Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Carol STANCIU
Anca TRIFAN Ioan SPOREA
I. Trifan, Anca
II. Sporea, Ioan
616.34-002
Referenţi ştiinţifici:
Prof. Dr. Carol STANCIU – U.M.F. „Grigore T. Popa” Iaşi
Prof. Dr. Ioan SPOREA – U.M.F. „Victor Babeş” Timişoara
Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorilor şi Editurii „Gr. T. Popa"
Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc,
electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea
autorilor sau a editurii.
Carol STANCIU
Anca TRIFAN Ioan SPOREA
COLECTIVUL DE AUTORI
CUPRINS
Prefaţă .............................................................................................................. 11
Prefaţă
Epidemiologia
bolilor inflamatorii intestinale
Elena Toader
Obiective educaţionale
• Cunoaşterea dimensiunii, dinamicii şi tendinţele fenomenului bolilor
inflamatorii intestinale.
• Identificarea şi înţelegerea factoriilor implicaţi în epidemiologia boli-
lor inflamatorii intestinale.
Introducere
Epidemiologia are ca domeniu de studiu evaluarea stării de sănătate şi de
boală a populaţiei, în contextul intercondiţionărilor la nivel de individ a factorilor
imuno-genetici cu factorii de mediu ambientali, naturali şi sociali. Ca disciplină de
bază a medicinei, epidemiologia şi studiul epidemiologic (descriptiv, analitic)
necesită acumularea unei cantităţi mari de informaţii despre starea de sănătate. În
cazul bolilor inflamatorii intestinale (BII), descrierea fenomenului epidemiologic
cu ajutorul metodelor epidemiologice urmăreşte pe lângă studiul clinic, evolutiv şi
consecinţele bolii, elucidarea mecanismelor cauzale (etiopatogeneza) prin formu-
larea, selecţia sau respingerea ipotezelor care explică frecvenţa şi distribuţia bolii în
populaţie. Verificarea ipotezelor prin studii şi cercetări clinice în colectivitate
pentru evaluarea şi eficientizarea măsurilor de supraveghere reprezintă un alt
obiectiv urmărit în evaluările epidemiologice adresate BII. Epidemiologia descrip-
tivă şi analitică a BII deşi are metode de lucru bine definite, bazate pe criterii
diagnostice elaborate şi acceptate ca metodologie de lucru la nivel mondial de peste
50 ani, se confruntă încă cu dificultăţi reale privind modalitatea de precizare a
diagnosticului, înregistrarea corectă a cazurilor noi de boală şi raportarea statistică
a procesului epidemiologic. În această lucrarea ne propunem prezentarea temei
pornind de la punctarea reperelor cronologice în diferite etape ale dezvoltărilor
epidemiologice ale BII, urmată de prezentarea dimensiunii fenomenului la nivel
mondial, cu focus epidemiologic pe contextul naţional şi regional, Nord-Estul
României.
14 Bolile inflamatorii intestinale
genetică mai puternică, de 50% pentru fenotipul de BC, comparativ cu 18% pentru
fenotipul de RCUH) (5).
- rolul fundalului imunologic în manifestarea BII, demonstrat prin prezenţa
unui număr mare de anticorpi în serul pacienţilor cu BII, a devenit ţinta studiilor
epidemiologice în care s-a urmărit evaluarea posibilităţilor diagnostice non-inva-
zive, precum şi diferenţierea clinică sau prognostică între subseturile de pacienţi,
dar şi faţă de subiecţii sănătoşi. Desemnarea unor markeri serologici care selec-
tează subiecţii cu predispoziţie pentru boală a devenit un obiectiv urmărit în
numeroase abordări epidemiologice (6). Prima detectare a unei reactivităţi mediate
imunnologic a apărut la sfârşitul anilor 1950, cu raportare de autoanticorpi împo-
triva celulelor epiteliale ale colonului la pacienţii cu RCUH.
În ultimele decade ale secolului XX, acumulările epidemiologice din diferite
zone ale lumii au atras atenţia că, prin magnitudinea ratelor de incidenţă, BII
constitue o problemă majoră de sănătate, cel puţin în anumite populaţii şi/sau zone
geografice. O serie de caracteristici ale BII consemnate de epidemiologia descrip-
tivă au fost explorate în studii analitice concentrate asupra factoriilor de mediu.
Faptul că într-o perioadă scurtă de timp variaţiile genetice sunt considerate ca
neglijabile pentru a explica rata mare şi arealul de răspândire a BII la nivel mondial
implică starea de igienă – ''ipoteza igienei'' – ca un factor de risc, atât direct cât şi
indirect. De asemenea, urbanizarea, statutul socio-economic, schimbările în dietă,
utilizarea de antibiotice, anticoncepţionale, expunerile virale, microbiene şi polua-
rea au fost implicaţi ca potenţiali factori de risc pentru BII (7).
Alte caracteristici ale bolii cu impact asupra variaţiilor de frecvenţă şi
tendinţelor evolutive ale BII surprinse în evaluările epidemiologice au fost corelate
cu localizarea bolii. În anii 1960 se semnalează la pacienţii cu RCUH proctita
ulcerativă sau colita distală ca fenotip la fel de frecvent ca şi pancolita, iar în cazul
BC, pe lângă ileita distală (forma comună), este descris un nou fenotip, colita
Crohn care cu mare probabilitate a fost clasificată anterior ca şi RCUH (8).
Sfârşitul secolului XX se confruntă cu o adevărată epidemie de BII care afec-
tează în principal America de Nord şi Europa de Vest, zone geografice cu cele mai
frecvente grupuri de pacienţi afectaţi de BII. Explorările epidemiologice întreprinse
de comunitatea ştiinţifică în aceste bazine populaţionale cu risc pentru BII nu au
reuşit să identifice măsuri de prevenţie primară, deoarece suportul etiologie a rămas
încă evaziv (1). Estimarea unei creşteri masive a incidenţei BII la finalul secolului
XX poate fi explicată ca rezultat al urbanizării şi expunerii la diverşi factori de
mediu. Cu toate acestea, creşterea reală a incidenţei bolii s-ar datora şi conştien-
tizării în lumea medicală a importanţei BII, asociată progreselor înregistrate în
stabilirea unui diagnostic corect (notabile pentru ultimele decenii ale sec. XX sunt
accesul mai mare la servicii medicale şi examinarea colonoscopică) (1).
La începutul secolului XXI, epidemiologia BII preia unele constatări
descriptive din modele precedente şi urmăreşte ce modele de incidenţă se vor
reproduce în ţările unde BII este mai puţin frecventă (exp. Europa de Est, Asia,
16 Bolile inflamatorii intestinale
1960 ratele de incidenţă au fost relativ stabile. Pentru BC s-a înregistrat o creştere
semnificativă a incidenţei de-a lungul întregii perioade 1940-2000. De remarcat
este faptul că în documentarea epidemiologică descriptivă a tendinţelor temporale
ale BII explicaţia acceptată pentru corelaţia puternică între BC şi RCUH constatată
în perioada 1950-1975 este dată de existenţa unor modele comune, care fac dificilă
diferenţierea celor două entităţi (acelaşi fenotip, sau factori de risc genetici sau de
mediu comuni, sau clasificării greşite ca entităţi comune) (12).
Boala inflamatorie intestinală în Europa
Similar cu datele epidemiologice raportate în America de Nord şi Europa
confirmă prin date statistice că este o zonă geografică cu frecvenţă mare pentru BII.
Datele preluate dintr-o serie de studii de incidenţă din Europa (159 studii dintr-o
serie de 238 studii) estimează pentru RCUH variaţii de incidenţă de la 0.6 la
24.3/105 loc. semnificativ mai mari comparativ cu BC, care prezintă o incidenţă de
0.3 la 12.7/105 loc. (11). Geografic, distribuţia bolii în rândul populaţiei este ine-
gală şi înregistrează între 3-15 cazuri noi la 100.000 locuitori, cu variaţii mari de la
o regiune a globului la alta (14). Se disting zone în care boala este frecvent întâl-
nită, în general în zonele industrializate ale continentului (Europa de Nord şi de
Vest, Ţările Scandinave), zone cu frecvenţă medie-mică (Europa de Est) (15).
Menţiunea care se impune este pentru distribuţia neomogenă a bolii, cu distincţie
pentru diferenţele mari constatate între diferite zone geografice ale continentului,
unde se realizează un adevărat gradient regional. Raportarea unui gradient nord-sud
de apariţie a BII în Europa în prima jumătate a perioadei de observaţie (1975-2000)
pare a fi contestată de experienţele epidemiologice din ultima parte a perioadei,
care, prin informaţiile colectate, au schimbat premisele referitoare la ipoteza unui
"nou" gradient între vest şi est. De altfel, din rezultatele eforturilor de colaborare a
20 de centre europene (studiul Shivanada, 1996, perioada de studiu 1991-1993), s-a
ajuns la concluzia că incidenţa BII este mai mică faţă de excesul de boală prevăzut
pentru ţările din nordul Europei, iar gradientul mare de incidenţă estimat pentru
zonele nord-sud în realitate este mult mai mic (16). De asemenea, studiul a fost în
măsură să demonstreze că incidenţa BII în diferite populaţii din Europa a fost
remarcabil de uniformă, iar ca argument pentru creşterile reale ale incidenţei BII,
atât pentru RCUH cât şi pentru BC, este faptul ca boala pare să respecte frontierele
naţionale.
Datele publicate recent (studiul ECCO EpiCom, 2013), prin rata raporturilor
de incidenţă constată între Europa de Vest şi Europa de Est de (1.9/105 loc. pentru
BC şi 2.1/105 loc. pentru RCUH) şi ratele medii brute anuale de incidenţă pentru
2010, (BC = 6.5 /105 loc. în Europa de Vest şi 3.1/105 loc. în Europa de Est,
respectiv 10.8/105 loc. şi 4.1/105 loc. pentru RCUH), par a fi în contradicţie cu
estimărilor din studiul precedent (17).
În prezent BII afectează 1.9 milioane de oameni în Europa şi anual se
înregistrează între 50.000 şi 68.000 cazuri noi de RCUH. Aceste date sunt incluse
în calculul frecvenţei anuale a îmbolnăvirilor, care corespunde atât incidenţei cât şi
18 Bolile inflamatorii intestinale
Într-un studiu prospectiv derulat într-un centru terţiar din regiunea Mureş se
constatată un trend ascendent al numărului de cazuri nou diagnosticate cu RCUH în
intervalul 2007- 2011: de la 12 cazuri nou diagnosticate în 2007 s-a ajuns la 35
cazuri noi în 2010, respectiv 30 cazuri noi în 2011 (45).
Ipoteza unui gradient vest-est este confirmată prin rezultatele studiului multi-
centric european ECCO-EpiCom (2013) în care au fost cuprinse şi date preluate din
regiunea de vest a ţării unde se semnalează o frecvenţă mai mare a bolii în com-
paraţie cu regiunea de NE a României (în 2004-2005, în regiunea de vest a
României, 1085 pacienţi diagnosticaţi cu BII, cu incidenţă medie anuală de
3.06/105 loc. pentru RCUH şi 1.05/105 loc. pentru BC; în 2010, în judeţul Timiş,
incidenţa BII 4.1105 loc. cu 1.7/105 loc. pentru BC şi 2.4/105 loc. pentru RCUH; în
2011, în judeţul Timiş, incidenţa BII 5.5/105 loc. cu 2.1/105 loc. pentru BC şi
3.4/105 loc. pentru RCUH).
În judeţul Bihor, în intervalul 2000-2004 au fost raportate modificările
endoscopice sugestive pentru RCUH la 1,75% din 2504 colonoscopii (47).
Particularităţile BII pentru România relevă: ponderea formelor uşoare şi
medii; extinderea limitată a leziunilor în cazul RCUH şi frecvenţa redusă a BC de
intestin subţire; raritatea formelor severe de boală; raritatea intervenţiilor chirur-
gicale; răspunsul terapeutic bun la protocoale standard; caracterul de “boală
benignă”.
Exemplu
RCUH certă: istoric de diaree sau rectoragie de cel puţin 6 săptămâni şi cel
puţin 2 din următoarele 3 criterii:
- aspect endoscopic caracteristic (mucoasă granulară, friabilă sau ulcerată,
sau ambele aspecte;
- aspect radiologic (prezenţa ulceraţiilor, îngustarea şi/sau micşorarea
colonului),
- aspect histologic tipic pe endobiopsie sau piesa chirurgicală.
RCUH probabilă:
- istoric cu evoluţia simptomatologiei mai puţin de 6 săptămâni, fără aspect
tipic pentru RCUH şi cel puţin unul din cele 3 criterii;
- aspect macroscopic tipic, dar fără leziuni histologice caracteristice rele-
vante pe piesă chirurgicală.
RCUH posibilă: istoric tipic cu evoluţie sub 6 săptămâni, dar fără argumente
histologice sau patologice compatibile cu acest diagnostic.
Rectită certă, probabilă şi posibilă: sunt definite prin aceleaşi criterii ca
pentru RCUH cu rect patologic şi cu certitudinea că sigmoidul este normal.
Boala Crohn certă: prezenţa granulomului cu celule gigante epitelioide pe
endobiopsii sau piese chirurgicală.
Boala Crohn probabilă: istoric de diaree şi / sau dureri abdominale de cel
puţin 6 săptămâni şi cel puţin două din cele trei criterii: leziuni radiologice sau
endoscopice pe segmentele de stenoză/strictură de colon, leziuni de tip piatră de
pavaj cobbelstone; confirmarea histologică a diagnosticul de BC; fistulă şi /sau
abces de origine intestinală; eroziuni la nivelul intestinului subţire asociate cu
durata simptomelor şi prezenţa a cel puţin două din cele trei criterii.
Boala Crohn posibilă: leziuni colonice, istoric de diaree şi/sau dureri abdo-
minale timp de cel puţin 6 săptămâni şi prezenţa a cel puţin unu din cele trei
criterii; leziuni ale intestinului subţire cu sau fără implicarea colonului şi prezenţa
unuia dintre cele trei criterii, indiferent de durata simptomelor.
În Tabelul I sunt incluse date clinice/ investigaţii de laborator/ endoscopie
pentru un posibil caz nou care poate fi clasificat ca entitate de BII: RCUH sau BC.
Tabelul I
Bibliografie
1. Ekbom A. The Changing Epidemiology of IBD, Chapter 2. In: Diagnosis and Therapeutics
Series: Clinical Gastroenterology Cohen, Russell D. (Ed.) 2nd ed. 2011, XIV, 322p. A product
of Humana Press.
2. Sedlack RE, Nobrega FT, Kurland LT, Sauer WG. Inflammatory colon disease in Rochester,
Minnesota, 1935–1964. Gastroenterology 1972;62:935–41.
3. Rose JD, Roberts GM, Williams G, Mayberry JF, Rhodes J. Cardiff Crohn’s disease jubilee: the
incidence over 50 years. Gut 1988;29:346–51.
26 Bolile inflamatorii intestinale
4. Notteghem B, Salomey JL, Rousseau C, Marti R., et. al. Que deviennent les colites aigues
inclassees? Resultats d’une etude de cohorte de 104 malades dans la region du Nord Pas de
Calais. Gastroenterol Clin Biol 1993;11:811-6.
5. Jakobsen C, Bartek JJr, Wewer V, Vind I, Munkholm P, Groen R & Paerregaard A. Differences
in phenotype and disease course in adult and paediatric inflammatory bowel disease – a
population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1217–1224.
6. Vecchi M, Spina L, Cavallaro F, Pastorelli L. Do antibodies have a role in IBD pathogenesis?
Inflammatory Bowel Diseases Supplement: A Clinician's Guide to Common Questions in IBD
2008;14(2):S95–S96.
7. Danese S, Sans M, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: the role of environmental factors.
Autoimmun Rev 2004;3(5):394-400.
8. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. The epidemiology of inflammatory bowel disease: a
large, population-based study in Sweden. Gastroenterology 1991;100:350–8.
9. Binder V, Both H, Hansen PK, Hendriksen C, Kreiner S, Torp-Pedersen K. Incidence and
prevalence of ulcerative colitis and Crohn’s disease in the County of Copenhagen 1962–1978.
Gastroenterology 1982;83:563–8.
10. Gent AE, Helliler MD, Grace RH, Swarbick ET, Coggon D. Inflammatory bowel disease and
domestic hygiene in infancy. Lancet 1994;343:766–7.
11. Molodecky NA, Soon IS, Kaplan GG et al. Increasing incidence and prevalence of the
inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012;
142(1):46-54.
12. Loftus CG, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. Update on the incidence and prevalence of
Crohn’s disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940–2000. Inflamm
Bowel Dis 2007;13:254–261.
13. Sonnenberg A, McCarty DJ, Jacobsen SJ. Geographic variation in inflammatory bowel disease
within the United States. Gastroenterology 1991;100:143–9.
14. M’Koma AE, Inflammatory Bowel Disease: An Expanding Global Health Problem Clinical
Medicine Insights. Gastroenterology 2013;6:33–47.
15. Gasparetto M, Guariso G. Highlights in IBD Epidemiology and its natural history in the
paediatric age. Gastroenterology Research and Practice, 2013, Article ID 829040.
16. Shivananda L, Lennard-Jones J, Logan R, et al. Incidence of inflammatory bowel disease across
Europe: is there a difference between north and south? Results of the European collaborative
study on inflammatory bowel disease (EC-IBD). Gut 1996;39(5):690–7.
17. Burisch J, Pedersen N, Cukovic-Cavka S, Munkholm P, et al. for the EpiCom-group. East-West
gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception
cohort. Gut 2013 Apr 20.on line.
18. Mattar MC, Lough D, Pishvaian MJ, Charabaty A, Current Management of Inflammatory Bowel
Disease and Colorectal Cancer. Gastrointest Cancer Res 2011;4(2):53–61.
19. Büsch K, Ludvigsson JF, et al. Nationwide prevalence of inflammatory bowel disease in
Sweden: a population-based register study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2014;
39(1):57–68.
20. Langholz E. Current trends in inflammatory bowel disease: the natural history Therapeutic
Advances Review. Gastroenterology 2010;3(2):77-86.
21. Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, et al. Striking elevation in incidence and prevalence of
inflammatory bowel disease in a province of Western Hungary beween 1977–2001. World J
Gastroenterol 2004;10:404–9.
22. Sincić BM, Vucelić B, Persić M, Brncić N, Erzen DJ, Radaković B, et al. Incidence of
inflammatory bowel disease in Primorsko-goranska County, Croatia, 2000–2004: A prospective
population-based study. Scand J Gastroenterol 2006;41(4):437–44.
23. Wiercinska-Drapalo A, Jaroszewicz J, Flisiak R, et al. Epidemiological characteristics of
inflammatory bowel disease in north-eastern Poland. World J Gastroenterol 2005;11:2630–3.
24. Gheorghe C, Pascu O, Gheoghe L, et al. Epidemiol inflammatory bowel disease adults who refer
gastroenterology care Romania multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:1153–9.
Epidemiologia bolilor inflamatorii intestinale 27
46. Goldiş A, Lazăr D, Cornu N, et al. Is there an east-west gradient in the incidence of
inflammatory bowel disease in Europe? Abstracts. Supplement 1 Journal of Gastrointestinal and
Liver Diseases 2013;22:48.
47. Fraţilă O, Lenghel A, Târnăveanu A, et al. Caracteristici epidemiologice, clinice şi morfologice
ale pacienţilor cu rectocolită ulcerohemoragică în judeţul Bihor, Romanian Journal of Gastro-
enterology, 2005, vol 14, suppl I.
48. Kamran B Lankarani KB, Sivandzadeh GR, Hassanpour S. Oral manifestation in inflammatory
bowel disease. A review World J Gastroenterol 2013;19(46):8571–8579.
49. Jimenz JM, Monuz S., Vicent D, Pajares M. Incidence and prevalence of ulcerative colitis and
Cronh’s disease in urban and rural areas of Spain fron 1981-1988. J Clin Gastroenterol 1994;
18(1):27-31.
50. Molodecky NA, Kaplan GG. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Disease.
Gastroenterology & Hepatology 2010;6(5):339-346.
51. Ouyang Q, Tandon R, Goh K-L, Ooi CJ, Ogata H, Fiocchi C. The emergence of inflammatory
bowel disease in the Asian Pacific region. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:408–413.
52. Andersson RE., Olaison G, Tysk C, Ekbom A. Appendectomy and protection against ulcerative
colitis. N Engl J Med 2001;344(11):808-14.
53. López-Serrano P, Pérez-Calle JL, Pérez-Fernández MT, et. al Environmental risk factors in
inflammatory bowel diseases. Investigating the hygiene hypothesis: a Spanish case-control
study. Scand J Gastroenterol 2010;45(12):1464.
54. Smith JW. Fréquence des maladie inflammatoires intestinales chez les enfants indous immigrés.
Med Chir Dig 1992;21:307-309.
55. Sandborn WJ, Loftus EV, Columbel JF, et al. Evaluation of serologic disease markers in a
population based cohort of patientr with ulcerative colitis and Crohn’s disease. Inflammatory
Bowel Disease 2001;7:192-201.
56. Flamenbaum M, Zenut M, Cuvelier AB, et al. Incidence des maladies inflammatoires du tube
digestif dans le departament du Puy-de Dome en 1993-1994. Gastroentero Clin Biol 1997;21:
491-496.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 29
Patogeneza
bolilor inflamatorii intestinale
Gabriela Ştefănescu, Elena Gologan, Gheorghe Bălan
Obiective educaţionale
• Înţelegerea mecanismelor patogenice ale bolilor inflamatorii intestinale
(BII) – modelul multifactorial.
• Identificarea factorilor determinanţi, favorizanţi şi protectivi în BII.
• Argumente patogenice în evaluarea evoluţiei şi prognosticului BII.
• Identificarea măsurilor de prevenţie în BII.
• Justificarea intervenţiilor terapeutice pe baze fiziopatologice.
Introducere
Rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC) sunt boli cro-
nice cu evoluţie recurentă, cu mecanism mediat imunologic denumite global ca boli
inflamatorii intestinale (BII). Etiopatogenia bolilor intestinale reprezintă un subiect
mult discutat şi incomplet elucidat.
Începând din a doua jumătate a secolului douăzeci prevalenţa BII a crescut
semnificativ în Europa şi America de Nord; în acelaşi timp, în restul teritoriilor
patologia inflamatorie intestinală devine tot mai frecventă pe măsură ce este adop-
tat stilul de viaţă occidental (1). Aceste observaţii epidemiologice sugerează că în
patogenia BII există influenţe semnificative ale mediului înconjurător şi că aceste
influenţe sunt confirmate şi de rata relativ scăzută de concordanţă a afecţiunii la
gemenii monozigoţi (~50% pentru BC şi ~10% pentru RCUH) (1,2). Pe de altă
parte, aceleaşi studii pe gemeni monozigoţi precum şi incidenţa crescută a bolii
Crohn la rudele de gradul I ale probanzilor cu aceeaşi afecţiune demonstrează că şi
factorii genetici sunt cu siguranţă implicaţi.
Mecanismele bolii:
patogeneza bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice
În ultimii ani, cercetarea pe animale, progresele în domeniul geneticii umane,
cercetarea fundamentală şi studiile clinice, au oferit perspective noi în patogeneza
acestor boli.
Cea mai răspândită ipoteză privind patogeneza bolilor inflamatorii intesti-
nale (BII) are la bază răspunsul imun exagerat faţă de un subset de microorganisme
enterice comensale la subiecţi cu predispoziţie genetică, cu concursul factorilor de
30 Bolile inflamatorii intestinale
mediu care precipită debutul sau reactivarea bolii. Această teorie complexă include
patru componente distincte (susceptibilitatea genetică a gazdei, răspunsul imun,
antigenele microbiene intestinale şi factorii declanşatori ambientali) care sunt impli-
cate concomitent dar cu pondere diferită şi care interacţionează permanent, deter-
minând developarea clinică a bolii (1).
O abordare convenabilă şi consistentă a mecanismelor probabil implicate în
patogeneza BII ia în calcul etiologia infecţioasă şi modurile diferite în care micro-
organismele comensale pot induce inflamaţia cronică, mediată imunologic. Se pare că
sunt implicaţi mai mulţi factori: infecţia persistentă cu microorganisme specifice,
disbioza (dezechilibru între flora saprofită şi cea patogenă), bariera mucoasă intes-
tinală deficitară, clearance-ul microbian ineficient şi răspunsul imun aberant (1).
Genetica în BII
Numeroase observaţii clinice şi epidemiologice demonstrează intervenţia
factorilor genetici în patogeneza BII. În ultima decadă s-au înregistrat progrese
majore în înţelegerea geneticii BII prin studii bazate pe polimorfismul nucleotidic
şi prin studii pe colita experimentală la şoareci (produsă prin tehnici transgenice şi
de eliminare - knock-out). Cercetările prin aceste metode independente au ajuns la
concluzii care se suprapun parţial, identificând o serie de gene implicate atât în BII
cât şi în colita experimentală (1,3,4).
Este cunoscut faptul că genele implicate reglează mai multe funcţii biologice
importante, inclusiv imunoreglarea, integritatea barierei mucoaselor şi clearance-ul
şi/sau homeostaza microbiană. Fiecare dintre funcţiile enumerate este codificată de
gene distincte, iar la nivelul populaţiei au fost identificate numeroase polimorfisme
în diverse gene, unele cu rol protectiv, altele cu rol declanşator. Cu toate că este
demonstrată implicarea unor alele de risc, apariţia bolii inflamatorii intestinale im-
pune, pe lângă modificările genetice, şi intervenţia unor factori defavorizanţi sero-
logici sau inflamatori (5). Detaliile referitoare la polimorfismele genelor implicate
şi importanţa lor în apariţia şi progresia bolilor inflamatorii intestinale sunt apro-
fundate într-un capitol distinct (vezi cap. Implicaţii practice ale progreselor gene-
ticii în bolile inflamatorii intestinale).
În rezumat, BC şi RCUH nu sunt afecţiuni genetic transmisibile. Este postu-
lat un model de susceptibilitate poligenic interesând câteva gene predispozante.
Atât la pacienţii cu boală Crohn cât şi la cei cu rectocolită ulcerohemoragică se
înregistrează un răspuns imun exagerat şi, în acelaşi timp, pierderea toleranţei la
bacterii enterice comensale (7). Au fost propuse ca susceptibile pentru bolile infla-
matorii intestinale o serie de gene şi familii de gene implicate în reglarea răpun-
sului imun.
Probabil că multe alte gene au rol în patogeneza IBD, în timp ce altele sunt
asociate cu manifestările extraintestinale (de exemplu, genele complexului major
de histocompatibilitate HLA-B27 şi HLA-DR0103, etc.) sau cu răspunsul la trata-
mentul farmacologic.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 31
Imunitatea celulară
Spre deosebire de răspunsul imun umoral, care este activat în mod similar în
ambele forme de BII, limfocitele T proliferează şi se activează în mod diferit în
boala Crohn şi rectocolita ulcerohemoragică şi sunt prezentate separat.
Boala Crohn. La pacienţii cu boala Crohn predomină profilul citokinelor
activatoare TH1 (T helper 1), care include IFN-γ şi IL-12. Răspunsul TH1 este
mediat de IFN-γ, a cărui producere este stimulată de IL-12, produsă de celulele
prezentatoare de antigen (APC). Majoritatea modelelor de colită experimentală au,
de asemenea, un răspuns TH1 dominant (13). Se pare că există şi o cale suplimen-
tară TH17, mediată de IL-17 (14). Producerea acestei citokine este stimulată de pro-
ducerea de IL-6, TGFb şi IL-23. Colonizarea bacteriană stimulează exprimarea de
IL-23 de către celulele dendritice ileale (15). Nivelurile de IL-23 şi de IL-17 sunt
crescute în boala Crohn şi în majoritatea formelor de colită experimentală (16-18).
Nivelurile unei proteine legată de IL-12, IL-27, sunt, de asemenea, mai mari
la pacienţii cu boala Crohn (17). În plus, producţia de IL-21 este indusă de IL-12 şi
este selectiv crescută în boala Crohn (19).
Colita ulcerativă
Profilul celulelor T din rectocolita ulcerohemoragică a fost mai dificil de
descris. S-a considerat că această boală are un profil de tip TH2, dar concentraţiile
de IL-4 şi IL-5, care sunt în mod normal crescute în răspunsurile TH2, au fost
variabile în rectocolita ulcerohemoragică (20). Fuss şi colab. au sugerat că în
rectocolita ulcerohemoragică există un răspuns TH2 atipic, mediat de celulele T Nk
(natural killer) care secretă IL-13 (21). Aceste observaţii trebuie confirmate de
studii suplimentare. Dacă ipoteza emisă de Fuss este adevărată, blocarea IL-13 ar
putea oferi o nouă abordare pentru tratamentul rectocolitei ulcerohemoragice.
Migrarea celulară
Celule T circulante şi celulele reglatoare ajung în intestin printr-un meca-
nism selectiv care implică interacţiunea cu endoteliul vascular, diapedeza prin
peretele vasului şi migrarea în lamina propria (22). Expresia selectivă a molecu-
lelor de adeziune celulară asigură un mecanism de recrutare ţintită a subseturilor de
celule T în intestinul subţire, mai degrabă decât în colon. Citokinele inflamatorii,
cum ar fi TNF, IL-1β şi IL-6 stimulează expresia endotelială locală a moleculei de
adeziune celulară şi determină aderarea neutrofilelor şi monocitelor circulante la
34 Bolile inflamatorii intestinale
Aceste studii indică faptul că tulpini bacteriene diferite pot cauza fenotipuri
patogene diferite la aceeaşi gazdă şi că diverse specii probiotice pot asigura un
tratament selectiv la gazde cu moşteniri genetice distincte. Aceste observaţii
sunt importante atunci când se evaluează răspunsul terapeutic la antibiotice şi
probiotice.
Studii umane
Pacienţii cu boli inflamatorii intestinale răspund în general favorabil la
tratamentul cu antibiotice şi probiotice (38). Studiile au furnizat numeroase argu-
mente pentru aplicarea terapiei pe baze fiziopatologice: antibioticele sunt eficiente
în boala Crohn colonică, dar nu şi în ileita izolată (cu excepţia situaţiilor post-
chirurgicale în care pierderea valvei ileocecale schimbă probabil micromediul
luminal); antibioticele nu sunt eficiente în colita ulcerativă, dar tratează pouchita;
probioticele pot preveni recidiva pouchitei cronice, recidivante şi a colitei ulce-
rative, dar nu îşi dovedesc utilitatea în tratarea puseului acut şi, în final, pro-
bioticele produc răspunsuri variabile în acelaşii context clinic (39, 40). Aceste
răspunsuri terapeutice variabile sugerează că stimulii bacterieni implicaţi în
patogeneza bolii Crohn ileale şi respectiv colonice sunt diferiţi şi că bacteriile
comensale au, probabil, un rol mai important în boala Crohn şi pouchită decât în
rectocolita ulcerohemoragică.
Factori autoimuni
Dintre criteriile de încadrare a unei boli ca autoimună, în BII se întâlnesc
mai ales dovezi secundare: asocierea cu alte boli autoimune (hipo/hipertiroidism,
anemie hemolitică, vitiligo, colangită sclerozantă pimitivă), evoluţia şi răspunsul
favorabil la tratament imunosupresor.
Ca mecanism autoimun posibil implicat în BII a fost evocat (mai ales pentru
RCUH) un răspuns inflamator cu caracter destructiv împotriva unor antigene
proprii, ca de exemplu: mucina, celulele caliciforme, colonocitele. Studiul autoanti-
corpilor anticolon şi al imunoglobulinelor s-a efectuat atât seric cât şi la nivel
intestinal, sediul procesului inflamator (1).
Anticorpii anti-citoplasmatici neutrofilici (ANCA) şi anticorpii anti-
Saccharomyces cerevisiae (ASCA) sunt cei mai studiaţi markeri imunologici în
boala Crohn şi RCUH.
Prin imunofluorescenţă indirectă (IFI) au fost puse în evidenţă trei tipuri
principale ale ANCA: citoplasmatic (c-ANCA), perinuclear (p-ANCA) şi atipic
(a-ANCA sau x-ANCA), p-ANCA fiind asociaţi în mod specific cu RCUH.
Prevalenţa ANCA, determinaţi prin IFI sau imunoenzimatic (ELISA), a fost
de 45-82% în RCUH şi 2-28% în boala Crohn. Prevalenţa ASCA, determinaţi prin
ELISA, a fost de 48-69% în BC şi 5-15% în RCUH. Datorită sensibilităţii reduse,
determinarea ANCA şi ASCA nu este utilă pentru screeningul BII la adulţi iar
utilitatea ca markeri subclinici în diagnosticul predispoziţiei pentru BII este în curs
de a fi stabilită. În mucoasa intestinală normală, lamina proprie conţie mai ales
plasmocite secretoare de IgA. În cadrul BII creşte numărul celulelor producătoare
38 Bolile inflamatorii intestinale
de IgG. În boala Crohn predomină IgG2, iar în RCUH IgG1, acesta din urmă fiind
un activator puternic al căii complementare clasice în inflamaţie şi conducând ulte-
rior spre cascada mecanismelor inflamatorii: producerea de C3b, C3a şi C5a care
sunt factori chemotactici puternici. În boala Crohn se constată şi o creştere marcată
a secreţiei de IgM (1).
Teorii specifice
Multe teorii încearcă să explice inflamaţia persistentă, recidivantă caracte-
ristică bolilor inflamatorii intestinale.
a. Infecţia patogenă persistentă
Deşi s-au postulat numeroase explicaţii privind infecţiile din boala Crohn şi
rectocolita ulcerohemoragică încă de la prima lor descriere ca entităţi patologice,
există un suport experimental rezonabil doar pentru doi agenţi patogeni.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 39
imunitar mucozal. Alternativ, leziunile epiteliale din BII pot potenţa leziunile cau-
zate de stimulii de mediu, cum ar fi AINS sau infecţiile care, la gazde normale,
determină doar leziuni trecătoare (1).
d. Alterarea clearance-ului microbian
S-a afirmat că boala Crohn este rezultatul unui clearance bacterian deficitar,
bazat pe similitudinile dintre boala Crohn şi enterocolita asociată cu boala granulo-
matoasă cronică şi respectiv glicogenoza tip IIb. Prin imunhistochimie şi prin culturi
din nodulii limfatici mezenterici s-a demonstrat persistenţa bacteriilor în ţesuturile
pacienţilor cu boala Crohn (34).
Imunoreglarea aberantă
Numărul de celule inflamatorii din mucoasa intestinală este determinat de
recrutarea acestora din circulaţie, proliferarea şi, respectiv, moartea lor prin
necroză sau apoptoză. Datele din studii clinice demonstrează că la pacienţii cu boli
inflamatorii intestinale limfocitele T sunt rezistente la apoptoză, ceea ce va duce la
o populaţie crescută de limfocite T helper 1 activate. Mecanismele moleculare care
explică această rezistenţă sunt alterarea activitatii moleculelor pro-apoptotice si a
celor anti-apoptotice prin legarea de IL-6 sau de receptorii solubili de IL-6 a glico-
proteinei membranare 130.
Numeroase terapii eficiente în bolile inflamatorii intestinale cronice (cortico-
steroizii, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina, anticorpii anti IL-12, agenţii
antiTNF – infliximab, adalimumab) induc apoptoza limfocitelor T activate şi în
anumite cazuri a monocitelor (61-65). Capacitatea lor de a induce apoptoza în
celulele activate care exprimă TNF poate să explice efectele terapeutice ale agen-
ţilor anti-TNF folosiţi în tratamentul BII (66).
Inflamaţia intestinală cronică se poate dezvolta prin mecanisme distincte,
ceea ce sugerează că boala Crohn şi RCUH sunt boli heterogene. Această hetero-
genitate se exprimă la nivel genetic, fenotipic, imunologic şi bacteriologic. Ca
urmare, şi pe plan terapeutic este explicabil că fiecare subtip de BII are răspuns
distinct la diverse tratamente.
În concluzie, inflamaţia intestinală cronică din BII rezultă din interacţiunile
dintre factorii genetici, imunologici, microbieni şi de mediu. Practic, inflamaţia
este urmarea inactivării deficitare a procesului inflamator nespecific iniţiat de un
stimul de mediu (de ex. o infecţie acută, autolimitată sau utilizarea AINS).
Gazdele normale elimină rapid infecţiile determinate de bacteriile enterice
invazive, reduc răspunsul imun şi, în consecinţă, mucoasa lezată se vindecă fără a
stimula răspunsul celulelor T efectoare. În contrast, gazdele predispuse genetic, au
un clearanece deficitar al agenţilor patogeni invazivi şi/sau nu tolerează agenţii
microbieni comensali şi, prin urmare, activează răspunsul celulelor T patogene
ducând la inflamaţia intestinală cronică, recidivantă. Rezistenţa la apoptoză a
celulelor T, lipsa de răspuns a semnalelor inhibitoare şi expunerea continuă la
antigeni luminali şi adjuvanţi determină întreţinerea acestui răspuns inflamator.
O serie de factori de mediu pot influenţa răspunsul imun şi/sau microflora
intestinală, aici fiind incluse regimul alimentar, fumatul, stresul şi expunerea la
AINS.
42 Bolile inflamatorii intestinale
Bibliografie
1. Sartor RB. Mechanisms of Disease: pathogenesis of Crohn's disease and ulcerative colitis Nat
Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:390–407.
2. Loftus EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and
environmental influences. Gastroenterology 2004;126:1504–1517.
3. Halfvarson J et al. Inflammatory bowel disease in a Swedish twin cohort: a long-term follow-up
of concordance and clinical characteristics. Gastroenterology 2003;124:1767–1773.
4. Newman B and Siminovitch KA. Recent advances in the genetics of inflammatory bowel
disease. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:401–407.
5. Tavano F, et al. Genetic variants of membrane metallopeptidase genes in inflammatory bowel
diseases. Digestive and Liver Disease 2013;45:1003-1010.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 43
6. Lewis JD et al. An open-label trial of the PPAR-γ ligand rosiglitazone for active ulcerative
colitis. Am J Gastroenterol 2001;96:3323–3328.
7. Su CG et al. A novel therapy for colitis utilizing PPAR-γ ligands to inhibit the epithelial
inflammatory response. J Clin Invest 1999;104:383–389.
8. Lichtiger S et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J
Med 1994;330:1841–1845.
9. Sartor RB and Hoentjen F. Proinflammatory cytokines and signaling pathways in intestinal innate
immune cells. In Mucosal Immunology 2005:681–701 (Eds Mestecky J et al.) Philadelphia:
Elsevier.
10. Reaves TA et al. Neutrophil transepithelial migration: role of Toll-like receptors in mucosal
inflammation.Mem Inst Oswaldo Cruz 2005;100(Suppl 1):191–198.
11. Smythies LE et al. Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite
avid phagocytic and bacteriocidal activity. J Clin Invest 2005;115:66–75.
12. Berkowitz D.,et al. Increased Toll-like receptor 9 expression by B cells from inflammatory bowel
disease patients. Human Immunology 2013;74:1519–1523.
13. Rakoff-Nahoum S et al. Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required
for intestinal homeostasis. Cell 2004;118:229–241.
14. Bamias G et al. Proinflammatory effects of TH2 cytokines in a murine model of chronic small
intestinal inflammation. Gastroenterology 2005;128:654–666.
15. Kolls JK and Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 2004;21:
467–476.
16. Becker C et al. Constitutive p40 promoter activation and IL-23 production in the terminal ileum
mediated by dendritic cells. J Clin Invest 2003;112:693–706.
17. Fujino S et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 2003;
52:65–70.
18. Schmidt C et al. Expression of interleukin-12-related cytokine transcripts in inflammatory bowel
disease: elevated interleukin-23p19 and interleukin-27p28 in Crohn's disease but not in ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:16–23.
19. Yen D et al. IL-23 is essential for T-cell mediated colitis and promotes inflammation via IL-17
and IL-6. J Clin Invest 2006;116:1310–1316.
20. Hanaia H, et al. A new paradigm in ulcerative colitis: Regulatory T cells are key factor which
induces/exacerbates UC through an immune imbalance. Molecular Immunology 2013;54:
173–180.
21. Fuss IJ et al. Disparate CD4+ lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory
bowel disease. Crohn's disease LP cells manifest increased secretion of IFN-γ, whereas ulcerative
colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5. J Immunol 1996;157:1261–1270.
22. Totsuka T et al. Ameliorating effect of anti-inducible co-stimulator monoclonal antibody in a
murine model of chronic colitis. Gastroenterology 2003;124:410–421.
23. Ruiz PA et al. IL-10 gene- deficient mice lack TGF β/Smad signaling and fail to inhibit
proinflammatory gene expression in intestinal epithelial cells after the colonization with
colitogenic Enterococcus faecalis. J Immunol 2005;174:2990–2999.
24. Lodes MJ et al. Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn's disease. J Clin Invest 2004;
113:1296–1306.
25. Katakura K et al. Toll-like receptor 9-induced type I IFN protects mice from experimental
colitis. J Clin Invest 2005;115:695–702.
26. Kim SC et al. Variable phenotypes of enterocolitis in interleukin 10-deficient mice mono-
associated with two different commensal bacteria. Gastroenterology 2005;128:891–906.
27. Sellon RK et al. Resident enteric bacteria are necessary for development of spontaneous colitis
and immune system activation in interleukin-10-deficient mice. Infect Immun 1998;66:5224–5231.
28. Macpherson A et al. Mucosal antibodies in inflammatory bowel disease are directed against
intestinal bacteria. Gut 1996;38:365–375.
29. Brandwein SL et al. Spontaneously colitic C3H/HeJBir mice demonstrate selective antibody
reactivity to antigens of the enteric bacterial flora. J Immunol 1997;159:44–52.
44 Bolile inflamatorii intestinale
30. Mizoguchi E et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in T-cell receptor alpha-deficient mice
with chronic colitis. Gastroenterology 1997;113:1828–1835.
31. Mizoguchi A Suppressive role of B cells in chronic colitis of T cell receptor alpha mutant mice. J
Exp Med 1997;186:1749–1756.
32. Velazquez P et al. Surveillance B lymphocytes and mucosal immunoregulation. Springer Semin
Immunopathol 2005;26:453–462.
33. Veltkamp C et al. Continuous stimulation by normal luminal bacteria is essential for the
development and perpetuation of colitis in Tg(ε26) mice. Gastroenterology 2001;120:900–913.
34. Holt L et al. Heat shock protein (HSP) 60 from Bacteroides vulgatus stimulates proinflammatory
cytokine production by rat splenocytes [abstract]. Gastroenterology 2005;128:A512.
35. Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel disease: role in pathogenesis and clinical
implications. In Kirsner's Inflammatory Bowel Diseases 2004:138–162 (Eds Sartor RB and
Sandborn WJ) Philadelphia: Elsevier.
36. Tsang J and Sartor RB. Effect of diet on colitis in IL-10-/- mice [abstract]. Gastroenterology 2005;
128: A210.
37. Dieleman LA et al. Lactobacillus GG prevents recurrence of colitis in HLA-B27 transgenic rats
after antibiotic treatment. Gut 2003;52:370–376.
38. Schultz M et al. Lactobacillus plantarum 299V in the treatment and prevention of spontaneous
colitis in interleukin-10 deficient mice. Inflamm Bowel Dis 2002;8:71–80.
39. Bibiloni R et al. VSL#3 probiotic mixture induces remission in patients with active ulcerative
colitis. Am J Gastroenterol 2005;100:1539–1546.
40. Kuisma J et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG on ileal pouch inflammation and microbial
flora.Aliment Pharmacol Ther 2003;17:509–515.
41. Danesi F, et al. Food-derived bioactives as potential regulators of the IL-12/IL-23 pathway
implicated in inflammatory bowel diseases. Mutation Research 2010;690:139–144.
42. Berg DJ et al. Rapid development of colitis in NSAID-treated IL-10-deficient mice.
Gastroenterology 2002;123:1527–1542.
43. Perl DP et al. Bacterial–metal interactions: the potential role of aluminum and other trace
elements in the etiology of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:881–883.
44. Birrenbach T and Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology,
pathophysiology, and therapeutic implications. Inflamm Bowel Dis 2004;10:848–859.
45. Cosnes J. Tobacco and IBD: relevance in the understanding of disease mechanisms and clinical
practice.Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004;18:481–496.
46. Sartor RB. Does Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis cause Crohn's disease? Gut
2005;54:896–898.
47. Chiodini RJ et al. Possible role of mycobacteria in inflammatory bowel disease. I. An unclassified
Mycobacterium species isolated from patients with Crohn's disease. Dig Dis Sci 1984;29:
1073–1079.
48. Shafran I et al. Open clinical trial of rifabutin and clarithromycin therapy in Crohn's disease. Dig
Liver Dis 2002;34:22–28.
49. Naser SA et al. Culture of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis from the blood of
patients with Crohn's disease. Lancet 2004;364:1039–1044.
50. Autschbach F et al. High prevalence of Mycobacterium avium subsp. Paratuberculosis IS900
DNA in gut tissues from individuals with Crohn's disease. Gut 2005;54:944–999.
51. Jubb TF and Galvin JW. Effect of a test and control program for bovine Johne's disease in
Victorian dairy herds 1992–2002. Aust Vet J 2004;82:228–232.
52. Raizman EA et al. The distribution of Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis in the
environment surrounding Minnesota dairy farms. J Dairy Sci 2004;87:2959–2966.
53. Lund BM et al. Pasteurization of milk and the heat resistance of Mycobacterium avium subsp.
paratuberculosis: a critical review of the data. Int J Food Microbiol 2002;77:135–145.
54. Darfeuille-Michaud A et al. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated
with ileal mucosa in Crohn's disease. Gastroenterology 2004;127:412–421.
Patogeneza bolilor inflamatorii intestinale 45
55. Peeters H et al. CARD15 variants determine a disturbed response of monocytes to adherent-
invasive Escherichia coli LF82 in Crohn’s disease Int J Immunogenet. 2007;34(3):181-91.
56. Liu Y et al. Immunocytochemical evidence of Listeria, Escherichia coli, . and Streptococcus
antigens in Crohn's disease. Gastroenterology 1995;108:1396–1404.
57. Darfeuille-Michaud A. Adherent-invasive Escherichia coli: a putative new E. Coli pathotype
associated with Crohn's disease. Int J Med Microbiol 2002;292:185–193.
58. Lerner A et al. Bacterial–aluminum interactions. The role of aluminum in bacterial-induced colitis
in IL-10 deficient mice [abstract]. Gastroenterology 2006;130:A362.
59. Summers RW et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled
trial.Gastroenterology 2005;128:825–832.
60. Summers RW et al. Trichuris suis therapy in Crohn's disease. Gut 2005;54:87–90.
61. Atreya R et al. Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against
apoptosis in chronic intestinal inflammation: evidence in Crohn's disease and experimental
colitis in vivo. Nat Med 2000;6:583–588.
62. Peppelenbosch MP and van Deventer SJ. T cell apoptosis and inflammatory bowel
disease. Gut 2004;53:1556–1558.
63. Tiede I et al. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary
human CD4+ T lymphocytes. J Clin Invest 2003;111:1133–1145.
64. Doering J et al. Induction of T lymphocyte apoptosis by sulphasalazine in patients with Crohn's
disease.Gut 2004;53:1632–1638.
65. Lugering A et al. Infliximab induces apoptosis in monocytes from patients with chronic active
Crohn's disease by using a caspase-dependent pathway. Gastroenterology 2001;121:1145–1157.
66. ten Hove T et al. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in
Crohn's disease. Gut 2002;50:206–211.
46 Bolile inflamatorii intestinale
Obiective educaţionale
• Înţelegerea mecanismelor patogenice ale bolii inflamatorii intestinale.
• Dobândirea informaţiilor referitoare la modelul patogenic multifac-
torial al bolii inflamatorii intestinale.
• Înţelegerea importanţei polimorfismelor diferitelor gene în apariţia şi
progresia bolii inflamatorii intestinale, respectiv în utilizarea judi-
cioasă a diverselor terapii.
LRRK2
CARD9
ROS
NOD2
PLA2G2E
LPA
AG ω-3 Ac. kinurenic
H+
SCFA
Β2-arestina cAMP
PI(3)K
IL-6R IL27Rα/IL-27
STAT3 STAT1
MAF
IL-10
IL-10Rα
Răspuns antiinflamator
Efecte
Clasa de gene Gena SNP
BC RCUH
rs1061622/
TNSFRSF1B
rs1061624/ +
Haplotip GGC şi TAT
rs3397
TNSFRSF1B
protector
Haplotip TAC şi TGT
TNSFRSF1B
+
MHC III Haplotip TAC şi GAT
TNSFRSF1B
protector
Haplotip GAC şi TGC
rs7753394
TNFAIP3 +
rs2807261
rs6478108/
TNFSF15 +
rs4263839
rs11209026/
+
rs11465804
rs11805303 + +
rs1343151/
IL23R protectoare
rs7517847
rs10889677/
rs11209026/ +
rs11805303
IL12B rs6887695 +
IL-10 rs3024505 +
IFNG-IL22-IL26 rs1558744 +
Genele rs10758669 +
JAK2
receptorilor rs10974944 +
pentru IL rs3816769/
+
STAT3 rs2293152
rs744166 +
rs744166 + +
TYK2 (haplotip
+
Hap1/Hap1)
TYK2 (haplotip
protector
Hap1/Hap2)
rs7574865 +
rs7568275/
STAT4 protector
rs10174238
rs925847 protector
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 51
Efecte
Clasa de gene Gena SNP
BC RCUH
rs2066847/
CARD 15/NOD2 rs2066844/ + protector
rs2066845
rs2043211 +
CARD 9
Caspase- rs1972619 +
activation rs2075818/
CARD4/NOD1
recruitment rs2075822/ +
(haplotip CTG)
domain gene rs2907748
CARD4/NOD1
protector
(haplotip GTG)
CXCR3 rs6817952 + +
MST1 rs9858542 +
rs3737240/
ECM1 +
rs13294
Locus în vecinătatea
rs224136 +
EGR2
Gene implicate CCNY rs3936503 +
în creşterea şi
PTPN2 rs2542151 +
diferenţierea
celulară PTPRS (PTP rs886936/
+
nonreceptor tip 2) rs8100586
rs10431923/
CDH1 +
rs12597188
HERC2 rs916977 +
rs962917/
rs1545620/ + +
MYO9B
rs2305764
rs1457092 +
Gene implicate PXR/NR1I2 rs2276707 +
în integritatea rs1050152/
SLC22A4 +
intestinala şi rs273900
homeostazia + (Suedia)
tractului GI SLC15A1 rs2297322 protector
(Finlanda)
rs1128503/
MDR1 rs2235046/ protector
rs2032582
DBP-variantele alelice
Gene care în codonul 40 protector protector
codifică (ACG.AAG;Thr.Lys)
transportori
rs2306801 +
moleculari KCNN4
rs7712957 +
52 Bolile inflamatorii intestinale
Efecte
Clasa de gene Gena SNP
BC RCUH
PSMG1 rs2836878 +
Gene ale ATG16L1 rs2241880 +
proteosomilor şi rs1000113/
autofagozomilor IRGM rs13361189/ +
rs4958847
NCF4 rs4821544 +
Gene implicate
HBD (HBD-2;
în răspunsul +
HBD-3; HBD-4)
antimicrobian
SP-D rs2243639 +
FAM92B rs8050910 +
ZNF300 rs4958427 +
ZNF365 rs10761659 + +
RNF 186 rs6426833 +
rs2315008/
Locus 20q13
rs4809330/ +
Haplotip TCG
rs2297441
rs2315008/
Locus 20q13
rs4809330/ protector
Haplotip CAA
rs2297441
Alte gene
polimorfice Locus 21q22 rs2836878 +
Locus 1q24 rs12035082 +
rs348601/
rs1002922/
rs1373692/
rs4613763/
Locus 5p13 +
rs9292777/
rs10512734/
rs17234657/
rs4495224
Locus 10q21.2 rs10761659 +
MHC – major histocompatibility complex; HLA – human leukocyte antigen; HLA-BTNL2 – HLA-
butyrophilin-like2; PTGER4 – prostaglandin E receptor 4; RUNX3 – runt domain transription factor
3; NKX3-3 – NK2 transcription factor-related, locus 3; TNSFRSF1B – tumor necrosis factor
receptor, superfamily, member 1B; TNFAIP3 - tumor necrosis factor alpha-induced protein 3;
CXCR3 – chemokine (C-X-C motif) receptor 3; MST1 – macrophage-stimulating-1; EGR2 – early
growth receptor 2; PTPRS – PTP nonreceptor type 2; HERC2 – hect domain and RCC1-like domain;
MYO9B – myosin IXB; PXR/NR1I2 – pregnane X receptor; DBP – vitamin D- binding protein;
KCNN4 – potassium intermediate/small conductance calcium-activated channel, sub-family N,
member 4; ATG16L1 – autophagy gene autophagy related 16-like 1; IRGM – immunity-related
guanosine-triphosphatase family gene; NCF4 – neutrophils-cytosol factor 4; HBD – human β
defensins; SP-D – surfactant protein D; FAM92B – family with sequence similarity 92, member B;
ZNF – zinc finger protein, RNF – ring-finger protein
Citokine/liganzi
TNFSF15
IL-23R
JAK2
TYK2
IL-2 STAT3 RORγt
AHR
BATF
IRF4
IL-17
IL-22
CCR6
ZFP36L1
ZFP36L2
Fig. 6. Căile inhibitorii în semnalizarea limfocitelor (2)
TCR – T-cell receptor; CBL-B – Casitas B-cell lymphoma; IKZF1 – IKAROS zinc finger
transcription regulator; CREM – cyclic AMP – responsive element modulator; NOTCH1 - NOTCH1
gene; ZFP36L1 - zinc finger protein 36-like1; ZFP36L2 - zinc finger protein 36-like1
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 55
PTPN22
SIAE
PRDM1
BACH2
REL Sialyl-IgG
(ORMDL3)
IgA
6-MMP 6-MMPR
TPMT TPMT
6-TXMP
GMPS
Toxicitate 6-TGN
Bibliografie
1. Wolf DC, Abraham BP, Afzali A et al. Community Perspectives: Combining Serology,
Genetics, and Inflammation Markers for the Diagnosis of IBD and Differentiation Between CD
and UC. Gastroenterol Hepatol 2012;8(6 Suppl 2):1.
2. Khor B, Gardet A, Xavier R J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature
2011;474(7351):307-317.
3. Wang K, et al. Comparative genetic analysis of inflammatory bowel disease and type 1 diabetes
implicates multiple loci with opposite effects. Hum Mol Genet 2010;19:2059–2067.
4. Biswas A, Petnicki-Ocwieja T, Kobayashi KS. Nod2: a key regulator linking microbiota to
intestinal mucosal immunity. Journal of molecular medicine 2012;90(1):15-24.
5. Abreu MT, Taylor KD, Lin YC et al. Mutations in NOD2 are associated with fibrostenosing
disease in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2002;123:679-688.
6. Alvarez-Lobos M, Arostegui JI, Sans M et al. Crohn’ s disease patients carrying Nod2/CARD15
gene variants have an increased and early need for first surgery due to stricturing disease and
higher rate of surgical recurrence. Ann Surg 2005;242:693-700.
7. Renda MC, Cottone M. Prevalence of CARD15/NOD2 mutations in the Sicilian population. Am
J Gastroenterol 2008;103:248-249.
8. Wehkamp J, Salzman NH, Porter E et al. Reduced Paneth cell alpha-defensins in ileal Crohn's
disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:18129–18134.
9. Simms LA, Doecke JD, Walsh MD et al. Reduced alpha-defensin expression is associated with
inflammation and not NOD2 mutation status in ileal Crohn's disease. Gut 2008;57:903–910.
10. Perminow G, Beisner J, Koslowski M et al. Defective Paneth cell-mediated host defense in
pediatric ileal Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2009;105:452–459.
11. Hsu YMS et al. The adaptor protein CARD9 is required for innate immune responses to
intracellular pathogens. Nature Immunol 2007;8:198–205.
12. Shih DQ, Targan SR. Insights into IBD pathogenesis. Current gastroenterology reports 2009;
11(6):473-480.
13. Li Y, de Haar C, Peppelenbosch MP, van der Woude CJ. New insights into the role of STAT3 in
IBD. Inflamm Bowel Dis 2012;18(6):1177-1183.
14. Ferguson LR, Han DY, Fraser AG et al. Genetic factors in chronic inflammation: single
nucleotide polymorphisms in the STAT-JAK pathway, susceptibility to DNA damage and
Crohn’s disease in a New Zealand population. Mutat Res 2010;690:108–115.
15. Hundorfean G, Neurath MF, Mudter J. Functional relevance of T helper 17 (Th17) cells and the
IL-17 cytokine family in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011;18(1):180-186.
16. Neuman MG, Nanau RM. Inflammatory bowel disease: role of diet, microbiota, life style.
Translational Research 2012;160(1):29-44.
17. Clark H, Pidasheva S, Trifari S et al. Human IL23R R381Q genetic variant implicated in
Crohn’s disease pathogenesis is hypomorphic resulting in reduced function of the receptor.
Gastroenterology 2011;140:S–273.
18. Beaugerie L,Sokol H. Clinical, serological and genetic predictors of inflammatory bowel disease
course. WJG 2012;18(29):3806-3810.
19. Economou M, Trikalinos TA, Loizou KT et al. Differential effects of NOD2 variants on Crohn’s
disease risk and phenotype in diverse populations: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2004;
99:2393-2404.
20. Wu F, Zhang S, Dassopoulos T et al. Identification of microRNAs associated with ileal and
colonic Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2010;16:1729-1738.
21. Brest P, Lapaquette P, Souidi M, Lebrigand K, Cesaro A, Vouret-Craviari V et al. A syno-
nymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-
dependent xenophagy in Crohn's disease. Nat Genet 2011;43:242-245.
22. Paraskevi A, Theodoropoulos G, Papaconstantinou I, Mantzaris G, Nikiteas N, Gazouli M.
Circulating MicroRNA in inflammatory bowel disease. J Crohn's Colitis 2012;6:900-904.
60 Bolile inflamatorii intestinale
23. Zaharie R. Genetics of Inflamatory Bowel Disease. Biotechnology, molecular biology and
nanomedicine 2013;1(2): 20-24.
24. Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetică medicală, ediţia a II-a. Iaşi: Editura Polirom, 2011.
25. Imielinski M, Baldassano RN, Griffiths A et al. Common variants at five new loci associated
with early-onset inflammatory bowel disease. Nature genetics 2009;41(12):1335-1340.
26. Barrett JC, Clayton DG, Concannon P et al. Genome-wide association study and meta-analysis
find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. Nature genetics 2009;41(6):703-707.
27. Virgin HW,Todd JA . Metagenomics and personalized medicine. Cell 2011;147(1):44-56.
28. Maloy KJ, Powrie F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease.
Nature 2011;474(7351):298-306.
29. Smith JP, Bingaman SI, Ruggiero F et al. Therapy with the opioid antagonist naltrexone
promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial. Dig
Dis Sci 2011;56(7):2088-2097.
30. Franke A, McGovern DP, Barrett JC et al. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number
of confirmed Crohn's disease susceptibility loci. Nature genetics 2010;42(12):1118-1125.
31. McGovern DP, Gardet A, Törkvist L et al. Genome-wide association identifies multiple
ulcerative colitis susceptibility loci. Nature genetics 2010;42(4):332-337.
32. Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K et al. Early-onset inflammatory bowel disease caused by
mutant IL10 receptor. Journal of Translational Medicine 2010;8(Suppl 1):I12.
33. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Role of genetics in prediction of disease course and
response to therapy. WJG 2010;16(21):2609-2613.
34. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects. N
Engl J Med 2003;348:538-549.
35. Clunie GP, Lennard L. Relevance of thiopurine methyltransferase status in rheumatology
patients receiving azathioprine. Rheumatology 2004;43:13-18.
36. Scchütz E, von Ahsen N, Oellerich M.Genotyping of eight thiopurine methyltransferase
mutations: three-color multiplexing, ”two-color/shered” anchor, and fluorescence-quenching
hybridization probe assays based on thermiodynamic nearest-neighbor probe design. Clin Chem
2000;46:1728-1737.
37. Schaeffeler E, Zanger UM, Eichelbaum M et al. Highly multiplexed genotyping of thiopurine S-
methyltransferase variants using MALDI-TOF mass spectrometry: reliable genotyping in
different ethic groups. Clin Chem 2008;54:1637-1647.
38. Lee SS, Kim WY, Jang YJ et al. Duplex pyrosequencing of the TPMT*3C and TPMT*6 alleles
in Korean and Vietnamese populations. Clin Chem 2008;398: 82-85.
39. Tai HL, Krynetski EY, Schuetz EG et al. Enhanced proteolysis of thiopurine S-methyltransferase
(TPMT) encoded by mutant alleles inn humans (TPMT*3A,TPMT*2): mechanism for genetic
polymorphisms of TPMT activity. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:6444-6449.
40. Wang L, Sullivan W, Toft D et al. Thiopurine S-methyltransferase pharmacogentics: chaperone
protein association and allozyme degradation. Pharmacogenetics 2003;13:555-564.
41. Wang L, Nguyen TV, McLaughlin RW et al. Human thiopurine S-methylytansferase pharamco-
genetics: variant allozyme misfolding and aggresome formation. Proc Natl Acad Sci USA
2005;102:9394-9399.
42. Wang L, Weinshilboum R. Thiopurine S-methyltransferase pharmacogenetics: insights, chal-
lenges and future directions. Oncogene 2006;25:1629-15638.
43. Ban H, Andoh A, Imaeda H et al. The multidrug-resistance protein 4 polymorphism is a new
factor accounting for thiopurine sensitivity in Japanese patients with inflammatory bowel
disease. J Gastroenterol 2010;45:1014-1021
44. Takatsu N, Matsui T, Murakami Y et al. Adverse reactions to azathioprine cannot be predicted
by thiopurine S-methyltransferase genotype in Japanese patients with inflammatory bowel
disease. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:1258-1264.
45. Ishikawa T, Hayashizaki Y. Recent Advances in Pharmacogenomic Technology for Personalized
Medicine. 2012. http://www.intechopen.com
Implicaţii practice ale progreselor geneticii în bolile inflamatorii intestinale 61
46. Lichtenstein GR, Sbreu MT, Cohen R et al. American Gastroenterological Association Institute
technical review on corticosteroids, immunomodulators, and infiximab in inflammatory bowel
disease. Rev Gastroenterol Mex 2006;71:351-401.
47. Hibi T, Naganuma M, Kitahora T et al. Low-dose azathioprine is effective and safe for
naintenance of remission in patients with ulcerative coltits. J. Gastroenterol. 2003;38:740-746.
48. Niess JH, Danese S. (2013). Anti-TNF and skin inflammation in IBD: a new paradox in
gastroenterology? Gut 2013.
49. Daniel F, Loriot MA, Seksik P et al. Multidrug resistance gene-1polymorphisms and resistance o
cyclosporine a in patients with steroid resistant ulcerative colitis. Inflammatory bowel diseases
2007;13(1):19-23.
50. Plevy SE, Targan SR. Future therapeutic approaches for inflammatory bowel diseases. Gastro-
enterology 2011;140(6):1838.
51. van Deventer SJ, Wedel MK, Baker BF et al. A phase II dose ranging, double-blind, placebo-
controlled study of alicaforsen enema in subjects with acute exacerbation of mild to moderate
left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1415–1425.
52. Vegter S, Tolley K, Wilson Waterworth T et al. Meta-analysis using individual patient data:
efficacy and durability of topical alicaforsen for the treatment of active ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther 2013;38(3):284.
53. Wilson DS, Dalmasso G, Wang L, et al. Orally delivered thioketal nanoparticles loaded with
TNF-_-siRNA target inflammation and inhibit gene expression in the intestines. Nat Mater
2010;9:923-928.
54. Xiao B, Laroui H, Ayyadurai S et al. Mannosylated bioreducible nanoparticle-mediated
macrophage-specific TNF-α RNA interference for IBD therapy. Biomaterials 2013;34(30):
7471-7482.
62 Bolile inflamatorii intestinale
Rolul microbiomului
în bolile inflamatorii intestinale
Alina Popescu, Ioan Sporea, Irina Ciortescu
Obiective educaţionale
• Înţelegerea importanţei microbiomului intestinal în homeostazia orga-
nismului.
• Posibilele implicaţii ale modificărilor microbiomului intestinal în etio-
patogenia bolilor inflamatorii intestinale.
• Relaţia microbiotă – bolile inflamatorii intestinale.
• Rolul prebioticelor, probioticelor şi sinbioticelor în tratamentul şi
profilaxia bolilor inflamatorii intestinale.
Există însă şi alte specii, mai puţin abundente, dar cu importanţă pentru homeo-
stazie, între care trebuie amintite Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria şi
Verrucomicrobia (4). Ceea ce caracterizează de fapt microbiomul intestinal este
marea diversitate a germenilor, studiile efectuate în acest domeniu evidenţiind ca şi
grupuri bacteriale dominante specii de Clostridium coccoides (C. coccoides) –
Eubacterium rectale, Clostridium leptum (C. leptum), Bacteroides-Prevotella, Bifi-
dobacterium şi Atopobium (5). Cele mai multe dintre aceste specii nu pot fi însă
cultivate în condiţii uzuale, pentru identificarea lor, atât din fecale cât şi din
material bioptic, fiind de fapt necesare tehnici moleculare, cum sunt de exemplu
genotiparea 16S rDNA şi tehnica PCR (6-10).
La naştere, tubul digestiv uman este steril, prima colonizare realizându-se la
naştere şi la prima alimentare (1). În evoluţie însă, componenţa microbiomului se
modifică, fiind influenţat de vârstă, sex, statusul imun, dar şi de factori de mediu.
Aproximativ după primii 2 ani de viaţă microbiomul devine mai stabil (1), pentru
ca la adult, acesta să aibă o stabilitate mare în timp (10). De asemenea, fiecare
individ are o anumită colecţie bacteriană unică.
Microbiomul intestinal cuprinde de 100 de ori mai multe gene, comparativ
cu genomul uman (10) şi are funcţii multiple, necunoscute complet încă. Astfel
microbiota intestinală acţionează ca un "organ metabolic" (1,11), prin degradarea
proteinelor şi carbohidraţilor complecşi nedigerabili, prin producţia de vitamine,
absorbţia ionilor şi convertirea unor compuşi în formele lor active. Flora comensală
contribuie la "efectul de barieră", impiedicând invazia mucoasei intestinale de către
flora patogenă (10). Celulele epiteliale intestinale realizează o barieră fizică între
microbii intraluminali şi ţesutul intestinal. Celulele epiteliale produc un strat de
mucus şi secretă proteine antimicrobiene, precum imunoglobulinele A (Ig A) secre-
toare care limitează expunerea celulelor epiteliale la agenţii microbieni (11).
La subiecţii sănătoşi, microbiomul intervine în mecanismele reglatorii care
menţin echilibrul între toleranţa imunologică a gazdei şi stimulii permanenţi
proveniţi de la flora existentă şi produşii metabolici ai acesteia (10). Recunoaşterea
microbiană prin intermediul celulelor prezentatoare de antigen (de exemplu
celulele dendritice, DC) şi a celulelor epiteliale, este realizată prin identificarea
"microbial-associated molecular patterns" (MAMPs), prin intermediul receptorilor
"toll-like" (TLR), capabili să detecteze o multitudine de componente bacteriene,
cum sunt lipopolizaharidele (LPS), lipoproteinele, CpG DNA, dar şi prin interme-
diul receptorilor "nucleotide-binding oligomerisation domain (NOD)-like" (NLR),
care recunosc moleculele de peptidoglican din peretele celular bacterian (12). În
cazul subiecţilor sănătoşi, căile proinflamatorii asociate cu TLR şi NLR sunt
supresate de inhibitori atât de natură umană, cât şi de origine bacteriană [de ex.
inhibitorii de ciclooxigenază-2 (COX-2), LPS, A20, peroxisome proliferator-acti-
vated receptor-γ (PPAR-γ), nuclear factor-κB (NF-κB) inhibitor IκB-α, interferon-
α/β (IFN-α/β), interleukin-10 (IL-10), TGF-β, eicosanoizi] (13, 14). Pe de altă parte
mecanismele de toleranţă a microbiotei comensale oferă protecţie împotriva răs-
punsului inflamator necorespunzător, dar şi a invaziei florei patogene (10). Flora
64 Bolile inflamatorii intestinale
Apendicele cecal este considerat în prezent cel mai important organ imun al
tractului digestiv şi nu un vestigiu. Rolul său este de a menţine homeostazia florei
microbiene, de a modula regenerarea epitelială şi de protecţie contra germenilor
patogeni prin secreţia de mucus şi IgA. Studiile demonstrază o relaţie între BII şi
apendicectomie. Majoritatea autorilor susţin corelaţia inversă între apendicectomie
şi cazurile severe de RCUH (cele care necesită imunosupresie şi tratament chirur-
gical), fără semnificaţie referitoare la recădere. Pentru BC rezultatele studiilor sunt
controversate (44).
Bibliografie
1. Scaldaferri F, Gerardi V, Lopetuso LR, et al. Gut microbial flora, prebiotics, and probiotics in
IBD: their current usage and utility. Biomed Res Int. 2013;2013:435268.
2. Schmidt C, Stallmach A. Etiology and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Minerva
Gastroenterologica e Dietologica, 2005; 51( 2): 127–145.
3. Seo JK. Pediatric inflammatory bowel disease (IBD): Phenotypic, genetic and therapeutic dif-
ferences between early-onset and adult-onset IBD. Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;
14:1-25.
4. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora.
Science 2005; 308: 1635-1638.
5. Zoetendal EG, Vaughan EE, de Vos WM. A microbial world within us. Mol Microbiol 2006; 59:
1639-1650.
6. Hayashi H, Sakamoto M, Benno Y. Phylogenetic analysis of the human gut microbiota using 16S
rDNAclone libraries and strictly anaerobic culture-based methods. Microbiology and Immuno-
logy 2002;46(8):535–548.
7. Suau A, Bonnet R, Sutren M et al. Direct analysis of genesencoding 16S rRNA from complex
communities reveals manynovel molecular species within the human gut. Applied and Envi-
ronmental Microbiology 1999;65(11):4799–4807.
8. Sonnenburg JL, Angenent LT, Gordon JI. Getting a grip on things: how do communities of bac-
terial symbionts become established in our intestine? Nature Immunology 2004;5(6):569–573.
9. De Hertogh G, Aerssens J, De Hoogt R et al. Validation of 16S rDNA sequencing in micro-
dissected bowel/biopsies from Crohn’s disease patients to assess bacterial flora diversity. Journal
of Pathology 2006;209(4):532–539.
10. Fava F, Danese S. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friend of foe? World J
Gastroenterol 2011;17(5):557-566.
11. Shim JO. Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr
2013;16(1):17-21.
12. Strober W, Murray PJ, Kitani A, et al. Signalling pathways and molecular interactions of NOD1
and NOD2. Nat Rev Immunol 2006; 6: 9-20.
13. Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, et al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition
of IkappaB-alpha ubiquitination. Science 2000; 289: 1560-1563.
14. Fukata M, Chen A, Klepper A, et al. Cox-2 is regulated by Toll-like receptor-4 (TLR4)
signaling: Role in proliferation and apoptosis in the intestine. Gastroenterology 2006; 131:
862-877.
15. Thomazini CM, Samegima DA, Rodrigues MA, et al. High prevalence of aggregative adherent
Escherichia coli strains in the mucosa-associated microbiota of patients with inflammatory bowel
diseases. Int J Med Microbiol 2011;301:475-479.
16. Lapaquette P, Glasser AL, Huett A, et al. Crohn's disease-associated adherent-invasive E. coli are
selectively favoured by impaired autophagy to replicate intracellularly. Cell Microbiol 2010;
12:99-113.
17. Andersson U, Wang H, Palmblad K, et al. High mobility group 1 protein (HMG-1) stimulates
proinflammatory cytokine synthesis in human monocytes. J Exp Med 2000;192:565-70.
18. Manichanh C, Rigottier-Gois L, Bonnaud E, et al. Reduced diversity of faecal microbiota in
Crohn's disease revealed by a metagenomic approach. Gut 2006;55:205-211.
19. Seksik P, Rigottier-Gois L, Gramet G, et al. Alterations of the dominant faecal bacterial groups
in patients with Crohn's disease of the colon. Gut 2003;52:237-242.
20. Willing BP, Dicksved J, Halfvarson J, et al. A pyrosequencing study in twins shows that gastro-
intestinal microbial profiles vary with inflammatory bowel disease phenotypes. Gastroenterology
2010;139:1844-1854.
21. Hammer HF. Gut microbiota and inflammatory bowel disease. Dig Dis 2011;29:550-553.
22. Iebba V, Aloi M, Civitelli F, et al. Gut microbiota and pediatric disease. Dig Dis 2011; 29:
531-539.
70 Bolile inflamatorii intestinale
23. Macfarlane S, Furrie E, Cummings JH, et al. Chemotaxonomic analysis of bacterial populations
colonizing the rectal mucosa in patients with ulcerative colitis. Clin Infect Dis 2004; 38: 1690-
1699.
24. Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, et al. Molecular-phylogenetic characterization of
microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci
USA 2007; 104: 13780-13785.
25. Zhang M, Liu B, Zhang Y, et al. Structural shifts of mucosa-associated lactobacilli and Clostridium
leptum subgroup in patients with ulcerative colitis. J Clin Microbiol 2007; 45: 496-500.
26. Segain JP, Raingeard de la Blétière D, Bourreille A, et al. Butyrate inhibits inflammatory res-
ponses through NFkappaB inhibition: implications for Crohn's disease. Gut 2000;47:397-403.
27. Vanhoutvin SA, Troost FJ, Hamer HM, et al. Butyrate-induced transcriptional changes in human
colonic mucosa. PLoS One 2009; 4: e6759
28. Breuer RI, Soergel KH, Lashner BA, et al. Short chain fatty acid rectal irrigation for left-sided
ulcerative colitis: a randomised, placebo controlled trial. Gut 1997; 40: 485-491.
29. Kanauchi O, Suga T, Tochihara M, et al. Treatment of ulcerative colitis by feeding with
germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial. J Gastroenterol 2002;
37 Suppl 14: 67-72.
30. Galvez J, Rodríguez-Cabezas ME, Zarzuelo A. Effects of dietary fiber on inflammatory bowel
disease. Mol Nutr Food Res 2005; 49: 601-608.
31. Sokol H, Pigneur B, Watterlot L, et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory
commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl
Acad Sci USA 2008; 105: 16731-16736.
32. Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis
microbiota. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1183-1189.
33. Roediger WE, Duncan A, Kapaniris O, et al. Reducing sulfur compounds of the colon impair
colonocyte nutrition: implications for ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 104: 802-809.
34. Gardiner KR, Halliday MI, Barclay GR, et al. Significance of systemic endotoxaemia in inflam-
matory bowel disease. Gut 1995; 36: 897-901.
35. Gibson GR, Macfarlane GT, Cummings JH. Sulphate reducing bacteria and hydrogen meta-
bolism in the human large intestine. Gut 1993; 34: 437-439.
36. Loubinoux J, Bronowicki JP, Pereira IA, et al. Sulfate-reducing bacteria in human feces and their
asso- ciation with inflammatory bowel diseases. FEMS Microbiol Ecol 2002; 40: 107-112.
37. Pitcher MC, Beatty ER, Cummings JH. The contribution of sulphate reducing bacteria and 5-
aminosalicylic acid to faecal sulphide in patients with ulcerative colitis. Gut 2000; 46: 64-72.
38. Munro J, Mayberry JF, Matthews N, et al. Chlamydia and Crohn’s disease. Lancet 1979; 2: 45-46.
39. Burnham WR, Lennard-Jones JE, Stanford JL, et al. Mycobacteria as a possible cause of inflam-
matory bowel disease. Lancet 1978; 2: 693-696.
40. Liu Y, van Kruiningen HJ, West AB, et al. Immunocytochemical evidence of Listeria, Escheri-
chia coli, and Streptococcus antigens in Crohn’s disease. Gastroenterology 1995;108:1396-1404.
41. http://www.internalmedicinenews.com/single-view/metronidazole-linked-to-increased-risk-for-
inflammatory-boweldisease/ e0b9d4e569f93fb3842374225895ecab.html
42. Ott SJ, Kuhbacher T, Musfeldt M et al. Fungi and inflammatory bowel diseases: alterations of
composition and diversity. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2008;43(7):831-841.
43. Kahn SA, Gorawara-Bhat R, Rubin DT. Fecal bactteriotherapy for ulcerative colitis: patients are
ready, are we? Inflammatory Bowel Diseases 2012;18(4):676-684.
44. Laurin M, Everett L, Parker W. The cecal appendix: one more immune component with a
function disturbed by post-industrial culture. Anatomical record 2011;294(4):567-579.
45. Bouhnik Y, Raskine L, Simoneau G. The capacity of nondigestible carbohydrates to stimulate
fecal bifidobacteria in healthy humans: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-
group, dose-response relation study. Am J of Clin Nutrition 2004;80(6):1658-1664.
46. Veerappan GR, Betteridge J, Young PE. Probiotics for the treatment of inflammatory bowel
disease. Current Gastroenterology Reports 2012;14(4):324-333.
Rolul microbiomului în bolile inflamatorii intestinale 71
Obiective educaţionale
• Aspecte anatomopatologice în RCUH.
• Aspecte morfopatologice în BC.
• Displazia şi cancerul colonic în BII.
Rectocolita ulcerohemoragică
Rectocolita ulcerohemoragică, denumită şi colita ulcerativă, este o inflamaţie
cronică ce interesează exclusiv rectul şi colonul adolescenţilor şi adulţilor tineri şi
are o evoluţie episodică.
Macroscopic, leziunile tipice sunt uniforme şi interesează aproape întot-
deauna rectul, punctul de debut fiind marginea anală, extinzându-se către colonul
proximal. Există şi forme cu localizare limitată la rect (proctita ulcerohemoragică)
sau în care leziunile interesează toate porţiunile colonului, ajungând până la valva
ileo-cecală (pancolită ulcerohemoragică). Endoscopic sau pe piesele de rezecţie
chirurgicală, mucoasa colo-rectală are aspect hemoragic, friabilă, fin granulară, cu
ulcere superficiale, intensitatea leziunilor depinzând de faza de activitate sau remi-
siune a bolii. În formele severe, ulcerele pot fi extinse, cu denudarea mucoasei,
depăşirea muscularei mucoasei şi interesarea muscularei proprii. Nu apar fisuri.
Porţiunile de mucoasă neulcerată proemină dând aspect de pseudopolipi infla-
matori. Există situaţii atipice; de exemplu: a) rectul nu are un aspect macroscopic
modificat, fiind „cruţat” („rectal sparing”); b) asocierea dintre afectarea clasică a
rectului şi colonului distal şi, la distanţă, inflamaţia periapendiceală („cecal
patch”); c) afectarea şi a porţiunii terminale a ileonului în contextul unui colite
Morfopatologia bolilor inflamatorii intestinale 73
Boala Crohn
Boala Crohn (BC) este o inflamaţie cronică de etiologie neprecizată ce
interesează orice segment al tractului digestiv, de la cavitatea bucală până la anus.
Cel mai frecvent afectează segmentul terminal al ileonului şi colonul proximal,
motiv pentru care a fost denumită „ileită terminală”. Se caracterizează prin
inflamaţie transmurală (în aproximativ 50% din cazuri asociind prezenţa de
granuloame fără cazeificare), stricturi şi fistule. Deşi tabloul endoscopic/macro-
scopic şi cel microscopic este caracteristic şi diferă, sub multe aspecte, de cel din
RCUH, uneori este dificil de diferenţiat cele două entităţi.
76 Bolile inflamatorii intestinale
Fig. 5. Boala Crohn: infiltrat inflamator polimorf în corion, criptită, abces criptal şi
eroziuni ale epiteliului de suprafaţă (van Gieson, ob.x10)
În condiţiile în care şi alte colite pot avea tabou acut, identificarea leziunilor
tipice pentru cronicitate sunt importante în diagnosticul diferenţial. Astfel, defor-
marea, dilatarea, pierderea paralelismului, scurtarea şi ramificarea criptelor, meta-
plazia cu celule Paneth şi metaplazia pilorică sunt elemente utile pentru stabilirea
caracterului de boală Crohn cronică, deşi unele sunt întâlnite şi în RCUH cronică.
Colita nedeterminată
Deşi criteriile histologice pentru diferenţierea RCUH şi BC sunt bine deta-
liate, în aproximativ 5% din cazuri tabloul morfologic este incomplet, conţinând
modificări comune atât RCUH cât şi BC. În absenţa elementelor specifice doar
uneia dintre ele, a datelor clinice şi paraclinice suficiente, poate fi stabilit diag-
nosticul de boală inflamatorie idiopatică intestinală cronică sau colită nedeter-
minată. Aceasta nu este o boală în sine, cu criterii clare, ci o situaţie acoperitoare
pentru mai multe entităţi, un refugiu, un diagnostic temporar până la obţinerea de
date suplimentare sau după repetarea biopsiilor. De aceea, acest diagnostic trebuie
evitat, pe cât posibil, de anatomo-patologi, mai ales pe fragmentele de endobiopsie.
De cele mai multe ori, pe piesele de rezecţie chirurgicală, colita nedeterminată s-a
dovedit a fi RCUH, în doar 10-40% din cazuri – BC, şi rarisim colită post anti-
inflamatorii nesteroidiene, colită asociată diverticulozei, colită ischemică sau
radică, sau colită infecţioasă (11).
La copii şi adolescenţi, spre deosebire de adulţi, BC debutează afectând mai
ales colonul, astfel încât endobiopsiile colonice, chiar şi cele rectale, prezintă
inflamaţie cronică, făcând dificil diagnosticul diferenţial cu RCUH. De asemenea,
segmentele superioare (esofag, stomac, duoden) sunt mai frecvent afectate decât la
adult, iar granuloamele giganto-epitelioide sunt identificate mai frecvent.
Fig. 8. RCUH cu displazie plană de grad înalt şi scăzut. Cripte elevate, deformate,
criptită, abcese criptale, scăderea mucosecreţiei, abundent infiltrat inflamator
limfo-plamocitar uniform şi edem în mucoasă şi submucoasă. (HE, ob x4)
Bibliografie
1. Feakins RM. Inflammatory bowel disease biopsies: updated British Society of Gastroenterology
reporting guidelines. J Clin Pathol 2013;66(12):1005-26.
2. Surawicz CM, Haggitt RC, Husseman M, McFarland LV. Mucosal biopsy diagnosis of colitis:
acute self-limited colitis and idiopathic inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994;107:
755–63.
84 Bolile inflamatorii intestinale
3. Dignass A, Eliakim R, Magro F, et al. Second European evidence based consensus on the
diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis
2012;6: 965–90.
4. Magro F, Langner C, Driessen A, Ensari A, Geboes K, Mantzaris GJ, Villanacci V, Becheanu G,
BorralhoNunes P, Cathomas G, Fries W, Jouret-Mourin A, Mescoli C, de Petris G, Rubio CA,
Shepherd NA, Vieth M, Eliakim R European consensus on the histopathology of inflammatory
bowel disease. J Crohns Colitis 2013;7(10):827-51.
5. Gramlich T, Petras RE. Pathology of inflammatory bowel disease. Semin Pediatr Surg 2007;
16:154–63.
6. Flejou JF, Potet F, Bogomoletz WV, et al: lymphoid follicular proctitis: A condition different
from ulcerative proctitis? Dig Dis Sci 1988; 33:314-320.
7. Schumacher G, Kollberg B, Sandstedt B. A prospective study of first attacks of inflammatory
bowel disease and infectious colitis. Histologic course during the 1st year after presentation.
Scand J Gastroenterol 1994;29:318–32.
8. Azad S, Sood N, Sood A. Biological and histological parameters as predictors of relapse in
ulcerative colitis: a prospective study. Saudi J Gastroenterol 2011;17:194–8.
9. Glickman JN, Bousvaros A, Farraye FA, et al. Pediatric patients with untreated ulcerative colitis
may present initially with unusual morphologic findings. Am J Surg Pathol 2004;28:190–7.
10. De Bie CI, Buderus S, Sandhu BK, et al. Diagnostic workup of paediatric patients with
inflammatory bowel disease in Europe: results of a 5-year audit of the EUROKIDS registry. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:374–80.
11. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas, RD. Odze, JR. Goldblum
(ed.), 2nded., Saunders Elsevier, Philadelphia, 2009.
12. Theis VS, Rhodes JM. Review article: minimizing tuberculosis during anti-tumour necrosis
factor-alpha treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:19–30.
13. Swan NC, Geoghegan JG, O'Donoghue DP, Hyland JM, SheahanK. Fulminant colitis in inflam-
matory bowel disease: detailed pathologic and clinical analysis. Dis Colon Rectum 1998;41:1511–5.
14. Goldstone R, Itzkowitz S, Harpaz N, Ullman T. Dysplasiais more common in the distal than
proximal colon in ulcerative colitis surveillance. Inflamm Bowel Dis 2012;18:832–7.
15. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial
neoplasia. Gut 2000;47:251–5.
16. Mooiweer E, Baars JE, Lutgens MW, Vleggaar F, van Oijen M,Siersema PD, et al. Disease
severity does not affect the interval between IBD diagnosis and the development of CRC: results
from two large, Dutch case series. J Crohns Colitis 2012;6(4):435–40.
17. Farraye FA, Odze RD, Eaden J, Itzkowitz SH. AGA technical review on the diagnosis and
management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010; 138:
746–74.
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 85
Tabloul clinic
al bolilor inflamatorii intestinale
Camelia Cojocariu, Cătălin Sfarti, Oana Stoica,
Carol Stanciu, Anca Trifan
Obiective educaţionale
• Bolile inflamatorii intestinale – simptome sugestive, diagnostic ignorat.
• Rectocolita ulcerohemoragică:
- simptome sugestive;
- simptomatologie în funcţie de localizarea leziunilor;
- forme clinice în funcţie de evoluţie/severitate.
• Boala Crohn:
- simptome sugestive;
- simptomatologie în funcţie de localizarea leziunilor.
• Factori clinici asociaţi cu prognosticul bolilor inflamatorii intestinale.
Rectocolita ulcerohemoragică
RCUH debutează de cele mai multe ori la pacienţi tineri, cu vârste între
20-40 ani. În ultimii ani s-a constatat o creştere a incidenţei bolii la persoanele
peste 50 de ani (12,13), şi nu de puţine ori când indicăm colonoscopia la un pacient
de 60-70 ani (cu cea mai mare suspiciune de cancer colorectal) avem surpriza
diagnosticului de rectocolită ulcerohemoragică.
Un studiu clinic prospectiv a precizat că în momentul diagnosticului 1/3 din
pacienţi au leziuni limitate la nivelul rectului, 1/3 la nivel rectosigmoidian şi 1/3 au
leziuni ce depăşesc unghiul splenic al colonului; aproximativ 25% din pacienţi
prezintă leziuni colonice extinse, pancolitice (9,14).
Deşi iniţial leziunile sunt limitate de multe ori doar la nivel rectosigmoidian,
în timp modificările se extind progresiv, astfel încât după 20 de ani de evoluţie a
bolii aproape jumătate din pacienţi prezintă episoade manifeste de pancolită (15,16).
Mai mult, s-a constatat că după mulţi ani de evoluţie a RCUH 5-10% din pacienţi
dezvoltă tablou clinic şi morfopatologic similar BC; această evoluţie, transformare
a bolii, este întâlnită la pacienţii cu debutul RCUH în copilărie, la fumătorii activi
(activi şi după confirmarea BII), sau la cei cu istoric familial de BC (17).
Debutul bolii este de cele mai multe ori insidios, perioada de la debutul
simptomatologiei până la stabilirea diagnosticului (uneori determinată de momen-
tul adresării pacientului la serviciile medicale de specialitate, dar, nu de puţine ori,
prelungită şi de omiterea de către medic din algoritmul diagnostic al acestei
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 87
afecţiuni) fiind de luni de zile (uneori chiar ani) (12); aproape jumătate din pacienţi
au episoade simptomatice anual (9,13).
Simptomele caracteristice debutului sunt variabile, dependente de extensia şi
severitatea leziunilor inflamatorii, de prezenţa manifestărilor extradigestive. Mani-
festările clasice ale bolii sunt reprezentate de triada diaree sanguinolentă, recto-
ragii, tenesme rectale (1,12,13).
Simptomul cel mai sugestiv pentru RCUH, şi cel mai frecvent motiv de
prezentare la medic, este diareea sanguinolentă – episoade de diaree cu sânge,
mucus şi puroi. Pacienţii prezintă 1-5 scaune diareice cu sânge şi mucus, care apar
în special dimineaţa, dar şi noaptea; în puseele severe adesea pot apărea doar emisii
de sânge, mucus şi puroi. În afara episoadelor acute, scaunul poate fi normal sau
pacienţii pot avea 2-3 scaune/zi, de obicei fără sânge. În practică, sunt pacienţi care
în momentul prezentării la medic pentru episoadele diareice intermitente sunt
dirijaţi către serviciile de boli infecţioase, trataţi în mod repetat pentru boală
diareică acută, diagnosticul RCUH fiind întârziat. Până la proba contrarie, persis-
tenţa unor scaune semiconsistente sanguinolente mai mult de şase săptămâni după
orice diaree infecţioasă (15) trebuie să ridice suspiciunea unei RCUH.
Diareea sanguinolentă este cel mai sugestiv simptom pentru RCUH dar, în
practică, unul dintre motivele frecvente pentru care pacienţii se prezintă la medic este
rectoragia, simptom relatat în peste 90% din cazuri dintre pacienţii cu RCUH (11).
Rectoragia la un pacient vârstnic este un semn de alarmă şi impune explorarea
colonoscopică. La pacienţii tineri, de foarte multe ori rectoragia intermitentă este
considerată ca boală hemoroidală, tratată ca atare, fără alte investigaţii. Nu trebuie
omis faptul că rectoragia semnifică o leziune organică, şi, indiferent de vârsta pa-
cientului, colonoscopia (sau măcar rectosigmoidoscopia) este obligatorie (1).
Diareea sanguinolentă şi rectoragia sunt simptomele majore care trebuie să
ridice suspiciunea de RCUH la un pacient tânăr. Aceste simptome sunt însoţite de
multe ori de tenesme rectale, dureri abdominale difuze/crampe abdominale, balonări.
Sunt cazuri când la un pacient tânăr aceste manifestări sunt oarecum igno-
rate, simptomatologia este interpretată ca funcţională iar pacienţii sunt trataţi
pentru sindrom de intestin iritabil.
Uneori, diagnosticul RCUH este sugerat de manifestările sistemice extra-
intestinale: artralgii/artropatie, eritem nodos, care pot precede în 10% din cazuri
simptomatologia intestinală (16) sau de simptomatologie sistemică nespecifică:
scădere ponderală, vărsături, febră (1,12,14,17,18).
Cum am mai subliniat, în BII, simptomatologia este dependentă de extensia
leziunilor inflamatorii. RCUH este strict limitată la nivelul colonului şi manifestă-
rile clinice sunt reprezentate de simptomele acestui segment al tubului digestiv.
tenesme rectale, defecaţie incompletă sau imperioasă, diaree (diaree falsă – emisie
de scaune numeroase, în cantitate mică) sanguinolentă; uneori simptomatologia
poate fi dominată de episoade de constipaţie severă (18,19). De cele mai multe ori,
această formă de RCUH din punct de vedere clinic/evolutiv este uşoară/moderată,
responsivă uşor la tratament.
- Proctosigmoidita – leziunile inflamatorii afectează rectul şi sigmoidul;
simptomele obişnuite sunt diareea sanguinolentă, durerile abdominale joase, în
special fosa iliacă şi flancul stâng, tenesmele rectale.
- Colita stângă – reprezintă forma de colită inflamatorie în care leziunile se
extind de la nivelul rectului, continuu pe colonul stâng, până la nivelul unghiului
splenic. Pacienţii cu RCUH cu această localizare prezintă diaree sanguinolentă,
dureri abdominale la nivelul flancului şi fosei iliace stângi, şi uneori scădere
ponderală, aparent neexplicabilă.
- Pancolita – este definită ca extinderea inflamaţiei la nivelul întregului
colon; pacienţii prezintă diaree sanguinolentă, dureri abdominale (uneori intense),
astenie şi scădere ponderală.
Subliniem din nou că simptomul cel mai comun al RCUH este rectora-
gia/diareea sanguinolentă cu debut insidios, intermitent; în prezenţa acestui simp-
tom trebuie avută în vedere o posibilă RCUH chiar dacă pacientul este tânăr şi
simptomele par caracteristice unei boli hemoroidale – efectuarea unei rectosig-
moidoscopii poate evita întârzierea diagnosticului unei BII.
În aproape 15% din cazurile de RCUH debutul poate fi acut, cu diaree
severă, rectoragii importante şi simptome/semne sistemice (scădere ponderală,
febră, tahicardie, vărsături, etc), simptome care de regulă semnifică o formă severă
de boală (16,18,20).
Mult mai rar (sub 10% din cazuri) debutul este precedat de manifestări extra-
intestinale (sau care pot însoţi simptomatologia intestinală la debut) (12,16,20),
manifestări care sunt tratate într-un capitol separat.
O anamneză minuţioasă şi interpretarea atentă a fiecărui simptom care poate
fi prezent în RCUH poate reduce cu siguranţă rata de întârziere a diagnosticului
(Tabelul I) (1,14,19).
Chiar dacă pacientul are boală hemoroidală (detectată la examen clinic local
şi tuşeu rectal) aceasta nu exclude prezenţa asociată a altor leziuni rectosig-
moidiene. Dacă la un pacient vârstnic sindromul rectosigmoidian este sugestiv
pentru cancer rectal şi impune efectuarea colonoscopiei, simptomatologia nu trebuie
ignorată nici la un pacient tânăr, fără antecedente familiale; colonoscopia/recto-
sigmoidoscopia este obligatorie.
- Manifestări extraintestinale cunoscute a fi asociate RCUH (simptome
vizuale/oculare, articulare, cutanate, etc), fără altă cauză evidentă (20-22).
În toate aceste cazuri trebuie să existe ipoteza diagnostică de RCUH, care nu
poate fi exclusă decât paraclinic; colonoscopia (sau cel puţin rectosigmoidoscopia)
cu biopsie (uneori aspectul macroscopic al rectului exclude colita ulcerohe-
moragică) este obligatorie pentru confirmarea/excluderea suspiciunii de RCUH.
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 89
Boala Crohn
Boala Crohn (enterita segmentară, ileita terminală) este a doua formă majoră
de manifestare a BII; spre deosebire de RCUH care afectează strict colonul, BC se
poate localiza la orice nivel al tubului digestiv, de la cavitatea orală, până la nivelul
anusului, variabilitatea localizării explicând simptomatologia extrem de heterogenă
a afecţiunii. Cel mai frecvent leziunile inflamatorii se localizează în ileonul termi-
nal; prin definiţie BC este o boală inflamatorie stenozantă şi fistulizantă (1,11,13).
De cele mai multe ori boala debutează la persoane tinere/adolescente, cu distribuţie
similară pe sexe (24-26) iar cele mai frecvente şi caracteristice simptome ale BC
sunt diareea, durerile abdominale şi scăderea ponderală.
Caracteristicile definitorii ale BC sunt prezentate în Tabelul IV.
Tabelul IV. Caracterele definitorii ale BC
Parametru Caracteristici
poate afecta orice segment al tubului digestiv (mai obişnuit la nivelul
Localizare
ileonului terminal şi colonului drept)
inflamaţie granulomatoasă transmurală cu tendinţă la stricturi şi
Histologic fistulizări – afectarea este tipică, „pe sărite”, alternând segmente de
regiuni inflamate şi zone normale
Clinic diaree, durere abdominală şi scădere ponderală
În perioadele de activitate ale bolii este prezentă de multe ori febra, astenia,
anorexia, simptome mult mai frecvent întâlnite decât în RCUH.
Din punct de vedere al simptomatologiei, BC este o afecţiune cu tablou
clinic variat, în funcţie de localizarea şi activitatea leziunilor sau/şi de prezenţa
complicaţiilor. Pentru înţelegerea caracterului evolutiv, ondulant al bolii, al modali-
tăţilor de manifestare clinică este util de precizat câteva aspecte referitoare la evo-
luţia leziunilor anatomice şi ale progresiei bolii.
Evoluţia naturală a leziunilor anatomice a fost descrisă urmărind pe modele
postoperatorii apariţia leziunilor recurente (29,30). S-a constatat că în primele 8
zile postoperator apar modificări inflamatorii la nivelul ileonului, nu departe de
anastomoza chirurgicală (29), pentru ca la 3 luni postoperator 66% din pacienţi să
prezinte ulceraţii superficiale aftoide, cu evoluţie progresivă către ulcere profunde
şi apoi stricturi (29). În BC recurenţa postoperatorie este aproape regula generală,
la 10 ani postoperator mai puţin de 5% din pacienţi nu prezintă modificări
endoscopice (7). Pentru practica de zi cu zi trebuie avut în vedere un alt aspect:
absenţa simptomatologiei la scurt timp de la intervenţia chirurgicală nu echivalează
cu prognostic bun pe termen lung. Deşi leziunile anatomice apar precoce post-
operator, pacienţii au de cele mai multe ori o perioadă complet asimptomatică
clinic; simptomele sunt manifeste la cel puţin 2-3 ani de la apariţia modificărilor
morfopatologice (30).
Mult timp sediul iniţial al leziunilor din BC rămâne stabil; după 8-10 ani de
evoluţie leziunile se extind şi aproape 20% din pacienţii care aveau doar modificări
92 Bolile inflamatorii intestinale
ileale dezvoltă leziuni la nivelul colonului, iar pacienţii cu manifestări iniţiale doar
de colită, în acelaşi procent, prezintă extensie lezională la nivelul intestinului
subţire. Această evoluţie a modificărilor morfopatologice explică modificarea
progresivă a simptomatologiei pacienţilor cu BC.
Evoluţia BC este influenţată şi de localizarea leziunilor anatomice: formele
de boală cu localizare ileală sunt marcate de complicaţii mai precoce, în primii ani
de la diagnostic, sau chiar în momentul diagnosticului, în timp ce formele colonice
au evoluţie îndelungată, fără complicaţii notabile (7).
O particularitate evolutivă a BC este dată de caracterul său stenozant şi
fistulizant; din acest punct de vedere se descriu forme inflamatorii nonpenetrante,
non-stenozante, forme stenozante şi forme fistulizante, penetrante (1,11,19). Pa-
cienţii care au complicaţii de tipul abceselor, perforaţiilor, fistulelor, au risc crescut
de a dezvolta ulterior complicaţii perforative, în timp ce pacienţii cu stricturi,
stenoze au risc de recurenţă a stricturilor (32). Cu alte cuvinte, cea mai mare
probabilitate de apariţie a unei noi complicaţii este reapariţia uneia de tipul celei
anterioare. În evoluţia bolii, leziunile perianale sunt întâlnite la 20-30% dintre
pacienţi iar fistulele la 15-20%; riscul cumulativ de apariţie a leziunilor perianale
după 20 de ani de evoluţie este de cel puţin 50% (mai mare la pacienţii cu forme de
boală cu localizare colonică) (33-35).
Nu există corelaţie semnificativă între progresia/severitatea leziunilor anato-
mice şi intensitatea simptomatologiei: în timp ce ileitele terminale necomplicate
pot determina simptomatologie zgomotoasă (dureri abdominale intense, astenie),
stricturile, stenozele sau fistulele pot evolua ani de zile asimptomatic.
BC devine simptomatică atunci când leziunile anatomice sunt extinse,
distale, asociate cu reacţii sistemice inflamatorii sau complicaţii specifice – abcese,
fistule, perforaţii. Formele cu localizare colonică sunt mai zgomotoase din punct de
vedere simptomatic, cu debut clinic mai precoce, în timp ce formele ileale au evo-
luţie asimptomatică îndelungată, diagnosticul fiind de multe ori mai tardiv.
către pacient a unor zgomote abdominale (19). Durerea este determinată în aceste
cazuri de distensia intestinului subţire, datorită unei leziuni stenozante, şi este
ameliorată în momentul în care conţinutul intestinal reuşeşte să depăşească obsta-
colul (prin prea plin), fenomen resimţit de către pacient prin borborisme şi zgomote
abdominale. Acest sindrom sugerează o leziune obstructivă la nivelul intestinului
subţire, dar nu este specific BC (leziunea stenozantă poate fi inflamatorie – BC, dar
poate avea numeroase alte cauze: infecţioase – tuberculoza intestinală, tumorală –
limfom, ischemică, etc). O anamneză atentă şi interpretarea acestui sindrom în
asociere cu sindromul diareic şi scăderea ponderală poate sugera (şi impune explo-
rări complementare diagnostice) BC.
Scăderea ponderală este frecventă la pacienţii cu boală Crohn (10) şi uneori
poate fi impresionantă. Scăderea ponderală este determinată de numeroşi factori:
malabsorbţie, diaree, reducerea aportului alimentar. Trebuie subliniat că de multe
ori apetitul este păstrat dar reducerea aportului alimentar se datorează faptului că
pacienţii se feresc, şi chiar le este frică să mănânce, deoarece ingestia de alimente
declanşează durerile abdominale şi scaunele diareice. Asocierea scăderii ponderale
cu durerile abdominale este întâlnită la 60-70% din pacienţi (10) şi sunt simptome
care trebuie să ridice suspiciunea de BC. La pacienţii la care predomină aceste
simptome diagnosticul diferenţial cu afectarea cronică pancreatică este obligatorie.
Simptomele majore ale bolii Crohn sunt diareea, durerile abdominale şi scă-
derea ponderală, dar tabloul clinic al bolii are unele particularităţi în funcţie de
organul afectat, deoarece leziunile inflamatorii pot afecta orice segment al tubului
digestiv (1,38):
- BC a cavităţii orale – leziuni aftoide situate pe un fond de edem şi
inflamaţie; rar sunt modificări izolate, de cele mai multe ori însoţesc alte leziuni şi
simptome digestive;
- BC esofagiană – simptomele sugestive sunt odinofagia, disfagia sau
durerea retrosternală atipică;
- BC gastro-duodenală - poate fi asimptomatică, poate avea simptomele
tipice unei stenoze pilorice (insuficienţă evacuatorie gastrică) sau se poate mani-
festa ca ulcer post-bulbar trenant, refractar la tratament;
- localizarea la nivelul intestinului subţire – se caracterizează prin diaree,
steatoree, malabsorbţie, suprapopulare bacteriană, eventual febră;
- în formele stenozante – predomină durerea colicativă, balonarea, gre-
ţurile, vărsăturile sau chiar tablou de ocluzie intestinală;
- localizarea ileocecală – simptomatologia este dominată este dominată
de distensia abdominală, durerea în fosa iliacă dreaptă, borborisme, masă abdomi-
nală palpabilă;
- BC colonică – se manifestă prin diaree, hemoragie digestivă inferioară
şi, în aproape jumătate din cazuri, dureri abdominale. Manifestările perianale de
tipul fistulelor şi abceselor perianale sunt frecvente (la peste 10% din pacienţi) şi
de multe ori sunt primele elemente care trebuie să atragă atenţia asupra BC (38,39).
Cei mai mulţi pacienţi cu BII se prezintă pentru simptomele precizate
anterior; mai rar, BC este diagnosticată după investigarea unor simptome cronice
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 95
non-specifice, care la prima vedere nu ridică nici o suspiciune de BII. Astfel, ane-
mia de etiologie neprecizată, întârzierea în creşterea şi dezvoltarea copiilor, simp-
tome ce pot mima un sindrom de intestin iritabil (cumva atipic) trebuiesc investi-
gate pentru a evita un diagnostic tardiv.
La un pacient tânăr sindromul de intestin iritabil este mult mai frecvent decât BC,
însă prezenţa manifestărilor sistemice, a sângelui în scaun şi scăderea ponderală trebuie
obligatoriu să alarmeze medicul şi să apeleze la investigaţii suplimentare.
Sângele şi/sau mucusul pot fi prezente la aproximativ jumătate dintre
pacienţii cu boală Crohn, dar oricum mult mai puţin frecvent decât în rectocolita
ulcero-hemoragică.
Manifestările extraintestinale pot constitui prima formă de prezentare clinică
ceea ce poate conduce, în multe cazuri, la un diagnostic eronat sau tardiv al bolii de
bază.
Dintre acuzele extradigestive amintim: cele musculoscheletale (artrite perife-
rice, sacroileita, spondilita anchilozantă, osteoporoza), cutanate (erythema nodosum,
pyoderma gangrenosum, stomatite aftoase), oculare (uveita, episclerita, sclerita),
cele dintâi fiind recunoscute la mai bine de 30% dintre pacienţii cu IBD ca primă
formă de prezentare.
Istoricul complet al bolii trebuie să includă o anamnează riguroasă privind
debutul simptomelor, călătorii recent efectuate, intoleranţe alimentare cunoscute,
medicamente utilizate (anti-inflamatorii non-steroidiene sau antibiotice) şi antece-
dente chirurgicale de apendicectomie. Un interes special ar trebui manifestat pentru
identificarea factorilor de risc deja cunoscuti precum fumatul, istoricul familial de
boală şi gastroenterite infecţioase recent diagnosticate (11). Gastroenterita infec-
ţioasă este asociată cu o creştere de patru ori a riscului dezvoltării bolii Crohn în
cursul anului următor, dar riscul absolut este scăzut.
O anamneză atentă, insistând pe prezenţa simptomelor nocturne, a mani-
festărilor extraintestinale ce interesează tegumentele, cavitatea bucală, ochii sau
articulaţiile, apariţia unor abcese perianale sau a fisurilor anale este de interes
major în diagnosticul pozitiv.
Examenul clinic obiectiv complet include şi evaluarea stării generale de
sănătate a pacientului, frecvenţa cardiacă, tensiune arterială, temperatura, prezenţa
unei sensibilităţi sau distensii abdominale, a unei mase palpabile, o examinare
perineală sau inspecţie a cavităţii bucale atentă, precum şi efectuarea unui tuşeu
rectal. Aprecierea greutăţii corporale şi calcularea indicelui de masă corporală sunt
recomandate (11).
Bibliografie
1. Stanciu C, Anca Trifan. Bolile inflamatorii intestinale. În Note de curs (ed II), sub red Stanciu C,
Anca Trifan; Ed Gr T Popa, Iaşi, 2012: 121-156.
2. Qin X. When and how was the new round of increase in inflammatory bowel disease in the
United States started? J Clin Gastroenterol 2013.
3. Qin X. Is the Gap Between the Developed and Developing Countries in the Incidence of
Inflammatory Bowel Disease Disappearing? Gastroenterol 2013;145(4):912.
4. Rowe AW, Lichtenstein RG, Katz J, Bashour M, Chiang KW, Dahl AA, et al. Inflammatory
Bowel Disease. Treatment & Management – update 25 nov 2013.
http://emedicine.medscape.com/article/179037-overview
5. Cojocariu Camelia, Gîrleanu Irina, Dimache Mihaela, Trifan Anca, Stanciu C. Colita colangenică
şi colita limfocitică - entităţi distincte sau nu? Rev pentru Ed Medicală Continuă 2010;3:16-20.
6. Price AB. Overlap in the spectrum of non-specific inflammatory bowel disease–'colitis
indeterminat. J Clin Pathol 1978;31 (6):567–77.
7. Stanciu C, Mihailovici Maria Sultana, Cojocariu Camelia, Trifan Anca. Colita nedeterminată-un
diagnostic care nu se regăseşte în clasificarea internaţională a bolilor. Rev. pentru Educaţie
Medicală continuă 2008;2:17-20.
8. Cosnes J, Gower-Rousseau Corrine, Seksik P, Cortot A. Epidemiology and natural history of
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011; 140:1785-1794.
9. World Gastroenterology Organisation (WGO). World Gastroenterology Organisation Global
Guideline. Inflammatory bowel disease: a global perspective. Munich, Germany: World
Gastroenterology Organisation (WGO); 2009.
10. Australian Guidelines for General Practitioners and Physicians 2013. Inflammatory Bowel
Disease (IBD). http://www.gesa.org.au/content.asp?id=239
11. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L et al. The second European evidence-based
Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J
Crohns Colitis 2010;4(1): 7-27.
12. Ota Y, Matsui T, Ono H, Uno H, Matake H, Tsuda S, et al. Value of virtual computed
tomographic colonography for Crohn's colitis: comparison with endoscopy and barium enema.
Abdom Imaging 2003;28(6):778–83.
13. Trifan Anca, Cojocariu Camelia, Sfarti C, Stanciu C. Rectocolita ulcero-hemoragică: diagnostic şi
tratament. Jaloane pentru medicul practician. Rev. pentru Educaţie Medicală continuă 2008;2:7-16.
14. Moum B, Ekbom A, Vatn MH, et al. Change in the extent of colonoscopic and histological
involvement in ulcerative colitis over time. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1564-1569.
15. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Changes in extent of ulcerative colitis: a study on
the course and prognostic factors. Scand J Gastroenterol 1996;31:260-266.
16. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Course of ulcerative colitis:analyses of changes in
disease activity over years. Gastroenterology 1994; 107: 3-11.
17. Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T, Arnott I, Driscoll R, et al; on behalf of the IBD Section
of the British Society of Gastroenterology. Guidelines for the management of inflammatory bowel
disease in adults. Gut 2011;60(5):571-607.
18. Trifan A, Stanciu C. Bolile inflamatorii intestinale. În: Stanciu C, Trifan A, Ionescu DL, ed. Curs
de semiologie medicală-aparatul digestiv. Ed Junimea, Iaşi 2002; 116-139.
19. Katja S Rothfuss, Edmond F Stange, Klaus R Herrlinger. Extraintestinal manifestations and
complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006 August 14; 12(30):
4819-4831.
20. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of
Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. Mar 2010;105(3):501-23;
quiz 524.
21. Schumacher G, Kollberg B, Sandstedt B. A prospective study of first attacks of inflammatory
bowel disease and infectious colitis. Histologic course during the 1st year after presentation.
Scand J Gastroenterol 1994;29:318–32.
Tabloul clinic al bolilor inflamatorii intestinale 99
22. Seldenrijk CA, Morson BC, Meuwissen SGM, Schipper NW, Lindeman J, Meijer CJ, et al.
Histopathological evaluation of colonic mucosal biopsy specimens in chronic inflammatory
bowel disease: diagnostic implications. Gut 1991;32:151420.
23. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br Med J
1955;ii:1041–1048.
24. D'Haens G, Sandborn WJ, Feagan BG, Geboes K, Hanauer SB, Irvine EJ, et al. A review of
activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults
withulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:763–786.
25. Masselli G, Casciani E, Polettini E, Lanciotti S, Bertini L, Gualdi G. Assessment of Crohn's
disease in the small bowel: Prospective comparison of magnetic resonance enteroclysis with
conventional enteroclysis. Eur Radiol 2006;16(12):2817–27.
26. Herrmann KA, Michaely HJ, Zech CJ, Seiderer J, Reiser MF, Schoenberg SO. Internal fistulas in
Crohn disease: magnetic resonance enteroclysis. Abdom Imaging 2006;31(6):675–87.
27. Herrmann KA, Michaely HJ, Seiderer J, Ochsenkuehn T, Reiser MF, Schoenberg SO. The "star-
sign" in magnetic resonance enteroclysis: a characteristic finding of internal fistulae in Crohn's
disease. Scand J Gastroenterol 2006;41(2):239–41.
28. Hara AK, Leighton JA, Heigh RI, Sharma VK, Silva AC, De Petris G, et al. Crohn disease of the
small bowel: preliminary comparison among CT enterography, capsule endoscopy, small-bowel
follow-through, and ileoscopy. Radiology 2006;238(1):128–34.
29. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn's
disease. Gastroenterology. 1990;99:956–963.
30. Olaison G, Smedh K, Sjodahl R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection:
endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut. 1992;33:331–335.
31. D'Haens GR, Geboes K, Peeters M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's disease caused by
infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology. 1998;114:262–267.
32. Greenstein AJ, Lachman P, Sachar DB, et al. Perforating and non-perforating indications for
repeated operations in Crohn's disease: evidence for two clinical forms. Gut. 1988;29:588–592.
33. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in Crohn
disease. Ann Intern Med. 2001;135:906–918.
34. Cosnes J. Crohn's disease phenotype, prognosis, and long-term complications: what to expect?.
Acta Gastroenterol Belg. 2008;71:303–307.
35. Sachar DB, Bodian CA, Goldstein ES, et al. Is perianal Crohn's disease associated with intestinal
fistulization?. Am J Gastroenterol. 2005;100:1547–1549.
36. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of
Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. Mar 2010;105(3):501-23;
quiz 524.
37. American Gastroenterological Association medical position statement: guidelines for the
evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999;116(6):1461–3.
38. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M, et al. for the European
Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based consensus on the
diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J Crohn's Colitis 2010;
4:7–27.
39. Lennard-Jones JE, Shivananda S. Clinical uniformity of inflammatory bowel disease a
presentation and during the first year of disease in the north and south of Europe. EC-IBD Study
Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9(4):353–359.
40. Travis SP, Stange EF, Lémann M, Oresland T, Chowers Y, Forbes A, D'Haens G, Kitis G,Cortot
A, Prantera C, Marteau P, Colombel JF, Gionchetti P, Bouhnik Y, Tiret E, Kroesen J,Starlinger
M, Mortensen NJ; European Crohn's and Colitis Organisation. European evidence based
consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006;
55, suppl 1: i16-35.
100 Bolile inflamatorii intestinale
Manifestări extraintestinale
în bolile inflamatorii intestinale
Mihaela Dimache, Irina Gîrleanu, Anca Zbranca, Diana Mihăilă,
Anca Trifan, Carol Stanciu
Obiective educaţionale
• Definiţia şi clasificarea manifestărilor extraintestinale (MEI) din bolile
inflamatorii intestinale (BII).
• Trecerea în revistă a principalelor categorii de MEI (musculoscheletale,
cutaneo-mucoase, oculare, hepatobiliare şi pancreatice, neurologice, re-
nale şi pulmonare).
• Criterii de diagnostic şi principii terapeutice în MEI din BII.
• Corelaţii între MEI şi activitatea, modalitatea evolutivă şi prognosticul BII.
Introducere
Rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC) sunt cele două
entităţi reprezentante ale bolilor inflamatorii intestinale (BII) cronice. Deşi în
majoritatea cazurilor tractul gastrointestinal este în principal afectat, ambele boli se
pot asocia cu afectarea altor organe. Aceste manifestări nonintestinale sunt denu-
mite simptome sau manifestări extraintestinale (MEI) şi pot implica aproape orice
organ şi sistem (Tabelul I).
MEI cele mai frecvente implică sistemul musculoscheletal şi dermatologic.
Unele manifestări cum ar fi leziunile cavităţii bucale, litiaza biliară, pancreatita,
litiaza renală şi amiloidoza se asociază mai frecvent cu BC decât cu RCUH. Altele,
cum ar fi manifestările cutanate şi oculare sunt întâlnite atât în BC cât şi în RCUH.
Uneori poate fi dificilă diferenţierea dintre MEI adevărate şi complicaţiile
extraintestinale care apar secundar malnutriţiei, inflamaţiei cronice sau efectelor
adverse ale tratamentului. Frecvenţa MEI la pacienţii cu BII variază între 6-47%
(1-4). Apariţia unei MEI creşte riscul de dezvoltare a altor MEI, ceea ce sugerează
ipoteza unui mecanism patogenic comun.
Susceptibilitatea genetică reprezintă o verigă importantă în patogeneza MEI,
anumite antigene de histocompatibilitate (HLA) explicând corelaţia dintre MEI şi
BII. În BC, MEI sunt mai frecvente la pacienţii cu HLA-A2, -DR1 şi DQw5, în
timp ce în RCUH genotipurile HLA- DRB1*0103, B*27 şi B*58 sunt corelate cu
MEI implicând articulaţiile, pielea şi ochii (5-7). 50-80% din pacienţii cu BII şi
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 101
Manifestări musculoscheletale
Manifestările articulare sunt cel mai frecvente manifestări extradigestive
întâlnite în BII şi apar la 20-30% din pacienţi (3,10,11). Acestea afectează în pro-
porţie aproape egală femeile şi bărbaţii, iar simptomele variază de la artralgii la
manifestări de artrită acută. Artrita din BII este mai frecventă în BC cu afectare
colonică decât în RCUH, iar dintre pacienţii cu RCUH sunt interesaţi mai frecvent
cei cu pancolită decât cei cu afectare colonică stângă. Două treimi din pacienţii cu
spondilartropatii au fost documentaţi cu inflamaţie colonică subclinică (12).
Artropatia asociată BII face parte din categoria “artropatiilor seronegative”,
din care mai fac parte artrita psoriazică, artrita reactivă şi spondilita anchilozantă
(SA) idiopatică.
Artrita periferică
Artrita periferică din BII este o formă particulară de artrită relativ uşor de
diferenţiat de artritele specifice, fiind caracterizată prin distrucţie articulară
absentă/minimă şi prin teste negative pentru factor reumatoid (FR), anticorpi
antinucleari (ANA) şi factor lupic (LE). Prevalenţa artritei periferice este de 5-10%
în RCUH şi 10-20% în BC (13,14).
Prezenţa artritei periferice este un indicator acurat de BII colonică activă şi
se asociază mai ales cu forme extinse de RCUH sau cu BC cu afectare colonică. În
RCUH există o relaţionare între puseele de activitate şi severitatea lor şi apariţia
artritei, deşi manifestările articulare pot să apară odată cu debutul bolii inflamatorii
sau să îl preceadă cu câţiva ani.
Artrita periferică din BII recunoaşte 2 forme clinice (14):
1. Artrita de tip 1 (pauciarticulară) interesează mai puţin de 5 articulaţii, în
special cele ale membrelor inferioare, genunchiul fiind cel mai frecvent afectat. Se
caracterizează printr-un proces inflamator acut şi adesea autolimitat. Acest tip de
artrită se corelează cu activitatea bolii inflamatorii de bază şi se asociază frecvent
cu alte MEI ca eritemul nodos şi uveita (15). Durata medie evolutivă este de 5
săptămâni, 25-40% din pacienţi prezentând artrită recurentă.
2. Artrita de tip 2 (poliarticulară) este o poliartrită simetrică care afectează
frecvent cel puţin 5 articulaţii. Articulaţiile metacarpofalangiene sunt cel mai ade-
sea interesate. Alte sedii articulare mai puţin frecvent afectate sunt genunchii, coa-
tele, umerii, articulaţiile interfalagiene proximale şi metatarsofalangiene. Evoluţia
este independentă de activitatea BII şi poate persista câteva luni, chiar ani. Se poate
asocia cu prezenţa uveitei, nu şi cu alte MEI.
Patogeneza artritei periferice din BII se pare că implică atât predispoziţia
genetică, cât şi expunerea la conţinutul bacterian luminal. Astfel, artrita de tip 1 se
asociază cu HLA-DRB1*0103, HLA-B*27 şi HLA-B*35, în timp ce artrita de tip 2
se asociază cu HLA-B*44 şi cu prezenţa genei A, localizată lângă HLA-B pe
cromozomul 6 (5,7,16). Un alt factor implicat în patogeneza artritei din BII pare a
fi sediul procesului inflamator intestinal, atâta timp cât pacienţii cu BC cu afectare
colonică au un risc crescut de apariţie a artritei prin comparaţie cu cei care prezintă
doar afectarea intestinului subţire. Mai mult, incidenţa manifestărilor articulare
scade semnificativ după rezecţie ileocecală, ceea ce sugerează importanţa regiunii
valvei ileocecale în patogeneza inflamaţiei articulare din BII (13).
Diagnosticul pozitiv de artrită periferică din BII este susţinut clinic, deoarece
datele radiologice nu indică eroziuni sau deformări articulare (13). În contextul
episodului articular acut, trebuie excluse artrita supurată, artrita fistulizantă sau
atacul de gută. Dacă procesul inflamator articular este de durată, trebuie cercetată
prezenţa factorului reumatoid.
Tratament
Artrita de tip 1 este corelată cu activitatea BII, de aceea terapia de elecţie este
cea adresată bolii inflamatorii. La pacienţii cu artrită recidivantă (HLA-DRB1*0103),
tratamentul cu 5-ASA trebuie înlocuit cu sulfasalazină, efectul antiinflamator
articular al sulfapyridinei diminuând riscul de recidivă (17). Studii recente au
cercetat efectul antiinflamator antiartritic al sulfasalazinei, în special la pacienţi
care nu au răspuns la antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). O metaanaliză pe 5
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 103
Reţineţi !
• Manifestările articulare sunt cele mai frecvente MEI din BII, interesând 20%-
30% din pacienţi.
• Artropatia din BII este “seronegativă” şi poate îmbrăca 2 forme clinice: artro-
patia (artrita) periferică şi artropatia axială (spondilartropatia).
• Artrita periferică din BII se diferenţiază uşor de artritele specifice, prin distruc-
ţie articulară absentă/minimă şi prin teste negative pentru FR, ANA şi factor LE.
• Artrita periferică din BII recunoaşte 2 forme clinice: artrita tip 1 (pauciarti-
culară) şi artrita tip 2 (poliarticulară)! Cele două tipuri de artrită se deosebesc
prin numărul articulaţiilor afectate şi prin modalitatea evolutivă – corelată sau
independentă de cea a bolii inflamatorii de bază.
• Sulfasalazina reprezintă terapia de primă linie la pacienţii cu RCUH şi artrită
periferică.
• Abordarea terapeutică a pacienţilor cu BC şi artropatie axială este mai
complexă; de obicei necesită imunosupresie cu metotrexat sau agenţi anti-TNF.
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 105
Osteoporoza
Pacienţii cu BII prezintă un risc crescut de apariţie a osteoporozei, asociată
cu fracturi patologice şi creşterea morbidităţii. Prevalenţa globală a osteoporozei în
BII este de 15%, dar creşte odată cu vârsta; riscul global de fracturi este de 40%,
mai mare decât în populaţia generală (37,38).
Fracturile coloanei vertebrale apar adesea spontan sau după traumatisme
minime, iar imaginile radiologice constau în deformări prin compresiune sau în
„pană“. Studiile clinice au arătat atât scăderea densităţii minerale osoase (DMO) la
pacienţii cu BII (39-49), cât şi creşterea ratei distrucţiei osoase, prin comparaţie cu
subiecţii control (45,50,51). Metoda gold standard pentru măsurarea DMO o repre-
zintă densitometria duală cu raze X – DEXA (52).
Patogeneza osteoporozei din BII este plurifactorială. Factorii patogenici cei
mai importanţi sunt reprezentaţi de malabsorbţia calciului şi vitaminei D, scăderea
indicelui da masă corporală (IMC), hipogonadismul indus de BII, dozele cumulate
de corticoizi şi activitatea bolii (creşterea citokinelor proinflamatorii) (53).
Factorii de risc sunt antecedentele de fracturi osoase, istoricul familial
pozitiv, coexistenţa unei afecţiuni hepatice sau endocrine (hipertiroidism, hiper-
paratiroidism), imobilizarea şi factori legaţi de stilul de viaţă (fumat, consum exce-
siv de alcool, lipsa exerciţiului fizic). Markerii biochimici ai turnover-ului osos
(osteocalcina, fosfataza alcalină osoasă ş.a.) nu se corelează suficient cu DMO
(43,44,46) şi de aceea trebuie rezervaţi studiilor de cercetare (37).
Tratament
Prevenirea pierderii osoase trebuie să vizeze în primul rând limitarea distruc-
ţiei osoase induse de corticosteroizi (CS). Aceasta se poate realiza prin minimi-
zarea dozei de CS, folosirea budesonidului în cazul indicaţiilor adecvate (54,55),
administrarea altor imunomodulatori odată ce s-a instalat corticodependenţa şi
folosirea unor agenţi care să sprijine menţinerea balanţei osoase. Administrarea
calciului şi a vitaminei D (56) tinde să menţină sau chiar să crească masa osoasă
(37). Utilizarea bisfosfonaţilor (etidronat, risedronat, alendronat) are un beneficiu
redus la pacienţii cu risc scăzut de fracturi osoase. În schimb, sunt eficienţi în
prevenirea distrucţiei osoase la pacienţii trataţi cu corticoizi (57-60). Calcitonina
administrată nazal sau subcutanat poate reprezenta o alternativă atunci când
bisfosfonaţii sunt contraindicaţi sau slab toleraţi. În prezenţa fenomenelor de
hipogonadism, trebuie avută în vedere terapia de substituţie, cu testosteron la
bărbaţi (37), respectiv cu estrogeni la femei (61).
În lipsa bolii inflamatorii active, trebuie cercetate alte cauze de EN, cum ar fi
sarcoidoza, tuberculoza (tbc) sau infecţiile streptococice (17). Întrucât EN poate une-
ori preceda exacerbările BII, pacienţii cu EN idiopatic ar trebui evaluaţi pentru BII.
Reţineţi !
• EN este cea mai frecventă manifestare cutanată în BII; apare mai adesea în BC
decât în RCUH şi se poate asocia cu alte MEI, cum sunt artrita şi uveita.
• Tratamentul EN este cel adresat bolii inflamatorii; prognosticul este favorabil.
• În absenţa BII active, cercetaţi alte cauze de EN (tbc, sarcoidoza, infecţiile
streptococice).
zintă o parte a schemei terapeutice. Tratamentul sistemic de primă linie este repre-
zentat de prednisolon în doze mari. Puls terapia intravenoasă timp de 3 zile este
foarte eficientă. O dată cu apariţia ameliorării clinice se trece la scăderea atentă a
dozelor. În cazurile corticoid-dependente sau corticoid-refractare (nici o ameliorare
după 5 zile de tratament), se iniţiază terapia imunosupresoare. În cazurile uşoare se
poate folosi asocierea de corticoizi cu dapsone, cu o doză iniţială de 100 mg
dapsone po/zi, crescând gradat până la 200-300 mg/zi (80). În cazurile mai severe
se folosesc ciclosporina sau tacrolimus (81). Pacienţii corticodependenţi necesită
tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină. În cazurile rezistente, infliximabul
în doza de 5 mg/kg s-a dovedit eficient (80,82); totuşi, folosirea infliximabului în
aceste cazuri este încă în curs de cercetare. Studiile recente au confirmat efectul
favorabil al adalimumabului în tratamentul PG la pacienţii cu BII (83).
Intervenţia chirurgicală trebuie evitată, deoarece poate determina apariţia
unor noi leziuni de PG (84). Evoluţia PG poate fi uneori de durată, dar în general
este controlată cu tratament medical. Aproximativ 35% din pacienţi prezintă reci-
diva PG.
Tabelul II. Criterii de diagnostic pentru pioderma gangrenosum
(adaptat după [77])
Criterii majore
ulcer cu margini violacee, bine delimitate, care conţine pustule,
clinice
noduli, bule sau leziuni vegetante
infiltrat neutrofilic în derm şi hipoderm, cu ulceraţii la nivelul
histologice
epidermului
microbiologice culturi de la nivelul leziunilor negative
Criterii minore
asocierea BII, neoplaziilor hematologice, a colegenozelor sau
clinice vasculitelor
absenţa diabetului zaharat sau a insuficienţei venoase cronice
laborator prezenţa diferiţilor autoanticorpi
Reţineţi !
• PG este cea mai severă manifestare cutanată din BII; apare în proporţii relativ
egale în RCUH şi BC.
• Leziunea PG este unică sau multiplă şi se însoţeşte de durere; apare ca papulă
eritematoasă care evoluează spre ulceraţie cu margini neregulate şi dimensiuni
variabile de la câţiva cm la un membru întreg.
• Tratamentul local este cel al ulcerului cutanat; particulare sunt tacrolimusul
local şi injectarea intralezională de corticosteroid.
• Tratamentul sistemic are în centru dozele mari de CS; la pacienţii cortico-
refractari sau cortico-dependenţi se folosesc alte imunosupresoare, de tipul
ciclosporinei sau azatioprinei.
• Evitaţi intervenţia chirurgicală (risc de apariţie a unor noi leziuni).
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 109
Sindromul Sweet
Sindromul Sweet (SS) reprezintă o altă formă de dermatoză neutrofilică care
se poate asocia cu BII. Se caracterizează prin apariţia unor plăci sau placarde
eritematoase, cu margini violacee, acoperite de pustule sau bule care pot ulcera.
Leziunile sunt situate în special la nivelul toracelui, feţei şi se asociază cu mani-
festări sistemice precum febră, mialgii, artralgii, profilul biologic fiind caracterizat
de un sindrom inflamator nespecific dominat de neutrofilie. Frecvent pacienţii cu
sindrom Sweet sunt diagnosticaţi cu boli inflamatorii sistemice precum colage-
nozele, BII sau cu diferite neoplazii. BII sunt cel mai frecvent asociate cu sindro-
mul Sweet, dar prevalenţa acestuia în rândul pacienţilor cu BII este mult mai
scăzută faţă de PG (85).
SS este mai frecvent la pacienţii de sex feminin, diagnosticaţi cu BC şi se
asociază cu episoadele de activitate ale bolii, cu toate că au existat cazuri în care SS
a precedat diagnosticul de BC sau a apărut după 3 luni de la proctocolectomie
pentru RCUH (77).
Tratamentul constă în administrarea de corticoterapie sistemică, precum
prednison, formele recurente fiind tratate cu ajutorul terapiei imunosupresoare
precum ciclposporina în monoterapie sau asociată cu corticoterapia, dapsona,
azatioprină sau ciclofosfamidă. Medicaţia biologică, anti-TNFα poate fi utilizată cu
succes în tratamentul formelor refractare (86,87).
Leziuni cutanate granulomatoase:
boală Crohn cutanată sau metastatică şi manifestări orofaciale
Boala Crohn cutanată (metastatică)
Boala Crohn cutanată (metastatică) reprezintă o complicaţie rară a BC defi-
nită prin prezenţa de leziuni cutanate granulomatoase necazeificate, asemănătoare
cu leziunile intestinale. Această MEI este mai frecventă la femei şi se caracterizează
prin prezenţa unor noduli subcutanaţi sau a unor ulcere care nu se vindecă la nivelul
membrelor inferioare sau mai rar la nivel genital. BC cutanată poate îmbrăca două
forme: cea genitală – mai întâlnită la copii, caracterizată prin edem, eritem, ulce-
raţii la nivel labial, scrotal sau penian şi forma non-genitală localizată în special la
nivelul membrelor inferioare, trunchiului sau a membrelor superioare. Leziunile nu
se asociază cu activitatea bolii şi răspund la tratamentul specific BII (89).
Manifestările orofaciale
Manifestările orofaciale sunt reprezentate de stomatita aftoasă, cheilita angu-
lară, leziunile nodulare mucoase (în “piatră de pavaj”), nodulii gingivali sau fisurile
dure la nivelul buzelor. Leziunile orale pot apărea atât la pacienţii cu BC cât şi la
cei cu RCUH, uneori anterior diagnosticului bolii. Din punct de vedere clinic
ulceraţiile nu se pot diferenţia de cele asociate infecţiei herpetice sau de ulcerele
orale idiopatice şi sunt mai frecvente în BC. Cu toate că biopsia este rareori nece-
sară, aceasta poate evidenţia granuloamele necazeificate (în cazul BC), asemănă-
toare cu cele de la nivel intestinal. Prezenţa leziunilor aftoase nu se corelează cu
severitatea bolii, iar ulceraţiile de mici dimensiuni se pot vindeca fără cicatrici, spre
deosebire de ulcerele mari la care cicatricile sunt frecvent întâlnite. Tratamentul
110 Bolile inflamatorii intestinale
Manifestări oculare
Manifestările oculare apar la 2-5% din pacienţii cu BII (92,93). Acestea se
asociază adesea cu alte MEI, în particular cu artrita periferică şi cu EN. Pacienţii cu
afectare colonică sau ileocolonică prezintă mai frecvent manifestări oculare
comparativ cu cei cu afectare izolată a intestinului subţire (94).
Manifestările oculare variază de la simpla conjunctivită la grade mai severe
de inflamaţie oculară, cum sunt irita, episclerita, sclerita şi uveita anterioară.
Cazurile uşoare de conjunctivită pot fi diagnosticate clinic, dar celelalte situaţii
trebuie adresate precoce unui oftalmolog, pentru diagnostic de acurateţe.
Episclerita este cea mai frecventă manifestare oculară, constănd în inflamaţia
ţesutului episcleral bogat în vase sanguine. Apare mai adesea în BC decât în RCUH
şi nu afectează acuitatea vizuală. Episoadele inflamatorii apar în asociere cu acti-
vitatea bolii inflamatorii de bază.
Episclerita trebuie suspectată la pacienţi care prezintă roşeaţă brusc instalată
la unul sau ambii ochi, însoţită de senzaţie de iritaţie şi arsură. Sensibilitatea la
palpare este obişnuită, dar acuitatea vizuală nu este influenţată. Reuşita trata-
mentului se bazează pe folosirea corticosteroizilor (CS) topici în asociere cu terapia
bolii inflamatorii (95).
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 111
Sclerita este o afecţiune mai severă, care interesează straturile mai profunde
ale ochiului. Poate perturba acuitatea vizuală şi netratată poate determina leziuni
permanente. Tabloul clinic poate fi similar cu cel de episclerită; coloraţia roz sau
violet a sclerei examinată la lumina naturală face deosebirea dintre cele două con-
diţii (95). Tratamentul trebuie să fie mai agresiv, constând în CS sistemici sau
imunosupresoare. Controlul bolii inflamatorii subjacente este important pentru
prevenirea recurenţelor.
Uveita este mai rară decât episclerita şi apare la 0,5-3% din pacienţii cu BII;
se asociază frecvent cu manifestări articulare şi cutaneomucoase. Suspiciunea cli-
nică de uveită trebuie avută în faţa oricărui pacient cu simptome oculare şi alte
MEI. Poate afecta acuitatea vizuală doar în cazul interesării segmentului posterior.
Uveita apare de obicei bilateral, are debut insidios şi evoluţie de durată (96). Este
mai frecventă la femei şi nu se asociază întotdeauna activităţii bolii inflamatorii.
Tabloul clinic constă în durere oculară, înceţoşarea vederii, fotofobie şi cefalee.
Evaluarea imediată oftalmologică este mandatorie. La examenul cu oftalmo-
scopul, uveita se prezintă ca edem perilimbic şi congestie la nivelul camerei ante-
rioare. Congestia conjunctivală şi opacifierea corneei pot fi de asemenea observate.
Un episod acut de uveită poate determina leziuni permanente ale ochiului, ca
atrofia irisului, depozite sau sinechii ale cristalinului. De aceea, tratamentul trebuie
să fie mai agresiv în cazul afectării camerei posterioare a ochiului. Tratamentul cu
corticosteroizi (CS) topici şi sistemici este decisiv; uneori sunt necesare injecţii
intraoculare cu CS. Terapia corticoidă trebuie continuată în jur de 4 săptămâni,
ameliorarea clinică semnalând începerea scăderii dozelor. Petru ameliorarea irido-
spasmului se folosesc picături cu efect midriatic.
Terapia cu infliximab poate fi eficientă la pacienţii cu boală refractară (97);
infliximabul a avut efect favorabil asupra uveitei într-un caz de BC care asocia ca
MEI uveita şi sacroileita (98).
Reţineţi !
• Manifestările oculare din BII apar mai frecvent la pacienţii cu afectare colo-
nică sau ileocolonică; se pot asocia cu alte MEI,ca artrita periferică şi EN.
• Episclerita este cea mai frecventă manifestare oculară; se prezintă ca roşeaţă
brusc instalată la unul sau ambii ochi, însoţită de senzaţie de iritaţie şi arsură.
• Sclerita are un tablou clinic asemănător cu cel al episcleritei, dar este mai
severă. Netratată, poate afecta acuitatea vizuală.
• Uveita se manifestă clinic prin durere oculară, înceţoşarea vederii, fotofobie şi
cefalee.
• În prezenţa acestor simptome, examenul oftalmologic este mandator.
fibroza ductelor biliare medii şi mari intra- şi extrahepatice (100). Asocierea dintre
CSP şi BII este cunoscută; 75% din pacienţii cu CSP au RCUH şi alţi 5-10%
prezintă BC. Pe de altă parte, doar 3-5% din pacienţii cu RCUH şi 2% din pacienţii
cu BC dezvoltă CSP. Dintre pacienţii cu RCUH, cei cu afectare colonică extinsă
sunt mai predispuşi să dezvolte CSP decât cei care au doar afectarea colonului
stâng. CSP este mai frecventă între 30-59 ani, iar prevalenţa este mai mare la sexul
masculin (2:1). Evoluţia CSP nu este relaţionată cu cea a bolii inflamatorii, CSP
putând să apară cu ani înainte sau după debutul simptomatologiei intestinale.
Apariţia litiazei biliare la un pacient cu BII ar trebui să impună o evaluare pentru
CSP. Icterul poate să apară oricând (din cauza stenozelor biliare) şi de obicei se
remite spontan.
Datele de laborator arată creşterea nivelului fosfatazei alcaline, cu valori
normale ale aminotransferazelor. Valorile albuminei şi ale timpului de protrombină
sunt normale până la momentul dezvoltării unei hepatopatii avansate şi a cirozei
hepatice. Pentru confirmarea diagnosticului, vizualizarea tractului biliar este manda-
torie. Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă (CPRE) poate fi urmată de
colangită la pacienţii cu CSP, din cauza drenajului biliar neadecvat; de aceea, este
rezervată în scop terapeutic, pentru protezarea stenozelor biliare strânse. Colangio-
grafia prin rezonanţă magnetică (colangioIRM) este metoda diagnostică de elecţie,
care evidenţiază neregularităţi şi stenoze multifocale ale ductelor biliare intra şi
extrahepatice; imaginea tipică este de “şirag de mărgele”.
Examenul histologic arată modificări de la fibroză concentrică obliterantă a
ductelor biliare până la infiltrate inflamatorii cronice în spaţiile portale.
Au fost descrise titruri mari de anticorpi anti-citoplasmă neutrofilică (p-
ANCA) la 80% din pacienţi (101), ca şi titruri decelabile de anticorpi împotriva
muşchiului neted, celulelor parietale şi antigenelor nucleare (33% din pacienţi) (79).
CSP este cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea colangiocarci-
nomului; acesta apare la 12-15% din pacienţii cu CSP adresaţi pentru transplant
hepatic (79). Diagnosticarea colangiocarcinomului poate fi foarte dificilă din cauza
asemănării dintre imaginile colangiografice ale CSP şi ale colangiocarcinomului.
Nici un tratament medical nu s-a dovedit eficient în prevenirea progresiei
CSP. Utilizarea acidului ursodeoxicholic (UDCA) este controversată. Cu toate
acestea, după unii autori, acidul ursodeoxicholic (UDCA) ar întârzia evoluţia bolii
(102) şi ar scade riscul displaziei colorectale la pacienţii cu RCUH (103,104).
Acest ultim efect al UDCA este foarte important atâta timp cât riscul de apariţie a
cancerului colorectal este semnificativ crescut la pacienţii cu RCUH şi CSP,
comparativ cu cei care au doar RCUH (105).
Tratarea precoce a colestazei este mandatorie pentru evitarea complicaţiilor
septice şi constă din dilatări endoscopice cu/fără montare de stent.
CSP evoluează lent şi independent de parcursul RCUH, spre dezvoltarea unor
complicaţii precum hipertensiunea portală şi insuficienţa hepatică cronică. Pentru
boala hepatică în stadiu avansat, opţiunea o reprezintă transplantul hepatic (106).
Managementul pacienţilor cu BII şi CSP impune o abordare multidiscipli-
nară. Modificarea testelor hepatice la un pacient cu BII trebuie să vizeze consultul
hepatologului, în vederea diagnosticării eventuale a CSP, precum şi a tratamen-
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 113
Complicaţii hepatobiliare
Litiaza biliară este frecventă la pacienţii cu BII, în special la cei cu BC cu
afectare ileală. Colelitiaza apare la 25% (13-34%) din pacienţii cu BC (107), în
principal datorită întreruperii circuitului enterohepatic şi malabsorbţiei sărurilor bi-
liare, secundare afectării ileonului terminal.
Anomaliile testelor funcţionale hepatice (creşterea aminotransferazelor şi a
fosfatazei alcaline) sunt frecvente la pacienţii cu malnutriţie, sepsis şi steatoză
hepatică în cadrul puseelor severe de BII. Acestea se corelează cu activitatea bolii
inflamatorii şi revin la normal odată cu remisiunea BII. S-a raportat apariţia
hepatotoxicităţii drog-induse după utilizarea unor medicamente ca tiopurinele,
metotrexatul, sulfasalazina, ciclosporina şi agenţii biologici. Consumul de alcool
poate creşte riscul de toxicitate hepatică. Testarea pentru virusul hepatitei B, C şi
pentru infecţia TBC este obligatorie înainte de iniţierea agenţilor biologici. Alţi
factori care favorizează steatoza hepatică la pacienţii cu boală severă sunt malnu-
triţia şi tratamentul corticosteroid.
Tromboza venei porte este o complicaţie rară care apare în asociere cu tulbu-
rările de coagulare secundare inflamaţiei cronice intestinale.
Manifestări pancreatice
Pacienţii cu BII prezintă un risc crescut de apariţie a pancreatitelor acute şi
cronice (108-110).
În ceea ce priveşte pancreatita acută, este dificilă aprecierea incidenţei reale
a MEI (111). Pancreatita medicamentoasă (drog-indusă) poate fi determinată de
variate medicamente din schema terapeutică a BII; este un efect advers frecvent al
terapiei cu azatioprină şi 6-mercaptopurină, dar apare mai rar după folosirea
aminosalicilaţilor şi a corticosteroizilor. Pancreatita drog-indusă se caracterizează
prin debutul în primele săptămâni de la începerea terapiei (112), evoluţia relativ
uşoară şi remisiunea rapidă după întreruperea medicaţiei. În special în BC, factorii
cauzali ai pancreatitei pot fi reprezentaţi de afectarea duodenală/papilară sau de
complicaţiile biliare.
114 Bolile inflamatorii intestinale
Manifestări neurologice
Afectarea neurologică în BII are un mecanism complex la baza căruia stau
deficitele nutriţionale secundare malabsorbţiei, procesele autoimune inclusiv feno-
menele de vasculită de la nivelul vaselor mici (vasa nervorum), efectele adverse ale
medicaţiei şi infecţiile asociate cu imunosupresia (118).
Polineuropatia periferică este cea mai frecventă manifestare neurologică
asociată cu BII, în special cu BC. Clinic se caracterizează prin parestezii apărute
secundar afectării fibrelor neuronale mici (118). Polineuropatia periferică poate
apărea devreme în evoluţia BII şi se poate asocia cu neuropatia axonală sau chiar
cu forme demielinizante de neuropatie. Toate aceste afectări neuronale răspund la
terapie imunomodulatoare sau la corticoterapie, ceea ce susţine conceptul injuriei
imune de la nivel axonal (119).
Paralizia nervilor cranieni a fost descrisă în special la pacienţii cu BC, cel
mai frecvent afectaţi fiind nervul optic, acustico-vestibularul şi nervul facial.
Mecanismul fiziopatologic aflat la baza acestei MEI este reprezentat de micro-
infarctele survenite în vasele mici care hrănesc fibrele nervoase, secundare infla-
maţiei şi a fenomenelor de vasculită (120). Afectarea funcţiei vestibulare caracte-
rizată de ameţeli, vertij, greaţă şi pierderea temporară a echilibrului a fost descrisă
în special în relaţie cu RCUH, în timp ce pierderea neurosenzorială a auzului s-a
asociat cu ambele boli (118).
Pacienţii cu BII au un risc mai mare de evenimente trombotice secundare
inflamaţiei cronice, motiv pentru care atât trombozele venoase cât şi cele arteriale
sunt mult mai frecvente la această categorie de pacienţi, fapt ce contribuie la
creşterea incidenţei accidentelor vasculare cerebrale ischemice. Trombozele de la
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 115
nivelul sinusului cavernos sau a altor vene cerebrale sunt la fel de frecvente ca
trombozele arteriale la pacienţii cu BII (121).
Scleroza multiplă a fost asociată atât cu BC cât şi cu RCUH, însă este dificil
de a diferenţia leziunile produse secundar sclerozei multiple, de cele produse prin
microinfarctele cerebrale secundare leziunilor de vasculită, ambele având drept
consecinţă apariţia zonelor de atrofie cerebrală şi a lacunarismului. Peste 50%
dintre pacienţii cu BII prezintă leziuni asimptomatice ale substanţei albe, compa-
tibile cu diagnosticul de scleroză multiplă (119).
Alte simptome precum migrenele, sindromul Parkinson-like, sindroamele
cerebeloase, sindromul de oboseală cronică, incontinenţa urinară, spasmele muscu-
lare, mielopatia progresivă, empiemele epidurale şi subdurale şi fenomenele de
encefalopatie au fost descrise în asociere cu BII (118).
Bibliografie
41. Compston JE, Judd D, Crawley EO, Evans WD, Evans C, Church HA, Reid EM, Rhodes J.
Osteoporosis in patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1987;28:410-415.
42. Pigot F, Roux C, Chaussade S, Hardelin D, Pelleter O, Du Puy Montbrun T, Listrat V, Dougados
M, Couturier D, Amor B. Low bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease.
Dig Dis Sci 1992;37:1396-1403.
43. Silvennoinen J, Risteli L, Karttunen T, Risteli J. Increased degradation of type I collagen in
patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1996;38:223-228.
44. Bjarnason I, Macpherson A, Mackintosh C, Buxton-Thomas M, Forgacs I, Moniz C. Reduced
bone density in patients with infl ammatory bowel disease. Gut 1997;40:228-233.
45. Staun M, Tjellesen L, Thale M, Schaadt O, Jarnum S. Bone mineral content in patients with
Crohn’s disease. A longitudinal study in patients with bowel resections. Scand J Gastroente-rol
1997;32:226-232.
46. Pollak RD, Karmeli F, Eliakim R, Ackerman Z, Tabb K, Rachmilewitz D. Femoral neck osteo-
penia in patients with infl ammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1998;93:1483-1490.
47. Hela S, Nihel M, Faten L, Monia F, Jalel B, Azza F, Slaheddine S. Osteoporosis and Crohn’s
disease. Joint Bone Spine 2005;72:403-407.
48. Siffiledeen JS, Fedorak RN, Siminoski K, Jen H, Vaudan E, Abraham N, Seinhart H, Greenberg
G. Bones and Crohn’s: risk factors associated with low bone mineral density in patients with
Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:220-228.
49. van Staa TP, Cooper C, Brusse LS, Leufkens H, Javaid MK, Arden NK. Infl ammatory bowel
disease and the risk of fracture. Gastroenterology 2003;125:1591-1597.
50. Motley RJ, Clements D, Evans WD, Crawley EO, Evans C, Rhodes J, Compston JE. A four-year
longitudinal study of bone loss in patients with infl ammatory bowel disease. Bone Miner 1993;
23: 95-104.
51. Roux C, Abitbol V, Chaussade S, Kolta S, Guillemant S, Dougados M, Amor B, Couturier D.
Bone loss in patients with inflammatory bowel disease: a prospective study. Osteoporos Int 1995;
5: 156-160.
52. Kanis JA. An update on the diagnosis of osteoporosis. Curr Rheumatol Rep 2000; 2: 62-66.
53. Vestergaard P. Prevalence and pathogenesis of osteoporosis in patients with infl ammatory bowel
disease. Minerva Med 2004;95:469-480.
54. Campieri M, Ferguson A, Doe W, Persson T, Nilsson LG. Oral budesonide is as effective as oral
prednisolone in active Crohn’s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997;41:
209-214.
55. D’Haens G, Verstraete A, Cheyns K, Aerden I, Bouillon R, Rutgeerts P. Bone turnover during
short-term therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn’s disease. Aliment
Pharmacol Ther 1998; 12: 419-424.
56. Vogelsang H, Ferenci P, Resch H, Kiss A, Gangl A. Prevention of bone mineral loss in patients
with Crohn’s disease by longterm oral vitamin D supplementation. Eur J Gastroenterol Hepatol
1995;7:609-614
57. Adachi J, Cranney A, Goldsmith CH, Bensen WG, Bianchi F, Cividino A, Craig GL, Kaminska
E, Sebaldt RJ, Papaioannou A. Intermittent cyclic therapy with etidronate in the prevention of
corticosteroid induced bone loss. J Rheumatol 1994;21:1922-1926.
58. Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, Zizic TM, Wallach S, Sewell
KL, Lukert BP, Axelrod DW, Chines AA. Risedronate therapy prevents corticosteroidinduced
bone loss: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-
group study. Arthritis Rheum 1999;42:2309-2318.
59. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, Sacco-Gibson NA, Wenderoth DH, Adami S, Eusebio RA,
Devogelaer JP. Effi cacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroidinduced
osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteo-
porosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000;15:1006-1013.
60. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S, Thamsborg G, Liberman
UA, Delmas PD, Malice MP, Czachur M, Daifotis AG. Alendronate for the prevention and
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 119
84. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma
gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2006;55:505–509.
85. Paoluzi OA, Crispino P, Amantea A, et al. Diffuse febrile dermatosis in a patient with active
ulcerative colitis under treatment with steroids and azathioprine: a case of Sweet’s syndrome.
Case report and review of literature. Dig Liver Dis 2004;36:361–366.
86. Cohen PR .Neutrophilic dermatoses: a review of current treatment options. Am J Clin Dermatol
2009;10:301–312.
87. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH (2010) Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel
disease: epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med 2010;42:97–114.
88. Canpolat F, Cemil BC,Yilmazer D, et al. Pyoderma vegetans associated with ulcerative colitis: a
case with good response to steroids. Case Rep Dermatol 2011;3:80–84.
89. Lestre S, Ramos J, Joao A, and Serrao V. Cutaneous Crohn’s disease presenting as genital warts:
successful treatment with adalimumab. Eur. J. Dermatol 2012;20:504–505.
90. Quezada S, Turner PL, Alexiev B, et al. Severe refractory orofacial Crohn’s disease: report of a
case. Dig Dis Sci 2009;54:2290–2295.
91. Fellermann K, Rudolph B, Witthoft T, Herrlinger KR, Tronnier M, Ludwig D, Stange EF. Sweet
syndrome and erythema nodosum in ulcerative colitis, refractory to steroids: successful treatment
with tacrolimus. Med Klin (Munich) 2001;96:105-108.
92. Petrelli EA, McKinley M, Troncale FJ. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease.
Ann Ophthalmol 1982;14:356-360.
93. Petrelli EA, McKinley M, Troncale FJ. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease.
Ann Ophthalmol 1982;14:356–360.
94. Das KM. Relationship of extraintestinal involvements in inflammatory bowel disease: new
insights into autoimmune pathogenesis. Dig Dis Sci 1999;44:1–13.
95. Mintz R, Feller ER, Bahr RL, Shah SA. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 2004;10:135–139.
96. Lyons JL, Rosenbaum J T. Uveitis associated with inflammatory bowel disease compared with
uveitis associated with spondyloarthropathy. Arch Ophthalmol 1997;115:61–64.
97. Suhler EB, Smith JR, Wertheim MS, et al. A prospective trial of infliximab therapy for refractory
uveitis: preliminary safety and efficacy outcomes. Arch Ophthalmol 2005;123:903–912.
98. Suhler EB, Smith JR, Wertheim MS, Lauer AK, Kurz DE, Pickard TD, Rosenbaum JT. A
prospective trial of infliximab therapy for refractory uveitis: preliminary safety and efficacy
outcomes. Arch Ophthalmol 2005;123:903-912.
99. Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PB, Vyberg M, Tage-Jensen U, Rasmussen SN.
Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn‘s disease.
Scand J Gastroenterol 1997;32:604-610.
100. Lee YM, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1995;332:924–933.
101. Duerr RH, Targan SR, Landers CJ, LaRusso NF, Lindsay KL, Wiesner RH, Shanahan F.
Neutrophil cytoplasmic antibodies: a link between primary sclerosing cholangitis and ulcerative
colitis. Gastroenterology 1991;100:1385-1391.
102. Stiehl A. Ursodeoxycholic acid therapy in treatment of primary sclerosing cholangitis. Scand J
Gastroenterol Suppl 1994;204:59-61.
103. Pardi DS, Loftus EV Jr, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a
chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis.
Gastroenterology 2003;124:889-893.
104. Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, Bronner MP, Kimmey MB, Kowdley KV, Brentnall TA.
Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative
colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001;134:89-95.
105. Broome U, Lofberg R, Veress B, Eriksson LS. Primary sclerosing cholangitis and ulcerative
colitis: evidence for increased neoplastic potential. Hepatology 1995; 22: 1404-1408.
106. Rasmussen HH, Fallingborg JF, Mortensen PB, Vyberg M, Tage-Jensen U, Rasmussen SN.
Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn‘s disease.
Scand J Gastroenterol 1997;32:604-610.
Manifestări extraintestinale în bolile inflamatorii intestinale 121
Examenul endoscopic
în bolile inflamatorii intestinale*
Anca Trifan, Cătălin Sfarti
Obiective educaţionale
• Indicaţiile şi contraindicaţiile evaluării endoscopice în bolile inflamatorii
intestinale idiopatice.
• Descrierea tipurilor de leziuni specifice colitelor şi caracteristicile endo-
scopice ale acestora.
• Rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) – diagnostic colonoscopic.
• Colonoscopia – diagnosticul cancerului de colon şi supravegherea onco-
logică.
• Displazia în bolile inflamatorii intestinale (BII).
• Tehnici speciale de depistare a displaziei şi a cancerului colo-rectal.
• Strategia de detecţie a cancerului în BII.
• Boala Crohn (BC) – diagnostic colonoscopic.
• Diagnosticul diferenţial RCUH/BC.
1. Introducere
Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale (BII) se realizează pe baza as-
pectului clinic, a leziunilor identificate la examenele imagistice şi a modificărilor
histopatologice.
Endoscopia este metoda cu acurateţea maximă pentru evaluarea mucoasei
intestinale şi este singura metodă care permite şi realizarea unui examen histopato-
logic necesar pentru diagnostic.
În cazul bolilor inflamatorii colonice, colonoscopia are indicaţie certă, dar
trebuie utilizată judicios, metoda prezentând riscuri deosebite în anumite situaţii.
La un pacient cu suspiciune de boală inflamatorie intestinală, colonoscopia eviden-
ţiază leziunile mucoase sugestive, permiţând evaluarea activităţii şi extensia
acestora. Suplimentar, permite biopsierea zonelor suspecte, analiza răspunsului la
diverse tratamente, şi permite o evaluare mai corectă a indicaţiei chirurgicale.
*
Acest articol reprezintă o variantă revizuită şi adăugită (în colaborare cu Cătălin Sfarti) a capitolului
„Bolile inflamatorii ale colonului: colitele” din volumul Anca Trifan, Manual de endoscopie, vol. II.
Colonoscopia, Editura Junimea, Iaşi, 2003, pp. 165-187.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 123
stalactite-stalagmite sau în deget de mănuşă (fig. 3); mucoasa din jur şi cea care îi
acoperă este anormală, hiperemică, uneori cu ulceraţii sau exudat. Distribuţia
polipilor inflamatori poate fi difuză sau la nivelul unui segment; în rect sunt de
obicei rari. Când există polipi foarte numeroşi, trebuie făcut uneori diagnosticul
diferenţial cu ”piatra de pavaj”. Acesta se bazează pe faptul că polipii din această
condiţie au baza mai mare decât înălţimea, iar mucoasa este normală (1,8).
(a) (b)
Fig. 1. Aspecte endoscopice de leziuni ulcerative: (a) ulcer aftoid;
(b) ulcer relativ profund “ştanţat”
Fistulele sunt dificil de diagnosticat endoscopic; sunt specifice BC, dar pot
apărea şi în alte colite severe (1,2,6,7).
Biopsia şi examenul anatomopatologic au un rol destul de limitat în diag-
nosticul BII. De obicei, produsul bioptic cuprinde doar mucoasă şi rareori muscu-
lara mucoasei şi submucoasă. Poate identifica granuloame, abcese criptice, infiltrat
inflamator mononuclear (aspecte sugestive pentru colite cronice) sau arhitectură
normală a criptelor, infiltrat inflamator cu polimorfonucleare, dezorganizarea arhi-
tecturii criptelor, eventual abcese criptice superficiale (aspecte sugestive pentru
colite acute autolimitate) (1,2,8).
Fig. 9. Aspect endoscopic sugestiv pentru Fig. 10. Aspect endoscopic sugestiv pentru
RCUH cu activitate moderată – grad 2 pentru RCUH cu activitate severă – grad 3
Fig. 11. Fază de activitate a RCUH Fig. 13. RCUH – ulcer localizat
în plină mucoasă patologică
Fig. 17. Aspect de microcolon (scurt, rigid, tubular, uşor de intubat) a RCUH
Stenozele sunt neobişnuite în RCUH, dar pot apărea fie datorită unor mase
de pseudopolipi (vezi fig. 16), fie consecutiv unui cancer care complică evoluţia
colitei sau doar ca o consecinţă a lipsei haustrelor şi a hipertrofiei musculare cu
tubularizare a colonului. Stricturile sunt de obicei scurte şi uşor distensibile.
Mucoasa de la nivelul stenozelor păstrează de obicei aspectul lezional din RCUH,
fiind friabilă, hiperemică şi ulcerată; o mucoasă normal colorată, cu un aspect
nodular, indurat şi fără ulceraţiile tipice sugerează mai degrabă malignitatea. Se
recomandă întotdeauna biopsierea şi examinarea întregii lungimi a stenozelor
pentru a identifica eventuale modificări neoplazice; dacă nu s-a reuşit dilatarea şi
trecerea prin strictură, se recomandă intervenţia chirurgicală, deoarece, chiar dacă
este benignă, împiedică supravegherea pe termen lung a mucoasei (1,2).
5.5. Extensia RCUH
Extensia RCUH – proctită, proctosigmoidită, colită subtotală sau pancolită –
este un parametru important, deoarece poate afecta conduita terapeutică ulterioară,
dar trebuie avute întotdeauna în vedere riscurile unei colonoscopii totale la pacien-
ţii cu afectare severă a mucoasei. Dacă nu se reuşeşte colonoscopia totală, aceasta
se va realiza ulterior în condiţii de inactivitate. La pacienţii cu pancolită, gradul de
activitate este de regulă maxim în regiunea colonului stâng, dar ocazional există şi
situaţii când boala pare mai activă proximal de unghiul splenic. În formele subto-
tale, leziunile se opresc la unghiul hepatic, iar în cele stângi, proximal de flexura
splenică.
Afectarea ileală în RCUH (”backwash ileitis”, ileită de reflux) este prezentă
în 10-20% din cazuri şi îmbracă acelaşi aspect cu cea colonică; este mai importantă
în cazurile colectomizate (1,2).
132 Bolile inflamatorii intestinale
5.6. Biopsia
Biopsia şi examenul anatomopatologic în diagnosticul pozitiv al RCUH au
valoare destul de redusă. Sunt totuşi indicate pentru diagnosticul diferenţial cu
colitele acute autolimitate, pentru confirmarea remisiunii (uneori aspectul macro-
scopic al mucoasei poate fi normal, dar examenul microscopic indică semne de
activitate) şi mai ales pentru diagnosticul precoce al cancerului de colon apărut la
cei cu colită veche. Sunt utile şi în cazul în care aspectul endoscopic sugerează
prezenţa unor arii ”cruţate” care fac dificil diagnosticul diferenţial dintre RCUH şi
boală Crohn; segmentele normale macroscopic trebuie să fie şi histologic indemne
pentru ca boala să fie cu adevărat parcelară.
5.7. Colonoscopia în condiţii speciale: RCUH în puseu acut sever
Puseele de RCUH acute, severe, reprezintă o problemă serioasă pentru
clinician din mai multe motive:
a) au potenţial fatal;
b) deciziile terapeutice sunt dificile: lipsa de ameliorare după 5-7 zile de
corticoterapie i.v. indică teoretic ciclosporina i.v. sau colectomia; uneori însă, unii
pacienţi răspund la tratament doar parţial, ceea ce determină amânări, alteori pre-
zintă răspuns mai lent şi se pot indica colectomii inutile; există situaţii când se pot
subevalua pacienţii cu încadrare consecutivă greşită la forme uşoare sau medii
(datorită unor tratamente anterioare), neglijându-se riscul evoluţiei severe;
c) colonoscopia poate fi riscantă şi chiar contraindicată, mai ales dacă se
insistă în vizualizarea completă a colonului. În cazul unui pacient cu criterii de
severitate care nu se ameliorează sub tratament conservator, endoscopia furnizează
criterii pentru tratament agresiv (ciclosporină i.v. sau colectomie); astfel, leziunile
severe de tipul ulcerelor profunde care lasă să se observe striaţiile stratului
muscular (fig. 18), detaşările de mucoasă şi abraziuni mucoase largi sunt factori
predictori pentru evoluţie nefavorabilă (fig. 19), cu apariţia complicaţiilor (mega-
colon, perforaţie) şi indică măsuri drastice (1,2,7).
fondul unei componente infiltrative importante este un element util pentru identi-
ficarea leziunilor canceroase plate. Pe de altă parte, cazurile pur infiltrative, fără
defecte mucoase sunt practic imposibil de recunoscut. La pacienţii cu RCUH,
depistarea CCR la colonoscopie este mai dificilă, deoarece displazia se poate dez-
volta şi în mucoasă aparent normală macroscopic, fapt care face ca numai 20-50%
din neoplaziile intraepiteliale să fie depistate la colonoscopiile de rutină (1,9,10).
5.9. Displazia
Displazia este precursorul leziunilor maligne din RCUH şi este definită
histologic prin pierderea polarităţii bazale a nucleilor (pseudostratificare), pleo-
morfism nuclear şi celular (nuclei mari, neregulaţi, cu frecvente mitoze, creşterea
raportului nucleo-citoplasmatic, citoplasmă bazofilă). Poate fi de grad redus sau
înalt. Ca aspect macroscopic, displazia poate fi supradenivelată (rar) sau plană
(95% din cazuri), situaţie în care examenul colonoscopic standard are o acurateţe
redusă. La examenul endoscopic, mucoasa apare îngroşată, catifelată, uşor deco-
lorată, micronodulară (1,11,12). Diagnosticul displaziei şi al gradului acesteia nu
este uşor, dar în mâini experimentate are o rată de reproductibilitate acceptabilă
(discrepanţe majore în 4-7,5% din cazuri). Aspectul epiteliului poate fi modificat
de procesul inflamator sau de tratamentul cu ciclosporină şi să simuleze displazia,
motiv în plus pentru ca screening-ul să se facă în perioadele de remisiune a bolii.
Certitudinea diagnosticului de displazie, mai ales când are şi un corespondent
macroscopic, impune repetarea investigaţiei la un interval scurt şi, dacă se con-
firmă o displazie de grad înalt, se recomandă colectomia. Studiile efectuate au
demonstrat că la 42% din cazurile în care s-a depistat displazie plană de grad înalt,
în piesa de colectomie au fost identificate arii de adenocarcinom, acest procent fiind
de doar 19% în cazul displaziei plane de grad scăzut. Displazia supradenivelată
(mase/leziuni displazice – DALM) este identificată doar în 5% din cazuri şi este
subdivizată în displazie adenomatoasă şi non-adenomatoasă. Acest ultim subtip are
o evoluţie mai agresivă spre cancer şi poate fi vizualizat sub formă de mase,
placarde lezionale sau zone de stenoză. La aceşti pacienţi, se recomandă colec-
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 135
tomie. Tipul adenomatos poate fi identificat ca polipi sesili sau pediculaţi pentru
care se recomandă polipectomie colonoscopică. Dacă examenul histopatologic este
negativ pentru adenocarcinom, nu se recomandă colectomie, doar monitorizare
atentă (1,2,11-13).
Trebuie reţinut că nu toate leziunile displazice evoluează spre cancer; totuşi,
la mare parte dintre pacienţii colectomizaţi din cauza displaziei, examenul piesei
operatorii a identificat cancer, iar cei supravegheaţi pentru displazie de grad
mic au prezentat într-un procent ridicat evoluţia rapidă spre displazie severă sau
cancer (1,12).
5.10. Identificarea displaziei
Displazia este un termen histologic, iar expresia macroscopică a acesteia este
în cazul RCUH foarte puţin expresivă. Ariile de displazie sunt parcelare, pot fi
plate, reprezentate doar de anomalii de culoare, nodularitate sau aspect vilos, sau
pot fi subdenivelate, uşor elevate sau franc supradenivelate (situaţie numită ”dys-
plasia associated lesions or masses” – DALMs) (vezi fig. 16). În ultima situaţie,
leziunile displazice (DALMs) sunt dificil de diferenţiat de pseudopolipi aglomeraţi,
înconjuraţi de mucoasă inflamată; sunt necesare biopsii multiple prelevate din
leziune, dar şi din mucoasa înconjurătoare (1,12,13).
Ca regulă generală, merită reţinut că displazia este dificil de recunoscut
macroscopic şi că cea mai bună metodă de identificare este reprezentată de biop-
sierea extensivă şi riguroasă a mucoasei colonice; se consideră că este necesar să se
preleveze câte 2-4 biopsii (de preferat câte una din fiecare cadran) din 10 în 10 cm,
pe toată lungimea colonului şi din toate modificările suspecte. Biopsiile trebuie
fixate separat şi numerele atribuite contabilizate atent pentru a putea identifica cu
uşurinţă locul eventualei displazii. Se consideră că un număr de 33 de biopsii ar fi
suficient pentru a asigura un grad de confidenţă de 90% în detecţia displaziei.
Atitudinea după identificarea displaziei înalte este de a repeta investigaţia şi a se
realiza un nou examen histologic (eventual şi de către alt anatomopatolog) la un
interval scurt; dacă se confirmă, se recomandă colectomia. În cazul displaziei uşoare, se
micşorează perioadele dintre două colonoscopii de supraveghere (1,11,12,14).
Colonoscopia cu intenţie de screening este indicată la toţi pacienţii cu
RCUH care au debutul simptomelor (nu diagnosticul) de mai mult de 8-10 ani; se
recomandă ca evaluarea să se facă în afara episoadelor acute pentru a nu agrava
boala, dar şi pentru a nu obţine rezultate discutabile (modificările inflamatorii pot
împiedica recunoaşterea leziunilor maligne sau displazice, iar epiteliul poate doar
simula displazia). În cazul în care prima colonoscopie este totală, se face un
diagnostic al extensiei RCUH şi se încadrează pacientul într-un anumit grad de risc.
Celelalte obiective esenţiale ale colonoscopiei sunt identificarea eventualului
cancer şi a displaziei. Se recomandă o primă examinare meticuloasă cu video-
endoscoape, eventual cu magnificare şi utilizarea tehnicilor moderne de evaluare a
displaziei; evaluarea desenului glandular permite identificarea celor mai subtile
leziuni (1,12).
Identificarea cancerului, chiar avansat, este o misiune dificilă când acesta
apare pe teren de rectocolită. Experienţa şi pregătirea pentru recunoaşterea
136 Bolile inflamatorii intestinale
Fig. 21. Aspect de leziune polipoidă Fig. 22. Leziune polipoidă care poate fi
care trebuie considerată suspectă considerată de natură adenomatoasă
8. Boala Crohn
Boala Crohn (BC) este o afecţiune inflamatorie cronică cu etiologie necu-
noscută (idiopatică) care poate leza orice segment al tubului digestiv, dar care
exprimă un tropism special pentru ileonul terminal şi colon. Afectarea izolată a
ileonului este întâlnită în 30% din cazuri, a colonului în 15%, iar lezarea combinată
a ileonului şi colonului la 55% dintre pacienţi. Implicarea anusului este observată
în 30% din cazuri.
Pentru evaluarea activităţii bolii se folosesc criterii clinice şi de laborator, cel
mai utilizat scor fiind CDAI (Crohn's Disease Activity Index) prezentat în Tabelul III.
Tabelul III. Indexul de activitate al bolii Crohn (CDAI)
Nr. Parametru Scor
1. Nr. scaunelor diareice (zilnic, timp de 7 zile) X2
2. Durerea abdominală (0=absentă; 1=uşoară; 2=moderată; 3=severă) X6
3. Starea generală (0=bună; 4=severă; 1, 2, 3=intermediară) X6
Numărul complicaţiilor dintre:
1. artrite
2. uveite
4. 3. afectare cutanată (eritem nodos) sau a mucoaselor (stomatită) X30
4. fisuri, fistule, abcese anale
5. fistule
6. febră (peste 7 zile)
5. Utilizarea opiaceelor antidiareice (0=nu; 1=da) X4
6. Prezenţa maselor abdominale (0=absentă; 5=sigură; 2=posibilă) X10
7. Hematocritul (deviaţie faţă de normal) X6
8. Procentul deviaţiei corporale faţă de standard X1
CDAI < 150 – remisiune; CDAI = 150-200 – activitate modestă;
CDAI = 200-450 – activitate medie; CDAI > 450–activitate severă
decursul bolii, dar pot şi evolua spre leziuni mai severe. Ulcerele mari, profunde,
cele care mărginesc “pietrele de pavaj” sunt tot denudări ale unui agregat limfoid
sau ale unui folicul care pot cuprinde şi granuloame. Biopsierea acestor leziuni
prezintă o rată mai ridicată de detecţie a granuloamelor.
(a) (b)
Fig. 24. Aspect endoscopic de ulcere aftoide:
(a) localizate lângă valva ileo-cecală; (b) localizate la nivelul colonului ascendent
Fig. 25. Aspect endoscopic sugestiv Fig. 26. Aspect endoscopic de “piatră de pavaj”
pentru “şine de tren” (examinare fără pregătire prealabilă)
Leziunile valvei ileo-cecale şi ileonului sunt specifice pentru BC. Valva ileo-
cecală poate fi sediul ulcerelor aftoide, a unor ulcere mai mari şi mai profunde şi a
fibrozei cu stenoza orificiului care împiedică intubarea ileonului (vezi fig. 24a).
Când este posibil trebuie examinat şi ileonul; acesta poate fi macroscopic normal
sau poate prezenta leziuni similare cu restul colonului: ulcere aftoide, ulcere
longitudinale, eritem parcelar, stenoze.
144 Bolile inflamatorii intestinale
Tipic pentru BC este faptul că mucoasa din jurul ulcerelor are aspect normal
(vezi fig. 29). În evoluţie, între ulcerele longitudinale, profunde, mucoasa se pro-
iectează într-un mod care creează aspect de nodularitate formând ”piatra de pavaj”,
leziune caracteristică, deşi nu patognomonică pentru BC (vezi fig. 2). Odată cu
afectarea mai severă a peretelui intestinal şi apariţia fibrozei pot apărea stenozele,
iar dacă ulcerele devin profunde şi penetrează peretele apar fistulele sau/şi hemo-
ragii severe. Dacă afecţiunea stagnează, lăsând locul remisiunii, se dezvoltă pseudo-
polipii (1,2,36).
Endoscopia digestivă superioară
Unul dintre caracterele majore ale bolii Crohn este că poate afecta întreg
tractul digestiv, studiile endoscopice ample demonstrând existenţa leziunilor în
tubul digestiv superior la 50-60% dintre pacienţi.
La nivel esofagian, modificările endoscopice ale bolii Crohn sunt, în general,
nespecifice: ulcere aftoide, friabilitate, granularitate, aspect de “piatră de pavaj”
sau dezvoltarea de stricturi.
Antrul şi duodenul reprezintă localizările cele mai frecvente ale bolii Crohn
în tractul digestiv superior. Spre deosebire de ulcerele peptice care sunt de obicei
rotund-ovalare, cele din boala Crohn sunt mai mult serpiginoase şi longitudinale.
Se pot observa, de asemenea, eritem, nodularitate a mucoasei, aspect de “piatră de
pavaj” sau dezvoltarea de stricturi. Biopsiile duodenale pot decela în 40% din
cazuri aspectul patognomonic de granulom fără cazeificare (2).
Enteroscopia
Reprezintă singura metodă endoscopică, cu scop diagnostic şi terapeutic care
poate vizualiza teoretic întreaga lungime a intestinului subţire, aspect de mare
importanţă în BC. Fie că este vorbe de enteroscopia cu balon sau de cea spirală, se
pot utiliza ambele căi de acces în tubul digestiv: orală şi rectală pentru a creşte
şansele de enteroscopie totală care poate fi realizată în proporţie de 60-86% în
centrele specializate (37). Trebuie reţinut, totuşi, că doar 20-25% din pacienţii
dirijaţi către enteroscopie necesită vizualizarea completă a intestinului subţire,
deoarece la majoritatea se poate rezolva problema, prin identificarea şi eventuala
tratare a leziunii (polip, ulcer, stenoză, tumoare, sursă hemoragică), fără entero-
scopie totală. În situaţia în care este necesară examinarea completă, se recomandă
ca procedurile cu acces oral, respectiv rectal, să se realizeze în zile diferite pentru a
evita un disconfort major al pacientului (38).
Complicaţiile procedurii sunt reprezentate de durere, perforaţie, sângerare şi
pancreatită acută. Cea mai frecventă este durerea care poate apare post-procedură
la circa 20% din pacienţi (39,40). Celelalte complicaţii enumerate sunt semnificativ
mai rare, cu rate de 1-2% (41,42).
Enteroscopia are utilitate în BC intestinală, deoarece poate evidenţia mo-
dificări mucoase care nu sunt vizualizate prin examenele radiologice (cu bariu sau
tomografice). În mod cert, capsula endoscopică trebuie considerată, ca primă op-
ţiune, la pacienţii cu minim două simptome sugestive de BC, dar fără confirmare
prin testele convenţionale şi la care nu este suspiciune de obstrucţie (43). Dar, în
146 Bolile inflamatorii intestinale
situaţia în care există riscul blocării videocapsulei sau dacă este necesar examen
histologic, enteroscopia este indicată pentru stabilirea diagnosticului (44,45).
Studiile efectuate pentru a evalua impactul enteroscopiei asupra mana-
gementului bolii Crohn sunt pe puţini subiecţi, dar majoritatea au demonstrat că
investigaţia poate evidenţia leziuni mucoase (ulceraţii, ulcere aftoide, eroziuni)
care, mai ales în stadiile incipiente ale bolii, nu sunt identificate cu alte metode de
investigaţie. În plus, după enteroscopie, s-a considerat necesară ajustarea trata-
mentului la 74% dintre pacienţi, datorită leziunilor identificate. La aceste cazuri,
monitorizarea prin enteroscopie, la 12 luni după ajustarea medicaţiei, a identificat
că 88% erau în remisiune clinică conform CDAI (46,47). Rata de diagnostic a
enteroscopiei este similară cu cea a videocapsulei endoscopice (57%, respectiv
60%) (48). Videocapsula endoscopică este mai bine tolerată, poate vizualiza întreg
intestinul subţire printr-un singur pasaj şi este utilă pentru a alege ruta iniţială a
enteroscopiei (orală sau rectală). Enteroscopia are avantajul biopsiei şi a proce-
durilor terapeutice.
Un rol particular al enteroscopiei este reprezentat de dilatarea stenozelor
intestinale. Pohl şi colaboratorii au urmărit 24 de pacienţi cu boală Crohn ste-
nozantă. Opt dintre aceştia aveau stenoză ulcerată sau edematoasă care nu avea
indicaţie de dilatare, doi pacienţi aveau stenoze lungi şi complexe şi au fost dirijaţi
spre chirurgie. La cei 14 rămaşi, s-a tentat dilatare enteroscopică care a fost cu
succes în 11 cazuri (79%). După 9 luni de urmărire, niciunul dintre aceste cazuri nu
a necesitat chirurgie, dar la 3 pacienţi a fost necesară repetarea dilatării (49,50).
Colangiografia endoscopică retrogradă (CPRE) este utilă la pacienţii care
dezvoltă una dintre cele mai severe complicaţii ale bolilor inflamatorii intestinale:
colangita sclerozantă primitivă. Aceasta apare la circa 5% din pacienţii cu RCUH
şi mult mai rar în BC. Colangita sclerozantă primitivă este o boală colestatică care
afectează căile biliare şi care determină o inflamaţie cronică cu evoluţie spre ste-
noze. Ea poate apărea înaintea manifestărilor de colită şi 80% din aceşti pacienţi
asociază boală inflamatorie intestinală. CPRE reprezintă “gold” standardul pentru
diagnosticul acestei complicaţii şi în plus permite realizarea de biopsii, citologie şi
manevre terapeutice (sfincterotomie, protezare) (2,56).
10. Pouchita este o inflamaţie acută a rezervorului ileal care este creat după
proctocolectomie sau ileostomie. La 10 ani postoperator, această complicaţie apare
la 30-46% din pacienţi (2). Simptomele sunt diareea, tenesme, sângerări, incon-
tinenţă sau reapariţia manifestărilor extraintestinale ale bolii.
Cauza pouchitei nu este cunoscută, dar sunt incriminate staza conţinutului
intestinal, proliferarea bacteriană la nivelul rezervorului ileal, utilizarea deficitară a
acizilor graşi cu lanţ scurt şi colite recurente ale mucoasei ileale care suferă procese
de metaplazie colonică. Complicaţia apare mai frevent la femei decât la bărbaţi
(74% vs. 47%) (54). Fumatul are rol protectiv contra pouchitei.
Diagnosticul este stabilit prin examenul endoscopic cu biopsie. Mucoasa este
eritematoasă, granulară, friabilă, cu sângerare la contact şi absenţa desenului vas-
cular normal. Uneori pot fi vizualizate ulcere aftoide, motiv pentru care este nece-
sar diagnosticul diferenţial cu BC. Din acest motiv, este obligatorie vizualizarea
mucoasei ileale proximal de rezervor; dacă aceasta este inflamată trebuie consi-
derat probabil diagnosticul de BC, dacă mucoasa este normală, probabil este
pouchită (55).
O altă problemă la pacienţii cu rezervor ileal este reprezentată de persistenţa
unei mici suprafeţe de mucoasă rectală care rămâne postoperator şi pe care se pot
apărea modificări displazice. Din acest motiv, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi
cu sigmoidoscopul periodic.
Fig. 31. Diagnostic diferenţial endoscopic pentru leziuni ulcerative RCUH/BC (ulcere
longitudinale situate pe mucoasă patologică versus ulcer localizat pe mucoasă normală)
După cum se observă din Tabelul IV, diferenţa majoră nu este dată de tipul
leziunilor, ci de distribuţia acestora.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 149
Bibliografie
12. Feakins RM. Inflammatory bowel disease biopsies: updated British Society of Gastroenterology
reporting guidelines. J Clin Pathol. 2013 Dec;66(12):1005-26. doi: 10. 1136/jclinpath-2013-
201885. Epub 2013 Sep 2. PubMed PMID: 23999270.
13. Stolwijk JA, Langers AM, Hardwick JC, Veenendaal RA, Verspaget HW, van Hogezand RA,
Vasen HF, van der Meulen-de Jong AE. A thirty-year follow-up surveillance study for neoplasia
of a dutch ulcerative colitis cohort. ScientificWorldJournal. 2013 Nov 28;2013:274715. doi: 10.
1155/2013/274715. PubMed PMID: 24379739; PubMed Central PMCID: PMC3863532.
14. Wanders LK, Dekker E, Pullens B, Bassett P, Travis SP, East JE. Cancer RiskAfter Resection of
Polypoid Dysplasia in Patients With Longstanding UlcerativeColitis: A Meta-analysis. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug 3. pii:S1542-3565(13)01088-4. doi: 10. 1016/j. cgh. 2013. 07.
024. PubMed PMID: 23920032.
15. Rogler G. Pathogenesis of strictures in ulcerative colitis: a field to explore. Digestion.
2011;84(1):10-1. doi: 10. 1159/000321618. Epub 2011 Feb 9. PubMed PMID: 21311191.
16. Rieder F, Zimmermann EM, Remzi FH, Sandborn WJ. Crohn's disease complicated by strictures:
a systematic review. Gut. 2013 Jul;62(7):1072-84. doi: 10. 1136/gutjnl-2012-304353. Epub 2013
Apr 26. Review. PubMed PMID: 23626373.
17. Govani SM, Stidham RW, Higgins PD. How early to take arms against a sea of troubles? The
case for aggressive early therapy in Crohn's disease to prevent fibrotic intestinal strictures. J
Crohns Colitis. 2013 Dec 1;7(11):923-7. doi:10. 1016/j. crohns. 2013. 06. 011. Epub 2013 Jul 21.
PubMed PMID: 23880128.
18. Sharma P, Gupta N, Kuipers EJ, Repici A, Wallace M. Advanced imaging in colonoscopy and its
impact on quality. Gastrointest Endosc. 2014 Jan;79(1):28-36. doi:10. 1016/j. gie. 2013. 08. 020.
Epub 2013 Oct 9. PubMed PMID: 24119713.
19. Tontini GE, Vecchi M, Neurath MF, Neumann H. Review article: newer optical and digital
chromoendoscopy techniques vs. dye-based chromoendoscopy for diagnosis and surveillance in
inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013Nov;38(10):1198-208. doi: 10.
1111/apt. 12508. Epub 2013 Oct 3. PubMed PMID: 24117471.
20. Efthymiou M, Allen PB, Taylor AC, Desmond PV, Jayasakera C, De Cruz P, Kamm MA.
Chromoendoscopy versus narrow band imaging for colonic surveillance in inflammatory bowel
disease. Inflamm Bowel Dis. 2013 Sep;19(10):2132-8. doi: 10. 1097/MIB. 0b013e31829637b9.
PubMed PMID: 23899540.
21. Picco MF, Pasha S, Leighton JA, Bruining D, Loftus EV Jr, Thomas CS, Crook JE, Krishna M,
Wallace M. Procedure time and the determination of polypoid abnormalities with experience:
implementation of a chromoendoscopy program for surveillance colonoscopy for ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis. 2013 Aug;19(9):1913-20. doi: 10. 1097/MIB. 0b013e3182902aba.
PubMed PMID: 23811635.
22. Naganuma M, Hosoe N, Ogata H. Inflammatory bowel disease and novel endoscopic
technologies. Dig Endosc. 2014 Jan;26 Suppl 1:20-8. doi: 10. 1111/den. 12161. Epub 2013 Aug
28. PubMed PMID: 24033394.
23. Arya AV, Yan BM. Ultra high magnification endoscopy: Is seeing really believing? World J
Gastrointest Endosc. 2012 Oct 16;4(10):462-71. doi:10. 4253/wjge. v4. i10. 462. PubMed PMID:
23189217; PubMed Central PMCID: PMC3506956.
24. Messmann H, Endlicher E, Freunek G, Rümmele P, Schölmerich J, Knüchel R. Fluorescence
endoscopy for the detection of low and high grade dysplasia in ulcerative colitis using systemic or
local 5-aminolaevulinic acid sensitisation. Gut. 2003;52:1003–1007
25. Ortner MA, Fusco V, Ebert B, Sukowski U, Weber-Eibel J, Fleige B, Stolte M, Oberhuber G,
Rinneberg H, Lochs H. Time-gated fluorescence spectroscopy improves endoscopic detection of
low-grade dysplasia in ulcerative colitis. Gastrointest Endosc. 2010;71:312–318
26. Kiesslich R, Burg J, Vieth M, Gnaendiger J, Enders M, Delaney P, Polglase A, McLaren W,
Janell D, Thomas S, et al. Confocal laser endoscopy for diagnosing intraepithelial neoplasias and
colorectal cancer in vivo. Gastroenterology. 2004;127:706–713.
27. Neumann H, Kiesslich R, Wallace MB, Neurath MF. Confocal laser endomicroscopy: technical
advances and clinical applications. Gastroenterology. 2010;139:388–392, 392. e1-e2.
152 Bolile inflamatorii intestinale
28. Watanabe O, Ando T, Maeda O, Hasegawa M, Ishikawa D, Ishiguro K, Ohmiya N, Niwa Y, Goto
H. Confocal endomicroscopy in patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23
Suppl 2:S286–S290. [PubMed]
29. Li CQ, Xie XJ, Yu T, Gu XM, Zuo XL, Zhou CJ, Huang WQ, Chen H, Li YQ. Classification of
inflammation activity in ulcerative colitis by confocal laser endomicroscopy. Am J Gastroenterol.
2010;105:1391–1396
30. Kiesslich R, Goetz M, Lammersdorf K, Schneider C, Burg J, Stolte M, Vieth M, Nafe B, Galle
PR, Neurath MF. Chromoscopy-guided endomicroscopy increases the diagnostic yield of
intraepithelial neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2007;132:874–882
31. Hurlstone DP, Thomson M, Brown S, Tiffin N, Cross SS, Hunter MD. Confocal endomicroscopy
in ulcerative colitis: differentiating dysplasia-associated lesional mass and adenoma-like mass.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1235–1241.
32. Cipolletta L, Bianco MA, Rotondano G, Piscopo R, Meucci C, Prisco A, Cipolletta F, de
Gregorio A, Salvati A. Endocytoscopy can identify dysplasia in aberrant crypt foci of the
colorectum: a prospective in vivo study. Endoscopy. 2009;41:129–132. [PubMed]
33. Neumann H, Vieth M, Neurath MF. Endocytoscopy-Based Detection of Focal High-Grade
Intraepithelial Neoplasia in Colonic Polyps. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010
34. Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T, Arnott I, Driscoll R, Mitton S, Orchard T, Rutter M,
Younge L. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut.
2011;60:571-607.
35. Classen M, Tytgat G N J, Lightdale C J. Endoscopy in inflammatory bowel disease.
Gastroenterological endoscopy. 2010;2:625-638.
36. Llano RC. The role of ileocolonoscopy in inflammatory bowel disease (IBD). Rev Col
Gastroenterol. 2010;25:279-80
37. Yamamoto H, Kita H, Sunada K, et al. Clinical outcomes of double balloon endoscopy for the
diagnosis and treatment of small-intestinal diseases. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:1010–
1016.
38. Murphy SJ, Kornbluth A. Double balloon enteroscopy in Crohn's disease: whereare we now and
where should we go? Inflamm Bowel Dis. 2011 Jan;17(1):485-90. doi:10. 1002/ibd. 21373.
Review. PubMed PMID: 20577975.
39. Lo SK. Small bowel endoscopy: have we conquered the final frontier? Am J Gastroenterol.
2007;102:536–538.
40. Oshitani N, Yukawa T, Yamagami H, et al. Evaluation of deep smallbowel involvement by
double-balloon enteroscopy in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2006;101:1484–1489.
41. May A, Nachbar L, Pohl J, et al. Endoscopic interventions in thesmall bowel using double balloon
enteroscopy: feasibility and limitations. Am J Gastroenterol. 2007;102:527–535.
42. Despott EJ, Gupta A, Burling D, et al. Effective dilation of small bowel strictures by double-
balloon enteroscopy in patients with symptomatic Crohn’s disease (with video). Gastrointest
Endosc. 2009;70:1030–1036.
43. Kornbluth A, Colombel JF, Leighton JA, et al. ICCE consensus for inflammatory bowel disease.
Endoscopy. 2005;37:1051–1054
44. Pohl J, Blancas JM, Cave D, et al. Consensus report of the 2nd international conference on double
balloon endoscopy. Endoscopy. 2008;40:156–160.
45. Bourreille A, Ignjatovic A, Aabakken L, et al. Role of small-bowelendoscopy in the management
of patients with inflammatory boweldisease: an international OMED-ECCO consensus.
Endoscopy. 2009; 41:618–637
46. Mensink PB, Groenen MJ, van Buuren HR, et al. Double-balloon enteroscopy in Crohn’s disease
patients suspected of small bowel activity: findings and clinical impact. J Gastroenterol.
2009;44:271–276.
47. Mensink PB, Aktas H, Zelinkova Z, et al. Impact of double-balloon enteroscopy findings on the
management of Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol. 2010;45:483–489.
Examenul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale 153
48. Pasha SF, Leighton JA, Das A, et al. Double-balloon enteroscopy and capsule endoscopy have
comparable diagnostic yield in smallbowel disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol.
2008;6:671–676.
49. May A, Nachbar L, Pohl J, et al. Endoscopic interventions in the small bowel using double
balloon enteroscopy: feasibility and limitations. Am J Gastroenterol. 2007;102:527–535.
50. Pohl J, May A, Nachbar L, et al. Diagnostic and therapeutic yield of push-and-pull enteroscopy
for symptomatic small bowel Crohn’s disease strictures. Eur J Gastroenterol Hepatol.
2007;19:529–534
51. Iacucci M, Panaccione R, Ghosh S. Advances in novel diagnostic endoscopic imaging techniques
in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2013 Mar-Apr;19(4):873-80.
52. Atreja A, Aggarwal A, Dwivedi S, et al Safety and efficacy of endoscopic dilationfor primary and
anastomotic Crohn's disease strictures. J Crohns Colitis. 2013 Nov 1. pii:S1873-9946(13)00352-
8. doi: 10. 1016/j. crohns. 2013. 10. 001
53. de'Angelis N, Carra MC, Borrelli O, et al. Short- and long-term efficacy of endoscopic
balloondilation in Crohn's disease strictures. World J Gastroenterol. 2013 May7;19(17):2660-7.
doi: 10. 3748/wjg. v19. i17. 2660. PubMed PMID: 23674873; PubMed Central PMCID:
PMC3645384
54. Seril DN, Yao Q, Shen B. The association between autoimmunity and pouchitis. Inflamm Bowel
Dis. 2014 Feb;20(2):378-88. doi: 10. 1097/01. MIB. 0000435761. 82705. 6a. PubMed PMID:
24374879.
55. Liu ZX, Xiao MB, Wu XR, Queener E, Ni RZ, Shen B. Chronic pouchitis is associated with
pouch polyp formation in patients with underlying ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2013 Oct
26. pii: S1873-9946(13)00347-4. doi: 10. 1016/j. crohns. 2013. 09. 020. [Epub ahead of print]
PubMed PMID: 24169020.
56. Rojas-Feria M, Castro M, Suárez E, Ampuero J, Romero-Gómez M. Hepatobiliarymanifestations
in inflammatory bowel disease: the gut, the drugs and the liver. World J Gastroenterol. 2013 Nov
14;19(42):7327-40. doi: 10. 3748/wjg. v19. i42. 7327. PubMed PMID: 24259964; PubMed
Central PMCID: PMC3831215.
154 Bolile inflamatorii intestinale
Obiective educaţionale
• Identificarea elementelor de semiologie radio-imagistică în diagnosticul
bolilor inflamatorii intestinale.
• Înţelegerea indicaţiilor şi limitelor diferitelor metode radio-imagistice în
bolile inflamatorii intestinale.
Boala Crohn
Boala Crohn este un proces inflamator cronic idiopatic al tractului gastro-
intenstinal, care poate afecta orice segment de la cavitatea bucală până la anus;
pacienţii cu această afecţiune alternează perioadele de normalitate cu recăderi.
În aproximativ 30% din cazurile de boala Crohn se constată afectarea
intestinului subţire, în special a ileonului terminal, 20% implică doar afectarea
colonului şi 50% afectarea simultană a intestinului subţire şi colonului.
Mecanismele patologice cauzatoare nu sunt pe deplin înţelese, cel mai pro-
babil există un dezechilibru între mediatorii proinflamatori şi cei antiinflamatori.
Leziunile tisulare sunt o consecinţă a inflamaţiei cronice prin activarea celulelor T,
în special prin controlul defectuos al răspunsului celulelor T helper (Th1). Cito-
kinele eliberate de către acestea, de tipul interleukinei IL-12 şi TNF-α stimulează
răspunsul inflamator. Celulele inflamatorii recrutate eliberează substanţe inflamatorii
nespecifice precum metaboliţi ai acidului arahidonic, proteaze, factor de activare
plachetară şi radicali liberi ce au o acţiune distructivă directă asupra peretelui
intestinal.
Anatomopatologic
Microscopic leziunile iniţiale sunt reprezentate de focare de infiltrate infla-
matorii în jurul criptelor, urmate de ulceraţii superficiale de mucoasă. Într-o fază
mai avansată celule inflamatorii invadează straturile mucoase profunde unde se
organizează în granuloame necazeoase. Aceste granuloame se extind dincolo de
peretele intestinal până la nivelul mezenterului şi a ganglionilor regionali. Infiltra-
ţia neutrofilelor la nivelul criptelor duce la formarea abceselor ce determină distru-
gerea acestora şi atrofia colonului. Leziunile cronice se manifestă prin atrofia
vilozităţilor intestinale.
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 155
Fig. 1. Asp
pectul ulceron
nodular la nivvelul ultimei anse ileale
Fig. 3. Aspect
A de „pieetre de pavaj” la nivelul illeonului term
minal în boalaa Crohn
În zoona intermeddiară este prrezentă frecvvent o ulcerraţie longituudinală mai
adâncă la nivelul
n marginii mezenteerice ce se extinde
e proxiimal pe o diistanţă mai
mare decât celelalte.
158 Bolile inflamatorii intestinale
Examenul ecografic
Datorită caracterului non-invaziv, al repetabilităţii şi fidelităţii diagnostice,
ecografia abdominală reprezintă o investigaţie de primă intenţie nu numai în diag-
nosticul diferitelor afecţiuni inflamatorii intestinale ci şi în elaborarea strategiei
terapeutice (2). În boala Crohn reprezintă investigaţia de primă linie in diagnosticul
stadiilor incipiente şi este folosită într-o tot mai mare măsură în urmărirea gradului
de activitate, a evoluţiei, detecţiei complicaţiilor (stricturi, fistule sau abcese) şi
prognosticului recurenţelor.
Indicaţiile evaluării ultrasonografice în boala Crohn (2): evaluarea precoce
a pacienţilor suspectaţi de boală Crohn; evaluarea localizării şi extensiei; diagnosti-
cul diferenţial între colitele inflamatorii cronice şi boala Crohn; diagnosticul com-
plicaţiilor abdominale (stenoza şi ocluzia intestinală; fistule interne şi externe;
abcese intraabdominale; perforaţii şi megacolon toxic); evaluarea indexului de
activitate; urmărirea postoperatorie şi prognosticul recurenţelor.
Îngroşarea parietală reprezintă anomalia cea mai frecvent întâlnită în boala
Crohn (fig. 5). Modificările parietale la nivel intestinal decelabile în explorarea
ecografică constau în rigiditatea peretelui şi îngroşarea acestuia peste 4 mm, obiş-
nuit până la 15 mm, uneori ajungând până la 20-40 mm. Măsurătorile se fac pe sec-
ţiune transversală de la linia hipoecogenă centrală de interfaţă dintre mucoasă şi
conţinutul intestinal până la linia hiperecogenă exterioară reprezentată de seroasă.
La pacienţii cunoscuţi cu boală Crohn evaluarea ecografică a îngroşărilor
parietale este utilizată pentru identificarea recurenţelor post rezecţie, evaluarea
eficacităţii tratamentului chirurgical conservator (stricturoplastie şi minirezecţie) şi
pentru a obţine date predictive în ceea ce priveşte recurenţa.
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 159
Fig. 9. Complicaţiile bolii Crohn: fistule entero-enterice. Traiect fistulos între două
anse de ileon, opacifiat cu contrast (săgeţi)
Fig. 10. Complicaţiile bolii Crohn: abces la nivelul fosei iliace drepte
cu aspect de masă neomogenă, cu bule de gaz în interior
Dacă sunt implicate mai multe segmente intestinale sau afectare pe o lun-
gime mare a unui singur segment, cu fistule sau abcese secundare perforaţiilor
localizate, aspectul poate fi de mase conglomerate.
Examenul IRM
Examenul IRM a devenit din ce în ce mai important în diagnosticul, eva-
luarea sau excluderea unei patologii inflamatorii intestinale. Enterografia RM
reprezintă o alternativă a examenului CT, mai ales la pacienţii tineri, ce necesită
multiple examinări în decursul mai multor ani, şi unde dozele de iradiere pot fi
considerabile. În plus, CT este limitată în capacitatea de a realiza examene multi-
fazice necesare în diferenţierea stricturilor de segmentele ce nu s-au destins datorită
peristalticii sau tranzitului încetinit al contrastului oral (7-8).
IRM reprezintă metoda de elecţie în urmărirea pacienţilor cu boală inflama-
torie diagnosticată (7). Indicaţiile sunt recăderile, suspiciunea de recăderi, compli-
caţiile extraluminale, lipsa de răspuns la tratament, evaluarea preoperatorie. La fel
ca şi enterografia CT, IRM este capabilă de a evalua în condiţii excelente compli-
caţiile afectării inflamatorii intestinale. Mai mult, este capabilă să evidenţieze com-
plicaţiile perianale.
Dezavantajele sunt reprezentate de limitările rezoluţiei spaţiale ce nu permit
vizualizarea modificărilor precoce (nodularitatea mucoasei, eritemul, sau ulceraţiile
superficiale).
Examinarea pacienţilor se face în procubit având următoarele avantaje: are
loc un grad de compresiune abdominală, reducând numărul de secţiuni pe achiziţia
coronală, reduce amplitudinea respiraţiilor, îmbunătăţeşte distensia intestinală (9).
Modificările tipice decelabile în Crohn sunt afectarea ileală, infiltrarea lipo-
matoasă circumferenţială, îngroşarea parietală, ulceraţiile liniare şi aftoide, fistu-
lele, leziunile contigue, aspectul „în pavaj”.
Se asociază cu o activitate crescută a bolii următoarele elemente decelate la
enterografia RM (9,10): grosimea peretelui mai mare de 4 mm, edemul intramural
164 Bolile inflamatorii intestinale
Rectocolita ulcerohemoragică
RCUH reprezintă una din cele două tipuri majore de boală inflamatorie
intestinală alături de boala Crohn. Spre deosebire de aceasta, care poate să afecteze
oricare din segmentele tractului digestiv, rectocolita afectează în mod caracteristic
intestinul gros.
Macroscopic mucoasa colonului apare hiperemiată, cu pierderea distribuţiei
vasculare normale devenind granulară şi friabilă. Frecvent ulceraţiile cu bază largă
creează aspectul polipoid al insulelor de mucoasă normală. Peretele intestinului are
grosimea normală, dar edemul, acumularea de grăsime şi hipertrofia stratului mus-
cular creează impresia de îngroşare parietală.
Boala este limitată în principal la mucoasă, dar poate să afecteze şi submu-
coasa într-o mai mică măsură. Afectarea stratului muscular şi al seroaselor este
rară, poate să apară la pacienţii cu boală severă, cu dilataţie toxică şi reprezintă mai
degrabă un efect secundar.
Manifestările precoce sunt reprezentate de inflamaţia hemoragică, pierderea
distribuţie vasculare normale, peteşii hemoragice şi sângerări. Edemul este prezent
Aportul imagisticii în diagnosticul şi tratamentul bolilor inflamatorii intestinale 167
Fig. 13. Leziuni polipoide la Fig. 14. Rectocolită la nivelul colonului descendent
nivelul colonului sigmoid şi sigmoid. Multiple ulceraţii în „butoni de cămaşă”
(săgeata subţire), proeminente pe contur
şi polipi inflamatori (săgeata)
Fig. 15. Ecografia în secţiune longitudinală Fig. 16. Ecografie colon în secţiune
a colonului descendent: creşterea grosimii transversală: pseudopolipii sunt vizibili
peretelui şi aspectul hipoecogen ca noduli hipoecogeni de mici dimensiuni
în boala activă pe suprafaţa mucoasei
Tomografia computerizată
Tomografia computerizată reprezintă metoda unanim acceptată de screening
pentru evaluarea pacienţilor suspectaţi de afectare a colonului. Utilizarea CT
multidetector, cu achiziţie nativă şi postcontrast la pacienţii cu pregătire digestivă
corespunzătoare cu administrarea orală şi rectală a contrastului digestiv reprezintă
o metodă care poate demonstra cu precizie modificările inflamatorii ale peretelui
colonului şi extensia extraparietală a bolii. Diagnosticul final se bazează pe datele
clinice şi de laborator şi pe colonoscopia cu biopsie, dar elementele CT specifice
limitează diagnosticul diferenţial (4).
170 Bolile inflamatorii intestinale
Fig. 19. Secţiune axială la nivelul rectului unde se remarcă aspectul stratificat
al peretelui rectal (săgeată dublă), cu priză de contrast la nivelul mucoasei,
îngroşarea şi aspectul hipodens al submucoasei. Accentuarea vascularizaţiei
perirectale (săgeata simplă). Largirea spaţiului presacrat (săgeţi groase)
Examenul IRM
Rezonanţa magnetică poate fi o modalitate de diagnostic eficientă în inte-
grarea datelor clinice şi endoscopice, mai ales în diferenţierea între boala Crohn şi
rectocolită în cazurile incerte prin evaluarea afectării ileonului terminal şi a conti-
nuităţii leziunilor la nivelul colonului. IRM poate decela modificările tipice precum
îngroşarea parietală, stratificarea murală (fig. 20 şi 21), ştergerea haustraţiilor şi
prezenţa complicaţiilor inclusiv a stricturilor fibrotice sau neoplazice. În plus, prin
analiza gradului de gadofilie şi a semnalului în T2 la nivelul peretelui intestinal
afectat poate fi o metodă de evaluare a activităţii bolii cu rol în stabilirea şi
adaptarea tratamentului medicamentos sau a intervenţiilor chirurgicale (12,13).
În rectocolita ulcerohemoragică leziunile inflamatorii sunt limitate la colon,
au extensie predictibilă, afectează doar mucoasa şi submucoasă şi endoscopia poate
singură evalua severitatea în majoritatea cazurilor.
Megaacolonul toxxic
Megaacolonul toxxic (fig. 22 şi ş fig. 23) este
e un term
men clinic şi reprezintă
colita acutăă toxică ce asociază dillataţia colonuului, care poate fi totallă sau seg-
mentară. Ellementele deefinitorii sunnt reprezentatte de dilataţiia mai mare de 6 cm a
colonului trransversal, neeobstructivă,, cu semne de
d toxicitate sistemică
s (orricare 3 din
următoarelee: febră, tahiicardie, leucoocitoză sau anemie
a + orricare din: deeshidratare,
alterarea staatusului menntal, diselectrrolemie sau hipotensiune
h e). Consideraată iniţial o
complicaţiee a rectocoliteei ulcerohem moragice, poaate fi o compplicaţie a coliitelor infla-
matorii, ischhemice, infeccţioase, post radioterapiee sau pseudom membranoasse.
Diagnnosticul radiografic estee bazat pe dilataţia collonului şi mai m ales pe
anomaliile parietale.
p Distrucţia de mucoasă
m poatte fi pusă în evidenţă pe radiografia
abdominalăă simplă undde se vizuallizează perettele colonulu ui subţire înntrerupt de
segmente cuu perete îngrroşat de edem mul subseros şi mucoasaa congestivă. Impresiu-
nile digitalee în stadiile precoce
p sugerrează afectarre neuromuscculară şi edem parietal.
Bibliografie
1. Margulis R, Burhenne HJ. Small bowel, 184-205, Colon, 241-261, in Practical Alimentary Tract
Radiology, Mosby-Year Book, 1992.
2. Maconi G, Bianchi Porro G (eds.). Chronic Inflammatory Bowel Diseases. in Ultrasoundof the
Gastrointestinal Tract, Springer Berlin Heidelberg New York, 2007, 59-84.
3. Schaefer-Prokop C, Jorgensen M. Gastrointestinal Tract, in Prokop M, Galanski M, Van Der
Molen AJ. Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body, Thieme Publishing Group,
Sttugart New York, 2002, 576-581.
4. Horton KM, Corl FM, Fishman EK. CT evaluation of the colon: inflammatory disease. Radio
Graphics 2000;20(2):399–418.
5. Hyer W, Beattie RM, Walker-Smith JA, McLean A. Computed tomography in chronic inflam-
matory bowel disease. Arch Dis Child 1997;76(5):428-31.
6. Wold PB, Fletcher JG, Johnson CD, Sandborn WJ. Assessment of small bowel Crohn disease:
noninvasive peroral CT enterography compared with other imaging methods and endoscopy:
feasibility study. Radiology 2003;229:275–281.
7. Furukawa A, Saotome T, Yamasaki M, et al. Cross-sectional imaging in Crohn disease. Radio
Graphics 2004;24(3):689–702.
8. Masselli G, Gualdi G. MR Imaging of the Small Bowel. Radiology 2012;264(2):333-348.
9. Tolan DJ, Greenhalgh R, Zealley IA, Halligan S, Taylor SA. MR enterographic manifestations of
small bowel Crohn disease. RadioGraphics 2010;30(2):367–384.
10. Lee SS, Kim AY, Yang SK, Chung JW, Kim SY, Park SH, Crohn disease of the small bowel:
comparison of CT enterography, MR enterography, and small-bowel follow-through as diagnostic
techniques Ha HK. Radiology 2009;251(3):751-61. Epub 2009 Mar 10.
11. Wittenberg J, Harisinghani MG, Jhaveri K, Varghese J, Mueller PR. Algorithmic approach to CT
diagnosis of the abnormal bowel wall. Radiographics 2002;22:1093–1107. discussion 1107-1109.
12. Thoeni RF, Cello JP. CT imaging of colitis. Radiology 2006;240:623–38.
13. Mackalski BA, Bernstein CN. New diagnostic imaging tools for inflammatory bowel disease. Gut
2006;55:733–741.
174 Bolile inflamatorii intestinale
Obiective educaţionale
• Cunoaşterea indicaţiilor utilizării VCE în BII.
• Avantajele şi limitele VCE.
• Definirea suspiciunii de boală Crohn (BC).
• Algoritmul de investigare în suspiciunea de boală Crohn.
• Criterii diagnostice. Diagnostic diferenţial. Scoruri lezionale.
Fig. 1. Sistemul VCE Fig. 2. VCE pentru intestin subţire Given M2A
Suspiciune Crohn
1 din A +
1 din B, C sau D
A B C D
Simptome Simptome Markeri Rezultate
digestive extraintestinale inflamatori imagistice
anormale
Tabelul II. Afecţiuni în care pot apărea leziuni similare bolii Crohn
- induse de AINS
- radică
Enterite
- eozinofilică
- enterita ulcerată stenozantă multifocală criptogenetică
- necomplicată
Boala celiacă
- jejunoileita ulcerativă nespecifică
- adenocarcinom ulcerat
Tumori
- tumori
Afecţiuni - vasculite (lupus, poliartrita, panarterita nodoasă, boala Behcet)
vasculare - ischemie mezenterică
Infecţii - HIV +/- infecţii oportuniste, CMV, Whipple, Yersinia etc.
Fig. 6. Ulcere ramificate Fig. 7. Afte ileale Fig. 8. Stenoză ulcerată ileală
ale mucoasei ileale
Un scor adiţional propus recent este scorul Niv sau CECDAI (Capsule
Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index) (21), care utilizează ca parametri
inflamaţia, extinderea leziunilor şi prezenţa stricturilor în cele două părţi (proxi-
mală şi distală) ale intestinului subţire (Tabelul V).
Deşi acest scor a fost validat printr-un studiu multicentric, s-a arătat că nu se
corelează cu scorul de activitate clinică CDAI şi nici cu scorul calităţii vieţii din
BII (Inflammatory Bowel Disease Quality of Life). Totodată, nu sunt specificate
limite clare pentru a defini remisiunea sau severitate puseelor de activitate, expli-
caţia constând în absenţa unui standard în comportamentul evolutiv al bolii Crohn,
precum şi în absenţa corelării vindecare mucozală – scoruri clinice.
182 Bolile inflamatorii intestinale
Complicaţiile VCE
Principala complicaţie a VCE o constituie retenţia, definită ca lipsa de elimi-
nare după două săptămâni de la ingestie. Retenţia poate determina simptome de
obstrucţie intestinală care pot impune măsuri endoscopice sau chirurgicale de înde-
părtare a VCE (30).
184 Bolile inflamatorii intestinale
Incidenţa globală a acestei complicaţii este de 1-2%, dar există largi variaţii
în funcţie de indicaţia clinică a efectuării investigaţiei cu VCE şi de populaţia
selectată, intervalul fiind cuprins între 0% la voluntarii sănătoşi şi 21% în suspi-
ciunea de obstrucţie intestinală (31); la pacienţii suspectaţi cu BC, riscul de retenţie
capsulei, citat în literatură, este de 1,6%, iar la pacienţii cu boală Crohn cunoscută,
de 13% (32).
Într-un studiu efectuat în centrul nostru pe o populaţie selectată, constând în
pacienţi cu tablou clinic de obstrucţie intestinală cronică, am avut o rată a retenţiei
capsulei de 20%, corespunzătoare unui număr de trei pacienţi dintr-un total de
cincisprezece (33). Un caz din cele trei de retenţie a VCE a determinat retenţia prin
BC stenozantă, astfel încât abordarea chirurgicală a oferit totodată diagnosticul de
certitudine, rezolvând şi simptomele determinate de această manifestare a bolii.
Limitele VCE
Randamentul VCE depinde de gradul de suspiciune, iar eficacitatea este în
raport cu respectarea succesiunii investigaţiilor. Semnificaţia clinică a leziunilor nu
este întotdeauna cunoscută; videocapsula poate evidenţia leziuni la pacienţi asimpto-
matici, dificil de interpretat în absenţa datelor histologice.
Există contraindicaţii de administrare: suspiciunea de obstrucţie, tulburări de
deglutiţie (eliberarea endoscopică poate prezenta risc adiţional), pace-maker car-
diac sau alte dispozitive electro-medicale implantate.
În funcţie de calitatea vizualizării, acurateţea imaginilor poate fi inferioară
celor obţinute în cadrul unei endoscopii convenţionale (care are avantajul insuflării
lumenului, aspirării si spălării mucoasei). Nu pot fi prelevate biopsii. Nu toate
investigaţiile cu VCE vizualizează intreg intestinul subţire, rata de atingere a
cecului fiind 80-85% (34). Ultimele limite enunţate justifică de ce ileocolonoscopia
rămâne standardul de aur pentru diagnosticul afecţiunilor ileo-colonice.
Riscul complicaţiilor este real în investigarea pacienţilor cu suspiciune de
BC; utilizarea capsulei de patenţă creşte costurile de explorare.
Costul rămâne principalul factor limitativ în utilizarea pe scară largă a VCE.
Bibliografie
1. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med. 2002; 347(6), 417-429.
2. Fleischer DE, Hara AK, Heigh RI, Shiff AD, Sharma VK. A meta-analysis of the yield of capsule
endoscopy compared to other diagnostic modalities in patients with nonstricturing small bowel
Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 954-964.
3. Jensen MD, Nathan T, Rafaelsen SR, Kjeldsen J. Diagnostic accuracy of capsule endoscopy for
small bowel Crohn’s disease is superior to that of MR enterography or CT enterography. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2011 Feb;9(2):124-9.
4. Petruzziello C, Calabrese E, Onali S et al. Small bowel capsule endoscopy vs conventional
techniques in patients with symptoms highly compatible with Crohn's disease. J. Crohns.
Colitis 2011;5(2), 139–147.
5. Singeap AM, Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. The role of capsule endoscopy in
suspected Crohn's disease. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2011;115(2):375-9.
6. Bourreille A, Ignjatovic A, Aabakken L, Loftus EV Jr, Eliakim R, Pennazio M, et al. Role of
small-bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease: an
international OMED-ECCO consensus. Endoscopy 2009; 41: 618-637.
7. Mergener K, Ponchon T, Gralnek I, Pennazio M, Gay G, Selby W, Seidman EG, Cellier C,
Murray J, de Franchis R, Rosch T, Lewis BS. Literature review and recommendations for clinical
application of small-bowel capsule endoscopy, based on a panel discussion by international
experts. Consensus statements for small-bowel capsule endoscopy, 2006/2007. Endoscopy 2007;
39: 895-909.
Rolul videocapsulei endoscopice în bolile inflamatorii intestinale 187
8. Sidhu R, Sanders DS, Morris AJ, McAlindon ME. Guidelines on small bowel enteroscopy and
capsule endoscopy in adults. Gut 2008; 57:125-136.
9. Bar-Meir S. Review article: capsule endoscopy – are all small intestinal lesions Crohn’s disease?
Aliment Pharmacol Ther 2006;24 Suppl 3: 19–21.
10. Graham DY, Opekun AR, Willingham FF, Qureshi WA. Visible small-intestinal mucosal injury
in chronic NSAID users. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(1):55–59.
11. Maiden L, Thjoleifsson B, Seigal A, et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: A cross-sectional capsule
enteroscopy study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(9):1040–1045.
12. Mow WS, Lo SK, Targan SR, Dubinsky MC, Treyzon L, Abreu-Martin MT, Papadakis KA,
Vasiliauskas EA. Initial experience with wireless capsule enteroscopy in the diagnosis and
management of inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:31–40.
13. Voderholzer W, Beinhoelzl J, Rogalla P, Murrer S, Schachschal G, Lochs H, et al: Small bowel
involvement in Crohn's disease: A prospective comparison of wireless capsule endoscopy and
computed tomography enteroclysis. Gut 2005; 54:369-373.
14. Mehdizadeh S, Chen GC, Barkodar L, Enayati PJ, Pirouz S, Yadegari M, Ippoliti A, Vasiliauskas
EA, Lo SK, Papadakis KA. Capsule endoscopy in patients with Crohn’s disease: diagnostic yield
and safety. Gastrointest Endosc 2010; 71(1):121-7.
15. Tukey M, Pleskow D, Legnani P, Cheifetz AS, Moss AC. The utility of capsule endoscopy in
patients with suspected Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2009;104:2734–2739.
16. Gralnek IM, Defranchis R, Seidman E, Leighton JA, Legnani P, Lewis BS. Development of a
capsule endoscopy scoring index for small bowel mucosal inflammatory change. Aliment
Pharmacol Ther 2008;27:146–154.
17. Dubcenco E, Jeejeebhoy KN, Petroniene R, Tang SJ, Zalev AH, Gardiner GW, Baker JP. Capsule
endoscopy findings in patients with established and suspected small-bowel Crohn’s disease:
correlation with radiologic, endoscopic, and histologic findings. Gastrointest Endosc 2005;62:
538–544.
18. Costamagna G, Shah SK, Riccioni ME, Foschia F, Mutignani M, Perri V, Vecchioli A, Brizi MG,
Picciocchi A, Marano P. A prospective trial comparing small bowel radiographs and video
capsule endoscopy for suspected small bowel disease. Gastroenterology 2002;123:999–1005.
19. Swain P. Wireless capsule endoscopy and Crohn’s disease. Gut 2005;54:323–326.
20. Lewis B, Legnani P, Gralnek I, Kornbluth A, Spiegel B. Crohn’s disease capsule endoscopic
scoring index; a new disease activity scale. Gastroenterology 2004; 126: A124–5.
21. Niv Y, Ilani S, Levi Z, et al. Validation of the Capsule Endoscopy Crohn’s Disease Activity Index
(CECDAI or Niv score): a multicenter prospective study. Endoscopy 2012;44(1):21–26.
22. Pineton de Chambrun G, Peyrin-Biroulet L, Lémann M, Colombel JF. Clinical implications of
mucosal healing for the management of IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:15–29.
23. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Arijs I, Van Assche G, Hoffman I, Van Steen K,
Vermeire S, Rutgeerts P. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy
with infliximab in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1295–301.
24. Modigliani R, Mary J Y, Simon J F. et al Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of
Crohn's disease. Evolution on prednisolone. Groupe d'Etude Therapeutique des Affections
Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1990; 98811–818.818.
25. Lemann M, Mary J Y, Colombel J F. et al A randomized, double-blind, controlled withdrawal
trial in Crohn's disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology 2005.
1281812–1818.1818.
26. Efthymiou A, Viazis N, Mantzaris G, Papadimitriou N, Tzourmakliotis D, Raptis S, Karamanolis
DG. Does clinical response correlate with mucosal healing in patients with Crohn’s disease of the
small bowel? A prospective, case-series study using wireless capsule endoscopy. Inflamm Bowel
Dis 2008;14:1542–1547.
27. Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in inflammatory bowel disease:
impossible ideal or therapeutic target? Gut 2007; 56(4):453-5.
188 Bolile inflamatorii intestinale
28. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn’s
disease. Gastroenterology 1990; 99: 956–963.
29. Pons Beltran, V, Nos P, Bastida G et al. Evaluation of postsurgical recurrence in Crohn’s disease:
a new indication for capsule endoscopy. Gastrointest Endosc 2007; 66: 533–540.
30. Cave D, Legnani P, de Franchis R, Lewis BS. ICCE consensus for capsule retention. Endoscopy
2005; 37:1065-1067.
31. Liao Z, Gao R, Xu C, Li ZS. Indications and detection, completion, and retention rates of small-
bowel capsule endoscopy: a systematic review. Gastrointest Endosc 2010; 71(2): 280-286.
32. Cheifetz AS, Kornbluth AA, Legnani P, Schmelkin I, Brown A, Lichtiger S, et al. The risk of
retention of the capsule endoscope in patients with known or suspected Crohn's disease. Am J
Gastroenterol 2006; 101: 2218-2222.
33. Singeap AM, Trifan A, Cojocariu C, Sfarti C, Stanciu C. Outcomes after symptomatic capsule
retention in suspected small bowel obstruction. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23(10):
886-890.
34. Caddy GR, Moran L, Chong AK, Miller AM, Taylor AC, Desmond PV. The effect of erythro-
mycin on video capsule endoscopy intestinal-transit time. Gastrointest Endosc 2006;63(2):
262-266.
35. Stewenius J, Adnerhill I, Ekelund G et al. Ulcerative colitis and indeterminate colitis in the city of
Malmo, Sweden. A 25-year incidence study. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 38–43.
36. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflam-
matory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006; 55: 749–753.
37. Maunoury V, Sovoye G, Bourreille A et al. Value of wireless capsule endoscopy in patients with
indeterminate colitis (inflammatory bowel disease type unclassified). Inflamm Bowel Dis 2007;
13: 152–155.
38. Mehdizadeh S, Chen G, Enayati PJ et al. Diagnostic yield of capsule endoscopy in ulcerative
colitis and inflammatory bowel disease of unspecific type. Endoscopy 2008; 40: 30–35.
39. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I et al. Change of diagnosis during the first five years after onset
of inflammatory bowel disease: results of a prospective follow-up study (the IBSEN Study).
Scand J Gastroenterol 2006; 41: 1037–1043.
40. Lopes S, Figueiredo P, Portela F, et al. Capsule Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease Type
Unclassified and Indeterminate Colitis Serologically Negative. Inflamm Bowel Dis 2012; 16:10:
1663-1668.
Rolul ultrasonografiei transabdominale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale 189
Obiective educaţionale
• Înţelegerea rolului şi locului ecografiei transabdominale în diagnosticul şi
supravegherea BII.
• Cunoaşterea semiologiei ecografice a tubului digestiv normal şi din BII.
• Recunoaşterea ecografică a aspectelor patognomonice şi a complicaţiilor
din BII.
• Valorea ultrasonografiei transabdominale în comparaţie cu alte tehnici
imagistice secţionale pentru diagnosticul şi aprecierea complicaţiilor BII.
Fig. 1 a,b
b. Aspect ecoografic în boaală Crohn ileoocecală, transsducer liniar,, 8 MHz
192 Bolilee inflamatorii intestinale
i
Fig. 2. Aspect
A ecograafic în boală Crohn
C sigmoidiană, transducer liniar, 8 MHz
(a) (b)
Fig. 3. Aspect ecogrrafic în boală Crohn colon nică, transduccer convex, 4 MHz:
a. Colon sigmmoid, b. Coloon ascendent
uneori o poozitionare vaariabilă (în caz de ptozză colonică), trebuie “căăutat” atent
ultrasonic înn epigastru, mezogastru
m s chiar hippogastru, pen
sau ntru a-i doveddi afectarea
sau integrittatea. Evaluarea ultrasoonică a cecoo-ascendentu ului, la care găsim un
aspect moddificat, permiite un diagnoostic de RCU UH formă pancolică. Este de reco-
mandat, ca la cazurile de d RCUH diiagnosticate endoscopic, ulterior să se s evalueze
colonul şi ecografic,
e acceasta permittând gastroeenterologuluii să se familliarizeze cu
aspectul sem miologic ecoografic al accestei boli. Printr-o
P evaaluare ecograafică trans-
abdominalăă, un examinator cu expeerienţă poate spune cu prrecizie extindderea colo-
nică a bolii. Trebuie preecizat că preezenţa doar a afectării reectale, poate face impo-
sibil un diaggnostic ecoggrafic, de muulte ori zona fiind greu acccesibilă prinn evaluarea
transabdomminală.
Fig. 5. Aspect
A ecograafic în RCUH
H, Fiig. 6. Aspect ecografic
e în RCUH,
R
transducerr convex 4 MHHz, colon sigm
moid transduceer liniar, 8 MHHz
Toleranţă
Ultrasonografie
transabdominală
Eficienţa costului
în capitolul legat de rolul CEUS în BII, se fac recomandări după gradul de evi-
denţă, iar estimarea activităţii bolii are gradul de evidenţă B; 1b. Pentru diferenţie-
rea stenoză inflamatorie/fibroasă sau pentru caracterizarea abceselor şi confirma-
rea/urmărirea traiectelor fistuloase gradul de evidenţă este C;4.
Fig. 10. Aspect elastografic de tip "strain" în boală Crohn (aparat Siemens S2000)
198 Bolile inflamatorii intestinale
Bibliografie
17. Ripolles T, Martinez MJ, Paredes JM et al. Crohn disease: correlation of findings at contrast-
enhanced US with the severity at endoscopy. Radiology 2009;253:241-248.
18. Wilson SR, Burns PN. Microbubble-enhanced US in body imaging: what role? Radiology 2010;
257:24-39.
19. Dietrich CF. Significance of abdominal ultrasound in inflammatory bowel diseases. Dig Dis
2009;27:482-493.
20. Kim K et al. Noninvasive ultrasound elasticity imaging (UEI) of Crohn’s disease: animal model.
Ultrasound Med Biol 2008;34:902-912 .
21. Ishikawa D et al. Images of colonic real-time tissue sonoelastography correlate with those of
colonoscopy and may predict response to therapy in patients with ulcerative colitis. BMC
Gastroenterology 2011;11:29-34.
22. Panes J, Bouhnik Y, Reinisch W et al. CONSENSUS/GUIDELINES.Imaging techniques for
assessment of inflammatory bowel disease: Joint ECCO and ESGAR evidence-based consensus
guidelines. J Crohn's Colitis (2013);7:556–585.
23. Strobel D, Goertz RS, Bernatik T. Diagnostics in inflammatory bowel disease- Ultrasound. World
J Gastroenterol 2011;17(27):3192-3197.
24. Allocca M, Fiorino G, Danese S. Cross-sectional imaging modalities in Crohn's disease. Dig Dis
2013;31(2):199-201.
25. Panés J, Bouzas R, Chaparro M et al. Systematic review- the use of ultrasonography, computed
tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and
abdominal complications of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;34(2):125-45.
26. Horsthuis K, Bipat S, Bennink RJ et al. Inflammatory bowel disease diagnosed with US, MR,
scintigraphy, and CT: meta-analysis of prospective studies. Radiology. 2008;247(1):64-79.
27. Parente F, Greco S, Molteni M et al. Role of early ultrasound in detecting inflammatory intestinal
disorders and identifying their anatomical location within the bowel. Aliment Pharmacol Ther
2003;18:1009-1016.
202 Bolile inflamatorii intestinale
Obiective educaţionale
• Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale (BII) – de la suspiciunea
diagnostică la confirmare.
• Situaţii clinice dificile.
• Diagnosticul diferenţial al BII.
• Diagnosticul diferenţial al celor două entităţi majore ale BII – recto-
colita ulcero-hemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC).
• Diagnosticul reactivării la un pacient cu BII cunoscută.
Introducere
Stabilirea diagnosticului iniţial de boală inflamatorie intestinală (BII) nu
reprezintă un demers unic standardizat datorită numeroaselor situaţii care se pot
întâlni în practică. Din acest motiv nu există criterii de diagnostic universale
precum în alte afecţiuni cronice; deşi diverse scoruri diagnostice au fost propuse,
ele sunt rar utilizate în practică.
Diagnosticul pozitiv iniţial al BII se stabileşte pe baza unui ansamblu de
argumente clinice, endoscopice, imagistice şi histologice (biopsii endoscopice sau
piese de rezecţie chirurgicale) (1). Vom detalia în acest capitol criteriile de diag-
nostic în primul rând din punct de vedere practic şi vom face referire la principalele
situaţii care impun diferenţierea BII de alte entităţi patologice.
În cadrul acestui demers, afirmarea iniţială a diagnosticului trebuie să aibă în
vedere în context acut excluderea unei boli infecţioase (dar care poate fi însă
asociată unei BII). Dintre suferinţele cronice care pot crea confuzii diagnostice sunt
afecţiuni precum tuberculoza sau limfomul. În al doilea rând, diferenţierea între
rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC), uneori extrem de
facilă, poate crea mari probleme în practică, mai ales în cazul colitelor izolate.
Această diferenţiere poate avea implicaţii practice mai ales dacă se are în vedere o
intervenţie chirurgicală. Nu sunt rare situaţiile când încadrarea diagnostică se
schimbă (cel mai frecvent din RCUH în BC) după examinarea histopatologică a
pieselor de rezecţie chirurgicală (2).
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 203
(a) (b)
(c) (d)
Fig. 1. Aspecte endoscopice în RCUH: (a) Afectare mucoasă uşoară (scor Mayo
endoscopic 1); (b) Afectare mucoasă moderată (scor Mayo 2);
(c) Afectare mucoasă severă (scor Mayo 3); (d) Pseudopolipi inflamatori
Boala Crohn
Acest diagnostic trebuie suspicionat întotdeauna în situaţia unui sindrom
diareic prelungit de cauză neprecizată, cu sau fără prezenţa altor manifestări di-
gestive asociate. O situaţie frecventă care trebuie să conducă la cercetarea prezenţei
BC o reprezintă durerile abdominale inexplicabile asociate cu una sau mai multe
din situaţiile următoare: sindrom biologic de inflamaţie; sindrom anemic; semne şi
simptome de malabsorbţie; stare generală influenţată; manifestări extradigestive
posibil a fi asociate unei eventuale BC (dureri articulare, uveite, episclerite, eritem
nodos etc.); antecedente familiale de BII; la copii – întârziere de creştere sau o talie
mică în context familial.
Anumite afecţiuni ano-rectale cum sunt fisurile perianale multiple sau cu
localizare atipică (anterioare sau laterale), abcese recidivante, fistulele complexe
sau recidivante impun examene endoscopice pentru cercetarea bolii Crohn (9).
Confirmarea diagnosticului necesită efectuarea unei colonoscopii totale, de
preferat cu ileoscopie retrogradă şi prelevarea de biopsii etajate, chiar în zonele cu
mucoasă cu aspect macroscopic normal, ştiut fiind faptul că granuloamele se
întâlnesc frecvent în arii mucoase aparent neinflamate. Endoscopia digestivă supe-
rioară este obligatorie pentru cercetarea posibilelor atingeri la acest nivel. În cazul
suspiciunii de afectare a intestinului subţire, este necesară investigarea segmentelor
inaccesibile endoscopiei convenţionale – de preferat prin entero-IRM, deşi şi
entero-computer-tomografia sau tranzitul baritat pot fi o opţiune. Videocapsula
endoscopică prezintă avantajul vizualizării directe a mucoasei, dar nu permite
prelevarea de biopsii.
Caracteristicile principale endoscopice ale bolii Crohn sunt cruţarea rectului
(deşi nu obligatorie), dispoziţia leziunilor inflamatorii „pe sărite” cu zone de
mucoasă normală între acestea, prezenţa de ulceraţii aftoide înconjurare de mu-
coasă normală şi aspectul de „piatră de pavaj” dat de mucoasa inflamată intersec-
tată de ulcere liniare ramificate (10). Leziunea elementară iniţială este ulceraţia
aftoidă, ce are câţiva milimetri diametru şi este înconjurată de un halou eritematos
discret. Pe măsură ce cresc şi se înmulţesc, rezultă ulcere profunde rotunde sau
longitudinale. Prin intersectarea acestora din urmă apare aspectul caracteristic de
„piatră de pavaj”. Afectarea continuă a mucoasei, deşi posibilă, este rară în boala
Crohn. Datorită caracterului profund al inflamaţiei, amploarea acesteia, dar şi
modificărilor de fibroză postinflamatorie, apariţia de stenoze este frecventă în
boala Crohn.
În examinarea histopatologică corespondent ulceraţiei aftoide se identifică o
mică eroziune înconjurată de celule limfocitare (11). Prin extinderea inflamaţiei
apare un infiltrat celular mixt, compus atât din neutrofile cât şi din limfoplasmo-
cite. Caracteristic BC este localizarea acestora adiacent unor arii epiteliale normale.
Şi în BC se pot întâlni abcese criptale. Un element specific care permite dife-
renţierea certă de RCUH este granulomul necazeificat, însă acesta se întâlneşte în
specimenele de biopsie la doar o treime din pacienţi (12). Procentul este însă mult
mai mare dacă se analizează piesele de rezecţie chirurgicală. Granuloamele se pot
206 Bolile inflamatorii intestinale
colitelor acute grave inaugurale (20). În acest caz sunt justificate folosirea crite-
riilor clinice, serologice sau morfologice pentru tranşarea diagnosticului. Acestea
sunt expuse pe larg în subcapitolul următor.
Diagnosticul diferenţial
Diferenţierea între RCUH şi BC
După cum am arătat anterior există numeroase situaţii în care diferenţierea
între cele două tipuri principale de BII este extrem de dificilă şi uneori chiar
imposibilă. Conform unei analize extinse în cadrul studiului IBSEN (Henriksen –
change of diagnosis) după 5 ani, diagnosticul iniţial este schimbat la 6,2% din
pacienţii cu RCUH, 5,4% din cei cu BC şi la 22,5% din subiecţii consideraţi cu
colită nedeterminată (2). Practic diagnosticul se bazează pe o sumă de criterii
clinice, endoscopice, imagistice şi histologice, din care cei mai relevanţi parametri
sunt rezumaţi în Tabelul I.
Tabelul I. Aspecte caracteristice în diferenţierea între RCUH şi BC
(adaptat după [16])
RCUH BC
Diaree însoţită de dureri
Diaree nesecretorie cu tenesme abdominale şi malnutriţie
Clinic Rectoragii în aproape toate Stomatită
cazurile Mase abdominale
Leziuni perianale
Leziuni profunde, discontinue,
Inflamaţie colonică difuză şi asimetrice
superficială Frecventa implicare a ileonului şi
Endoscopic şi
Afectare obligatorie a rectului colonului drept
imagistic
Eroziuni superficiale şi ulceraţii Aspectul de „piatră de pavaj”
Sângerare spontană Ulcere longitudinale
Fisuri profunde
Serologic Anticorpi pANCA Anticorpi ASCA
Inflamaţie difuză în mucoasă Granulomul inflamator
sau submucoasă necazeificat
Histopatologic
Modificări ale arhitecturii Fisuri, abcese, inflamaţie
criptale transmurală
nivel intestinal se poate face prin următoarele căi: hematogenă (în TB pulmonară
activă), alimentară (rar, în caz de ingestie de lapte nepasteurizat de la un animal
contaminat), deglutiţia secreţiilor respiratorii ce conţin germeni activi sau prin con-
taminare de la un focar de vecinătate.
Tabloul clinic este nespecific şi extrem de asemănător cu al bolii Crohn cu
aceeaşi localizare: dureri abdominale, stare generală influenţată, diaree (uneori cu
semne de sângerare), posibilă masă palpabilă în fosa iliacă dreaptă. Febra poate
apărea în cazurile de TB intestinală în aproximativ jumătate din cazuri. Relevarea
prin ocluzie intestinală este posibilă. Dificultatea diagnosticului este dată şi de
faptul că doar 20% din cazuri se însoţesc de o tuberculoză pulmonară activă, iar
atingerea peritoneală asociată este şi mai rară. Şi în TB intestinală pot apărea fistule
entero-enterale sau entero-cutanate, stenoze şi leziuni perianale (32).
În practică, în orice caz de boală Crohn ileo-cecală trebuie exclusă tuber-
culoza intestinală. Aceasta trebuie suspectată mai ales la subiecţii taraţi, imunosu-
presaţi, denutriţi, când există un context de contact familial sau profesional, când
sunt există antecedente tuberculoase, sechele sau leziuni suspect active la radiogra-
fia toracică. Intradermoreacţia la tuberculină poate ajuta la stabilirea diagnosticului,
fiind pozitivă la peste 70% din bolnavi. Această analiză poate fi dublată de deter-
minărea interferonului gama printr-un test precum Quantiferon TB Gold®. Carac-
teristicile histologice pot stabili diagnosticul, granulomul cazeificat fiind prezent la
40-75% din cazurile de TB intestinală. Aceste granuloame sunt mai mari decât în
BC, sunt confluente şi apar numai la locul ulceraţilor şi nu în mucoasă sănătoasă
(33). Examenul direct pentru BAAR în specimenele de biopsie este aproape
întotdeauna negativ, iar culturile se pozitivează tardiv, la peste o lună şi numai în
40% din cazuri (30).
Limfoamele intestinale
Deşi afecţiuni rare, debutul lor este foarte dificil de diferenţiat de o boală
Crohn în puseu inaugural. Acestea trebuie suspectate mai ales la un bolnav cu
boală celiacă veche, predispus la a dezvolta limfom intestinal cu celule T sau la cei
imunodeprimaţi care pot dezvolta limfom cu celule B în context de infecţie cu
virusul EBV (34). Diagnosticul se stabileşte histopatologic prin evidenţierea infil-
traţiei mucoase cu limfocite patologice. În acest caz trebuie efectuate imunomar-
caje şi tehnici de biologie moleculară pentru relevarea tipului de limfocit implicat
în proliferare.
Boala Behcet şi alte vasculite
Leziunile intestinale care se pot întâlni în boala Behcet sunt reprezentate de
ulcere profunde ce apar la nivelul ileonului terminal şi/sau al colonului drept, din
acest motiv fiind dificilă diferenţierea de BC (35). Asocierea leziunilor periorale,
linguale, articulare, trebuie să conducă la excluderea acestei afecţiuni. Datorită
fenomenelor ischemice, multe din vasculite pot interesa intestinul, determinând
ulcere profunde, adeseori acute, ce pot conduce chiar la perforaţie. Atunci când la
un pacient cunoscut cu vasculită apar leziuni noi, poate fi imposibil de exclus
asocierea unei BC. Numeroase vasculite sunt caracterizate din punct de vedere
212 Bolile inflamatorii intestinale
Bibliografie
12. Heresbach D, Alexandre JL, Branger B et al. Frequency and significance of granulomas in a
cohort of incident cases of Crohn’s disease. Gut 2005;54:215.
13. Kleer CG, Appleman HD. Surgical pathology of Crohn’s disease. Surg Clin North Am 2001;
81:13-30.
14. Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois W. Systematic review: the lower gastrointestinal adverse
effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:751-767.
15. Schumacher G, Sandstedt B, Kollberg B. A prospective study of first attacks of inflammatory
bowel disease and infectious colitis. Clinical findings and early diagnosis. Scand J Gastroenterol
1994;29:265-274,
16. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, Cohen H et al. World Gastroenterology Organization
Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Dis
2010;16(1):112-124.
17. Forcione DG, Sands BE. Differential diagnosis of inflammatory bowel disease. In: Kirsner’s
Inflammatory Bowel Disease. 6th ed. New York, NY: Saunders (2004): 359-379.
18. Hamlyn E, Tayor C. Sexually transmitted proctitis. Postgrad Med J 2006;82:733-736.
19. Chiang J, Changchien C, Chen J. Solitary rectal ulcer syndrome an endoscopic and histological
presentation and literature review. Int J Colorectal Dis 2006;21:348-356.
20. Tremaine, W. J. Is Indeterminate Colitis Determinable?. Curr Gastroenterol Rep 2012;14(2):
162-165.
21. Lombardi G, Annese V, Piepoli A, Bovio P et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in
inflammatory bowel disease: clinical role and review of the literature. Dis Colon Rectum 2000;
43(7):999-1007.
22. Fleshner PR, Vasiliauskas EA, Kam LY et al. High level perinuclear antineutrophil cytoplasmic
antibody (pANCA) in ulcerative colitis patients before colectomy predicts the development of
chronic pouchitis after ileal pouch–anal anastomosis. Gut 2001;49:671.
23. Mokrowiecka A, Daniel P, Słomka M, Majak P, Malecka-Panas E. Clinical utility of serological
markers in inflammatory bowel disease. Hepatogastroenterology 2009;56(89):162-166.
24. Zhang Z, Li C, Zhao X, Lv C et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies associate with
phenotypes and higher risk for surgery in Crohn’s disease: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2012;
57(11):2944-2954.
25. Marthey L, Laurent V, de Boissieu O, Carbonnel F. Actualité du diagnostic des MICI.
fmcgastro.org
26. Berg AM, Kelly CP, Farraye FA. Clostridium difficile infection in the inflammatory bowel
disease patient. Inflamm Bowel Dis 2013;19(1):194-204.
27. Platts-Mills, JA, Operario, DJ, Houpt ER. Molecular diagnosis of diarrhea: current status and
future potential. Cur Infect Dis Rep 2012;14(1): 41-46.
28. Brandt LJ, Feuerstadt P, Blaszka, MC. Anatomic patterns, patient characteristics, and clinical
outcomes in ischemic colitis: a study of 313 cases supported by histology. Am J Gastroenterol
2010;105(10):2245-2252.
29. Feuerstadt P, Brandt LJ. Colon ischemia: recent insights and advances. Cur Gastroenterol Rep
2010;12(5):383-390.
30. Klein A, Eliakim R. Non steroidal anti-inflammatory drugs and inflammatory bowel disease.
Pharmaceuticals 2010;3(4):1084-1092.
31. Almadi MA, Ghosh S, Aljebreen AM. Differentiating intestinal tuberculosis from Crohn’s
disease: a diagnostic challenge. Am J Gastroenterol 2009;104:1003-1012.
32. Makharia GK, Srivastava S, Das P, Goswami P, et al. Clinical, endoscopic, and histological
differentiations between Crohn’s disease and intestinal tuberculosis. Am J Gastroenterol 2010;
105:642-51.
33. Li X, Liu X, Zou Y, Ouyang C et al. Predictors of clinical and endoscopic findings in dif-
ferentiating Crohn’s disease from intestinal tuberculosis. Dig Dis Sci 2011;56(1):188-196.
34. Ghimire P, Wu GY, Zhu L. Primary gastrointestinal lymphoma. World J Gastroenterol 2011;
17(6):697-707.
Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolilor inflamatorii intestinale 215
35. Lee CR, Kim WH, Cho YS, Kim MH, et al. Colonoscopic findings in intestinal Behcet disease.
Infl Bowel Dis 2001;7:243-249.
36. Bouhaouala MH, Ghorbel D, Doggui MH, Hendaoui L. Digestive System Vasculitis. In:
Hendaoui L, Stanson AW, Bouhaouala MH, Joffre F. Systemic Vasculitis. Berlin: Springer, 2012,
443-452.
37. Goodhand JR, Alazawi W, Rampton DS. Systematic review: Clostridium difficile and inflam-
matory bowel disease. Alim Pharm Ther 2011;33:428-441.
38. Reddy SS, Brandt LJ.Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. J Clin
Gastroenterol 2013;47(8):666-671.
39. Mowat C, Cole A, Windsor A, Ahmad T et al. Guidelines for the management of inflammatory
bowel disease in adults. Gut 2011;60(5):571-607.
40. Kandiel A, Lashner B. Cytomegalovirus complicating inflammatory bowel disease. Am J Gastro-
enterol 2006;101:2857-65.
41. Lawlor G, Moss, AC. Cytomegalovirus in inflammatory bowel disease: pathogen or innocent
bystander?. Inflamm Bowel Dis 2010;16(9):1620-1627.
216 Bolile inflamatorii intestinale
Rolul biomarkerilor
în diagnosticul şi monitorizarea
bolilor inflamatorii intestinale
Carmen Fierbinţeanu-Braticevici
Obiective educaţionale
• Ce sunt biomarkerii şi care este rolul lor în bolile inflamatorii intesti-
nale (BII).
• Rolul biomarkerilor în screeningul pacienţilor cu simptome gastro-
intestinale pentru diferenţierea afecţiunilor funcţionale de cele organice.
• Contribuţia biomarkerilor la pacienţii cu diagnostic confirmat de boală
inflamatorie intestinală în:
- Diferenţierea rectocolitei ulcerohemoragice de boala Crohn;
- Predicţia prognosticului BII (localizarea leziunilor, complicaţii, ne-
cesitatea intervenţiilor chirurgicale);
- Diferenţierea perioadelor de remisiune clinică de perioadele de acti-
vitate;
- Aprecierea vindecării mucosale;
- Predicţia răspunsului la tratament.
• Biomarkerii pentru evaluarea tratamentului BII, reprezentaţi de con-
centraţia metaboliţilor medicamentelor şi a anticorpilor anti-medica-
ment: când este necesar să determinăm acest tip de biomarkeri şi cum
influenţează decizia terapeutică.
Introducere
Markerii biologici (biomarkeri) sunt parametri care reflectă în mod obiectiv
un status particular de boală sau riscul pentru o boală progresivă şi susceptibilitatea
faţă de o anumită formă de tratament. Un biomarker ideal trebuie să fie neinvaziv,
simplu, uşor de efectuat şi reproductibil. Biomarkerii pot fi diagnostici şi prog-
nostici.
Bolile inflamatorii intestinale (BII): rectocolita ulcerohemoragică (RCUH),
boala Crohn (BC) şi colita nedeterminată sunt afecţiuni imuno-inflamatorii ale
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 217
Simptome gastrointestinale
BII probabilă
Prognostic
Ajustarea terapiei
de fază acută Această proteină are rol de opsonină antibacteriană. CRP a fost folo-
sită ca marker de diagnostic şi prognostic în BII. CRP este un parametru recoman-
dat în evaluarea intiţială a pacienţilor cu BII şi de asemenea, este indicat în monito-
rizarea răspunsului terapeutic în colita ulcerativă severă. (ECCO statment 3F) (4).
Acest marker este folosit şi pentru aprecierea activităţii BII. Ĩn general, corelaţia
intre CRP şi markerii endoscopici ai inflamaţiei este inferioară corelaţiei dintre
markerii inflamatori fecali şi cei endoscopici. De asemenea, sensibilitatea şi
specificitatea markerilor fecali pentru evaluarea inflamaţiei intestinale sunt supe-
rioare proteinei C reactive.
O menţiune importantă este faptul că în RCUH valorile CPR sunt mai mici
comparativ cu cele din BC; se menţine însă aceiaşi tendinţă de creştere paralelă cu
activitatea bolii. Un studiu efectuat de Solem şi colaboratorii a arătat că valorile
CRP s-au corelat semnificativ cu scorul clinic de activitate, cu leziunile endo-
scopice şi cu inflamaţia severă histologică (5). Corelaţia dintre activitatea clinică şi
parametrii biologici ai inflamaţiei intestinale este prezentată în Tabelul I.
Tabelul I. Manifestările clinice şi parametrii biologici
ai inflamaţiei (VSH, CRP) în BII
BC RCUH
N (%) N (%)
Boală activă clinic 91/104 38/43
CRP crescută 47/104 (45) 19/43 (44)
VSH crescută 16/51 (31) 19/43 (44)
efectuat copiilor cu RCUH severă (9). Totuşi, Indexul Clinic al Colitei Ulcerative
Pediatrice (ICUP) este capabil să identifice cu o mai mare acurateţe pacienţii care
nu răspund la corticosteroizi decat indexul Travis (10,11). Este astfel dificil bio-
markerilor inflamatori să depăşească performanţa clinică în deciziile terapeutice ale
BII, cum ar fi necesitatea intervenţiei chirurgicale.
TNF-a şi receptorul TNF-a
Factorul de necroză tumorală este produs de macrofage şi monocitele acti-
vate. Deşi concentraţia TNF-α este de multe ori crescută la pacienţii cu BII, va-
loarea serică a acestui marker are importanţă limitată ca indicator de activitate al
bolii. Aceeaşi concluzie este menţinută şi în ceea ce priveşte concentraţia fecală a
acestui parametru.
Citokinele
La pacienţii cu BII, în perioadele de activitate, citokinele proinflamatorii
sunt crescute la nivelul mucoasei intestinale. Cu toate acestea, concentraţia serică a
citokinelor nu urmează aceeaşi dinamică (fig. 2) (12).
ser sau fecale au fost folosite ca biomarkeri în BII. Un studiu care a evaluat 78 de
citokine, factori de creştere şi receptori, nu a găsit diferenţe în concentraţia serică a
citokinelor proinflamatorii legate de activitatea bolii, cu excepţia copiiilor cu BII
unde concentaţia serică a citokinelor a fost dependentă de activitatea bolii (13).
Alţi markeri inflamatori
Creşterea numărului de leucocite nu este un marker util pentru evaluarea
activităţii bolii intestinale, datorită condiţiilor nespecifice care asociază leucocitoza
precum: administrarea glucocorticoizilor sistemici sau a imunosupresoarelor.
Numărul trombocitelor se corelează cu activitatea bolilor inflamatorii dar
este de asemenea nespecific; poate creşte şi după hemoragii din surse extra-
intestinale şi în anemia feriprivă.
Neopterina este un metabolit intermediar al biopterinei sintetizată şi eliberată
de macrofage şi monocite. Concentraţia serică şi urinară a neopterinei se corelează
cu activitatea bolii intestinale dar este de asemenea, un parametru nespecific.
Anticorpii serici
Ĩn mod istoric, primii markeri serologici folosiţi, cei mai studiaţi şi comer-
cializaţi sunt: anticorpii anticitoplama neutrofilelor (ANCA) şi anticorpii anti
Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Ĩn ultima decadă s-au adăugat alţi anticorpi
antibacterieni corelaţi cu BII. Aceşti markeri includ: CBir1, anti-I2, anti-OmpC,
ALCA, ACCA, AMCA, anti-L, and anti-C.
p-ANCA
Anticorpii ANCA, cu pattern perinuclear la imunofluorescenţă (p-ANCA),
au fost prima dată asociaţi cu BII în anii 1980. p-ANCA reprezintă o clasă de
autoanticorpi, de obicei din subclasa IgG, direcţionaţi împotriva antigenelor din
citoplasma neutrofilelor şi a monocitelor. Celulele B din mucoasa intestinala
produc p-ANCA, probabil împotriva unui epitop propriu sau rezident patogen (14).
Acest anticorp atipic poate reacţiona încrucişat cu bacteriile intestinale sau anti-
genele alimentare.
Prevalenţa acestui marker este de 40-80% în RCUH şi 5-25% în BC. În
boală Crohn, Vasiliauskas şi col. au definit caracteristicile clinice ale pacienţilor în
funcţie de serologia p-ANCA: seropozitiv şi seronegativ. Autorii au constatat că
pacienţii cu BC p-ANCA pozitivi aveau mai frecvent colită stângă decât pacienţii
p-ANCA negativi (15). Ĩn acelaşi sens, într-o cohortă formată din 303 pacienţi cu
BC, Mow şi colaboratorii au corelat particularitaţile clinice cu modificările
serologice p-ANCA. Au arătat că pacienţii p-ANCA pozitivi au avut un risc mai
mic pentru interesarea intestinului subţire şi stenoze care să necesite intervenţiile
chirurgicale; în schimb au dezvoltat caracteristici clinice asemănătoare RCUH (16).
La pacienţii cu RCUH s-a studiat dinamica titrului p-ANCA înainte şi după
colectomie. Aitola şi colaboratorii au evaluat 15 pacienţi cu RCUH înainte şi după
24 de luni postoperator. Au constatat că preoperator, 13 din 15 pacienţi au avut
rezultate pozitive p-ANCA iar postoperator titrurile au scăzut semnificativ la 10
pacienţi iar la 2 au devenit negative (17).
222 Bolile inflamatorii intestinale
ASCA
ASCA este un anticorp faţă de un epitop al peretelui celular al micro-
organismului Saccharomices cerevisiae. Prevalenţa sa este de 48-69% pentru BC şi
15% pentru RCUH (18). Corelaţia dintre ASCA şi boala Crohn a fost stabilită încă
din 1998. Un studiu efectuat la pacienţi cu BII confirmată şi un lot de control a
arătat că un numar semnificativ de anticorpi anti Saccharomyces cerevisiae au fost
detectaţi la pacienţi cu BC versus pacienţii din lotul de control (p<0.001); pacienţii cu
RCUH nu au prezentat diferenţe ale titrului acestor anticorpi faţă de lotul de control
(19).
Ĩn ceea ce priveşte abilitatea markerului ASCA de a prezice particularităţile
clinice şi evoluţia CB, Vasiliauskas şi colaboratorii au corelat serologia ASCA cu
fenotipul clinic, pe un lot format din 156 pacienţi cu BC. Au arătat că titrurile
ASCA mari se asociază cu vârsta tânără de debut şi cu complicaţii precum stenoza
şi penetraţia (20).
Rolul acestor anticorpi privind diagnosticul BII este susţinut de o meta-
analiza a 60 de studii, ce au cuprins 3841 pacienţi cu RCUH, 4019 pacienţi cu BC
şi 3748 subiecţi sănătoşi (lot de control); modificările serologice (p-ANCA) şi
ASCA au identificat pacienţii cu boli inflamatorii intestinale cu o sensibilitate de
62.6% şi specificitate de 92.6%.
Combinaţia anticorpi ASCA pozitivi şi p-ANCA negativi a avut o
sensibilitate de 55% şi o specificitate de 93% pentru diagnosticul de boala Crohn.
Combinaţia anticorpilor p-ANCA pozitivi şi ASCA negativi, a avut o specificitate
de 94% şi o sensibilitate de 51% pentru diagnosticul colitei ulcerative (19).
Combinaţia anticorpilor p-ANCA şi ASCA a fost folosită şi la pacienţii cu
colită nedeterminată sau neclasificată. Un studiu efectuat de Joossens şi colab. pe
un număr de 97 pacienţi cu colită nedeterminată, monitorizaţi prospectiv timp de 1
an de la diagnostic, a arătat că 32% dintre aceştia, la stârşitul perioadei de monito-
rizare, au fost încadraţi într-una din cele două forme: RCUH sau BC; 8 din cei 10
pacienţi diagnosticaţi cu boală Crohn au fost ASCA pozitivi şi p-ANCA negativi. 7
din 11 pacienţi diagnosticaţi cu RCUH au fost ASCA negativi şi p-ANCA pozitivi;
ceilalţi 4 pacienţi au avut boala Crohn cu fenotip de colită ulcerativă. O menţiune
specială o reprezintă faptul că 48 % din pacienţii acestui studiu au fost seronegativi
(p-ANCA negativi/ ASCA negativi) limitând rolul diagnostic al acestor markeri (21).
Capacitatea de discriminare între cele 2 subtipuri principale RCUH şi BC, cu
ajutorul acestor biomarkeri a constituit obiectul a numeroase studii; rezultatele sunt
prezentate în Tabelul II.
Deşi aceşti markeri serici au avut specificitate bună, sensibilitatea mică
nu i-au recomandat pe scara largă în practica clinică (22,23).
Referitor la rolul serologiei ASCA şi pANCA în predicţia răspunsului
terapeutic, Taylor şi colaboratorii au descris relaţia dintre sero-pozitivitatea
p-ANCA/ASCA şi răspunsul la terapia biologică anti-TNF la 59 pacienţi cu boală
Crohn. Autorii au arătat o rată mai mică de răspuns a pacienţilor cu BC trataţi cu
infliximab, pANCA seropozitivi (24). Această tendinţă către rate de răspuns mai
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 223
Markerii anti-glicani asociaţi BII sunt reprezentaţi de: ALCA (Ig G anti-lami-
naribioside carbohidrat), ACCA (IgA anti-chitobioside carbohidrat) şi AMCA (IgG
anti-manobioside carbohidrate). Aceşti biomarkeri au fost descrişi pentru prima
dată în 2006 în scopul diferenţierii celor 2 subtipuri ale BII (RCUH şi BC) (30).
Boala Crohn s-a asociat cu prezenţa anticorpilor ALCA şi ACCA sau ASCA Ig G,
cu o sensibilitate de 77% şi o specificitate de 91%. O altă concluzie importantă a
fost că 44% din pacienţii cu boală Crohn ASCA negativi au prezentat anticorpi
ACCA şi ALCA. Anticorpii antiglicani nu sunt prezenţi în colita ulcerativă (31).
Un studiu care a analizat o cohortă de 1538 pacienţi (913 cu BC, 272 cu
RCUH, 40 cu BII nedeterminată, 113 pacienţi cu inflamaţie gastrointestinală non-
BII şi 200 de subiecţi sănatoşi) a arătat că folosirea anticorpilor antiglicani de
generaţia a II-a nu aduce informaţii superioare faţă de combinaţia clasică ASCA şi
p-ANCA; pacienţii cu titru crescut de anticorpi antiglicani au probabilitate mai
mare pentru interesare ileală şi pentru o evoluţie mai severă a bolii, cu complicaţii
precum: fistule, stricturi şi intervenţii chirurgicale multiple (32).
Cei mai recenţi anticorpi antiglicani (anti L şi anti C) s-au dovedit mai
eficienţi faţă de combinaţia clasică (ASCA şi p-ANCA) atât în diferenţierea celor 2
forme de BII cât şi pentru diferenţierea BC cu localizare izolată colonică de colita
ulcerativă (p=0.02) (33).
CBir 1
Lodes şi colab. au identificat un antigen bacterian care poate induce
experimental colita la şoareci. Acest antigen a fost flagellina, C-Bir1. Anticorpii
anti-CBir1 au fost prezenţi în titru crescut la pacienţii cu BC comparativ cu cei cu
RCUH. Deşi anticorpii anti-CBir1 nu sunt folosiţi în scop diagnostic, prezenţa lor
se asociază cu multe complicaţii ale bolii Crohn: interesarea intestinului subţire,
prezenţa stenozelor şi a perforaţiilor interne (34,35).
Anti-I2
Un alt marker întâlnit la pacienţii cu boală Crohn este anticorpul anti-I2 care
aparţine microorganismului Pseudomonas fluoresces (36). La pacienţii cu BC,
prezenţa acestui anticorp se corelează cu interesarea intestinului subţire, cu boala
fibro-stenotică şi complicaţii care impun intervenţii chirurgicale ale intestinului
subţire. Acest marker este util pentru identificarea pacienţilor cu BC care ar
beneficia de terapia antibiotică (37).
Rolul acestui anticorp în diagnosticul şi diferenţierea celor 2 forme,
RCUH/BC, este dovedit de un studiu care a cuprins 121 de pacienţi cu BC, 42 cu
RCUH şi 42 fără BII. Anti-I2 a fost prezent la 43% din pacienţii cu boala Crohn,
9% din cei cu RCUH şi 5% din pacienţii fără BII (38). Copiii cu BII au prezentat
un titru semnificativ crescut al anticorpilor anti I2 versus copiii fără BII (43%
seropozitivi BII vs 15% seropozitivi non-BII). Reactivitatea I2 nu a fost utilă însă
pentru diferenţierea RCUH/BC la copii (39).
Anti-OmpC
Porina C situată la nivelul membranei externe (OmpC) este o proteină ce
aparţine bacteriei Escherichia coli şi poate reacţiona cu p-ANCA. Prezenţa anti-
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 225
Boala Chirurgia
Perforaţie Boala
Biomarker intestinului Stenoze intestinului
internă perianală
subţire subtire
ASCA + + + + Neasociat
p-ANCA - - Neasociat - Neasociat
I2 + + Neasociat + Neasociat
OmpC Neasociat + + + Neasociat
Markerii fecali
BII sunt afecţiuni cronice cu episoade recurente de acutizare. Aprecierea
inflamaţiei intestinale rămâne încă dificilă. Markerii sistemici ai inflamaţiei (CRP
şi VSH) au sensibilitate şi specificitate mică şi au o corelaţie slabă cu parametrii
clinici şi endoscopici de activitate. De obicei metoda cea mai fidelă este endo-
scopia cu biopsia din mucoasa intestinală, metodă invazivă, nu întotdeauna bine
acceptată de pacient. De asemenea, în boala Crohn, endoscopia poate să nu ajungă
la sediul leziunilor.
Spre deosebire de markerii serici care pot fi crescuţi în multe condiţii,
markerii fecali ai inflamaţiei în absenţa infecţiei intestinale par a fi mai specifici
pentru BII. Produşii leucocitelor eliminaţi în materiile fecale sunt cei mai promi-
ţători biomarkeri; calprotectina şi lactoferina sunt cei mai studiaţi în ultimii ani.
Calprotectina
Metoda „gold standard” pentru a evalua inflamaţia intestinală este endo-
scopia, în timp ce excreţia fecală a granulocitelor marcate cu Indiu111 sau
Techneţiu99 este considerată metoda „silver standard”. Aceasta metodă presupune
recoltare de sânge, marcarea în vitro a granulocitelor cu izotopul, reintroducerea
sângelui şi măsurarea excreţiei fecale a izotopului pe parcursul mai multor zile.
Acest test este folosit în scop de cercetare; în mod clar, nu este practic ca diag-
nostic de rutină în practica clinică.
Calprotectina este o proteină care leagă calciu (heterodimerul S100A8/A9) şi
reprezintă 60% din proteiele citoplasmei neutrofilelor (42). La locul inflamaţiei
intestinale, acumularea neutrofilelor determină eliminarea calprotectinei în mate-
riile fecale, aceasta fiind rezistentă la degradare bacteriană. S-a dovedit că excreţia
calprotectinei fecale se corelează cu rezultatele testului cu Indium111 (43).
Calprotectina eliberată de neutrofile inhibă proliferarea bacteriană prin com-
petiţie pentru zinc şi induce apoptoza celulară, inclusiv a celulelor tumorale şi a
fibroblaştilor.
Până în prezent nu s-a dovedit nici o interferenţă între calprotectina fecală şi
principiile alimentare din dietă. Utilizarea constantă a antiinflamatoarelor non-
steroidiene (AINS) poate fi cauza unei enteropatii şi, de aceea, se recomandă opri-
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 227
cocitelor marcate cu Indiu111 (50). Calprotectina fecală se corelează mai bine cu sco-
rurile endoscopice (SES–CD şi Indexul de Activitate Endoscopic Rachmilewitz)
decât cu CRP, numărul de leucocite sau scorul CDAI (51,52). Un studiu efectuat în
rândul copiilor a arătat că valoarea calprotectinei este de asemenea crescută şi la
copiii cu boli inflamatorii cronice active (53).
Calprotectina fecală
Calprotectina – Calprotectina
normală > 50 µg/g
SII probabil Colonscopie
Anticorpi Concentraţie
Teste adiţionale Strategie
anti IFX IFX
Schimbare cu alt anti
Prezenţi TNF; sau agent cu alt
mecanism de acţiune
Schimbare cu agent
Fereastră Boală activă la endo-
cu alt mecanism de
terapeutică scopie/radiologie
acţiune
Fereastră Boală inactivă la Investigare pentru o
terapeutică endoscopie/radiologie altă cauză
Creşterea dozei sau
Subterapeutic fre-cvenţei; schimbare
cu alt anti TNF;
Schimbare cu alt anti
Subterapeutic TNF; agent cu alt
meca-nism de acţiune
Concentraţia subterapeutică a infliximab (IFX): <12 µg/ml la 4 săptămâni
Bibliografie
1. Desai D, Faubion WA, Sandborn WJ. Review article: biological activity markers in inflammatory
bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: 247–255.
2. Lewis JD. The Utility of Biomarkers in the Diagnosis and Therapy of Inflammatory Bowel
Disease, Gastroenterology. 2011 May ; 140(6): 1817–1826.
3. Benazzato L, D'Inca R, Grigoletto F, Perissinotto E, et al. Prognosis of severe attacks in ulcerative
colitis: effect of intensive medical treatment. Dig Liver Dis 2004;36:461–6.
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 235
27. Dubinsky MC, Mei L, Friedman M, et al. Genome wide association (GWA) predictors of anti-
TNFalpha therapeutic responsiveness in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel
Dis. 2010; 16:1357–66.
28. Melmed GY, Fleshner P, Bardakcioglu O, et al. Family history and serology predict Crohn’s
disease after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2008,51:100–108.
29. Hui T, Landers C, Vasiliauskas E, et al. Serologic responses in indeterminate colitis patients
before ileal pouch-anal anastomosis may determine those at risk for continuous pouch
inflammation. Dis Colon Rectum 2005, 48:1254–1262.
30. Dotan N, Altstock RT, Schwarz M, et al. Anti-glycan antibodies as biomarkers for diagnosis and
prognosis. Lupus 2006, 15:442–450.
31. Dotan I, Fishman S, Dgani Y et al.: Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel
serologic markers in Crohn’s disease. Gastroenterology 2006, 131:366–378.
32. Ferrante M, Henckaerts L, Joossens M, et al. New serological markers in inflammatory bowel
disease are associated with complicated disease behaviour. Gut 2007, 56:1394–1403.
33. Seow CH, Stempak JM, Xu W, et al.: Novel anti-glycan antibodies related to inflammatory bowel
disease diagnosis and phenotype. Am J Gastroenterol 2009, 104:1426–1434.
34. Lodes MJ, Cong Y, Elson CO et al. Bacterial flagellin is a dominant antigen in Crohn disease. J
Clin Invest 2004, 113:1296–1306.
35. Targan SR, Landers CJ, Yang H et al. Antibodies to CDir1 flagellin define a unique response that is
associated independently with complicated Crohn’s disease. Gastroenterology 2005,128:2020–2028.
36. Wei B, Huang T, Dalwadi H et al. Pseudomonas fluorescens encodes the Crohn’s disease-
associated I2 sequence and T-cell superantigen. Infect Immunol 2002;70: 6567-75.
37. Mow WS, Lander CJ, Steinhart AH et al. High-level serum antibodies to bacterial antigens are
associated with antibiotic-induced clinical remission in Crohn’s disease: a pilot study. Dig Dis Sci
2004;49:1280–6.
38. Sutton CL, KimJ,Yamane A et al. Identification of a novel bacterial sequence associated with
Crohn’s disease. Gastroenterology 2000, 119:23–31.
39. Iltanen S, Tervo L, Halttunen T, et al. Elevated serum anti-I2 and anti-OmpW antibody levels in
children with BII. Inflamm Bowel Dis 2006, 12:389–394.
40. Cohavy O, Bruckner D, Gordon LK, et al. Colonic bacteria express an ulcerative colitis pANCA-
related protein epitope. Infect Immun 2000, 68:1542–1548.
41. Zholudev A, Zurakowski D, Young W, et al.: Serologic testing with ANCA, ASCA, and anti-
OmpC in children and young adults with Crohn’s disease and ulcerative colitis: diagnostic value
and correlation with disease phenotype. Am J Gastroenterol 2004, 99:2235–2241.
42. Dale I, Brandtzaeg R Fagerhol MK, et al. Distribution of a new myelomonocytic antigen (L1) in
human peripheral blood leukocytes. Immunofluorescence and immunoperoxidase staining
features in comparison with lysozyme and lactoferrin. Am J Clin Pathol 1985;84:24-34.
43. Tibbie JA, Sigthorsson G, Bridger S, et al. Surrogate markers of intestinal inflammation are
predictive of relapse in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol 2000;119:15-22.
44. Konikoff MR, Denson LA. Role of fecal calprotectin as a biomarker of intestinal inflammation in
inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:524-34.
45. Tibbie JA, Sigthorsson G, Foster R, et al. Use of surrogate markers of inflammation and Rome
criteria to distinguish organic from nonorganic intestinal disease. Gastroenterol 2002;123:450-60.
46. Sherwood RA. Faecal markers of gastrointestinal inflammation. J Clin Pathol 2012;65:981–985.
47. Gearry R, Barclay M, Florkowski C, et al. Faecal calprotectin: the case for a novel non-invasive
way of assessing intestinal inflammation. NZ Med J 2005; 118:U1444.
48. Limburg PJ, Ahlquist DA, Sandborn WJ, et al. Fecal calprotectin levels predict colorectal inflam-
mation among patients with chronic diarrhea referred for colonoscopy. Am J Gastroenterol 2000;
95:2831-7.
49. Costa F, Mumolo MG, Ceccarelli L, Bellini M, et al. Calprotectin is a stronger predictive marker
of relapse in ulcerative colitis than in Crohn’s disease. Gut 2005;54:364-8.
50. Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, Roseth A, et al. A simple method for assessing intestinal
inflammation in Crohn’s disease. Gut 2000;47:506-13.
51. Langhorst J, Elsenbruch S, Koelzer J, et al . Noninvasive markers in the assessment of intestinal
inflammation in inflammatory bowel diseases: performance of fecal lactoferrin, calprotectin, and
PMN-elastase, CRP, and clinical indices. Am J Gastroenterol 2008;103:162-169.
Rolul biomarkerilor în diagnosticul şi monitorizarea bolilor inflamatorii intestinale 237
52. Schoepfer AM, Beglinger C, Straumann A et al. Fecal calprotectin correlates more closely with
the Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease (SES-CD) than CRP, blood leukocytes, and the
CDAI. Am J Gastroenterol 2010;105:162-169.
53. Joishy M, Davies I, Ahmed M, et al. Fecal calprotectin and lactoferrin as noninvasive markers of
pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:48-54.
54. Gisbert JP, Bermejo F, Pérez-Calle JL, et al. Fecal calprotectin and lactoferrin for the prediction
of inflammatory bowel disease relapse. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1190-1198.
55. Ho GT, Lee HM, Brydon G, Ting T. et al. Fecal calprotectin predicts the clinical course of acute
severe ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2009;104:673-678.
56. Roseth AG, Aadland E, Grzyb K. Normalization of faecal calprotectin: a predictor of mucosal
healing in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2004; 39:1017–20.
57. Beglinger C.: Utility of faecal markers in BII clinical practice. UEGWeek Syllabus 2013,173-175.
58. Hardt PD, Mazurek S, Toepler M, et al. Faecal tumour M2 pyruvate kinase: a new, screening tool
for colorectal cancer. Br J Cancer 2004;91:980-4.
59. Jeffrey J, Lewis SJ, Ayling RM. Fecal dimeric M2-pyruvate kinase (tumor M2-PK) in the diffe-
rential diagnosis of functional and organic bowel disorders. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1630-4.
60. Chung-Faye G, Hayee B, Maestranzi S et al. Fecal M2-pyruvate kinase (M2-PK): a novel marker
of intestinal inflammation. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:1374-8.
61. Gisbert JP. McNicholl AG, Gomollen F. Questions and answers on the role of fecal lactoferrin as
a biological marker in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1746-54.
62. Parsi MA, Shen BO, Ackkan JP, et al. Fecal lactoferrin for diagnosis of symptomatic patients
with ileal pouch-anal anastomosis. Gastroenterol 2004;126:1280–6.
63. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in BII: useful, magic, or unneces-
sary toys? Gut 2006;55: 426–31.
64. Poullis A, Foster R, Northfield TC, Mendall MA. Review article: faecal markers in the asses-
sment of activity in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:675–81.
65. Langhorst J, Elsenbruch S, Mueller T et al. Comparison of 4 neutrophil-derived proteins in feces
as indicators of disease activity in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:1085–91.
66. Renda MC, Cottone M. Prevalence of CARD15/NOD2 mutations in the Sicilian population. Am J
Gastroenterol 2008; 103: 248-249.
67. Daniel F, Loriot MA, Seksik P et al Multidrug resistance gene-1 polymorphisms and resistance to
cyclosporine A in patients with steroid resistant ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2007;13:19-23.
68. Hlavaty T, Pierik M, Henckaerts L et al. Polymorphisms in apoptosis genes predict response to
infliximab therapy in luminal and fistulizing Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22:
613-626.
69. Beaugerie L. Clinical, serological and genetic predictors of inflammatory bowel disease course.
World J Gastroenterol 2012 August 7; 18(29): 3806-3813.
70. Osterman M, Kundu R, Lichtenstein G et al. Association of 6-thioguanine nucleotide levels and
inflammatory bowel disease activity: a meta-analysis. Gastroenterology. 2006; 130:1047–53.
71. Baert F, Noman M, Vermeire S et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of
infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med. 2003; 348:601–8.
72. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch Wet al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for
Crohn's disease. N Engl J Med. 2010; 362:1383–95.
73. Karmiris K, Paintaud G, Noman M ET AL. Influence of trough serum levels and immunogenicity
on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn's disease. Gastroenterology. 2009;
137:1628–40.
74. Seow CH, Newman A, Irwin SP ET.AL Trough serum infliximab: a predictive factor of clinical
outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut. 2010; 59:49-54.
75. Afif W, Loftus EV Jr, Faubion WA et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-
chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastro-
enterol. 2010; 105:1133–9.
238 Bolile inflamatorii intestinale
Complicaţiile
bolilor inflamatorii intestinale
Roxana Radion, Mihaela Dimache, Anca Trifan,
Ioan Sporea, Camelia Cojocariu
Obiective operaţionale
• Cunoaşterea posibilelor complicaţii ale bolilor inflamatorii intestinale.
• Megacolonul toxic: diagnostic şi tratament.
• Manifestări perianale: fistule şi abcese.
• Stenozele: complicaţii de temut ale bolilor inflamatorii intestinale.
• Hemoragia digestivă inferioară: urgenţă medico-chirurgicală.
• Malignizare: cancerul colorectal, complicaţia pe termen lung.
Introducere
Bolile inflamatorii intestinale (BII) – rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH),
boala Crohn (BC), colita nedeterminată – sunt afecţiuni complexe, cu largă răs-
pândire pe glob, evoluţie cronică, cu remisiuni şi recăderi frecvente, intensitate
variabilă a simptomelor şi grevate de o multitudine de complicaţii. BII sunt consi-
derate boli sistemice întrucât pe lângă manifestările de la nivelul tubului digestiv
sunt adesea însoţite de complicaţii extraintestinale şi de simptome sistemice pre-
cum febră, transpiraţii, stare generală alterată şi scădere ponderală. Manifestări
extraintestinale (MEI) precum aftele orale, eritemul nodos, artritele, episcleritele
reflectă o boală activă, în timp ce pyoderma gangrenosum, colangita sclerozantă pri-
mitivă, uveita, spondilita ankilopoietică, litiaza renală, calculii biliari pot să apară
independent de puseul de activitate al bolii (1). MEI apar în aproximativ 20%-25%
din cazuri (2) şi de multe ori pot determina o simptomatologie mai semnificativă
decât a bolii intestinale în sine.
Complicaţii intestinale
BII pot fi asociate cu o multitudine de complicaţii gastrointestinale, inclusiv
riscul de hemoragie, perforaţie, stenoze, fistule,afecţiuni perianale şi complicaţii
ale acestora (cum ar fi abcesele perianale sau pelvine), megacolon toxic (compli-
când colitele acute severe) sau malignizare (cancer colorectal, colangiocarcinom).
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 239
Megacolonul toxic
Megacolonul toxic sau dilataţia acută toxică a colonului este o complicaţie
severă cu potenţial letal, întâlnită în mod particular în RCUH şi mai rar în BC, care
apare în general în formele severe, pancolice, obişnuit la primul episod. Caracte-
risticile sale principale sunt distensia totală sau segmentară a colonului evidenţiată
prin metode radiologice (diametrul colonului transvers mai mare de 6 cm) asociată
cu prezenţa suplimentară a toxicităţii sistemice (spre deosebire de alte tipuri şi cauze
de dilatare a colonului cum ar fi sindromul Ogilvie sau boala Hirschsprung) (3-5).
Date epidemiologice. Date exacte cu privire la epidemiologia megacolonului
toxic sunt rare, iar incidenţa acestuia variază în funcţie de etiologie. Studii epide-
miologice anterioare s-au centrat asupra incidenţei megacolonului toxic la pacienţii
cu BII. Într-un studiu retrospectiv, Greenstein şi col. (6) au analizat 1236 de pa-
cienţi cu BII internaţi în spital în perioada 1960-1979. Au fost identificate 75 de
cazuri de megacolon toxic (6%), dintre acestea 10 % la pacienţi cu RCUH şi 2,3%
în BC. Într-un studiu prospectiv mai recent cazuri de megacolon toxic au fost
raportate la 7,9% dintre pacienţii internaţi cu RCUH (7). Se consideră că pacienţii
cu vârsta mai mare de 65 de ani au un risc mai ridicat de a dezvolta forme severe
de BII şi complicaţii ale acestora, inclusiv megacolon toxic (8). Un număr tot mai
mare de pacienţi consideraţi anterior ca având un risc scăzut de megacolon toxic
precum femeile peripartum, copiii si adolescenţii pot dezvolta la rândul lor compli-
caţii de acest tip (9). Există raportat în literatură cazul unei femei gravide cu mega-
colon toxic care complică o BC severă (10). Având în vedere lipsa izbitoare de date
actuale fiabile privind epidemiologia megacolonului toxic, sunt necesare studii
suplimentare care să ţină cont de progresele terapeutice, factorii etiologici şi schim-
bările demografice din ultimii ani (11).
Etiologie. Megacolonul toxic este considerat în general o complicaţie a BII,
în mod particular a RCUH şi într-o mai mică măsura a BC (12). Într-un studiu
retrospectiv recent, Ausch şi col. (13), evaluează 70 de pacienţi trataţi chirurgical
pentru megacolon toxic în perioada 1985-2004. În 32 de cazuri (46%). RCUH a
fost identificată ca principala cauză a bolii în 32 de cazuri (46%), urmată de colită
infecţioasă (34% din cazuri) şi colita ischemică (11% din cazuri). Un caz de mega-
colon toxic a avut ca etiologie BC (2%). Factori precipitanţi: utilizarea nejudi-
cioasă a opiaceelor şi a anticolinergicelor, hipokaliemia, efectuarea intempestivă a
clismei baritate şi a colonoscopiei, chiar pregătirea pentru acestea reprezintă factori
precipitanţi.
Fiziopatologia exactă a megacolonului toxic nu este pe deplin înţeleasă. Cu
toate acestea,există o asociere între modificările inflamatorii ale colonului şi scă-
derea contractilităţii muşchiului neted (14). Procesele inflamatorii limitate la nive-
lul mucoasei şi a straturilor superficiale ale submucoasei în cazurile de BII necom-
plicate, se extind până la nivelul muscularei proprii în megacolonul toxic, iar gra-
dul de dilataţie colonică pare a fi determinat de adâncimea inflamaţiei (15). Mai
mult, un număr de mediatori ai inflamaţiei,printre care oxidul nitric (NO) sunt cu-
noscuţi a avea un efect inhibitor asupra motilităţii colonului, producând relaxarea
240 Bolile inflamatorii intestinale
fibrelor musculare netede de la acest nivel. Nivele crescute ale sintetazei inductibile a
oxidului nitric (iNOS) au fost găsite în mucoasa pacienţilor cu RCUH (16). Un alt
studiu de Mourelle şi col. (17) a detectat niveluri ridicate de iNOS în musculara
proprie a pacienţilor cu megacolon toxic.
Diagnosticul de megacolon toxic are la bază semne clinice de toxicitate
sistemică însoţite de dilataţie colonică, evidenţiată prin metode radiologice. Istori-
cul de boală inflamatorie intestinală dezvăluie, de obicei, semne şi simptome de
colită acută înainte de debutul dilatării colonice. La examinarea fizică, semnele de
toxicitate sistemică predomină, se remarcă sensibilitate abdominală, reducerea zgo-
motelor intestinale, timpanism la percuţie, o aparentă ameliorare a diareei, posibil
constipaţie, distensie abdominală. Tratamentul anterior cu steroizi poate masca
simptomele de toxicitate sistemică (13).
Criterii clinice de megacolon toxic (4)
Criterii principale sunt cel puţin trei dintre următoarele: febră (> 38,6 °C);
tahicardie (> 120/min); leucocitoză (> 10,5 x 109/l); anemie. În plus, este necesară
prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: deshidratare; alterarea nive-
lului de conştienţă; dezechilibre electrolitice; hipotensiune.
Studiile de laborator la pacienţii cu megacolon toxic pot evidenţia mai multe
anomalii, nespecifice: anemia şi leucocitoza cu deplasarea la stânga a formulei
leucocitare sunt frecvent întâlnite alături de creşterea vitezei de sedimentare a
hematiilor şi a proteinei C reactive. Dezechilibrele electrolitice sunt unele dintre
principalele criterii de megacolon toxic propuse de Jalan şi col. Hipopotasemia şi
hipoalbuminemia sunt asociate cu diaree severă, hipovolemia şi un prognostic
nefavorabil.
Explorări imagistice
Radiografia abdominală pe gol. Diagnosticul de megacolon toxic are la bază
detectarea dilatării colonice. Caracteristici tipice observate la radiografiile abdomi-
nale simple includ dilatarea colonului mai mare de 6 cm, nu rareori până la 15 cm
(18). Fazio a evidenţiat în megacolonul toxic un diametru mediu de 9,2 cm al
colonului (19). De obicei, ascendentul şi colonul transvers sunt cel mai mult dila-
tate. Alte caracteristici radiologice includ nivele hidroaerice la nivelul colonului şi
pierderea sau perturbarea haustraţiilor colonice.
Ecografia abdominală relevă subţierea pereţilor colonici cu pierderea
haustraţiilor, dilatarea intestinului gros peste de 6 cm, modificări similare celor
descrise de radiografia abdominală pe gol (20). Aceste caracteristici sunt nespe-
cifice fiind posibilă diferenţierea între megacolon toxic şi alte cauze de dilatare
colonică doar în context individual.
Computer-tomografia (CT). Într-un studiu retrospectiv Imbriaco şi Balthazar
au examinat computer-tomografic 18 pacienţi cu megacolon toxic. CT a fost utilă
în diagnosticarea semnelor de colită severă, precum îngroşarea difuză a peretelui
colonic, haustră îngroşată cu benzi de densitate înaltă şi joasă ("semnul acordeo-
nului"), aspect multistrat cauzat de diferite densităţi de submucoasă edematoasă şi
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 241
Malignizarea
Cancerul colorectal (CCR) a fost descris pentru prima dată în asociere cu BII
încă din 1925 (71) şi reprezintă 10%-15% din cauzele de deces la pacienţii cu
BII (72), fiind cea mai de temut complicaţie pe termen lung a BII. Datorită celor
două vârfuri ale incidenţei BII (unul între 15 şi 30 de ani, celălalt între 50 şi 80 de
ani) (73), media de vârstă pentru dezvoltarea CCR asociat BII (BII-CCR) este mai
mică decât cea observată în cazurile sporadice de CCR (74). Riscul de apariţie a
CCR este de 20 de ori mai mare la pacienţii cu BII faţă de populaţia generală.
Pacienţii cu un istoric îndelungat de BII (ai mare de 10 ani) şi cu pancolită au cel
mai mare risc de dezvoltare a CCR, iar cei cu BC cu afectare ileală prezintă risc
crescut de dezvoltare a adenocarcinomului de intestin subţire. O metaanaliză relativ
recentă, realizată de Eaden şi colaboratorii (75), a demonstrat că riscul estimat de
apariţie a CCR la pacienţii cu BII este de 2%, 18%, 30% la 10, 20 respectiv 30 de
ani de evoluţie a RCUH. Pentru BC, riscul de apariţie a CCR este de 2.9 % la 10
ani de la debut, 5.6 % după 20 de ani de evoluţie şi 8.3 % la 30 de ani (76).
Factori de risc asociaţi cu CCR şi BII sunt reprezentaţi de (77): durata de
evoluţie a bolii; localizarea şi extinderea anatomică; prezenţa concomitentă a
colangitei sclerozante; istoricul de cancer familial; vârsta de debut; prezenţa
pseudopolipilor şi a stricturilor; gradul displaziei.
Secvenţa displazie – „cancerul” este un concept util, dar extrem de complex
în BII-CCR. Histologic, „displazia” se defineşte ca ansamblu de modificări epite-
liale tipic neoplazice care pot evolua direct spre carcinom invaziv. Este sinonim cu
termenul de neoplazie intraepitelială adoptat de OMS (78).
Clasificarea displaziei recunoaşte următoarele grade (79): 1. absenţa displa-
ziei; 2. atipii indefinite pentru displazie; 3. displazie de grad scăzut; 4. displazie de
grad înalt; 5. adenocarcinom.
Din punct de vedere al aspectului endoscopic-macroscopic, leziunile displa-
zice sunt plate sau elevate (după cum pot fi identificate, sau nu, la colonoscopia
standard) (80). Displazia „plană” în BII se întâlneşte frecvent în pancolite cu
activitate inflamatorie crescută. Macroscopic aceste tipuri de leziuni nu sunt identi-
ficate la examenul colonoscopic standard, fiind necesare biopsii seriate sau utili-
zarea unor metode colonoscopice avansate precum cromoendoscopie, endoscopia
cu autoflorescenţă, endoscopia cu magnificaţie asociată cu NBI. Displazia elevată
include o multitudine de modificări, precum polipi, noduli, plăci, fiecare putând fi
înconjurată sau nu de leziuni de displazie plată. Nu este întotdeauna o tranziţie
clară, în trepte de la normal, prin displazie de grad redus şi displazie de grad înalt,
la cancer (81). Cancerul colorectal poate avea loc fără detectarea prealabilă a
displazie, iar dislapzia de grad jos poate regresa sau progresa direct la cancer, fără a
se întâlni displazia de grad înalt (82). Rata mare de cancer sincron şi metacron
asociată cu identificarea displazie de grad înalt la biopsii, de obicei, conduce la
proctocolectomie (83). Displazia de grad scăzut este un factor de risc independent
pentru CCR şi este adesea găsită în leziuni plate, care sunt dificil de vizualizat
endoscopic. Problema este că displazia de grad redus din leziunile plate poate fi
însoţită de displazie de grad înalt sau cancer în altă porţiune colonică. Studiile
sugerează că 16% -27 % dintre pacienţii care au suferit colectomii pentru displazii
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 247
de grad scăzut au CCR sincron (84). Displazia poate fi întâlnită inclusiv lângă sau
în zonele cu leziuni de tip adenomatos (noduli, polipi, mase) – DALM (85). Pre-
zenţa displaziei necesită confirmare histopatologică. Opiniile diferă cu privire la
modul în care ar trebui să fie gestionate: colectomie versus supraveghere colono-
scopică, dar prezenţa zonelor cu displazie de grad scăzut multifocale este un argu-
ment solid pentru colectomie.
Supraveghere şi monitorizare
Conform protocoalelor pentru screeningul CCR, pacienţii cu BII ce depă-
şeşte rectul, cu o evoluţie de cel puţin 8 ani, trebuie evaluaţi colonoscopic şi
biopsiaţi la fiecare 1-2 ani pentru detectarea precoce a displaziei. Pentru pacienţii
care asociază colangită sclerozantă primitivă se recomandă ca supravegherea să
înceapă imediat de la data diagnosticului, deoarece aceşti pacienţi prezintă frecvent
inflamaţie colică subclinică nedetectată pe o perioadă îndelungată (86). Societatea
Britanică de Gastroenterologie recomandă examinarea colonoscopică tot după 8-10
ani de evoluţie decizând următoarea reevaluare pe baza extinderii, duratei bolii
precum şi asocierii cu CSP (87).
Programul de supraveghere endoscopică recomandă: obţinerea de biopsii
din 4 cadrane din mucoasa aparent normală la fiecare 10 cm, pentru rectosigmoid
la 5 cm (mai mult de 33 biopsii); biopsierea tuturor leziunilor suspecte; biopsierea
mucoasei adiacente leziunilor; biopsierea stenozelor din BC; efectuarea clismei
baritate în cazul stenozelor ce nu pot fi depăşite endoscopic; efectuarea colonosco-
piei în perioada de remisie a bolii.
Scopul principal al programelor de supraveghere în BII este de a detecta
modificări displazice timpurii. Leziunile polipoide necesită excizie cu biopsierea
ariilor învecinate. Dacă nu se constată modificări premaligne se recomandă supra-
veghere uzuală, iar prezenţa displaziei de orice grad este indicaţie fermă de colec-
tomie totală. În situaţia în care displazia sau neoplazia implică mucoasa rectală,
colectomia cu ileostomie este de preferat în locul anastomozei cu „pouch” ileo-anal
(88). Pentru polipii cu aspect endoscopic şi histologic de adenom (adenoma-like
DALM) fără alte modificări de displazie se recomandă polipectomie şi suprave-
ghere ulterioară intensificată (89). Se poate adopta această strategie numai dacă
leziunea a fost complet îndepărtată, displazia este absentă în marginile de rezecţie,
nu există alte leziuni displazice în celelalte segmente colice (90). În contrast, pentru
leziunile DALM non-adenom-like (plăci, noduli neregulaţi, leziuni stenozante) se
recomandă colectomie totală (91) întrucât riscul lor de malignizare este foarte
ridicat atingând 58% (92).
Chemoprevenţia
Ca în orice patologie, prevenirea este mai eficientă decât vindecarea. Prin
concentrarea pe factorii de risc care predispun la BII-CCR se speră la reducerea
incidenţei acestei complicaţii. Chemoprevenţia se referă la orice medicament sau
substanţă care ar putea reduce riscul de apariţie a CCR. Cunoscându-se rolul infla-
maţiei ca şi factor de risc pentru cancerul colorectal, studiile s-au concentrat pe
utilizarea de medicamente antiinflamatorii pentru a preveni dezvoltarea displaziei
şi a neoplaziei (93).
248 Bolile inflamatorii intestinale
Bibliografie
27. Judge TA, Lichenstein GR. Fistulizing Crohn's Disease. Kirsner's Inflammatory Bowel Diseases.
6th ed. New York: W. B. Saunders; 2004:700-716.
28. Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD. A classification of fistula-in-ano. Br J of Surg 1976;63:1-2.
29. Schwartz DA, Pemberton JH, Sandborn WJ. Diagnosis and treatment of perianal fistulas in
Crohn disease. Ann Intern Med 2001;135:906-918.
30. Jennifer Jones, MD, William Tremaine, MD. Evaluation of Perianal Fistulas in Patients With
Crohn's Disease. Med Gen Med 2005;7(2):16.
31. UpToDate. The role of imaging tests in the evaluation of anal abscesses and fistulas. UpToDate,
Inc.; 2005. Available at: http://patients. uptodate. com/topic. asp?file=gi_dis/24663Accessed
April 27, 2005.
32. Yan-Fei Zhu, Guo-Qing Tao, Ning Zhou and Chen Xiang. Current treatment of rectovaginal
fistula in Crohn’s disease. World J Gastroenterol 2011;17(8):963-967.
33. Yamaguchi A, Matsui T, Sakurai T, et al. The clinical characteristics and outcome of intra-
abdominal abscess in Crohn's disease. J Gastroenterol 2004;39:441-8.
34. Jawhari A, Kamm MA, Ong C, et al. Intra-abdominal and pelvic abscess in Crohn's disease:
Results of noninvasive and surgical management. Br J Surg 1998;85:367-71.
35. Garcia JC, Persky SE, Bonis PA, et al. Abscesses in Crohn's disease: Outcome of medical versus
surgical treatment. J Clin Gastroenterol 2001;32:409-12.
36. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. The Practice Parameters Committee of the
American College of Gastroenterology. Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastro-
enterol 2009; 104:465–483; doi:10. 1038/ajg. 2008. 168; published online 6 January 2009.
37. Sandborn WJ. Optimizing anti-tumor necrosis factor strategies in inflammatory bowel disease.
Curr Gastroenterol Rep 2003;5:501-505.
38. Jakobovits J, Schuster MM. Metronidazole therapy for Crohn's disease and associated fistulae.
Am J Gastroenterol 1984;79:533-540.
39. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M et al. Incidence and importance of antibody responses to
infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol
Hepatol 2004;2:542-553.
40. Casola G, Van Sonnenberg E, Neff C. Abscesses in Crohn's disease: Percutaneous drainage.
Radiology 1987;163:19-22.
41. Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-term evolution of disease behaviour of Crohn`s disease.
Inflamm Bowel Dis 2002;8:244–50.
42. Fukumoto A, Tanaka S, Yamamoto H, et al. Diagnosis and treatment of small-bowel stricture by
double balloon endoscopy. Gastrointest Endosc 2007;66:S108-12.
43. Nikolaus S, Schreiber S. Diagnostics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2007;
133:1670-89.
44. Loly C, Belaiche J, Louis E. Predictors of severe Crohn's disease. Scand J Gastroenterol
2008;43:948–54.
45. Louis E, Michel V, Hugot JP, et al. Early development of stricturing or penetrating pattern in
Crohn's disease is influenced by disease location, number of flares, and smoking but not by
NOD2/CARD15 genotype. Gut 2003;52:552-7.
46. Adler J, Rangwalla SC, Dwamena BA, et al. The prognostic power of the NOD2 genotype for
complicated Crohn's disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:699-712.
47. Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, et al. Natural history of Crohn's disease in a population-
based cohort from Cardiff (1986–2003): a study of changes in medical treatment and surgical
resection rates. Gut 2010;59:1200-6.
48. Maglinte DD, Bender GN, Heitkamp DE, et al. Multidetector-row helical CT enteroclysis.
Radiol Clin North Am 2003;41:249-62.
49. Fiorino G, Bonifacio C, Peyrin-Biroulet L, et al. Prospective comparison of computed tomo-
graphy enterography and magnetic resonance enterography for assessment of disease activity and
complications in ileocolonic Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1073-80.
50. Negaard A, Paulsen V, Sandvik L, et al. A prospective randomized comparison between two
MRI studies of the small bowel in Crohn's disease, the oral contrast method and MR entero-
clysis. Eur Radiol 2007;17:2294-301.
Complicaţiile bolilor inflamatorii intestinale 251
51. 51. T. Mueller, B. Rieder, G. Bechtner, A. Pfeiffe-The Response of Crohn's Strictures to Endo-
scopic Balloon Dilation. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(6):634-639.
52. Farmer RG, Whelan G, Fazio VW. Long-term follow-up of patients with Crohn's disease.
Relationship between the clinical pattern and prognosis. Gastroenterology 1985;88:1818-25.
53. Armuzzi A, Van Assche G, Reinisch W, et al. Results of the 2nd scientific workshop of the
ECCO (IV): therapeutic strategies to enhance intestinal healing in inflammatory bowel disease. J
Crohn's Colitis 2012;6:492-502.
54. Florian Rieder, Ellen M Zimmermann, Feza H Remzi, William J Sandborn. Crohn's Disease
Complicated by Strictures. Gut 2013;62(7):1072-1084.
55. Froehlich F, Juillerat P, Pittet V, et al. Maintenance of surgically induced remission of Crohn's
disease. Digestion 2007;76:130-5.
56. Scimeca D, Mocciaro F, Cottone M, et al. Efficacy and safety of endoscopic balloon dilation of
symptomatic intestinal Crohn's disease strictures. Dig Liver Dis 2011;43:121-5.
57. Hoffmann JC, Heller F, Faiss S, et al. Through the endoscope balloon dilation of ileocolonic
strictures: prognostic factors, complications, and effectiveness. Int J Colorectal Dis 2008;23:
689-696.
58. Attar A, Maunoury V, Vahedi K, et al. Safety and efficacy of extractible self-expandable metal
stents in the treatment of Crohn's disease intestinal strictures: a prospective pilot study. Inflamm
Bowel Dis 2012;18:1849–54.
59. Branche J, Attar A, Vernier-Massouille G, et al. Extractible self-expandable metal stent in the
treatment of Crohn's disease anastomotic strictures. Endoscopy 2012;44(Suppl. 2) 325-6.
60. Roy P, Kumar D. Strictureplasty. Br J Surg 2004;91:1428-37.
61. Jobanputra S, Weiss EG. Strictureplasty. Clin Colon Rectal Surg 2007;20:294-302.
62. Pardi DS, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Alexander GL, Balm RK, Gostout CJ. Acute
major gastrointestinal hemorrhage in inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1999;
49:153-157.
63. Robert JR, Sachar DB, Greenstein AJ. Severe gastrointestinal hemorrhage in Crohn‘s disease.
Ann Surg 1991;213:207-211.
64. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, et al. World Gastroenterology Organization Practice
Guidelines for the Diagnosis and Management of IBD in 2010. Inflamm Bowel Dis 2010;6:
112-124.
65. Belaiche J, Louis E, D’Haens G, Cabooter M, et al. Acute lower gastrointestinal bleeding in
Crohn’s disease: characteristics of a unique series of 34 patients. Belgian IBD Research Group.
Am J Gastroenterol 1999;94:2177-2181.
66. Lazarev M, Ullman T, Schraut WH, Kip KE, Saul M, Regueiro M. Small bowel resection rates
in Crohn’s disease and the indication for surgery over time: experience from a large tertiary care
center. Inflamm Bowel Dis 2010;16:830-835.
67. Papi C, Gili L, Tarquini M, Antonelli G, Capurso L. Infliximab for severe recurrent Crohn’s
disease presenting with massive gastrointestinal hemorrhage. J Clin Gastroenterol 2003;36:
238-241.
68. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, Lichtiger
S, D’Haens G, Diamond RH, Broussard DL, et al. Infliximab, azathioprine, or combination
therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010;362:1383-1395.
69. Satimai A, Surasak E, Infliximab stopped severe gastrointestinal bleeding in Crohn's disease.
World J Gastroenterol 2012;18(21):2730-2734.
70. Crohn BB. The sigmoidoscopic picture of chronic ulcerative colitis (non-specific) Amer J Med
Sci 1925;170:220-228.
71. Munkholm P. Review article: the incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory
bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18 Suppl 2:1-5.
72. Calkins BM, Lilienfeld AM, Garland CF, Mendeloff AI. Trends in incidence rates of ulcerative
colitis and Crohn’s disease. Dig Dis Sci 1984;29:913-920.
73. Munkholm P, Loftus EV, Reinacher-Schick A, Kornbluth A, Mittmann U, Esendal B. Prevention
of colorectal cancer in inflammatory bowel disease: value of screening and 5-aminosalicylates.
Digestion 2006;73:11-19.
252 Bolile inflamatorii intestinale
74. Eaden, J. A, Abrams, K. R &Mayberry, J. F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis:a
meta-analysis. Gut 2001;48:526-535, ACG 2011.
75. Canavan C, Abrams KR, Mayberry J. Metaanalysis:colorectal and small bowel cancer risk in
patients with Croh’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1097-1104.
76. Annual Postgraduate Course, American College of Gastroenterology, Prevention of Cancer in
IBD, Thomas A Ulman, 2011, 196-198.
77. Hamilton SR, Aaltonen LA, eds, Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System,
Lyon, France: IARC Press;2000. World Health Organization Classification of Tumours;vol 2.
78. Riddell RH, Goldman H, Ransohoff DF, et al. Dysplasia in inflammatory bowel disease; stan-
dardized classification with provisional clinical applications. Hum Pathol 1983;14 (11);931-968.
79. Harpaz N, Polydorides A. Colorectal Dysplasia in IBD. Pathology, Clinical Implications, and
Pathogenesis. Arch Pathol Lab Med 2010;134:876-895.
80. Zisman TL, Rubin DT. Colorectal cancer and dysplasia in inflammatory bowel disease. World J
Gastroenterol 2008;14:2662-2669.
81. Itzkowitz SH. Molecular biology of dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease.
Gastroenterol Clin North Am 2006;35:553-571.
82. Itzkowitz SH, Present DH. Consensus conference: Colorectal cancer screening and surveillance
in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:314-321.
83. Ullman T, Croog V, Harpaz N, Sachar D, Itzkowitz S. Progression of flat low-grade dysplasia to
advanced neoplasia in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;125:1311-1319.
84. Odze RD. Adenomas and adenoma-like DALM s in cronic ulcerative colitis:a clinical,
pathological and molecular review. Am J Gastroenterol 1999;94:1746-1750.
85. Eaden JA, Ward BA, Mayberry JF. Guidelines for screening and surveillance of asymptomatic
colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2002;51(Suppl. 5), V10-V12
86. Peter R Mc Nally, GI/Liver secret plus, fourth edition 2010, 304-310.
87. Peppercorn M, Odze R. Colorectal cancer surveillance in inflammatory bowel disease. Up-To-
Date Mar 2013.
88. The AGA Institute Medical Position Panel. AGA Medical Position Statement on the diagnosis
and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010:
138:138:738-745.
89. Friedman S, Odze RD, Farraye FA. Management of neoplastic polyps in inflammatory bowel
disease. Inflamm Bowel Dis 2003;9(4):260-6.
90. Sostegni R, Baronio M, Daperno M, Rocca R, Pera A. Cosa fare se si rileva un polipo del colon
in un soggeto con IBD? Giorn Ital End Dig 2010;33:137-140.
91. Dyson JK, Rutter MD. World J Gastroenterol 2012;18(29):3839–3848.
92. Siegel CA, BE Sands. Risk factors for colorectal cancer in Crohn’s colitis:a acse control study.
Inflam Bowel Dis 2006;12(6);491-496.
93. Tung BY, Emond MJ, Haggitt RC, Bronner MP, Kimmey MB, Kowdley KV, Brentnall TA.
Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative
colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann Intern Med 2001;134:89-95.
94. Pardi DS, Loftus EV, Kremers WK, Keach J, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid as a chemo-
preventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastro-
enterology 2003;124:889-893.
95. Lashner BA, Heidenreich PA, Su GL, Kane SV, Hanauer SB. Effect of folate supplementation
on the incidence of dysplasia and cancer in chronic ulcerative colitis. A case-control study.
Gastroenterology 1989;97:255-259.
96. Lashner BA, Provencher KS, Seidner DL, Knesebeck A, Brzezinski A. The effect of folic acid
supplementation on the risk for cancer or dysplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology
1997;112:29–32.
97. Potack J, Itzkowitz SH. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Gut Liver 2008;2:61-73.
98. Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK,
Rennert G. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2005;352:2184-2192.
Tulburările metabolismului osos în bolile inflamatorii intestinale 253
Obiective educaţionale
• Date generale privind complicaţiile osteometabolice în bolile inflamatorii
intestinale.
• Identificarea factorilor de risc ai osteoporozei.
• Fiziopatologia osteoporozei.
• Tratamentul complicaţiilor osteometabolice din bolile inflamatorii intestinale.
Date generale
Bolile inflamatorii intestinale (BII) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni
idiopatice a căror patogeneză este incomplet elucidată. Modificarea microbiotei
intestinale şi creşterea permeabilităţii intestinale se pare că joacă un rol important
în dezordinea imunologică care determină în timp leziunile gastrointestinale (1).
Manifestările extraintestinale ale bolii Crohn (BC) şi rectocolitei ulcerohe-
moragice (RCUH) sunt numeroase: artropatiile periferice şi centrale (sacroileita,
spondilitele, artrite ale articulaţiilor mici şi mari), boala metabolică a osului, mani-
festări cutanate (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum, sindrom Sweet);
manifestări oculare (uveite, episclerite), boala hepatobiliară, complicaţii vasculare
(tromboze venoase), manifestări cardiopulmonare, anemie feriprivă sau deficienţa
de fier.
Pacienţii cu boli inflamatorii intestinale au un risc crescut de osteoporoză. Pe
plan mondial, osteoporoza constituie în prezent o problemă de sănătate cu impact
semnificativ atât asupra calităţii vieţii pacienţilor cât şi asupra sistemului sanitar.
Riscul fracturilor este principalul indicator în funcţie de care se evaluează efectele
osteoporozei. Dacă în populaţia generală se apreciază că osteoporoza determină
peste 200.000 de fracturi în fiecare an în Marea Britanie (2,3), iar în SUA se esti-
mează că una din 2 femei şi unul din cinci bărbaţi vor avea cel puţin o fractură
secundară osteoporozei (4), incidenţa fracturilor în rândul pacienţilor cu BII este cu
40% mai mare comparativ cu populaţia generală (5).
Osteoporoza este caracterizată printr-o reducere a densităţii minerale osoase
şi microarhitectura deteriorată a ţesutului osos. Factorii de risc pentru osteoporoză
254 Bolile inflamatorii intestinale
studii au fost realizate pe loturi extrem de reduse numeric (din 40 de studii doar 8
au inclus mai mult de 100 de pacienţi), şi în cele mai multe au fost raportate doar
datele de la pacienţii cu BII, fără raportare la populaţia generală (acest aspect pune
sub semnul întrebării rezultatele referitoare la riscul real al fracturilor). Trebuie
subliniat şi faptul că doar un singur studiu a fost caz-control, toate celelate fiind
observaţionale, limitele acestor studii fiind cunoscute (6).
Pentru evaluarea riscului de fractură au fost elaboraţi doi algoritmi: FRAX şi
Qfracture. FRAX constituie un instrument eficient pentru evaluarea riscului de
fractură şi poate fi folosit la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 40 şi 90 de ani,
independent de valorile densităţii minerale osoase. Qfracture are la bază un algo-
ritm ce permite identificarea riscului de fractură de şold sau osteoporotică şi poate
fi utlizat la pacientii cu vârsta cuprinsă între 30 şi 84 de ani (4).
Importanţa scorului T în termenii estimării riscului de fractură diferă în
funcţie de vârstă (6). Spre exemplu, un scor T -2 este ascociat cu o probabilitate de
9.2% de apariţie a unei fracturi în următorii 10 ani la pacientele tratate cu preparate
non-steroidiene cu vârsta peste 50 de ani, dar la 70 de ani această probabilitate este
de două ori mai mare (13) (Tabelul III).
Tabelul III. Probabiliatea (%) estimată pe o perioadă
de 10 ani de apariţie a fracturilor de şold, coloană vertebrală,
humerus sau antebraţ distal la pacienţii trataţi cu preparate
non-steroidiene în functie de scorul T al colului femural (13)
T-score
Vârsta (ani) +1 0 -1 -2 -3 -4
Femei
50 2.4 3.8 5.9 9.2 14.1 21.3
60 3.2 5.1 8.2 13.0 20.2 30.6
70 4.3 7.1 11.5 18.3 28.4 42.3
80 4.6 7.7 12.7 20.5 31.8 46.4
Bărbaţi
50 1.2 2.0 3.4 5.8 9.6 15.9
60 1.6 2.7 4.5 7.3 11.8 18.7
70 2.3 3.8 6.2 10.0 16.0 25.0
80 3.6 5.8 9.3 14.7 22.6 33.3
semnificative statistic în cele două forme de BII. Faptul că la pacienţii cu BII care
rămân în remisiune de durată s-a constatat normalizarea densităţii minerale osoase
sugerează că în patogeneza tulburărilor metabolismului osos la pacienţii cu BII un
rol important îl are procesul inflamator specific acestei patologii (reffit). Mai mult,
o serie de markeri ce apreciază activitatea bolii (hipolbuminemia, leucocitoza,
trombocitoza,creştera CRP, etc) se asociază cu scăderea densităţii minerale osoase
şi cu riscul fracturilor osteoporotice (32-34,37,39). Localizarea BII nu influenţează
densitatea minerală osoasă (24,35,39,40), dar pacienţii cu BC cu rezecţii chirurgi-
cale se pare că sunt mai predispuşi la complicaţii osteometabolice (40).
Corticoterapia
Am precizat mai sus că administrarea de preparate cortizonice au ca efect
secundar recunoscut reducerea densităţii minerale osoase şi că este dificil de apre-
ciat dacă modificările osteoarticulare metabolice trebuiesc atribuite BII sau efec-
telor secundare ale corticoterapiei. Atât timp cât corticoterapia este indicată la
pacienţii cu BII activă este greu de spus care element determină osteoporoza: acti-
vitatea sau severitatea BII, efectele secundare ale corticoterapiei. Budesonidul,
corticoid cu efecte terapeutice comparabile cu corticoterapia sistemică dar cu efecte
secundare reduse, se asociază mai frecvent cu reducerea densităţii minerale osoase
comparativ cu prednisolonul (41). În literatura de specialitate se menţionează că
pacienţii cu afecţiuni cu indicaţie de corticoterapie de durată (BII, artrită reuma-
toidă, boli pulmonare obstructive, etc) dezvoltă în timp reducerea densităţii mine-
rale osoase, interpretată ca osteoporoză corticoid indusă (JCC).
Malabsorbţia intestinală este implicată în patogeneza bolilor inflamatorii
intestinale (BII). Reducerea consumului de lapte şi brânzeturi ca urmare a intole-
ranţei la lactoză asociată poate împiedica constituirea depozitelor optimale de
calciu şi poate favoriza osteoporoza (6). La nivelul tractului intestinal, absorbţia
calciului se produce în special la nivel duodenal şi jejun proximal. Bilanţul calciu-
lui depinde de aportul alimentar, de intensitatea proceselor de absorbţie şi excreţie
gastrointestinală şi renală, precum şi de permanenta mobilizare şi depunere osoasă.
Aportul alimentar zilnic asigură în medie 1000 mg calciu preluate din alimente.
Doar o treime din calciul ingerat se absoarbe la nivel intestinal, iar restul se pierde
odată cu scaunul. Excreţia renală a calciului se realizează similar cu a sodiului, în
funcţie de concentraţia sa plasmatică şi de resorbţia tubulară predominant proximală.
Cu toate acestea, în rândul pacienţilor cu BII valorile serice ale calciului şi fosforului
sunt normale sau cvasinormale (26).
Vitamina D joacă un rol important în homeostazia osoasă. Este percepută ca
un hormon cu efect anabolizant prin creşterea absorbţiei intestinale de calciu,
influenţează diferenţierea osteoblaşilor şi sinteza de matrice osoasă. Vitamina D
este în fapt un modulator al turnover-ului osos (42). Există o serie de teorii în
legatură cu justificarea deficitului de vitamin D în BII dintre care amintim: redu-
cerea absorbţiei intestinale a vitaminei D în special în boala Crohn cu afectarea
intestinului subţire sau rezecţie ileală, insuficienţă renală, aport dietetic redus şi
260 Bolile inflamatorii intestinale
expunere redusă la soare (43). S-a mai postulat că deficitul de vitamina D întreţine
procesul inflamaţie sistemică ca urmare a efectelor sale de modulare exercitate
asupra sistemului imun, însă necesită studii suplimentare (43).
Bibliografie
10. van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, et al. Oral corticosteroids andfracture risk: relation-
ship to daily and cumulative dose. Rheumatology 2000;39:1383-9.
11. van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures.
J Bone Miner Res 2000;15:993-1000.
12. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HGM et al. Children and the risk offractures caused by oral
corticosteroids.J Bone Miner Res 2003;18:913-8.
13. Kanis JA, Johnell O, Oden A et al. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to
BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int 2001;12:989-995.
14. Noble CL, McCullough J, Ho W, Lees CW, Nimmo E, Drummond H, et al. Low body mass not
vitamin D receptor polymorphisms predict osteoporosis in patients with inflammatory bowel
disease. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:588–96.
15. Reinshagen M. Osteoporosis in inflammatory bowel disease. J Crohn's Colitis 2008;2:202.
16. Vestergaard P, Krogh K, Rejnmark L, et al. Fracture risk is increased in Crohn’s disease, but not
in ulcerative colitis. Gut 2000;46:176-81.
17. Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn’s disease, and
Ulcerative Colitis: a Nationwide Follow-up Study of 16,416 Patients in Denmark. Am J
Epidemiol 2002;156:1-10.
18. Bernstein CN, Blanchard JF, Leslie W, et al. The Incidence of Fracture among Patients with
Inflammatory Bowel Disease. A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med 2000;133:
795-799.
19. Loftus EV, Crowson CS, Sandborn WJ, et al. Long-Term Fracture Risk in Patients with Crohn’s
Disease: A Population-Based Study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002;123:
468-475.
20. Van Staa TP, Cooper C, Brusse LS, et al. Inflammatory Bowel Disease and the Risk of Fracture.
Gastroenterology 2003;125:1591-7.
21. Card T, West J, Hubbard R, et al. Hip fractures in patients with inflammatory bowel disease and
their relationship to corticosteroid use: a population based cohort study. Gut 2004;53:251-5.
22. Klaus J, Armbrecht G, Steinkamp M, et al. High prevalence of osteoporotic vertebral fractures in
patients with Crohn’s disease. Gut 2002;51:654-8.
23. Stockbrugger RW, Schoon EJ, Bollani S, et al. Discordance between the degree of osteopenia and
the prevalence of spontaneous vertebral fractures in Crohn’s disease. Aliment PharmacolTher
2002;16:1519-27.
24. Ghosh S, Cowen S, Hannan WJ, Ferguson A. Low bone mineral density in Crohn's disease, but
not in ulcerative colitis, at diagnosis. Gastroenterology 1994;107:1031-1039.
25. American Gastroenterological Association medical position statement: guidelines on osteoporosis
in gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2003;124:791-794.
26. Fayez K. Ghishan, Pawel R. Kiela. Adv. Advances in understanding of mineral and bone meta-
bolism in inflammatory bowl disease Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol 2011;300(2):
G191-G201.
27. Bronner F. Recent developments in intestinal calcium absorption. Nutr Rev 2009;67:109-113.
28. Marks J, Debnam ES, Unwin RJ. Phosphate homeostasis and the renal-gastrointestinal axis. Am J
Physiol Renal Physiol 2010;299:F285–F296.
29. De Groot T, Bindels RJ, Hoenderop JG. TRPV5: an ingeniously controlled calcium channel.
Kidney Int 2008;74:1241–1246.
30. Khanal RC, Nemere I. Regulation of intestinal calcium transport. Annu Rev Nutr 2008;28:
179-196.
31. Renkema KY, Alexander RT, Bindels RJ, Hoenderop JG. Calcium and phosphate homeostasis:
concerted interplay of new regulators. Ann Med 2008;40:82-–91.
32. Haugeberg G, Vetvik K, Stallemo A, et al. Bone Density Reduction in Patients with Crohn’s
Disease and Associations with Demographic and Disease Variables: Cross-sectional Data from a
Population-based Study. Scand J Gastroenterol 2001;36:759-765.
33. Kuisma J, Luukkonen P, Jarvinen H, et al. Risk of osteopenia after proctocolectomy and ileal
pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2002;37:171-176.
264 Bolile inflamatorii intestinale
34. Jahnsen J, Falch JA, Aadland et al. Bone mineral density is reduced in patients with Crohn’s
disease but not in patients with ulcerative colitis: a population based study. Gut 1997;40:313-329.
35. Robinson RJ, Al Azzawi, F Iqbal SJ, et al. Osteoporosis and Determinants of Bone Density in
Patients with Crohn’s Disease. Dig Dis Sci 1998;43:2500-6.
36. Ardizzone S, Bollani S, Bettica P, et al. Altered bone metabolism in inflammatory bowel disease:
there is a difference between Crohn’s disease and ulcerative colitis. J Intern Med 2000;247:63-70.
37. Siffledeen JS, Fedorak RN, Siminoski K, et al. Bones and Crohn’s: Risk Factors Associated with
Low Bone Mineral Density in Patients with Crohn’s Disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:220-8.
38. Robinson RJ, Iqbal SJ, Al-Azzawi F, et al. Sex hormone status and bone metabolism in men with
Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:21-5.
39. Jahnsen J, Falch JA, Mowinckel P, et al. Bone Mineral Density in Patients with Inflammatory
Bowel Disease: A Population-Based Prospective Two-Year Follow-Up Study. Scand J Gastro-
enterol 2004;39:145-53.
40. Van Hogezand RA, Banffer D, Zwinderman AH, et al. Ileum resection is the most predictive
factor for osteoporosis in patients with Crohn’s Disease. Osteoporos Int 2006;17:535-42.
41. Schoon EJ, Bollani S, Mills PR, et al. Bone mineral density in relation to efficacy and side effects
of budesonide and prednisolone in Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:113-21.
42. St-Arnaud R, Arabian A, Travers R, Barletta F, Raval-Pandya M, Chapin K, Depovere J, Mathieu
C, Christakos S, Demay MB, Glorieux FH. Deficient mineralization of intramembranous bone in
vitamin D-24-hydroxylase-ablated mice is due to elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and not to
the absence of 24,25-dihydroxyvitamin D. Endocrinology 2000;141:2658-2666.
43. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol
Metab Clin North Am 2010;39:365-379.
44. Reinshagen M. Osteoporosis in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2008;2:202-7.
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 265
Obiective educaţionale
• Înţelegerea rolului infecţiei cu C. difficile la pacientul cu boală infla-
matorie intestinală.
• Identificarea factorilor de risc pentru infecţia cu C. difficile.
• Recunoaşterea simptomatologiei clinice sugestive pentru infecţia cu
C. difficile.
• Cunoaşterea testelor actuale şi de perspectivă pentru diagnosticul infec-
ţiei cu C. difficile şi aplicarea lor în practica clinică.
• Prezentarea conduitei terapeutice şi a măsurilor generale de prevenţie.
Introducere
Clostridium difficile (C. difficile) este un bacil gram pozitiv anaerob spo-
rulat, cunoscut astăzi ca cel mai frecvent şi de temut agent etiologic implicat în
diareea acută infecţioasă nosocomială. C. difficile a fost identificat pentru prima
dată în 1935 ca parte componentă din microflora intestinală a copiilor sănătoşi.
Asocierea infecţiei C. difficile cu boala inflamatorie intestinală (BII) a fost descrisă
pentru prima dată în 1978 (1), dar oarecum neglijată până în urmă cu o decadă când
multiple studii au demonstrat că pacienţii cu rectocolită ulcerohemoragică (RCUH) şi
boală Crohn (BC) prezintă risc înalt pentru această infecţie (2,3).
Ultimele două decade au înregistrat o creştere dramatică atât a incidenţei cât
şi a severităţii infecţiei cu C. difficile în multe regiuni ale lumii (4,5). Paralel cu
creşterea alarmantă a incidenţei infecţiei cu C. difficile în populaţia generală, expe-
rienţa ultimilor ani a demonstrat o creştere chiar mai mare a acestei infecţii la
pacienţii cu BII (6-8).
Spectrul clinic al infecţiei cu C. difficile variază de la forme uşoare de diaree
la cele severe de colită pseudomembranoasă cu megacolon toxic. Clinic, infecţia cu
C. difficile poate mima un puseu acut al BII, simptomatologia şi datele de laborator
fiind aproape similare; de aceea, testarea pentru C. difficile este recomandată la toţi
pacienţii cu BII care se prezintă cu exacerbarea simptomatologiei (6,9,10).
266 Bolile inflamatorii intestinale
Epidemiologie
Studii epidemiologice multiple au demonstrat fără dubii creşterea semnifi-
cativă a incidenţei infecţiei cu C. difficile în populaţia generală pe plan mondial în
ultimele două decade (4,5).
Paralel acestei creşteri a incidenţei infecţiei în populaţia generală, studii
analizând datele naţionale sau din centrele academice au raportat o creştere chiar
mai mare a infecţiei cu C. difficile la pacienţii cu BII (2,14). Astfel, în SUA, inci-
denţa infecţiei cu C. difficile s-a triplat la pacienţii cu RCUH şi s-a dublat la cei cu
BC într-o perioadă de 7 ani (1998-2004), iar în unele centre terţiare se subliniază că
20%-40% dintre pacienţii cu BII internaţi cu puseu acut prezintă concomitent
infecţie cu C. difficile (13,15). Aceeaşi tendinţă de creştere a incidenţei infecţiei cu
C. difficile la subiecţii cu BII a fost raportată în alte regiuni geografice. În Europa,
Jen şi col. (14) au demonstrat dublarea incidenţei infecţiei cu C. difficile la pa-
cienţii cu BII în perioada 2002-2008, iar în Belgia, Bossuyt şi col. (16) a raportat o
rată de creştere a infecţiei de aproape 4 ori mai mare la pacienţii cu BII spitalizaţi
între 2002-2008.
În ţara noastră, cu mare probabilitate, a existat în ultimii ani aceeaşi tendinţă
de creştere a incidenţei infecţiei cu C. difficile, dar majoritatea cazurilor au rămas
nediagnosticate din cauza nivelului scăzut de suspiciune al medicilor, a dotării
insuficiente a laboratoarelor cu teste diagnostice cu grad înalt de sensibilitate, sau a
prezenţei unor forme clinice autolimitate care au cedat la întreruperea factorului de
risc. Dimensiunea reală a infecţiei cu C. difficile atât la pacienţii cu BII cât şi în
populaţia generală din România, nu poate fi estimată în lipsa unor studii epide-
miologice.
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 267
Patogeneză
Infecţia cu C. difficile la pacienţii cu BII este secundară intervenţiei unor
factori multipli dintre care un rol important îl are utilizarea agenţilor terapeutici (în
particular antibioticele) care alterează flora colonică normală, alături de reducerea
statusului imun şi predispoziţia genetică a gazdei (6,17).
Primul pas în patogeneza infecţiei cu C. difficile este pătrunderea bacteriei în
tractul intestinal şi ataşarea de receptorii enterocitelor. Ulterior, tulpinile toxigenice
de C. difficile eliberează exotoxinele A (enterotoxina) şi B (citotoxina), care pene-
trează enterocitul prin procesul de endocitoză receptor-mediată, urmată de glicozi-
larea proteinelor Rho şi Ras, rezultatul fiind distrugerea citoscheletului epitelial şi
apariţia scaunelor diareice, a ulceraţiilor şi a pseudomembranelor (18). Pe lângă
toxinele A şi B, C. difficile produce şi alte toxine, dintre care toxina binară (19),
asociată cu o formă mai severă a bolii.
Factori de risc
Factorii de risc tradiţionali pentru infecţia cu C. difficile la pacienţii cu BII
sunt similari celor întâlniţi la populaţia generală, incluzând antibioterapia, vârsta
înaintată, spitalizarea prelungită (în particular în unităţile de terapie intensivă),
comorbidităţile, imunosupresia, neoplaziile, intervenţiile chirurgicale, utilizarea
sondelor de aspiraţie nasogastrică, terapia cu inhibitori ai pompei de protoni şi
identificarea unei tulpini hipervirulente de C. difficile denumită NAP1 (North
American pulso-type 1) (20,21).
Tabelul I. Factori de risc pentru C. difficile la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale
(adaptat după [7])
1. Medicaţie:
(a) Antibiotice
- Clindamicina
- Fluoroquinolone
- Peniciline cu spectru larg
- Cefalosporine
(b) Corticosteroizi (iniţiere)
2. Tipul afecţiunii: boală Crohn (afectare colonică)/colită ulcerativă
3. Spitalizarea prelungită
4. Vârsta înaintată
5. Predispoziţia genetică a gazdei
Diagnostic
Manifestări clinice
În lipsa unui grad crescut de suspiciune pentru infecţie, diagnosticul clinic
este deseori dificil datorită similitudinii dintre simptomele infecţiei cu C. difficile şi
un puseu de activitate al BII.
Diareea apoasă este simptomul clinic cardinal, la care se pot adăuga febra şi
durerea abdominală. De asemenea, infecţia cu C. difficile la pacienţii cu BII se poate
manifesta cu scaune muco-sanguinolente (24). În general, manifestările clinice
variază în funcţie de diversele forme pe care le îmbracă infecţia cu C. difficile – de
la purtător asimptomatic, la o formă uşoară/moderată în care diareea apoasă este
simptomul dominant, la forma severă, fulminantă, complicată cu megacolon toxic
şi perforaţie.
Este necesar de subliniat că diagnosticul infecţiei cu C.difficile la pacienţii
cu BII necesită un grad ridicat de suspiciune din partea clinicianului care trebuie să
solicite testarea pentru C. difficile la orice pacient cu BII care se prezintă cu un
puseu de activitate, aşa cum recomandă ghidurile şi protocoalele de bună practică
medicală actuale (10,25).
Examenele de laborator folosite sunt cele uzuale: hemoleucograma (eviden-
ţierea leucocitozei), sindromul inflamator nespecific, teste biochimice (hipoalbumi-
nemie în afectarea severă), ionograma (dezechilibre hidroelectrolitice) şi examenul
scaunului (numai în cel apos sau semiformat) pentru identificarea C. difficile.
Există o varietate de teste pentru depistarea în scaun a infecţiei cu C. difficile,
alegerea unui test anume fiind în funcţie de disponibilitatea, costul, timpul de
aşteptare al rezultatului, sensibilitatea şi specificitatea testului.
Metoda imunoenzimatică pentru depistarea toxinelor A şi B produse de
C. difficile este încă cea mai folosită deoarece este larg disponibilă, cu obţinerea
rezultatului în mai puţin de două ore şi cost relativ scăzut (26). Specificitatea
testului este ridicată (90-100%), dar sensibilitatea redusă (60-70%), ceea ce deter-
mină rate mari de rezultate fals-negative şi fals-pozitive; consecutiv, ghidurile
actuale nu o mai recomandă ca primă şi singulară metodă de diagnostic (25).
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 269
Tratament
Un diagnostic corect şi rapid alături de instituirea măsurilor adecvate de
tratament pot preveni complicaţiile inerente şi îmbunătăţesc prognosticul pacien-
tului cu BII şi infecţie cu C. difficile.
Măsurile generale includ izolarea pacienţilor, igiena atentă atât a pacientului
cât şi a personalului sanitar, corectarea dezechilibrelor hidro-electrolitice, evitarea
agenţilor antiperistaltici pe bază de opioide sau loperamid (precipită apariţia
megacolonului toxic). Simpla întrerupere a antibioterapiei responsabile de infecţie
determină în 10%-20% din cazuri remiterea simptomatologiei (16).
Tratament medical
Antibiotice
Infecţia cu C. difficile este una paradoxală – cauzată de către antibiotice şi
tratată cu antibiotice! –, care necesită tratament antimicrobian specific în majori-
tatea cazurilor.
În absenţa unor ghiduri standardizate pentru pacienţii cu BII, antibioterapia
este individualizată în funcţie de prezenţa episodului iniţial de infecţie sau al
recurenţelor şi gradul de severitate al bolii, tratamentul fiind similar celui indicat
pentru infecţia cu C. difficile izolată (Tabelul II).
270 Bolile inflamatorii intestinale
a) b)
Fig. 1. Aspect endoscopic tipic de infecţie cu C. difficile la pacient fără BII:
a) plăci albicioase, supradenivelate, dispersate la nivelul mucoasei colonice;
b) plăci gălbui, aderente de mucoasă, pe alocuri cu tendinţă la confluare
o dată la 2 zile pentru o săptămână, după care 125 mg la 3 zile pentru următoarele 2
săptămâni. Vancomicina sub formă de puls-terapie este administrată în doze de
125 mg la fiecare 2 zile sau 500 mg la 3 zile timp de 3 săptămâni (29).
Pentru tratamentul recurenţelor multiple au fost încercate mai multe alter-
native terapeutice incluzând transplantul fecal şi noile antibiotice (nitazoxanide,
rifaximina, tigeciclina). Totuşi, în cazul pacienţilor cu BII şi infecţie cu C. difficile
sunt puţine studii centrate asupra noilor terapii. Într-un studiu care a inclus pacienţi
cu BII şi infecţie cu C. difficile, rifaximina în doze de 400 mgx3/zi timp de 14 zile
urmată de 200 mgx3/zi pentru următoarele 2 săptămâni, a dus la rezoluţia completă
a simptomatologiei la toţi bolnavii (34). Alte studii au confirmat eficienţa rifaxi-
minei la pacienţii cu BII infectaţi cu C. difficile. Astfel, Mattila et al (35) a raportat
siguranţa utilizării rifaximinei pentru tratamentul recurenţei infecţiei cu C. difficile,
iar Basu et al (36) a demonstrat eficienţa rifaximinei în formele uşoare/moderate de
infecţie cu C. difficile. De asemenea, Rubin et al recomandă rifaximina ca trata-
ment de primă linie în colita cu C. difficile (37).
Tabelul II. Tratamentul infecţiei cu C. difficile
1. Măsuri generale
- întreruperea antibioterapiei
- evitarea utilizării agenţilor antiperistaltici
2. Episod iniţial de infecţie
- forma uşoară/moderată: metronidazol 500 mg x 3/zi sau 250 mg x 4/zi, 10-14 zile
- forma severă: vancomicină 125 mg x 4/zi 10-14 zile
3. Recurenţa infecţiei
- prima recurenţă: identic cu tratamentul primului episod de infecţie
- a doua recurenţă/recurenţe multiple: vancomicină oral, utilizând reducerea treptată
a dozei (“tapered therapy”) şi/sau puls-terapia (“pulsed therapy”)
- consult specialist boli infecţioase
4. Complicaţii (megacolon, ileus, insuficienţă de organ)
- vancomicină oral 500 mg x4/zi cu sau fără metronidazol intravenos 500 mg x 3/zi;
ileus prezent, vancomicină intrarectal 500 mg în 100 ml ser fiziologic x 4/zi
- consult chirurgical în toate cazurile
Prognostic
Majoritatea studiilor cu privire la prognosticul pacienţilor cu BII şi infecţie
cu C. difficile au demonstrat impactul negativ al acestei infecţii atât pe termen scurt
cât şi pe termen lung. Datele privind prognosticul pe termen scurt al acestor
pacienţi sunt contradictorii atât în ceea ce priveşte durata spitalizării, rata de colec-
tomie cât şi rata mortalităţii intraspitaliceşti (3).
Studiile cu privire la prognosticul pe termen lung al pacienţilor cu BII şi
infecţie cu C. difficile, au identificat un număr mare de spitalizări la pacienţii cu
RCUH şi infecţie cu C. difficile precum şi rate crescute de mortalitate faţă de pa-
cienţii cu RCUH fără infecţie asociată (38). De asemenea, riscul de mortalitate este
de 5 ori mai mare la pacienţii cu RCUH şi infecţie cu C. difficile (39).
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 273
Măsuri de prevenţie
În momentul diagnosticului infecţiei cu C. difficile, se impun următoarele
măsuri de prevenţie: izolarea pacientului în saloane special dedicate, dotate cu grup
sanitar propriu, utilizarea de mănuşi şi halate de unică folosinţă, spălarea mâinilor
cu apă şi săpun (nu cu soluţii pe bază de alcool), alături de dezinfecţia suprafeţelor cu
substanţe sporicide (hipoclorit de sodiu 10 %) şi educaţia pacienţilor/familiei cu privire
la condiţiile care trebuie respectate pentru prevenirea transmiterii infecţiei (40).
Bibliografie
1. Bartlett JG, Moon N, Chang TW, Taylor N, Onderdonk AB. Role of Clostridium difficile in
antibiotic-associated pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1978;75:778-782.
2. Issa M, Vijayapal A, Graham MB, et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel
disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:345–351.
3. Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Binion DG. Excess hospitalization burden associated with
Clostridium difficile in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2008;57:205–210.
4. Khanna S, Pardi DS. The growing incidence and severity of Clostridium difficile infection in
inpatient and outpatient settings. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010;4:409-416.
5. Ananthakrishnan AN. Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors and
management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26.
6. Navaneethan U, Venkatesh PGK, Shen B. Clostridium difficile infection and inflammatory
bowel disease: understanding the evolving relationship. World J Gastroenterol 2010;16(39):
4892-4904.
7. Sinh P, Barrett TA, Yun L. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease: a
review. Gastroenterol Res Pract 2011;13:60-64.
8. Reddy SS, Brandt LJ. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. J Clin
Gastroenterol 2013;47(8):666-671.
9. Saidel-Odes L, Borer A, Odes S. Clostridium difficile infection in patients with inflammatory
bowel disease. Ann Gastroenterol 2011;24(4):263-270.
10. Cohen S, Gerding D, Johnson S, et al. Clinical practice guidance for Clostridium difficile
infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA)
274 Bolile inflamatorii intestinale
and the Infectious Disease Society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:
431-455.
11. Reller ME, Alcabasa RC, Lema CA, et al. Comparision of two rapid assays for Clostridium
difficile common antigen and a C difficile toxin A/B assay with the cell culture neutralization
assay. Am J Clin Pathol 2010;133:107-109.
12. Nelson RI, Kelsey P, Leeman H et al. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated
diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011.
13. Jodorkovsky D, Young Y, Abreu MT. Clinical outcomes of patients with ulcerative colitis and
co-existing Clostridium difficile infection. Dig Dis Sci 2010;55:415–420.
14. Jen MH, Saxena S, Bottle A, Aylin P, Pollok RC. Increased health burden associated with
Clostridium difficile diarrhoea in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol
Ther 2011;33:1322–1331.
15. Rodemann JF, Dubberke ER, Reske KA, Seoda H, Stone CD. Incidence of Clostridium difficile
infection in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:339–344.
16. Bossuyt P, Verhaegen J, Van Assche G, Rutgeerts P, Vermeire S. Increasing incidence of
Clostridium difficile-associated diarrhea in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2009;
3:4-7.
17. Ananthakrishnan AN, Oxford EC, Nguyen DD, Sauk J, Yajnik V, Xavier RJ. Genetic risk
factors for Clostridium difficile infection in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:
522-530.
18. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infection: new developments in
epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009;7:526-536.
19. Barbut F, Decre D, Lalande V, et al. Clinical features of Clostridium difficile-associated
diarrhoea due to binary toxin (actin-specific ADP-ribosyltransferase)-producing strains. J Med
Microbiol 2005;54:181-185.
20. Janarthanan S, Ditah I, Phil M, Adler GD, Ehrinpreis NM. Clostridium difficile-associated
diarrhea and proton pump inhibitor therapy. A Meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107(7):
1001-1010.
21. McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, et al. An epidemic, toxin gene-variant strain of
Clostridium difficile. N Engl J Med 2005;353(23):2433-2441.
22. Freeman HJ. Recent developments on the role of Clostridium difficile in inflammatory bowel
disease. World J Gastroenterol 2008;14:2794-2796.
23. Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH, et al. Infliximab and other immunomodulating drugs
in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections. Aliment
Pharmacol Ther 2009;30:253-264.
24. Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334-339.
25. Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention
of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108:478–498.
26. Berg MA, Kelly PC, Farraye AF. Clostridium difficile infection in the inflammatory bowel
disease patient. Inflamm Bowel Dis 2013;19(1):194-204.
27. Wang Y, Atreja A, Wu X, Lashner BA, Brzezinski A, Shen B. Similar outcomes of IBD in
patients with Clostridium difficile infection detected by ELISA or PCR assay. Dig Dis Sci 2013;
58(8):2308-2313.
28. Kufelnicka AM, Kim TJ. Effective utilization of evolving methods for the laboratory diagnosis
of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2011;52:1451-1457.
29. Dupont HL. Diagnosis and management of Clostridium difficile infection. Clin Gastroenterol
Hepatol 2013;11:1216-1223.
30. Yanai H, Nguyen GC, Yun L, et al. Practice of gastroenterologists in treating flaring
inflammatory bowel disease patients with Clostridium difficile: antibiotics alone or combined
antibiotics/immunomodulators? Inflamm Bowel Dis 2011;17:1540-1546.
31. Nitzan O, Elias M, Chazan B, Raz R, Saliba W. Clostridium difficile and inflammatory bowel
disease: role in pathogenesis and implications in treatment. World J Gastroenterol 2013;
19(43):7577-7585.
Particularităţile infecţiei cu Clostridium difficile în bolile inflamatorii intestinale 275
32. Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the
management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:503-516.
33. Hall JF, Berger D. Outcome of colectomy for Clostridium difficile colitis: a plea for early
surgical management. Am J Surg 2008;196:384-388.
34. Nair S, Yadav D, Corpuz M, Pitchumoni CS. Clostridium difficile colitis: factors influencing
treatment failure and relapse-a prospective evaluation. Am J Gastroenterol 1998;93:1873-1876.
35. Mattila E, Arkkila P, Mattila PS, Tissari P, Anttila VJ. Rifaximin in the treatment of recurrent
Clostridium difficile infection. Aliment Pharmacol Ther 2013;37(1):122-128.
36. Basu PP, Dinani A, Rayapudi K, et al. Rifaximin therapy for metronisazole-unresponsive
Clostridium difficile infection:a prospective pilot trial. Therap Adv Gastroenterol 2010;3(4):
221-225.
37. Rubin TD, Sohi S, Glathar M, et al. Rifaximin is effective for the treatment of Clostridium
difficile-associated diarrhea: results of an open-label pilot study. Gastroenterol Res Pract 2011;
2011:106978.
38. Navaneethan U, Mukewar S, Venkatesh PGK, Lopez R, Shen B. Clostridium difficile infection is
associated with worse long term outcome in patients with ulcerative colitis. J Crohns Colitis
2012;6:330-336.
39. Murthy SK, Steinhart AH, Tinmouth J, Austin PC, Daneman N, Nguyen GC. Impact of
Clostridium difficile colitis on 5-year health outcomes in patients with ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther 2012;36(11):1032-1039.
40. Oughton MT, Loo VG, Dendukuri N, Fenn S, Libman MD. Hand hygiene with soap and water is
superior to alcohol rub and antiseptic wipes for removal of Clostridium difficile. Infect Control
Hosp Epidemiol 2009;30(10):939-944.
276 Bolile inflamatorii intestinale
Obiective educaţionale
• Înţelegerea istoricului natural al BII.
• Identificarea obiectivelor terapeutice.
• Înţelegerea limitelor conceptului de vindecarea mucoasei.
• Înţelegerea conceptului de tratament adecvat şi tratament suboptimal.
• Înţelegerea deciziei terapeutice ca rezultat al “medierii” cu pacientul im-
plicat activ.
Rectocolita ulcerohemoragică
Merită subliniat faptul că tratamentul BII a înregistrat progrese notabile, care,
deşi nu vindecă afecţiunea, salvează vieţi. Puseul acut sever de rectocolită ulcero-
hemoragică (RCUH) care se asocia pînă în anii 1950 cu o mortalitate de circa 60%,
inimaginabilă astăzi, este probabil cel mai bun exemplu. Introducerea cortico-
terapiei i.v. de Truelove si Witts, a clasificării în funcţie de severitate şi a regulilor
colectomiei de urgenţă în caz de eşec a redus după anii 50 mortalitatea la una
nesemnificativă, adevărat cu preţul unui procent de 40% proctocolectomii (1). Din
anii 90 a aparut conceptul terapiilor de salvare (salvare a vieţii, dar mai ales a
colonului) reprezentate de ciclosporină şi apoi terapiile biologice care au deschis
noi orizonturi, însă fără efectul spectaculos al corticoterapiei iv. Obiectivul primor-
dial de prevenire a mortalităţii în puseul acut sever de RCUH, considerat de la
sine înţeles şi rar exprimat ca scop în sine, este abordabil, împlinit în proporţie
aproape de 100% în condiţiile respectării standardelor terapeutice actuale; eşecul
Obiective şi decizie terapeutică în bolile inflamatorii intestinale 277
jumătate având forme pancolice. Diminuarea extensiei în timp este posibilă la unii
pacienţi (7,8). Având în vedere această tendinţă de extensie a afecţiunii în timp, un
obiectiv terapeutic logic cu beneficii clinice pentru pacient ar putea fi reprezentat
de limitarea extensiei leziunilor. Clinic, boala evoluează în majoritatea cazurilor
prin alternanţă de pusee de activitate şi remisie; o minoritate dintre pacienţi au
activitate continuă. La un an de la primul episod, jumătate sunt în remisie, iar cu
trecerea anilor activitatea bolii tinde să scadă, în câţiva ani doar 30% fiind în puseu
de activitate la un moment dat (9). O treime dintre pacienţi rămân în remisie în
următorii 10 ani după primul atac. În perioadele de remisie mai lungi se înre-
gistrează de regulă şi vindecarea mucoasei care se asociază cu prognostic mai bun,
anume risc mai mic de colectomie. Heterogenitatea evoluţiei naturale a bolii, exis-
tenţa atât a şansei de boală blândă cu remisiuni prelungite şi pusee uşoare şi rare,
precum şi cea a neşansei de apariţie chiar după perioade lungi de linişte a unor
pusee severe, frecvente, cu risc vital, dar şi lipsa unor predictori validaţi fac decizia
terapeutică cu atăt mai dificilă. Parametrii asociaţi clasic cu un prognostic infaust
în RCUH care ar putea influenţa decizia pentru o terapie mai agresivă sunt vârsta
tânără la prezentare, absenţa apendicectomiei în copilărie, formele pancolice,
nevoia de corticosteroizi şi statusul de nefumător. Având în vedere cele de mai sus,
în puseul de activitate este clar că obiectivul terapeutic imediat este în corelaţie
cu simptomele pacientului şi se exprimă în obţinerea rapidă a remisiunii clinice
(absenţa simptomelor), urmată de menţinerea remisiei. Definirea remisiei clinice,
deşi este aparent un concept simplu, nu este uşoară; cel mai facil ar fi să se defi-
nească ca absenţa simptomatologiei pacientului (absenţa rectoragiei, tranzit normal,
absenţa durerii etc.). În practică, marea majoritate a pacienţilor consideraţi în remi-
siune clinică dacă sunt interogaţi au simptome, măcar minime, iar calitatea vieţii
este inferioară faţă de populaţia generală. Cât de agresivă trebuie să fie terapia
pentru menţinerea remisiei este o întrebare dificilă. În lipsa unor predictori clar
validaţi decizia terapeutică stă în mâinile medicului curant care are la dispoziţie
puţine dovezi şi experienţă variabilă. Am putea completa obiectivul de menţinere
a remisiei clinice cu schema terapeutică minimă (dar optimă) cu profilul de
siguranţă cel mai favorabil. În jumătate din cazurile de RCUH mesalazina este
suficientă şi îndeplineşte condiţia de toxicitate minimă, având şi un efect de
chemoprevenţie a cancerului colorectal. Corticoterapia este nepermisă ca medicaţie
de menţinere, remisia fără corticoterapie fiind un alt obiectiv general acceptat.
Imunosupresoarele sunt utilizate la o parte dintre pacienţi pentru menţinerea remi-
siei, acestea căpătând o popularitate crescândă în ultimii ani, fiind asociate şi cu o
scădere a mortalităţii (5). O minoritate dintre pacienţii care nu răspund la mesala-
zină sau imunosupresoare necesită terapie biologică. Utilizarea treptelor crescă-
toare în RCUH este recomandabilă, terapia biologică are acelaşi efect indiferent de
durata bolii (amânarea terapiei biologice, spre deosebire de cazul bolii Crohn, nu
compromite răspunsul).
Apariţia unui puseu sever de activitate care nu răspunde la tratament, forma
continuă, megacolonul toxic, displazia şi cancerul colorectal pot fi cauze pentru
colectomie în cursul RCUH. Probabilitatea chirugiei variază între 20-30% după 25
Obiective şi decizie terapeutică în bolile inflamatorii intestinale 279
ani de boală, fiind însă mai frecventă în primul an după diagnostic (10%) şi mai
frecvent raportată în centrele terţiare, probabil datorită pacienţilor mai gravi
internaţi (8). Extensia şi severitatea leziunilor sunt asociate cu riscul colectomiei
dar stabilirea unui prognostic cu acurateţe este dificil în RCUH, evoluţia nefiind
predictibilă. Colectomia cu pouch (pungă) ileal nu poate fi privită ca vindecarea
RCUH, jumătate dintre pacienţi dezvoltând inflamaţie episodică a pungii. La o
parte dintre pacienţi inflamaţia nu cedează la antibiotice şi necesită tratament ca o
reactivarea a RCUH în pungă (terapie imunosupresoare, biologică). Pacienţii cu
stomă au dezavantajul inerent al prezenţei acesteia şi pierderea fiziologiei şi
antomiei normale. La aceste inconveniente se adaugă riscul mic dar constant al
mortalităţii intra şi perioperatorie. Este fără dubiu că nu este dezirabil să se ajungă
la chirurgie şi logic să se stabilească ca obiectiv terapeutic evitarea colectomiei.
Tendinţa colectomiilor în RCUH este raportată diferit, unii menţionând o scădere a
acesteia în ultimii ani, odată cu introducerea terapiilor biologice, alţii o situaţie
staţionară (10,11). Acest obiectiv trebuie interpretat nuanţat; nu se referă la evitarea
chirurgiei ca soluţie salvatoare ci înseamnă optimizarea terapiei RCUH astfel încât
situaţia pacientului să nu impună colectomia. Pragul pentru indicaţia chirurgiei este
diferit în diverse servicii, depinzând mult de experienţa gastroenterologului şi
chirurgului, precum şi de adoptarea tehnicii pungii ileale. În România, colectomia
este adoptată aproape exclusiv în condiţii de urgenţă sau când simptomatologia
pacientului alterează dramatic calitatea vieţii. Un motiv al ratei scăzute a colecto-
miei este faptul că la noi în ţară majoritatea BII sunt forme medii şi uşoare; de
asemenea, acceptarea colectomiei cu stomă permanentă (tehnica încă majoritar
adoptată de chirurgii români) este foarte scăzută.
Un concept impus în ultimii ani, care a atras multe discuţii şi susţinere mai
ales de la introducerea terapiilor biologice în BII, este cel de vindecare a mucoasei
(VM) care ar trebui privită ca obiectiv terapeutic. RCUH fiind o boală superfi-
cială, a mucoasei, vindecarea mucoasei este un obiectiv adecvat şi se poate
constitui ca ţintă finală a terapiei. Problema cu VM este că aceasta poate fi evi-
denţiată prin metode invazive, endoscopice. În plus, definiţia acesteia este hete-
rogenă, unii descriind-o ca absenţa sângerării şi ulceraţiilor, alţii ca mucoasă cu
aspect, normal, unii ca scor Mayo 0 alţii admiţând scorul 1. Cum s-ar încadra de
exemplu cicatricile vizibile după ulcerele profunde, modificările pseudodiverti-
culare, polipii inflamatori, punţile mucoase, dar fără semne de activitate (ulcere,
sângerare, friabilitate) în definiţia VM nu se ştie încă. Mai mult, dacă VM ar trebui
să subînţeleagă şi vindecarea histologică este neclar. Biopsiile din mucoasa recto-
colică a pacienţilor aflaţi în remisie clinică şi endoscopică indică frecvent anomalii
de tipul: lamină proprie subţiată, scurtarea glandelor, pierderea paralelismului
acestora, cripte ramificate, hiperplazia celulor Paneth, hiperplazia muscularei mu-
coasei. Dacă VM trebuie să cuprindă şi vindecarea histologică, dacă obţinerea
acesteia din urmă modifică prognosticul în unul mai favorabil rămâne să fie sta-
bilit. Este cert că VM (definită variat) nu este obligatorie pentru obţinerea remisiei
clinice şi ameliorarea calităţii vieţii, dar odată obţinută se pare că este asociată cu
280 Bolile inflamatorii intestinale
Boala Crohn
Boala Crohn (BC) este caracterizată prin ulceraţii mucoase şi inflamaţie
transmurală care poate afecta, de obicei pe sărite, tubul digestiv la orice nivel (din
cavitatea orală la anus) dar cu frecvenţa cea mai mare ileonul terminal. În mod
simplist, se poate considera că în stadiile precoce, BC se caracterizează prin pato-
logie primordial inflamatorie cu simptome intermitente de tipul diareei şi durerii
abdominale, iar în stadiile tardive apar complicaţiile inflamaţiei cronice de tipul
stricturilor, penetraţiei, obstrucţiei, fistulei sau abceselor (19). Aproximativ 80%
dintre pacienţi dezvoltă complicaţiile şi necesită chirurgie, iar 90% prezintă leziuni
recurente postchirurgicale (20,21). De fapt, înţelegerea evoluţiei anatomice a leziu-
nilor în BC se datorează studiului recidivelor postoperatorii. După rezecţiile din
BC, în primele 8 zile apar deasupra anastomozei leziunile primare de tipul infil-
tratului inflamator; în primele 3 luni apar leziunile aftoide în circa 66% din cazuri,
urmând apoi ulcerele superficiale, profunde, extensive care preced apariţia strictu-
Obiective şi decizie terapeutică în bolile inflamatorii intestinale 281
Decizia terapeutică
Medicul care tratează pacienţi cu BC, care a observat efectul acumulărilor
leziunilor, complicaţiilor, chirurgiei iterative asupra vieţii pacienţilor şi este expus
la noile evidenţe clinice înţelege imediat că trebuie să-şi însuşească rapid noile
obiective terapeutice. Înţelege imediat că remisia simptomatică nu este de ajuns.
Conceptul de remisie profundă susţinută este uşor de adoptat în termeni ideatici. În
termeni clinici, practici, în BC înseamnă optimizarea terapiei convenţionale, intro-
ducerea precoce la o categorie de pacienţi a terapiei biologice cu supravegherea
obiectivelor şi controlul strâns al bolii.
Există evidenţe suficiente că terapia biologică este capabilă să obţină remisia
profundă, îmbunătăţind prognosticul şi modificând istoricul natural al bolii; condi-
ţia este intervenţia precoce, înainte de apariţia complicaţiilor. Terapia biologică
este asociată cu riscuri crescute de infecţii, o frecvenţă crescută a unor malignităţi
şi exces de mortalitate (în special la populaţia peste 65 de ani). Alegerea tipului de
terapie trebuie efectuată calculând riscurile şi beneficiile aşteptate cu implicarea
pacientului în decizie ca participant activ. Decizia terapeutică este un proces multi-
factorial complex, în care rolul hotărâtor îl are calitatea şi multitudinea eviden-
ţelor ştiinţifice ce demonstrează eficacitatea în BC dar şi statusul de sănătate al
pacientului, statutul socioeconomic, vârsta, atitudinea pacientului faţă de risc, valo-
rile şi priorităţile acestuia. BC este o afecţiune cronică, deocamdată fără tratament
curativ, în care diversele tipuri de terapii au efecte variabile şi puţin previzibile la
Obiective şi decizie terapeutică în bolile inflamatorii intestinale 285
Bibliografie
1. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease:clinical aspects and established and
evolving therapies. Lancet 2007;369:1641-1657.
2. Card T, Hubbard R, Logan R. Mortality in inflammatory bowel diseases: a population –based
cohort study. Gastroenterology 2003;125:1583-1590.
3. Winther K, Jess T, Langholtz E et al. Survival and cause-specific mortality in ulcerative
colitis:follow-up of a population-based cohort in Copenhagen County. Gastroenterology 2003;
125:1576-1582.
4. Jess T, Gamborg M, Munkholm P, et al. Overall and cause-specific mortality in ulcerative colitis:
a meta-analysis of population-based inception cohort studies. Am J Gastroenterol 2007;
102:609-617.
Obiective şi decizie terapeutică în bolile inflamatorii intestinale 289
5. Hutfless SM, Weng X, Liu L, et al. Mortality by medication use among patients with
inflammatory bowel disease, 1996-2003. Gastroenterology 2007;133:1779-1786.
6. Byeon JS, Zang SK, Mzung SJ et al. Clinical course of distal ulcerative colitis in relation to
appendiceal online inflammation status. Inflamm Bowel Dis 2004;10:215-219.
7. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M et al. Changes in extent of ulcerative colitis: a study on
the course and prognostic factors. Scand J Gastroenterol 1996:31:260-266.
8. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P et al. Epidemiology and Natural History of inflammatory
bowel diseases. Gastroenterology 2011;140:1785-1794.
9. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M et al. Course of ulcerative colitis:analysis of changes in
disease activity over years. Gastroenterology 1994;107:3-11.
10. Frolkis AD, Dykeman J, Negron M et al. Risk of Surgery for inflammatory bowel diseases has
decreased over time: a systematic review and meta-analysis of population-based studies. Gastro-
enterology 2013;145:996-1006.
11. Herrinton LJ, Liu L, Fireman B et al. Time trends in therapies for adult inflammatory bowel
disease, Northern California, 1998-2005. Gastroenterology 2009;137:502-511.
12. Capprilli R, Latella G, Frieri G. Treatment of inflammatory bowel diseases: To heal the wound or
to heal the sick? J Crohn’s Colitis (2012)6:621-625.
13. Odze R, Antonioli D, Peppercom M et al. Effect of topical 5-aminosalycilic acid (5-ASA) therapy
on rectal mucosal biology morphology in chronic ulcerative colitis. Am J Surg Pathol 1993;
17:869-875.
14. Modigliani R, Mary JY, Simon JF et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of
Crohn”s disease. Evolution on prednisolone. Groupe d’Etude Therapeutique des Affections
Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1990;98:811-8.
15. Kamm MA, Sandborn WJ, Gassuli M et al. Once-daily high concentration MMX mesalamine in
active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007;132:66-75.
16. Kruis W, Kiudelis G, Racz I et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in
active ulcerative colitis:a double-blind dummy, randomized, non-inferiority trial. Gut 2009;
58:233-40.
17. Ardizzione S, Cassinotti A, Duca P et al. Mucosal healing predicts late outcomes after the first
course of corticosteroids for newly diagnosed ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;
9:483-9.
18. Rubin DT. We once were blind and now we see: is it time to treat ulcerative colitis to achieve
mucosal healing? Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:456-7.
19. Cosnes J, Cattan S, Blain A et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn s disease.
Inflamm Bowel Dis 2001;8:244-250.
20. Rutgeers P, Geboes K, Vantrappen G et al. Predictability of the postoperative course of Crohn s
Disease. Gastroenterology 1990;99:956-963.
21. Sandborn WJ. Current Directions in IBD therapy: what goals are feasible with biological
modifiers? Gastroenterology 2008; 135:1442-1447.
22. Munkholm P, Langholtz E, Davidsen M et al. Disease activity courses in a regional cohort of
Crohn s disease patients. Scand J Gastroenterol 1995;30:699-706.
23. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr,Colombel JF et al. Long-term complications, extraintestinal
manifestations, and mortality in adult Crohn’s disease in population-based cohorts. Inflamm
Bowel Dis 2011,17:471-478.
24. Frosilie KF, Jahnsen J, Moum BA et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results
from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007;133:422-423.
25. Solberg IC, Vatn MH, Hoie O et al. Clinical course in Crohn s disease: results of a Norwegian
population-based ten years follow-up. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1430-1438.
26. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Colombel JF, et al. The natural history of adult Crohn’s disease in
population –based cohorts. Am J Gastroenterol 201;105:289-297.
27. Nguyen G, Nugent Z, Shaw et al. Outcomes of patients with Crohn’s disease improved from 1988
to 2008 and were associated with increased specialist care. Gastroenterology 2011;141:90-97.
290 Bolile inflamatorii intestinale
28. Cottone M, Kohn A, Daperno M et al. Advanced age is an independent risk factor for severe
infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory
bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:30-35.
29. Daperno M, Castiglione F, de Ridder et al. Results of the 2nd part Scientific Workshop of the
ECCO (II): Measures and Markers of prediction to achieve, detect, and monitor intestinal healing
in inflammatory Bowel Disease. J Crohn’s Colitis 2011; 5:484-498.
30. Hommes D, Colombel JF, Emery P et al. Changing Crohn’s disease management: Need for new
goals and indices to prevent disability and improve quality of life. J Crohn’s Colitis 2012;
652:S224-S234.
31. Ghosh S, D’Haens G, Feagan BG et al. What do changes in inflammatory bowel disease
management mean for our patients? J Crohn’s Colitis 2012; 652:S243-S249.
32. Bauchner H, Simpson L, Chessare J. Changing physician behavior. Arch Dis Child 2001;84:
459-62.
33. Khanna R, Sattin D, Afif W et al. Review article: a clinician’s guide for therapeutic drug monitor-
ing of infliximab in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2013:38:447-459.
Tratamentul cu aminosalicilaţi în bolile inflamatorii intestinale 291
Tratamentul cu aminosalicilaţi
în bolile inflamatorii intestinale
Elena Toader
Obiective educaţionale
• Cunoaşterea şi înţelegerea indicaţiilor tratamentului "convenţional" cu
aminosalicilaţi;
• Cunoaşterea modului de urmărire şi de supraveghere a unui pacient cu
boală inflamatorie intestinală (BII) aflat sub tratament cu aminosalicilaţi.
Atingerea acestor obiective presupune:
• cunoaşterea arsenalului preparatelor de 5-ASA disponibile pentru
tratamentul bolilor inflamatorii intestinale;
• provocările actuale în administrarea de 5-ASA în ceea ce priveşte
farmacocinetica individuală a pacientului cu BII;
• conformitatea cu regimurile terapeutice curente;
• care sunt dovezile practice de utilizare a 5-ASA în doza unică pe zi şi
argumentarea cum această nouă formulă ar justifica opţiunea de
tratament;
• compararea tratamentelor farmacologice disponibile pentru BII,
inclusiv aminosalicilaţi;
• descrierea mecanismului de acţiune a aminosalicilaţilor;
• potenţiale efecte adverse şi monitorizarea adecvată a parametrilor de
laborator;
• înţelegerea (mai bună) a locului şi rolului pe care aminosalicilaţii îl
ocupă în terapia BII;
• evaluarea eficacităţii alternativei selectate şi/sau asocierea cu alte
tratamente cum ar fi corticosteroizii, imunosupresoarele, etc.
Introducere
Timp de peste patru decenii de la introducerea, pentru prima dată de către
Nana Schwartz, (1941-1942), a sulfasalazinei în tratamentul primar al bolilor
inflamatorii intestinale (BII), 5-ASA (forma activă) a reprezentat standardul tera-
peutic, "gold standard", pentru pacienţii cu rectocolită ulcerohemoragică (RCUH),
292 Bolile inflamatorii intestinale
Ce aminosalicilaţi recomandăm?
Cunoaşterea caracteristicilor de profil farmacocinetic al medicamentelor
poate fi de ajutor în alegerea corectă a unui preparat, cu toate că toţi compuşii şi-au
dovedit eficacitate în afectarea inflamatorie a colonului (14,15). Un alt aspect care
trebuie avut în vedere atunci când recomandăm un aminosalicilat este şi relaţia
inversă între concentraţiile de substanţă activă şi indexul de activitate clinică (IAC)
şi endoscopică (IAE).
Salazopirina are o utilizare practică limitată. Efectele secundare ale pre-
paratului au făcut din indicaţia terapeutică, aproape totală pentru SZP timp de
câteva decenii, o recomandare cu valoare istorică. În prezent, SZP este recoman-
dată numai în cazurile selecţionate, care asociază afectare de tip articular.
Tratamentul cu aminosalicilaţi în bolile inflamatorii intestinale 295
Asocieri terapeutice
O altă abordare interesantă pentru tratamentul pacienţilor cu RCUH este
dubla terapia cu o combinaţie între mesalazină şi un alt medicament:
- mesalazina şi steroizii, o combinaţie care teoretic poate să prezinte efecte
sinergice. Asocierea beclometazonă şi mesalazină a fost dovedită benefică la
pacienţii cu proctită refractară la mesalazină (22);
- mesalazina şi azatioprina, o asociere terapeutică între un medicament
imunosupresor puternic şi un agent farmacologic cu acţiune mai blândă cu efect
asupra creşterii concentraţiei de metaboliţi activi (6-thioguaninenucleotide) prin
interferenţa mesalazinei în metabolizarea azatioprinei (23);
- mesalazina şi probioticele, o asociere probată prin studii deschise dar a
căror concluzii nu pot fi la fel de valabile ca cele obţinute din studii care folosesc
metode clasice, cum ar fi creşterea dozei de mesalazina sau de comutare spre un alt
tip sau altă clasă de medicamente (24).
Aderenţa la tratament
Un aspect important implicat în gestionarea RCUH cu impact asupra ratei de
recădere a bolii este aderenţa la tratament. Problema aderării la medicamente este
una extrem de complexă şi implică mai mulţi factori, cum ar fi: boala şi durata ei,
costul medicamentelor, teama de efecte adverse, variabile individuale psihoso-
ciale, relaţia medic-pacient, diferenţe în sistemul sanitar şi populaţie, uitarea,
scheme complicate de dozare, administrarea pe cale orală vs rectală, sau de mai
multe ori pe zi vs doză unică, sarcina, etc. (28). Importanţa aderenţei la tratament
este dată de valoarea negativă a atitudinii, respectiv nonaderenţa şi noncomplianţa
Tratamentul cu aminosalicilaţi în bolile inflamatorii intestinale 299
la terapia prescrisă, care are ca şi consecinţe directe creşterea de 3-5 ori a riscului
de recădere simptomatică, afectarea negativă a calităţii vieţii şi antrenarea de impli-
caţii economice considerabile (29).
Situaţii de nonaderenţă la tratament sunt constatate la: (1) aproximativ la
40% din pacienţii care primesc terapie de întreţinere, mai ales la bărbaţii necăsă-
toriţi sau pacienţii care iau concomitent mai multe medicamente; (2) pacienţii care
urmează terapie în dozare mai frecventă (x3/zi); (3) pacienţii cu depresie; (4) între-
ruperea ocazională a fost raportată la 43% dintre pacienţii aflaţi în remisiune cli-
nică şi la 7,5% dintre pacienţi nonaderanţi la tratamentul de întreţinere; (5) admi-
nistrarea SZP de trei ori pe zi cu scopul de a diminua efectele secundare s-a asociat
cu insatisfacţia pacientului; (6) nerespectarea generală a regimurilor terapeutice.
Consecinţe: controlul inflamaţiei este inadecvat, boala rămâne în stadiu de
activitate moderată, creşte riscul de recidivă simptomatică şi potenţialul evolutiv
către complicaţii adiacente bolii (28).
Stategii pentru creşterea aderenţei şi complianţei la tratament: programe
educaţionale, personalizarea terapiei cronice de întreţinere, simplificarea regimul
de administrare a tratamentului zilnic, administrarea în doză unică.
• menţinerea remisiunii;
Obiective
• prevenţia puseelor de activitate;
terapeutice
• prevenţia complicaţiilor ( displazie, cancer colorectal).
• pacienţilor care au răspuns la tratamentul de atac;
• pacienţii cu un număr important de pusee în evoluţie, cu leziuni
întinse şi pusee severe, sunt cei care beneficiază cel mai bine de trata-
Indicaţii
mentul preventiv al recăderii;
• un tratament prelungit pe o durată de mai mulţi ani, are rol potenţial
în prevenţia riscului de cancer colorectal, cu recomandarea de a
supraveghea clearence-ul de creatinină.
• terapia de întreţinere pe termen lung este recomandată, în general,
pentru toţi pacientii şi, în special, pentru cei cu colită stângă sau
boala extinsă şi cei cu proctită cu peste două recidive într-un an;
Recomandări • continuarea cu agentul farmacologic utilizat pentru inducerea remi-
siunii;
• în unele cazuri, continuarea cu aceeaşi doză recomandată la indu-
cerea remisiunii.
• aminosalicilaţii administraţi pe cale orală sunt eficienţi în prevenţia
recăderilor la 6-12 luni după intrarea bolii în remisiune.
• terapie de primă linie: mesalazina 1.2-2.4 g/zi sau balsalazide 4.5 g
Preparate/doze pe zi administrate oral.
• mesalazina topic 1 g/zi, ± mesalazină po pot fi utilizate la pacienţii cu
boala distală (pacienţii sunt mai puţin complianţi)
Întreruperea • poate fi rezonabilă la pacienţii cu boală distală aflaţi în remisiune de
tratamentului 2 ani şi care nu sunt complianţi la tratament.
Tratamentul cu aminosalicilaţi în bolile inflamatorii intestinale 301
Bibliografie
8. Nugent SG, Kumar D, Rampton DS, Evans DF. Intestinal luminal pH in inflammatory bowel
disease: possible determinants and implications for therapy with aminosalicylates and other
drugs. Gut. 2001;48:571-577.
9. Goracinova K, Glavas-Dodov M. Drug Targeting in IBD Treatment – Existing and New
Approaches In: Inflammatory Bowel Disease - Advances in Pathogenesis and Management,
Edited by Dr. Sami Karoui 2012, Chapter 16, 301-332.
10. Ng SC, Kamm MA. Review article: new drug formulations, chemical entities and therapeutic
approaches for the management of ulcerative colitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics,
2008;vol 28, issue 7:815-829.
11. Hanauer SB. Medical therapy for ulcerative colitis 2004, Gastroenterology 2004;126:1582-1592.
12. Kruis W, Bar-Meir S, Feher J, Mickisch U et al. The optimal dose of 5-aminosalicylic acid in
active ulcerative colitis: a dose-finding study with newly developed mesalamine. Clin Gastro-
enterol Hepatol 2003;1:36–43.
13. Markowitz J. Early Inflammatory Bowel Disease: Different Treatment Response to Specific or
All Medications? Digestive disease, clinical reviews 2009; vol 27:3.
14. Kane SV, Bjorkman DJ. The efficacy of oral 5-ASAs in the treatment of active ulcerative colitis:
a systematic review. Rev Gastroenterol Disord. 2003;3:210-218. [PubMed]
15. Hanauer SB. Medical therapy for ulcerative colitis 2004, Gastroenterology 2004;126:1582-1592.
16. A review of mesalazine MR formulations in ulcerative colitis, The British Journal of Clinical
Pharmacy, 2009;1:333-336.
17. Green JR, Lobo AJ, Holdsworth CD, Leicester RJ et al. Balsalazide is more effective and better
tolerated than mesalamine in the treatment of acute ulcerative colitis. The Abacus Investigator
Group. Gastroenterology 1998;114:15–22.
18. Hanauer SB, Lichtenstein GR, Kamm MA, Sandborn, WJ, et al. MMX Mesalamine for
Induction and Maintenance Therapy in Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis, Gastroenterol
Hepatol (N Y). 2009 July; 5(7): 494–500.
19. Brunner M, Greinwald R, Kletter K, et al. Gastrointestinal transit and release of 5-aminosalicylic
acid from 153Sm-labelled mesalazine pellets vs. tablets in male healthy volunteers. Aliment
Pharmacol Ther 2003; 17: 1163–9.
20. Hanauer S, Good IL, Goodman MW, et al. Long-term use of mesalamine (Rowasa) suppositories
in remission maintenance of ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1749–54.
21. Taylor KM. & Irving PM. Optimization of conventional therapy in patients with IBD, Nat. Rev.
Gastroenterol. Hepatol.2011.172.
22. D'Arienzo A, Manguso F, Castiglione GN, Vicinanza G et al. Beclomethasone dipropionate
(3 mg) enemas combined with oral 5-ASA (2.4 g) in the treatment of ulcerative colitis not
responsive to oral 5-ASA alone. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1998;30:254-257.
23. Dewit O, Vanheuverzwyn R, Desager JP, Horsmans Y. Interaction between azathioprine and
aminosalicylates: an in vivo study in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther.
2002;16:79-85.
24. Verna EC, Lucak S. Use of probiotics in gastrointestinal disorders: what to recommend? Terap
Adv Gastroenterol 2010, 3(5):307-319.
25. Craig Mowat C, Cole A, Windsor A, et al. Guidelines for the management of inflammatory
bowel disease in adults. Gut 2011;60:571e607.
26. Feagan BG, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in
ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10:CD000544.
27. Colombel JF, Brabant G, Gubler MC, et al, Renal insufficiency in infant: side effect of prenatal
exposure to mesalazine? Lancet 1994;344:620-1.
28. Zhang Z, Kennedy H, Ulcerative colitis: current medical therapy and strategies for improving
medication adherence. European Journal of Gastroenterology, Hepatology 2009;21(1): 1.
29. Sninsky CA. New Research in Ulcerative Colitis Optimizing 5-ASA Administration for Efficacy
and Adherence. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2010,6(1): 4–16.
30. Cottone M, Cammà C. Mesalamine and relapse prevention in Crohn's disease. Gastroenterology
2000;119:597.
304 Bolile inflamatorii intestinale
31. Molodecky NA, Kaplan GG. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Disease.
Gastroenterol Hepatol (N Y) 2010;6(5):339-346.
32. Rowe WA, Chief Editor Katz J. Inflammatory Bowel Disease, Updated: Nov 25, 2013
http://emedicine.medscape.com/article/179037-treatment#aw2aab6b6b4,
33. Beaugerie L. Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI): Quelle place pour les
traitements conventionnels? Acta Endoscopica 2008;4:359-374.
34. Gionchetti P, et al. Role of conventional therapies in the era of biological treatment in Crohn’s
disease. World J Gastroenterol 2011 April 14; 17(14): 1797-1806.
35. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lémann M et al. The second European evidence-based
Consensus on the diagnosis and management of Crohn‘s disease: Current management. J Crohns
Colitis 2010; 4:28-62.
36. Dignass A, Lindsay JO, Windsor A, Colombel JF, et al. Second European evidence-based
Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Current management. Journal
of Crohn's and Colitis 2012;6(10):991-1030.
Corticoterapia în bolile inflamatorii intestinale 305
Corticoterapia
în bolile inflamatorii intestinale
Elena Gologan, Gabriela Ştefănescu,
Dana Mitrică, Dorin Achiţei, Gheorghe Bălan
Obiective educaţionale
• Corticoterapia în boala Crohn.
• Corticoterapia în rectocolita ulcerohemoragică.
• Caracteristicile căilor de administrare a corticoizilor în bolile inflama-
torii intestinale.
• Produse farmaceutice cortizonice utilizate în tratamentul bolii inflama-
torii intestinale.
• Precauţii necesare înainte de începerea oricărei corticoterapii.
• Supravegherea tratamentului cortizonic.
• Reacţii secundare şi adverse.
• Probleme practice.
Introducere
Abordul terapeutic al unui pacient cu boala inflamatorie intestinală (BII)
presupune o multitudine de mijloace medicale şi chirurgicale a căror selecţie este la
îndemâna şi decizia medicului clinician. Scopul terapiei constă în obţinerea unei remi-
siuni clinice, deşi este de dorit şi o remisiune biologică, endoscopică şi microscopică.
Dintre principiile medicamentoase utilizate larg şi eficient în tratamentul bolii
inflamatorii intestinale face parte şi corticoterapia (utilizată de altfel în majoritatea
afecţiunilor cu patogenie inflamatorie şi etiologie necunoscută dar cert neinfec-
ţioasă). Corticoterapia nu este indicată pentru menţinerea remisiunii decât în rare
cazuri, selectate, şi doar în administrare topică.
Scopul definit al corticoterapiei în BII se raportează în primul rând la indu-
cerea remisiunii unei boli active şi doar secundar, şi în rare situaţii particulare, la
întreţinerea remisiunii. Tratamentul se va aplica de câte ori este nevoie.
Este cunoscut faptul că la un an de la întreruperea corticoterapiei aproxi-
mativ jumătate dintre bolnavi au recădere (1).
Înainte de începerea oricărei corticoterapii în BII (2) este indicat: să se preci-
zeze cât mai clar tipul de boală (rectocolită ulcerohemoragică, boală Crohn, colită
306 Bolile inflamatorii intestinale
Probleme practice
În practica clinică survin adesea o serie de probleme de tratament a BII în
cazuri speciale, necesitând abordări diferenţiate (23). În continuare vom aborda o
serie dintre cele mai frecvente probleme în gestionarea tratamentului corticoid în
BII (24).
Care este momentul optim pentru introducerea corticoterapiei în tratamentul
BII, în ce doze, cu ce strategie terapeutică şi pentru ce perioadă de timp?
Concluziile unui studiu multicentric au arătat următoarele: corticoterapia
sistemică este indicată de la început în BC cu activitate moderată sau severă
indiferent de localizare; budesonidul este indicat de la debut în BC cu localizare
ileo-cecală sau de colon drept şi activitate uşoară sau moderată; durata tratamen-
tului depinde de răspunsul terapeutic; doza de atac nu trebuie continuată peste 3-4
săptămâni; doza optimă de atac pentru corticoizii sistemici este de 40-60mg/zi, dar
se poate creşte până la 1 mg/kg corp/zi; doza optimă de atac de budesonid este de
9 mg/zi; se va începe scăderea dozelor în general la 1-4 săptămâni de la iniţiere în
funcţie de evoluţia clinică a pacientului; dozele de corticoizi odată administrate nu
se vor creşte niciodată deoarece s-a dovedit că totodată creşte şi riscul de infecţii
oportuniste şi mortalitatea.
Corticoterapia în bolile inflamatorii intestinale 315
Bibliografie
1. Tremaine WJ. Crohn's disease: medical management. Inflamm Bowel Dis 2003;9:127-128.
2. Van Assche G, Dignass A, Panes J et al. The second European evidence-based consensus on the
diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2010;
4(1):7-27.
3. Seow CH, Benchimol EI, Griffiths AM, Otley AR, Steinhart AH. Budesonide for induction of
remission in Crohn's disease.Cochrane Database Syst Rev 2008;(3):CD000296.
4. Dignass A, Van Assche G, LindsayJO et al. The second European evidence-based consensus on
the diagnosis and management of Crohn's disease: Current management. J Crohns Colitis
2010;4(1):28-62.
5. Travis SPL, Strange EF, Oresland T et al. European evidence based consensus on the diagnosis
and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006;55 Suppl 1:i16-35.
6. Peyrin-Biroulet L, Desreumaux P, Sandborn WJ et al. Crohn's disease: beyond antagonists of
tumour necrosis factor. Lancet 2008;372:67–81.
7. Benchimol EI, Seow CH, Otley AR, Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in
Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD002913.
8. Hanauer SB. Crohn's disease: step up or step down therapy. Best Proct Res Clin Gastroenterol
2003;17:131-137.
9. Benchimol EI, Seow CH, Steinhart AH, Griffiths AM. Traditional corticosteroids for induction
of remission in Crohn's disease. Cochrane Database SystRev 2008;2:CD006792.
316 Bolile inflamatorii intestinale
10. Levine A, Broide E, Stein M et al. Evaluation of oral budesonide for treatment of mild and
moderate exacerbations of Crohn's disease in children. J Pediatr 2002;140:75–80.
11. Levine A, Weizman Z, Broide E et al. A comparison of budesonide and prednisone for the
treatment of active pediatric Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;36:248–252.
12. Escher JC. Budesonide versus prednisolone for the treatment of active Crohn's disease in
children: a randomized, doubleblind, controlled, multicentre trial. Eur J Gastroenterol Hepatol
2004;16:47–54.
13. Woolfson K, Cohen Z, McLeod RS. Crohn's disease and pregnancy. Dis Colon Rectum
1990;33:869–873.
14. Reddy D, Murphy SJ, Kane SV, Present DH, Kornbluth AA. Relapses of inflammatory bowel
disease during pregnancy: inhospital management and birth outcomes. Am J Gastroenterol
2008;103:1203–1209.
15. Mogadam M, Dobbins III WO, Korelitz BI et al. Pregnancy in inflammatory bowel disease:
effect of sulfasalazine and corticosteroids on fetal outcome. Gastroenterology 1981;80:72–76.
16. D'Haens G, Panaccione R, Higgins PDet al. The London Position Statement of the World
Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn's and
Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to choose, and how to predict
response? Am J Gastroenterol 2011;106(2):199-212.
17. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A et al. Second European evidence-based Consensus on the
diagnosis and management of ulcerative colitis: Current management. J Crohns Colitis
2012;6(10):991-1030.
18. Dignass A, Eliakim R, Magro F et al. Second European evidence-based Consensus on the
diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis. J Crohns Colitis
2012;6(10):965-990.
19. Van der Woude C, Kolacek S, Dotan I et al. European evidenced-based consensus on
reproductionin inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2010;4(5):493-510.
20. Van Assche G, Dignass A, Bokemeyer B et al. Second European evidence-based consensus on
the diagnosis and management of ulcerative colitis: Special situations. J Crohns Colitis
2013;7(1):1-33.
21. Lautenschläger C, Schmidt C, Fischer D, Stallmach A. Drug delivery strategies in the therapy of
inflammatory bowel disease. Adv Drug Deliv Rev 2013 Oct 22. doi: 10.1016/j.addr.2013.10.001.
22. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W et al. The Second European evidence-based Consensus
on the diagnosis and management of Crohn's disease. Special situations. J Crohns Colitis
2010;4(1):63-101.
23. Orlando A, Guglielmi FW, Cottone M et al. Clinical implications of mucosal healing in the
management of patients with inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis 2013;45(12):986-991.
24. Ferrante M, Karmiris K, Newnham E et al. Physician perspectives on unresolved issues in the
useof conventional therapy in Crohn's disease: Results from an international survey and discus-
sion programme. J Crohns Colitis 2012;6(1):116–131.
Tratamentul imunosupresor în bolile inflamatorii intestinale 317
Tratamentul imunosupresor
în bolile inflamatorii intestinale
Camelia Cojocariu, Carol Stanciu, Irina Gîrleanu, Anca Trifan
Obiective educaţionale
• De ce tratament imunosupresor în BII?
• Indicaţiile terapiei imunosupresoare în BII:
- Argumente;
- Indicaţii practice.
• Tratamentul imunosupresor în RCUH:
- RCUH – recădere;
- RCUH – corticodependentă;
- RCUH refractară la coricosteroizi;
- RCUH severă.
• Tratamentul imunosupresor în boala Crohn;
• Administrare (produse farma), efecte adverse (manifestări, incidenţă,
severitate);
• Supravegherea şi monitorizarea terapiei.
Teoretic, arsenalul terapeutic pentru BII este numeros şi variat (diverse clase
terapeutice) - aminosalicilaţi, corticosteroizi, imunomodulatoare, agenţi biologici.
Deşi dispunem de o gamă largă de agenţi terapeutici, alegerea regimului de tra-
tament trebuie judicious făcută, în funcţie de activitatea, extensia şi comporta-
mentul anterior al bolii inflamatorii, răspunsul la terapiile anterioare, efectele
adverse şi manifestările extraintestinale (1,2).
Leziunile morfopatologice din BII se dezvoltă şi evoluează lent în săptă-
mâni, ani de zile. Multe dintre leziunile anatomice pot avea, spontan sau terapeutic,
caracter regresiv sau stagnant, neevolutiv. Leziunile superficiale (atât în RCUH cât
şi în BC) au cele mai mari şanse de regresie şi vindecare; ulcerele profunde şi
uneori chiar fistulele pot fi vindecabile, în timp ce leziunile stenotice rămân de
regulă definitive. Aceste aspecte motivează adoptarea unei atitudini terapeutice
agresive, cu tratamentul precoce al recăderilor (morfopatologice) chiar la pacienţi
asimptomatici. Se apreciază că adoptarea acestei strategii ar avea impact semni-
ficativ asupra progresiei BII (3).
Tratamentul imunosupresor şi/sau biologic pot reduce necesarul de chirurgie
în BC cu condiţia ca indicaţia terapeutică să fie făcută în stadiile precoce ale bolii,
înaintea apariţiei leziunilor anatomice ireversibile (3).
2. Metotrexat
Metotrexatul este un medicament cu efecte antitumorale, antiinflamatorii şi
imunosupresoare, acţionând prin inhibarea competitivă a dihidrofolat-reductazei
(cea care catalizează conversia acidului folic la tetrahidrofolat).
Indicaţia de tratament este doar în BC, nu şi RCUH, ca medicaţie de linie a
doua pentru menţinerea remisiunii la pacienţii cu forme cortico-rezistente/depen-
dente, datele clinice referitoare la utilizarea sa în RCUH fiind necloncudente
(73,74). Singurul trial clinic care a evaluat eficacitatea MTX în RCUH a utilizat
doze reduse, cu rezultate discutabile; eficacitatea dozelor orale mai mari sau
administrării parenterale (poate mai eficiente) nu a fost încă evaluată (73).
Mecanismul de acţiune în boala Crohn se bazează pe inhibarea celulelor T,
inhibarea citokinelor inflamatorii (în special TNF-α) şi modularea citokinelor
antiinflamatorii (IL-10) (38).
Doza recomandată în BC este de 25 mg/săpt (spre deosebire de artrita
reumatoidă, în care doza indicată este de 15mg/săpt) cu administrare i.m., s.c. sau
p.o; administrarea orală este mai comodă şi preferată de pacienţi dar atingerea con-
centraţiei terapeutice este mai redusă comparativ cu administrarea i.m sau s.c (75).
Se indică iniţierea terapiei pe cale parenterală şi trecerea pe administrare
orală în funcţie de răspunsul clinic; strategia de dozare, susţinută de dovezi din
studii clinice, este de 25 mg/săpt timp de 8-12 săptămâni, urmat de 15 mg/săpt
pentru întreţinere (40, 49).
Efectele secundare obişnuite sunt numeroase, independente de doză; deşi în
bolile autoimune dozele terapeutice indicate sunt mai reduse decât cele indicate în
neoplazii, frecvenţa acestor efecte secundare este similară: căderea părului, greaţă,
cefalee, hiperpigmentare cutanată, astenie, dureri abdominale. Cele mai frecvente
şi mai precoce efecte secundare sunt cele gastrointestinale (greaţă, vărsături, diaree,
stomatite); de obicei sunt ameliorate de administrarea de acid folic 5 mg x 2-3/zi şi
rareori determină întreruperea tratamentului.
Efectele secundare importante sunt determinate de leucopenia drog indusă:
stomatite ulcerative, pneumopatii acute, alte complicaţii infecţioase. În unele cazuri
stomatita ulcerativă sau diareea pot necesita întreruperea tratamentului; ignorarea
acestor efecte pot duce la gastroenterite hemoragice, uneori cu perforaţii intestinale
şi deces.
Metotrexatul poate avea efecte toxice hepatice, chiar cu forme de hepatită
acută medicamentoasă. De cele mai multe ori creşterile aminotransferazelor (frec-
venă în cursul tratamentului) sunt asimptomaticee şi tranzitorii.
Se apreciază că 10-18% din pacienţi întrerup tratamentul datorită efectelor
secundare (40). Administrarea pe termen lung poate determina efecte secundare
pulmonare (complicaţii infecţioase, rezultat al imunosupresiei, în 2-3% din cazuri)
sau hepatice (creşterea AST de peste 2 ori valorile normale recomandă oprirea
tratamentului) (40).
Tratamentul imunosupresor în bolile inflamatorii intestinale 329
Bibliografie
1. Stanciu C, Anca Trifan. Rectocolita ulcero hemoragică. În Note de curs (ed II), sub red Stanciu C,
Anca Trifan; Ed Gr T Popa, Iaşi, 2012: 125-147.
2. Qin X. When and how was the new round of increase in inflammatory bowel disease in the
United States started? J Clin Gastroenterol 2013
3. Hanauer SB. Crohn's disease: step up or top down therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2003;17(1):131-7.
4. Osterman MT. Mucosal healing in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol
2013;47(3):212-21.
5. Frøslie KF, Jahnsen J, Moum BA, Vatn MH. Mucosal healing in inflammatory bowel disease:
results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007;133(2):412-22.
332 Bolile inflamatorii intestinale
6. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Noman M, Arijs I, Van Assche G, et al. Mucosal healing
predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn's disease. Inflamm
Bowel Dis 2009;15(9):1295-301.
7. Baert F, Moortgat L, Van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, De Vos M, et al. Mucosal healing
predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn's disease. Gastro-
enterology 2010;138(2):463-8; quiz e10-1.
8. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, et al.
Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010;
362(15):1383-95.
9. Ha C, Kornbluth A. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: where do we stand?. Curr
Gastroenterol Rep 2010;12(6):471-8.
10. Feagan BG, Lémann M, Befrits R, Connell W, D'Haens G, Ghosh S, et al. Recommendations for
the treatment of Crohn's disease with tumor necrosis factor antagonists: an expert consensus
report. Inflamm Bowel Dis 2012;18(1):152-60.
11. Ardizzone S, Cassinotti A, Duca P, et al. Mucosal healing predicts late outcomes after the first
course of corticosteroids for newly diagnosed ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol
2011;9(6):483-489.
12. Rowe AW, Lichtenstein RG, Katz J, Bashour M, Chiang KW, Dahl AA, et al. Inflammatory
Bowel Disease. Treatment & Management – update 25 nov 2013.
http://emedicine.medscape.com/article/179037-overview
13. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, Windsor A, Colombel JF, Allez M, D'Haens G, D'Hoore A,
Mantzaris G, Novacek G, Oresland T, Reinisch W, Sans M, Stange E, Vermeire S, Travis S, Van
Assche G. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of
ulcerative colitis part 2: current management. J Crohn Colitis 2012;6(10):991-1030.
14. Kornbluth A, Sachar DB, et al. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College
of Gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2010;105(3):501-23.
15. Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of
acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomized trial. Lancet 2004;364:503–12.
16. Yu P, Johnson S, Wang ST, et al. Cost utility of adalimumab versus infliximab maintenance
therapies in the United States for moderately to severely active Crohn’s disease. Pharma-
coeconomics 2009;27:609–21.
17. Ardizzone S, Maconi G, Russo A, Imbesi V, Colombo E, Bianchi PG. Randomised controlled
trial of azathioprine and 5-aminosalicylic acid for treatment of steroid dependent ulcerative
colitis. Gut 2006;55:47–53
18. Chebli LA, LDdM Chaves, Pimentel FF, Guerra DM, RMdF Barros, Gaburri PD, et al.
Azathioprine maintains long-term steroid-free remission through 3 years in patients with steroid-
dependent ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2010;16:613–9.
19. Reddy SS, Brandt LJ. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease. J Clin
Gastroenterol 2013;47(8):666-671.
20. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, et al. Infliximab, azathioprine or infliximab + azathioprine
for treatment of moderate to severe ulcerative colitis. The UC SUCCESS trial. J Crohns Colitis
2011;5:13.
21. Roberts SE, Williams JG, Yeates D, Goldacre MJ. Mortality in patients with and without
colectomy admitted to hospital for ulcerative colitis and Crohn's disease: record linkage studies.
BMJ 2007;335:1033–1036.
22. Randall JSB, Warren BF, Travis SP, Mortensen NJ, George BD. Delayed surgery for acute severe
colitis is associated with increased risk of postoperative complications. Br J Surg 2010;97:404–409.
23. Truelove SC, Jewell DP. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis.
Lancet 1974;1:1067–1070.
24. Van Assche G, D'Haens G, Noman M, Vermeire S, Hiele M, Asnong K, et al. Randomized,
double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative
colitis. Gastroenterology 2003;125:1025–31.
Tratamentul imunosupresor în bolile inflamatorii intestinale 333
25. Vavricka SR, Brun L, Ballabeni P, Pittet V, Prinz Vavricka BM, Zeitz J, et al. Frequency and risk
factors for extraintestinal manifestations in the Swiss inflammatory bowel disease cohort. Am J
Gastroenterol. 2011;106:110-119.
26. Bernstein CN, Fried M, Krabshuis JH, Cohen H, Eliakim R, Fedail S, et al. World Gastro-
enterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and management of IBD in 2010.
Inflamm Bowel Dis 2010;16(1):112-24.
27. Tursi A, Brandimarte G, Papa A, et al. Treatment of relapsing mild-to-moderate ulcerative colitis
with the probiotic VSL#3 as adjunctive to a standard pharmaceutical treatment: a double-blind,
randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2010;105(10):2218-27.
28. Mach T. Clinical usefulness of probiotics in inflammatory bowel diseases. J Physiol Pharmacol
2006;57 Suppl 9:23-33.
29. Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, et al. Antibiotic therapy in inflammatory bowel disease: a
systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106(4):661-673.
30. Moskovitz DN, Van AG, Maenhout B, Arts J, Ferrante M, Vermeire S, et al. Incidence of
colectomy during long-term follow-up after cyclosporine-induced remission of severe ulcerative
colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:760–765.
31. Bamba S, Tsujikawa T, Inatomi O, Nakahara T, Koizumi Y,Saitoh Y, et al. Factors affecting the
efficacy of cyclosporin A therapy for refractory ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol
2010;25:494–498.
32. Walch A, Meshkat M, Vogelsang H, Novacek G, Dejaco C, Angelberger S, et al. Long-term
outcome in patients with ulcerative colitis treated with intravenous cyclosporine A is determined
by previous exposure to thiopurines. J Crohns Colitis 2010;4:398–404.
33. Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, Soares-Weiser K. Cyclosporine A for induction of
remission in severe ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD004277.
34. Campbell S, Travis S, Jewell D. Ciclosporin use in acuteulcerative colitis: a long-term experience.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:79–84.
35. Rubin DT, Panaccione R, Chao J, Robinson AM. A practical, evidence-based guide to the use of
adalimumab in Crohn's disease. Curr Med Res Opin 2011;27(9):1803-1813.
36. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G, Grimaud JC, Bouhnik Y, Laharie D, et al. Maintenance
of remission among patients with Crohn's disease on antimetabolite therapy after infliximab
therapy is stopped. Gastroenterology 2012;142(1):63-70.
37. Lees CW, Heys D, Ho GT, Noble CL, Shand AG, Mowat C, et al. A retrospective analysis of the
efficacy and safety of infliximab as rescue therapy in acute severe ulcerative colitis. Aliment
Pharmacol Ther 2007;26:411–419.
38. Nguyen GC, Harris ML, Dassopoulos T. Insights in immunomodulatory therapies for ulcerative
colitis and Crohn's disease. Curr gastroenterol Rep 2006;8(6):499-505.
39. Tung J, Loftus Jr EV, Freese DK, El-Youssef M, Zinsmeister AR, Melton 3rd LJ, et al. A
population-based study of the frequency of corticosteroid resistance and dependence in pediatric
patients with Crohn's disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2006;12:1093–1100.
40. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lémann M, Söderholm J, Colombel JF, Danese S,
D'Hoore A, Gassull M, Gomollón F, Hommes DW, Michetti P, O'Morain C, Öresland T, Windsor
A, Stange EF, Travis SPL for the European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). The second
European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease:
Current management. J Crohn Colitis 2010; 4: 28–62.
41. Stanciu C, Anca Trifan. Boala Crohn. În Note de curs (ed II), sub red Stanciu C, Anca Trifan; Ed
Gr T Popa, Iaşi, 2012: 147-157.
42. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. SONIC: a randomized, double blind, controlled trial
comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn's
disease naïve to immunomodulators and biologic therapy. Gut 2008;57 Suppl II:A1.
43. D'Haens G, Baert F, van Assche G, et al. Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group;
North-Holland Gut Club. Early combined immunosuppression or conventional management in
patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371:
660–667.
334 Bolile inflamatorii intestinale
66. Thayu M, Markowitz JE, Mamula P, et al.: Hepatosplenic T-cell lymphoma in an adolescent
patient after immunomodulator and biologic therapy for Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2005; 40:220–222.
67. Navarro JT, Ribera JM, Mate JL, et al.: Hepatosplenic T-gammadelta lymphoma in a patient with
Crohn’s disease treated with azathioprine. Leuk Lymphoma 2003; 44:531–533.
68. Long MD, Herfarth HH, Pipkin C, et al. Increased risk for non-melanoma skin cancer in patients
with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:268–274.
69. Kane SV, Khatibi B, Reddy D: Use of immunosuppressants results in a higher incidence of
abnormal Pap smears in women with inflammatory bowel disease (IBD). Gastroenterology 2006;
130:A2.
70. Pew Research Center. The Databank: 10,000 - Baby Boomers retire. Available at
http://pewresearch.org/databank/dailynumber/?NumberID=1150. Accessed August 3, 2012.
71. Francella A, Dyan A, Bodian C, et al.: The safety of 6-mercaptopurine for childbearing patients
with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study. Gastroenterology 2003; 124:9–17.
72. Norgard B, Pedersen L, Fonager K, et al.: Azathioprine, mercaptopurine and birth outcome: a
population-based cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:827–834.
73. Oren R, Arber N, Odes S, Moshkowitz M, Keter D, Pomeranz I, et al.Methotrexate in chronic
active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology
1996;110:1416–21.
74. Mate-Jimenez J, Hermida C, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R. 6-mercaptopurine or
methotrexate added to prednisone induces and maintains remission in steroid-dependent
inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:1227–1233.
75. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the
maintenance of remission in Crohn's disease. North American Crohn's Study Group Investigators.
N Engl J Med 2000;342:1627–1632.
76. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare Clinical Effectiveness Unit. Sexual and
reproductive health for individuals with inflammatory bowel disease. London (UK): Faculty of
Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH); 2009.
77. Oikonomou I. Cyclosporine: Does it Matter if it Is Given for Crohn's Colitis or Ulcerative Colitis?
J Clin Gastroenterol 2012;46:721-722.
78. Lazarev M , Present DH, Lichtiger S, Kornbluth A, et al The effect of intravenous cyclosporine
on rates of colonic surgery in hospitalized patients with severe Crohn's colitis. J Clin Gastro-
enterol 2012;46:764-767.
79. Cheifetz AS, Stern J, Garud S, Goldstein E, Malter L, Moss AC, et al. Cyclosporine is safe and
effective in patients with severe ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 2011;45:107–12.
80. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. American Gastroenterological Association
Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in
inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006;130(3):935-939.
81. Hindorf U, Lindqvist M, Peterson C, et al. Pharmacogenetics during standardized initiation of
thiopurine treatment in inflammatory bowel disease. Gut 2006;55:1423–31.
336 Bolile inflamatorii intestinale
Tratamentul antibiotic
în bolile inflamatorii intestinale
Angela Hulub, Anca Trifan, Camelia Cojocariu
Obiective educaţionale
• Rolul antibioterapiei în tratamentul rectocolitei ulcero-hemoragice.
• Rolul antibioterapiei în tratamentul bolii Crohn:
- Antibioticele în inducţia şi menţinerea remisiunii bolii Crohn;
- Antibioterapia în prevenţia recurenţei postoperatorii;
- Antibioticele în tratamentul afectării perianale.
• Antibioticele utilizate în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale.
• Suprapopularea bacteriană în bolile inflamatorii intestinale.
• Recomandări.
Rata de recădere
Număr (%) Tratament
Autor An Antibiotic utilizat
pacienţi asociat
AB placebo p
Elliot 1982 51 Sulfadoxin+Pyrimetamin 62 50 NS NU
Corticoterapie
Shaffer 1984 27 Etambutol+Rifampicină 64 36 NS
Sulfasalazină
Corticoterapie
Basilisco 1989 24 Rifabutină 71 62 NS
Sulfasalazină
Afdhal 1991 49 Clofazimină 36 50 NS Corticoterapie
Etambutol+clofazimin+
Prantera 1994 40 89 41 0.03 Corticoterapie
dapson+rifampicină
Etambutol+rifampicină+ Corticoterapie
Swift 1994 40 65 62 NS
izoniazidă Mesalazină
Claritromicină+rifabutină+
Selby 2007 213 25 43 NS Corticoterapie
clofazimină
Suprapopularea bacteriană
Suprapopularea bacteriană a intestinului subţire este relativ frecventă în
bolile inflamatorii intestinale, în mod special în boala Crohn datorită stricturilor
intestinale, a rezecţiei valvei ileo-cecale sau a fistulelor interne. Deşi au fost elabo-
rate câteva protocoale terapeutice cu asocieri antibiotice (ciprofloxacina, metro-
nidazol, rifaximină), care s-au dovedit eficiente pentru normalizarea testelor respi-
ratorii (indicator al suprapopulării bacteriene efectele asupra ameliorării simpto-
matologiei (balonări, diaree, durei abdominale), au fost variabile şi necorelate cu
valorile testelor respiratorii. Rifaximina nu a limitat suprapopularea bacteriană
decât provizoriu, testele respiratorii cu hidrogen redevenind anormale după 30 zile
de la încetarea terapiei.
Bibliografie
1. Sartor RB. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases:
antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004;126:1620.
2. Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, Abdollahi M. A meta-analysis of broad-spectrum antibiotic
therapy in patients with active Crohn's disease. Clin Ther 2006;28:1983.
3. Rahimi R, Nikfar S, Rezaie A, Abdollahi M. A meta-analysis of antibiotic therapy for active
ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2007;52:2920.
4. Prantera C, Scribano ML. Antibiotics and probiotics in inflammatory bowel disease: why, when,
and how. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:329.
5. Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2008;134:577.
6. Manichanh C, Borruel N, Casellas F, Guarner F. The gut microbiota in IBD. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol 2012;9:599.
7. Xu G, Fujita J, Negayama K, et al. Effect of macrolide antibiotics on macrophage functions.
Microbiol Immunol 1996;40:473.
346 Bolile inflamatorii intestinale
29. Leiper K, Martin K, Ellis A, Watson AJ, Morris AI, Rhodes JM. Clinical trial: randomized study
of clarithromycin versus placebo in active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther.
2008;27:1233–1239.
30. Sutherland L, Singleton J, Sessions J, Hanauer S, Krawitt E, Rankin G, Summers R, Mekhjian H,
Greenberger N, Kelly M. Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn's
disease. Gut 1991;32: 1071–1075.
31. Sutherland LR, Martin F, Bailey RJ, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of
mesalamine in the maintenance of remission of Crohn's disease. The Canadian Mesalamine for
Remission of Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology 1997;112:1069–77.
32. Arnold GL, Beaves MR, Pryjdun VO, Mook WJ. Preliminary study of ciprofloxacin in active
Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8:10–15.
33. Steinhart AH, Feagan BG, Wong CJ, Vandervoort M, Mikolainis S, Croitoru K, Seidman E,
Leddin DJ, Bitton A, Drouin E, et al. Combined budesonide and antibiotic therapy for active
Crohn's disease: a randomized controlled trial. Gastroenterol 2002;123:33–40.
34. Ananthakrishnan AN. Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors and management.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26
35. Hensgens MP, Goorhuis A, Dekkers O M, Kuijper E J. Time interval of increased risk for
Clostridium difficile infection after exposure to antibiotics. J Antimicrob Chemother 2012;67 (3):
742-748.
36. Prantera C, Lochs H, Campieri M, Scribano ML, Sturniolo GC, Castiglione F, Cottone M.
Antibiotic treatment of Crohn's disease: results of a multicentre, double blind, randomized,
placebo-controlled trial with rifaximin. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1117–1125.
37. Prantera C, Lochs H, Grimaldi M, Danese S, Scribano ML, Gionchetti P. Rifaximin-extended
intestinal release induces remission in patients with moderately active Crohn's disease.
Gastroenterol 2012;142: 473–481.
38. Patrick Basu P, Dinani A, Rayapudi K, Pacana T, Shah NJ, Hampole H, Krishnaswamy NV,
Mohan V. Rifaximin therapy for metronidazole-unresponsive Clostridium difficile infection: a
prospective pilot trial. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:221–225.
39. Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, Peeters M, Penninckx F, Aerts R, Kerremans R. Controlled trial
of metronidazole treatment for prevention of Crohn's recurrence after ileal resection.
Gastroenterol 1995;108:1617–1621.
40. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S, D'Haens G, Baert F, Noman M, Aerden I, De Hertogh G,
Geboes K, Hiele M, et al. Ornidazole for prophylaxis of postoperative Crohn's disease recurrence:
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterol 2005;128:856–861.
41. D'Haens GR, Vermeire S, Van Assche G, Noman M, Aerden I, Van Olmen G, Rutgeerts P.
Therapy of metronidazole with azathioprine to prevent postoperative recurrence of Crohn's
disease: a controlled randomized trial. Gastroenterol 2008;135:1123–1129.
42. Jakobovits J, Schuster MM. Metronidazole therapy for Crohn's disease and associated fistulae.
Am J Gastroenterol 1984;79:533–540.
348 Bolile inflamatorii intestinale
Terapia biologică
în bolile inflamatorii intestinale nespecifice
Simona Băţaga, Marius Ciorbă
Obiective educaţionale
• Agenţii biologici cu indicaţii în bolile inflamatorii intestinale.
• Indicaţiile terapiei biologice.
• Contraindicaţii, efecte adverse.
• Step-up sau top-down?
leranţă. La 4 săptămâni, 21% din pacienţi au fost în remisie clinică. Nici un pacient
nu a prezentat reacţie de hipersensibilitate la administrare. În studiile CHARM,
adalimumabul a fost superior la placebo pentru menţinerea remisiei clinice în
săptămâna 54 (RR 1.82; 95% CI 1.06 to 3.13). În studiul CLASSIC 2 s-au obţinut
rezultate similare (8,9,10).
Certolizumab pegol, cunoscut iniţial ca CDP870, este un fragment Fab′
polietilen-glicolat al unui anticorp uman monoclonal cu afinitate mare faţă de TNF.
Pegilarea unei molecule biologice schimbă proprietăţile fizice şi chimice,
îmbunătăţindu-i proprietăţile, respectiv solubilitatea, stabilitatea şi scăzând imuno-
genitatea. Preparatul a fost initial folosit în afecţiunile reumatologice, în prezent
fiind aprobat în USA, Rusia şi Elveţia pentru tratamentul bolii Crohn (11,12).
Studiile Precise-1 şi Precise-2 au dovedit eficienţa în inducerea şi menţi-
nerea răspunsului clinic la 6 şi 26 de săptămâni la pacienţii cu boala Crohn
moderat-severă. Studiul WELCOME care a inclus pacienţi care au pierdut răspun-
sul la Infliximab, respectiv pretrataţi, demonstreaza de asemenea eficacitatea. Da-
tele din studiul MUSIC indică faptul că certolizumabul induce vindecarea endosco-
pică la pacienţii trataţi 54 de săptămâni.
Studiile Precise-3 şi Precise-4 urmăresc pe durată lungă, de 7 ani, menţinerea
remisiunii la pacienţii trataţi (13,14,15).
Golimumab (Simponi) este un anticorp uman monoclonal anti TNF-α, apro-
bat deocamdată în USA şi Canada pentru afecţiuni reumatologice şi din 2013 în
RCUH. Golimumab este recomandat în tratamentul colitei ulcerative active, aflată
în stadii moderate până la severe, la pacienţii adulţi care au prezentat un răspuns
inadecvat la terapia convenţională incluzând corticosteroizi şi 6 mercaptopurină
(6MP) sau azatioprină (AZA), sau care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii
pentru astfel de tratament (15,16).
Studiul PURSUIT a confirmat eficienţa acestuia. Într-un studiu randomizat
la săptămâna 0 şi 2 (400/200 mg, 200/100 mg, sau placebo n=771) s-a obţinut
remisiune clinic semnificativă şi vindecare mucosală la săptămâna 6 (400 mg/200
mg: 45%; p=0.0001;200 mg/100 mg: 43%; p=0.0005 vs. placebo: 29%)
Administrare
Infliximab
Infliximabul se administrează intravenos, în perfuzie unică, lentă. La adulţi
se administrează o doză de inducţie de 5 mg/kg la 0,2 şi 6 săptămâni, urmate de un
regim de întreţinere de 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. La acei pacienţi care pre-
zintă un răspuns terapeutic iniţial dar care se pierde pe parcurs, se poate considera
creşterea dozei la 10 mg/kg sau se poate scurta intervalul de administrare la 4-6
săptămâni. Dacă nu se obţine un răspuns terapeutic până în săptămâna 14 se
recomandă întreruperea terapiei sau trecerea (switch) la alt agent biologic.
La copii de 6 ani sau peste, schema terapeutică este similară cu cea a
adulţilor. Administrarea la vârstnici sau la copii nu necesită ajustări faţă de schema
comună de administrare a adulţilor. De asemenea nu s-au observat diferenţe ale
răspunsului terapeutic bazate pe sexul pacienţilor sau greutatea corporeală.
Adalimumab
Administrarea se face subcutanat în doză de 160 mg în ziua 1 (4 injecţii de
40mg în ziua 1 sau câte două în 2 zile consecutive) apoi 80 mg în săptămâna 2
(ziua 15) pentru care doza de întreţinere să fie de 40 mg la 2 săptămâni începând cu
săptămâna 4.
Terapia biologică în bolile inflamatorii intestinale nespecifice 355
Infliximabul
Infliximabul poate determina reacţiile la infuzie (până la 20%, apar la 1-2
ore după administrare), astenie (11%), febră (10%), dureri (8%), edeme, sincope.
Reacţii anafilactice severe apar în sub 1% din cazuri. Reacţiile la infuzia de
Infliximab (care apar în interval de 2 ore sau imediat după administrare) sunt rare şi
răspund la încetinirea administrării şi antihistaminice, corticosteroizi.
Infliximabul creşte riscul de infecţii severe care pot afecta diverse organe şi
sisteme (Tabelul III). Efectele secundare imunologice au dus la infecţii tratate la
36% dintre pacienţi. Cele mai frecvente infecţii au fost cele ale tractului respirator,
32% (sinuzită 14%, faringită 12% şi bronşită 10%) şi cele ale tractului urinar.
Infecţiile severe raportate au cuprins pneumonia, celulita şi abcesele (cutanate, gât,
perianale), ulceraţii cutanate, sepsis şi infecţii bacteriene. Dintre infecţiile oportu-
niste s-au raportat cazuri de coccidiomicoză, histoplasmoză, pneumocistoză, nocar-
dioză sau infecţie cu citomegalovirus. Majoritatea cazurilor de tuberculoză apar în
primele două luni de terapie şi cel mai frecvent reflectă reactivarea unei boli latente.
Tabelul III. Infecţii favorizate de tratamentul biologic
Bacterii Fungi Virusi Paraziţi
Tuberculoza Histoplasma Hepatita B Toxoplasmoza
Clostridium difficile Coccidiomicoza Hepatita C Strongiloidoza
Pneumococi Candida HIV Leismanioza
Listerioza Aspergilus Herpes simplex
Salmoneloza Criptoccocus Varicela zoster virus
Nocardioza Pneumocystis Virus Ebstein Barr
pneumonia
Citomegalovirus
Papiloma virus
Pacienţi infectaţi cu virusul hepatitei B (HBV)
În cadrul tratamentului cu agenti anti-TNF creşte riscul reinfecţiei în cazul
pacienţilor care au fost anterior infectaţi sau au prezentat forme inactive. Înaintea
începerii tratamentului cu anti-TNF este necesar un screening care include: trans-
aminazele, HBsAg şi Anti-Hbc. În cazul pacienţilor cu HBsAg pozitiv este reco-
mandat tratament cu analogi nucleosidici. Dacă Ag HBs este negativ şi anti-Hbc
sunt pozitivi, pacienţii vor beneficia de o monitorizare atentă şi administrarea
analogilor nucleosidici în cazul în care Ag Hbs devine pozitiv.
Pacienţi infectaţi cu virusul hepatitei C (HCV)
Nu există riscuri în ceea ce priveşte tratamentul cu agenţi anti-TNF în cazul
pacienţilor infectaţi cu virusul hepatitei C, cu toate că există puţine dovezi în acest
sens. Pacienţii cu infecţie activă vor urma tratamentul standard, fără a fi necesară
întreruperea terapiei cu anti-TNF.
Din punct de vedere oncologic pot apărea tumori maligne cu diferite loca-
lizări (limfoame, cancer de piele non-melanoma, cancer de sân). La pacienţii cu
BPOC s-au întâlnit cazuri de cancer pulmonar, cerebral sau cervical. Alte maligni-
tăţi prezintă incidenţe similare cu ale populaţiei generale.
358 Bolile inflamatorii intestinale
Răspunsul terapeutic
Răspunsul terapeutic va fi apreciat iniţial după completarea perioadei de
inducţie la Infliximab (6 săptămâni) şi după 12 săptămâni la Adalimumab. În
timpul terapiei de menţinere, răspunsul terapeutic va fi evaluat, în cazul ambilor
agenţi biologici, la interval de 6 luni.
Boala Crohn forma inflamatorie
Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI şi ame-
liorarea leziunilor endoscopice: răspuns clinic (criteriu minimal de răspuns) –
scăderea CDAI cu ≥ 70 puncte; remisiune clinică – CDAI <150puncte; răspuns
endoscopic – ameliorarea/cicatrizarea leziunilor mucosale.
Boala Crohn fistulizantă
În boala Crohn fistulizată, răspunsul clinic este reprezentat de scăderea
drenajului fistulei cu ≥50%, iar remisiunea clinică este definită de închiderea com-
pletă a fistulei.
Colita ulcerativă
Răspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului iniţial
(UCDAI), instalarea remisiunii sau trecerea în forma uşoară (în clasificarea
Truelove, Witts) (7,8). Pacienţii cu răspuns suboptimal la terapia cu agenţi biolo-
gici pot fi clasificaţi în: 1) nonresponderi primari şi 2) pacienţi cu pierderea secun-
dară a răspunsului.
360 Bolile inflamatorii intestinale
Bibliografie
1. Dignass A, Lindsay JO, Sturm A, et al. Second European evidence based consensus on the
diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. J Crohns Colitis
2012;6:991-1030.
2. Dignass A, Assche G Van, Lindsay JO, et al. The second European evidence based Consensus on
the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J Crohns Colitis 2010;
4:28-62
3. Burisch J, Jess T, Martinato M, et al. The burden of inflammatory bowel disease în Europe. J
Crohns Colitis 2013;7:322-337.
4. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz
D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the
ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359:1541-1549
5. Mowat C, Cole A, Windsor A, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel
disease în adults. Gut 2011;60:571-607.
6. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh DG, Panaccione R,
Wolf D, Kent JD, Bittle B, Li J, Pollack PF. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s
disease: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007; 56:1232-1239
7. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, Schreiber S,
Byczkowski D, Li J, Kent JD, Pollack PF. Adalimumab for maintenance of clinical response and
remission în patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52-65
8. Hinojosa J, Gomollón F, García S, Bastida G, Cabriada JL,Saro C, Ceballos D, Peñate M, Gassull
MA. Efficacy and safety of short-term adalimumab treatment în patients with active Crohn’s
disease who lost response or showed intolerance to infliximab: a prospective, open-label,
multicenter trial. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 409-418
9. Lichtiger S, Binion DG, Wolf DC, Present DH, Bensimon AG, Wu E, Yu AP, Cardoso AT, Chao
J, Mulani PM, Lomax KG, Kent JD. The CHOICE trial: adalimumab demonstrates safety, fistula
healing, improved quality of life and increased work productivity în patients with Crohn’s disease
who failed prior infliximab therapy. Aliment Pharmacol Ther 2010;32: 1228-1239
10. Rutgeerts PJ, Melilli LE, Li J, Pollack PF. Adalimumab maintains improvement în inflammatory
bowel disease questionnaire (IBDQ) scores over 1 year following the initial attainment of
remission în patients with moderately to severely active Crohn’s disease: results of the CLASSIC
II study [abstract]. Gastroenterology 2006; 130: A479
11. Feagan BG, Reilly MC, Gerlier L, Brabant Y, Brown M, Schreiber S. Clinical trial: the effects of
certolizumab pegol therapy on work productivity în patients with moderateto-severe Crohn’s
disease în the PRECiSE 2 study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1276-1285
12. Schreiber S, Colombel JF, Bloomfield R, Nikolaus S, Schölmerich J, Panés J, Sandborn WJ.
Increased response and remission rates în short-duration Crohn’s disease with subcutaneous
certolizumab pegol: an analysis of PRECiSE 2 randomized maintenance trial data. Am J
Gastroenterol 2010; 105:1574-1582
13. Schreiber S, Lawrance IC, Thomsen OØ, Hanauer SB, Bloomfield R, Sandborn WJ. Randomised
clinical trial: certolizumab pegol for fistulas în Crohn’s disease - subgroup results froma placebo-
controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33:185-193
14. Dignass A, Eliakim R, Magro F, et al. Second European evidence based consensus on the
diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis. J Crohns Colitis
2012;6:965-90.
15. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, Thomsen ,Hanauer SB, McColm J, Bloomfield R,
Sandborn WJ. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med
2007; 357: 239-250
16. William J. Sandborn,1 Brian G et al. Subcutaneous Golimumab Maintains Clinical Response în
Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis for the PURSUIT-Maintenance Study Group
Gastroenterology 2014;146:96–109
362 Bolile inflamatorii intestinale
17. Sandborn WJ, Feagan B, Marano C, Strauss R, Johanns J, Zhang H, et al. A phase 2/3
randomized, placebo-controlled double-blind study to evaluate the safety and efficacy of
subcutaneous golimumab induction therapy în patients with moderately to severely active
ulcerative colitis: pursuit SC.Gastroenterology 2012;142(Suppl 1):S161.
18. Assche G Van, Dignass A, Panes J, et al. The second European evidence based Consensus on the
diagnosis and management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis. J Crohns Colitis 2010;
4:7-27
19. Sultan S, Falck-Ytter Y, Inadomi JM. The AGA Institute process for developing clinical practice
guidelines part one: grading the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:329–332.
20. Dassopoulos T, Sultan S, Falck-Ytter YT, et al. American Gastroenterological Association
technical review on the use of thiopurines, methotrexate, and anti–TNF-a biologic drugs for the
induction and maintenance of remission în inflammatory Crohn’s disease. Gastroenterology
2013;145:1464–1478.
21. Terdman J, Gruss c, Heidelbaugh J et al, American Gastroenterological Association Institute
Guideline on the Use of Thiopurines, Methotrexate, and Anti–TNF-a Biologic Drugs for the
Induction and Maintenance of Remission în Inflammatory Crohn’s Disease. Gastroenterology
2013;145:1459–1463
22. Bernstein CN, Loftus E V, Ng SC, et al. Hospitalisations and surgery în Crohn’s disease. Gut
2012;61:622-9.
23. Samuel S, Ingle SB, Dhillon S, et al. Cumulative incidence and risk factors for hospitalization and
surgery în a population based cohort of ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2013;19:1858-66.
24. Targownik LE, Singh H, Nugent Z, et al. The epidemiology of colectomy în ulcerative colitis:
results from a population based cohort. Am J Gastroenterol 2012;107:1228-35.
25. Ghid privind recomandarea şi monitorizarea terapiei biologice în bolile inflamatorii intestinale
nespecifice (rectocolita ulcero-hemoragica şi boala crohn) www ms./ro/documente/anexa 17
26. Costa J, Magro F, Caldeira D, et al. Infliximab reduce hospitalizations and surgery interventions
în patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta analysis. Inflamm
Bowel Dis 2013;19:2098-110.
27. Veloso FT. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: do they influence
treatment and outcome? World J Gastroenterol. 2011;17:2702–2707.
28. Thomson A, Gupta M, Freeman H: Use of the tumor necrosis factor-blockers for Crohn's disease.
World J Gastroenterol 2012: 18: 4823-4854
29. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, Branche J, SandbornWJ, Colombel JF. Efficacy and
safety of tumor necrosis factor antagonists în Crohn’s disease: meta-analysis of placebo-
controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:644-653
30. Turner D, Levine A, Escher JC, et al. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and
ESPGHAN evidence-based consensus guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:340
31. Frolkis AD, Dykeman J, Negrón ME, et al. Risk of Surgery for Inflammatory Bowel Diseases
Has Decreased Over Time: A Systematic Review and Meta analysis of Population Based Studies.
Gastroenterology 2013;145:996-1006.
32. Clinical use of anti-TNF therapy and increase risk of infections, Tauseef Ali T, Sindu K, Sultan M
Drug, Healthcare and Patient Safety 2013:5 79–99
33. Vasiliauskas EA, Church JA, Silverman N, Barry M, Targan SR, Dubinsky MC. Case report:
evidence for transplacental transfer of maternally administered infliximab to the newborn. Clin
Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1255-1258
34. Ochenrider MG, Patterson DJ, Aboulafia DM. Hepatosplenic T-cell lymphoma în a young man
with Crohn’s disease: case report and literature review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk
2010;10:144–8.
35. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, Lichtiger S,
D’Haens G, Diamond RH, Broussard D, Hegedus R, van der Woude CJ, Sandborn WJ. SONIC: a
randomized, double-blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine
to azathioprine în patients with Crohn’s disease nave to immunomodulators and biologic therapy.
J Crohns Colitis 2009; 3:S45-S46.
Terapia nutriţională în bolile inflamatorii intestinale 363
Terapia nutriţională
în bolile inflamatorii intestinale
Dana Mitrică, Sînziana Preda, Camelia Cojocariu, Gheorghe Bălan
Obiective educaţionale
• Cunoaşterea şi evaluarea statusului nutriţional în BII.
• Managementul deficitelor nutriţionale în BII.
• Rolul nutriţiei enterale şi parenterale în tratamentul BII.
• Terapia nutriţională adresată complicaţiilor BII.
Introducere
Bolile inflamatorii intestinale (BII), incluzând rectocolita ulcerohemoragică
(RCUH) şi boala Crohn (BC) reprezintă entităţi cu etiologie necunoscută, substrat
imunopatogenetic comun şi evoluţie cronică. Deşi ipotezele relaţionate cauzelor
BII sunt numeroase, majoritatea studiilor susţin faptul că factorii genetici în aso-
ciere cu microbiota intestinală şi dieta sunt implicaţi în patogeneza BII, determi-
nând un răspuns autoimun ce perpetuează procesul inflamator la nivelul tractului
gastro-intestinal (1,2).
Incidenţa şi prevalenţa BII au crescut semnificativ în a doua jumătate a
secolului XX, mai ales în Europa de Vest şi America de Nord, ajungând să afecteze
0,2% din populaţia generală; creşterea s-a produs în paralel cu dezvoltarea socio-
economică a populaţiei afectate prin adoptarea stilului de viaţă "occidental", în
particular a dietei bogată în zaharuri rafinate şi grăsimi saturate şi săracă în fibre.
Incidenţa BII a crescut şi în grupurile etnice care au emigrat în ţări dezvoltate şi şi-
au modificat consecutiv obiceiurile alimentare (3). S-au obiectivat mai mulţi factori
implicaţi în patogeneza BII, precum cantitatea şi calitatea aportului de grăsimi,
ingestia de produse "fast food", regimurile hipercalorice, proteine şi zahăr (4).
Majoritatea studiilor a demonstrat că un consum crescut de grăsimi, acizi graşi
polinesaturaţi, acizi graşi omega-6 şi carne este asociat cu un risc crescut de BII, în
timp ce o alimentaţie bogată în fructe, legume şi fibre scade riscul de BII. Prin
urmare, se consideră că dieta "occidentală" este implicată în etiologia BII, dar sunt
necesare studii suplimentare cu privire la rolul diferitelor componente dietetice în
patogeneza BII.
364 Bolile inflamatorii intestinale
Dieta orală
Pentru majoritatea pacienţilor malnutriţi cu BII, corecţiile nutriţionale sunt
posibile printr-o alimentaţie adecvată, administrată într-o modalitate cost-eficientă
şi acceptată de către bolnav. În episoadele acute ale BC, precum şi la pacienţii cu
stenoze digestive, este contraindicat consumul fibrelor, precum şi a fructelor proas-
pete sau uscate. În RCUH, este recomandată evitarea alimentelor care conduc la
creşterea numărului de scaune (băuturile cu conţinut ridicat de cafeină, fibrele
vegetale) (12).
Necesarul caloric
Necesarul energetic de repaus al bolnavilor cu BII nu diferă de cel al subiec-
ţilor sănătoşi. Aportul caloric trebuie crescut în circumstanţe particulare: sepsis,
febră sau în scopul normalizării greutăţii corporale (2).
Se recurge la utilizarea IMC pentru calculul necesarului caloric. Astfel, nece-
sarul energetic al pacientului cu BII în funcţie de IMC este redat în Tabelul II (13).
Tabelul II. Necesarul energetic al pacientului cu BII (adaptat după [13])
IMC Necesar de energie
(kg/m²) (kcal/kg corp)
<15 36-45
15-19 31-35
20-29 26-30
>30 15-25
Necesarul de proteine
Factorii care determină profilul şi severitatea malnutriţiei proteice asociate
BII sunt durata, puseul de activitate şi extinderea anatomică a procesului infla-
mator. În general, la pacienţii cu BC, malnutriţia se instalează după o perioadă
lungă de timp de la debutul bolii, în timp ce la bolnavii cu RCUH se dezvoltă în
relaţie cu puseul de activitate a bolii (1). Statistic, hipoalbuminemia se înregis-
trează la 25-80% din pacienţii spitalizaţi cu BC, respectiv la 25-50% din cei cu
RCUH (9).
Necesarul de micronutriente
Deficitul de micronutriente incluzând vitamina B12, acidul folic, zinc, cal-
ciu, fier, magneziu, seleniu, vitaminele A, D, E a fost raportat frecvent în cursul
Terapia nutriţională în bolile inflamatorii intestinale 367
Doza (orală)
Doza zilnică Semne şi simptome
Nutrient recomandată
recomandată ale deficienţei
pentru substituţie
Fier 10-15 mg Anemie microcitară, astenie. 300 mg 1-3/zi
Anemie megaloblastică,
Acid folic 400 µg 1 mg/zi
glosită, diaree.
Anemie megaloblastică, ataxie,
Vitamina B12 3 µg 1000 µg/ zi
parestezii, diaree
Osteopenie, osteoporoză,
Calciu 800-1500 mg 1500-2000 mg/zi
tetanie
Greaţă, slăbiciune musculară,
Magneziu 400 mg 150 mg x 4/zi
convulsii
Rahitism, osteomalacie, dureri
Vitamina D 400 UI Variabil
osoase, tetanie
Tegumente uscate, diaree,
Zinc 15 mg 50 mg/zi
modificări ale statusului mental
Deficitul de fier survine la 36-90% din adulţii cu BII, fiind cea mai frecventă
cauză a anemiei la aceşti pacienţi. Cazurile de anemie se regăsesc la 16% din
bolnavii evaluaţi în serviciul de ambulator şi la 68% din cei internaţi (1). Într-un
studiu britanic recent, anemia prin deficit de fier a fost raportată la peste 70% din
populaţia pediatrică şi la 40% din adulţii diagnosticaţi cu BII (15). Studiile euro-
368 Bolile inflamatorii intestinale
pene indică prezenţa anemiei la aproximativ 20% din bolnavi (16,17). Printre
cauzele deficitului de fier se numără diminuarea absorbţiei în contextul procesului
inflamator, reducerea aportului în cazul apariţiei unor complicaţii (stricturi intesti-
nale, intervenţii chirurgicale) (16) şi are un impact sever asupra calităţii vieţii,
determinând retard staturo-ponderal şi cognitiv la copii şi adolescenţi. Admi-
nistrarea orală de fier s-a dovedit a fi benefică, fără a influenţa negativ evoluţia
bolii. Efectele adverse ale terapiei orale marţiale (greaţă, durere abdominală,
diaree) au fost asociate doar cu dozele mari de fier elemental (> 120 mg/zi), fără a
exista dovezi că fierul per os exacerbează manifestările clinice ale bolii. Calea de
administrare intravenoasă este creditată cu o eficienţă similară căii per os, fiind
rezervată cazurilor selecţionate: anemie severă (Hb = 10 g/dl), intoleranţă sau eşec
al terapiei orale. Majoritatea trialurilor clinice recomandă administrarea de fier în
doze mici (60 mg fier elemental/zi) (1).
Deficitul de acid folic afectează 20-60% din pacienţii cu BII, fiind deter-
minat îndeosebi de dieta săracă în fibre şi utilizarea unor agenţi terapeutici. Astfel,
administrarea de sulfasalazină (dar nu şi a altor preparate de acid aminosalicilic
precum mesalazină) blocheză absorbţia de folaţi printr-un mecanism de competiţie
intraluminal (9). Tratamentul cu metotrexat contribuie, de asemenea la ampli-
ficarea deficitului respectiv, fiind un antagonist al acidului folic (18). Totodată,
deficitul de folaţi determină hiperhomocisteinemie, ceea ce explică incidenţa
crescută a accidentelor tromboembolice la pacienţii cu BC şi RCUH. Prin urmare,
se recomandă suplimentarea cu acid folic în condiţiile obiectivării unui nivel seric
scăzut de acid folic sau la pacienţii trataţi cu metotrexat sau sulfasalazină (9).
Deficitul de vitamină B12 poate agrava, de asemenea, anemia şi se întâl-
neşte la 20% din pacienţii cu BC, cu o prevalenţă de 48% în cazul localizării la
nivelul ileonului terminal şi de aproape 100% la bolnavii care au suferit rezecţia
chirurgicală a peste 100 cm din intestinul subţire (19). Similar acidului folic,
vitamina B12 reprezintă un cofactor al căii homocisteină-metionină, deficitul
acesteia asociind un risc crescut de accidente tromboembolice. Se impune, astfel
monitorizarea nivelului seric al vitaminei B12 la toţi pacienţii cu afectare sau
rezecţie ileală, iar deficitul trebuie corectat prin administrare intramusculară (1).
Deficitul de calciu este documentat la 13% din adulţii diagnosticaţi cu BC
şi la 10% din cei cu RCUH şi recunoaşte multiple cauze: legarea calciului de acizii
graşi neabsorbiţi la nivelului lumenului intestinal, rezecţiile ileale, deficitul de
vitamina D, dietele restrictive care exclud laptele şi produsele lactate. Deficitul de
calciu conduce la reducerea densităţii osoase, osteoporoza reprezentând una din
complicaţiile frecvente ale BII, agravată de corticoterapie. Administrarea de
prednison poate induce rezistenţă la vitamina D, cu accentuarea pierderilor de
calciu, prevalenţa osteopeniei şi osteoporozei în aceste cazuri fiind de 51-77%,
respectiv 17-28%. La pacienţii cu BII, dieta trebuie să asigure 1500 mg de calciu
zilnic, iar la cei cu aport deficitar sau sub corticoterapie timp de cel puţin 12 săp-
tămâni, se indică suplimentarea cu 500-1000 mg calciu/zi (20).
Deficitul de vitamină D. Efectele deficitului de vitamină D se regăsesc atât
în contextul pierderii densităţii osoase cât şi în modularea sistemului imun,
Terapia nutriţională în bolile inflamatorii intestinale 369
Nutriţia parenterală
Obiectivul nutriţiei parenterale (NP) este de a corecta deficitele nutriţionale
şi efectele malnutriţiei în situaţia în care tractul gastro-intestinal nu poate fi utilizat
în vederea administrării suportului nutriţional; NP se poate administra pe cale
venoasă periferică sau centrală (12).
Nutriţia parenterală în managementul BII are indicaţii specifice, nefiind
recomandată ca terapie primară nici în BC, nici în RCUH.
Principalele indicaţii sunt: obstrucţia intestinală, megacolonul toxic, fistula
entero-cutanată cu pierderi lichidiene crescute (> 400 ml/zi), vărsăturile incoer-
cibile, stenozele strânse, sindromul de intestin scurt şi perforaţia gastrointestinală.
NP este eficientă şi ca suport nutriţional pre- şi postoperator la pacienţii cu BII,
raportându-se o rată mai redusă a complicaţiilor postoperatorii (1).
NP se indică obişnuit în asociere cu dieta orală şi NE, exceptând perforaţia
intestinală şi sepsisul intraabdominal; NP se administrează pe cateter periferic sau
central în funcţie de durata în care este necesară (27), cateterizarea venoasă cen-
trală fiind grevată de complicaţii severe: sepsis, tromboze venoase, pneumotorax.
Cu privire la riscul de tromboză, trebuie menţionat că BII reprezintă un factor de
risc independent pentru tromboembolism.
Cea mai frecventă indicaţie de NP pe termen lung este sindromul de intestin
scurt cu insuficienţă intestinală cronică, consecinţa rezecţiilor intestinale multiple
în BC. În acest caz, aportul nutritiv parenteral este indispensabil, cu creşterea cali-
tăţii vieţii, dar complicaţiile pot fi notabile: metabolice, gastrointestinale, renale,
osoase, sepsis de cateter (1).
întinse (lungimea intestinului restant < 200 cm). Sindromul malabsorbtiv este
variabil, în funcţie de extensia şi localizarea rezecţiei, statusul funcţional al intesti-
nului restant şi fenomenele de adaptare intestinală. Tabloul SIS presupune scădere
ponderală la adult, retard staturo-ponderal la copil, diaree, deshidratare, diselectro-
litemii, acidoză lactică şi sindrom de suprapopulare bacteriană (2).
Evoluţia SIS se derulează în trei stadii: prima etapă precoce postrezecţie, cu
durata de câteva săptămâni, etapa intermediară de adaptare, de aproximativ 2 ani şi
faza tardivă, de homeostazie (6).
În prima etapă, se pierd cantităţi masive de apă şi electroliţi, cu dezechilibre
hidroelectrolitice majore. Tratamentul presupune repaus intestinal şi nutriţie paren-
terală totală. Evaluarea statusului nutriţional şi a gradului de hidratare constă în
monitorizarea greutăţii corporale, proteinelor serice (albumină, prealbumină, trans-
ferină), parametrilor hematologici, concentraţiei vitaminelor şi mineralelor, res-
pectiv pierderilor fecale/stomale de apă şi electroliţi, diurezei, nivelului seric de
electroliţi şi concentraţiei urinare de sodiu. Nivelul macronutrienţilor din materiile
fecale constituie gold-standardul actual care reflectă starea funcţională a intestinu-
lui restant. Recent a fost propusă citrulina, un alfa aminoacid sintetizat exclusiv de
enterocite, ca parametru care apreciază fidel funcţia intestinului rezidual (2).
NP pe termen lung se indică la pacienţii cu anastomoză jejuno-colică, cu mai
puţin de 50 cm de jejun restant, precum şi la cei la care s-a practicat colectomie şi
mai puţin de 100 cm intestin subţire restant (8).
NE şi nutriţia orală se iniţiază odată cu întrunirea condiţiilor de toleranţă
digestivă, cu eventuala continuare, în paralel, a suportului nutriţional parenteral.
Este disponibilă o gamă largă de formule nutriţionale elementale (monomerice) sau
semielementale (oligomerice), cu menţiunea că în prezent nu este stabilit un con-
sens referitor la compoziţia optimă a acestora sau a utilizării prioritare a uneia
dintre acestea (2).
Formulele combinate, care conţin hidrocarbonate şi electroliţi se pot admi-
nistra pe cale orală când debitul fecal scade sub 2000 ml/zi (12).
Soluţiile de rehidratare orală au in compoziţie glucoză şi electroliţi, cu un
conţinut de sodiu > 90 mmol/l. Nu este indicat consumul de soluţii hiperosmolare
(sucuri de fructe), alimente bogate în oxalaţi (cola, ceai, cafea, lămâie, varză roşie,
portocale), datorită riscului crescut de nefropatie oxalică. Suplimentarea cu fibre
solubile întârzie evacuarea gastrică şi ameliorează procesul de adaptare intestinală.
Se urmăreşte creşterea cu 50% a necesarului energetic, la care se asociază NE (for-
mulă elementală sau semielementală), alcătuită din 50-60% carbohidraţi, 20-30%
proteine, respectiv 20-30% grăsimi (trigliceride cu lanţ lung şi mediu) (8).
Vitaminele şi oligomineralele se administrează în dozele recomandate,
după cum urmează: vitamina A (între 5000 şi 30000 UI/zi im sau po), vitamina
B12 (300 – 1000 µg/lună sc sau im), vitamina C (250-500 mg/zi po), vitamina D
(800-1600 UI/zi po sau im), vitamina E (400 U de 3x/zi po), folaţi (1 mg/zi po),
fier (325 mg x 3/zi po), zinc (50 mg Zn elemental – tabletă de 220 mg 1-2 x/zi),
374 Bolile inflamatorii intestinale
seleniu (100 µg/zi po), calciu (1500-2000 mg/zi po), potasiu (20-80 mEq/zi),
magneziu (oxid de magneziu 12-24 mEq/zi – se va administra parenteral sau
nocturn pentru a nu accentua diareea) (30).
A fost propusă introducerea factorilor de creştere ai mucoasei intestinale în
formulele de nutriţie enterală în scopul facilitării procesului de adaptare intestinală.
Administrarea de glutamină, în asociere sau nu cu hormonul de creştere, nu a
condus la rezultate încurajatoare în studiile efectuate pe model animal sau în tria-
luri clinice, astfel că aceşti compuşi nu sunt recomandaţi în practica clinică curentă.
Pe de altă parte, administrarea de acid linoleic provenit din ulei de peşte şi de
peptid 2 glucagon-like a fost urmată de stimularea procesului de adaptare struc-
turală şi funcţională a intestinului restant.
Utilizarea pre- şi probioticelor în SIS în scopul prevenirii sindromului de
suprapopulare bacteriană a fost evaluată în câteva studii, însă datele din literatură
sunt puţine şi controversate. Rezultate promiţătoare s-au obţinut prin administrarea
la copii cu SIS a unei mixturi alcătuite din B. breve, Lactobacillus casei şi galacto-
oligozaharide.
În etapa intermediară a SIS se reduce treptat NP. Se administrează formule
elementale care includ aminoacizi, di-, tripeptide, conţinut crescut în hidrocarbo-
nate şi lipide sub formă de trigliceride cu lanţ mediu (MCT). De precizat faptul că
adulţii tolerează mai bine hidrocarbonatele decât copiii, în special atunci când
colonul este indemn.
În etapa tardivă se urmăreşte corecţia deficitelor nutriţionale, prevenirea şi
tratamentul diareei cronice, precum şi a complicaţiilor NP totale prelungite (30).
Concluzii
Malnutriţia pacienţilor cu BII are un impact negativ asupra evoluţiei bolii,
prin creşterea duratei de spitalizare şi a ratei complicaţiilor, prelungirea perioadei
de recuperare şi creşterea costurilor de spitalizare per bolnav. Se impune astfel ca
terapia nutriţională să constituie parte integrantă din tratamentul BII, ceea ce
presupune un management multidisciplinar individualizat. În prezent, nu există
suficiente date care să susţină administrarea pe scara largă a suplimentelor multivi-
taminice şi a antioxidanţilor la pacienţii cu BII, cu excepţia deficitelor specifice
documentate. De asemenea, lipsesc protocoalele pentru evaluarea carenţei micro-
nutrienţilor la pacienţii cu BII. Ca urmare a paucităţii datelor clinice şi expe-
rimentale, suplimentarea lor trebuie realizată punctual, luând în considerare atât
beneficiile cât şi potenţialele efecte nocive. Alimentaţia artificială sub forma
nutriţiei enterale/parenterale are indicaţii specifice în BII, dar nu constituie terapie
de primă linie în niciuna din cele două afecţiuni. Departe de a fi încheiate,
cercetările privind terapia nutriţională a BII vor continua să suscite interes şi să
stârnească numeroase controverse.
Terapia nutriţională în bolile inflamatorii intestinale 375
Bibliografie
1. Massironi S, Rossi RE, Cavalcoli FA, Della Valle S, Fraquelli M, Conte D. Nutritional defi-
ciencies in inflammatory bowel disease: therapeutic approaches. Clin Nutr 2013; 32(6): 904-10.
2. Barnes JL, Tappenden KA. Nutritional Management of Inflammatory Bowel Disease and Short
Bowel Syndrome. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease: Elsevier Science &
Technology Books; 2013. p. 739-56.
3. Pinsk V, Lemberg DA, Grewal K, Barker CC, Schreiber RA, Jacobson K. Inflammatory bowel
disease in the South Asian pediatric population of British Columbia. Am J Gastroenterol 2007;
102(5):1077-83.
4. Sands BE. Inflammatory bowel disease: past, present, and future. J Gastroenterol 2007;42(1):
16-25.
5. Wong SH, Ng SC. What can we learn from inflammatory bowel disease in developing countries?
Curr Gastroenterol Rep 2013;15(3):313.
6. Yamamoto T. Nutrition and diet in inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol 2013;
29(2):216-21.
7. Neuman MG, Nanau RM. Inflammatory bowel disease: role of diet, microbiota, life style. Transl
Res 2012;160(1):29-44.
8. Guagnozzi D, Gonzalez-Castillo S, Olveira A, Lucendo AJ. Nutritional treatment in inflammatory
bowel disease. An update. Rev Esp Enferm Dig 2012;104(9):479-88.
9. Lucendo AJ, De Rezende LC. Importance of nutrition in inflammatory bowel disease. World J
Gastroenterol 2009;15(17):2081-8.
10. Hartman C, Eliakim R, Shamir R. Nutritional status and nutritional therapy in inflammatory
bowel diseases. World J Gastroenterol 2009;15(21):2570-8.
11. Valentini L, Schulzke JD. Mundane, yet challenging: the assessment of malnutrition in
inflammatory bowel disease. Eur J Intern Med 2011;22(1):13-5.
12. Gheorghe L, Gheorghe C. Terapia nutriţională în gastroenterologie. Gastroenterologie şi Hepa-
tologie. Actualităţi 2003. Bucureşti: Ed. Medicală 2003. p. 943-67.
13. Klein S. A primer of nutritional support for gastroenterologists. Gastroenterology 2002;122(6):
1677-87.
14. Eiden KA. Nutritional considerations in inflammatory bowel disease. Practical Gastroenterology
2003;27(5):33-54.
376 Bolile inflamatorii intestinale
15. Goodhand JR, Kamperidis N, Rao A, Laskaratos F, McDermott A, Wahed M, et al. Prevalence
and management of anemia in children, adolescents, and adults with inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 2012;18(3):513-9.
16. Tighe MP, Cummings JR, Afzal NA. Nutrition and inflammatory bowel disease: primary or
adjuvant therapy. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14(5):491-6.
17. Voegtlin M, Vavricka SR, Schoepfer AM, Straumann A, Voegtlin J, Rogler G, et al. Prevalence
of anaemia in inflammatory bowel disease in Switzerland: a cross-sectional study in patients from
private practices and university hospitals. J Crohns Colitis 2010;4(6):642-8.
18. Yakut M, Ustun Y, Kabacam G, Soykan I. Serum vitamin B12 and folate status in patients with
inflammatory bowel diseases. Eur J Intern Med 2010; 21(4): 320-3.
19. Gerson CD, Cohen N, Janowitz HD. Small intestinal absorptive function in regional enteritis.
Gastroenterology 1973;64(5):907-12.
20. Bjarnason I, Macpherson A, Mackintosh C, Buxton-Thomas M, Forgacs I, Moniz C. Reduced
bone density in patients with inflammatory bowel disease. Gut 1997;40(2):228-33.
21. Ananthakrishnan AN, Khalili H, Higuchi LM, Bao Y, Korzenik JR, Giovannucci EL, et al.
Higher predicted vitamin D status is associated with reduced risk of Crohn's disease.
Gastroenterology 2012;142(3):482-9.
22. Hwang C, Ross V, Mahadevan U. Micronutrient deficiencies in inflammatory bowel disease:
from A to zinc. Inflamm Bowel Dis 2012;18(10):1961-81.
23. Bousvaros A, Zurakowski D, Duggan C, Law T, Rifai N, Goldberg NE, et al. Vitamins A and E
serum levels in children and young adults with inflammatory bowel disease: effect of disease
activity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26(2):129-35.
24. Miller ER, 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis:
high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;
142(1): 37-46.
25. Barnett M, Bermingham E, McNabb W, Bassett S, Armstrong K, Rounce J, et al. Investigating
micronutrients and epigenetic mechanisms in relation to inflammatory bowel disease. Mutat Res
2010;690(1-2):71-80.
26. Mihai C, Prelipcean CC, Pintilie I, Nedelciuc O, Jigaranu AO, Dranga M, et al. Nutrition in
inflammatory bowel diseases. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2013;117(3):662-9.
27. Lochs H, Allison SP, Meier R, Pirlich M, Kondrup J, Schneider S, et al. Introductory to the
ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Terminology, definitions and general topics. Clin Nutr
2006;25(2):180-6.
28. Esaki M, Matsumoto T, Nakamura S, Yada S, Fujisawa K, Jo Y, et al. Factors affecting
recurrence in patients with Crohn's disease under nutritional therapy. Dis Colon Rectum 2006;
49(10 Suppl):S68-74.
29. Yamamoto T, Shiraki M, Nakahigashi M, Umegae S, Matsumoto K. Enteral nutrition to suppress
postoperative Crohn's disease recurrence: a five-year prospective cohort study. Int J Colorectal
Dis 2013;28(3):335-40.
30. Brown AC, Rampertab SD, Mullin GE. Existing dietary guidelines for Crohn's disease and
ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5(3):411-25.
Rolul chirurgiei în managementul bolilor inflamatorii intestinale 377
Obiective educaţionale
• Stabilirea indicaţiilor tratamentului chirurgical.
• Strategii în conduita chirurgicală.
• Noi tendinţe în abordul chirurgical.
Rectocolita ulcero-hemoragică
Chirurgia la pacienţii cu RCUH se adresează fie complicaţiilor bolii, fie
controlului inadecvat al simptomatologiei şi cu toate că majoritatea cazurilor
beneficiază de operaţii elective, un mic procent necesită tratament chirurgical în
urgenţă (2). Decizia optării pentru un tratament chirurgical este luată în urma
colaborării între gastroenterolog, chirurg, radiolog, anatomopatolog şi pacient.
Indicaţii ale tratamentului chirurgical în urgenţă
Acutizarea simptomatologiei RCUH, cu diaree severă (peste 8 scaune pe zi)
sau 3-8 scaune pe zi cu o valoare crescută a proteinei C reactive, apariţia rectora-
giilor, deshidratarea, hipertermia, cu absenţa răspunsului la tratamentul medica-
mentos poate reprezenta o indicaţie de colectomie efectuată în regim de urgenţă.
Majoritatea studiilor indică intervalul de 48-96 de ore ca fiind adecvat pentru a
obţine o ameliorare semnificativă sub tratament adecvat (3).
Megacolonul toxic, caracterizat printr-o dilatare a colonului transvers peste 6
cm, reprezintă o complicaţie a RCUH cu o incidenţă de aproximativ 7-17% (4).
Examenul radiologic (radiografia abdominală simplă) este important în evaluarea
378 Bolile inflamatorii intestinale
Boala Crohn
În cazul BC, tratamentul chirurgical are viză paleativă datorită riscului de
recurenţă la nivelul oricărui segment de tub digestiv. Principiile chirurgicale
constau în prezervarea colonului şi rezecţii limitate intestinale. Alegerea tipului de
intervenţie chirurgicală este dependent de localizarea anatomică a leziunii, tipul
leziunii, statusul general al pacientului şi antecedentele chirurgicale ale acestuia.
Rolul chirurgiei în managementul bolilor inflamatorii intestinale 381
Bibliografie
1. Giuseppe S Sica, Livia Biancone. Surgery for inflammatory bowel disease in the era of
laparoscopy. World J Gastroenterol 2013;19(16):2445-2448.
2. Berg DF, Bahadursingh AM, Kaminski DL, Longo WE. Acute surgical emergencies in
inflammatory bowel disease. Am J Surg 2002;184:45-51.
3. Travis SP, Farrant JM, Ricketts C, Nolan DJ, Mortensen NM, Kettlewell MG, Jewell DP.
Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996;38:905-910.
4. John M Hwang, Madhulika G Varma, Surgery for inflammatory bowel disease, World J
Gastroenterol 2008;14(17):2678-2690.
5. Florian Popa, Vlad Denis Constantin, Bogdan Socea, Rectocolita ucero-hemoragică. Irinel
Popescu. Tratat de chirurgie, 2009 Vol.IX, partea a II-a, Ed. Academiei Române, 174-184.
6. Simon P. Bach. Neil J. Mortensen, Chronic Ulcerative Colitis. General Surgery, 2nd ed.,Ed.
Springer 2009;713-726.
7. Greenstein AJ, Barth JA, Sachar DB, Aufses AH Jr. Free colonic perforation without dilatation in
ulcerative colitis. Am J Surg 1986;152:272-275.
386 Bolile inflamatorii intestinale
8. Axel Dignass, James O. Lindsay, Andreas Sturm, Alastair Windsor, Jean-Frederic Colombel,
Mathieu Allez, Gert D'Haens, André D'Hoore, Gerassimos Mantzaris, Gottfried Novacek, Tom
Öresland, Walter Reinisch, Miquel Sans, Eduard Stange, Severine Vermeire, Simon Travis, Gert
Van Assche. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of
ulcerative colitis:Current management. J Crohn’s Colitis 2012;4,125-130.
9. Hyman NH, Cataldo P, Osler T. Urgent subtotal colectomy for severe inflammatory bowel
disease. Dis Colon Rectum 2005;48:70-73.
10. Michael J Stamos, Charles N Headrick. Inflammatory bowel disease. Greenfield's Surgery:
Scientific Principles & Practice. 5th ed., Ed Lippincott Williams & Wilkins 2010; 215-219.
11. Michelassi, F. Indications for surgical treatment in ulcerative colitis and Crohn's disease.
Operative Strategies in Inflammatory Bowel Disease, Ed. Springer 1997, p.151.
12. Lepisto A, J. JH. Fate of the rectum after colectomy with ileorectal anastomosis in ulcerative
colitis. Scand J Surg 2005;94:40-2.
13. Hurst RD, Molinari M, Chung TP, Rubin M, Michelassi F. Prospective study of the features,
indications, and surgical treatment in 513 consecutive patients affected by Crohn's disease.
Surgery 1997;122:661-667; discussion 667-668.
14. Dignass, G.VanAssche, J.O. Lindsay, M. Lémann, J. Söderholm, J.F. Colombel, S. Danese, A.
D'Hoore, M. Gassull, F. Gomollón, D.W. Hommes, P. Michetti, C. O'Morain, T. Öresland, A.
Windsor, E.F. Stange, S.P.L. Travis for the European. Crohn's and Colitis Organisation (ECCO).
The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's
disease: Current management. J Crohn’s Colitis 2010;4,28-62.
15. Meagher AP, Farouk R, Dozois RR, Kelly KA, Pemberton JH. Ileal pouch anal anastomosis
for chronic ulcerative colitis: complications and outcome in 1310 patients. Br J Surg 1998;85:
800-818.
16. Adam Klipfel, Paul Sturrock. What’s New In Surgical Treatment for Crohn’s Disease. Medicine&
Health 2009;92(3):89-92.
17. Fichera A, Lovadina S, Rubin M, Cimino F, Hurst RD, Michelassi, F. Patterns and operative
treatment of recurrent Crohn's disease: a prospective longitudinal study. Surgery 2006;140:
649-654.
18. Sanjay Jobanputra, Eric G. Weiss. Strictureplasty. Clin Colon Rectal Surg 2007;20(4):294-302.
19. Gardiner KR, Dasari BV. Operative management of small bowel Crohn's disease. Surg Clin North
Am 2007;87:587-610.
20. Hassan C, Zullo A, De F V, Ierardi E, Giustini M, Pitidis A, et al. Systematic review: endoscopic
dilatation in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26(11–12):1457–64.
21. Buie WD, Yamamoto T,Fazio VW, Tekkis PP. Safety efficacz of strictureplastz for Crohn’s
disease: a systematic review and meta-analysis. Dis Col Rec 2007;50:1968-1986.
22. Hancock L, Windsor AC, Mortensen NJ. Inflammatory bowel disease: the iew of the surgeon.
Colorectal Dis 2006;8(Suppl 1):10-14.
23. Sharon L. Stein, Fabrizio Michelassi. New Advances in Surgical Treatment of Crohn’s Disease:
Inflammatory bowel disease: a practical approach, series #40. Practical Gastroenterology 2008:
35-40.
24. Hanauer SB. Drug therapy: inflammatorz bowel disease. N Engl J Med 1996;334:841-848.
25. Yamazaki Y,Ribeiro MB, Sachar DB et al. Malignant colorectal strictures in Crohn’s disease. Am
J Gastroenterol 1991;86:882-885.
26. Schraut Wh. The surgical management of Crohn’s disease. Gastroenterol Clin N Am 2002;31:
255-263.
27. R. Zaharie, F. Zaharie, L. Mocan, V. Andreica, M. Tantau, C. Zdrehus, C. Iancu, C. Tomus.
Surgical Outcome of Inflammatory Bowel Disease - Experience of a Tertiary Center. Chirurgia
2013;6(108):812-815.
Bolile inflamatorii intestinale şi sarcina 387
Obiective educaţionale
• Cunoaşterea evoluţiei BII în timpul sarcinii.
• Cunoaşterea efectelor sarcinii asupra evoluţiei BII.
• Investigaţiile diagnostice la gravidele cu BII.
• Tratamentul medical al BII în cursul sarcinii; medicamentele indicate şi
cele contraindicate.
Introducere
Rectocolita ulcero-hemoragică (RCUH) şi boala Crohn (BC) – cele două
forme majore de boală inflamatorie intestinală (BII) – sunt frecvent întâlnite la
persoanele tinere (perioada reproductivă). Este de înţeles că majoritatea pacientelor
cu BII de vârstă fertilă solicită opinia obstetricianului şi gastroenterologului cu
privire la efectele bolii asupra sarcinii şi copilului, asupra siguranţei medicaţiei
administrate în cursul sarcinii şi alăptării la sân sau investigaţiilor necesare pentru
dezvoltarea normală a fătului, precum şi abordării tipului de naştere.
Contracepţia
Prevenirea sarcinii este importantă pentru pacientele cu BII care necesită
agenţi terapeutici imunosupresivi deoarece au efect teratogenic. Pacientele cu BC
au un risc mai mare de eşec al tratamentului cu contraceptive orale datorită sindro-
mului diareic cronic şi de malabsorbţie. Contraceptivele orale sunt absorbite, în
principal, la nivelul intestinului subţire, iar eficacitatea acestora depinde de capa-
citatea de absorbţie intestinală. Reducerea biodisponibilităţii estroprogestativelor la
pacienţii cu diaree cronică, malabsorbţie sau complicaţii chirurgicale poate afecta
eficacitatea contraceptivelor orale. BC, în particular forma ce afectează ileonul şi
jejunul, poate afecta biodisponibilitatea contraceptivelor orale (1).
Managementul măsurilor contraceptive ridică probleme specifice care ar
trebui luate în considerare înaintea deciziei de alegere a celei mai bune metode de
control a sarcinii şi naşterii. Dispozitivele intrauterine pot creea confuzii în dife-
renţierea durerii abdominale provocate de BII activă şi sindromul inflamator pelvin
determinat de mecanismul intrauterin (2). Două studii prospective arată un risc
388 Bolile inflamatorii intestinale
Fertilitatea
În general, fertilitatea la pacienţii cu BII este similarăcelei din restul popu-
laţiei (6). Femeile care au avut prima sarcină după instalarea bolii vor avea mai
puţine sarcini decât populaţia de control (7). BC activă afectează fertilitatea femi-
nină prin factori multipli, printre care cicatricile secundare inflamaţiei mucoase co-
lonului şi ileonului terminal, fistule (scad libidoul) şi malnutriţia. Rezecţiile intesti-
nale, prin aderenţele create pot afecta, de asemenea, funcţia tubulară (8). Femeile
cu RCUH au o rată a fertilităţii normală raportată la populaţia generală independent
de activitatea bolii (9). Numeroase studii au arătat creşterea ratei de sterilitate după
anastomoza ileo-anală cu pungă (ileo-pouch anal anastomosis) (10).
Bibliografie
1. Hanker JP. Gastrointestinal disease and oral contraception. Am J Obstet Gynecol 1990;163(6 Pt
2):2204-7.
2. Sunanda K. Inflammatory bowel disease in pregnancy. Gastroenterol clin N Am 2003;32:323-340.
3. Lesko SM, Kaufman DW, Rosenberg L, et al. Evidence for an increased risk of Crohn's disease in
oral contraceptive users. Gastroenterology 1985;89:1046-1049.
4. Rhodes JM, Cockel R, Allan RN, et al. Colonic Crohn's disease and use of oral contraception.
British Medical Journal Clinical Research 1984;288:595-596.
5. Faculty of Family Planning & Reproductive Health Care, Clinical Effectiveness Unit
Contraceptive choices for women with inflammatory bowel disease. J Fam Plann Reprod Health
Care 2003;29(3):127-35.
6. Alstead EM. Inflammatory bowel disease in pregnancy. Postgrad Med J 2002;78:23-26.
7. Mayberry JF, Weterman IT. European Survey of fertility and pregnancy in women with
Cronh'sdisease: a case control study by European collaborative group. Gut 1986;27:821-825.
8. Farthing MJ, Dawson AM. Impaired semen quality in Cronh's disease: drugs, ill health, or
undernutrition? Scand J Gastroenterol 1983;18:57-60.
9. Korelitz BI. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Gastroenterol Clin North Am
1998;27:213-224.
10. Ravid A, Richard CS, SpencerLM, et al. Pregnancy, delivery and pouch function after ileal
pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2002;45:1283-1288.
11. Khosla R, Willoughby CP, Jewell DP. Cronh's disease and pregnancy. Gut 1984;25:53-6.
12. Nielsen OH, Andreasson B, Bondesen S, et al. Pregnancy in ulcerative colitis. Scand J
Gastroenterol 1983;18:735-742.
13. AF Steinlauf, DH Present. Medical management of the pregnant patient with inflammatory bowel
disease. Gastroenterol Clin N Am 2004;33(2).
14. Miller JP. Inflammatory bowel disease in pregnancy: A review. J R Soc Med 1986;79:221-225.
15. Kane S. HLS disparity determines disease activity through pregnancy in women with IBD.
Gastroenterology 1998;114:A1006.
16. Porter RJ, Stirrat GM. The effects of inflammatory bowel disease on pregnancy: A case-
controlled retrospective analysis. Br J Obstet Gynecol 1986;93:1124-1131.
17. Biaocco PJ, Korelitz BI. The influence of inflammatory bowel disease and its treatment on
pregnancy and fetal outcome. J Clin Gastroenterol 1984;6:211-216.
18. Anderson JB, Turneer GM, Williamson RC.Fulminant ulcerative colitis in late pregnancy and the
puerperium. J R Soc Med 1987;80:492-494.
19. Kornfield D, Cnattingus E, Ekbom A. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel
disease: A population-based cohort study. Am J Obstet Gynecol 1997;177:942-946.
20. Porter RJ, Stirrat GM. The effects of inflammatory bowel disease on pregnancy: A case-
controlled retrospective analysis. Br J Obstet Gynecol 1986;93:1124-1131.
21. Ilnyckyj A, Blanchard JF, Rawsthorne P, et al. Perianal Cronh's disease and pregnancy: Role of
mode of delivery. Am J Gastroenterol 1999;94:3274-3278.
22. Roger RG, Katz VL. Course of Cronh's disease during pregnancy and its effect on pregnancy
outcome: A retrospective review. Am J Perinatol 1995;90:262-264.
23. Brandt LJ, Estabrook SG, Reinus JF. Results of a survey to evaluate whether vaginal delivery and
episiotomy lead to perineal involvement in women with Cronh's disease. Am J Gastroenterol
1995;90:1918-1922.
24. Brent RL, Meistrich M, Paul M. Ionizing and nonionizing radiations. In:PaulM, editors.
Occupational and environmental reproductive hazards: a guide for clinicians. Baltimore.
Williams&Wilkins,1993: 69-189.
25. Brent RL. The effect of embryonic and fetal exposure to x-ray, microwaves, and ultrasound:
counseling the pregnant and nonpregnantpetient about these risks. Semin Oncol 1989;16:347-368.
26. Garden AS, Weindling AM, Griffiths RD, Martin PA. FAst-scan magnetic resonance imaging of
fetal anomalies. Br J Obstet Gynecol 1991;98:1217-1222.
Bolile inflamatorii intestinale şi sarcina 393
27. Katz JA. Endoscopy in pregnant patient with inflammatory bowel disease. Gastrointest
Endoscopy Clin N Am 2002;12:635-646.
28. Cappell MS, Sidhom OA.A multicentric, multiyear study of safety and clinical utility of
esophagogastroduedunoscopy in 20 consecutive pregnant females with follow up fetal outcomes.
Am J Gastroenterol 1993;88:1900-1905.
29. Norgard B, Foanger K, Sorensen HT, et al. Birth outcomes of women with ulcerative colitis: a
nationwide Danish cohort study. Am J ObstetGynecol 1997;177:942-946.
30. Diav-citrin O, Park YH, Veerasuntharam G, etal.The safety of mesalamine in human pregnancy:
A prospective controlled cohort study. Gastroenterology 1998;114:23-28.
31. Martineau P, Tennenbaum R, Elefant E, et al. Foetal outcome in women with inflammatory bowel
disease treated during pregnancy with oral mesalaminemicrogranules. Aliment Pharmacol Ther
1998;12:1101-1108.
32. Norgard B, Foanger K, Sorensen HT, et al. Birth outcomes of women with ulcerative colitis: a
nationwide Danish cohort study. Am J Obstet Gynecol 1997;177:942-946.
33. Friedman S, Regueiro MD. Pregnancy and nursing in inflammatory bowel disease. Gastroenterol
Cl N Am 2002;32:265-273.
34. Diav-Citrin O, Shechtman S, Gotteiner T, et al. Pregnancy outcome after gestational exppousure
to metronidazole: a preospective controlled cohort study. Teratology 2001;63:186-192.
35. Kane S. Managing pregnancy in IBD. Inflammatory Bowel Disease Monitor 2002;4:2-11.
36. Beitens I, Bayard F, Ances IG, et al. The transplacental passage of prednisolone in pregnancy
near term. J Pediatr 1972;81:936-945.
37. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998;338:1128-1137.
38. Mogadam M, Dobbins III WO, Korelitz BI, Ahmed SW. Prenancy in inflammatory bowel
disease: effect of sulfasalazine and corticosteroids on fetal outcome. Gastroenterology
1982;80:73-76.
39. Norgard B, Fonager K, Pedersen L, et al. Birth outcome in women exposed to 5-aminosalicylic
acid during pregnancy: a Danish cohort study. Gut 2003;52:243-247.
40. Willis FR, Findlay CA, Gorrie MJ, Watson MA, Wilkilson AG, Beattie TJ. Children of renal
transplant recipient mothers. J Paediatr Child Health 2000;36:230-235.
41. Francella A, Dayan A, Rubin P, et al.6-Mercaptopurine (6-MP) is safe therapy for child bearing
patients with inflammatory bowel disease (IBD): a case controlled study. Gastroenterology
1996:110:A909.
42. Dejago C, Angelberger S, Waldhoer T et al. Pregnancy and birth outcome under thiopurine
therapy for inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2005;128(suppl 2):A12.
43. Zlatanic J, Korelitz BI, Rajapakse R, et al. Complications of pregnancy and child developement
after cessation of treatment with 6-mercaptopurine for inflammatory bowel disease. J Clin
Gastroenterol 2003;36:303-309.
44. Bermas BL, Hill JA. Effects of immunosuppressive drugs during pregnancy. Arthritis Rheum
1995;38:1722-1732.
45. Lichtenstein GR, Feagan BG, and Cohen RD et al. Serious infections mortality in association with
therapies for Cronh's disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:621-630.
46. Katz JA, Antoni C, Keenan GF at al. Outcome of pregnancy in women receiving Infliximab for the
treatment of Cronh's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004;99(12):2385-2392.
47. Carter JD, etLadhani A, Ricca LR et al. A safety assesment of tumor necrosis factor antagonists
during pregnancy: a review of the Food and Drug Administration databases. J Rheumatolol
2009;36:635-641.
48. Kane SV, Acquah LA. Placental transport of immunonglobulins: a clinical review for gastro-
enterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and
pregnancy. Am J Gastroenterol 2009;104:228-233.
49. Kane S, Ford J, Cohen R et al. Absence of infliximab in infants and breast milk from nursing
mothers receiving therapy for Cronh's disease before and after delivery. J Clin Gastroenterol
2009;43:313-316.
394 Bolile inflamatorii intestinale
Obiective educaţionale
• Cunoaşterea evoluţiei naturale a BII la pacientul vârstnic.
• Stabilirea diferenţelor între cele două forme majore de BII (BC şi
RCUH) în privinţa diagnosticului, evoluţiei şi tratamentului.
• Diagnosticul BII la vârstnic.
• Răspunsul la tratamentul medical şi înţelegerea modului de acţiune a
terapiei.
• Impactul tratamentului BII asupra comorbidităţilor asociate la pacienţii
vârstnici.
Introducere
Pacienţii vârstnici (peste 60 ani) reprezintă 10–15% din bolnavii cu boli
inflamatorii intestinale (BII) (1). BII au o distribuţie bimodală cu un vârf al inci-
denţei în decada a doua sau a treia, urmată de un al doilea vârf la vârstnici.
Metodele de diagnostic nu diferă faţă de pacientul tânăr, iar opţiunile
terapeutice sunt aceleaşi dar trebuie avute în vedere o serie de consideraţii legate de
interacţiunile medicamentoase, de efectele adverse şi comorbidităţi. Terapia
biologică ridică problema efectelor adverse mai numeroase, date care trebuiesc
confirmate. În general răspunsul la tratament este asemănător, populaţia vârstnică
având mai puţine recurenţe. Numărul spitalizărilor este mai mare la pacienţii peste
60 ani, totalizând 25% din internările pentru BII. Mortalitatea este aceeaşi pentru
rectocolita ulcerohemoragică (RCUH) şi uşor mai mare pentru boala Crohn (BC)
dar creşte semnificativ la pacienţii spitalizaţi. Lipsa de răspuns la tratamentul
medicamentos continuă să fie un indicator al necesităţii tratamentului chirurgical la
cei peste 60 ani (2).
Rectocolita ulcerohemoragică
Deşi cunoştinţele despre BC sunt tot mai numeroase, în ceea ce priveşte
RCUH la vârstnic există controverse (3) privind epidemiologia, manifestările cli-
nice, diagnosticul şi evoluţia clinică a bolii. Manifestările clinice frecvente la
pacienţii vârstnici cu RCUH sunt diareea, rectoragia, durerile abdominale, scăderea
Bolile inflamatorii intestinale la vârstnici 395
ponderală şi anemia. RCUH la vârstnic are tendinţa de a fi mai puţin extinsă iar
manifestările clinice mai puţin severe comparativ cu pacienţii tineri (4). La
vârstnici, tratamentul medicamentos este similar cu al pacientului mai tânăr iar
răspunsul terapeutic este asemănător la ambele grupe de vârstă (3).
Un studiu din Grecia (5) arată că evoluţia RCUH la vârstnici este asemă-
nătoare cu a pacienţilor mai tineri însă cu unele caracteristici (rata mai mică a
colectomiei, absenţa pacienţilor cu cancer colorectal, mortalitate crescută) ce pot fi
atribuite fie comportamentului diferit al bolii la vârstnici, fie factorilor direct legaţi
de vârsta avansată.
Boala Crohn
BC este o afecţiune mai puţin frecventă la populaţia vârstnică, cu o incidenţă
de 4 la 100.000 pacienţi cu vârsta peste 60 ani (6) şi cu o pondere mai mare la
femei (7). Manifestările clinice în BC la vârstnici sunt variate (inclusiv abdomen
acut) (8), stabilirea diagnosticului fiind de multe ori dificilă. În peste 60% din
cazuri diagnosticul BC la pacienţii vârstnici este omis, în comparaţie cu 15% în
cazul pacienţilor mai tineri (9); astfel, dacă la tineri diagnosticul este întârziat în
medie cu 2 ani la persoanele peste 60 ani diagnosticul este stabilit în medie după o
evoluţie a bolii de 6 ani (10).
Manifestările clinice din BC la vârstnici pot mima alte afecţiuni gastro-
intestinale (care de altfel sunt mai frecvente la persoanele vârstnice) precum
diverticuloza, tuberculoza, alte boli infecţioase, cancerul colorectal şi colita ische-
mică sau de iradiere (8).
Localizarea cea mai frecventă a BC la vârstnici, după unii autori, este
porţiunea distală a ileonului (11), iar după alţi autori, la nivelul colonului (12).
Localizarea colonică este limitată la nivelul colonului distal sau stâng, debutul bolii
fiind diferenţiat greu de boala diverticulară.
Deşi tratamentul medicamentos nu diferă la vârstnici, comorbidităţile aso-
ciate trebuie luate în considerare la această categorie de pacienţi. Un studiuefectuat
la pacienţii cu BC în care s-a evaluat prognosticul pe termen lung a constatat o rată
mai mică a recurenţei bolii la persoanele vârstnice (13).
Particularităţi terapeutice
Principiile de management ale BII la pacienţii peste 60 ani sunt similare cu
ale celorlalte grupe de vârstă. Localizarea, extensia, severitatea, comportamentul
bolii, atât în RCUH cât şi în BC, vor determina metodele terapeutice alese (14,15).
Pe scurt, în funcţie de tipul şi severitatea BII se va alege tratamentul corespunzător,
cu atenţie sporită la efectele adverse cauzate de vârsta avansată sau tratamentul
asociat pentru alte afecţiuni.
Dieta
Modificarea stilului de viaţă şi a dietei joacă un rol important în mana-
gementul BII la vârstnici. Necesarul caloric al pacientului vârstnic este mai mic,
deseori cu restricţii datorate comorbidităţilor asociate (scăderea aportului de sare,
396 Bolile inflamatorii intestinale
Bibliografie
1. Evans PE, Pardi DS. Inflammatory bowel disease in the elderly. Aging Health 2007;3:77-84.
2. Piront P, Louis E, Latour P, Plomteux O, Belaiche J. Epidemiology of inflammatory bowel
diseases in the elderly in the province of Liege. Gastroenterol Clin Biol 2002;26:157-161.
3. Grimm IS, Friedman LS. Inflammatory bowel disease in the elderly. Gastroenterol Clin North
Am 1990;19:361-389.
4. Riegler G, Tartaglione MT, Carratu R, et al. Age-related clinical severity at diagnosis in 1705
patients with ulcerative colitis: a study by GISC (Italian Colon-Rectum Study Group). Dig Dis Sci
2000;45:462-465.
5. Triantafillidis JK, Emmanouilidis A, Pomonis E, et al. Ulcerative colitis in the elderly: clinical
patterns and outcomes in 51 Greek pacients. J Gastroenterol 2001;36:312-316.
6. Evans PE, Pardi DS. Inflammatory bowel disease in the elderly. Aging Health 2007;3:77-84.
7. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, Colombel JF, Sandborn WJ. The natural history of adult Crohn’s
disease in population-based cohorts. Am J Gastroenterol 2010;105:289-297.
8. Eisen GM, Schutz SM, Washington MK, et all. Atypical presentation of inflammatory bowel
disease in the elderly. AmJ Gastroenterol 1993;88:2098-2101.
9. Foxworthy DM, Wilson JA. Crohn’s disease in the elderly. Prolonged delay in diagnosis. J Am
Geriatr Soc 1985;33:492-495.
10. Wagtmans MJ, Verspaget HW, Lamers CB, van Hogezand RA. Crohn’s disease in the elderly: a
comparison with young adults. J Clin Gastroenterol 1998;27:129-133.
11. Norris B, Solomon MJ, Eyers AA, et all. Abdominal surgery in the older Crohn’s population.
Aust N Z J Surg 1999;69:199-204.
12. Walmsley RS, Gillen CD, Allan RN. Prognosis and management of Crohn’s disease in the over-
55 age group. Postgrad Med J 1997;73:225-229.
13. Triantafillidis JK, Emmanouilidis A, Nikolakis D, et all. Crohn’s disease in the elderly: clinical
features and long-term outcome of 19 Greek pacients. Dig Liver Dis 2000;32:498-503.
14. Lichtenstein GR, Hanauer SB, Sandborn WJ. Management of Crohn’s disease in adults. Am J
Gastroenterol 2009; 104: 465-483; quiz 464, 484.
15. Brain O, Travis SP. Therapy of ulcerative colitis: state of the art. Curr Opin Gastroenterol 2008;
24: 469-47.
16. Feagan BG, Sandborn WJ, Mittmann U, Bar-Meir S, D’Haens G, et al. Omega-3 free fatty acids
for the maintenance of remission in Crohn disease: the EPIC Randomized Controlled Trials.
JAMA. 2008;299:1690-1697.
400 Bolile inflamatorii intestinale
17. Muller AF, Stevens PE, McIntyre AS, Ellison H, Logan RF. Experience of 5-aminosalicylate
nephrotoxicity in the United Kingdom. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1217-1224.
18. Greenwald DA, Brandt LJ. Inflammatory bowel disease after age 60. Curr Treat Options
Gastroenterol 2003;6:213-225.
19. de Boer NK, Wong DR, Jharap B, de Graaf P, Hooymans PM, et al. Dose-dependent influence of
5-aminosalicylates on thiopurine metabolism. Am J Gastroenterol 2007;102:2747-2753.
20. Kapur KC, Williams GT, Allsion MC. Mesalazine induced exacerbation of ulcerative colitis. Gut
1995;37:838-839.
21. Greenberg GR, Feagan BG, Marting F, et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. N Engl J
Med 1994;331:836.
22. Frey BM, Frey FJ. Clinical pharmacokinetics of prednisone and prednisolone. Clin Phamacokinet
1990;19:126-146.
23. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol
2006;61:246-255.
24. Ursing B, Alm T, Barany F, et al. A comparative study of metronidazole and sulfasalazine for
active Crohn’s disease study in Sweden. II Results. Gastroenterology 1982;83-550.
25. Freeman CD, Klutman NE, Lamp KC. Metronidazole. A therapeutic review and update. Drugs
1997;54:679.
26. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Interactions of warfarin with drugs and food.
Ann Intern Me. 1994;121:676-683.
27. Shakeri-Nejad K, Stahlmann R. Drug interactions during therapy with three major groups of
antimicrobial agents. Expert Opin Pharmacother 2006;7:639-651.
28. Mott FE, Murphy S, Hunt V. Ciprofloxacin and warfarin. Ann Intern Med 1989;111:542-543.
29. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et all. The second European evidence-based Consensus
on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J Crohns Colitis
2010;4:28-62.
30. Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, Cao D, Hanauer SB. Effect of allopurinol on clinical
outcomes in inflammatory bowel disease nonresponders to azathioprine or 6-mercaptopurine. Clin
Gastroenterol Hepatol 2007;5:209-214.
31. Methotrexate: drug information. Lexi-Comp, Inc., OH. 2007.
32. Cyclosporine: drug information. Lexi-Comp, Inc., OH. 2006.
33. Ljung T, Karlén P, Schmidt D, et all. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome
in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004;53:849-853.
34. Chevillotte-Maillard H, Ornetti P, Mistrih R, et all. Survival and safety of treatment with
infliximab in the elderly population. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 695-696.
35. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et ell. Serious infections and mortality in association
with therapies for Crohn’s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:621-630.
36. Holt P. Approach to gastrointestinal problems in the elderly. In: Yamada T, ed. Textbook of
Gastroenterology. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams, and Wilkins; 1995:968-985.
37. Carr N, Schofield PF. Inflammatory bowel disease in the older patient. Br J Surg 1982;69:223-
225.
38. Delaney CP, Fazio VW, Remzi FH et all. Prospective, age-related analysis of surgical results,
functional outcome, and quality of life after ileal pouch-anal anastomosis. Ann Surg
2003;238:221-228.
39. Roberts PL, Schoetz DJ Jr, Pricolo R, Veidenheimer MC. Clinical course of Crohn’s disease in
older patients: a retrospective study. Dis Colon Rectum 1990;33:458-462.