Introducere

Principalul efect fiziologic al insulinei este menţinerea unui nivel scăzut al

glicemiei, contracarând efectele hiperglicemiante ale multor hormoni din organism.
Insulina reglează nu numai metabolismul glucidic, dar influenţează şi celelalte
metabolisme: stimulează lipogeneza şi inhibă lipoliza şi stimuleză transportul
transmembranar al aminoacizilor. Are şi efecte comune cu factorul de creştere insulin-like
(IGF1), stimulând sinteza ADN-ului şi creşterea celulară.
Sinteza insulinei se realizează în celulele beta pancreatice. Iniţial se sintetizează
o molecula mare - preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragmentului semnal - pre (în
cisternele reticulului endoplasmatic) rezultând proinsulina. Proinsulina trece in aparatul
Golgi, unde sub acţiunea a două endopeptidaze este scindată într-o moleculă de insulină
şi o moleculă de peptid C (CPE). Insulina este stocata în granulele celulelor pancreatice
sub forma de hexamer cu Zn2+. In momentul stimulării celulelor beta pancreatice,
granulele isi elibereaza continutul in sange. CPE este o moleculă fără funcţie biologică
care se secretă echimolecular cu insulina. Importanţa dozării acestui peptid este de a
distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul exogen. (fig1)

Fig. 1. Sinteza insulinei

Secreţia insulinei

- este stimulată de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul

incretinelor, hormonul de crestere, estrogeni, progesteron, acetilcolina, adrenalina
prin activarea receptorilor beta adrenergici;
- este inhibată de somatostatină si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa
adrenergici.
Dintre acesti factori, glicemia este cel mai puternic secretogog.
Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitată de 2 transportori
specifici: GLUT1 şi GLUT2. GLUT1 se gaseste la nivelul tuturor organelor interne şi are o
afinitate mare pentru glucoză pe când GLUT 2 se găseşte in celulele beta pancreatice şi în
ficat. Are afinitate mica pentru glucoză ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta
pancreatice numai la concentratii serice mari ale glucozei. Totuşi transportorii
transmembranari ai glucozei nu reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece numarul de
receptori este mult mai mare comparativ cu numarul de molecule de glucoză care intră în
celulele beta în condiţii fiziologice.
Glucoza intracelular este convertită rapid la glucoză-6-fosfat (G 6P) de catre
glucokinaza – enzima care are un Km inalt adică o afinitate scăzută pentru glucoză.
Această enzimă reprezintă etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic şi implicit
in reglarea secreţiei de insulină.
G6P va intra rapid in glicoliză şi ulterior ciclul Krebs, generând ATP. Creşterea
concentraţiei de ATP va inchide canalele de K+ –ATP dependente ceea ce va determina
depolarizerea celulei, cu deschiderea canalelor de calciu şi cresterea influxului acestui
ion. Concentratia crescuta intracelulara de calciu va determina migrarea granulelor de
stocaj din citoplasma catre membrana cu eliberarea continutului in spatiul extracelular
(fig2). Aceste canale de K+ -ATP dependente au devenit o ţintă terapeutică pentru
subiecţii cu hiperglicemie secundară unei insuficiente secreţii de insulină.
Dintre factorii stimulatori ai secreţiei de insulină, o atenţie deosebită se acordă
incretinelor, hormoni secretaţi la nivel intestinal în prezenţa alimentelor. Aceşti hormoni
sunt GLP-1 (glucagon-like peptide 1) şi GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide).
GLP-1 este secretat de catre celulele enteroendocrine L din ileon si colon in
principal, dar secundar si de catre duoden si jejun în prezenţa alimentelor. Principalele
efecte fiziologice ale GLP-1 sunt :
- stimularea secreţiei de insulină dependentă de glucoză
- inhibarea secreţiei de glucagon
- inhibarea, la nivel gastric, a secreţiei acide
- inhibarea evacuării stomacului, ceea ce va conduce la apariţia senzaţiei de
saţietate şi implicit la reducerea apetitului.
În consecinţă GLP-1 influenţând secreţia de insulină şi de glucagon va determina
scăderea semnificativă a nivelului glicemiei postprandial.
Totuşi efectul GLP-1 asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de
înjumătaţire foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de o peptidază numită
dipeptidil peptidaza IV (DPP IV).
GLP-1 işi exercită efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-1R) de
tip “serpentină”, care traversează membrana celulară de 7 ori şi care are ca mesager
secund cAMP şi care va stimula protein kinaza A (PKA). Totuşi există şi efecte ale GLP-
1 independente de cAMP. Alte efecte ale GLP-1 includ: proliferarea si expansiunea
celulelor beta pancreatice, cu reducerea apoptozei acestora; creşterea expresiei
transportorului GLUT2 cât si a glucokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice.
 Fig. 2. Reglarea secretiei de insulina

Mecanismul de acțiune al insulinei

Insulina işi exercită efctul său prin acţiunea pe un receptor tetramer, format din 4
lanţuri: 2 alfa şi 2 beta (fig. 3). Lanţurile alfa sunt extracelulare iar lanţurile beta sunt
transmembranare. Între lanţurile alfa şi beta sunt legături covalente S-S care stabilizează
structura tetramerică a receptorului pentru insulină. Lanţurile beta conţin in domeniul
intracelular o funcţie tirozin kinazică. Fixarea insulinei pe receptorul său specific
determină o modificare conformaţională a receptorului cu activarea domeniilor tirozin
kinazice intrinseci receptorului şi fosforilarea în trans a receptorului pe nişte resturi de
tirozină. Tirozina fosforilată de la nivelul receptorilor este recunoscută de niste proteine
specifice (au domenii SH2 care recunosc resturi de tirozină fosforilată) numite IRS
(insulin receptor substrate). Se cunosc până în prezent mai multe proteine substrat pentru
receptorul insulinic, notate IRS1, IRS2, IRS3, IRS4. La rândul lor proteinele IRS vor fi
fosforilate de către tirozin kinaza intrinsecă receptorului. IRS fosforilate pot activa mai
multe căi. Astfel IRS1 fosforilată este recunoscută de o enzimă PI3K (fosfatidil inozitol
3kinaza), enzimă care va fosforila PIP2 la PIP3 (fosfatidil inozitol 3,4,5 fosfat). Acest
compus (considerat de unii autori si mesagerul secund al insulinei) va activa o protein
kinaza D (PDK), care la rândul său va fosforila alte două kinaze - protein kinaza B (PKB)
si o protein kinază C (PKC). PKB fosforilată (împreună cu PKC fosforilată) sunt
responsabile de stimularea migrării veziculelor care conţin transportorul pentru glucoză
- GLUT4 din citoplasmă către membrană, cu intrarea glucozei în celulele insulino-
dependente. Prin acest mecanism insulina işi exercită rolul său de hormon
hipoglicemiant.
PKB fosforilată determină şi fosforilarea unei alte enzime: glicogen sintetaz
kinaza (GSK3), enzimă care prin fosforilare se inactivează, devenind incapabilă să
fosforileze glicogen sinteteza. Astfel, glicogen sintetaza in formă defosforilată devine
activă, stimulându-se astfel glicogenogeneza.
Se pare că menţinerea in formă activă (defosforilată) a glicogen sintetazei este
dependentă şi de activarea unei protein fosfatazei-1 (PP1), enzimă care poate fi activată
după unii autori de către proteina IRS1 fosforilată (mecanismul exact nu se cunoaşte) cât
şi de calea MAP kinazelor care în final va fosforila o kinază p90rsk, enzimă care
fosforilează PP-1 şi o activează.

Fig. 3. Influenta hiperglicemiei asupra secretiei de insulina

O altă cale activată de IRS1 este calea MAP kinazelor, având efecte comune cu ale
factorilor de creştere (modulează transcripţia unor gene implicate în creşterea celulară).