ĩn boala
Crohn, în momentul diagnosticului, 5-15% dintre pacienţi prezintă stricturi, 5-15%
au o complicaţie penetrantă şi restul de 70-80% au boală inflamatorie necom-
plicată. Stricturi sau complicaţii penetrante apar la aproximativ 50% din pacienţi în
primii 20 de ani de boală; majoritatea acestor pacienţi necesită tratament chirur-
gical. Estimările cumulative ale riscului complicaţiilor la 10 ani de la diagnostic
variază de la 28% pentru copii la 61% pentru adulţi. 50% din pacienţii cu BC ar
avea o evoluţie relativ lipsită de complicaţii în următorii 10-20 de ani şi ar putea fi
candidaţi la un tratament mai putin agresiv; restul de 50% necesita un tratament
mai agresiv. Important este de a identifica pacienţii cu risc crescut pentru compli-
caţii şi de a administra tratamentul care le pot preveni. Ĩn acest sens, anticorpii
serici s-au dovedit capabili să prezică o evoluţie mai complicată a bolii în cateva
studii (19). Unul dintre acestea, efectuat de Mow şi colab., pe un lot format din 303
pacienţi cu boală Crohn a permis asocierea anticorpilor serici cu diferite compli-
caţii, rezultate redate în Tabelul III (16).
Tabelul III. Corelaţii între biomarkeri şi fenotipul bolii

Boala Chirurgia
Perforaţie Boala
Biomarker intestinului Stenoze intestinului
internă perianală
subţire subtire
ASCA + + + + Neasociat
p-ANCA - - Neasociat - Neasociat
I2 + + Neasociat + Neasociat
OmpC Neasociat + + + Neasociat

Ĩn interpretarea acestor rezultate trebuie ţinut cont de faptul că după profilul


serologic multe studii prospective au identificat pacienţii cu risc crescut pentru
complicaţii; monitorizarea lor în următorii 5-10 ani a arătat că de fapt nu au
prezentat aceste complicaţii. Ĩn plus, aceste studii nu au specificat beneficiul
rezultatelor serologice comparativ cu capacitatea predictivă a datelor clinice. Ĩn
cele din urmă, şi la fel de important, nu se ştie dacă tratamentul agresiv timpuriu la
pacienţii cu prognostic serologic rezervat, modifică rezultatele pe termen lung (2).
226 Bolile inflamatorii intestinale

Ĩn concluzie, biomarkerii serici reprezentaţi de panelul de anticorpi anti-


bacterieni şi antineutrofile furnizează informaţii utile în toate etapele de diagnostic
şi monitorizare ale BII. În momentul actual nu este clar dacă aceşti markeri
serologici pot înlocui investigaţiile endoscopice şi ceilalţi markeri surogat ai
inflamaţiei. Importanţa lor constă în valoarea predictiv pozitivă sau negativă în
funcţie de contextul clinic: când probabilitatea clinică a BII este mică, un test
negativ împiedică efectuarea de investigaţii invazive, în timp ce, un panel de
anticorpi pozitiv, recomandă continuarea tehnicilor de diagnostic. La pacienţii cu
BII confirmată, folosirea anticorpilor serici ajută la stabilirea prognosticului bolii.
Sero-reactivitatea stabileşte particularităţile BII, stratificând pacienţii în funcţie de
riscul complicaţiile şi oferind clinicianului oportunitatea unui tratament proactiv şi
individualizat.

Markerii fecali
BII sunt afecţiuni cronice cu episoade recurente de acutizare. Aprecierea
inflamaţiei intestinale rămâne încă dificilă. Markerii sistemici ai inflamaţiei (CRP
şi VSH) au sensibilitate şi specificitate mică şi au o corelaţie slabă cu parametrii
clinici şi endoscopici de activitate. De obicei metoda cea mai fidelă este endo-
scopia cu biopsia din mucoasa intestinală, metodă invazivă, nu întotdeauna bine
acceptată de pacient. De asemenea, în boala Crohn, endoscopia poate să nu ajungă
la sediul leziunilor.
Spre deosebire de markerii serici care pot fi crescuţi în multe condiţii,
markerii fecali ai inflamaţiei în absenţa infecţiei intestinale par a fi mai specifici
pentru BII. Produşii leucocitelor eliminaţi în materiile fecale sunt cei mai promi-
ţători biomarkeri; calprotectina şi lactoferina sunt cei mai studiaţi în ultimii ani.
Calprotectina
Metoda „gold standard” pentru a evalua inflamaţia intestinală este endo-
scopia, în timp ce excreţia fecală a granulocitelor marcate cu Indiu111 sau
Techneţiu99 este considerată metoda „silver standard”. Aceasta metodă presupune
recoltare de sânge, marcarea în vitro a granulocitelor cu izotopul, reintroducerea
sângelui şi măsurarea excreţiei fecale a izotopului pe parcursul mai multor zile.
Acest test este folosit în scop de cercetare; în mod clar, nu este practic ca diag-
nostic de rutină în practica clinică.
Calprotectina este o proteină care leagă calciu (heterodimerul S100A8/A9) şi
reprezintă 60% din proteiele citoplasmei neutrofilelor (42). La locul inflamaţiei
intestinale, acumularea neutrofilelor determină eliminarea calprotectinei în mate-
riile fecale, aceasta fiind rezistentă la degradare bacteriană. S-a dovedit că excreţia
calprotectinei fecale se corelează cu rezultatele testului cu Indium111 (43).
Calprotectina eliberată de neutrofile inhibă proliferarea bacteriană prin com-
petiţie pentru zinc şi induce apoptoza celulară, inclusiv a celulelor tumorale şi a
fibroblaştilor.
Până în prezent nu s-a dovedit nici o interferenţă între calprotectina fecală şi
principiile alimentare din dietă. Utilizarea constantă a antiinflamatoarelor non-
steroidiene (AINS) poate fi cauza unei enteropatii şi, de aceea, se recomandă opri-
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 227

rea AINS cu câteva săptămâni înainte de măsurarea calprotectinei fecale. Calpro-


tectina este stabilă la temperatura camerei timp de 7 zile şi permite diferenţierea
bolilor intestinale organice de cele funcţionale. Are valoare predictiv negativă exce-
lentă ceea ce permite excluderea BII la pacienţii cu simptome gastrointestinale de
altă cauză (44).
În primele studii efectuate, Tibble şi colab. folosind determinarea calprotec-
tinei fecale cu testul ELISA, au raportat o sensibilitate de 89% şi o specificitate de
79% în identificarea afecţiunilor intestinale organice dintr-o cohortă formată din
602 pacienţi cu manifestări intestinale (45). Studiile ulterioare au raportat sensi-
bilităţi şi specificităţi în intervalul 80% - 90%, în funcţie de valoarea cut-off aleasă
a calprotectinei (Tabelul IV).
Tabelul IV. Sensibilitatea şi specificitatea calprotectinei
în identificarea BII la adulţi şi copii (46)

Nr. Nr. Organică/ Sn Sp


Referinţă Adulţi/Copii Cut-off
studii pacienţi Funcţională % %
Organic/
Konikoff 4 Adulţi 70-602 50 µg/g 63-82 79-83
Funcţional
Organic/
Konikoff 3 Copii 22-50 50 µg/g 69-100 86-93
Funcţional
BII/
VonRoon 9 Adulţi/Copii 1267 50 µg/g 89 81
fără BII
Gisbert 16 11 Adulţi / 5 Copii 754 BII/SII Neprecizat 80 76
Organic/
Gisbert 14 10 Adulţi / 4 Copii 2475 Neprecizat 83 84
Funcţional
BII: boală inflamatorie intestinală; SII: sindromul intestinului iritabil

Alegerea valorii cut-off este esenţială pentru acurateţea diagnostică a


calprotectinei fecale. O valoare predictivă negativă (NPV) mare asigură clinicienii
că nu este necesară efectuarea investigaţiilor digestive suplimentare. Majoritatea
studiilor au folosit o valoare cut-off între 50-60 µg/g fecale; s-a sugerat că valoarea
cut-off mai mare este necesară la pacienţii cu BII dovedită, în timp ce, pentru
screening, să fie folosită o valoare cut-off mai mică. Este important de notat că
toate dovezile arată că o valoare crescută a calprotectinei fecale este sugestivă
pentru boală intestinală organică, fără a da detalii etiologice (47).
Concentraţii crescute ale calprotectinei fecale au fost raportate în gastro-
enterita bacteriană la adulţi şi copii, în cancerul colorectal şi în boala diverticulară.
În fig. 3 propunem un algoritm de diagnostic al afecţiunilor intestinale în
funcţie de valoarea calprotectinei fecale.
Ĩn boala inflamatorie intestinală confirmată s-a dovedit că nivelul calpro-
tectinei fecale se corelează semnificativ cu parametrii obiectivi de activitate ai RCUH
cum ar fi: indicii endoscopici şi histologici (48), iar la pacienţii cu boală Crohn,
calprotectina se corelează cu nivelul α1-antitripsinei fecale şi excreţia fecală a leu-
228 Bolile inflamatorii intestinale

cocitelor marcate cu Indiu111 (50). Calprotectina fecală se corelează mai bine cu sco-
rurile endoscopice (SES–CD şi Indexul de Activitate Endoscopic Rachmilewitz)
decât cu CRP, numărul de leucocite sau scorul CDAI (51,52). Un studiu efectuat în
rândul copiilor a arătat că valoarea calprotectinei este de asemenea crescută şi la
copiii cu boli inflamatorii cronice active (53).

Calprotectina fecală

Calprotectina Calprotectina Calprotectina


< 50 µg/g 50-150 µg/g > 150 µg/g

SII Excluderea altor Boli organice: BII


probabil cauze de inflamatorii sau cancer
GI: infecţii, AINS colorectal
Repetă calprotectina Colonoscopia

Calprotectina – Calprotectina
normală > 50 µg/g
SII probabil Colonscopie

Fig. 3. Rolul calprotectinei fecale în diferenţierea afecţiunilor digestive organice


de cele funcţionale (46)
O altă problemă atât pentru boala Crohn cât şi pentru colita ulcerativă ar fi
stabilirea rolului calprotectinei fecale în predicţia evoluţiei bolii inflamatorii, în
special a recăderilor. Un studiu efectuat în acest sens a arătat că valoarea iniţială de
150 mg/dl a calprotectinei la pacienţii cu boli inflamatorii cronice intestinale a
prezis recăderile în următoarele 12 luni, cu o sensibilitate de 69% şi specificitate de
asemenea de 69% (54).
Calprotectina a fost un predictor mai puternic al recăderilor în colita ulcera-
tivă decât în boala Crohn. Folosirea acestui parametru pentru evaluarea inflamaţiei
intestinale a identificat un număr mai mare de pacienţi care au dezvoltat recădere
clinică sau simptomatică.
Calprotectina fecală a avut valori foarte mari în formele severe de colită
ulcerativă, dovedindu-se şi un bun predictor al răspunsului la terapia medicală de
linia a-Ia sau a II-a (55).
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 229

Menţinerea nivelului crescut al calprotectinei fecale la pacienţii aflaţi în


remisiune clinică echivalează cu inflamaţie mucosală activă, ceea ce conduce la o
recădere clinică ulterioară. Acest lucru a fost descris în special la pacienţii cu
RCUH (45).
Ĩn privinţa BC, în special formele cu rezecţie ileo-colonica, datele sunt
limitate cu privire la utilizarea biomarkerilor fecali în evaluarea recidivei; bio-
markerii fecali au demonstrat o modestă sensibilitate şi specificitate în acest sens.
O posibilă explicaţie pentru aceste rezultate ar fi că iniţial, recidiva asimptomatică
produce leziuni limitate ale mucoasei în special a ileonului, ceea ce face impro-
babilă creşterea biomarkerilor la valori care să fie detectate în fecale
La pacienţii cu BC sau RCUH, vindecarea mucosală, ca răspuns la terapia
medicamentoasă se corelează cu evoluţia favorabilă a bolii. Similar, după rezecţia
ileală, aspectul ileonlui neo-terminal estimează evoluţia pe termen scurt. Aşadar, o
preocupare anterioară a fost potenţialul biomarkerilor fecali pentru a evalua vinde-
carea mucoasei intestinale după terapie medicală sau după intervenţii chirurgicale.
Calprotectina fecală a fost propusă ca marker surogat al vindecării mucosale la
pacienţii cu BII. Roseth şi colab. au demonstrat că pacienţii diagnosticaţi cu BC
sau RCUH cu remisiune după terapia medicamentoasă aveau reduceri mare ale
nivelurilor de calprotectină fecală (< 50 µg/g). Multe studii au raportat rezultate
similare (56). Rămâne însă de stabilit, în continuare, dacă acest parametru, calpro-
tectina fecală, poate fi folosit ca marker al vindecării mucosale.
Ĩn concluzie, calprotectina fecală este o metodă promiţătoare în diferenţierea
bolilor inflamatorii intestinale organice de cele funcţionale şi de monitorizare a BII,
fiind singurul marker de predicţie al recăderii, iar modificările sale dinamice pot sta
la baza deciziilor terapeutice (57).
Piruvat Kinaza Dimerică
Enzima glicolitică piruvat kinaza este prezentă în celulele normale sub forma
de tetrameri, în ficat, în muşchi, creier şi în eritrocite. Ĩn celulele care se divid rapid
a fost descrisă o formă dimerică: M2-PK. Modificarea producţiei de M2-PK a fost
descrisă în neoplazii, inclusiv neoplasme ale tractului gastrointestinal. M2-PK a
fost propusă ca o potenţială metodă de screening la pacienţii cu cancer colorectal (58).
Pacienţii cu BII au turnover celular crescut al mucoasei intestinale şi de
aceea M2-PK a fost propusă şi pentru screeningul pacienţilor cu simptomatologie
sugestivă bolilor inflamatorii intestinale. În acest context, o serie de studii au sta-
bilit sensibilitatea şi specificitatea excreţiei fecale a M2-PK pentru diagnosticul
inflamaţiei intestinale şi în diferenţierea bolilor intestinale organice de cele func-
ţionale. Într-un studiu care a cuprins 105 pacienţi cu simptome gastrointestinale şi
un grup de control format din 94 pacienţi, M2-PK fecală a avut o sensibilitate de
93% şi o specificitate de 92% faţă de 67%, respectiv 88% pentru calprotectină, în
diferenţierea afecţiunilor digestive organice de cele funcţionale (59).
În ceea ce priveşte legătura dintre acest marker şi alţi parametrii fecali,
Chung-Faye şi colab. au obţinut o corelaţie semnificativă între valorile M2-PK
fecale şi calprotectină (r=0,7) pentru detectarea inflamaţiei intestinale (60).
230 Bolile inflamatorii intestinale

În încercarea de a folosi un marker care să prezică absenţa răspunsului la


terapia cu corticosteroizi, Turner şi colaboratorii au studiat calprotectina fecală,
lactoferina, M2-PK şi S100A12 în RCUH severă la copiii care erau în tratament
cortizonic sistemic. Dintre aceşti markeri, M2-PK a avut cea mai bună capacitate
predictivă, dar a fost în continuare mai slab decât indexul clinic simplu (Indicele de
activitate pediatric al RCUH) (11).
Lactoferina
Lactoferina este o proteină de legare a fierului, prezentă în polimorfo-
nuclearele neutrofile. Este rezistentă la proteoliză (mai puţin decât calprotectina),
ceea ce o face un marker util in determinarea inflamaţiei intestinale. Cu toate că
funcţiile ei precise rămân neelucidate, are probabil un rol în apărarea mucoasei
intestinale, având proprietăţi bacteriostatice. Lactoferina este eliberată de activarea
neutrofilelor iar concentraţia sa în fluidele corporale este proporţională cu fluxul
neutrofilelor. Deşi lactoferina a fost măsurată în fecale în 1992 (pacienţii cu shige-
loză), testele comerciale pentru determinarea sa au apărut cu 10 ani mai târziu.
Studiile ulterioare au publicat rezultatele lactoferinei fecale determinată
izolat, sau în combinaţie cu alţi markeri fecali. Prin analiza datelor unui lot format
din 1001 de pacienţi, Gisbert şi colab. au concluzionat că testul la lactoferina a avut
o precizie diagnostică bună identificând pacienţii cu BII, cu o sensibilitate medie
de 80% şi o specificitate de 82% (61). Alte studii care au evaluat rolul lactoferinei
fecale pentru diferenţierea BII de sindromul de intestin iritabil (SII), au obţinut
sensibilităţi de 78-82% şi specificităţi de 85-100% (Tabelul V).
Studiile care au comparat lactoferina cu calprotectina au arătat că rezultatele
au fost similare sau mai slabe decât calprotectina. Un studiu efectuat pacienţilor cu
BII în remisiune clinică a arătat că niveluri crescute ale lactoferinei au identificat
pacientii cu risc de recidivă în următoarele 12 luni cu o sensibilitate de 62% şi
specificitate de 65%, comparabile cu cele ale calprotectinei (sensibilitatea 69%,
specificitate 69%) (54).
Tabelul V. Sensibilitatea şi specificitatea lactoferinei fecale în diferenţierea BII
de sindromul intestinului iritabil (46)
Studiu Sensibilitate % Specificitate%
Kane 78 90
Schroder 82 100
D'Inca 80 85
Otten 78 90
Langhorst 86 63
Schoepfer 86 100
Dai 91 84
Walker 87 68
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 231

Lactoferina s-a dovedit de asemenea utilă în identificarea inflamaţiei pau-


chitei la pacienţii cu anastomoză ileo-anală (62).
Combinaţia lactoferina fecală / calprotectină nu a oferit un beneficiu în plus
în nici unul dintre studiile în care ambele proteine leucocitare au fost măsurate.
S100A12
S100A12 este o componentă a familiei de proteine S100 care leagă calciu.
Este prezentă în neutrofile şi are proprietăţi pro-inflamatorii. Numărul de studii
privind rolul acestei proteine S100A12 în fecale la pacienţii cu simptome gastro-
intestinale este limitat şi majoritatea studiilor sunt efectuate la copii. În general,
specificitatea S100A12 fecale pentru diferenţierea între BII şi SII a fost mai bună
decât a calprotectinei (Tabelul VI).
Tabelul VI. Sensibilitatea şi specificitatea S100A12 fecale în boala inflamatorie
intestinală şi în sindromul intestinului iritabil
Studiu Sensibilitate % Specificitate %
Kaiser
- S100A12 86 96
- Calprotectina 63 86
Sidler
- S100A12 97 97
- Calprotectina 100 67
De Jong
- S100A12 96 92

Studii mai numeroase sunt necesare înainte ca valoarea potenţială a acestui


marker să poată fi evaluată.
Elastasa şi lizozimul sunt proteine de origine leucocitară, alţi markeri su-
rogat ai inflamaţiei intestinale care au fost studiaţi în BII (63-65). Aceşti biomar-
keri au dovedit o sensibilitate mai mică decât calprotectina fecală la pacienţii cu
diagnostic stabilit de BII.
Biomarkeri genetici
Identificarea factorilor genetici prognostici în BII este o opţiune atractivă
având în vedere prezenţa lor de la debutul bolii şi uneori chiar înainte de debut.
Avantajul principal constă în stabilitatea lor pe termen lung, ceea ce îi diferenţiază
de alţi factori predictivi cum ar fi parametrii clinici sau markerii serologici.
Dintre biomakerii genetici, polimorfismului genei NOD2 se asociază cu o
evoluţie clinică severă: risc crescut de stricturi intestinale, necesitatea precoce a
intervenţiilor chirurgicale şi reducerea intervalului liber postoperator (66).
Unele studii au încercat să identifice factorii genetici asociaţi răspunsului la
terapie. Polimorfismul genei MDR1 (Multi-Drug Resistant 1) este asociat cu forma
refractară la tratamentul cortizonic şi risc cresut de rezistenţă la ciclosporină (67).
Eficacitatea tratamentului cu Infliximab este parţial determinată de inducerea
apoptozei celulelor T activate. Un grup de cercetători din Leuven au arătat că
232 Bolile inflamatorii intestinale

polimorfismul genelor apoptozei prezice răspunsul favorabil la Infliximab în boala


Crohn fistulizantă (68).
Alte studii sugerează că polimorfismul genetic poate fi util în predicţia
producerii anticorpilor anti-TNF la copii (27).
În ciuda atracţiei pe care o exercită, markerii genetici nu vor fi probabil
niciodată apţi să prezică integral comportamentul şi complicaţiile BII datorită
rolului major pe care îl deţin factorii de mediu în patogeneza bolii. Ĩn plus, ei tre-
buie asociaţi cu alţi factori, ca datele clinice sau microbiologice pentru a constitui
metode predictive valabile (69).

Biomarkerii pentru evaluarea tratamentului


Metaboliţii medicamentelor şi anticorpi anti-medicament
folosiţi ca biomarkeri
Cei mai importanţi metaboliţi ai tiopurinelor (azathioprine şi 6-mercapto-
purine) sunt nucleotizi 6 thioguanine (6TGN) şi 6 methylmercaptopurine (6MMP).
O meta analiză a studiilor care şi-au propus stabilirea corelaţiei dintre răspunsul
terapeutic şi metaboliţii tiopurinici a arătat că 62% din pacienţii cu răspuns favo-
rabil, aflaţi în remisiune clinică, au avut niveluri de 6TGN mai mari de 230-260
pmol/8 x 108 hematii, vs numai 36% din pacienţii cu manifestări active ale bolii.
De remarcat însă că meta-analiza a cuprins doar studii de prevalenţă astfel incât
nivelurile de medicament nu erau măsurate înainte ca rezultatele tratamentului să
fie cunoscute (70).
În funcţie de nivelul metaboliţilor medicamentelor au fost stabilite modali-
tăţile de tratament ale pacienţilor cu BII (Tabelul VII).
Eficacitatea terapiilor biologice (medicamente anti-TNF) în BC şi RCUH,
depinde de asemenea, de nivelul seric al medicamentului. Baert şi col. au raportat o
durată mai lungă de răspuns la pacienţii cu concentraţii ale infliximabului la 4
săptămâni după administrare > de 12 µg/ml (mediana 82 de zile) comparativ cu cei
ale căror niveluri de medicament au fost mai scăzute (mediana 69 de zile) (71). La
pacienţii cu BC niveluri serice detectabile de infliximab sunt asociate cu men-
ţinerea remisiei pe parcursul întregii perioade dintre administrări.
Ĩntr-un studiu randomizat care a comparat monoterapia cu infliximab, mono-
terapia cu azathioprină şi tratamentul combinat (Infliximab + Azathioprină), remi-
siunea fără corticosteroizi în săptămâna a 26-a fost mai frecventă la pacienţii cu
niveluri serice detectabile ale medicamentelor în săptamâna a 30-a. Totuşi, este de
notat că 59% din pacienţii cu niveluri nedetectabile de infliximab au realizat remi-
siune fara steroizi, faţă de 73% proporţia celor cu niveluri detectabile de infliximab
aflaţi în remisiune. Aşadar, nivelurile minime detectabile nu sunt esenţiale pentru a
atinge remisiunea clinică (72).
Studii asemănătoare au demonstrat importanţa nivelului de adalimumab
pentru menţinerea în remisiune a pacienţilor cu BC (73); la fel, în cazul nivelului
de infliximab pentru tratamentul eficient al RCUH moderat severe (74).
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 233

Tabelul VII. Algoritm terapeutic propus la pacienţii simptomatici cu BII


în funcţie de concentraţia medicamentului
Concentraţie Concentraţie
Interpretare Strategie
6TGN 6MMP
Schimbarea terapiei:
Fereastră Normal sau Refractar la
întrerupere tiopurine sau
terapeutică crescut tiopurine
adăugare anti TNF
Mică sau Doză mică sau Creşterea dozei sau
Mică
normală non-complianţă complianţă crescută
Normal sau Refractar la Schimbarea terapiei:
Mare
mare tiopurine întrerupere tiopurine
Schimbarea terapiei:
Şunt preferenţial
Mică Mare reducerea dozei sau +
spre 6MMP
allopurinol
Fereastră terapeutică: 235–450 pmol/8 × 108 hematii
Nivel terapeutic al 6MMP: < 5700 pmol/8 × 108 celule roşii

Anticorpi Concentraţie
Teste adiţionale Strategie
anti IFX IFX
Schimbare cu alt anti
Prezenţi TNF; sau agent cu alt
mecanism de acţiune
Schimbare cu agent
Fereastră Boală activă la endo-
cu alt mecanism de
terapeutică scopie/radiologie
acţiune
Fereastră Boală inactivă la Investigare pentru o
terapeutică endoscopie/radiologie altă cauză
Creşterea dozei sau
Subterapeutic fre-cvenţei; schimbare
cu alt anti TNF;
Schimbare cu alt anti
Subterapeutic TNF; agent cu alt
meca-nism de acţiune
Concentraţia subterapeutică a infliximab (IFX): <12 µg/ml la 4 săptămâni

Există şi alţi factori în afara dozei administrate ce influenţează răspunsul


terapeutic; terapiile biologice pot induce producţia de anticorpi anti medicament, ce
sunt asociate cu o durată mai scurtă de răspuns şi cu o incidenţă crescută de
evenimente adverse.
Există încă incertitudini când este folositoare măsurarea nivelurilor de
infliximab şi a anticorpilor anti-infliximab; cel mai frecvent, sunt necesare când
pacienţii nu mai răspund la terapie. Afif si colaboratorii au descoperit ca doar 17%
din pacienţii cu anticorpi anti infliximab au răspuns la o doză mărită a aceluiaşi
medicament, în timp ce, schimbarea cu alt agent anti-TNF a determinat raspuns
clinic la 92% din aceşti pacienţi. Aceste date i-au condus pe Afif şi colaboratorii să
234 Bolile inflamatorii intestinale

propună următorul algoritm: detectarea de anticorpi anti-medicament indică faptul


că pacienţii ar trebui să primească un medicament alternativ din aceeaşi clasa;
niveluri serice nedetectabile sau niveluri scăzute de medicament la 4 săptamâni
după administrare indică faptul că doza sau ritmul administrării trebuie mărite (sau
că un alt agent anti-TNF ar trebui folosit); pacienţii cu niveluri terapeutice de
medicament prezente în ser ar trebui evaluaţi pentru afecţiuni active şi necesită
administrarea unui agent terapeutic cu mecanism de acţiune diferit (75).

Mesaje pentru practician

• Biomarkerii ar putea fi folosiţi în toate etapele BII: diagnostic, monito-


rizare şi tratament.
• La pacienţii cu manifestări digestive nespecifice, rezultatul biomarkerilor
stratifică pacienţii care trebuie să efectueze investigaţii invazive de cei cu
afecţiuni funcţionale care nu necesită metode endoscopice de diagnostic.
• La pacienţii cu boli inflamatorii confirmate, biomarkerii serologici pot
contribui la diferenţierea celor 2 forme principale: colita ulcerativă şi
boala Crohn. Biomarkerii serologici ajută la identificarea formelor cu
evoluţie severă, cu multiple complicaţii; biomarkerii fecali (calprotectina
şi lactoferina) pot fi folosiţi pentru aprecierea vindecării mucosale, fără a
fi necesare metode endoscopice sau imagistice.
• Este foarte important ca rezultatele biomarkerilor să fie interpretate în
contextul clinic, ţinând cont de localizarea leziunilor, starea de nutriţie şi
de alţi parametrii de laborator.
• La pacienţii cu boli inflamatorii confirmate, în cursul terapiei, pot deveni
necesare teste de determinare a metaboliţilor sau a anticorpilor anti-
medicament (cu rol de biomarkeri); de obicei în cazul pacienţilor care nu
răspund la tratamentul specific în vederea orientării spre o terapie
alternativă.
• În anul 2014 putem spune că există dovezi limitate pentru a recomanda
folosirea clinică de rutină a panelului de markeri serologici pentru
managementul BII. Este însă un domeniu care evoluează rapid şi pro-
babil, markeri noi şi studii clinice numeroase sunt aşteptate să stabilească
rolul serologiei în BII.

Bibliografie

1. Desai D, Faubion WA, Sandborn WJ. Review article: biological activity markers in inflammatory
bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: 247–255.
2. Lewis JD. The Utility of Biomarkers in the Diagnosis and Therapy of Inflammatory Bowel
Disease, Gastroenterology. 2011 May ; 140(6): 1817–1826.
3. Benazzato L, D'Inca R, Grigoletto F, Perissinotto E, et al. Prognosis of severe attacks in ulcerative
colitis: effect of intensive medical treatment. Dig Liver Dis 2004;36:461–6.
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 235

4. Dignass A, Eliakim R, Magro F et al. Second European evidence-based Consensus on the


diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn’s
and Colitis 2012.
5. Solem CA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et.al Correlation of C-reactive protein with clinical, endo-
scopic, histologic, and radiographic activity in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005.
6. Dignass A, Lindsay JO, A. Sturm et al. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis
and management of ulcerative colitis:Current management. Journal of Crohn’s and Colitis, 201.
7. Van Assche G, Dignass A, Panes J et al. ECCO Consensus on CD: Definitions and diagnosis.
Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 7–27.
8. Consigney Y, Modigliani R, Colombel JF, et al. Biologic markers of short-term relapse in
Crohn’s disease. Gastroenterology 2001; 20 (Suppl.): A53.
9. Travis SP, Farrant JM, Ricketts C, et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut.
1996; 38:905–10.
10. Turner D, Mack D, Leleiko N et al. Severe pediatric ulcerative colitis: a prospective multicenter
study of outcomes and predictors of response. Gastroenterology. 2010; 138:2282–91.
11. Turner D, Leach ST, Mack D et al. Faecal calprotectin, lactoferrin, M2-pyruvate kinase and
S100A12 in severe ulcerative colitis: a prospective multicentre comparison of predicting
outcomes and monitoring response. Gut. 2010.
12. Cominelli F. Cytokine based therapies for Crohn’s disease. New paradigms. New Engl J Med
2004;351:2045–48.
13. Kader HA, Tchernev VT, Satyaraj E, et al. Protein microarray analysis of disease activity in
pediatric inflammatory bowel disease demonstrates elevated serum PLGF, IL-7, TGF-beta1, and
IL-12p40 levels in Crohn’s disease and ulcerative colitis patients in remission versus active
disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: 414–23.
14. Abreu MT, Vasiliauskas EA, Kam LY, et al. Use of serologic tests in Crohn’s disease. Clin
Gastroenterol Hepatol 2001;4:158–64.
15. Vasiliauskas EA, Plevy SE, Landers CJ, et al. Perinuclear antineutrophil cytoplasmicantibodies in
patients with Crohn’s disease define a clinical subgroup. Gastroenterology 1996;110:1810–9.
16. Mow WS, Vasiliauskas EA, Lin YC, et al. Association of antibody responses to microbial
antigens and complications of small bowel Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;126:414–24.
17. Aitola P, Miettinen A, Mattila A, et al. Effect of proctocolectomy on serum antineutrophil
cytoplasmic antibodies in patients with chronic ulcerative colitis. J Clin Pathol 1995:48:645–7.
18. Papp M, Norman GL, Altorjay I et al: Utility of serologic markers in inflammatory bowel disease:
gadget or magic? World J Gastroenterol 2007, 13: 2028-2036.
19. Reese GE, Constantinides VA, Simillis C et al. Diagnostic precision of anti-Saccharomyces
cerevisiae antibodies and perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies in inflammatory
bowel disease. Am J Gastroenterol 2006, 101:2410–2422.
20. Vasiliauskas EA, Kan LY, Karp LC, et al. Marker antibody expression stratifies Crohn’s disease
into immunologically homogeneous subgroups with distinct clinical characteristics. Gut 2000;
47:487–96.
21. Joossens S, Reinisch W, Vermeire S, et al.: The value of serologic markers in indeterminate
colitis: a prospective follow-up study. Gastroenterology 2002, 122:1242–1247.
22. Joossens S, Daperno M, Shums Z, Van Steen K, et al. Interassay and interobserver variability in
the detection of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in patients with ulcerative colitis. Clin
Chem 2004;50:1422-5.
23. Klebl FH, Bataille F, Bertea CR, Herfarth H, et al. Association of perinuclear antineutrophil
cytoplasmic antibodies and anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies with Vienna classification
subtypes of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2003;9:302-7.
24. Taylor KD, Plevy SE, Yang H, et al. ANCA pattern and LTA haplotype relationship to clinical res-
ponses to anti-TNF antibody treatment in Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;120:1347-1355.
25. Esters N, Vermeire S, Joossens S et al. Serological markers for prediction of response to anti-
tumor necrosis factor treatment in Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2002; 97:1458–62.
26. Ferrante M, Vermeire S, Katsanos KH et al. Predictors of early response to infliximab in patients
with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2007; 13:123–8.
236 Bolile inflamatorii intestinale

27. Dubinsky MC, Mei L, Friedman M, et al. Genome wide association (GWA) predictors of anti-
TNFalpha therapeutic responsiveness in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel
Dis. 2010; 16:1357–66.
28. Melmed GY, Fleshner P, Bardakcioglu O, et al. Family history and serology predict Crohn’s
disease after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2008,51:100–108.
29. Hui T, Landers C, Vasiliauskas E, et al. Serologic responses in indeterminate colitis patients
before ileal pouch-anal anastomosis may determine those at risk for continuous pouch
inflammation. Dis Colon Rectum 2005, 48:1254–1262.
30. Dotan N, Altstock RT, Schwarz M, et al. Anti-glycan antibodies as biomarkers for diagnosis and
prognosis. Lupus 2006, 15:442–450.
31. Dotan I, Fishman S, Dgani Y et al.: Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel
serologic markers in Crohn’s disease. Gastroenterology 2006, 131:366–378.
32. Ferrante M, Henckaerts L, Joossens M, et al. New serological markers in inflammatory bowel
disease are associated with complicated disease behaviour. Gut 2007, 56:1394–1403.
33. Seow CH, Stempak JM, Xu W, et al.: Novel anti-glycan antibodies related to inflammatory bowel
disease diagnosis and phenotype. Am J Gastroenterol 2009, 104:1426–1434.
34. Lodes MJ, Cong Y, Elson CO et al. Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn disease. J
Clin Invest 2004, 113:1296–1306.
35. Targan SR, Landers CJ, Yang H et al. Antibodies to CDir1 flagellin define a unique response that is
associated independently with complicated Crohn’s disease. Gastroenterology 2005,128:2020–2028.
36. Wei B, Huang T, Dalwadi H et al. Pseudomonas fluorescens encodes the Crohn’s disease-
associated I2 sequence and T-cell superantigen. Infect Immunol 2002;70: 6567-75.
37. Mow WS, Lander CJ, Steinhart AH et al. High-level serum antibodies to bacterial antigens are
associated with antibiotic-induced clinical remission in Crohn’s disease: a pilot study. Dig Dis Sci
2004;49:1280–6.
38. Sutton CL, KimJ,Yamane A et al. Identification of a novel bacterial sequence associated with
Crohn’s disease. Gastroenterology 2000, 119:23–31.
39. Iltanen S, Tervo L, Halttunen T, et al. Elevated serum anti-I2 and anti-OmpW antibody levels in
children with BII. Inflamm Bowel Dis 2006, 12:389–394.
40. Cohavy O, Bruckner D, Gordon LK, et al. Colonic bacteria express an ulcerative colitis pANCA-
related protein epitope. Infect Immun 2000, 68:1542–1548.
41. Zholudev A, Zurakowski D, Young W, et al.: Serologic testing with ANCA, ASCA, and anti-
OmpC in children and young adults with Crohn’s disease and ulcerative colitis: diagnostic value
and correlation with disease phenotype. Am J Gastroenterol 2004, 99:2235–2241.
42. Dale I, Brandtzaeg R Fagerhol MK, et al. Distribution of a new myelomonocytic antigen (L1) in
human peripheral blood leukocytes. Immunofluorescence and immunoperoxidase staining
features in comparison with lysozyme and lactoferrin. Am J Clin Pathol 1985;84:24-34.
43. Tibbie JA, Sigthorsson G, Bridger S, et al. Surrogate markers of intestinal inflammation are
predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol 2000;119:15-22.
44. Konikoff MR, Denson LA. Role of fecal calprotectin as a biomarker of intestinal inflammation in
inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:524-34.
45. Tibbie JA, Sigthorsson G, Foster R, et al. Use of surrogate markers of inflammation and Rome
criteria to distinguish organic from nonorganic intestinal disease. Gastroenterol 2002;123:450-60.
46. Sherwood RA. Faecal markers of gastrointestinal inflammation. J Clin Pathol 2012;65:981–985.
47. Gearry R, Barclay M, Florkowski C, et al. Faecal calprotectin: the case for a novel non-invasive
way of assessing intestinal inflammation. NZ Med J 2005; 118:U1444.
48. Limburg PJ, Ahlquist DA, Sandborn WJ, et al. Fecal calprotectin levels predict colorectal inflam-
mation among patients with chronic diarrhea referred for colonoscopy. Am J Gastroenterol 2000;
95:2831-7.
49. Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L, Bellini M, et al. Calprotectin is a stronger predictive marker
of relapse in ulcerative colitis than in Crohn’s disease. Gut 2005;54:364-8.
50. Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, Roseth A, et al. A simple method for assessing intestinal
inflammation in Crohn’s disease. Gut 2000;47:506-13.
51. Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, et al . Noninvasive markers in the assessment of intestinal
inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and
PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol 2008;103:162-169.
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 237

52. Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A et al. Fecal calprotectin correlates more closely with
the Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) than CRP, blood leukocytes, and the
CDAI. Am J Gastroenterol 2010;105:162-169.
53. Joishy M, Davies I, Ahmed M, et al. Fecal calprotectin and lactoferrin as noninvasive markers of
pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:48-54.
54. Gisbert JP, Bermejo F, Pérez-Calle JL, et al. Fecal calprotectin and lactoferrin for the prediction
of inflammatory bowel disease relapse. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1190-1198.
55. Ho GT, Lee HM, Brydon G, Ting T. et al. Fecal calprotectin predicts the clinical course of acute
severe ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2009;104:673-678.
56. Roseth AG, Aadland E, Grzyb K. Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal
healing in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2004; 39:1017–20.
57. Beglinger C.: Utility of faecal markers in BII clinical practice. UEGWeek Syllabus 2013,173-175.
58. Hardt PD, Mazurek S, Toepler M, et al. Faecal tumour M2 pyruvate kinase: a new, screening tool
for colorectal cancer. Br J Cancer 2004;91:980-4.
59. Jeffrey J, Lewis SJ, Ayling RM. Fecal dimeric M2-pyruvate kinase (tumor M2-PK) in the diffe-
rential diagnosis of functional and organic bowel disorders. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1630-4.
60. Chung-Faye G, Hayee B, Maestranzi S et al. Fecal M2-pyruvate kinase (M2-PK): a novel marker
of intestinal inflammation. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:1374-8.
61. Gisbert JP. McNicholl AG, Gomollen F. Questions and answers on the role of fecal lactoferrin as
a biological marker in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1746-54.
62. Parsi MA, Shen BO, Ackkan JP, et al. Fecal lactoferrin for diagnosis of symptomatic patients
with ileal pouch-anal anastomosis. Gastroenterol 2004;126:1280–6.
63. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in BII: useful, magic, or unneces-
sary toys? Gut 2006;55: 426–31.
64. Poullis A, Foster R, Northfield TC, Mendall MA. Review article: faecal markers in the asses-
sment of activity in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:675–81.
65. Langhorst J, Elsenbruch S, Mueller T et al. Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in feces
as indicators of disease activity in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:1085–91.
66. Renda MC, Cottone M. Prevalence of CARD15/NOD2 mutations in the Sicilian population. Am J
Gastroenterol 2008; 103: 248-249.
67. Daniel F, Loriot MA, Seksik P et al Multidrug resistance gene-1 polymorphisms and resistance to
cyclosporine A in patients with steroid resistant ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2007;13:19-23.
68. Hlavaty T, Pierik M, Henckaerts L et al. Polymorphisms in apoptosis genes predict response to
infliximab therapy in luminal and fistulizing Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:
613-626.
69. Beaugerie L. Clinical, serological and genetic predictors of inflammatory bowel disease course.
World J Gastroenterol 2012 August 7; 18(29): 3806-3813.
70. Osterman M, Kundu R, Lichtenstein G et al. Association of 6-thioguanine nucleotide levels and
inflammatory bowel disease activity: a meta-analysis. Gastroenterology. 2006; 130:1047–53.
71. Baert F, Noman M, Vermeire S et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of
infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med. 2003; 348:601–8.
72. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch Wet al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for
Crohn's disease. N Engl J Med. 2010; 362:1383–95.
73. Karmiris K, Paintaud G, Noman M ET AL. Influence of trough serum levels and immunogenicity
on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn's disease. Gastroenterology. 2009;
137:1628–40.
74. Seow CH, Newman A, Irwin SP ET.AL Trough serum infliximab: a predictive factor of clinical
outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut. 2010; 59:49-54.
75. Afif W, Loftus EV Jr, Faubion WA et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-
chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastro-
enterol. 2010; 105:1133–9.
238 Bolile inflamatorii intestinale

Complicaţiile
bolilor inflamatorii intestinale
Roxana Radion, Mihaela Dimache, Anca Trifan,
Ioan Sporea, Camelia Cojocariu

Obiective operaţionale
• Cunoaşterea posibilelor complicaţii ale bolilor inflamatorii intestinale.
• Megacolonul toxic: diagnostic şi tratament.
• Manifestări perianale: fistule şi abcese.
• Stenozele: complicaţii de temut ale bolilor inflamatorii intestinale.
• Hemoragia digestivă inferioară: urgenţă medico-chirurgicală.
• Malignizare: cancerul colorectal, complicaţia pe termen lung.

Introducere
Bolile inflamatorii intestinale (BII) – rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH),
boala Crohn (BC), colita nedeterminată – sunt afecţiuni complexe, cu largă răs-
pândire pe glob, evoluţie cronică, cu remisiuni şi recăderi frecvente, intensitate
variabilă a simptomelor şi grevate de o multitudine de complicaţii. BII sunt consi-
derate boli sistemice întrucât pe lângă manifestările de la nivelul tubului digestiv
sunt adesea însoţite de complicaţii extraintestinale şi de simptome sistemice pre-
cum febră, transpiraţii, stare generală alterată şi scădere ponderală. Manifestări
extraintestinale (MEI) precum aftele orale, eritemul nodos, artritele, episcleritele
reflectă o boală activă, în timp ce pyoderma gangrenosum, colangita sclerozantă pri-
mitivă, uveita, spondilita ankilopoietică, litiaza renală, calculii biliari pot să apară
independent de puseul de activitate al bolii (1). MEI apar în aproximativ 20%-25%
din cazuri (2) şi de multe ori pot determina o simptomatologie mai semnificativă
decât a bolii intestinale în sine.

Complicaţii intestinale
BII pot fi asociate cu o multitudine de complicaţii gastrointestinale, inclusiv
riscul de hemoragie, perforaţie, stenoze, fistule,afecţiuni perianale şi complicaţii
ale acestora (cum ar fi abcesele perianale sau pelvine), megacolon toxic (compli-
când colitele acute severe) sau malignizare (cancer colorectal, colangiocarcinom).
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 239

Megacolonul toxic
Megacolonul toxic sau dilataţia acută toxică a colonului este o complicaţie
severă cu potenţial letal, întâlnită în mod particular în RCUH şi mai rar în BC, care
apare în general în formele severe, pancolice, obişnuit la primul episod. Caracte-
risticile sale principale sunt distensia totală sau segmentară a colonului evidenţiată
prin metode radiologice (diametrul colonului transvers mai mare de 6 cm) asociată
cu prezenţa suplimentară a toxicităţii sistemice (spre deosebire de alte tipuri şi cauze
de dilatare a colonului cum ar fi sindromul Ogilvie sau boala Hirschsprung) (3-5).
Date epidemiologice. Date exacte cu privire la epidemiologia megacolonului
toxic sunt rare, iar incidenţa acestuia variază în funcţie de etiologie. Studii epide-
miologice anterioare s-au centrat asupra incidenţei megacolonului toxic la pacienţii
cu BII. Într-un studiu retrospectiv, Greenstein şi col. (6) au analizat 1236 de pa-
cienţi cu BII internaţi în spital în perioada 1960-1979. Au fost identificate 75 de
cazuri de megacolon toxic (6%), dintre acestea 10 % la pacienţi cu RCUH şi 2,3%
în BC. Într-un studiu prospectiv mai recent cazuri de megacolon toxic au fost
raportate la 7,9% dintre pacienţii internaţi cu RCUH (7). Se consideră că pacienţii
cu vârsta mai mare de 65 de ani au un risc mai ridicat de a dezvolta forme severe
de BII şi complicaţii ale acestora, inclusiv megacolon toxic (8). Un număr tot mai
mare de pacienţi consideraţi anterior ca având un risc scăzut de megacolon toxic
precum femeile peripartum, copiii si adolescenţii pot dezvolta la rândul lor compli-
caţii de acest tip (9). Există raportat în literatură cazul unei femei gravide cu mega-
colon toxic care complică o BC severă (10). Având în vedere lipsa izbitoare de date
actuale fiabile privind epidemiologia megacolonului toxic, sunt necesare studii
suplimentare care să ţină cont de progresele terapeutice, factorii etiologici şi schim-
bările demografice din ultimii ani (11).
Etiologie. Megacolonul toxic este considerat în general o complicaţie a BII,
în mod particular a RCUH şi într-o mai mică măsura a BC (12). Într-un studiu
retrospectiv recent, Ausch şi col. (13), evaluează 70 de pacienţi trataţi chirurgical
pentru megacolon toxic în perioada 1985-2004. În 32 de cazuri (46%). RCUH a
fost identificată ca principala cauză a bolii în 32 de cazuri (46%), urmată de colită
infecţioasă (34% din cazuri) şi colita ischemică (11% din cazuri). Un caz de mega-
colon toxic a avut ca etiologie BC (2%). Factori precipitanţi: utilizarea nejudi-
cioasă a opiaceelor şi a anticolinergicelor, hipokaliemia, efectuarea intempestivă a
clismei baritate şi a colonoscopiei, chiar pregătirea pentru acestea reprezintă factori
precipitanţi.
Fiziopatologia exactă a megacolonului toxic nu este pe deplin înţeleasă. Cu
toate acestea,există o asociere între modificările inflamatorii ale colonului şi scă-
derea contractilităţii muşchiului neted (14). Procesele inflamatorii limitate la nive-
lul mucoasei şi a straturilor superficiale ale submucoasei în cazurile de BII necom-
plicate, se extind până la nivelul muscularei proprii în megacolonul toxic, iar gra-
dul de dilataţie colonică pare a fi determinat de adâncimea inflamaţiei (15). Mai
mult, un număr de mediatori ai inflamaţiei,printre care oxidul nitric (NO) sunt cu-
noscuţi a avea un efect inhibitor asupra motilităţii colonului, producând relaxarea
240 Bolile inflamatorii intestinale

fibrelor musculare netede de la acest nivel. Nivele crescute ale sintetazei inductibile a
oxidului nitric (iNOS) au fost găsite în mucoasa pacienţilor cu RCUH (16). Un alt
studiu de Mourelle şi col. (17) a detectat niveluri ridicate de iNOS în musculara
proprie a pacienţilor cu megacolon toxic.
Diagnosticul de megacolon toxic are la bază semne clinice de toxicitate
sistemică însoţite de dilataţie colonică, evidenţiată prin metode radiologice. Istori-
cul de boală inflamatorie intestinală dezvăluie, de obicei, semne şi simptome de
colită acută înainte de debutul dilatării colonice. La examinarea fizică, semnele de
toxicitate sistemică predomină, se remarcă sensibilitate abdominală, reducerea zgo-
motelor intestinale, timpanism la percuţie, o aparentă ameliorare a diareei, posibil
constipaţie, distensie abdominală. Tratamentul anterior cu steroizi poate masca
simptomele de toxicitate sistemică (13).
Criterii clinice de megacolon toxic (4)
Criterii principale sunt cel puţin trei dintre următoarele: febră (> 38,6 °C);
tahicardie (> 120/min); leucocitoză (> 10,5 x 109/l); anemie. În plus, este necesară
prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: deshidratare; alterarea nive-
lului de conştienţă; dezechilibre electrolitice; hipotensiune.
Studiile de laborator la pacienţii cu megacolon toxic pot evidenţia mai multe
anomalii, nespecifice: anemia şi leucocitoza cu deplasarea la stânga a formulei
leucocitare sunt frecvent întâlnite alături de creşterea vitezei de sedimentare a
hematiilor şi a proteinei C reactive. Dezechilibrele electrolitice sunt unele dintre
principalele criterii de megacolon toxic propuse de Jalan şi col. Hipopotasemia şi
hipoalbuminemia sunt asociate cu diaree severă, hipovolemia şi un prognostic
nefavorabil.
Explorări imagistice
Radiografia abdominală pe gol. Diagnosticul de megacolon toxic are la bază
detectarea dilatării colonice. Caracteristici tipice observate la radiografiile abdomi-
nale simple includ dilatarea colonului mai mare de 6 cm, nu rareori până la 15 cm
(18). Fazio a evidenţiat în megacolonul toxic un diametru mediu de 9,2 cm al
colonului (19). De obicei, ascendentul şi colonul transvers sunt cel mai mult dila-
tate. Alte caracteristici radiologice includ nivele hidroaerice la nivelul colonului şi
pierderea sau perturbarea haustraţiilor colonice.
Ecografia abdominală relevă subţierea pereţilor colonici cu pierderea
haustraţiilor, dilatarea intestinului gros peste de 6 cm, modificări similare celor
descrise de radiografia abdominală pe gol (20). Aceste caracteristici sunt nespe-
cifice fiind posibilă diferenţierea între megacolon toxic şi alte cauze de dilatare
colonică doar în context individual.
Computer-tomografia (CT). Într-un studiu retrospectiv Imbriaco şi Balthazar
au examinat computer-tomografic 18 pacienţi cu megacolon toxic. CT a fost utilă
în diagnosticarea semnelor de colită severă, precum îngroşarea difuză a peretelui
colonic, haustră îngroşată cu benzi de densitate înaltă şi joasă ("semnul acordeo-
nului"), aspect multistrat cauzat de diferite densităţi de submucoasă edematoasă şi
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 241

mucoasă hiperemică ("semn ţintă"). CT reprezintă un instrument important în diag-


nosticul complicaţiilor de megacolon toxic cum ar fi perforaţia (21).
Endoscopia. În megacolonul toxic colonoscopia totală are un risc ridicat de
perforaţie a colonului şi este total contraindicată. Sigmoidoscopia limitată poate fi
folosită pentru diagnosticul diferenţial etiologic. Dacă este absolut necesară se
recomandă efectuarea acesteia cu un grad minim de insuflaţie (13).
Tratament
Tratamentul de primă intenţie este medical şi vizează oprirea alimentaţiei,
antibioterapie cu spectru larg, corticoterapie intravenoasă. Regimurile terapeutice
acceptate se bazează pe tratarea cauzei principale. Piatra de temelie a tratamentului
medical la pacienţii cu megacolon toxic cauzat de BII este administrarea de steroizi
pe cale intravenoasă în doze mari. Tratamentul cu steroizi ar trebui început imediat
şi nu amânat până la primirea rezultatelor microbiologice. Majoritatea autorilor
recomandă fie 400 mg hidrocortizon (100 mg la fiecare 6 ore), fie 60 mg metil-
prednisolon administrat intravenos timp de aproximativ 5 zile (22, 23). Nu există
nici un beneficiu în administrarea unor doze mult mai mari de steroizi sau la pre-
lungirea terapiei. Nu există date care să susţină un beneficiu în administrarea de
aminosalicilaţi oral. Prin urmare, sulfasalazina şi derivaţii 5-ASA nu joacă niciun
rol în tratamentul megacolonului toxic cauzat de BII. Tratamentul empiric cu
metronidazol 500 mg de trei ori pe zi este indicat în cazul în care o cauză infec-
ţioasă este suspectată (24). Din cauza riscului inerent de perforaţie mulţi autori
susţin utilizarea antibioticelor în megacolonul toxic chiar şi fără dovezi de impli-
care a unui factor infecţios.
Tratament chirurgical. Metode chirurgicale propuse anterior în tratamentul
megacolonului toxic includ rezecţia prin colectomie subtotală cu ileostomie,
proctocolectomia totală, sau metoda Turnbull. Procedura chirurgicală de primă
linie în faza acută de megacolon toxic este colectomia subtotală cu ileostomie (13).
Indicaţiile absolute pentru colectomie includ perforaţia, sângerări incontrolabile la
nivelul colonului sau rectului şi deteriorare severă a statusului clinic.
Manifestări perianale
Sunt datorate extinderii afecţiunii şi fac parte din tabloul clinic al bolii, atră-
gând atenţia asupra diagnosticului de BII şi în special de BC. Fistulele şi abcesele
perianale sau perirectale sunt cele mai frecvente.
Fistulele perianale pot determina o morbiditate semnificativă şi diminuă cali-
tatea vieţii pacienţilor. Consecinţele acestora includ drenaj perianal, durere, for-
marea de abcese, dyschezie, dispareunie şi incontinenţă fecală, astfel încât identifi-
carea şi clasificarea fistulelor perianale în boala Crohn este esenţială.
Date epidemiologice. Riscul de dezvoltare a fistulelor în boala Crohn este de
14% până la 38% (25). Dezvoltarea fistulelor poate precede sau coincide cu diag-
nosticul de boală Crohn. Un studiu de cohortă a estimat prezenţa fistulelor ca prim
semn de BC la 45%. Se consideră ca fistulele apar în evoluţia BII la aproximativ
14-20% din pacienţi, iar localizările cele mai frecvente sunt: perianale (54%), ente-
roenterice (24%), rectovaginale (9%), enterocutanate (6%), enterovezicale (3%) (26).
242 Bolile inflamatorii intestinale

Fistulele perianale pot să apară fie de la glandele anale inflamate sau


complicate, fie ca urmare a penetrării fisurilor sau a ulcerelor canalului anal sau
rectal (27).
Clasificarea fistulelor în BII este bazată pe originea şi capătul terminal al
traiectului fistulos. Sistemul cel mai comun de clasificare este cel folosit de Parks
(28), care foloseşte ca punct de reper anatomic, sfincterul anal extern. Fistulele se
pot dezvolta între două segmente ale intestinului (fistule entero-enterice), un seg-
ment al intestinului şi un organ adiacent (de exemplu, enterovezicale, rectovagi-
nale), sau între un segment al intestinului şi piele (enterocutanate). Fistulele care
comunică cu pielea sunt cunoscute sub numele de fistule externe iar cele care
comunică cu structurile adiacente în interiorul abdomenului şi pelvisului sunt
cunoscute sub numele de fistule interne (29).
Simptomatologie. Simptomele şi semnele depind de localizare şi includ
drenaj perianal (purulent sau material enteric), disconfort (inclusiv dispareunia şi
dyschezie), balonare, mase abdominale, infecţii urinare, piurie, secreţie fecaloidă
vaginală. În plus pot fi prezente simptome care ar putea sugera inflamaţia activă,
inclusiv diaree, cu sau fără sânge, tenesme, incontinenţă şi disconfort abdominal,
precum şi simptome sistemice ca febră, transpiraţii nocturne şi scădere ponderală.
Mai mult prezenţa MEI precum artrită, leziuni ale pielii, cum ar fi pyoderma
gangrenosum, uveită şi ulcere orale, poate fi un indiciu de boală Crohn activă, chiar
şi în condiţiile unei simptomatologii intestinale minime (30).
Pentru evaluarea unei fistule perianale în BII se poate recurge la tomografie
computerizata (CT), fistulografie, RMN şi EUS. Fistulografia implică introducerea
unui cateter mic în orificiul extern al unei fistule, urmată de injectarea de material
contrast direct în traiectul fistulei, radiografiile sunt apoi efectuate din unghiuri
diferite. Ca şi dezavantaj al fistulografiei amintim faptul că aceasta nu permite
vizualizarea directă a anatomiei sfincterului anal şi poate fi foarte incomodă pentru
pacienţi (31).
Tratament. Până în prezent, nu a existat nici o opţiune de tratament ideală,
potrivită tuturor pacienţilor. Managementul şi tratamentul fistulelor depinde de
localizarea acestora, unele dintre cele mai dicil de tratat fiind fistulele recto-
vaginale. Ar trebui să fie recomandată o combinaţie rezonabilă de tratamente medi-
cale şi chirurgicale. Managementul chirurgical este complex, tehnica trebuie aleasă
cu grijă, în funcţie de morfologia anorectală. Să sperăm că studiile in curs de
desfaşurare vor ajuta la elabrarea unui algoritm universal acceptat. Ar fi necesare
studii suplimentare multicentrice pentru a evalua efectele pe termen lung ale
diferitelor abordări (32).
Abcesele sunt definite ca fiind colecţii de lichid extra-luminal, care au fost
documentate prin metode radiologice, cu aspiraţie de puroi prin drenaj percutan sau
intervenţii chirurgicale (33). Simptomele sugestive sunt reprezentate de alterarea
stării generale, febră, frisoane, durere abdominală recent instalată sau cu caractere
modificate faţă de durerile abdominale anterioare.
Într-un studiu care a evaluat 352 de pacienţi cu boala Crohn, formarea de
abcese a fost observată la 10% dintre pacienţi; iar 46% dintre acestea aveau ca
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 243

localizare o zonă anastomotică. 40% dintre abcese aparţineau peretelui abdominal,


iar 66%, au fost descrise în partea dreaptă a corpului (34). Mecanismele de formare
ale abceselor la pacienţii cu BC includ contaminare peritoneală la momentul inter-
venţiei chirurgicale anterioare, însămânţare hematologică la distanţă şi extensie
directă de la porţiunea colonică implicată. Acesta din urmă este cel mai frecvent
mecanism, care reflectă natura transmurală a bolii, cu ulceraţii profunde şi fisuri
care ar putea conduce la perforaţia peretelui intestinal. Tratamentul abceselor, care
în mod tradiţional necesita diagnostic clinic şi intervenţie chirurgicală, a fost revo-
luţionat de tehnici radiologice de înaltă rezoluţie, cum ar fi tomografia compute-
rizată (CT), imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) şi ecografia (35). Supuraţia
acută reprezintă o indicaţie pentru drenaj chirurgical, iar abcesele non-supurative,
fistulizările cronice sau fisurarea perianală necesită tratament medical cu antibio-
tice, imunosupresoare, sau infliximab (36). Abcesele perianale/perirectale necesită
drenaj chirurgical (37). Complicaţiile perianale non-supurative ale BC răspund de
obicei numai la metronidazol (38) administrat singur sau în combinaţie cu cipro-
floxacină (39).
În ultimul deceniu, drenajul radiologic percutan a devenit un tratament din
ce în ce mai comun pentru abcese, mai ales atunci când acestea sunt simple, bine
definite şi uniloculare. Criteriile utilizate pentru selectarea pacienţilor pentru drenaj
percutanat ghidat radiologic nu sunt universal valabile. Într-un studiu prospectiv de
Casola şi col. în care drenajul percutan a fost planificat ca abordare terapeutică
definitivă, 15 pacienţi cu BC (11 cu abces spontan, 4 cu abces postoperator) au
beneficiat de drenaj percutan al abceselor fără aparţia complicaţiilor (40). S-au
menţinut catetere de drenaj de la 8 zile până la 6 săptămâni. Doar trei pacienţi au
necesitat intervenţii chirurgicale de rezoluţie completă a abcesului.
Stenozele
Stenozele gastro-intestinale sunt complicaţii de temut ale BII. Până la o
treime din pacienţi dezvoltă o stenoză la 10 ani de la diagnostic (41). Cel mai frec-
vent localizarea de novo a stenozelor este ileonul şi regiunea ileocolonică, probabil
datorită diametrului mai mic al ileonului raportat la colon (42). Cu toate acestea,
stenoze pot apărea la orice nivel al tubului digestiv afectat de BC, inclusiv tractul
gastrointestinal superior,colon sau rect. Frecvenţa şi locaţia de novo a stenozelor
probabil seamănă distribuţiei inflamaţiei:40-55% ileonul terminal şi colon, 15-25%
colon singur, 25-40% exclusiv ileon şi până la 10% în tractul gastrointestinal supe-
rior, dar datele pentru susţinerea acestei ipoteze lipsesc (43).
În apariţia stenozelor se pare că intervin şi o serie de factori de risc. Vârsta
sub 40 de ani la diagnostic, nevoia de steroizi la prima adresare, boala perianală
(44) sunt parametri care grăbesc apariţia stenozelor. Deasemenea s-a dovedit că
pacienţii fumători au un risc suplimentar de complicaţie a BC cu stenoză (45).
Totodată markeri genetici au fost propuşi pentru a prezice formarea stenozelor în
BC. NOD2/CARD15, prima genă descrisă a fi implicată de BC, conferă o creştere
uşoară a riscului pentru stenozare (46).
Pentru diagnosticul stenozelor se folosesc tehnici de endoscopie precum,
colonoscopia, enteroscopia, dublu-balon-endoscopia, tehnici ce sunt foarte sensi-
244 Bolile inflamatorii intestinale

bile în vizualizarea modificărilor straturilor superficiale ale mucoasei, în evidenţie-


rea îngustării lumenului intestinal afectat,dar au ca dezavanjat imposibilitatea de a
detecta afectarea transmurală şi afecţiunile extraintestinale, pentru aceasta fiind
necesară coroborarea datelor cu explorare prin RMN sau CT. Chiar şi aşa diagnosticul
poate fi uneori dificil datorită confuziilor cu gradul redus de distensie intestinală sau
cu tulburări de motilitate. Enterografia computer tomografică (CTE) este tehnica cea
mai utilizată pentru evaluarea BC, cel puţin în SUA (47). CTE este superioară CT
convenţional pentru detectarea patologiei intestinului subţire, inclusiv a stenozelor
(48). CTE are o sensibilitate de 85-93% şi o specificitate de 100% în diagnosticul
stenozelor intestinului subţire (49). Sensibilitatea IRM-ului în detectarea stenozelor
variază de la 75% până la 100%, cu o specificitate de 91-100% (50,51).
Tratament. Stenozele simptomatice rezistente la tratamentul medical nece-
sită, de obicei intervenţie chirurgicală. O alternativă la tratamentul chirurgical este
dilatarea endoscopică cu balon. Este o procedură sigură şi eficientă în gestionarea
stenozelor BII, care poate să amâne şi probabil, să evite o intervenţie chirurgicală la
mulţi pacienti. Rata de succes a dilatării cu balon şi nevoia de chirurgie par să depindă
de tipul stenozei, primară sau anastomotică, amplasarea şi lungimea sa (52).
Până la 80% dintre pacienţii cu BC necesită cel puţin o rezecţie chirurgicală
în termen de 10 ani de la diagnosticare (53). O mare parte din aceste intervenţii
sunt datorate stenozelor bolii. Pentru a evita o intervenţie chirurgicală, au fost
decrise opţiuni medicale precum tehnici endoscopice de tratament, iar stricturo-
plastiile sunt utilizate pentru a prezerva lungimea intestinului.
În mod tradiţional, stenozele intestinale din BC au fost tratate cu cortico-
steroizi pe cale orală şi intravenoasă şi în cazul simptomelor greu de rezolvat s-a
recurs la rezecţie intestinală. Odată cu apariţia imunosupresoarelor, cum ar fi
agenţii azathioprină/6-mercaptopurină şi a agenţilor biologici sunt disponibile
opţiuni suplimentare de tratament medical (54). Cu toate acestea până în prezent nu
există nici o terapie antifibrotică intestinală specifică. Găsirea unui tratament anti-
fibrotic specific este o zonă de interes de investigaţie în companiile farmaceutice şi
centrele universitare (55).
Dilataţia endoscopică. Dacă tratamentul medical nu reuşeşte să îmbună-
tăţească simptomele obstructive, dilatarea endoscopica (DE) a devenit o modalitate
acceptată pentru tratamentul stenozelor din BC. Este utilizată pentru stenozele
scurte şi izolate, aflate în raza de acţiune a unui colonoscop standard (56). Factorii
care influenţează rezultatul după dilatarea cu balon endoscopic în BC fibrostenotică
sunt în mare parte necunoscuţi. Este unanim acceptat că lungimea stenozei sub
4 cm şi absenţa ulcerului în stenoză sunt factori asociaţi cu dilatarea cu succes a
stenozelor (57,58). Ca metodă adjuvantă la dilatarea endoscopică, s-a recurs la
inserarea de stenturi metalice, dar a fost grevată de apariţia complicaţiilor severe
precum perforaţia, fistulizarea, migraţia. Autorii au concluzionat că rata complica-
ţiilor este prea mare pentru a face din aceasta o opţiune terapeutică de rutină, chiar
şi atunci când sunt folosite stenturi extractibile (59,60). Stenturile biodegradabile ar
putea fi o alternativă în curs de dezvoltare. În situaţia eşecului tratamentului me-
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 245

dical şi a DE, tratamentul standard este rezecţia chirurgicală a porţiunii intestinale


afectate. Problema care se ridică este multitudinea rezecţiilor intestinale ce pot avea
loc şi care se pot complica cu sindromul de intestin scurt, motiv pentru care rezec-
ţiile ar trebui să fie cât mai limitate. Pentru a păstra lungimea intestinului şi pentru
a reduce riscul de scurgeri anastomotice, stricturoplastia a apărut ca o opţiune de
lărgire a zonei stenozate fără scurtarea intestinului. Indicaţii pentru stricturo-
plastie includ prezenţa a mai multor stenoze pe o lungime extinsă a intestinului,
rezecţia anterioară semnificativă a intestinului subţire (> 100 cm), sindromul de
intestin scurt, stenoză fără flegmon sau fistulă septică, stenoze duodenale şi stenoze
anastomotice. Contraindicaţiile stricturoplastiilor sunt abcesele asociate sau fleg-
monul, perforaţia cu peritonită difuză, suspiciunea de carcinom în stenoză sau sta-
rea nutriţională proastă (61,62).
Hemoragia
Sângerările gastro-intestinale severe sunt complicaţii mai puţin frecvente ale
BII. Hemoragii severe apar la 0,1% din RCUH (56) şi 1,2% - 1,3% din BC (63,64).
În general, surse hemoragice au fost găsite la nivelul colonului (50% - 85%) şi a
intestinului subţire (15% - 50%). 5% - 10% din persoanele cu BC prezintă ulceraţii
la nivelul stomacului sau duodenului şi pot prezenta hemoragie digestivă supe-
rioară (65).
Din păcate, o treime din cazurile cu hemoragie din BC sunt severe şi este
necesară intervenţia chirurgicală, datorită sângerărilor refractare şi eşecului tera-
piilor medicamentoase şi endoscopice (63,66). De aceea, tratamentul pentru hemo-
ragia severă în BII rămâne o provocare. Managementul hemoragiei din BII este o
problematică, deoarece există mai multe leziuni cu posibilitatea de sângerare
localizate la niveluri diferite. Terapii medicale, cum ar fi steroizii, azatioprină şi
mesalazina, au fost folosite pentru a controla sângerarea, dar răspunsul prompt este
incert . Rezecţia chirurgicală este de asemenea o terapie crucială (67). Sângerarea
recurentă a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi chirurgical (5,7%), com-
parativ cu pacienţii trataţi medical (38,5%). Cu toate acestea, există o rată semni-
ficativă de eşec peri şi postoperator (68). În plus, riscul de apariţie a sindromului de
intestin scurt după rezecţie trebuie luat în considerare, deoarece aceşti pacienţi pot
avea o afectare vastă a intestinului subţire. Patogeneza hemoragiei din BII rămâne
neclară. O posibilă ipoteză este inflamaţia transmurală care conduce la apariţia
ulcerelor mucosale care erodează vasele de sânge. Având în vedere că hemoragia
severă se dezvoltă de obicei de la ulcerele ce erodează vasele de sânge, un
tratament care poate vindeca rapid mucoasa este un instrument ideal de a controla
şi de a preveni hemoragia recurentă. Ac anti TNF, precum Infliximabul, s-au
dovedit a induce rapid vindecarea mucoasei (69). Prin urmare, Infliximabul are un
posibil rol în tratarea hemoragiei severe din BC. Mai mult decât atât, identificarea
situsului exact de sângerare nu este necesară, deoarece Infliximab poate vindeca în
mod sistematic mai multe ulcere intestinale mici. Infliximab poate fi un bun trata-
ment alternativ pentru a controla sângerarea severă legată de ulcerele intestinului
subţire şi ale colonului din BC activă, în special la pacienţii cu risc ridicat de
chirurgie şi /sau cu risc ridicat de a dezvolta sindrom de intestin scurt (70).
246 Bolile inflamatorii intestinale

Malignizarea
Cancerul colorectal (CCR) a fost descris pentru prima dată în asociere cu BII
încă din 1925 (71) şi reprezintă 10%-15% din cauzele de deces la pacienţii cu
BII (72), fiind cea mai de temut complicaţie pe termen lung a BII. Datorită celor
două vârfuri ale incidenţei BII (unul între 15 şi 30 de ani, celălalt între 50 şi 80 de
ani) (73), media de vârstă pentru dezvoltarea CCR asociat BII (BII-CCR) este mai
mică decât cea observată în cazurile sporadice de CCR (74). Riscul de apariţie a
CCR este de 20 de ori mai mare la pacienţii cu BII faţă de populaţia generală.
Pacienţii cu un istoric îndelungat de BII (ai mare de 10 ani) şi cu pancolită au cel
mai mare risc de dezvoltare a CCR, iar cei cu BC cu afectare ileală prezintă risc
crescut de dezvoltare a adenocarcinomului de intestin subţire. O metaanaliză relativ
recentă, realizată de Eaden şi colaboratorii (75), a demonstrat că riscul estimat de
apariţie a CCR la pacienţii cu BII este de 2%, 18%, 30% la 10, 20 respectiv 30 de
ani de evoluţie a RCUH. Pentru BC, riscul de apariţie a CCR este de 2.9 % la 10
ani de la debut, 5.6 % după 20 de ani de evoluţie şi 8.3 % la 30 de ani (76).
Factori de risc asociaţi cu CCR şi BII sunt reprezentaţi de (77): durata de
evoluţie a bolii; localizarea şi extinderea anatomică; prezenţa concomitentă a
colangitei sclerozante; istoricul de cancer familial; vârsta de debut; prezenţa
pseudopolipilor şi a stricturilor; gradul displaziei.
Secvenţa displazie – „cancerul” este un concept util, dar extrem de complex
în BII-CCR. Histologic, „displazia” se defineşte ca ansamblu de modificări epite-
liale tipic neoplazice care pot evolua direct spre carcinom invaziv. Este sinonim cu
termenul de neoplazie intraepitelială adoptat de OMS (78).
Clasificarea displaziei recunoaşte următoarele grade (79): 1. absenţa displa-
ziei; 2. atipii indefinite pentru displazie; 3. displazie de grad scăzut; 4. displazie de
grad înalt; 5. adenocarcinom.
Din punct de vedere al aspectului endoscopic-macroscopic, leziunile displa-
zice sunt plate sau elevate (după cum pot fi identificate, sau nu, la colonoscopia
standard) (80). Displazia „plană” în BII se întâlneşte frecvent în pancolite cu
activitate inflamatorie crescută. Macroscopic aceste tipuri de leziuni nu sunt identi-
ficate la examenul colonoscopic standard, fiind necesare biopsii seriate sau utili-
zarea unor metode colonoscopice avansate precum cromoendoscopie, endoscopia
cu autoflorescenţă, endoscopia cu magnificaţie asociată cu NBI. Displazia elevată
include o multitudine de modificări, precum polipi, noduli, plăci, fiecare putând fi
înconjurată sau nu de leziuni de displazie plată. Nu este întotdeauna o tranziţie
clară, în trepte de la normal, prin displazie de grad redus şi displazie de grad înalt,
la cancer (81). Cancerul colorectal poate avea loc fără detectarea prealabilă a
displazie, iar dislapzia de grad jos poate regresa sau progresa direct la cancer, fără a
se întâlni displazia de grad înalt (82). Rata mare de cancer sincron şi metacron
asociată cu identificarea displazie de grad înalt la biopsii, de obicei, conduce la
proctocolectomie (83). Displazia de grad scăzut este un factor de risc independent
pentru CCR şi este adesea găsită în leziuni plate, care sunt dificil de vizualizat
endoscopic. Problema este că displazia de grad redus din leziunile plate poate fi
însoţită de displazie de grad înalt sau cancer în altă porţiune colonică. Studiile
sugerează că 16% -27 % dintre pacienţii care au suferit colectomii pentru displazii
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 247

de grad scăzut au CCR sincron (84). Displazia poate fi întâlnită inclusiv lângă sau
în zonele cu leziuni de tip adenomatos (noduli, polipi, mase) – DALM (85). Pre-
zenţa displaziei necesită confirmare histopatologică. Opiniile diferă cu privire la
modul în care ar trebui să fie gestionate: colectomie versus supraveghere colono-
scopică, dar prezenţa zonelor cu displazie de grad scăzut multifocale este un argu-
ment solid pentru colectomie.
Supraveghere şi monitorizare
Conform protocoalelor pentru screeningul CCR, pacienţii cu BII ce depă-
şeşte rectul, cu o evoluţie de cel puţin 8 ani, trebuie evaluaţi colonoscopic şi
biopsiaţi la fiecare 1-2 ani pentru detectarea precoce a displaziei. Pentru pacienţii
care asociază colangită sclerozantă primitivă se recomandă ca supravegherea să
înceapă imediat de la data diagnosticului, deoarece aceşti pacienţi prezintă frecvent
inflamaţie colică subclinică nedetectată pe o perioadă îndelungată (86). Societatea
Britanică de Gastroenterologie recomandă examinarea colonoscopică tot după 8-10
ani de evoluţie decizând următoarea reevaluare pe baza extinderii, duratei bolii
precum şi asocierii cu CSP (87).
Programul de supraveghere endoscopică recomandă: obţinerea de biopsii
din 4 cadrane din mucoasa aparent normală la fiecare 10 cm, pentru rectosigmoid
la 5 cm (mai mult de 33 biopsii); biopsierea tuturor leziunilor suspecte; biopsierea
mucoasei adiacente leziunilor; biopsierea stenozelor din BC; efectuarea clismei
baritate în cazul stenozelor ce nu pot fi depăşite endoscopic; efectuarea colonosco-
piei în perioada de remisie a bolii.
Scopul principal al programelor de supraveghere în BII este de a detecta
modificări displazice timpurii. Leziunile polipoide necesită excizie cu biopsierea
ariilor învecinate. Dacă nu se constată modificări premaligne se recomandă supra-
veghere uzuală, iar prezenţa displaziei de orice grad este indicaţie fermă de colec-
tomie totală. În situaţia în care displazia sau neoplazia implică mucoasa rectală,
colectomia cu ileostomie este de preferat în locul anastomozei cu „pouch” ileo-anal
(88). Pentru polipii cu aspect endoscopic şi histologic de adenom (adenoma-like
DALM) fără alte modificări de displazie se recomandă polipectomie şi suprave-
ghere ulterioară intensificată (89). Se poate adopta această strategie numai dacă
leziunea a fost complet îndepărtată, displazia este absentă în marginile de rezecţie,
nu există alte leziuni displazice în celelalte segmente colice (90). În contrast, pentru
leziunile DALM non-adenom-like (plăci, noduli neregulaţi, leziuni stenozante) se
recomandă colectomie totală (91) întrucât riscul lor de malignizare este foarte
ridicat atingând 58% (92).
Chemoprevenţia
Ca în orice patologie, prevenirea este mai eficientă decât vindecarea. Prin
concentrarea pe factorii de risc care predispun la BII-CCR se speră la reducerea
incidenţei acestei complicaţii. Chemoprevenţia se referă la orice medicament sau
substanţă care ar putea reduce riscul de apariţie a CCR. Cunoscându-se rolul infla-
maţiei ca şi factor de risc pentru cancerul colorectal, studiile s-au concentrat pe
utilizarea de medicamente antiinflamatorii pentru a preveni dezvoltarea displaziei
şi a neoplaziei (93).
248 Bolile inflamatorii intestinale

Derivaţii 5-ASA sunt una din clasele de medicamente ce ar putea fi utile în


prevenţia CCR din BII. Ei au importante proprietăţi antiinflamatorii şi antineo-
plazice, reduc stresul-oxidativ, inhibă proliferarea celulară şi promovează apoptoza.
O durată şi o schemă optimă a acestui tratament nu a fost definită, dar se pare că o
doză de 1,2 gr mesalazină ar fi suficientă (94). Acidul ursodeoxicolic este un anti-
oxidant care scade concentraţia colonică a sărurilor biliare, cunoscute ca agenţi
carcinogeni. Eficienţa acestuia în reducerea cu 80 % a riscului de neoplazie la
pacienţii cu BII şi CSP a fost demonstrată în două studii (95,96).
Alte terapii propuse includ acid folic şi statine cunoscându-se faptul că
pacienţii cu BII au deficit de acid folic, datorat scăderii absorbţiei la nivelul
mucoasei intestinale inflamate. Studiile au arătat o tendinţă de protecţie a acidului
folic împotriva CCR dar efectul nu este statistic semnificativ (96). Potack şi col.
(97) sugerează că, dat fiind faptul că acidul folic este sigur şi ieftin, suplimentarea
ar trebui să fie luată în considerare la toţi pacienţii pentru reducerea riscului de
CCR. Un studiu din Israel a sugerat că tratamentul cu statine este asociat cu o
reducere a riscului de CCR cu 94% la pacienţii cu BII (98), dar acest potenţial
beneficiu are nevoie de investigaţii suplimentare.

Mesaje pentru practician


• BII sunt afecţiuni cu remisiuni şi recăderi frecvente grevate de o multi-
tudine de complicaţii, atât intestinale cât şi extraintestinale.
• Megacolonul toxic este o complicaţie cu potenţial letal ce poate fi preci-
pitată de efectuarea intempestivă a clismei baritate şi a colonoscopiei
(chiar pregătirea pentru acestea).
• Colonoscopia totală este contraindicată în megacolonul toxic datorită
riscului de perforaţie.
• Fistulele pot precede sau pot coincide cu diagnosticul de BC.
• Pentru evaluarea unei fistule perianale în BII se poate recurge la tomo-
grafie computerizata (CT), fistulografie, RMN şi EUS.
• Drenajul radiologic percutan a devenit un tratament din ce în ce mai
comun pentru abcesele din BII, mai ales atunci când acestea sunt simple,
bine definite şi uniloculare.
• Până la o treime din pacienţi dezvoltă cel puţin o stenoză la 10 ani de la
diagnostic.
• Hemoragiile sunt complicaţii mai rare dar severe ale BII, în mana-
gementul cărora un rol foarte important îl pot avea Ac anti TNF.
• Cancerul colorectal este complicaţia de temut pe termen lung, pacienţii cu
BII având un risc de 20 de ori mai mare faţă de populaţia generală.
• Pacienţii cu BII ce depăşeşte rectul şi cu o evoluţie de cel puţin 8 ani
trebuie evaluaţi colonoscopic şi biopsiaţi la fiecare 1-2 ani, pentru detec-
tarea precoce a dispaziei.
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 249

Bibliografie

1. Agrawal D, Rukkannagri S, Kethu S. Pathogenesis and clinical approch to extraintestinal mani-


festations of inflammatory bowel disease. Minerva Gastroenterol Dietol 2007;53(3)233-48.
2. World Gastroenterology Organisation (WGO). World Gastroenterology Organisation Global
Guideline. Inflammatory bowel disease a global perspective. Munich, Germany: World Gastro-
enterology Organisation (WGO) 2009.
3. Jalan KN, Sircus W, Card WI et al. An experience of ulcerative colitis I toxic dilatation in 55
cases. Gastroenterology 1969;57:68-82.
4. Sheth SG, LaMont JT. Toxic Megacolon. Lancet 1998;351;509-513.
5. Gan SI, Beck PL. A new look at toxic megacolon; an update and review of incidence, etiology,
pathogenesis, and management. An J Gastroenterol 2003;98:2363-2371.
6. Greenstein AJ, Sachar DB, Gibas A et al. Outcame of toxic dilatation in ulcerative and Crohn’s
colitis. J Clin Gastroenterol 1985;7:137-143.
7. Latelle G, Vernia P, Viscido A, et al. GI distension in severe ulcerative colitis. An J Gastro-
enterol 2002;97;1169-1175.
8. Mc Donald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged
from US,short stay hospitals,1996-2003. Emerg Infect Dis 2006;12 409-415.
9. Severe Clostridium difficile-associated disease in populations previously at low risk-four states,
2005, Morb Mortal Wkly Rep 2005;54;1201-1205.
10. Caudiotto A, Pascoli I, Gritti A et al. Toxic megacolon complicating aClostridium difficile
infection in a pregnant woman. J.Med Microbiol 2010;59(P+1);124-126.
11. Autenrieth DM, Baumgart, DC. Toxic megacolon. Inflamm Bowel Dis 2002;18: 584–591.
doi: 10.1002/ibd.21847.
12. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease;clinical aspects and established and
evolving therapies. Lancet 2007;369:1641-1657.
13. Aush C, Maddoff RD, Gnant M, et al. A etiology and surgical management of toxic megacolon.
Colorectal Dis 2006;8:195-201.
14. Reddy SN, Bazzochi G, Chan S, et al. Colonic motility and transit in health and ulcerative
colitis. Gastroenterology 1991;101:1289-1297.
15. Buckell NA, Williams GT, Bartam CL et al. Deph of ulceration in acute colitis, corelation with
outcome and clinical and radiologic features. Gastroenterology 1980;79:19-25.
16. Palatka K, Serfozo Z, Vereb Z, et al. Changes in the expression and distribution of the inducible
and endothelial nitric oxide synthase in mucosal biopsy specimens of inflammatory bowel
disease. Scand J Gastroenterol 2005;40:670-680.
17. Mourelle M, Vilaseca J, Guarner F, et al. Toxicdilatation of colon in a rat model of colitis is
linked to an inducible form of nitric oxide synthase. Am J Physiol 1996;270(3P+1):G425-43.
18. Present DH. Toxic megacolon. Med Clin North Am. 1993;77:1129-1148.
19. Fazio VW. Toxic megacolon in ulcerative colitis and Crohn's colitis. Clin Gastroenterol
1980;9:389-407.
20. Maconi G, Sampietro GM, Ardizzone S, et al. Ultrasonographic detection of toxic megacolon in
inflammatory bowel diseases. Dig Dis Sci 2004;49:138-142.
21. Imbriaco M, Balthazar EJ. Toxic megacolon: role of CT in evaluation and detection of
complications. Clin Imaging 2001;25:349-354.
22. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College of
Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2010;105:501-523; quiz 24.
23. Travis SP, Stange EF, Lemann M, et al. European evidence-based Consensus on the
management of ulcerative colitis: current management. J Crohns Colitis 2008;2:24-62.
24. Travis SP, Stange EF, Lemann M, et al. European evidence-based Consensus on the
management of ulcerative colitis: current management. J Crohns Colitis 2008;2:24-62.
25. Schwartz DA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, et al. The natural history of fistulizing Crohn's
disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002;122:875-880. Abstract
26. Schwartz DA, Loftus EV Jr, Tremaine WJ et al. The natural history of fistulizing Crohn s
disease in Olmsted County, Minnesota, Gastroenterology 2002;122:875-880.
250 Bolile inflamatorii intestinale

27. Judge TA, Lichenstein GR. Fistulizing Crohn's Disease. Kirsner's Inflammatory Bowel Diseases.
6th ed. New York: W. B. Saunders; 2004:700-716.
28. Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD. A classification of fistula-in-ano. Br J of Surg 1976;63:1-2.
29. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in
Crohn disease. Ann Intern Med 2001;135:906-918.
30. Jennifer Jones, MD, William Tremaine, MD. Evaluation of Perianal Fistulas in Patients With
Crohn's Disease. Med Gen Med 2005;7(2):16.
31. UpToDate. The role of imaging tests in the evaluation of anal abscesses and fistulas. UpToDate,
Inc.; 2005. Available at: http://patients. uptodate. com/topic. asp?file=gi_dis/24663Accessed
April 27, 2005.
32. Yan-Fei Zhu, Guo-Qing Tao, Ning Zhou and Chen Xiang. Current treatment of rectovaginal
fistula in Crohn’s disease. World J Gastroenterol 2011;17(8):963-967.
33. Yamaguchi A, Matsui T, Sakurai T, et al. The clinical characteristics and outcome of intra-
abdominal abscess in Crohn's disease. J Gastroenterol 2004;39:441-8.
34. Jawhari A, Kamm MA, Ong C, et al. Intra-abdominal and pelvic abscess in Crohn's disease:
Results of noninvasive and surgical management. Br J Surg 1998;85:367-71.
35. Garcia JC, Persky SE, Bonis PA, et al. Abscesses in Crohn's disease: Outcome of medical versus
surgical treatment. J Clin Gastroenterol 2001;32:409-12.
36. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. The Practice Parameters Committee of the
American College of Gastroenterology. Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastro-
enterol 2009; 104:465–483; doi:10. 1038/ajg. 2008. 168; published online 6 January 2009.
37. Sandborn WJ. Optimizing anti-tumor necrosis factor strategies in inflammatory bowel disease.
Curr Gastroenterol Rep 2003;5:501-505.
38. Jakobovits J, Schuster MM. Metronidazole therapy for Crohn's disease and associated fistulae.
Am J Gastroenterol 1984;79:533-540.
39. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M et al. Incidence and importance of antibody responses to
infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol
Hepatol 2004;2:542-553.
40. Casola G, Van Sonnenberg E, Neff C. Abscesses in Crohn's disease: Percutaneous drainage.
Radiology 1987;163:19-22.
41. Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of disease behaviour of Crohn`s disease.
Inflamm Bowel Dis 2002;8:244–50.
42. Fukumoto A, Tanaka S, Yamamoto H, et al. Diagnosis and treatment of small-bowel stricture by
double balloon endoscopy. Gastrointest Endosc 2007;66:S108-12.
43. Nikolaus S, Schreiber S. Diagnostics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2007;
133:1670-89.
44. Loly C, Belaiche J, Louis E. Predictors of severe Crohn's disease. Scand J Gastroenterol
2008;43:948–54.
45. Louis E, Michel V, Hugot JP, et al. Early development of stricturing or penetrating pattern in
Crohn's disease is influenced by disease location, number of flares, and smoking but not by
NOD2/CARD15 genotype. Gut 2003;52:552-7.
46. Adler J, Rangwalla SC, Dwamena BA, et al. The prognostic power of the NOD2 genotype for
complicated Crohn's disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:699-712.
47. Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, et al. Natural history of Crohn's disease in a population-
based cohort from Cardiff (1986–2003): a study of changes in medical treatment and surgical
resection rates. Gut 2010;59:1200-6.
48. Maglinte DD, Bender GN, Heitkamp DE, et al. Multidetector-row helical CT enteroclysis.
Radiol Clin North Am 2003;41:249-62.
49. Fiorino G, Bonifacio C, Peyrin-Biroulet L, et al. Prospective comparison of computed tomo-
graphy enterography and magnetic resonance enterography for assessment of disease activity and
complications in ileocolonic Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1073-80.
50. Negaard A, Paulsen V, Sandvik L, et al. A prospective randomized comparison between two
MRI studies of the small bowel in Crohn's disease, the oral contrast method and MR entero-
clysis. Eur Radiol 2007;17:2294-301.
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 251

51. 51. T. Mueller, B. Rieder, G. Bechtner, A. Pfeiffe-The Response of Crohn's Strictures to Endo-
scopic Balloon Dilation. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(6):634-639.
52. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up of patients with Crohn's disease.
Relationship between the clinical pattern and prognosis. Gastroenterology 1985;88:1818-25.
53. Armuzzi A, Van Assche G, Reinisch W, et al. Results of the 2nd scientific workshop of the
ECCO (IV): therapeutic strategies to enhance intestinal healing in inflammatory bowel disease. J
Crohn's Colitis 2012;6:492-502.
54. Florian Rieder, Ellen M Zimmermann, Feza H Remzi, William J Sandborn. Crohn's Disease
Complicated by Strictures. Gut 2013;62(7):1072-1084.
55. Froehlich F, Juillerat P, Pittet V, et al. Maintenance of surgically induced remission of Crohn's
disease. Digestion 2007;76:130-5.
56. Scimeca D, Mocciaro F, Cottone M, et al. Efficacy and safety of endoscopic balloon dilation of
symptomatic intestinal Crohn's disease strictures. Dig Liver Dis 2011;43:121-5.
57. Hoffmann JC, Heller F, Faiss S, et al. Through the endoscope balloon dilation of ileocolonic
strictures: prognostic factors, complications, and effectiveness. Int J Colorectal Dis 2008;23:
689-696.
58. Attar A, Maunoury V, Vahedi K, et al. Safety and efficacy of extractible self-expandable metal
stents in the treatment of Crohn's disease intestinal strictures: a prospective pilot study. Inflamm
Bowel Dis 2012;18:1849–54.
59. Branche J, Attar A, Vernier-Massouille G, et al. Extractible self-expandable metal stent in the
treatment of Crohn's disease anastomotic strictures. Endoscopy 2012;44(Suppl. 2) 325-6.
60. Roy P, Kumar D. Strictureplasty. Br J Surg 2004;91:1428-37.
61. Jobanputra S, Weiss EG. Strictureplasty. Clin Colon Rectal Surg 2007;20:294-302.
62. Pardi DS, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Alexander GL, Balm RK, Gostout CJ. Acute
major gastrointestinal hemorrhage in inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1999;
49:153-157.
63. Robert JR, Sachar DB, Greenstein AJ. Severe gastrointestinal hemorrhage in Crohn‘s disease.
Ann Surg 1991;213:207-211.
64. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, et al. World Gastroenterology Organization Practice
Guidelines for the Diagnosis and Management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Dis 2010;6:
112-124.
65. Belaiche J, Louis E, D’Haens G, Cabooter M, et al. Acute lower gastrointestinal bleeding in
Crohn’s disease: characteristics of a unique series of 34 patients. Belgian IBD Research Group.
Am J Gastroenterol 1999;94:2177-2181.
66. Lazarev M, Ullman T, Schraut WH, Kip KE, Saul M, Regueiro M. Small bowel resection rates
in Crohn’s disease and the indication for surgery over time: experience from a large tertiary care
center. Inflamm Bowel Dis 2010;16:830-835.
67. Papi C, Gili L, Tarquini M, Antonelli G, Capurso L. Infliximab for severe recurrent Crohn’s
disease presenting with massive gastrointestinal hemorrhage. J Clin Gastroenterol 2003;36:
238-241.
68. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, Lichtiger
S, D’Haens G, Diamond RH, Broussard DL, et al. Infliximab, azathioprine, or combination
therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010;362:1383-1395.
69. Satimai A, Surasak E, Infliximab stopped severe gastrointestinal bleeding in Crohn's disease.
World J Gastroenterol 2012;18(21):2730-2734.
70. Crohn BB. The sigmoidoscopic picture of chronic ulcerative colitis (non-specific) Amer J Med
Sci 1925;170:220-228.
71. Munkholm P. Review article: the incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory
bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18 Suppl 2:1-5.
72. Calkins BM, Lilienfeld AM, Garland CF, Mendeloff AI. Trends in incidence rates of ulcerative
colitis and Crohn’s disease. Dig Dis Sci 1984;29:913-920.
73. Munkholm P, Loftus EV, Reinacher-Schick A, Kornbluth A, Mittmann U, Esendal B. Prevention
of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates.
Digestion 2006;73:11-19.
252 Bolile inflamatorii intestinale

74. Eaden, J. A, Abrams, K. R &Mayberry, J. F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis:a
meta-analysis. Gut 2001;48:526-535, ACG 2011.
75. Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Metaanalysis:colorectal and small bowel cancer risk in
patients with Croh’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1097-1104.
76. Annual Postgraduate Course, American College of Gastroenterology, Prevention of Cancer in
IBD, Thomas A Ulman, 2011, 196-198.
77. Hamilton SR, Aaltonen LA, eds, Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System,
Lyon, France: IARC Press;2000. World Health Organization Classification of Tumours;vol 2.
78. Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease; stan-
dardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983;14 (11);931-968.
79. Harpaz N, Polydorides A. Colorectal Dysplasia in IBD. Pathology, Clinical Implications, and
Pathogenesis. Arch Pathol Lab Med 2010;134:876-895.
80. Zisman TL, Rubin DT. Colorectal cancer and dysplasia in inflammatory bowel disease. World J
Gastroenterol 2008;14:2662-2669.
81. Itzkowitz SH. Molecular biology of dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease.
Gastroenterol Clin North Am 2006;35:553-571.
82. Itzkowitz SH, Present DH. Consensus conference: Colorectal cancer screening and surveillance
in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:314-321.
83. Ullman T, Croog V, Harpaz N, Sachar D, Itzkowitz S. Progression of flat low-grade dysplasia to
advanced neoplasia in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;125:1311-1319.
84. Odze RD. Adenomas and adenoma-like DALM s in cronic ulcerative colitis:a clinical,
pathological and molecular review. Am J Gastroenterol 1999;94:1746-1750.
85. Eaden JA, Ward BA, Mayberry JF. Guidelines for screening and surveillance of asymptomatic
colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2002;51(Suppl. 5), V10-V12
86. Peter R Mc Nally, GI/Liver secret plus, fourth edition 2010, 304-310.
87. Peppercorn M, Odze R. Colorectal cancer surveillance in inflammatory bowel disease. Up-To-
Date Mar 2013.
88. The AGA Institute Medical Position Panel. AGA Medical Position Statement on the diagnosis
and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010:
138:138:738-745.
89. Friedman S, Odze RD, Farraye FA. Management of neoplastic polyps in inflammatory bowel
disease. Inflamm Bowel Dis 2003;9(4):260-6.
90. Sostegni R, Baronio M, Daperno M, Rocca R, Pera A. Cosa fare se si rileva un polipo del colon
in un soggeto con IBD? Giorn Ital End Dig 2010;33:137-140.
91. Dyson JK, Rutter MD. World J Gastroenterol 2012;18(29):3839–3848.
92. Siegel CA, BE Sands. Risk factors for colorectal cancer in Crohn’s colitis:a acse control study.
Inflam Bowel Dis 2006;12(6);491-496.
93. Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, Bronner MP, Kimmey MB, Kowdley KV, Brentnall TA.
Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative
colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001;134:89-95.
94. Pardi DS, Loftus EV, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemo-
preventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastro-
enterology 2003;124:889-893.
95. Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL, Kane SV, Hanauer SB. Effect of folate supplementation
on the incidence of dysplasia and cancer in chronic ulcerative colitis. A case-control study.
Gastroenterology 1989;97:255-259.
96. Lashner BA, Provencher KS, Seidner DL, Knesebeck A, Brzezinski A. The effect of folic acid
supplementation on the risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology
1997;112:29–32.
97. Potack J, Itzkowitz SH. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Gut Liver 2008;2:61-73.
98. Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK,
Rennert G. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2005;352:2184-2192.
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale 253

Tulburările metabolismului osos


în bolile inflamatorii intestinale
Roxana Maxim, Răzvana Dănulescu, Camelia Cojocariu

Obiective educaţionale
• Date generale privind complicaţiile osteometabolice în bolile inflamatorii
intestinale.
• Identificarea factorilor de risc ai osteoporozei.
• Fiziopatologia osteoporozei.
• Tratamentul complicaţiilor osteometabolice din bolile inflamatorii intestinale.

Date generale
Bolile inflamatorii intestinale (BII) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni
idiopatice a căror patogeneză este incomplet elucidată. Modificarea microbiotei
intestinale şi creşterea permeabilităţii intestinale se pare că joacă un rol important
în dezordinea imunologică care determină în timp leziunile gastrointestinale (1).
Manifestările extraintestinale ale bolii Crohn (BC) şi rectocolitei ulcerohe-
moragice (RCUH) sunt numeroase: artropatiile periferice şi centrale (sacroileita,
spondilitele, artrite ale articulaţiilor mici şi mari), boala metabolică a osului, mani-
festări cutanate (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum, sindrom Sweet);
manifestări oculare (uveite, episclerite), boala hepatobiliară, complicaţii vasculare
(tromboze venoase), manifestări cardiopulmonare, anemie feriprivă sau deficienţa
de fier.
Pacienţii cu boli inflamatorii intestinale au un risc crescut de osteoporoză. Pe
plan mondial, osteoporoza constituie în prezent o problemă de sănătate cu impact
semnificativ atât asupra calităţii vieţii pacienţilor cât şi asupra sistemului sanitar.
Riscul fracturilor este principalul indicator în funcţie de care se evaluează efectele
osteoporozei. Dacă în populaţia generală se apreciază că osteoporoza determină
peste 200.000 de fracturi în fiecare an în Marea Britanie (2,3), iar în SUA se esti-
mează că una din 2 femei şi unul din cinci bărbaţi vor avea cel puţin o fractură
secundară osteoporozei (4), incidenţa fracturilor în rândul pacienţilor cu BII este cu
40% mai mare comparativ cu populaţia generală (5).
Osteoporoza este caracterizată printr-o reducere a densităţii minerale osoase
şi microarhitectura deteriorată a ţesutului osos. Factorii de risc pentru osteoporoză
254 Bolile inflamatorii intestinale

şi risc crescut de fracturi (secundar reducerii densităţii minerale osoase) în popu-


laţia generală sunt prezentaţi în Tabelul I. Este important de reţinut că dacă o parte
dintre aceşti factori nu pot fi influenţaţi, mulţi dintre ei pot fi modificaţi şi ajustaţi
(Tabelul I). Corticoterapia poate predispune la fracturi independent de efectul pe
densitatea minerală osoasă (6-9), efect corelat în special cu dozele mari de cortizon
administrate şi mai puţin cu efectele cumulative (10); după întreruperea cortico-
terapiei riscul de fracturi se reduce semnificativ (11,12).
Tabelul I. Factorii de risc pentru osteoporoză/risc de fracturi secundari reducerii
densităţii minerale osoase
Risc crescut Risc mediu
Nemodificabili Nemodificabili
− Vârsta peste 70 ani − Sex feminin
− Antecedente de fracturi − Menopauză precoce (sub 45 ani) fără
osteoporotice tratament
− Perioadă activă de concepţie scurtă
(sub 30 ani)
− Menarha tardivă, după 15 ani
− Antecedente familiale de fracturi
osteoporotice
Modificabili Modificabili
− Deficit ponderal (IMC<20 kg/m2 sau − Fumat
G<40 kg) − Aport alimentar de calciu redus
− Scădere ponderală peste 10% din
greutate
− Sedentarism
− Tratament anticonvulsivant
− Administrare cronică de inhibitori ai
pompei de protoni
− Unele antidiabetice orale
(tiazolidindione)

Fiziopatologia osteoporozei asociată bolilor inflamatorii intestinale este


multifactorială şi prea puţin înţeleasă (13,14). Dintre factorii de risc cel mai frec-
vent incriminaţi amintim corticoterapia, deficienţele nutriţionale, hormonii sexuali,
inflamaţia cronică, fumatul, anomalii ale metabolismului calciului, afectarea exten-
sivă a intestinului subţire sau rezecţii intestinale, complicaţiile hepatobiliare sau
utilizarea cronică de colestiramină care poate antrena tulburări în absorbţia calciu-
lui şi a vitaminei D (15) (Tabelul II).
Având în vedere că fracturile sunt principala consecinţă a steoporozei este
important de evaluat riscul de apariţie a fracturilor la pacienţii cu BII. O meta-
analiză a 8 studii efectuate la pacienţii cu BII a subliniat că riscul de fractură este
moderat crescut faţă de populaţia generală (16-23). Riscul relativ pentru apariţia
fracturilor este de 1.3 în BC şi de 1.4 la pacienţii cu RCUH, dar trebuie subliniat că
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale 255

majoritatea studiilor au evaluat riscul fracturilor la nivelul şoldului făcând abstrac-


ţie de cele la nivelul coloanei vertebrale. Se pare că riscul fracturilor vertebrale este
subestimat; doar două studii au analizat riscul fracturilor vertebrale la pacienţii cu
BC, relatând o incidenţă de 14-22% în rândul pacienţilor cu BC (22,23).

Tabelul II. Factorii de risc pentru osteopenie/osteoporoză


în bolile inflamatorii intestinale
Malnutriţia
Malabsorbţia vitaminei K, D şi calciului
Densitate minerală osoasă scăzută
Statusul de inflamaţie cronică
Tipul de boală inflamatorie (CU vs BC)
Vârsta înaintată
Sexul feminin
Imobilizare prelungită
Utilizare de corticosteroizi
Fractura pe os patologic
Hipogonadism
Fumatul
Rezectii intestinale
Sedentarism
Consum de alcool

Studiile iniţiale care au evaluat incidenţa tulburărilor metabolismului osos în


bolile inflamatorii intestinale au arătat că alterarea metabolismului osos în mo-
mentul diagnosticului bolii inflamatorii a fost mai pronunţată în rândul pacienţilor
cu BC faţă de cei având RCUH (5,24). Jahnsen şi col. au menţionat că scorurile Z
sunt mai reduse la pacienţii cu BC comparativ cei cu RCUH sau pacienţii sănătoşi
(5). Scorul Z reprezintă deviaţia standard a densităţii osoase faţă de densitatea
medie osoasă a persoanelor de aceeaşi vârstă şi acelaşi sex. Noble şi col. au con-
semnat că indicele de masă corporală este cel mai puternic factor de risc indepen-
dent asociat cu osteoporoza (14). Kanis şi col. au demonstrat că probabiliatea de a
se produce o fractură creşte odată cu descreşterea scorului T şi cu vârsta (13).
Scorul T reprezintă deviaţia standard a densităţii osoase faţă de densitatea osoasă
medie a tinerilor adulţi de acelaşi sex şi aceeaşi etnie. Analiza datelor din studiile
ce au evaluat prevalenţa densităţii minerale reduse la pacienţii cu BII a concluzio-
nat că aceasta este moderat scăzută (atât la pacienţii cu BC cât şi la cei cu RCUH)
comparativ cu populaţia generală (6). S-a observat că la peste jumătate din pa-
cienţii cu BII scorul T are valori ce indică osteopenie/osteoporoză; scăderea sco-
rului Z este moderată atât la pacienţii cu BC, cât şi la cei cu RCUH la toate nivelele
evaluate: -0.5 şi -0.7 la nivel vertebral şi respectiv la nivelul şoldului la pacienţii cu
BC şi -0.1 şi -0.3 la cei cu RCUH (6). Rezultatele acestor studii sunt discutabile
(reprezintă în acelaşi timp o provocare pentru studii mai ample): cele mai multe
256 Bolile inflamatorii intestinale

studii au fost realizate pe loturi extrem de reduse numeric (din 40 de studii doar 8
au inclus mai mult de 100 de pacienţi), şi în cele mai multe au fost raportate doar
datele de la pacienţii cu BII, fără raportare la populaţia generală (acest aspect pune
sub semnul întrebării rezultatele referitoare la riscul real al fracturilor). Trebuie
subliniat şi faptul că doar un singur studiu a fost caz-control, toate celelate fiind
observaţionale, limitele acestor studii fiind cunoscute (6).
Pentru evaluarea riscului de fractură au fost elaboraţi doi algoritmi: FRAX şi
Qfracture. FRAX constituie un instrument eficient pentru evaluarea riscului de
fractură şi poate fi folosit la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 40 şi 90 de ani,
independent de valorile densităţii minerale osoase. Qfracture are la bază un algo-
ritm ce permite identificarea riscului de fractură de şold sau osteoporotică şi poate
fi utlizat la pacientii cu vârsta cuprinsă între 30 şi 84 de ani (4).
Importanţa scorului T în termenii estimării riscului de fractură diferă în
funcţie de vârstă (6). Spre exemplu, un scor T -2 este ascociat cu o probabilitate de
9.2% de apariţie a unei fracturi în următorii 10 ani la pacientele tratate cu preparate
non-steroidiene cu vârsta peste 50 de ani, dar la 70 de ani această probabilitate este
de două ori mai mare (13) (Tabelul III).
Tabelul III. Probabiliatea (%) estimată pe o perioadă
de 10 ani de apariţie a fracturilor de şold, coloană vertebrală,
humerus sau antebraţ distal la pacienţii trataţi cu preparate
non-steroidiene în functie de scorul T al colului femural (13)

T-score
Vârsta (ani) +1 0 -1 -2 -3 -4
Femei
50 2.4 3.8 5.9 9.2 14.1 21.3
60 3.2 5.1 8.2 13.0 20.2 30.6
70 4.3 7.1 11.5 18.3 28.4 42.3
80 4.6 7.7 12.7 20.5 31.8 46.4
Bărbaţi
50 1.2 2.0 3.4 5.8 9.6 15.9
60 1.6 2.7 4.5 7.3 11.8 18.7
70 2.3 3.8 6.2 10.0 16.0 25.0
80 3.6 5.8 9.3 14.7 22.6 33.3

În concluzie, referitor la incidenţa osteoporozei în BII trebuie subliniate


şi reţinute următoarele precizări ale Societăţii Americane de Gastroenterologie
(American Gastrointestinal Association – AGA): osteomalacia şi deficienţa vitami-
nei D nu sunt foarte frecvente în BII şi este puţin probabil ca acestea să fie cauzele
principale ale reducerii densităţi minerale osoase; dealtfel, BII influenţează modest
densitatea minerală osoasă, reducerea scorului Z fiind de aproximativ -0.5 faţă de
populaţia generală. Mult timp supraestimată, prevalenţa totală a osteoporozei (scor
T-2.5) este de doar 15% la pacienţii cu BII; este mult influenţată de vârsta pa-
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale 257

cienţilor (mai frecventă în rândul pacienţilor vârstnici) şi nu există diferenţe semni-


ficative între pacienţii de sex masculin şi cei feminin, nici între cei cu BC şi
RCUH. La pacienţii cu BII corticoterapia este variabila cea mai strâns corelată cu
riscul de osteoporoză, dar este dificil de diferenţiat între efectul corticoterapiei şi
cel al activităţii inflamatorii asupra densităţii osoase întrucât cele două sunt strâns
legate. La pacienţii cu BII riscul relativ de fractură este cu 40% mai mare com-
parativ cu populaţia generală şi creşte odată cu vârsta, iar markerii osoşi biochimici
nu se corelează suficient de bine cu densitatea minerală osoasă sau cu ritmul pier-
derii osoase ca analize de rutină (25).
În prezent nu există o explicaţie unanim acceptată a patogenezei pierderii
masei osoase la pacienţii cu boală inflamatorie activă sau cronică. Viziunea sim-
plistă a anomaliilor scheletale văzute în BII legate de carenţa de vitamina D şi
calciu este în prezent combătută de date ştiinţifice privind existenţa unei complexe
reţele de comunicare şi semnalizare compusă din mediatori proinflamatori ce
influenţează balanţa delicată între activitatea osteoblastelor şi osteoclastelor (26).

Fiziopatologia osteoporozei în bolile inflamatorii intestinale


Patogeneza osteopeniei şi a osteoporozei în BII este rezultanta alterării echi-
librului între formarea şi resorbiţia osoasă. Mecanismele implicate în producerea
bolii osoase au fost împărţite în două mari categorii: pe de o parte statusul nutri-
ţional deficitar şi malabsorbţia (afectând în particular absorbţia vitaminei D, K şi
homeostazia Ca) şi, în al doilea rând, statusul proinflamator indus de inflamaţia
cronică intestinală şi prezenţa mediatorilor serici IL-1, IL-6, TNF (26).
Mineralul osos reprezintă componenta anorganică a matricei extracelulare şi
se numeşte hidroxiapatită. Compoziţia mineralului osos reprezintă două treimi din
materialul osos şi este reprezentată de sărurile de calciu, în special sub formă de
fosfat de calciu, sodiu, magneziu. Cortizolul, tiroxina şi PTH-ul favorizează rezorb-
ţia osteolitică. Corticoizii reduc osteoformarea prin inhibarea sintezei de colagen,
diminuarea absorbţiei calciului, cu creşterea tranzitorie a calciuriei. Hormonii se-
xuali promovează osteoformarea (27).
Aportul nutritiv normal de proteine, calciu şi fosfor, alături de vitaminele C
şi D ar favoriza osteoformarea şi creşterea osoasă. Hipocalcemia alimentară şi
avitaminoza C sunt însoţite de osteoporoză, iar hipofosfatemia prin avitaminoza D
împiedică mineralizarea osoasă ducând la osteomalacie (28).
Osul suferă modificări structural-funcţionale pe tot parcursul vieţii (27-30).
Mişcarea, presiunile, tracţiunile pe direcţii paralele la liniile de forţă ale structurilor
osoase sunt factorii mecanici necesari pentru viabilitatea osului în sensul stimulării.
Imobilitatea şi absenţa mişcării favorizează procesele de osteoliză şi determină
osteoporoză. Imobilizarea prelungită la pat care evoluează cu un bilanţ negativ al
calciului, demineralizarea osoasă, rarefacţiile osoase şi apariţia de calculi renali
pun problema factorilor mecanici în reglarea echilibrului calcic în os.
258 Bolile inflamatorii intestinale

Principalii factori responsabili de reducerea densităţii minerale osoase la


pacienţii cu BII
Caractere demografice (vărstă, sex, indice de masă corporală)
În mod clasic pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi la apariţia manifestărilor
osteoporotice şi cei mai mulţi pacienţi cu BII cu manifestări osteoarticulare (su-
biective sau paraclinice) sunt de regulă cu vârstă avansată (6). În BII rezultatele nu
sunt deocamdată elocvente: Haugeberg şi col. (32) au constatat că pacienţii cu BC
cu densitate minerală osoasă au fost mai tineri comparativ cu cei cu densitate
osoasă normală (33.6 vs. 41.1 ani la nivel lombar, p= 0.02; 34.7 vs. 41.5 ani la nivelul
colului femural). Rezultatele acestui studiu ar putea fi considerate nesemnificative,
dar Kuisma şi col. (33) au semnalat deasemenea că osteopenia la pacienţii cu BC
este mai frecventă la pacienţii tineri. Analizele univariante şi atribuirea unui rol
important al vârstei în patogeneza şi incidenţa osteoporozei la pacienţii cu BII sunt
cu mare probabilitate puţin importante: în studiul lui Haugeberg, dozele cumulative
de cortizon s-au dovedit a avea impact mai important decât vârsta asupra compli-
caţiilor osteometabolice, iar în studiul lui Kusima cei mai mulţi pacienţi cu densi-
tate minerală osoasă redusă au avut în evoluţie multe episoade de acutizări ale BII,
de multe ori dificil de controlat terapeutic. Este probabil ca şi vârsta pacientului în
momentul diagnosticului BII să influenţeze incidenţa complicaţiilor osteometa-
bolice; se pare că pacienţii diagnosticaţi cu BC la vârste tinere, sub 18 ani, sunt mai
predispuşi la aceste complicaţii: vârsta medie de diagnostic la pacienţii cu BC cu
modificări osteoarticulare este de 24.3 ani vs. 32.4 ani la cei cu densitate minerală
osoasă normală (p=0.02) (32).
Deşi în populaţia generală sexul feminin este unul din factorii majori de risc
pentru osteoporoză, majoritatea studiilor au arătat că atât la pacienţii cu BC, cât şi
cu RCUH densitatea minerală redusă este întâlnită în special la pacienţii de sex
masculin (34-37). O explicaţie probabilă, dar deocamdată nedocumentată, pentru
incidenţa crescută a osteoporozei la pacienţii de sex masculin ar putea fi dată de
hipogonadism (estimat la 6% în unel studii) (6,38).
Scăderea ponderală şi indicele de masă corporală redus sunt condiţii recu-
noscute a fi asociate cu osteoporoza, condiţii regăsite la mulţi pacienţi cu BII.
Vechimea BII
Deşi nu toate studiile nu precizează că vechimea BII influenţează incidenţa
osteoporozei, cele mai multe relatează că vechimea BII şi mai ales perioadele de
activitate a bolii reprezintă unul dintre cei mai importanţi factori predispozanţi
pentru apariţia tulburărilor manifestărilor osteoarticulare metabolice (6).
Caracteristicile BII (activitate, localizare, etc)
Mult timp s-a considerat că osteoporoza este mult mai frecventă la pacienţii
cu BC comparativ cu cei cu RCUH, fapt explicat prin tulburările de malabsorbţie
determinate de modificările inflamatorii (prezente la toţi pacienţii cu BC cu afec-
tare ileală extinsă) sau de rezecţiile ileale la aceşti pacienţi. Studii recente au
evidenţiat însă că incidenţa osteoporozei este asemănătoare sau fără diferenţe
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale 259

semnificative statistic în cele două forme de BII. Faptul că la pacienţii cu BII care
rămân în remisiune de durată s-a constatat normalizarea densităţii minerale osoase
sugerează că în patogeneza tulburărilor metabolismului osos la pacienţii cu BII un
rol important îl are procesul inflamator specific acestei patologii (reffit). Mai mult,
o serie de markeri ce apreciază activitatea bolii (hipolbuminemia, leucocitoza,
trombocitoza,creştera CRP, etc) se asociază cu scăderea densităţii minerale osoase
şi cu riscul fracturilor osteoporotice (32-34,37,39). Localizarea BII nu influenţează
densitatea minerală osoasă (24,35,39,40), dar pacienţii cu BC cu rezecţii chirurgi-
cale se pare că sunt mai predispuşi la complicaţii osteometabolice (40).
Corticoterapia
Am precizat mai sus că administrarea de preparate cortizonice au ca efect
secundar recunoscut reducerea densităţii minerale osoase şi că este dificil de apre-
ciat dacă modificările osteoarticulare metabolice trebuiesc atribuite BII sau efec-
telor secundare ale corticoterapiei. Atât timp cât corticoterapia este indicată la
pacienţii cu BII activă este greu de spus care element determină osteoporoza: acti-
vitatea sau severitatea BII, efectele secundare ale corticoterapiei. Budesonidul,
corticoid cu efecte terapeutice comparabile cu corticoterapia sistemică dar cu efecte
secundare reduse, se asociază mai frecvent cu reducerea densităţii minerale osoase
comparativ cu prednisolonul (41). În literatura de specialitate se menţionează că
pacienţii cu afecţiuni cu indicaţie de corticoterapie de durată (BII, artrită reuma-
toidă, boli pulmonare obstructive, etc) dezvoltă în timp reducerea densităţii mine-
rale osoase, interpretată ca osteoporoză corticoid indusă (JCC).
Malabsorbţia intestinală este implicată în patogeneza bolilor inflamatorii
intestinale (BII). Reducerea consumului de lapte şi brânzeturi ca urmare a intole-
ranţei la lactoză asociată poate împiedica constituirea depozitelor optimale de
calciu şi poate favoriza osteoporoza (6). La nivelul tractului intestinal, absorbţia
calciului se produce în special la nivel duodenal şi jejun proximal. Bilanţul calciu-
lui depinde de aportul alimentar, de intensitatea proceselor de absorbţie şi excreţie
gastrointestinală şi renală, precum şi de permanenta mobilizare şi depunere osoasă.
Aportul alimentar zilnic asigură în medie 1000 mg calciu preluate din alimente.
Doar o treime din calciul ingerat se absoarbe la nivel intestinal, iar restul se pierde
odată cu scaunul. Excreţia renală a calciului se realizează similar cu a sodiului, în
funcţie de concentraţia sa plasmatică şi de resorbţia tubulară predominant proximală.
Cu toate acestea, în rândul pacienţilor cu BII valorile serice ale calciului şi fosforului
sunt normale sau cvasinormale (26).
Vitamina D joacă un rol important în homeostazia osoasă. Este percepută ca
un hormon cu efect anabolizant prin creşterea absorbţiei intestinale de calciu,
influenţează diferenţierea osteoblaşilor şi sinteza de matrice osoasă. Vitamina D
este în fapt un modulator al turnover-ului osos (42). Există o serie de teorii în
legatură cu justificarea deficitului de vitamin D în BII dintre care amintim: redu-
cerea absorbţiei intestinale a vitaminei D în special în boala Crohn cu afectarea
intestinului subţire sau rezecţie ileală, insuficienţă renală, aport dietetic redus şi
260 Bolile inflamatorii intestinale

expunere redusă la soare (43). S-a mai postulat că deficitul de vitamina D întreţine
procesul inflamaţie sistemică ca urmare a efectelor sale de modulare exercitate
asupra sistemului imun, însă necesită studii suplimentare (43).

Indicaţii de tratament în BII complicate cu osteoporoză


Reducerea densităţii minerale osoase este frecvent întâlnită în rândul pacien-
ţilor diagnosticaţi cu boala Crohn şi RCUH (20-50%) (44).
Diagnosticul de osteoporoză este realizat prin intermediul testării DEXA:
scor T < -2.5 la pacienţii cu vârsta peste 50 de ani, iar pentru cei sub 50 de ani,
reducerea masei osoase este definită printr-un scor Z < -2.0.
Precizia şi reproductibilitatea rezultatelor extrapolării ecografice şi computer
tomografice nu sunt suficient de bune în condiţiile unor determinări repetate. Testa-
rea DEXA este recomandată la pacienţii cu boala Crohn activă, la cei expuşi în
repetate rânduri la corticoterapie şi la pacienţii cu evoluţia îndelungată a bolii.
Identificarea osteoporozei este asociată cu un risc peste medie de a dezvolta
fracturi şi atenţionează asupra necesităţii instituirii tratamentului de corecţie. Ghi-
durile terapeutice recomandă evaluarea DEXA la următoarele categorii de pacienţi
cu BII: femeile în perioada postmenopauză, cei sub tratament cortizonic sau care
au avut anterior corticoterapie cu durată de cel puţin 3 luni, cei cu antecedente de
fracturi la traumatisme minore şi cei cu vârsta peste 60 ani (25).
Prezenţa osteoporozei este unul (dar nu singurul) factor de risc incriminat în
producerea fracturilor coloanei vertebrale şi a oaselor lungi periferice. Studiile
recente au demonstrat prezenţa fracturilor coloanei vertebrale la pacienţi cu densi-
tate minerală osoasă redusă sau normală, detronând ipoteza că osteoporoza este
principalul factor de risc al fracturilor vertebrale la pacienţii tineri cu BII. Cel mai
puternic factor de predicţie al unei viitoare fracturi îl constituie o fractură verte-
brală anterioară. Există prin urmare o nevoie de studii prospective efectuate în
rândul pacienţilor tineri şi a femeilor aflate în premenopauză cu diagnostic de BII
pentru stabilirea unor instrumente eficiente de evaluare a riscurilor. Tratamentul
osteoporozei este indicat în următoarele cazuri: scor T compatibil cu osteoporoza,
factoti de risc sau antecedente de fracturi anterioare.
Pacienţii aflaţi sub corticoterapie sau cei cu reducerea densităţii minerale
osoase ar trebui să primească suplimente de calciu şi vitamin D. Pacienţii cu focar
de fractură confirmată ar trebui trataţi cu bisfosfonaţi. Eficienţa prevenţiei primare
a fracturii cu bisfosfonaţi nu a fost până în prezent demonstrată la pacienţii cu
boala Crohn activă.
Exerciţiile fizice izotonice, întreruperea fumatului, evitarea exceselor alcoo-
lice şi menţinerea unui aport dietetic adecvat de calciu (1g/zi) sunt benefice. La
femeile aflate în perioada de postmenopauză diagnosticate cu osteoporoză, utili-
zarea regulată a bisfosfonaţilor, calcitonina şi raloxifen reduc sau chiar previn
pierderea masei osoase. Substituţia hormonală de rutină în postmenopauză nu este
recomandată din cauza efectelor adverse. Bărbaţii cu nivel redus al testosteronului
pot beneficia de substituţie hormonală.
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale 261

Bisfosfonaţii cresc densitatea minerală osoasă la pacienţii cu RCUH (6).


Profilaxia fracturilor utilizând bisfosfonaţi şi-a dovedit clar eficienţa în rândul
pacientelor în postmenopauză şi în tratarea osteoporozei corticoid-induse, însă nu
la pacienţii tineri sau la femeile aflate în premenopauză. Tratamentul ar trebui con-
siderat la pacienţii cu factori de risc adiţionali.
Administrarea preparatelor de calciu 500-1000 mg/zi şi vitamina D (800-
1000 UI/zi) creşte densitatea minerală osoasă la pacienţii cu BII. Eficienţa admi-
nistrării acestora în profilaxia fracturilor nu a fost încă demonstrată la pacienţii cu
boală inflamatorie, dar se pare că exercită un efect benefic la cei cu osteoporoză
corticoid-indusă sau în postmenopauză (6).
Pacienţii cu boala activă cronică ar trebui trataţi conform ghidurilor cu medi-
caţie imunosupresoare pentru a evita corticoterapia de durată şi statusul inflamator
cronic. A fost obiectivată prin studii că există o proporţie mare de bolnavi cu boala
Crohn care ajung să-şi normalizeze densitatea osoasă după de 3 ani de remisiune
clinică şi biologică. Medicamente mai noi precum renelatul de stronţiu şi teripa-
ratidul ar putea fi benefice în boala Crohn şi RCUH, dar această terapie necesită
studii prospective suplimentare înainte de a fi recomandată.
La final prezentăm sintetizat principalele metode terapeutice care au drept
scop profilaxia şi tratamentul osteoporozei la pacienţii cu BII, obiectivul principal
al terapiei fiind reprezentat de reducerea riscului de fracturi spontane (Tabelul IV)
(ghid).
Tabelul IV. Metode terapeutice (profilactice şi curative)
ale osteoporozei la pacienţii cu BII
Măsuri profilactice Metode curative
Măsuri generale Bifosfonaţi pe termen lung
− Interzicerea fumatului Terapie substitutivă la bărbaţii cu
− Reducerea/interzicerea consumului de alcool deficit de testosteron
− Combaterea sedentarismului şi încurajarea acti-
vităţii fizice (adaptate capacităţii de efort al pa- În caz de intoleranţă la bifosfonaţi
cienţilor) − Raloxifene
− Regim alimentar adecvat BII − Teriparatide
− Profilaxia deficitului de Ca şi vit D − Calcitonină (spray nazal)
Menţinerea remisiunii BII cu terapie adecvată
− Evitarea corticoterapiei de durată (indicarea
raţională a terapiei imunosupresoare, biologice;
alegerea de preparate cortizonice cu acţiune
intestinală, etc)
− Pacienţi cu necesar de corticoterapie
1. Bifosfonaţi la pacienţii > 65 ani, la cei< 65 ani
dar cu scor T < - 1.5
2. Supliment de Ca şi vit D
Monitorizare DEXA la pacienţii cu risc crescut de
osteoporoză (grupe precizate anterior)
262 Bolile inflamatorii intestinale

Mesaje pentru practicieni


• Reducerea densităţii minerale osoase este frecvent întalnită în rândul
pacienţilor diagnosticaţi cu boala Crohn şi rectocolita ulcerohemoragică
(20-50%).
• Testarea DEXA este recomandată la următoarele categorii de pacienţi
cu BII: femeile în perioada postmenopauză, cei sub tratament cortizonic
sau care au avut anterior corticoterapie cu durată de cel puţin 3 luni, cei
cu antecedente de fracturi la traumatisme minore şi cei cu vârsta peste
60 ani.
• Pacienţii aflaţi sub corticoterapie sau cei cu reducerea densităţii mine-
rale osoase ar trebui să primească suplimente de calciu şi vitamina D.
• Administrarea preparatelor de calciu 500-1000 mg/zi şi vitamina D
(800-1000 UI/zi) cresc densitatea minerală osoasă la pacienţii cu BII.
• Bisfosfonaţii cresc densitatea minerală osoasă la pacienţii cu rectocolita
ulcerohemoragică.
• Exerciţiile fizice izotonice, întreruperea fumatului, evitarea exceselor
alcoolice şi menţinerea unui aport dietetic adecvat de calciu (1g/zi) sunt
benefice.
• Pacienţii cu boală activă cronică ar trebui trataţi conform ghidurilor cu
medicaţie imunosupresoare pentru a evita corticoterapia de durată şi
statusul inflamator cronic.

Bibliografie

1. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Inflammatory bowel disease: a global


perspective. 2009.
2. Guidelines Development Group of the Royal College of Physicians. Osteoporosis: clinical
guidelines for prevention and treatment. London; RCP, 1999.
3. Writing Group of the Bone and Tooth Society of Great Britain and the Royal College of
Physicians. Osteoporosis. Clinical guidelines for prevention and treatment. Update on pharmaco-
logical interventions and an algorithm for management. London; RCP, 2000.
[www.rcplondon.ac.uk/pubs/wp/wp_osteo_update.htm]
4. National Institutes of Health. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy: National Institutes
of Health Consensus Development Conference Statement, March 27-29, 2000.
5. Jahnsen J, Falch JA, Aadland E, Mowinckel P. Bone mineral density is reduced in patients with
Crohn's disease but not in patients with ulcerative colitis: a population based study. Gut 1997;40:
313-319.
6. Lewis NR, Scott BB. British Society of Gastroenterology. Guidelines for osteoporosis in
inflammatory bowel disease and coeliac disease. June 2007.
7. Porter RW, Miller CG, Grainger D, et al. Prediction of hip fracture in elderly women: a
prospective study. BMJ 1990;301:638-41.
8. De Laet CE, van Hout BA, Burger H, et al. Bone density and risk of hipfracture in men and
women: cross sectional analysis. BMJ 1997;315:221-5.
9. Kanis JA, Johansson H, Oden A et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture
risk. J Bone Miner Res 2004;19:893-9.
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale 263

10. van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, et al. Oral corticosteroids andfracture risk: relation-
ship to daily and cumulative dose. Rheumatology 2000;39:1383-9.
11. van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures.
J Bone Miner Res 2000;15:993-1000.
12. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HGM et al. Children and the risk offractures caused by oral
corticosteroids.J Bone Miner Res 2003;18:913-8.
13. Kanis JA, Johnell O, Oden A et al. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to
BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int 2001;12:989-995.
14. Noble CL, McCullough J, Ho W, Lees CW, Nimmo E, Drummond H, et al. Low body mass not
vitamin D receptor polymorphisms predict osteoporosis in patients with inflammatory bowel
disease. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:588–96.
15. Reinshagen M. Osteoporosis in inflammatory bowel disease. J Crohn's Colitis 2008;2:202.
16. Vestergaard P, Krogh K, Rejnmark L, et al. Fracture risk is increased in Crohn’s disease, but not
in ulcerative colitis. Gut 2000;46:176-81.
17. Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn’s disease, and
Ulcerative Colitis: a Nationwide Follow-up Study of 16,416 Patients in Denmark. Am J
Epidemiol 2002;156:1-10.
18. Bernstein CN, Blanchard JF, Leslie W, et al. The Incidence of Fracture among Patients with
Inflammatory Bowel Disease. A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med 2000;133:
795-799.
19. Loftus EV, Crowson CS, Sandborn WJ, et al. Long-Term Fracture Risk in Patients with Crohn’s
Disease: A Population-Based Study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002;123:
468-475.
20. Van Staa TP, Cooper C, Brusse LS, et al. Inflammatory Bowel Disease and the Risk of Fracture.
Gastroenterology 2003;125:1591-7.
21. Card T, West J, Hubbard R, et al. Hip fractures in patients with inflammatory bowel disease and
their relationship to corticosteroid use: a population based cohort study. Gut 2004;53:251-5.
22. Klaus J, Armbrecht G, Steinkamp M, et al. High prevalence of osteoporotic vertebral fractures in
patients with Crohn’s disease. Gut 2002;51:654-8.
23. Stockbrugger RW, Schoon EJ, Bollani S, et al. Discordance between the degree of osteopenia and
the prevalence of spontaneous vertebral fractures in Crohn’s disease. Aliment PharmacolTher
2002;16:1519-27.
24. Ghosh S, Cowen S, Hannan WJ, Ferguson A. Low bone mineral density in Crohn's disease, but
not in ulcerative colitis, at diagnosis. Gastroenterology 1994;107:1031-1039.
25. American Gastroenterological Association medical position statement: guidelines on osteoporosis
in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003;124:791-794.
26. Fayez K. Ghishan, Pawel R. Kiela. Adv. Advances in understanding of mineral and bone meta-
bolism in inflammatory bowl disease Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol 2011;300(2):
G191-G201.
27. Bronner F. Recent developments in intestinal calcium absorption. Nutr Rev 2009;67:109-113.
28. Marks J, Debnam ES, Unwin RJ. Phosphate homeostasis and the renal-gastrointestinal axis. Am J
Physiol Renal Physiol 2010;299:F285–F296.
29. De Groot T, Bindels RJ, Hoenderop JG. TRPV5: an ingeniously controlled calcium channel.
Kidney Int 2008;74:1241–1246.
30. Khanal RC, Nemere I. Regulation of intestinal calcium transport. Annu Rev Nutr 2008;28:
179-196.
31. Renkema KY, Alexander RT, Bindels RJ, Hoenderop JG. Calcium and phosphate homeostasis:
concerted interplay of new regulators. Ann Med 2008;40:82-–91.
32. Haugeberg G, Vetvik K, Stallemo A, et al. Bone Density Reduction in Patients with Crohn’s
Disease and Associations with Demographic and Disease Variables: Cross-sectional Data from a
Population-based Study. Scand J Gastroenterol 2001;36:759-765.
33. Kuisma J, Luukkonen P, Jarvinen H, et al. Risk of osteopenia after proctocolectomy and ileal
pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2002;37:171-176.
264 Bolile inflamatorii intestinale

34. Jahnsen J, Falch JA, Aadland et al. Bone mineral density is reduced in patients with Crohn’s
disease but not in patients with ulcerative colitis: a population based study. Gut 1997;40:313-329.
35. Robinson RJ, Al Azzawi, F Iqbal SJ, et al. Osteoporosis and Determinants of Bone Density in
Patients with Crohn’s Disease. Dig Dis Sci 1998;43:2500-6.
36. Ardizzone S, Bollani S, Bettica P, et al. Altered bone metabolism in inflammatory bowel disease:
there is a difference between Crohn’s disease and ulcerative colitis. J Intern Med 2000;247:63-70.
37. Siffledeen JS, Fedorak RN, Siminoski K, et al. Bones and Crohn’s: Risk Factors Associated with
Low Bone Mineral Density in Patients with Crohn’s Disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:220-8.
38. Robinson RJ, Iqbal SJ, Al-Azzawi F, et al. Sex hormone status and bone metabolism in men with
Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:21-5.
39. Jahnsen J, Falch JA, Mowinckel P, et al. Bone Mineral Density in Patients with Inflammatory
Bowel Disease: A Population-Based Prospective Two-Year Follow-Up Study. Scand J Gastro-
enterol 2004;39:145-53.
40. Van Hogezand RA, Banffer D, Zwinderman AH, et al. Ileum resection is the most predictive
factor for osteoporosis in patients with Crohn’s Disease. Osteoporos Int 2006;17:535-42.
41. Schoon EJ, Bollani S, Mills PR, et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects
of budesonide and prednisolone in Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:113-21.
42. St-Arnaud R, Arabian A, Travers R, Barletta F, Raval-Pandya M, Chapin K, Depovere J, Mathieu
C, Christakos S, Demay MB, Glorieux FH. Deficient mineralization of intramembranous bone in
vitamin D-24-hydroxylase-ablated mice is due to elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and not to
the absence of 24,25-dihydroxyvitamin D. Endocrinology 2000;141:2658-2666.
43. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol
Metab Clin North Am 2010;39:365-379.
44. Reinshagen M. Osteoporosis in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2008;2:202-7.
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 265

Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile


în bolile inflamatorii intestinale
Oana Stoica, Anca Trifan, Camelia Cojocariu, Irina Gîrleanu, Carol Stanciu

Obiective educaţionale
• Înţelegerea rolului infecţiei cu C. difficile la pacientul cu boală infla-
matorie intestinală.
• Identificarea factorilor de risc pentru infecţia cu C. difficile.
• Recunoaşterea simptomatologiei clinice sugestive pentru infecţia cu
C. difficile.
• Cunoaşterea testelor actuale şi de perspectivă pentru diagnosticul infec-
ţiei cu C. difficile şi aplicarea lor în practica clinică.
• Prezentarea conduitei terapeutice şi a măsurilor generale de prevenţie.

Introducere
Clostridium difficile (C. difficile) este un bacil gram pozitiv anaerob spo-
rulat, cunoscut astăzi ca cel mai frecvent şi de temut agent etiologic implicat în
diareea acută infecţioasă nosocomială. C. difficile a fost identificat pentru prima
dată în 1935 ca parte componentă din microflora intestinală a copiilor sănătoşi.
Asocierea infecţiei C. difficile cu boala inflamatorie intestinală (BII) a fost descrisă
pentru prima dată în 1978 (1), dar oarecum neglijată până în urmă cu o decadă când
multiple studii au demonstrat că pacienţii cu rectocolită ulcerohemoragică (RCUH) şi
boală Crohn (BC) prezintă risc înalt pentru această infecţie (2,3).
Ultimele două decade au înregistrat o creştere dramatică atât a incidenţei cât
şi a severităţii infecţiei cu C. difficile în multe regiuni ale lumii (4,5). Paralel cu
creşterea alarmantă a incidenţei infecţiei cu C. difficile în populaţia generală, expe-
rienţa ultimilor ani a demonstrat o creştere chiar mai mare a acestei infecţii la
pacienţii cu BII (6-8).
Spectrul clinic al infecţiei cu C. difficile variază de la forme uşoare de diaree
la cele severe de colită pseudomembranoasă cu megacolon toxic. Clinic, infecţia cu
C. difficile poate mima un puseu acut al BII, simptomatologia şi datele de laborator
fiind aproape similare; de aceea, testarea pentru C. difficile este recomandată la toţi
pacienţii cu BII care se prezintă cu exacerbarea simptomatologiei (6,9,10).
266 Bolile inflamatorii intestinale

Pe lângă factorii de risc tradiţionali pentru infecţia cu C. difficile, similari cu


cei întâlniţi în populaţia generală, pacienţii cu BII prezintă factori specifici în
relaţie cu localizarea, extensia şi gradul de activitate al bolii.
Dintre numeroasele teste de diagnostic, metoda imunoenzimatică (enzyme
immunoassay) pentru detectarea toxinelor A şi B ale bacteriei în scaun rămâne cea
mai utilizată, în ciuda sensibilităţii scăzute (11).
Metronidazolul pentru forma uşoară/moderată şi vancomicina pentru forma
severă de infecţie rămân agenţii preferaţi pentru tratamentul infecţiei cu C. difficile
atât la populaţia generală cât şi la pacienţii cu BII (12). Prognosticul pacienţilor cu
BII şi infecţie cu C. difficile este mai sever decât la cei fără infecţie, cu rate de
colectomie şi mortalitate semnificativ mai ridicate (2,5,13).
De la o afecţiune considerată în trecut secundară consumului de antibiotice şi
relativ uşor de tratat, infecţia cu C. difficile a ajuns în prezent una dintre cele mai
importante cauze de diaree infecţioasă, cu un impact negativ asupra stării de sănă-
tate a populaţiei, dar şi economic prin costurile ridicate de spitalizare şi îngrijire.
Gastroenterologii trebuie să aibă întotdeauna un index ridicat de suspiciune
pentru infecţia cu C. difficile când evaluează un pacient cu BII. Diagnosticul
prompt şi tratamentul adecvat îmbunătăţesc prognosticul acestor pacienţi.

Epidemiologie
Studii epidemiologice multiple au demonstrat fără dubii creşterea semnifi-
cativă a incidenţei infecţiei cu C. difficile în populaţia generală pe plan mondial în
ultimele două decade (4,5).
Paralel acestei creşteri a incidenţei infecţiei în populaţia generală, studii
analizând datele naţionale sau din centrele academice au raportat o creştere chiar
mai mare a infecţiei cu C. difficile la pacienţii cu BII (2,14). Astfel, în SUA, inci-
denţa infecţiei cu C. difficile s-a triplat la pacienţii cu RCUH şi s-a dublat la cei cu
BC într-o perioadă de 7 ani (1998-2004), iar în unele centre terţiare se subliniază că
20%-40% dintre pacienţii cu BII internaţi cu puseu acut prezintă concomitent
infecţie cu C. difficile (13,15). Aceeaşi tendinţă de creştere a incidenţei infecţiei cu
C. difficile la subiecţii cu BII a fost raportată în alte regiuni geografice. În Europa,
Jen şi col. (14) au demonstrat dublarea incidenţei infecţiei cu C. difficile la pa-
cienţii cu BII în perioada 2002-2008, iar în Belgia, Bossuyt şi col. (16) a raportat o
rată de creştere a infecţiei de aproape 4 ori mai mare la pacienţii cu BII spitalizaţi
între 2002-2008.
În ţara noastră, cu mare probabilitate, a existat în ultimii ani aceeaşi tendinţă
de creştere a incidenţei infecţiei cu C. difficile, dar majoritatea cazurilor au rămas
nediagnosticate din cauza nivelului scăzut de suspiciune al medicilor, a dotării
insuficiente a laboratoarelor cu teste diagnostice cu grad înalt de sensibilitate, sau a
prezenţei unor forme clinice autolimitate care au cedat la întreruperea factorului de
risc. Dimensiunea reală a infecţiei cu C. difficile atât la pacienţii cu BII cât şi în
populaţia generală din România, nu poate fi estimată în lipsa unor studii epide-
miologice.
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 267

Patogeneză
Infecţia cu C. difficile la pacienţii cu BII este secundară intervenţiei unor
factori multipli dintre care un rol important îl are utilizarea agenţilor terapeutici (în
particular antibioticele) care alterează flora colonică normală, alături de reducerea
statusului imun şi predispoziţia genetică a gazdei (6,17).
Primul pas în patogeneza infecţiei cu C. difficile este pătrunderea bacteriei în
tractul intestinal şi ataşarea de receptorii enterocitelor. Ulterior, tulpinile toxigenice
de C. difficile eliberează exotoxinele A (enterotoxina) şi B (citotoxina), care pene-
trează enterocitul prin procesul de endocitoză receptor-mediată, urmată de glicozi-
larea proteinelor Rho şi Ras, rezultatul fiind distrugerea citoscheletului epitelial şi
apariţia scaunelor diareice, a ulceraţiilor şi a pseudomembranelor (18). Pe lângă
toxinele A şi B, C. difficile produce şi alte toxine, dintre care toxina binară (19),
asociată cu o formă mai severă a bolii.

Factori de risc
Factorii de risc tradiţionali pentru infecţia cu C. difficile la pacienţii cu BII
sunt similari celor întâlniţi la populaţia generală, incluzând antibioterapia, vârsta
înaintată, spitalizarea prelungită (în particular în unităţile de terapie intensivă),
comorbidităţile, imunosupresia, neoplaziile, intervenţiile chirurgicale, utilizarea
sondelor de aspiraţie nasogastrică, terapia cu inhibitori ai pompei de protoni şi
identificarea unei tulpini hipervirulente de C. difficile denumită NAP1 (North
American pulso-type 1) (20,21).
Tabelul I. Factori de risc pentru C. difficile la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale
(adaptat după [7])
1. Medicaţie:
(a) Antibiotice
- Clindamicina
- Fluoroquinolone
- Peniciline cu spectru larg
- Cefalosporine
(b) Corticosteroizi (iniţiere)
2. Tipul afecţiunii: boală Crohn (afectare colonică)/colită ulcerativă
3. Spitalizarea prelungită
4. Vârsta înaintată
5. Predispoziţia genetică a gazdei

Antibioticele reprezintă un factor de risc important pentru dezvoltarea


infecţiei cu C. difficile, aproape orice antibiotic fiind incriminat (inclusiv metro-
nidazolul şi vancomicina), dar riscul variază cu tipul de antibiotic, doza, calea de
administrare, durata tratamentului şi medicaţia concomitentă. Mecanismul prin care
tratamentul cu antibiotice determină creşterea riscului de infecţie cu C. difficile
constă în alterarea microflorei intestinale normale (17,22).
Pacienţii cu BII prezintă următoarele caracteristici cu privire la factorii de
risc menţionaţi: 1) antibioterapia deţine un rol mai redus în dezvoltarea infecţiei cu
268 Bolile inflamatorii intestinale

C. difficile, o parte importantă dintre pacienţii cu BII şi infecţie cu C. difficile


neavând istoric de tratament cu antibiotice; 2) vârsta înaintată rămâne un factor de
risc important deşi majoritatea pacienţilor sunt tineri; 3) pacienţii cu BII necesită
deseori tratament imunosupresor prelungit, care poate dubla riscul de infecţie cu
C. difficile (2,16). Iniţierea corticoterapiei la pacienţii cu BII a fost urmată de
triplarea riscului de infecţie cu C. difficile (23).
În plus faţă de factorii tradiţionali menţionaţi, pacienţii cu BII prezintă
anumiţi factori de risc specifici (Tabelul I). În primul rând, BII prin ea însăşi
constituie un factor de risc independent pentru infecţia cu C. difficile. Pacienţii cu
RCUH prezintă risc mai mare de infecţie decât cei cu BC, iar cei cu BC localizată
colonic au risc crescut faţă de cei cu localizare pe intestinul subţire (2,15). De
asemenea, reducerea statusului imun şi predispoziţia genetică au un rol important
în dezvoltarea infecţiei cu C. difficile la pacienţii cu BII (6,17).

Diagnostic
Manifestări clinice
În lipsa unui grad crescut de suspiciune pentru infecţie, diagnosticul clinic
este deseori dificil datorită similitudinii dintre simptomele infecţiei cu C. difficile şi
un puseu de activitate al BII.
Diareea apoasă este simptomul clinic cardinal, la care se pot adăuga febra şi
durerea abdominală. De asemenea, infecţia cu C. difficile la pacienţii cu BII se poate
manifesta cu scaune muco-sanguinolente (24). În general, manifestările clinice
variază în funcţie de diversele forme pe care le îmbracă infecţia cu C. difficile – de
la purtător asimptomatic, la o formă uşoară/moderată în care diareea apoasă este
simptomul dominant, la forma severă, fulminantă, complicată cu megacolon toxic
şi perforaţie.
Este necesar de subliniat că diagnosticul infecţiei cu C.difficile la pacienţii
cu BII necesită un grad ridicat de suspiciune din partea clinicianului care trebuie să
solicite testarea pentru C. difficile la orice pacient cu BII care se prezintă cu un
puseu de activitate, aşa cum recomandă ghidurile şi protocoalele de bună practică
medicală actuale (10,25).
Examenele de laborator folosite sunt cele uzuale: hemoleucograma (eviden-
ţierea leucocitozei), sindromul inflamator nespecific, teste biochimice (hipoalbumi-
nemie în afectarea severă), ionograma (dezechilibre hidroelectrolitice) şi examenul
scaunului (numai în cel apos sau semiformat) pentru identificarea C. difficile.
Există o varietate de teste pentru depistarea în scaun a infecţiei cu C. difficile,
alegerea unui test anume fiind în funcţie de disponibilitatea, costul, timpul de
aşteptare al rezultatului, sensibilitatea şi specificitatea testului.
Metoda imunoenzimatică pentru depistarea toxinelor A şi B produse de
C. difficile este încă cea mai folosită deoarece este larg disponibilă, cu obţinerea
rezultatului în mai puţin de două ore şi cost relativ scăzut (26). Specificitatea
testului este ridicată (90-100%), dar sensibilitatea redusă (60-70%), ceea ce deter-
mină rate mari de rezultate fals-negative şi fals-pozitive; consecutiv, ghidurile
actuale nu o mai recomandă ca primă şi singulară metodă de diagnostic (25).
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 269

Detectarea antigen glutamat-dehidrogenazei prin tehnica imunoenzimatică


are o valoare predictivă înaltă, dar nu poate distinge tulpinile C. difficile toxigenice
de cele non-toxigenice. Rezultatul este obţinut în mai puţin de 1 oră, metoda fiind
utilă ca test de screening (10). În prezenţa unui test pozitiv este necesar, pentru
confirmarea infecţiei, un al doilea test cu sensibilitate ridicată (polymerase chain
reaction).
Polymerase chain reaction (PCR) prezintă sensibilitate şi specificitate cres-
cute, cu dobândirea rezultatelor în aproximativ 1 oră, dar cu un cost crescut. În
plus, prezintă o acurateţe redusă în diferenţierea infecţiei cu C. difficile de purtă-
torii asimptomatici ce nu necesită tratament (27,28).
Determinarea citotoxicităţii pe culturi celulare şi cultura pe medii anaerobe
selective au o sensibilitate ridicată, dar prin costurile mari şi durata lungă (48-72 de
ore) de obţinere a rezultatului, acestea nu sunt utile în practica clinică (6).
Investigaţii paraclinice
Radiografia abdominală pe gol este utilizată pentru diagnosticul mega-
colonului toxic sau a perforaţiei intestinale, iar computer-tomografia abdominală
cu substanţă de contrast are rolul de a confirma prezenţa acestor complicaţii,
identificând diferite grade de îngroşare şi distensie ale peretelui colonic (29).
Rectosigmoidoscopia fără pregătire prealabilă (fig. 1 şi fig. 2) evidenţiază
„pseudomembranele” (element patognomonic pentru diagnosticul colitei cu
C. difficile), dar într-un procent mai redus (15%) la pacienţii cu BII decât la cei din
populaţia generală infectaţi (50%) (6,7,26).
Examenul anatomo-patologic evidenţiază aspectul clasic de necroză a mu-
coasei, exsudat fibrinos abundent pseudomembranar şi aspect microscopic “de
vulcan” (fig. 3) (29).

Tratament
Un diagnostic corect şi rapid alături de instituirea măsurilor adecvate de
tratament pot preveni complicaţiile inerente şi îmbunătăţesc prognosticul pacien-
tului cu BII şi infecţie cu C. difficile.
Măsurile generale includ izolarea pacienţilor, igiena atentă atât a pacientului
cât şi a personalului sanitar, corectarea dezechilibrelor hidro-electrolitice, evitarea
agenţilor antiperistaltici pe bază de opioide sau loperamid (precipită apariţia
megacolonului toxic). Simpla întrerupere a antibioterapiei responsabile de infecţie
determină în 10%-20% din cazuri remiterea simptomatologiei (16).
Tratament medical
Antibiotice
Infecţia cu C. difficile este una paradoxală – cauzată de către antibiotice şi
tratată cu antibiotice! –, care necesită tratament antimicrobian specific în majori-
tatea cazurilor.
În absenţa unor ghiduri standardizate pentru pacienţii cu BII, antibioterapia
este individualizată în funcţie de prezenţa episodului iniţial de infecţie sau al
recurenţelor şi gradul de severitate al bolii, tratamentul fiind similar celui indicat
pentru infecţia cu C. difficile izolată (Tabelul II).
270 Bolile inflamatorii intestinale

a) b)
Fig. 1. Aspect endoscopic tipic de infecţie cu C. difficile la pacient fără BII:
a) plăci albicioase, supradenivelate, dispersate la nivelul mucoasei colonice;
b) plăci gălbui, aderente de mucoasă, pe alocuri cu tendinţă la confluare

Fig. 2. Aspecte endoscopice de infecţie cu C. difficile la pacient cu BII:


pseudomembrane albicioase, aderente de mucoasa hiperemică,
prezenţa sângelui în lumen

Fig. 3. Aspect histopatologic tipic pentru infecţia cu C. difficile:


ulceraţii ale mucoasei cu exsudat fibrinos abundent, aspect de „vulcan”
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 271

Metronidazolul cu administrare orală în doze de 500 mg x3/zi sau 250 mg x


4/zi timp de 10-14 zile, reprezintă antibioticul de primă linie în forma uşoară/
moderată de infecţie datorită eficienţei ridicate şi a ratei scăzute de rezistenţă (30).
În cazul pacienţilor la care tratamentul pe cale orală nu poate fi administrat, metro-
nidazolul este singurul antibiotic care se poate utiliza pe cale intravenoasă. Efectele
adverse (gust metalic, greaţă, neuropatie periferică) şi creşterea ratei de recurenţă
demonstrată de unele studii (16) au determinat ca vancomicina să fie adoptată în
multe centre ca primă linie terapeutică.
Vancomicina în doze de 125 mg x 4/zi timp de 10-14 zile în administrare
orală este indicată în tratamentul iniţial al formei severe de infecţie precum şi în
recurenţe. În formele complicate se indică asocierea vancomicinei 500 mgx4/zi
oral cu metronidazol 500mgx3/zi intravenos (31). Vancomicina, administrată intra-
rectal în doză de 500 mg dizolvată în 100 ml ser fiziologic x 4/zi este utilizată în
prezenţa ileusului.
Fidaxomicina este aprobată de către US Food and Drug Administration şi
European Medicines Agency pentru tratamentul infecţiei cu C. difficile, însă nu
există date cu privire la eficienţa acesteia la pacienţii cu BII (12).
Rolul asocierii antibioterapiei cu tratamentul imunomodulator (tiopurine,
metotrexat, corticosteroizi) la pacienţii cu BII şi infecţie cu C. difficile rămâne un
subiect controversat, datele din literatură sugerând o creştere a ratelor de colecto-
mie şi mortalitate consecutive tratamentului combinat (30).
Probioticele restabilesc flora microbiană intestinală şi s-au dovedit utile în
prevenţia colitei post-antibioterapie şi în tratamentul recurenţelor, dar nu există
date suficiente care să ateste eficienţa lor la pacienţii cu BII (6).
Transplantul de microbiotă fecală (transplantul fecal) a fost rapid acceptat
ca metodă sigură şi eficace în tratamentul recurenţei infecţiei cu C. difficile, dar
datele privind utilitatea acestuia la pacienţii cu BII sunt limitate şi necesită noi
studii (32).
Tratament chirurgical
Tratamentul chirurgical este indicat la pacienţii care dezvoltă complicaţii
severe precum megacolon toxic, perforaţie intestinală sau la cei care nu răspund la
tratamentul medical. Se recomandă colectomia totală cu ileostomie sau procto-
colectomia cu anastomoză ileo-anală cu rezervor ileal (33).
Tratamentul recurenţei
Recurenţa infecţiei cu C. difficile este prezentă în 10-30% la pacienţii cu BII.
Managementul primei recurenţe este identic cu tratamentul primului episod de
infecţie; totuşi, dacă infecţia este severă, vancomicina este indicată la pacienţii
trataţi iniţial cu metronidazol. A doua recurenţă şi respectiv, recurenţele multiple
sunt tratate cu vancomicină utilizând reducerea treptată a dozei („tapered therapy”)
şi/sau puls-terapia („pulsed therapy”). Unul dintre regimurile de tip „tapered” con-
stă în administrarea de vancomicină 125 mgx4/zi 10-14 zile, urmată de 125 mgx2/zi
timp de 1 săptămână, apoi 125 mg/zi pentru următoarea săptămână, ulterior 125 mg
272 Bolile inflamatorii intestinale

o dată la 2 zile pentru o săptămână, după care 125 mg la 3 zile pentru următoarele 2
săptămâni. Vancomicina sub formă de puls-terapie este administrată în doze de
125 mg la fiecare 2 zile sau 500 mg la 3 zile timp de 3 săptămâni (29).
Pentru tratamentul recurenţelor multiple au fost încercate mai multe alter-
native terapeutice incluzând transplantul fecal şi noile antibiotice (nitazoxanide,
rifaximina, tigeciclina). Totuşi, în cazul pacienţilor cu BII şi infecţie cu C. difficile
sunt puţine studii centrate asupra noilor terapii. Într-un studiu care a inclus pacienţi
cu BII şi infecţie cu C. difficile, rifaximina în doze de 400 mgx3/zi timp de 14 zile
urmată de 200 mgx3/zi pentru următoarele 2 săptămâni, a dus la rezoluţia completă
a simptomatologiei la toţi bolnavii (34). Alte studii au confirmat eficienţa rifaxi-
minei la pacienţii cu BII infectaţi cu C. difficile. Astfel, Mattila et al (35) a raportat
siguranţa utilizării rifaximinei pentru tratamentul recurenţei infecţiei cu C. difficile,
iar Basu et al (36) a demonstrat eficienţa rifaximinei în formele uşoare/moderate de
infecţie cu C. difficile. De asemenea, Rubin et al recomandă rifaximina ca trata-
ment de primă linie în colita cu C. difficile (37).
Tabelul II. Tratamentul infecţiei cu C. difficile
1. Măsuri generale
- întreruperea antibioterapiei
- evitarea utilizării agenţilor antiperistaltici
2. Episod iniţial de infecţie
- forma uşoară/moderată: metronidazol 500 mg x 3/zi sau 250 mg x 4/zi, 10-14 zile
- forma severă: vancomicină 125 mg x 4/zi 10-14 zile
3. Recurenţa infecţiei
- prima recurenţă: identic cu tratamentul primului episod de infecţie
- a doua recurenţă/recurenţe multiple: vancomicină oral, utilizând reducerea treptată
a dozei (“tapered therapy”) şi/sau puls-terapia (“pulsed therapy”)
- consult specialist boli infecţioase
4. Complicaţii (megacolon, ileus, insuficienţă de organ)
- vancomicină oral 500 mg x4/zi cu sau fără metronidazol intravenos 500 mg x 3/zi;
ileus prezent, vancomicină intrarectal 500 mg în 100 ml ser fiziologic x 4/zi
- consult chirurgical în toate cazurile

Prognostic
Majoritatea studiilor cu privire la prognosticul pacienţilor cu BII şi infecţie
cu C. difficile au demonstrat impactul negativ al acestei infecţii atât pe termen scurt
cât şi pe termen lung. Datele privind prognosticul pe termen scurt al acestor
pacienţi sunt contradictorii atât în ceea ce priveşte durata spitalizării, rata de colec-
tomie cât şi rata mortalităţii intraspitaliceşti (3).
Studiile cu privire la prognosticul pe termen lung al pacienţilor cu BII şi
infecţie cu C. difficile, au identificat un număr mare de spitalizări la pacienţii cu
RCUH şi infecţie cu C. difficile precum şi rate crescute de mortalitate faţă de pa-
cienţii cu RCUH fără infecţie asociată (38). De asemenea, riscul de mortalitate este
de 5 ori mai mare la pacienţii cu RCUH şi infecţie cu C. difficile (39).
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 273

Măsuri de prevenţie
În momentul diagnosticului infecţiei cu C. difficile, se impun următoarele
măsuri de prevenţie: izolarea pacientului în saloane special dedicate, dotate cu grup
sanitar propriu, utilizarea de mănuşi şi halate de unică folosinţă, spălarea mâinilor
cu apă şi săpun (nu cu soluţii pe bază de alcool), alături de dezinfecţia suprafeţelor cu
substanţe sporicide (hipoclorit de sodiu 10 %) şi educaţia pacienţilor/familiei cu privire
la condiţiile care trebuie respectate pentru prevenirea transmiterii infecţiei (40).

Mesaje pentru practician


• Întotdeauna gândeşte-te la infecţia cu C. difficile când consulţi un pacient
cu puseu acut de BII !
• Simptomul cardinal este diareea apoasă, dar nu rar şi cea muco-
sanguinolentă.
• Nu ezita repetarea testării când suspiciunea clinică este crescută !
• Reţine că diagnosticul rapid şi tratamentul adecvat vindecă infecţia şi
previn complicaţiile !
• Nu uita că prezenţa aspectului de pseudomembrane la rectosigmoido-
scopie este rar întâlnit !
• Aplică recomandările ghidurilor şi protocoalelor de bună practică medi-
cală în toate cazurile !

Bibliografie

1. Bartlett JG, Moon N, Chang TW, Taylor N, Onderdonk AB. Role of Clostridium difficile in
antibiotic-associated pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1978;75:778-782.
2. Issa M, Vijayapal A, Graham MB, et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel
disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:345–351.
3. Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Binion DG. Excess hospitalization burden associated with
Clostridium difficile in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2008;57:205–210.
4. Khanna S, Pardi DS. The growing incidence and severity of Clostridium difficile infection in
inpatient and outpatient settings. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010;4:409-416.
5. Ananthakrishnan AN. Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors and
management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26.
6. Navaneethan U, Venkatesh PGK, Shen B. Clostridium difficile infection and inflammatory
bowel disease: understanding the evolving relationship. World J Gastroenterol 2010;16(39):
4892-4904.
7. Sinh P, Barrett TA, Yun L. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: a
review. Gastroenterol Res Pract 2011;13:60-64.
8. Reddy SS, Brandt LJ. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. J Clin
Gastroenterol 2013;47(8):666-671.
9. Saidel-Odes L, Borer A, Odes S. Clostridium difficile infection in patients with inflammatory
bowel disease. Ann Gastroenterol 2011;24(4):263-270.
10. Cohen S, Gerding D, Johnson S, et al. Clinical practice guidance for Clostridium difficile
infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)
274 Bolile inflamatorii intestinale

and the Infectious Disease Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:
431-455.
11. Reller ME, Alcabasa RC, Lema CA, et al. Comparision of two rapid assays for Clostridium
difficile common antigen and a C difficile toxin A/B assay with the cell culture neutralization
assay. Am J Clin Pathol 2010;133:107-109.
12. Nelson RI, Kelsey P, Leeman H et al. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated
diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011.
13. Jodorkovsky D, Young Y, Abreu MT. Clinical outcomes of patients with ulcerative colitis and
co-existing Clostridium difficile infection. Dig Dis Sci 2010;55:415–420.
14. Jen MH, Saxena S, Bottle A, Aylin P, Pollok RC. Increased health burden associated with
Clostridium difficile diarrhoea in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol
Ther 2011;33:1322–1331.
15. Rodemann JF, Dubberke ER, Reske KA, Seoda H, Stone CD. Incidence of Clostridium difficile
infection in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:339–344.
16. Bossuyt P, Verhaegen J, Van Assche G, Rutgeerts P, Vermeire S. Increasing incidence of
Clostridium difficile-associated diarrhea in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2009;
3:4-7.
17. Ananthakrishnan AN, Oxford EC, Nguyen DD, Sauk J, Yajnik V, Xavier RJ. Genetic risk
factors for Clostridium difficile infection in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:
522-530.
18. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infection: new developments in
epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009;7:526-536.
19. Barbut F, Decre D, Lalande V, et al. Clinical features of Clostridium difficile-associated
diarrhoea due to binary toxin (actin-specific ADP-ribosyltransferase)-producing strains. J Med
Microbiol 2005;54:181-185.
20. Janarthanan S, Ditah I, Phil M, Adler GD, Ehrinpreis NM. Clostridium difficile-associated
diarrhea and proton pump inhibitor therapy. A Meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107(7):
1001-1010.
21. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of
Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353(23):2433-2441.
22. Freeman HJ. Recent developments on the role of Clostridium difficile in inflammatory bowel
disease. World J Gastroenterol 2008;14:2794-2796.
23. Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH, et al. Infliximab and other immunomodulating drugs
in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections. Aliment
Pharmacol Ther 2009;30:253-264.
24. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334-339.
25. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention
of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108:478–498.
26. Berg MA, Kelly PC, Farraye AF. Clostridium difficile infection in the inflammatory bowel
disease patient. Inflamm Bowel Dis 2013;19(1):194-204.
27. Wang Y, Atreja A, Wu X, Lashner BA, Brzezinski A, Shen B. Similar outcomes of IBD in
patients with Clostridium difficile infection detected by ELISA or PCR assay. Dig Dis Sci 2013;
58(8):2308-2313.
28. Kufelnicka AM, Kim TJ. Effective utilization of evolving methods for the laboratory diagnosis
of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011;52:1451-1457.
29. Dupont HL. Diagnosis and management of Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol
Hepatol 2013;11:1216-1223.
30. Yanai H, Nguyen GC, Yun L, et al. Practice of gastroenterologists in treating flaring
inflammatory bowel disease patients with Clostridium difficile: antibiotics alone or combined
antibiotics/immunomodulators? Inflamm Bowel Dis 2011;17:1540-1546.
31. Nitzan O, Elias M, Chazan B, Raz R, Saliba W. Clostridium difficile and inflammatory bowel
disease: role in pathogenesis and implications in treatment. World J Gastroenterol 2013;
19(43):7577-7585.
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 275

32. Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the
management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:503-516.
33. Hall JF, Berger D. Outcome of colectomy for Clostridium difficile colitis: a plea for early
surgical management. Am J Surg 2008;196:384-388.
34. Nair S, Yadav D, Corpuz M, Pitchumoni CS. Clostridium difficile colitis: factors influencing
treatment failure and relapse-a prospective evaluation. Am J Gastroenterol 1998;93:1873-1876.
35. Mattila E, Arkkila P, Mattila PS, Tissari P, Anttila VJ. Rifaximin in the treatment of recurrent
Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 2013;37(1):122-128.
36. Basu PP, Dinani A, Rayapudi K, et al. Rifaximin therapy for metronisazole-unresponsive
Clostridium difficile infection:a prospective pilot trial. Therap Adv Gastroenterol 2010;3(4):
221-225.
37. Rubin TD, Sohi S, Glathar M, et al. Rifaximin is effective for the treatment of Clostridium
difficile-associated diarrhea: results of an open-label pilot study. Gastroenterol Res Pract 2011;
2011:106978.
38. Navaneethan U, Mukewar S, Venkatesh PGK, Lopez R, Shen B. Clostridium difficile infection is
associated with worse long term outcome in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis
2012;6:330-336.
39. Murthy SK, Steinhart AH, Tinmouth J, Austin PC, Daneman N, Nguyen GC. Impact of
Clostridium difficile colitis on 5-year health outcomes in patients with ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther 2012;36(11):1032-1039.
40. Oughton MT, Loo VG, Dendukuri N, Fenn S, Libman MD. Hand hygiene with soap and water is
superior to alcohol rub and antiseptic wipes for removal of Clostridium difficile. Infect Control
Hosp Epidemiol 2009;30(10):939-944.
276 Bolile inflamatorii intestinale

Obiective şi decizie terapeutică


în bolile inflamatorii intestinale
AncaTrifan, Carol Stanciu

Obiective educaţionale
• Înţelegerea istoricului natural al BII.
• Identificarea obiectivelor terapeutice.
• Înţelegerea limitelor conceptului de vindecarea mucoasei.
• Înţelegerea conceptului de tratament adecvat şi tratament suboptimal.
• Înţelegerea deciziei terapeutice ca rezultat al “medierii” cu pacientul im-
plicat activ.

Bolile inflamatorii intestinale (BII), cu cele două reprezentate majore, boala


Crohn (BC) şi rectocolita ulcerohemoragică (RCUH), rămân – în ciuda progreselor
geneticii, a mijloacelor diagnostice şi a avântului terapiilor biologice – afecţiuni
cronice cu evoluţie partial predictibilă, cu alte cuvinte până la acest moment nevin-
decabile. În absenţa unei etiologii clare, a unei patogenii unitare obiectivul plenar,
al vindecării, pare inabordabil.

Rectocolita ulcerohemoragică
Merită subliniat faptul că tratamentul BII a înregistrat progrese notabile, care,
deşi nu vindecă afecţiunea, salvează vieţi. Puseul acut sever de rectocolită ulcero-
hemoragică (RCUH) care se asocia pînă în anii 1950 cu o mortalitate de circa 60%,
inimaginabilă astăzi, este probabil cel mai bun exemplu. Introducerea cortico-
terapiei i.v. de Truelove si Witts, a clasificării în funcţie de severitate şi a regulilor
colectomiei de urgenţă în caz de eşec a redus după anii 50 mortalitatea la una
nesemnificativă, adevărat cu preţul unui procent de 40% proctocolectomii (1). Din
anii 90 a aparut conceptul terapiilor de salvare (salvare a vieţii, dar mai ales a
colonului) reprezentate de ciclosporină şi apoi terapiile biologice care au deschis
noi orizonturi, însă fără efectul spectaculos al corticoterapiei iv. Obiectivul primor-
dial de prevenire a mortalităţii în puseul acut sever de RCUH, considerat de la
sine înţeles şi rar exprimat ca scop în sine, este abordabil, împlinit în proporţie
aproape de 100% în condiţiile respectării standardelor terapeutice actuale; eşecul
Obiective şi decizie terapeutică în bolile inflamatorii intestinale 277

terapeutic asociat cu mortalitate este deseori în corelaţie cu “agăţarea” prea


îndelungată de terapii de “salvare” şi amânarea nejustificată a colectomiei. Atât
fragilitatea pacientului care a traversat o perioadă mai lungă de puseu sever, cât şi
complicaţiile infecţioase favorizate de terapii prelungite cu anti-TNF sau corticoizi
reprezintă factori de risc preoperatori. Deşi mortalitatea în puseul acut sever pare o
problemă în marea majoritate a cazurilor rezolvată, studiile efectuate în diverse
zone ale lumii indică totuşi o mortalitate mai mare faţă de populaţia generală, în
termeni relativi, mai mare la tineri şi în termeni absoluţi mai mare la vârstnic (2).
Datele recente legate de mortalitatea din RCUH sunt discordante, unele studii indi-
când o creştere cu până la 70%, altele o scădere a acesteia cu 40%; cert este că
mortalitatea este specificată în relaţie cu RCUH, mai ales la tineri, în primul an de
la diagnostic, frecvent perioperator (3,4). Cauzele raportate ale deceselor în RCUH
sunt embolismul pulmonar, afecţiuni respiratorii (inclusiv pneumonia), afecţiuni
hepatice şi doar în aproximativ 6% din cazuri din cauza complicaţiilor directe ale
BII. Interesant, pacienţii cu RCUH par a fi protejaţi de mortalitatea prin afecţiuni
cardiovasculare şi cancer pulmonar (marea majoritate a celor cu RCUH sunt
nefumători). Un alt aspect analizat în ultimul timp este posibila contribuţie a medi-
caţiei specifice la rata mortalităţii. Un studiu efectuat de Hutfless S, realizat însă
înainte de utilizarea pe scară largă a medicaţiei biologice, indică rezultate încuraja-
toare în RCUH, anume o mortalitate similară cu populaţia generală cu un efect
protector al imunosupresoarelor (5). Efectul medicaţiei anti-TNF ca posibil contri-
butor la rata deceselor rămâne să fie stabilită. Considerând datele de mai sus, este
oportun pentru practician când are în grijă un pacient cu RCUH să-şi propună ca
obiectiv terapeutic prevenire a mortalităţii prin complicaţiile asociate RCUH (cancer
colorectal, efecte adverse ale medicaţie, ex limfom hepato-splenic etc), prin embolie
pulmonară (utilizarea adecvată a anticoagulantelor). Cu alte cuvinte, trebuie consi-
derat un obiectiv terapeutic asigurarea unei durate a vieţii comparabile cu a
populaţiei generale. Acest obiectiv poate fi atins în majoritatea cazurilor. Un alt
parametru al vieţii discutat mult în medicină este calitatea vieţii. Este un obiectiv
(departe de a fi uşor de atins) terapeutic dezirabil asigurarea unei calităţi a vieţii
optime. Acest parametru este determinat de numeroase aspecte relaţionate în parte
cu evoluţia bolii şi controlul acesteia. Una din dificultăţile terapiei RCUH rezidă
din faptul că afecţiunea este puţin predictibilă. Evoluţia naturală a RCUH este
marcată de regulă de pusee de activitate alternând cu perioade de remisiune Seve-
ritatea, frecvenţa şi răspunsul la tratament al puseelor este imposibil de prezis,
acestea variind de la simptome neglijabile până la forme fulminante, ameninţătoare
de viaţă, care necesită colectomie totală.
RCUH se caracterizează prin inflamaţie superficială şi difuză cu distribuţie
continuă, simetrică şi extensie variabilă. Leziuni ulcerative profunde apar doar în
formele severe. La momentul diagnosticului o treime dintre pacienţi au afectare
doar rectosigmoidiană, o treime până la unghiul splenic şi la o treime leziunile se
extind după această limită, într-un sfert dintre pacienţi forma fiind pancolică (6).
După 20 ani de boală la marea majoritate a pacienţilor afecţiunea s-a extins,
278 Bolile inflamatorii intestinale

jumătate având forme pancolice. Diminuarea extensiei în timp este posibilă la unii
pacienţi (7,8). Având în vedere această tendinţă de extensie a afecţiunii în timp, un
obiectiv terapeutic logic cu beneficii clinice pentru pacient ar putea fi reprezentat
de limitarea extensiei leziunilor. Clinic, boala evoluează în majoritatea cazurilor
prin alternanţă de pusee de activitate şi remisie; o minoritate dintre pacienţi au
activitate continuă. La un an de la primul episod, jumătate sunt în remisie, iar cu
trecerea anilor activitatea bolii tinde să scadă, în câţiva ani doar 30% fiind în puseu
de activitate la un moment dat (9). O treime dintre pacienţi rămân în remisie în
următorii 10 ani după primul atac. În perioadele de remisie mai lungi se înre-
gistrează de regulă şi vindecarea mucoasei care se asociază cu prognostic mai bun,
anume risc mai mic de colectomie. Heterogenitatea evoluţiei naturale a bolii, exis-
tenţa atât a şansei de boală blândă cu remisiuni prelungite şi pusee uşoare şi rare,
precum şi cea a neşansei de apariţie chiar după perioade lungi de linişte a unor
pusee severe, frecvente, cu risc vital, dar şi lipsa unor predictori validaţi fac decizia
terapeutică cu atăt mai dificilă. Parametrii asociaţi clasic cu un prognostic infaust
în RCUH care ar putea influenţa decizia pentru o terapie mai ag