Universitatea de Medicină şi Farmacie

”Carol Davila” Bucureşti

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENŢĂ

TRATAMENTUL CU TOXINĂ BOTULINICĂ ȘI ELECTROMODULARE

PERIFERICĂ TRANSCUTANĂ AL DETRUSORULUI HIPERREFLEX NEUROLOGIC ÎN
TRAUMATISMELE VERTEBROMEDULARE ȘI ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ

Coordonator științific
Conferenţiar Dr. Delia Cinteza
Absolvent
Furculescu Popescu George Cătălin

2017
CUPRINS

INTRODUCERE 3
PARTEA GENERALĂ 4
Capitolul I. Notiuni de anatomie, fiziologie si fiziopatogenie
ale vezicii urinare 4
I.1. Anatomia vezicii urinare 4
I.2. Fiziologia mictiunii 7
I.3. Tulburările de micțiune 10
Capitolul al II-lea. Incontinența urinară 14
II.1. Incontinenta urinara. Definiții. Epidemiologie. Diagnostic 14
II.2. Sindromul vezicii urinare hiperactive 21
II.3. Incontinența urinară la pacientul neurologic. Vezica neurogenă 28
Capitolul al III-lea. Toxina botulinica în managementul terapeutic
al vezicii urinare neurologice 39
III.1. Date generale privind utilizarea toxinei botulinice în scop terapeutic 39
III.2. Toxina botulinică în terapia vezicii neurogene 45
Capitolul al IV-lea. Neuromodularea periferică in managementul terapeutic
al vezicii neurogene 49
IV.1. Neuromodularea periferică în managementul terapeutic al vezicii neurogene 49
IV.2. Stimularea electrică nervoasă transcutană (TENS) 52
IV.3.Stimularea electrică transcutană a nervului tibial posterior pentru
neuromodularea activităţii vezicii urinare 55
PARTEA SPECIALĂ 57
Capitolul al V-lea. Premize 57
Capitolul al VI-lea. Scopul studiului. Obiective principale și secundare 59
Capitolul al VII-lea. Material şi metodă 60
Capitolul al VIII-lea . Rezultate şi discuţii 67
CONCLUZII 93
BIBLIOGRAFIE 94
 INTRODUCERE

În lucrarea de faţă, va fi prezentat un studiu care urmăreşte comparativ modificările

parametrilor urodinamici după două tipuri de terapie la pacienţi cu traumatisme vertebromedulare
cu diferite localizări sau cu scleroză multiplă, care prezintă incontinență urinară cauzată de
hiperactivitatea reflexă a mușchiului detrusor.
Abordarea terapeutică uzuală a incontinenţei urinare cauzată de detrusorul hiperreflex de
cauză neurogenă este administrarea de antimuscarinice, care au, însă, o frecvență crescută a
reacțiilor adverse (5, 26), de multe ori pacientul netolerându-le și întrerupând tratamentul (28,
41). Pentru această categorie de pacienţi, protocolalele prevăd posibilitatea injectării de toxină
botulinică (de tip A sau B) în muşchiul detrusor (6, 11, 24, 37). Pe de altă parte, tratamentul
vezicii neurologice fiind unul multimodal (16), poate cuprinde și metode de neuromodulare
electrică periferică (7, 10); între acestea, în ultimii ani, tot mai multe studii evidențiază un efect
pozitiv, de modulare a activităţii reflexe a detrusorului, prin aplicarea de curent electric de joasă
frecvență, rectangular, cu electrozi de suprafață, la nivelul nervului tibial posterior (13, 23, 25).
Scopul lucrării de față a fost acela de a determina dacă aplicarea combinată a două tipuri
de tratamente care modulează controlul neural al mușchiului detrusor hiperactiv neurogen ar
putea avea un efect cumulativ favorabil și, eventual, de a determina factorii ce ar influența acest
efect. Astfel, am urmărit eficacitatea din punct de vedere urodinamic și clinic a injectării
intradetrusoriene a unei doze de toxina botulinică de tip A, urmată imediat de stimulare electrică
transcutană a nervului tibial posterior, comparativ cu eficacitatea obținută doar prin injectare de
toxină bolulinică (experiment acut).
Obiectivul principal al studiului îl reprezintă durata de menţinere a efectului
tratamentului, respectiv reducerea volumului reflex la care apare prima contracție reflexă a
detrusorului, determinata urodinamic la cistomanometria de umplere. Ca obiective secundare au
fost urmărite capacitatea cistometrică maximă, presiunea maximă în detrusor (amplitudinea
reacției reflexe a detrusorului), volumul pierderilor în timpul umplerii vezicii urinare. S-au
urmarit de asemenea reactiile adverse, atât ale procedurii de injectare, cât și ale terapiei de
stimulare electrică.

3
 Capitolul I. Noţiuni de anatomie, fiziologie şi fiziopatogenie ale vezicii urinare
I.1. Anatomia vezicii urinare
I.2. Fiziologia micţiunii
I.3. Tulburările de micţiune

I.1. Anatomia vezicii urinare (Figura 1)

Vezica urinară este un organ cavitar, musculo-membranos care acumulează și menține urina între
două micțiuni. Este un organ pelvin, situat subperitoneal, înapoia oaselor pubiene și deasupra
diafragmei pelvine și anterior de rect, la bărbat, respectiv de uter, la femeie.
Forma este aproximativ piramidală, dar este variabilă în raport cu vârsta și cu gradul de
umplere. La adult, când este goală, vezica are formă de semilună, concavă superior, iar când este
plină îmbracă forma unui ovoid cu baza în jos și înapoi și vârful în sus și înainte, depășind
simfiza pubiană și venind în contact cu peretele anterior al abdomenului. I se descriu următoarele
porțiuni: vârful (ápexul), fundul și corpul, nefiind net limitate între ele. Vârful se continuă
superior cu ligamentul ombilical median (uraca). Fundul este opus vârfului, fiind o porțiune largă
care privește înspre inferior și înapoi. Partea cea mai declivă a fundului se numește col vezical; de
la acest nivel pornește uretra. Între vârf și fund se găsește corpul vezicii, care constituie cea mai
mare parte a acesteia (11).

Figura 1. Vezica urinară (Sursa: http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/bladder)

4
Dimensiuni
Diametrul vertical al vezicii este de 11-12 cm, cel transversal este de 8-9 cm, iar cel antero-
posterior este de 6-7 cm. Vezica este de tip longitudinal, dar la femei poate fi de tip transversal,
acest diametru uneori fiind cel mai mare (11).
Capacitatea vezicală variază în funcție de sex, obișnuință sau stări patologice. În mod obișnuit,
capacitatea este de 200-250 mL, dar vezica se poate umple până la o capacitate de 700 mL de
urină (11, 27).
Structura vezicii urinare (Figura 2)
Peretele vezicii este format din patru tunici, care dinspre exterior spre interior sunt: adventice,
musculară, submucoasă și mucoasă. Tunica adventiceală conține vase sangvine și fibre nervoase.
Tunica musculară este reprezentată de un mușchi neted, acesta fiind detrusorul vezical, printre
care se găsesc şi fibre elastice. Tunica submucoasă sau lamina propria este formată din ţesut
conjunctiv dens şi conţine foliculi limfatici, plexuri vasculare și nervoase. Tunica mucoasă este
formată din uroteliu vezical, un epiteliu pluristratificat cu șase sau mai multe straturi celulare
(11).
Conformația internă
Suprafața interioară a vezicii urinare prezintă aceeași conformație generală și aceleași segmente
topografice ca și cea exterioară. Vârful prezintă o depresiune, rest al uracăi. Fundul cuprinde
trigonul vezical și fosa retroureterică. La baza posterioară a trigonului se deschid cele două
orificii ureterale, iar vârful anterior e dat de orificiul intern al uretrei. Între cele două orificii
ureterale se găsește plica interureterică, rezevor pentru reziduul vezical și pentru calculi. Aceasta
este o proeminență transversală mai pronunțată la bărbat decât la femeie. Înapoia ei se găsește
fosa retroureterică, de asemenea mai adâncă la bărbat decât la femeie. Tot la nivelul fundului se
găsește orificiul intern al uretrei, care constituie punctul cel mai decliv al vezicii. La făt și la
copil, feţele vezicii sunt netede. Cu timpul, iau un aspect neregulat, areolar, datorită dezvoltării
neuniforme a straturilor musculare. Acest aspect se accentuează tot mai mult, odată cu înaintarea
în vârstă (11).
Vascularizația vezicii urinare
Vascularizația arterială provine din vasele învecinate; cele mai importante sunt: artera vezicală
superioară, din artera ombilicală și artera vezicală inferioară, din artera iliacă internă.

5
Arterele se anastomozează și formează un plex perivezical, care pătrunde în toate tunicile
vezicale. În tunica submucoasă se găsește un plex, din care pornesc capilare către mucoasă.
Venele se varsă în plexul vezical, care comunică cu cel al organelor învecinate, ajungând în vena
iliacă internă. Limfaticele care pleacă în special din submucoasă și musculară ajung în ganglionii
perivezicali, iar de acolo, în ganglionii iliaci externi, interni şi comuni (11).

Figura 2. Structura vezicii urinare (la bărbat).(Sursa: https://www.britannica.com/science/urinary-bladder)

Inervaţia vezicii urinare

Inervaţia vezicii urinare este asigurată, în principal, de nervii pelvini, care se conectează cu
măduvă spinării prin intermediul segmentelor S2-S3 ale plexului sacral.
Nervii pelvini sunt traversaţi de fibre senzitive si motorii. Fibrele senzitive detectează gradul de
întindere al peretelui vezical. Semnele de întindere din vezică posterioară sunt în general
puternice şi sunt principalele responsabile în iniţierea reflexului care cauzează golirea vezicii.
Fibrele motorii ale nervilor pelvici sunt parasimpatice şi se termină în celule ganglionare,
localizate în peretele vezicii. Nervi scurţi postganglionari inervează muşchiul detrusor.

6
Pe lângă nervii pelvini, alte două tipuri de inervaţie sunt importante în funcţia vezicii. Sfincterul
vezical extern este inervat de nervul ruşinos prin fibre motorii scheletice. Acestea sunt fibre
somatice care inervează şi controlează activitatea voluntară a muşchiului scheletic al sfincterului.
De asemenea, vezica este inervată simpatic din lanţul simpatic al nervilor hipogastrici de
la nivelul L2 al măduvei spinării. Aceste fibre simpatice stimulează în principal vasele de sânge
şi sunt implicate şi în contracţia vezicii. Unele fibre senzitive iau calea nervilor simpatici şi sunt
implicate în senzaţia de plin şi durere (11).

I.2. Fiziologia micţiunii

Micţiunea este principala funcţie a aparatului urinar inferior, format din vezica urinară şi uretră,
prin care se produce eliminarea urinii din vezica urinară. Realizarea micţiunii presupune o fază de
umplere (în care urina se acumulează în vezica urinară) şi o fază de golire. În timpul fazei de
umplere,contracţia muşchiului vezical este inhibată, pentru ca în timpul fazei de golire, contracţia
muşchiului detrusor să fie continuă şi însoţită de relaxarea sfincterelor uretrale (2, 11, 27).
Faza de umplere
Umplerea vezicii urinare se face progresiv, cu un ritm variabil, influenţat de diferite condiţii
fiziologice sau patologice (25 – 125 ml/oră). Urina ajunge la vezică prin intermediul unor unde
peristaltice care au un ritm de 3-6 unde/minut si o viteză de propagare de 2-3 cm/sec. Aceste
unde sunt controlate de sistemul nervos vegetativ, fiind stimulate de parasimpatic şi inhibate de
simpatic. Ureterele au un traseu oblic printre fibrele detrusorului, astfel încât, prin contracţia
acestora, porţiunea intravezicală a ureterelor este ocluzată fiind, astfel, împiedicat refluxul
vezicoureteral, mai ales în faza de golire, când presiunea în pereţii vezicii, dar şi presiunea
intravezicală cresc foarte mult. În timpul fazei de umplere, presiunea dezvoltată de undele
peristaltice în porţiunea inferioară a ureterelor, permite deschiderea zonei intravezicale a acestora
si eliminarea urinii în vezică (4, 27).
Acumularea urinii în vezică necesită şi închiderea sfincterului uretral intern, care are fibre
musculare netede ce sunt inervate de sistemul nervos vegetativ, similar ureterelor. Acesta îşi
creşte tonusul concomitant cu creşterea tonusului detrusorului (4, 27).
Detrusorul îşi adaptează tonusul în funcţie de volumul de urină şi de integritatea
inervaţiei. Tonusul său determină presiunea intravezicală. Astfel, când vezica este goală,
presiunea intravezicală este aproape de zero. O primă creştere mai importantă a presiunii
7
intravezicale, de până la 5-10 cm H2O, se produce la acumularea primilor 50 de ml de urină.
Până la aproximativ 300 ml, creşterea presiunii intravezicale este relativ neimportantă, detrusorul
având capacitatea de a-şi reduce tonusul, pin mecanism reflex, pentru a permite o cantitate mai
mare de urină. La peste 300-400 ml, tonusul muşchiului detrusor creşte semnificativ şi oarecum
brusc, mai ales după ce se atinge valoarea de 15 cm H2O. Totodată, se inregistrează creşteri
acute, intermitente, de scurtă durată şi de amplitudine variabilă, ale presiunii intravezicale, care se
numesc contracţii de micţiune. În condiţii sociale acceptabile, aceste contracţii permit iniţierea
fazei de golire (4, 27).
Măsurarea presiunii intravezicale se poate face cu ajutorul cistometrogramei.

Faza de golire
Golirea vezicii urinare este realizată prin declanşarea reflexului de micţiune. În pereţii vezicii se
află receptori de presiune şi de întindere, stimulaţi de acumularea de urină şi de creşterea de
presiune. Aceşti receptori transmit stimuli pe calea nervilor pelvici la nivelul centrului sacrat; de
aici, pe cale parasimpatică eferentă, se comandă contracţia detrusorului şi relaxarea sfincterului
intern. Reflexul de micţiune este realizat, practic, din cicluri de contracţii ale detrusorului, cu
creşterea presiunii, menţinerea acesteia în platou o perioadă şi revenirea la valoarea de bază (4,
11). Initial, când vezica urinară este doar parţial umplută, contractiile de micţiune ale detrusorului
sunt slabe şi de scurtă durată. Rolul lor este de a scădea presiunea intravezicală, prin relaxarea
spontană a muşchiului detrusor, care le urmează. Aceste contracţii devin treptat mai ample şi de
mai lungă durată, pe masură ce creşte cantitatea de urină, ducând in final la eliminarea urinii
accumulate (11).
Prima senzaţie de micţiune apare, în mod normal, la 250-300 ml. Capacitatea normală a
vezicii este de 400-600 ml. Micţiunea se poate produce şi la volume de urină mai mici, voluntar
sau în anumite condiţii patologice sau funcţionale (11, 27).
Micţiunea propriu-zisă se realizează, practic, prin repetarea ciclică şi amplificată a acestor
contracţii de micţiune crescânde ale detrusorului. După o perioadă variabilă, secunde sau chiar
peste un minut, se instalează fenomenul de oboseală, ciclurile reflexe de contracţii ale
detrusorului se epuizează, iar vezica urinară se relaxează, urmand un nou ciclu de umplere. Dacă,
din diferite motive, nu se realizează micţiune cu golirea vezicii, reflexul poate fi inhibat pentru
diferite perioade de timp (11, 27).
8
Modularea micţiunii
Modularea actului micţiunii presupune controlul acestui act reflex spinal prin intermediul
centrilor nervoşi superiori de la nivelul cortexului frontal şi punţii (Figura 3):
Figura 3: Modularea micţiunii
(http://www2.highlands.edu/academics/divisions/scipe/biology/faculty/harnden/2122/notes/urinary.htm)

• Creierul asigură controlul central al întregului sistem urinar; centrul micţiunii, care se află în
lobul frontal trimite semnale inhibitorii către detrusor, menţinând reflexul micţiunii parţial
inhibat, până când micţiunea este posibilă (voliţional sau social). Centrul frontal poate trimite şi

9
semnale facilitatorii către centrul sacrat, permiţând declanşarea reflexului de micţiune. Simultan,
centrul cortical inhibă tonusul sfincterian, determinând relaxarea sfincteriană (2, 27).
• Trunchiul cerebral – puntea – centrul micţional pontin are rol de releu pentru activitatea
detrusorului şi sfincterelor urinare, în funcţie de decizia corticală; acest centru este influenţat de
emoţii. El funcţionează independent până la vîrsta de 3-4 ani, apoi trece sub control cortical
(2,27).
Prin modularea micţiunii de către centrii corticali şi pontini se pot obţine inhibarea
voluntară, respectiv iniţierea voluntară a micţiunii. Chiar dacă, uneori, micţiunea poate fi
declanşată prin reflexe senzoriale condiţionate, controlul voluntar cortical o poate inhiba.
Inhibarea voluntară se face prin contracţia sfincterului uretral extern (control cortical), scăderea
tonusului detrusorului şi creşterea tonusului sfincterului uretral intern (mecanism simpatic). Peste
o valoare a presiunii intravezicale de 70-100 mmH2O, însă, controlul voluntar este depăşit şi
urinarea se produce involuntar (11).
Iniţierea voluntară necesită contracţia musculaturii peretelui abdominal, care va determina
creşterea presiunii intravezicale şi stimularea reflexului de micţiune.
Micţiunea fiziologică se declanşează rapid după senzaţia de urinare, are o durată de
aproximativ 30 de secunde, jetul este puternic şi regulat, controlabil (poate fi întrerupt voluntar);
debitul mediu este de 10-20 ml/sec, cantitatea de urină eliminată variază între 150 şi 300 ml. La
un aport lichidian mediu zilnic de 2 l/zi, un adult poate avea 3-6 micţiuni/zi, dintre care una
noaptea, în a doua parte. După micţiune, senzaţia de urinare trebuie să dispară (11, 27).
Orice modificare a parametrilor amintiţi sugerează o tulburare de micţiune (2, 11).

I.3.Tulburările de micţiune. Simptomele aparatului urinar inferior

Tulburările de micţiune definesc golirea disfuncţională a vezicii urinare şi pot fi de mai
multe tipuri:
• Disurie – durere în timpul micţiunii;
• Polakiurie – creşterea numarului de micţiuni;
• Poliurie – creşterea volumului de urină eliminat, în condiţiile unui aport lichidian normal;
• Oligurie – scăderea volumului de urină eliminat, în condiţiile unui aport lichidian normal;
• Retenţie de urină;

10
• Incontinenţă urinară;
• Nocturie (1,11);
Simptomele aparatului urinar inferior sunt împărţite în trei categorii – simptome ale fazei
de umplere, simptome ale fazei de golire şi simptome postmicţionale (2, 4, 11).
Simptome ale fazei de umplere:
Urinarea frecventă diurnă este descrisă de pacient, care consideră că urinează prea des ziua. Este
echivalentă cu termenul de polakiurie.
Nocturia este simptomul de trezire noaptea din somn pentru a urina. Nocturia este diferită de
urinarea frecventă noaptea aceasta incluzînd şi urinările care apar după ce pacientul se duce la
culcare dar înainte de a adormi (1,11).
Imperiozitatea (urgenţa) reprezintă dorinţa puternică, arzătoare de a urina, care este dificil de
stăpânit. Vezica hiperactivă (overactive bladder – OAB) este definită ca imperiozitatea
micţională (urgency) cu sau fără incontinenţă prin imperiozitate (urge incontinence), frecvent
asociată cu urinarea frecventă şi nocturie. Imperiozitatea micţională este simptomul cheie al
sindromului vezicii hiperactive. Definiţia sindromului vezicii hiperactive presupune excluderea
altor cauze ce pot determina tulburări de umplere vezicală (infecţioase sau tumorale, ce vor fi
prezentate ulterior) (1,2, 11).
Incontinenţa reprezintă orice pierdere involuntară de urină. S-a renunţat la definiţia care preciza
că pierderea involuntară de urină trebuie să fie o problemă socială sau igienică pentru a fi
considerată incontinenţă deoarece, în acest moment, nu există încă chestionare de calitate a vieţii
validate, care să aprecieze fiabil impactul asupra pacientului. Medicul care examinează va
caracteriza incontineţa din punct de vedere al cantităţii, frecvenţei, impactului asupra vieţii
pacientului/pacientei (11).
Incontinenţa urinară de stress reprezintă pierderea involuntară de urină la efort, strănut sau tuse.
Comitetul de standardizare al ICS a menţionat că termenul de incontinenţă de efort este mai
elocvent pentru acest simptom însă nu este sugestiv şi pentru pierderile de urină la strănut şi tuse.
O decizie ulterioară va alege termenul cel mai reprezentativ (1, 11).
Incontinenţa urinară prin imperiozitate reprezintă pierderea involuntară de urină acompaniată
sau precedată de senzaţia de imperiozitate. Se poate prezenta prin pierderi de urină necontrolate
înainte de urinări sau prin golirea bruscă şi completă a vezicii (1, 11).

11
Incontinenţa urinară mixtă reprezintă pierderea involuntară de urină asociată atît cu efortul cît şi
cu imperiozitatea.
Enurezisul este definit ca fiind micţiunea care apare în condiţii necorespunzătoare, respectiv în
timpul somnului. Poate fi primar, când pacientul a prezentat întotdeauna micţiuni în timpul
somnului şi secundar, când enurezisul apare după o perioadă de continenţă nocturnă. Cînd apare
în timpul nopţii poartă numele de enurezis nocturn. Mecanismul enurezisului are la bază o
disfuncţie nervoasă centrală, distensia vezicală neproducând reacţia corticală specifică. Alţi
factori pot deasemeni contribui la această patologie: secreţia ADH scăzută în cursul nopţii,
sensibilitatea scăzută a vezicii şi a uretrei (pacienţi neuropaţi), detrusor hiperactiv, sedare
crescută (droguri, alcool), capacitate vezicală scăzută (11, 27).

Simptome ale fazei de golire (1, 11, 16):

Jetul slab este raportat de pacient comparativ cu situaţia sa anterioară sau comparativ cu alţi
indivizi.
Jetul întrerupt este termenul care descrie un jet care se opreşte şi porneşte odată sau de mai multe
ori în timpul urinării.
Ezitarea este termenul folosit atunci cînd pacientul descrie dificultatea de a iniţia micţiunea sau
întîrzierea în apariţia jetului urinar.
Urinarea cu efort reprezintă efortul muscular, mai ales cel abdominal, făcut pentru a iniţia sau
menţine sau pentru a îmbunătăţi jetul urinar. Termenul de disurie, care semnifică urinare
anormală, este frecvent folosit pentru usturimea sau durerea la urinat sau efortul muscular crescut
din timpul urinării. Comitetul de Standardizare al ICS consideră termenul de disurie ca
nereprezentativ şi consideră corectă utilizarea termenilor descriptivi, ex. durere, arsură, etc., în
locul termenului de disurie.
Driblingul terminal este termenul folosit pentru o micţiune cu un final prelungit şi cu jet ce
devine intermitent.
Simptome postmicţionale (1, 11, 16):
Senzaţia de golire incompletă este senzaţia ce apare la unii pacienţi după terminarea urinării.
Driblingul postmicţional este descris de pacient ca o pierdere incontrolată de urină după ce el/ea a
încheiat micţiunea.

12
Combinaţia diferitelor semne şi simptome definesc sindroamele ce pot să apară în parologia
vezicii urinare.
Sindroame:
Sindromul vezicii hiperactive (1, 2, 11)
Vezica hiperactivă (overactive bladder – OAB) este definită ca imperiozitatea micţională
(urgency) cu sau fără incontinenţă prin imperiozitate (urge incontinence), frecvent asociată cu
urinarea frecventă şi nocturie.
Sindromul vezicii dureroase / Cistita Interstiţială (1, 11, 22)
Sindromul vezicii dureroase (painful blader syndrome) se defineste prin durere suprapubiana
cronica (de peste 6 luni) în relaţie cu umplerea vezicii, căreia i se asociază polakiuria şi
imperiozitatea micţională, în absenţa unei infecţii urinare sau a altei afecţiuni evidente.
Vezica neurologică (1, 11, 16)
Termenul de vezică neurologică înglobează tulburările de stocare şi evacuare vezicală care apar
după lezarea parţială sau completă a integrităţii centrilor şi căilor nervoase la nivel superior sau
periferic.

13
 Capitolul al II-lea. Incontinenţa urinară
II.1. Incontinenta urinara. Definiţii. Epidemiologie. Diagnostic.
II.1.1. Definiţii
II.1.2. Epidemiologie
II.1.3. Diagnostic şi management terapeutic
II.2. Sindromul vezicii urinare hiperactive
II.2.1. Definiţii
II.2.2. Detrusorul hiperactiv: cause, diagnostic
II.2.3. Managementul therapeutic al vezicii urinare hiperactive
II.3. Incontinenţa urinară la pacientul neurologic. Vezica neurogenă.
II.3.1. Introducere. Clasificarea vezicii urinare neurologice
II.3.2. Diagnosticul şi tratamentul vezicii urinare neurologice
II.3.3. Vezica urinară neurologică la pacienţii cu
traumatisme vertebromedulare sau cu scleroza multiplă

II.1. Incontinenţa urinară. Definiţii. Epidemiologie. Diagnostic.

II.1.1.Definiţii
Terminologia semnelor şi simptomelor din afecţiunile aparatului urinar inferior utilizată
în această lucrare foloseşte definiţiile raportului Comitetului de Standardizare al Societăţii
Internaţionale de Continenţă (ICS), definiţiile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), în acord
cu Clasificarea Internaţională a Bolilor (ICD – 10) (2, 11, 15).
Incontinenţa urinară este pierderea involuntară de urină. Ea este caracterizată din punctul
de vedere al cantităţii, frecvenţei, factorilor declanşatori, impactului asupra valităţii vieţii
pacientului, momentului din zi în care se produce. Poate fi de mai multe feluri:
• de stres - pierderea involuntară de urină la efort, strănut sau tuse. Este cea mai frecventă
formă de incontinenţă, fiind mai întălnită la femei (49% din femeile cu incontinenţă prezentînd
această formă). Aceste paciente urinează volume normale, cca 400 ml/micţiune, nu urinează
noaptea, nu urinează des şi pierd doar în timpul efortului fizic sau tusei.

14
• prin imperiozitate - pierderea involuntară de urină acompaniată sau precedată de senzaţia de
imperiozitate. Este al doilea tip de incontinenţă ca frecvenţă. Pacienţii cu incontinenţă prin
imperiozitate urinează volume mici, de mai mult de 10 ori pe zi, frecvent şi noaptea. Senzaţia de
a urina apare brusc, este puternică şi greu de stăpînit (este imperioasă), iar pierderea de urină
poate să apară în drumul spre toaletă.
• mixtă - combină cele două forme; pierderea involuntară de urină asociată atît cu efortul /
tusea / strănutul, cît şi cu imperiozitatea.
• enurezisul - micţiunea care apare în condiţii necorespunzătoare. Poate fi primar, când
pacientul a prezentat întotdeauna micţiuni în timpul somnului şi secundar, când enurezisul
apare după o perioadă de continenţă nocturnă. Cînd apare în timpul nopţii poartă numele de
enurezis nocturn. Mecanismul enurezisului are la bază o disfuncţie nervoasă centrală, distensia
vezicală neproducând reacţia corticală specifică. Şi alţi factori pot contribui la această patologie:
secreţia ADH scăzută în cursul nopţii, sensibilitatea scăzută a vezicii şi a uretrei (pacienţi cu boli
neurologice centrale sau periferice), detrusor hiperactiv, sedare crescută (droguri, alcool),
capacitate vezicală scăzută (11, 27, 29, 30).

II.1.2. Epidemiologie
Incontinenţa urinară este o problemă frecventă şi nu îndeajuns raportată, din motive mai
ales socioculturale; în ţările vestice prevalenţa este apreciată la 5% din populaţie. La vârstnici,
studiile populaţionale raportează o prevalenţă a incontinenţei urinare de 22% (33) pînă la 29%
(29, 30), formele severe fiind prezente în 7% (18). La acest grup populaţional, incontinenţa
urinară este una dintre cauzele de bază ale excluderii din viaţa socială. Peste jumătate dintre
rezidenţii din căminele de bătrâni prezintă incontinenţă urinară, care este, de altminteri,
principalul motiv de solicitare a admiterii într-un astfel de cămin (33, 46, 47).
Incontinenţa urinară este raportată ca fiind mai frecventă la femei, 9% dintre ele suferă de
pierderi necontrolate de urină, faţă de doar 1,6% din bărbaţi. Majoritatea pacienţilor este formată
din femei şi persoane vârstnice, deşi unele studii dau un procent de 30% dintre bărbaţii de peste
30 de ani care prezintă creşterea frecvenţei diurne a micţiunilor, imperiozitate micţională şi alte
simptome (definite ca vezică hiperactivă, dacă este prezentă nocturia) (31, 40).

15
Doar o mică parte dintre persoanele care pierd urină se adresează unui medic, mai ales datorită
jenei, tabuurilor şi lipsei de informare (38).
Pe de altă parte, se constată o creştere a costurilor medicale şi sociale determinate de
incontinenţa urinară. Posibilele explicaţii se referă la creşterea procentului de persoane vârstnice,
modificări în prevalenţa fenomenului (determinată de creşterea numărului de bolnavi neurologici,
sedentarism, obezitate, educaţia populaţiei şi prezentarea la medic în număr mai mare), noi
produse (medicamentoase si non-medicamentoase) pe piata specifică, folosite de tot mai mulţi
dintre pacienţi (18, 31)
Incontinenţa urinară se întâlneşte şi la persoane tinere, mai ales în anumite condiţii precum (11,
31, 40, 43):
• sporturi (gimnastica, alte sporturi ce presupun sărituri, forţă crescută la impactul cu solul,
alergarea) - 47% dintre sportivii de performanţă ar prezenta episoade de incontinenţă urinară, cu
predominenţa femeilor
• femeile soldat - până la 1/3 dintre ele
• 17% dintre baieţii între 5 şi 14 ani
• obezitatea
• fumatul de ţigarete
Un alt segment important îl reprezintă bolnavii cu suferinţe neurologice:
• traumatismele vertebromedulare, scleroza multiplă, spina bifida, boala Alzheimer, boala
Parkinson, accidentul vascular cerebral, traumatismul craniocerebral. 80% dintre pacienţii cu
TVM prezintă infecţii urinare; 70-90% sintre cei diagnosticaţi cu scleroză multiplă dezvoltă
disfuncţii ale vezicii urinare.
• neuropatia din diabetul zaharat, alte cauze de neuropatii periferice

II.1.3. Diagnosticul incontinenţei urinare

Diagnosticul incontinenţei urinare şi stabilirea tipului şi cauzelor se face cu ajutorul
anamnezei, examenului clinic, examenelor paraclinice, calendarului micţional, chestionarelor de
incontinenţa.
Anamneza permite medicului să afle de la pacient modul de micţiune, aportul lichidian,
modificările ritmului normal al diurezei. Un instrument de mare ajutor în acest sens îl reprezintă

16
calendarul micţional, completat de pacient, care permite o evaluare obiectivă a situaţiei, precum
şi cresterea gradului de implicare activă a pacientului în urmărirea şi înţelegerea propriei
suferinţe.
Calendarul micţional este foarte util atât pentru evaluarea simptomelor urinare şi în stabilirea
diagosticului de incontinenţă, cât şi pentru monitorizarea evoluţiei pacientului. Pacientul notează
pe o perioadă de câteva zile, într-un tabel preformat: ora micţiunii, ora pierderii urinare, cantitatea
urinată la fiecare micţiune, episoadele de imperiozitate, cantitatea de lichidele consumate. Poate
adăuga şi tipul şi cantitatea de alimente consumate. Tratamentul şi modificările comportamentale
se vor stabili în funcţie de datele colectate în acest calendar (11).
Antecedentele patologice ajută la aprecierea posibilităţii ca simptomele urinare să se datoreze
unei patologii concomitente: metabolice (diabet), neurologice (traumatism vertebral, hernie de
disc intervertebral, accident vascular cerebral etc), genitale, colo-recto-anale, vasculare locale
(tromboza hemoroidală)
Examenul fizic obiectiv – semne clinice cu relevanţă pentru patologia aparatului urinar inferior
(11, 12, 14)
• Examenul abdomenului - Poate evidenţia existenţa retenţiei cronice incomplete de urină sau a
globului vezical. Trebuie notat şi gradul de obezitate al pacientului.
• Examenul organelor genitale externe - Poate să evidenţieze existenţa stenozei de meat, a
fimozei sau induraţiilor uretrei (în zona palpabilă), semn de inflamaţie sau strictură.
• Examenul vaginal - Se efectuează în poziţie ginecologică. Se vor nota:
– aspectul mucoasei – cu troficitate normală sau cu semne de deficienţă estrogenică (cu
mucoasă subţire, atrofică, roşiatică, friabilă);
– pierderea de urină la tuse sau contracţie abdominală;
– existenţa prolapsului peretelui vaginal anterior şi / sau posterior;
– mobilitatea uretrei şi rezultatul manevrei Bonney, pentru a aprecia posibilitatea unei
viitoare colposuspensii.
• Examenul rectal - La inspecţie urmată de tuşeul rectal se vor nota:
– aspectul zonei perianale şi a perineului posterior;
– sensibilitatea perineală: inervaţia acestor dermatoame are origine în S2, S3, S4,
sensibilitatea normală presupune şi o inervaţie normală a vezicii, uretrei şi a canalului anal.

17
 – reflexul anal: stimularea tegumentului perineal provoacă contracţia sfincterului anal;
– tonusul anal: se apreciază prin tuşeul rectal (la pacienţii cu meningomielocel tonusul pare
normal dar la retracţia degetului anusul rămâne deschis);
– contracţia voluntară: prin contracţia voluntară a ridicătorilor anali creşte tonusul
sfincterului anal;
– supleţea ampulei rectale, lipsa elementelor tumorale;
– plenitudinea ampulei rectale: o ampulă rectală plină va face dificil examenul urodinamic;
– aprecierea prostatei: dimensiuni, consistenţă, sensibilitate.
• Examenul neurologic (11) - La pacienţii cu patologie neurologică concomitentă sau în
antecedente, este necesar examenul neurologic complet. În caz de leziuni medulo-vertebrale
trebuie precizat nivelul leziunii şi dacă leziunea este completă sau nu. Pentru aprecierea doar a
funcţiei centrilor sacraţi se observă reflexele anale (stimulare tegumentară perianală - contracţie
reflexă a sfincterului anal) şi reflexul bulbo-cavernos (presiunea pe gland sau pe clitoris este
urmată de contracţia reflexă a sfincterului anal sau a muşchilor bulbo-cavernoşi).
• Evaluarea funcţională – cuprinde evaluarea funcţionala (tonus de repaus, forţă, rezistenţă,
control muscular) a mai multor grupuri musculare: muşchii planşeului pelvin, musculatura
stabilizatoare a şoldurilor, musculatura abdominală. Totodată cuprinde evaluarea funcţiei
articulare, a coordonării, a posturii, a durerii. Vor fi apoi evaluate activităţile zilnice, pentru a
determina cum deficienţele înregistrate interferă cu viaţa pacientului. Programul de recuperare
medicală va ţinti fiecare din domeniile enumerate (12, 52).
Musculatura planşeului pelvin (MPP): tonusul de repaus, forţa musculară (scala MMT – Manual
Muscle Tone - a testării manuale). Cel mai bine forţa musculară se testează prin abord intern
(tuşeu vaginal sau rectal). Pacientul poate fi învăţat să-şi autoevalueze forţa MPP, dar se
recomandă atenţie la contraindicaţiile acestui tip de evaluare (12, 14)):
– Sarcina;
– Primele 6 săptămâni după naştere sau după intervenţie chirurgicală la nivel pelvin;
– Vaginită atrofică;
– Infecţie activă pelvică;
– Durere pelvină severă;
– Copii, adolescenţi;

18
 – Lipsa acordului pacientului;
– Lipsa de instrucţie şi antrenament a examinatorului;
– Lipsa de instrucţie a pacientului (mai ales în caz de autoevaluare);
– Precauţie în caz de pacienţi la care se suspicionează abuz sexual.
Autoevaluarea pacientului prin autoexaminare internă nu permite aflarea tuturor detaliilor
funcţionale ale MPP, dar ne poate furniza următoarele informaţii, care vor ajuta la construirea
individualizată a programului de exerciţii fizice (12):
– Durata contracţei realizate de fibrele lente;
– Numărul de repetiţii al unei contracţii efectuate de fibrele lente;
– Durata contracţiei efectuate de fibrele musculare rapide;
– Numărul de repetiţii al unei contracţii efectuate de fibrele musculare rapide;
Atunci când evaluarea internă nu este posibilă, se poate recurge la aşa-numitul ”stop test”,
care evaluează abilitatea de a opri jetul urinar şi dă informaţii despre poziţia din care se poate
începe efectuarea exerciţiilor de tonifiere (Tabel I).

Tabelul I: Testarea funcţională a musculaturii planşeului pelvin ”Stop test” (12, 14)
Grad Funcţionalitate Rezultat ”stop test” Pozţia pentru exerciţii
forţă
musculară
5/5 Foarte bună Flux oprit complet brusc; Exerciţiile pot fi efectuate din
poate repeta orice poziţie, inclusiv din
ortostatism
4/5 Bună Flux oprit complet brusc; nu Exerciţiile pot fi efectuate din
poate repeta toate poziţiile, dar cu dificultate
sau cu viteză mai redusă
3/5 Medie Nu poate opri complet brusc Exerciţiile nu vor putea fi
fluxul, ci treptat şi cu efectuate din ortostatism
dificultate
2/5 Slabă Poate încetini fluxul de Exerciţiile vor fi efectuate doar din
urină, dar nu-l poate opri decubit lateral sau dorsal
complet

1/5 Foarte slabă Nu poate încetini fluxul de Exerciţiile vor fi efectuate doar din
urină decubit dorsal cu genunchii flectaţi
sau din decubit lateral

19
 Un al test de autoevaluare este testul săriturii (”jumping jack test”). Este un test util pentru
atleţi sau persoane active. Este contraindicat la incontinenţi şi sedentari, precum şi la persoane cu
diferite deficienţe. Pacienţii îl pot folosi pentru a-şi autevalua progresele (12, 14).
Examene paraclinice:
• Sumarul de urină şi urocultura - La orice pacient cu simptome urinare joase se va recolta
urină pentru sumar de urină, urocultură şi antibiogramă. În cazul în care urocultura este pozitivă
se vor evita examenele urodinamice până la sterilizarea urinii din cauza riscului de septicemie.
• Citologia - Unele cazuri necesită recoltarea de probe de citologie urinară, vaginală sau a
colului uterin.
• Ecografia - Este foarte utilă ca screening al aparatului urinar şi pentru determinarea
reziduului vezical.
• Examenele radiologice - Radiografia renovezicală simplă (RRVS) va fi efectuată de rutină la
orice pacient:
– UIV va fi efectuată la pacienţii cu elemente patologice pe RRVS, la cei cu hematurie sau
cu infecţie urinară cu Proteus.
– Uretrocistografia micţională este o investigaţie ce aduce date morfologice dar şi
funcţionale despre aparatul urinar inferior.
• Evaluarea endoscopică - Se va efectua doar la cei cu dureri vezicale şi/sau hematurie şi nu va
omite uretroscopia (precedând cistoscopia). Cistoscopul flexibil oferă avantajul unei
uretrocistoscopii cu anestezie locală.
• Electromiografia este utilizată pentru măsurarea potenţialelor generate de depolarizarea
detrusorului şi a sfincterului uretral.
• Testele urodinamice sunt necesare atunci când diagnosticul este incert, când este bănuită o
patologie neurologică, când tratamentul nu a dat rezultate, sau când se propune un tratament
chirurgical (52, 53). Testele urodinamice constau în debitmetrie (măsurarea fluxului urinar
raportat la timp), cistometrie de umplere (măsurarea presiunii din vezică şi a variaţiilor ei în
timpul umplerii cu ser fiziologic la o rată constantă de 30 – 50 ml/s) şi teste presiune/debit (care
măsoară concomitent presiunea din detrusor din timpul urinării şi fluxul urinar apreciind apoi cu
ajutorul unor formule matematice contractilitatea detrusorului şi existenţa obstrucţiei
subvezicale). Pentru a realiza testele urodinamice vezica este cateterizată cu un cateter subţire cu

20
două căi, una pentru umplere şi una pentru înregistrarea presiunii; vezica este umplută cu ser
fiziologic la temperatura camerei, presiunea din vezică fiind permanent monitorizată ca şi
senzaţiile pacientei/pacientului, aceasta fiind cistometria de umplere. Cînd pacienta/pacientul are
senzaţia de a urina, umplerea este oprită şi este lăsat să urineze cu cateterul pe loc, presiunea
generată de detrusor fiind măsurată concomitent cu fluxul urinar, o formulă matematică apreciind
dacă este prezentă sau nu obstrucţia subvezicală; acesta este testul presiune/debit (11, 47).

II.2.Sindromul vezicii urinare hiperactive

II.2.1.Definiţii
Vezica hiperactivă (overactive bladder – OAB) este definită ca imperiozitatea micţională
(urgency) cu sau fără incontinenţă prin imperiozitate (urge incontinence), frecvent asociată cu
urinarea frecventă şi nocturie.
Imperiozitatea micţională este simptomul cheie al sindromului vezicii hiperactive. Este
definită ca senzaţia subită şi intensă de a urina care nu poate fi amînată.
Incontinenţa prin imperiozitate este definită ca pierderea involuntară de urină precedată
sau însoţită de imperiozitate. Când vezica hiperactivă se însoţeşte de incontinenţă prin
imperiozitate sindromul se numeşte vezică hiperactivă umedă (OAB wet); când incontinenţa nu
este prezentă se numeşte vezică hiperactivă uscată (OAB dry) (1, 27, 53).
Imperiozitatea micţională apare rar monosimptomatic; există pacienţi care îşi reduc
voluntar ingestia de lichide şi ca urmare vor urina rar, dar cu volume reduse, fapt ce poate fi
obiectivat de calendarul micţional (2). Este necesar să se demonstreze existenţa imperiozităţii
asociată cu cel puţin încă un simptom (urinare frecventă, nocturie) pentru diagnosticul vezicii
hiperactive. Această asociere a două sau mai multe simptome pentru un diagnostic cert a făcut să
se impună denumirea de “sindrom al vezicii hiperactive”, denumire care a fost adoptată şi de ICS.
Definiţia sindromului vezicii hiperactive presupune excluderea altor cauze ce pot determina
tulburări de umplere vezicală (infecţioase sau tumorale).

II.2.2. Detrusorul hiperactiv: etiologie, diagnostic

Termenul „detrusor hiperactiv” este utilizat atunci cind un pacient cu simptome de vezica
hiperactiva efectueaza probe urodinamice si la cistometria de umplere apar contractii dezinhibate

21
ale detrusorului (in faza de umplere nu ar trebui sa existe contractii ale detrusorului); este deci un
diagnostic pur urodinamic.
Nu toti pacienţii cu sindrom al vezicii hiperactive prezintă detrusor hiperactiv la
investigaţia urodinamică. Doar pacienţii cu sindrom al vezicii hiperactive şi incontinenţă prin
imperiozitate asociază în mod semnificativ statistic existenţa detrusorului hiperactiv.
Detrusorul hiperactiv poate fi: idiopatic, cînd nu poate fi pusă în evidenţă o etiologie clară
şi detrusor hiperactiv neurogen cînd coexistă o condiţie patologică neurologică relevantă (52, 53).
Etiologie
Integrarea şi reglarea funcţiilor vezico - sfincteriene este realizată la nivelul punţii cerebrale.
Stocarea urinei şi evacuarea vezicii sunt coordonate de două centre distincte: centrul pontin al
stocării şi centrul pontin al micţiunii ce nu par a fi interconectate la acest nivel.
• Diencefalul şi lobii frontali ai cortexului cerebral au o acţiune inhibitorie asupra vezicii
urinare, centrii de la acest nivel fiind responsabili de capacitatea de a alege şi controla momentul
micţiunii; leziuni la acest nivel sunt o cauză de hiperactivitate vezicală (2).
• Leziuni în ambii centri pontini, pe animale de experiment, produc scăderea capacităţii
vezicale şi hiperactivitatea detrusorului concomitent cu relaxarea sfincterelor, urmarea fiind
incapacitatea de stocare a urinei (53).
• Leziuni ale căilor din măduvă ce fac legătura între centrii pontini şi cei sacraţi ai micţiunii
sunt o cauză de detrusor hiperactiv neurologic (53).
• Teorii recente incriminează transmisii patologice pe calea fibrelor aferente ca o cauză a
hiperactivităţii vezicale (9, 12, 27, 35). Stimularea electrică a acestor fibre le modulează
activitatea electrică, neuromodularea fiind o metodă utilizată cu succes în tratamentul vezicii
hiperactive (19, 20).
• Alterări intrinseci ale detrusorului datorate unor tulburări metabolice sau denervării urmate de
supersenzitivitatea de denervare (53).
• Obstrucţia subvezicală este considerată a determina hiperactivitate a detrusorului prin
hipertrofia acestuia, prin hipertrofia nervilor adiacenţi, cât şi prin alterarea acestuia ca urmare a
producţiei de radicali liberi şi peroxidaze (2, 53).
• Alterarea sensibilităţii vezicale este o cauză în curs de explorare în prezent. Sunt date care
sugerează o legătură între potasiul urinar şi funcţia fibrelor senzitive A-delta şi C (27).

22
 Epidemiologie
Studiile care au abordat incidenţa şi prevalenţa sindromului vezicii hiperactive sunt
heterogene. Unele au folosit definiţii în care important era episodul de incontinenţă prin
imperiozitate, altele au pus accent pe frecvenţa micţiunilor; modul de recrutare a populaţiei a fost
deasemenea neomogen de la un studiu la altul.
Două studii, unul în Europa de Vest şi unul în SUA, au obţinut date apropiate (41). În
ambele studii datele au fost obţinute prin interviu telefonic. Studiul din SUA s-a adresat unei
populaţii cu vîrstă mai mare de 18 ani iar cel din Europa unei populaţii cu vîrstă mai mare de 40
ani (46, 52, 53). Prevalenţa simptomelor sindromului vezicii hiperactive în SUA în diferite studii
este de 16,9% la femei şi 16% la bărbaţi. Episoadele de incontinenţă prin imperiozitate apar mult
mai frecvent la femei decît la bărbaţi (7,6% faţă de 2,6% (53)).
În Europa prevalenţa pare a fi 16,6%,, crescînd odată cu vîrsta. Dintre cei cu sindrom al
vezicii hiperactive 60% au consultat un medic; 27% luau un tratament iar alţi 27% luaseră un
tratament şi renunţaseră (43).
Până în prezent, nu există studii care să aprecieze evoluţia naturală a bolii pentru pacientii
cu vezică hiperactivă. Există numeroase studii care evaluează calitatea vieţii acestor pacienţi.
Sindromul vezicii hiperactive alterează profund calitatea vieţii pacienţilor datorită caracterului
rapid şi imposibil de anticipat al simptomelor, imperiozitatea şi frica de incontineţă alterînd
psihicul individului şi reducând activitatea socială (41, 53). Comparând calitatea vieţii pacienţilor
cu sindrom al vezicii hiperactive cu cea a pacienţilor cu diabet, a celor cu hipertensiune şi a celor
cu depresie, doar cei cu depresie au avut un scor mai slab decât cei cu vezică hiperactivă (53).
Diagnostic
Conform definiţiei ICS, diagnosticul sindromului vezicii hiperactive se bazează pe
evaluarea simptomelor, a istoricului lor si pe examenul fizic (11).
Simptomele caracteristice: imperiozitatea, urinarea frecventă, incontinenţa prin
imperiozitate, sunt înregistrate prin anamneză şi calendar micţional.
Calendarul micţional este un instrument de neînlocuit în evaluarea simptomelor şi în
stabilirea diagosticului pacientului cu sindrom al vezicii hiperactive, atît la prima vizită cît şi în
cursul tratamentului. Diagnosticul este stabilit doar după eliminarea posibilităţii ca simptomele să
se datoreze altor patologii vezicale: infecţioase, litiazice, tumorale, neurologice, metabolice.

23
Minimul necesar este sumarul de urină în funcţie de rezultatul căruia se decide necesitatea altor
investigaţii (53).
Diagnosticul rămâne empiric atâta timp cât pacientul va urma tratamente neinvazive sau
reversibile.
Testele urodinamice sunt necesare atunci când (52, 53):
• diagnosticul este incert;
• când este bănuită o patologie neurologică;
• când tratamentul nu a dat rezultate;
• când se propune un tratament chirurgical.
Testul urodinamic care stabileşte diagnosticul de detrusor hiperactiv este cistometria de umplere.
Vezica este cateterizată cu un cateter subţire cu două căi, una pentru umplere şi una pentru
înregistrarea presiunii; în timpul umplerii vezicii cu ser fiziologic la temperatura camerei apar
contracţii ale detrusorului care sunt înregistrate de un computer. Nu mai există, în standardul
actual ICS, o valoare minimă limită a amplitudinii contracţiei care să stabilească dignosticul de
detrusor hiperactiv dar, trebuie ţinut seama că cele cu valoare mai mică de 5 cm H2O sunt
considerate dificil de interpretat (2). Deasemenea trebuie subliniat că înregistrarea unor contracţii
ale detrusorului în timpul cistometriei nu are valoare diagnostică dacă pacientul nu are
concomitent imperiozitate sau senzaţia de a urina (54).

II.2.3. Tratament vezicii urinare hiperactive

Pentru pacienţii cu sindrom al vezicii hiperactive există trei linii de tratament:
• conservator, constând în două tipuri de terapie care sunt asociate de la început:
– terapia comportamentală şi reeducarea pelvi-perineală;
– terapia medicamentoasă – blocanţi muscarinici, terapie instilaţională, alte medicamente.
• chirurgical reversibil: neuromodulare cu electrozi implantaţi sacrat, injectarea în
detrusor a toxinei botulinice;
• chirurgical ireversibil: denervare vezicală, cistoplastie de mărire, derivaţie urinară.
Pentru a începe tratamentul unui pacient cu sindrom al vezicii hiperactive primul pas este
ca pacientul să ceară acest lucru (11,52). Al doilea pas important este discuţia cu pacientul în care
să i se prezinte: modul în care funcţionează aparatul urinar inferior şi modul în care apar

24
simptomele pe care le acuză, modalităţile terapeutice şi gradul lor de succes, necesitatea urmăririi
evoluţiei cu ajutorul calendarului micţional şi fixarea obiectivelor principale ale tratamentului
(11, 53). Acest pas este foarte important în asigurarea complianţei pacientului. Fixarea
obiectivului, care trebuie să fie ameliorarea simptomului cel mai supărător pentru pacient, asigură
evitarea unor eşecuri datorită speranţelor nejustificate ale pacientului. Vindecarea reprezintă lipsa
totală a bolii, iar în cazul sindromului vezicii hiperactive acest obiectiv este irealizabil; mai realist
este obiectivul de ameliorare a simptomelor şi de creştere a calităţii vieţii (11, 52). Importantă
pentru reuşită rămâne însă cooperarea medic pacient într-o patologie în care termenul de
vindecare nu se poate aplica şi în care eficienţa terapiei se măsoară prin îmbunătăţirea calităţii
vieţii pacientului.
Terapia comportamentală constă în utilizarea datelor din calendarul micţional pentru a înţelege
contextul în care apar simptomele şi adaptarea la acestea. Pacientul va fi instruit asupra
consumului de lichide, asupra modului cum poate amîna urinarea iminetă, cum poate preveni
simptomele prin urinări la ore stabilite (timed voiding), cum trebuie să crească progresiv
intervalul între prima senzaţie de a urina şi momentul urinării (bladder drill) (12, 14, 52).
Metodele de reeducare pelviperineală cuprind: exerciţiul fizic terapeutic, stimularea electrică
(neuromodulare cu electrozi de suprafaţă), biofeedback-ul, antrenamentul vezical.
În cazul pacienţilor care au dificultăţi în înţelegerea terapiei comportamentale (sau refuzul
acesteia) pot fi folosite metode de fizioterapie: antrenamentul planşeului pelvin şi biofeedback-ul.
Exersarea muşchilor planşeului pelvin se poate învăţa şi executa la început sub controlul unui
fizio/kinetoterapeut (cînd dă şi cele mai bune rezultate), pentru ca, apoi, pacientul să facă exerciţii
zilnice acasă; cînd contracţiile pelvine sunt slabe, pot fi folosite metode de stimulare electrică. A
fost dovedit faptul că o musculatură perineală tonică şi cu contracţie voluntară puternică inhibă
eficient contracţiile involuntare ale detrusorului (12, 14, 52).
Biofeedback-ul este o metodă prin care pacientul învaţă cum să îşi reantreneze vezica
(bladder retrainig) folosind un stimul vizual sau auditiv; pacientul ”vede” sau ”aude” contracţia
musculaturii sale perineale, care este conectată la un electromiograf de suprafaţă, şi o poate
modula ca intensitate şi durată (13). Există şi o metodă de biofeedback urodinamic, cînd
pacientul, în timpul cistometriei, vede contracţia involuntară a detrusorului, înregistrează semnele
prevestitoare ale acesteia şi învaţă să o controleze (53).

25
 Stimularea electrică în tratamentul vezicii hiperactive se poate adresa şi direct centrilor
sacraţi ai micţiunii prin stimulare periferică vaginală sau tibială a fibrelor aferente cu curenţi de
altă intensitate şi frecvenţă decît cele care determină contracţie musculară (39, 50).
Aceste metode pot duce la ameliorarea simptomatologiei pacientului în mai mult de 50%
din cazuri dacă sunt aplicate corect şi regulat (52,53); timpul necesar pînă să apară ameliorarea
este de 3-6 luni (12, 50).
Tratamentul medicamentos - Terapia medicamentoasă este reprezentată de antagoniştii
receptorilor muscarinici. Receptorii muscarinic prezintă cinci subtipuri. Subtipurile M2 şi M3
sunt prezente în detrusorul uman. Subtipul M2 predomină ca număr (60%), dar receptorii M3
sunt responsabili de contracţia detrusorului din timpul micţiunii (27). Rolul receptorilor M2 în
funcţia vezicii nu a fost clarificat. Receptorii muscarinici M1 au rol în procesele cognitive ale
sistemului nervos central, receptorii M2 în sistemul cardiovascular, receptorii M3 în motilitatea
intestinală, receptorii M3 şi M5 în contracţia muşchilor ciliari. Ca urmare efectele adverse ale
medicamentelor antimuscarinice pot fi explicate prin distribuţia acestor receptori: gură uscată:
M1, M3; tahicardie: M2; constipaţie: M2, M3; dificultăţi de acomodare vizuală: M3, M5
(medicamentele antimuscarinice sunt interzise în caz de glaucom cu unghi îngust) (27).
Medicamentele antimuscarinice cele mai utilizate şi studiate sunt:
• Oxybutinina are efecte multiple antimuscarinice neselective, relaxante pe musculatura netedă
şi anestezică locală. Efectul principal este antimuscarinic şi se exercită prin metabolitul său.
Datorită metabolitului său foarte activ, formele slow-release nu au înregistrat o scădere a
reacţiilor adverse cum era de aşteptat.
• Tolterodina are doar efecte antimuscarinice neselective. Este considerat ca avînd efecte
adverse mai reduse asupra glandelor salivare.
• Trospium are efecte antimuscarinice neselective; are marea calitate de a nu trece bariera
hemato-encefalică, aceasta oferindu-i siguranăa administrarii la vârstnici.
• Propiverina are efecte antimuscarinice şi acţiune de antagonizare a calciului. Are metaboliţi
multipli, mulţi dintre ei activi.
• Darifenacina şi Solifenacina sunt antimuscarinice M3 selective, relativ recent aprobate.
Studiile clinice au definit beneficiul lor terapeutic şi le vor compara cu celelalte
antimuscarinice (5, 6, 28, 41, 54).

26
 Studiile clinice înregistrează ameliorarea imperiozităţii şi dispariţia episoadelor de
incontinenţă prin imperiozitate la 50 – 75% din pacienţii trataţi cu antimuscarinice (52). Reacţiile
adverse apar în 14-70 % din cazuri, cele mai frecvente fiind gura uscată şi constipaţia (5, 41).
Studiile clinice care apreciază efectul medicamentelor antimuscarinice sunt criticate datorită
marii varietăţi de obiective finale; unele au ca obiectiv final creşterea capacităţii vezicale
cistometrice, altele reducerea frecvenţei micţiunilor şi a episoadelor de imperiozitate, altele
satisfacţia pacientului (5). Există însă consens în ceea ce priveşte cel mai bun prim pas în
tratamentul pacienţilor cu sindrom al vezicii hiperactive, acesta fiind asocierea medicametelor cu
terapia comportamentală şi metodele de reantrenament pelvin (53). Acesta este considerat
standardul ideal şi se apreciază că este nevoie de un interval de circa 6 luni de tratament combinat
pentru a aprecia eficacitatea acestuia.
Tratamentul chirurgical reversibil - Neuromodulaţia cu electrozi implantaţi reprezintă o metodă
chirugicală reversibilă, rezervată cazurilor refractare la prima linie de tratament. Procedura are
două etape: evaluarea efectului modulării electrice a centrilor sacraţi prin introducerea unui ac
prin găurile sacrate S2-S3 şi stimulare pentru 24 de ore; în caz de reuşită se realizează implantul
definitiv. Rezultatele pozitive sunt semnificative, dar procedura este scumpă (9, 11, 53).
Injectarea de toxină botulinică în detrusor s-a dovedit o metodă foarte eficientă în tratarea
vezicii hiperactive, mai ales a formelor asociate cu incontinenţă. Procedura chirurgicală este
relativ simplă, iar efectul durează circa 6-9 luni. Gradul de satisfacţie a pacienţilor după această
procedură este ridicat, ei redevenind continenţi; însă, unii dintre aceştia nu vor mai goli vezica
complet, fiind nevoie să se autosondeze pentru a evacua reziduul posmicţional (17).
Tratamentul chirurgical ireversibi - Operaţiile de mărire vezicală sunt rar folosite la aceşti
pacienţi. Recent s-a reuşit cultivarea de celule de ţesut vezical pe matrice de colagen acelulară, in
vitro, şi reimplantarea ulterioară cu mărirea capacităţii vezicale cu rezultate promiţătoare (11, 53).

27
 II.3. Incontinenţa urinară la pacientul neurologic
II.3.1.Introducere. Clasificarea vezicii urinare neurologice
Termenul de vezică neurologică înglobează tulburările de stocare şi evacuare vezicală
care apar după lezarea parţială sau completă a integrităţii centrilor şi căilor nervoase la nivel
superior sau periferic.
Aparatul urinar inferior este particular în fiziologie prin faptul că are două moduri de
operare, stocare, respectiv evacuare. Din această cauză, multe din circuitele nervoase care îi
controlează cele două tipuri de activităţi trebuie să fie interconectate prin centre nervoase cu rol
de releu. În plus, buna funcţionare a acestor reflexe necesită şi integrarea activităţii vegetative cu
cea somatică din centrii spinali de control ai micţiunii. Cele două reflexe viscerale sunt însă şi sub
control voluntar, ceea ce deosebeşte vezica urinară de majoritatea celorlalte viscere. Aceasta face
ca micţiunea să fie dependentă şi de comportamentul dobîndit în cursul vieţii, nu numai de
reflexele primitive.
Toate aceste dependenţe ale reflexelor de stocare şi evacuare ale vezicii urinare fac ca
funcţionarea acestui viscer să fie susceptibilă la orice tulburare neurologică, alterarea fiziologiei
vezicii urinare putînd fi, foarte frecvent, chiar primul semn al unei afectări neurologice (1,9,14).
Principalele suferinţe neurologice ce pot determina apariţia vezicii neurogene sunt:
leziuni medulare, accidente vasculare cerebrale, leziuni cerebrale traumatice, scleroza
multiplă, maladia Parkinson, demenţa, alte boli neurologice.
Clasificarea vezicii neurologice
Există numeroase variante de clasificare a disfuncţiilor neurologice ale tractului urinar
inferior atît din necesitatea unui diagnostic corect cît şi din dorinţa de standardizare a metodelor
de tratament şi de întelegere a prognosticului fiecărui caz.
Clasificările pot fi făcute pe baza nivelului anatomic al leziunii neurologice sau pe baza
tipului de activitate a aparatului vezico-sfincterian. În primul tip intră clasificările neuro-
anatomice sau neurotopografice, iar în al doilea clasificările urologice şi urodinamice (1, 11, 14).
Tipul de disfuncţie urinară se poate aprecia şi după localizarea leziunii cerebrale (Tabel II):
- leziunile frontale determină senzaţia de micţiune imperioasă, incontinenţă prin
pierderea controlului inhibitor, hiperreflexie de detrusor, reziduu nesemnificativ;
- leziunile de trunchi cerebral sau medulare determină dissinergie detrusor-sfincter.

28
Tabel II: Clasificarea mixtă neuroanatomică şi urologică, a disfuncţiilor urinare (11):
Clasificarea disfunctiilor actului micţional
• disfuncţie micţională prin hiperreflexie de detrusor fără afectare de sfincteriană – leziuni
deasupra centrului micţional pontin
• disfuncţie micţională prin areflexie de detrusor (vezică atona) – leziuni ale nervilor
periferici si ale centrului micţional sacrat
• disfuncţie micţională prin dissinergie detrusor-sfincter – leziuni medulare sau de trunchi
cerebral sub nivelul centrului pontin

Neajunsurile clasificărilor neuro-anatomice sunt urmarea ideii că o clasificare trebuie să

prezinte atît leziunea neurologică, determinantă, cât şi tulburarea urologică, secundară. În
practică, din punctul de vedere al tratamentului şi al prognosticului tulburărilor tractului urinar
inferior, descrierea cât mai completă a tulburărilor de micţiune are cea mai mare importanţă. Din
această necesitate au fost dezvoltate clasificările funcţionale sau urologice.
Avantajul pe care îl oferă aceste clasificări constă în descrierea şi evaluarea separată a
tuturor celor trei componente care participă în actul micţional, detrusorul, sfincterul neted şi
sfincterul striat. O astfel de clasificare este clasificarea Krane-Siroky, care ia în considerare date
urodinamice mai complexe şi este orientată din perspectivă terapeutică. În această clasificare,
vezica neinhibată şi cea reflexă sunt grupate în aceiaşi categorie, detrusor hiperreflex, din
moment ce nu diferă sub aspect terapeutic. Din acelaşi motiv, vezica paralitică motor, paralitică
senzorial şi cea autonomă sunt grupate în categoria detrusor areflex. Ambele categorii sunt apoi
subîmpărţite funcţie de interacţiunea existentă între detrusor şi sfinctere (11). S-au obţinut astfel
şapte categorii (Tabel III).

II.3.2. Diagnosticul vezicii urinare neurologice şi tratamentul acesteia

Diagnosticul vezicii urinare neurologice
Diagnosticul tipului de vezică neurologică se face urodinamic. Aceasta este singura probă
care poate aprecia parametrii importanţi ai funcţiei aparatului urinar inferior, presiunea şi
complianţa detrusorului în timpul umplerii vezicale şi presiunea maximă a detrusorului în timpul
urinării. Aceşti parametrii împreună cu debitul urinar stabilesc diagnosticul modului de
funcţionare a complexului vezico-sfincterian. Astfel probele urodinamice pot evidenţia
dezechilibrele şi aprecia riscul de decompensare a aparatului urinar inferior şi superior, permitînd
şi corelarea cu simptomatologia (9, 11).

29
 La probele urodinamice, vezica este cateterizată cu un cateter subţire cu două căi, una
pentru umplere şi una pentru înregistrarea presiunii. Vezica este umplută cu ser fiziologic la
temperatura camerei. În timpul umplerii pot apare contracţii ale detrusorului care sunt înregistrate
de un computer. Acestea caracterizează detrusorul hiperactiv sau hiperreflex.
Contracţiile detrusorului din timpul umplerii pot determina pierderi de urină, cînd
sfincterul se relaxează odată cu contracţia, sau cînd presiunea în vezică depăşeşte presiunea de
închidere a sfincterului.
Umplerea vezicii este urmată de proba micţională, urodinamic denumită presiune/debit.
Presiunea maximă pe care o generează detrusorul în timpul micţiunii raportată la debitul urinar
apreciază existenţa obstrucţiei subvezicale care în cazul vezicii neurologice poate fi urmarea
dissinergiei vezico-sfincteriene atît prin sfincterul striat cît şi prin cel neted. Această dissinergie
poate determina apariţia de presiuni mari în detrusor atît în timpul umplerii cît şi al golirii ceea ce
este un factor de risc pentru aparatul urinar superior.
Lipsa oricărei contracţii a detrusorului cu imposibilitatea micţiunii este denumită detrusor
acontractil şi caracterizează mai ales leziunile neurologice periferice (11, 47).
Tratamentul vezicii neurologice
Tratamentul vezicii neurologice constă în metode de facilitare a umplerii vezicale şi
metode de facilitare a golirii vezicale. El se adresează acelei faze funcţionale a vezicii, umplere
sau golire, care este deficitară şi afectată (11, 12).
Cuprinde: educaţia pacientului, tratament medicamentos, tehnici comportamentale, tehnici de
neurostimulare, cateterizare, tehnici chirurgicale. Trebuie avut în vedere şi tratamentul
corespunzător al infecţiei urinare (sau prevenţia ei) şi/sau al hipertrofiei de prostată, precum si
prevenţia complicaţiilor (12).
Metodele de tratament pot fi conservatoare sau chirurgicale, aşa cum au fost descrise la
sindromul vezicii hiperactive. Cele chirurgicale pot fi reversibile (stimularea electrică pentru
neuromodulare simpatică sau parasimpatică la nivelul rădacinilor sacrate, injectarea de Toxină
Botulinică) sau ireversibile (Tabel IV) (11).
Obiectivul principal al oricărui tratament al vezicii neurologice este asigurarea unei
presiuni scăzute în vezica urinară atît în timpul umplerii cît şi al golirii pentru a preveni
deteriorarea aparatului urinar superior. Al doilea obiectiv este golirea completă a vezicii urinare
ceea ce asigură prevenirea infecţiilor urinare. Abia pe locul trei în importanţă este obiectivul
30
asigurării continenţei; cum primele două obiective au găsit în prezent metode eficiente de
tratament, cel de-al treielea obiectiv, asigurarea controlului asupra urinării, este în prezent în
atenţia cercetătorilor (12, 16).
Cele mai frecvente patologii neurologice care determină incontinenţă urinară prin
mecanism neurologic sunt: leziunile posttraumatice ale măduvei, care duc la golirea incompletă a
vezicii şi incontinenţă „prin prea plin”, scleroza multiplă (cu tablou clinic asemanator), accidentul
vascular cerebral, care determină hiperactivitatea detrusorului şi incontinenţă prin imperiozitate,
boala Alzheimer, boala Parkinson, traumatismele craniocerebrale.

II.3.3. Vezica urinară neurologică la pacienţii cu traumatisme vertebromedulare sau

cu scleroză multiplă
Orice leziune a măduvei spinării se poate complica cu tulburare de funcţionare a vezicii
urinare. Imediat postlezional se instalează faza de şoc spinal, urmată în 6 – 12 săptămâni de
reacţia a sistemului nervos de hiperstimulare, care determină o hiperstimulare a organelor
afectate, lipsite de control nervos până atunci; se vor instala, astfel, fenomene de vezică urinară
spastică (9).
Traumatismele vertebromedulare
Tabloul clinic cel mai ilustrativ se regăseşte în traumatismele medulare:
• Faza iniţială sau de şoc spinal, cu paralizie flască; activitatea reflexă somatică este mult
diminuată sau absentă, reflexele anal si bulbocavernos sunt absente, activitatea nervoasă
autonomă este deprimată; tipic, această fază durează 6 - 12 săptămâni, dar adesea se poate
prelungi. Pacientul prezintă retenţie urinara şi constipaţie. La evaluare se înregistrează areflexie
de detrusor şi rect, dar activitate normală a sfincterelor intern si extern.
Soluţia terapeutică: sonda permanenta sau cateterizare intermitentă (CIC). Se pot folosi şi celelate
soluţii de management al vezicii urinare, în scopul, mai ales al susţinerii musculaturii.
• Dupa faza de şoc spinal, activitatea detrusorului se reia, dar devine hiperactiv şi se instalează
hiperreflexia de detrusor. În funcţie de nivelul leziunii, se poate instala dissinergie detrusor-
sfincter.

31
Soluţia terapeutică: CIC, monitorizare între CIC pentru a vedea daca pierde urina, testare
urodinamica periodica. Se adaugă terapia medicamentoasă, stimulare elctrică, exerciţii fizice,
terapie comportamentală (9, 11, 12).
Tabloul clinic poate varia în funcţie de nivelul lezional, respectiv nivelul T6.
Traumatismele medulare deasupra T6
• Hiperreflexie de detrusor, dissinergie sfincter striat şi neted
• Complicaţie redutabilă: disreflexia autonoma = raspuns simpatic exagerat la orice fel de
stimul situate sub nivel lezional. Adesea, factorul declanşator este reprezentat de manevrele de la
nivel uretral sau rectal sau de retenţia vezicală, cu distensie viscerală şi apariţia simptomelor:
transpiratii profuze, cefalee, hipertensiune arterială (severă, care nu răspunde la terapia
medicamentoasă uzuală şi poate fi deosebit de periculoasă), bradicardie reflexă. Trebuie efectuată
rapid decompresie vezicală sau rectală, care va duce la reversia simptomatologiei. Se mai pot
folosi substanţe medicamentoase, administrate parenteral (clorpromazina) sau oral (terazosin).
Uneori se poate proceda la anestezie spinală ca masură de prevenţie, când se are în vedere
o intervenţie instrumentală la nivelul vezicii (9).
Traumatismele medulare sub T6
• Hiperreflexie de detrusor, dissinergie de sfincter striat şi neted, fără fenomene de disreflexie
autonomă;
• Golire vezicală incompletă datorită dissinergiei sfincter-detrusor şi pierderii de impulsuri
facilitatorii de la centrele superioare;
Recomandarea terapeutică: CIC, medicaţie, terapie comportamentală, stimulare electrică,
antrenamentul planşeului pelvin, biofeedback (9).
Leziuni medulare sacrate
Unele suferinţe ale cozii de cal şi ale nervilor emergenţi duc la afectarea fazei de golire a
vezicii. Sunt posibile două situaţii:
• Vezica neurogenă senzitivă – individul nu simte când vezica este plină;
• Vezica neurogenă motorie – individul simte ca vezica este plină, dar detrusorul nu se poate
contracta = detrusor areflexia.

32
 Pacienţii au dificultăţi în eliminarea urinii şi pot prezenta incontinenţă prin preaplin
(overflow incontinence): vezica se destinde gradual până când cantitatea de urina stocată este atât
de mare incât “dă pe din afară” (9).
Aceste leziuni pot fi provocate de tumori de coada de cal, hernia de disc, traumatisme
pelvine, dupa laminectomii lombare, histerectomii radicale, rezectii abdominoperineale. La
adolescenti se poate dezvolta un pattern anormal de golire a vezicii (tethered cord syndrome) cu
simptomatologie similară.
Scleroza multiplă
De obicei, pacienţii cu scleroză multiplă prezintă o corelaţie slabă între simptomatologie şi
rezultatul testării urodinamice. Acest lucru este explicat de faptul că leziunile de demielinizare se
găsesc în tot sistemul nervos central, atât la nivelul creierului, cât şi medular (mai ales în
coloanele posterioare şi laterale ale măduvei cervicale).
Pacienţii pot prezenta hiperreflexie de detrusor 50-90%, DSD-DH 50%, areflexie de
detrusor 20 -30%.
Terapia va fi individualizată în funcţie de rezultatele testării urodinamice (9).
Pacientul neurologic cu tulburări urinare trebuie evaluat de urolog şi trebuie supus
probelor urodinamice pentru a elimina riscul unor presiuni endovezicale de umplere şi golire
patologice care să pună în pericol aparatul urinar superior; deasemenea, doar investigatiile
urodinamice pot evidentia obstructia subvezicala la un barbat cu adenom prostatic si urinari
frecvente aparute dupa AVC (47).
Tratament
Cauza incontinenţei în leziunile medulare este, mai ales, golirea ineficientă a vezicii urinare.
Aceasta poate fi urmarea sau a detrusorului acontractil sau detrusorul poate avea încă o funcţie
acceptabilă dar sfincterul - sfincterele nu sunt coordonate cu el, apărând dissinergia vezico-
sfincteriană; aceasta face ca vezica să se golească cu presiune mare, împotriva unui sfincter care
nu se relaxează, urmarea fiind golirea incompletă, distensia vezicală şi ulterior incontinenţa.
Detrusorul acontractil şi incontinenţa secundară acestuia poate apare şi la pacienţii cu
afectare neurologică periferică, cum este cazul operaţiilor în pelvis, amputaţia de rect,
histerectomia radicală, iradierilor pelvisului, sau la pacienţii cu neuropatie periferică, toxică sau
secudară diabetului zaharat. Golirea ineficientă a vezicii este tratată eficient prin cateterizare
intermitentă efectuată de către pacient sau de către un aparţinător (11).
33
 Cateterizarea intermitentă curată (CIC) este standardul ideal în tratamentul tulburărilor de
evacuare a vezicii neurologice. Guttman a introdus primul cateterizarea intermitentă sub formă
aseptică. După 5 ani (1972), Lapides a introdus CIC.
În patologia pacientului cu vezică neurologică care practică CIC infecţia urinară joasă nu
este bine definită; există termenul de bacteriurie asimptomatică şi termenul de bacteriurie clinică
(11). În apariţia infecţiilor urinare la pacienţii cu vezică neurologică care practică CIC cea mai
incriminată cauză a fost leziunea mucoasei uretrale însă statisticile clinice au arătat că nu este aşa.
În prezent se consideră că integritatea mecanismelor de apărare naturală a mucoasei
uretrovezicale reprezintă elementul principal în reducerea frecvenţei infecţiilor urinare;
deasemenea timpul cît stă în vezică urina colonizată bacterian este un alt factor ce influenţează
frecvenţa infecţiilor urinare. Cheia prevenirii infecţiilor urinare o reprezintă evitarea presiunii
intravezicale crescute şi a distensiei vezicale care ambele reduc vascularizaţia adecvată a
peretelui vezical (11).
Studiile clinice au evidenţiat faptul că 69% din pacienţii care practică CIC prezintă
bacteriurie. Doar 44% prezintă simptome de infecţie urinară, cu o frecvenţă de 1 episod la 3 - 6
luni şi necesită tratament antibiotic. Frecvenţa infecţiilor urinare creşte atunci când CIC este
făcută de o altă persoană (11).
Cel mai frecvent CIC este folosită în combinaţie cu tratamentul antimuscarinic (Driptane,
Vesicare) care relaxând detrusorul ameliorează eventualele contracţii ale fazei de umplere,
măreşte capacitatea vezicală şi intervalul dintre prima senzaţie de a urina şi evacuarea urinei,
adică imperiozitatea micţională. Combinaţia CIC – antimuscarinic este utilă la pacienţii cu
senzaţii frecvente de a urina, cu pierderi de urină şi golire vezicală incompletă. Antimuscarinicul
ameliorează pierderile, măreşte capacitatea funcţională a vezicii, golirea completă fiind asigurată
de CIC (9, 11).
Pentru pacienţii cu detrusor hiperactiv neurologic există trei linii de tratament:
- prima linie: tratament conservator, ce asociazp: terapia comportamentală,
antrenamentul vezical, antrenamentul planşeului pelvin, tehnici de neurostimulare, posibil
cateterizarea vezicală şi terapia medicamentoasă – blocanţi muscarinici, medicamente cu efect pe
receptorii alpha-adrenergici, beta-adrenergici, nicotinici.
Pacienţii cu micţiuni imperioase, frecvente sau cu reziduu de peste 100 de ml beneficiază
de o combinaţie de medicaţie, cateterizare intermitentă şi tehnici de reabilitare (12, 13, 14, 16).
34
Tratamentul medicamentos
Pacienţii cu hiperreflexie de detrusor şi scăderea capacităţii de stocare pot primi anticolinergice
sau antidepresive triciclice, care scad contractilitatea vezicală şi cresc rezistenţa la flux. Blocanţii
alpha-adrenergici scad rezistenţa la flux; la cei cu hipertrofie de prostată produc scăderea
rezistenţei uretrale şi a colului vezical.
Se mai folosesc toxina botulinică (mai ales în dissinergii; se poate injecta in detrusor, în
sfincter, în musculatura spastică a planşeului pelvin) şi capsaicină (instilaţii intravezicale) (5,6,9).
Utilizarea toxinei botulinice este mai frecventă la pacienţii cu traumatisme
vertebromedulare sau scleroză multiplă. Aplicarea a aproximativ 300 unităşi de toxină botulinică
A în detrusor, în 30-40 de puncte, reduce până la abolire hiperactivitatea detrusorului pentru o
perioadă de peste 6 luni (17, 24).
Capsaicina este o neurotoxină naturală (extrasă din ardei iute) care activează receptorii
vaniloizi de la nivelul fibrelor C aferente, ducând la efecte funcţionale pe termen lung şi chiar la
afectări structurale. Instilarea intravezicală de capsaicină la pacienţi cu hiperreflexie de detrusor
duce la un răspuns în două etape. Astfel, înrăutaţirea din primele două săptămâni este urmată de o
creştere a capacităţii vezicale, cu reducerea activităţii detrusorului. Studiile de biopsie au arătat
reducerea densităţii terminaţiilor nervoase de la nivelul detrusorului (6).
Alte medicamente ce pot fi utilizate la pacienţii cu vezică neurogenă în general sunt
agenţii antispasticitate (baclofen, dantrolen, tizanidina). Acestea ar putea, prin controlul
spasticităţii de la nivelul musculaturii planşeului pelvin, să amelioreze controlul micţional. Nu
sunt, însă, studii care să demonstreze vreun beneficiu al acestor medicamente la pacienţii cu
detrusor hiperactiv sau cu dissinergie detrusor-sfincter. Mai mult decât atât, studiile efectuate pe
pacienţi cu spasticitate intensă şi pompă de baclofen cu administrare intratecală au arătat scăderea
tonusului de repaus pe muşchii planşeului pelvin, dar, în acelaşi timp, o importantă scădere a
activării detrusorului, fără efect pe sfincter. A rezultat scăderea presiunii intravezicale, cu efect
negativ pe funcţia de golire (9). (Tabelul V).
Dintre tehnicile de neurostimulare, la acest tip de pacienţi, sunt utilizate mai frecvent:
stimularea electrică de suprafaţă sau cu electrozi plasaşi intravaginal ori intrarectal a planşeului
pelvin sau a peretelui vezical şi stimularea electrică de suprafaţă sau percutană a nervului tibial
posterior (16).

35
 Programul de recuperare medicală
Este recomandată mobilizarea precoce si antrenarea transferurilor pentru a minimiza incontinenţa
urinară şi riscul de apariţie a escarelor. Se va utiliza terapia ocupaâională pentru antrenarea
activităţilor uzuale si a autoîngrijirii, pentru reciştigarea abilităţilor funcţionale la nivelul mâinii şi
al întregului membru superior.
Se folosesc tehnicile Valsalva sau Credé pentru a facilita golirea vezicii in caz de vezică atonă.
Manevra Credé constă în compresia manuală a vezicii. Se mai poate folosi iniţierea unei
contracţii vezicale reflexe prin stimularea dermatomală sacrată sau lombară (14).
În cazul pacienţilor cu hipotonie sfincteriană sau la cei cu hiperreflexie de detrusor se va
stabili un program de micţiuni la intervale regulate înainte sa apară contracţia involuntară.
Intervalul intre mictiuni va fi de 2 - 4 ore.
- a doua linie: chirurgical reversibil: neuromodulaţie, injectare de toxină botulinică;
- a treia linie: chirurgical ireversibil: denervare vezicală, cistoplastie de mărire, derivaţie
urinară (11).
Pacientului trebuie să i se fixeze, cu acordul sau, obiective de etapa realizabile. Este
recomandabil sa fie urmarit prin calendar micţional, acesta aducând medicului date obiective
despre eficienţa tratamentului şi pacientului elemente de motivare în a urma tratamentul.

Tabel III. Clasificarea urodinamică a vezicii neurologice – Krane-Siroky (11)

DETRUSOR SFINCTERE Urodinamic Clinic
Umplere: contracţii ale detrusorului, episoade de Imperiozitate, eventual
Coordonate imperiozitate şi eventual incontinenţă incontinenţă.
Golire: presiune normală în detrusor, debit urinar
normal

Umplere: contracţii ale detrusorului, episoade de Imperiozitate, eventual

imperiozitate eventual dureroase datorită spasmului incontinenţă
sfincterian concomitent. concomitent cu golire
Hiperactiv Dissinergie Golire: imposibilă cu toate că detrusorul are contracţie vezicală incompletă cu
sfincter striat amplă sau golire cu debit oscilant, întrerupt şi cu jet urinar discontinuu
presiune mare în detrusor şi cu reziduu postmicţional
semnificativ.
EMG perineal: pune în evidenţă contracţia sfincterului
striat în timpul micţiunii.

36
 Umplere: contracţii ale detrusorului. Imperiozitate, eventual
Golire: în general posibilă cu debit urinar oscilant, cu incontinenţă
Dissinergie presiune în detrusor mare şi cu reziduu postmicţional. concomitent cu golire
sfincter neted Videourodinamica: cistografia micţională concomitentă vezicală cu debut
cu proba urodinamică poate pune în evidenţă dificil şi jet urinar
nonrelaxarea sfincterului neted în timpul micţiunii. oscilant
Umplere: detrusor cu complianţă bună, fără contracţii, La efort abdominal
cu sensibilitate scăzută. sau la presiune
Coordonate Golire: detrusorul nu se contractă dar la efort manuală suprapubiană
abdominal sau la presiune manuală suprapubiană vezica se goleşte,
(Crede) sfincterele se relaxează şi vezica se goleşte. uneori incomplet.
Acontractil Umplere: detrusor cu complianţă bună, fără contracţii, La efort abdominal
Tonice cu sensibilitate scăzută. sau presiune manuală
Nonrelaxate Golire: imposibilă, detrusorul nu se contractă, vezica nu se goleşte.
sfincterele nu se relaxează la presiune abdominală.
Umplere: imposibilă datorită incompetenţei Incontinenţă
Incompetente sfincteriene permanentă.
Golire: incontinenţă permanentă.

Tabel IV. Tratamentul multimodal al vezicii neurologice (9,12)

Compresia Utila în cazurile cu detrusor areflex cu
externa suprapubiana sfinctere care se relaxează în momentul
Cresterea (manevra Crede) aplicării presiunii suprapubiene.
presiunii Utilă în cazurile în care detrusorul şi-a păstrat
vezicale Tapping suprapubian funcţia, contracţia acestuia putând fi
declanşata de stimularea cutanată
suprapubiană.
Farmacologic – înca nu există medicamente eficiente.
Utilă în cazurile, rare, de disinergie detrusor-
Incizia colului vezical sfincter neted.
Facilitarea Utilă în cazurile de disinergie vezico-
GOLIRII Scăderea sfincteriana la pacienti care acceptă să devină
Vezicale rezistenţei Sfincterotomia externă incontinenţi.
sfincteriene Studiile clinice evaluează capacitatea toxinei
Botulinice de a paraliza sfincterul extern.
relaxante ale sfincterului neted – alfa blocante.
Farmacologic relaxante ale sfincterului striat – sunt in studiu
donorii de NO.
Cateterizarea Utilă la pacienţii care au o mobilitate bună a
Metode de intermitentă curată sau mâinilor. Succesul ei poate fi îmbunatatit prin
înlocuire a sterilă utilizarea medicamentelor antimiscarinice.
funcţiei de Derivatia urinara Utila la cazurile in care metodele
golire chirurgicala conservatoare au esuat pentru prevenirea
deteriorarii aparatului urinar superior.

37
 Medicamentele antimuscarinice (oxibutinina-
Farmacologic Driptane, tolterodina-Detrusitol, solifenacina-
Vesicare) maresc capacitatea vezicala si reduc
Scăderea riscul eventualelor episoade de incontinenţă.
Facilitarea presiunii Utilă pentru cazurile de detrusor hiperreflex cu
UMPLERII vezicale Toxina botulinică incontinenta urinara; studiile clinice inca
Vezicale evalueaza rezultatele injectarii ei in detrusor.
Cistoplastia de marire Utilă în cazurile de complianta vezicala
scăzută cu dilataţie a aparatului urinar
superior.
Creşterea Farmacologic Nu exista înca medicamente eficiente.
rezistentei
Sfincter artificial Nu este considerata o metoda fiabilă.
sfincteriene

Tabel V: Tratamentul farmacologic în vezica neurogenă (9, 4, 54)

Medicament Indicaţie Mecanism
Betanechol Facilitarea golirii vezicii urinare Creşte conractilitate detrusor
Clonidina Facilitarea golirii vezicii urinare în Scade tonusul uretral
dissinergia de sfincter intern
Prazosin Facilitarea golirii vezicii în obstrucţii ale Alpha-blocaj sfincter extern, cu scădere
Terazosin fluxului urinar cu creşterea rezistenţei la tonus
Fenoxibenzamin flux; utile in dissinergii
Diazepam Facilitarea golirii vezicii în rezistenţa Scade tonus sfincter extern
Baclofen crescută la flux
Dantrolene
Antidepresive Facilitarea continenţei în micţiunea Creşte tonus sfincter intern
triciclice imperioasă, în enuresis, hipotonia
sfincteriana
Verapamil Facilitarea stocajului Relaxare detrusor
Scade contractilitate vezicală
Indometacin Facilitarea stocajului Inhibă detrusor prin mecanism mediat de
prostaglandine
Oxybutinin şi altele Facilitarea stocajului în micţiuni Relaxează detrusor
Hiosciamin imperioase, frecvente, in hiperreflexia de Creşte tonus sfincter intern
detrusor
Pseudoefedrina Facilitează stocajul Contracţie col vezică
Desmopresin Nicturie Efect anidiuretic (administrare intranazală)

38
Capitolul al III-lea. Toxina botulinica în managementul terapeutic al vezicii urinare
neurologice
III.1. Date generale privind utilizarea toxinei botulinice în scop terapeutic
III.2. Toxina botulinica în terapia vezicii neurogene

III.1. Date generale privind utilizarea toxinei botulinice în scop terapeutic

Toxina botulinică este o neurotoxină al cărei efect este inhibarea eliberării de acetilcolină
din terminaţiile nervoase la nivelul joncţiunii neuromusculare colinergice presinaptice, inducând
astfel relaxarea musculară; practic, relaxarea musculară poate fi foarte intensă, similară unei
paralizii musculare. Această toxina este produsă de Clostridium botulinum, o bacterie anaeroba
gram-pozitivă; se găseşte în sol şi apa (32, 55). Efectele clinice sunt reversibile şi dependente de
doză, făcând din aceasta o metodă terapeutică utilă în diferite afecţiuni (56, 37). Indicaţiile
utilizării toxinei botulinice în medicină au cunoscut o extensie progresivă, bazată pe studii
numeroase.
Istoric
Datele importante în istoria utilizării toxinei botulinice în medicină sunt numeroase, cele
de mai jos fiind repere în realizarea ghidurilor medicale ce sintetizează folosirea medicală a
acesteia:
• 1949 – se demonstrează că toxina botulinică blochează transmisia neuromusculară;
• 1989 – este aprobată utilizarea în tratamentul strabismului şi a blefarospasmului;
• 2009 – este aprobată utilizarea preparatului Dysport pentru distonia cervicală şi pentru
spasmul facial (Food and Drugs Administration)
• 2010 – este aprobată utilizarea preparatului Botox pentru spasticitatea membrului superior
după accidente vasculare cerebrale, traumatisme craniocerbrale, scleroză multiplă, precum şi în
migrenă (Food and Drugs Administration);
• 2011 – este aprobată utilizarea preparatului Botox pentru vezica neurogena cu detrusor
hiperactiv şi incontinenţa urinară.
Procesul de regularizare a utilizării diferitelor medicamente, complicat şi oarecum diferit
între diferitele ţări ale lumii, a făcut ca diferitele produse de piaţă care conţin acelaşi tip sau tipuri
diferite de toxină botulinică să primească diferenţiat indicaţii de utilizare.

39
 Tipurile de toxină botulinică
Toxina botulinică, produsă de Clostridium botulinum, are 7 subtipuri: A, B, C, D, E, F şi
G (tabelul VI); dintre acestea, sub-tipul A având cea mai lungă durată de acţiune, este si cel mai
important din punct de vedere clinic (32, 45).
Botulismul la om este produs de subtipurile A, B, E şi F. Subtipurile C, D şi G sunt toxice pentru
păsări, cai şi primate.
Toxina botulinică de tip A (BoNT-A) şi de tip B (BoNT-B) sunt cele mai studiate
subtipuri de toxină, ceea ce a dus şi la o varietate mai mare de indicaţii şi utilizări. În ciuda
faptului că toxina este aceeaşi în majoritatea preparatelor comerciale existente, aceasta diferă prin
faptul că dispune de un înveliş proteic diferit, potenţa fiecărui preparat fiind astfel diferită.
Această potenţă este de regulă exprimată în unităţi (U), dozele nefiind însă interşanjabile.

Tabel VI: Subtipurile de toxină botulinică, proteina specifică asupra căreia acţionează şi anul descoperirii
lor (9, 45):
A SNAP-25 Landman 1904
B VAMP Ermengem 1897
C1 Syntaxin Bengston and Seldon 1922
D VAMP Robinson 1929
E SNAP-25 Gunnison 1936
F VAMP Moller and Scheibel 1960
G VAMP Gimenez and 1970
Ciccarelli

Toxina botulinică se prezintă ca un lant polipeptidic (~150kDa), care este activat prin
clivaj proteolitic; se formează, astfel, un lanţ greu (100kDa) şi un lanţ uşor (50kDa), conectate
între ele printr-o legatură de tip disulfit. Lantul greu are o porţiune de translocare şi una
specializată pentru legarea de un receptor specializat. Lanţul uşor este o metaloprotează care
conţine zinc şi are capacitate catalitică (45).
În Figura 4 este prezentată schema grafică a structurii toxinei botulinice (după Svebeda et
al, Onset dynamics of type A botulinum neurotoxin-induced paralysis. J Pharmacokinet Pharmacodyn,
35(3):251-67, 2008. și Lacy, D.B., Tepp, W., Cohen, A.C., DasGupta, B.R. & Stevens, R.C. Crystal
structure of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat Struct Biol., 5(10):898-902,
1998)

40
Mecanismul de acţiune cel mai bine stabilit se bazează pe inhibarea eliberării presinaptice de
acetilcolină la nivelul neuronilor motori (27, 45) (Figura 5).
Porţiunea din lantul greu cu rol de legare de receptor are specificitate colinergică şi leagă
toxina de receptorii presinptici. După legare, toxina intră în terminaţiile nervoase prin endocitoză.
Porţiunea de translocare permite intrarea lanţului usor în neuroplasmăunde distruge prin clivare
una sau mai multe dintre proteinele complexului proteic SNARE ( Soluble NSF(N-
ethylmaleimide-sensitive factor) Attachment Protein Receptor), (format din proteinele SNAP-25:
Synaptosomal-associated protein 25, Syntax şi VAMP: Vesicle associated membrane protein), în
funcţie de subtipul de toxină. Complexul proteic SNARE, care, la mamifere, conţine peste 60 de
proteine, este responsabil cu medierea fuziunii veziculelor cu membranele ţintă. Complexul
proteic SNARE cel mai studiat a fost cel care permite legarea veziculelor sinaptice cu acetilcolină
de membrana presinaptică la nivelul joncţiunii neuromusculare. În mod normal, acest complex
permite acetilcolinei să fie eliberată din veziculele presinaptice şi să transmită impulsul nervos
muşchiului, care se contractă. Toxina botulinică împiedică formarea complexului proteic prin
distrugerea unora dintre proteinele componente, deci impiedică eliberarea de acetilcolină. Astfel,
transmisia impulsului nervos de la nerv la muşchi este blocată şi muşchiul nu se mai contractă
(45). Alte efecte posibile se referă la modularea eliberării de acetilcolină la nivelul celulelor
uroteliale (44) (efect demonstrat de unele studii la administrarea toxinei la nivelul mucoasei
vezicii urinare) şi chiar la un efect inhibitor al contracţiei musculare nelegat de elberarea de
acetilcolină (44).

41
Figura 5 : Reprezentarea grafică a principalului mecanism de acţiune al toxinei botulinice (după Svebeda
et al, Onset dynamics of type A botulinum neurotoxin-induced paralysis. J Pharmacokinet Pharmacodyn,
35(3):251-67, 2008.)

Există mai multe produse medicamentoase, cele mai numeroase conţinând subtipul A de toxină:
• Onabotulinum toxin A (Botox)
• Ababotulinum toxin A (Dysport)
• Incobotulinum toxin A (Xeomin)
• Rimabotulinum toxin B (Myobloc)
Principalele diferenţe dintre diferitele produse de toxină botulinică existente sunt sintetizate în
tabelul VII.
Tabelul VII: Diferenţele dintre principalele tipuri de toxină botulinică (adaptat după Shenot PJ, Mark R:
Intradetrusor onabotulinumtoxinA injection: how I do it?; The Canadian Journal of Neurology;20(1); Febr
2013)
Nume generic Onabotulinum Rinabotulinum Abobotulinum Icobotulinum
toxin A toxin B toxin A toxin A
Produs Botox Myobloc, Dysport Xeomin
Neurobloc
Producător Allergan Inc. Solstice Ipsen Merz Pharma
Neurosciences

42
Serotip A B A A
Mărimea (kDa) 900 700 900 150
Temperatura de -5 – 8 ºC 2 – 8 ºC 2 – 8 ºC Temperatura
depozitare camerei
Timp de 24 h la 2-8 ºC Câteva ore Câteva ore la 2-8 ºC 24 h la 2-8 ºC
stabilitate dupa
reconstituire

Fiecare dintre produsele de pe piaţa farmaceutică va conţine un tip sau altul de toxină
botulinică; aceasta, însă, nu e singura diferenţă. Diferă procesul de izolare şi extracţie a toxinei,
ceea ce duce la proprietăţi diferite. Unităţile de potenţă sunt diferite pentru diferitele produse,
astfel ca dozele nu pot fi comparate sau convertite pur şi simplu de la un produs la altul (44, 55).
Procesul de izolare şi subtipul de toxină vor determina:
• afinitatea biologică diferită a receptorilor;
• mărimea complexului de toxină extras;
• formula chimică a acestuia;
• ţinta intracelulară (44).
Toate acestea vor influenţa doza terapeutică optimă, profilul de siguranţă, eficacitatea, durata
efectelor (44).
Indicaţii
Indicaţiile aprobate şi utilizările ”off-label” au fost determinate de numeroase studii controlate
randomizate, cu design bine realizat, dar şi prin studii de dimensiuni mai mici, neclare sau
inconsistene. Indicaţiile aprobate de ghidurile clinice şi organismele de reglare pentru consumul
de medicamente americane şi europene sunt (55, 56):
• Spasticitate membrului superior după AVC, TCC, SM, (injectarea tebuie urmată de
fizioterapie);
• Distonia cervicala;
• Blefarospasmul;
• Strabismul;
• Hiperhidroza axilară;
• Migrena cronică;
• Vezica neurogenă cu detrusor hiperactiv;

43
De asemenea, produsele au indicaţie în cosmetică.
Există, însă, numeroase alte utilizări în medicină ale toxinei botulinice, care nu sunt încă
reglementate. Toate suferinţele în care poate fi utilizată toxina botulinică apar sintetizate în
tabelul VIII (9, 17, 24, 37).
Tabel VIII: Utilizările medicale ale toxinei botulinice
Distonia cervicală (torticolis spasmodic)
Blefarospasm
Distonia laringeală (disfonia spastică)
Distoniile focale – activitate musculară Distonia membrelor (crampa scriitorului)
spasmodică involuntară susţinută Distonia oromandibulară
Distonia orolinguală
Distonia truncală
Accidentul vascular cerebral
Traumatismul craniocerebral
Spasticitatea Paralizia cerebrala infantilă
Scleroza multiplă
Traumatismul vertebromedular
Tulburări nondistonice involuntare ale Spasm hemifacial
activităţii musculare Tremor, Ticuri, Sincinezii, Myoclonii
Bruxism, Trismus, Anismus
Vezica neurogenă prin hiperreflexie de
detrusor
Dissinergie detrusor-sfincter
Hiperactivitatea musculaturii netede Boala Hirschprung
Disfuncţia de sfincter Oddi
Boala hemoroidală
Fisurile anale cornice
Durerea lombară cronică, Sindromul
miofascial, Cefaleea cu tensiune, Migrena
cronică, Epicondilita laterală, Durerea de
Sdr dureroase cronice – spasm muscular genunchi, Durerea de umăr, Durerea
neuropată
Uz cosmetic
Afecţiuni ale glandelor salivare, sudoripare
• Hiperhidroza axilara si palmara
• Sindromul Frey auriculotemporal
Alte (hipersecreţia glandelor salivare după
intervenţii chirurgicale la nivelul
parotidelor)
• Salivarea intensă din afecţiuni
neurologice
Strabism, nystagmus

44
 Doza letală
Se utilizează termenul de ”doza medie letală LD50” pentru a define doza la care
administrarea terapeutică nu mai este posibilă. Practic, doza medie letală este determinate de
potenţa subtipului de toxină. Această doză a fost stabilită prin cercetări efectuate pe animale de
laborator. Ea diferă între diferitele animale studiate (55).
Potenta masurata in “mouse units” (MU). O MU de BoNT-A este egala cu cantitatea de toxina
necesara pentru a ucide 50% dintr-un grup de 20 g de soareci Swiss-Webster in 3 zile de la
injecţia intraperitoneală (LD50) (56). La om LD50 este estimata la 3000U/adult 70 kg.
Un nanogram de Dysport contine aprox 40 MU, 1 nanogram de BOTOX® contine aprox
4 MU, 1 nanogram de CS-BOT (produs japonez) aprox 15.2 MU. Clinic, 1 U BoNT-A
(BOTOX®) ar putea fi echivalenta cu aproximativ 3 U Dysport. Doza terapeutică de Dysport
variază între 60-400 U/grup muscular intr-o singura sedinta, în funcţie de dimensiunile
muschiului. Se recomandă max 360 U/sedinta, cu interval de injectare de minimum 3 luni (55).
Mecanismul de actiune fiind foarte specific, efectele secundare sistemice sistemice sunt foarte
rare:
• ”flu-like” sindrom;
• senzatie de durere musculară, cefalee, frisonete, febra, diaree, durere abdominală – dar
acestea, desi descries în diferitele studii, nu se datoreaza neaparat toxinei;
• slabiciune musculară generalizată;
• slăbiciune musculară în membrul opus;
• scădere prea accentuate a forţei musculare în muşchiul injectat (44).

III.2. Toxina botulinică în terapia vezicii neurologice

În urologie, toxina botulinică de tip A este folosită de peste 20 de ani pentru tratamentul
dissinergiei vezico-sfincteriene la pacienţii cu leziuni ale măduvei spinale. În contextul datelor
clinice şi de studiu favorabile, aceasta a fost testată şi apoi utilizată cu succes în hiperactivitatea
neurogenă a detrusorului, începând cu anul 1999 (9) pentru ca apoi, în ianuarie 2013, FDA să
aprobe folosirea toxinei botulinice de tip A 9 pentru tratamentul sindromului de vezică
hiperactivă (56).

45
 Prima utilizare urologică a fost pentru dissinergia detrusor – sfincter extern (Dykstra et al,
1988). Prima descriere a modului de injectare a toxinei botulinice în detrusor a fost făcută de
Schurch şi colaboratorii săi, în 2000.
În momentul de faţă, utilizarea toxinei botulinice în urologie este aprobată pentru
detrusorul hiperactiv din boli neurologice ca traumatismele vertebromedulare şi scleroza
multiplă, la adulţi cu răspuns inadecvat sau cu intoleranţă la administrarea de anticolinergice
(2011), precum şi pentru pacienţii cu vezică hiperactivă idiopatică, ce nu răspund la administrarea
de anticolinergice (56). Aprobarea, de către Food and Drug Administration, a utilizării toxinei
botulinice în terapia vezicii neurologii s-a făcut pe baza studiilor randomizate, controlate,
prezentate în tabelul IX.
Tabel IX: Prezentarea comparativă a studiilor randomizate controlate privind acţiunea toxinei
botulinice în detrusorul hiperactiv de cauză neurologică (adaptat după Shenot PJ, Mark R: Intradetrusor
onabotulinumtoxinA injection: how I do it?; The Canadian Journal of Neurology;20(1); Febr 2013)
Autori Loturi Număr Patologie Capacitatea Presiune Durata
pacienţi pacienţi cistometrică detrusor efect
maximă maximă
Schurch Placebo 21 53 TVM +18 -13 -
et al, BoNT-A 19 5 SM +85 -59 Peste 24 s
2005 200 19 +63 -56 Peste 24 s
BoNT-A
300
Gisberg Placebo 149 TVM - Nu s-a 92 z
et al, BoNT-A 135 SM Creste determinat 256 z
2012 200 132 semnificativ 254 z
BoNT-A
300
Cruz et Placebo 92 154 SM +3 +15 42,1s
al, 2011 BoNT-A 92 121 TVM +64 -55 (cumulat
200 91 +64 -64 loturile cu
BoNT-A toxina)
300

Pe lângă această indicaţie, totuşi, toxina botulinică mai este folosită în urologie în: vezica
hiperactivă idiopatică, cistita interstiţială, sindromul dureros cronic pelvin, hipertrofia benignă de
prostată, dissinergia de sfincter extern (44).
Toxina botulinică blocheaza transmisia neuromusculară prin legarea sa de receptori situaţi
la nivelul terminaţiilor nervoase motorii sau simpatice, prin intermediul cărora pătrund în aceste

46
terminaţii şi inhibă eliberarea de acetilcolina. Inhibiţia apare datorită distrugerii de către
neurotoxină a proteinei sinaptozomale SNAP-25 responsabilă cu eliberarea acetilcolinei din
veziculele presinaptice (37, 45).
La injectarea în doze terapeutice, toxina botulinică produce denervare chimică parţială a
muschiului, cu reducerea parţială şi localizată a capacităţii sale de contracţie. În timp, muschiul se
atrofiază, poate să apară înmugurire axonală şi receptori de acetilcolină extrajoncţionali. Se
produce astfel o reinervaţie a muşchiului, ceea ce demonstrează reversibilitatea denervării
determinae de toxina botulinică (37).
Efectul toxinei botulinice asupra muşchiului detrusor a fost explicat şi prin acţiunea acesteia
asupra expresiei receptorilor senzitivi de la nivel suburotelial. De asemena, injectarea de toxină la
nivel vezical ar determina scăderea nivelului unor mediatori cu rol în fiziopatogenia detrusorului
hiperactiv.
Cea mai mare parte a informaţiilor existente (de ex. Chapple and Patel., 2006; Nitti, 2006;
Patel et al., 2006; Dinis et al., 2007; Karsenty et al., 2008; Apostolidis et al., 2009; Silva and
Cruz, 2009; Dowson et al., 2010; Duthie et al., 2011; Mangera et al., 2011) cu privire la
aplicaţiile toxinei botulinice în urologie provine din studii ce au folosit subtipul A sau onatoxina
botulinică (17, 24, 37). În ceea ce priveşte efectele toxinei botulinice de tip A asupra histologiei
vezicale, până la ora actuală nu există dovezi sugestive a faptului că injectarea intradetrusoriană
repetată ar putea conduce la apariţia de infiltrat inflamator, fibroză sau apoptoză a peretelui
vezical (9, 37), în schimb, unul dintre studii arătând de fapt că pacienţii cu hiperactivitate de
detrusor neurogenă trataţi cu toxină botulinică tip A au dezvoltat un nivel mai mic de fibroză a
peretelui vezical în comparaţie cu cei care nu au primit tratament (14).
OnabotA (Botox) 200 U a fost aprobată de către Food and Drug Administration (FDA),
precum şi de Agenţia Europeană a Medicamentelor (European Medicines Agency (EMA)) în mai
multe ţări europene, în tratamentul hiperactivităţii neurogene de detrusor (HND) pentru pacienţii
cu leziuni spinale şi scleroză multiplă, acest lucru fiind determinat în mare parte de rezultatele a
două mari trialuri clinice de fază 3 în care eficacitatea şi profilul de siguranţă al tratamentului au
fost evaluate la un total de 700 de pacienţi cu HND, în comparaţie cu placebo (17, 24).

47
Contraindicaţii
Toxina botulinică este contraindicată în tratamentul detrusorului hiperactiv în următoarele situaţii
(9, 56):
• infecţii;
• sensibilitate la excipienţii din preparatul utilizat;
• retenţie urinară acută la pacienţii care nu pot să se autosondeze.
Precauţii (9, 56):
• unităţile de potenţă nu sunt interschimbabile cu alte tipuri de produs;
• toxina poate produce efecte la distanţă de locul injectării: astenie, slăbiciune musculară
genralizată, diplopie, vedere înceţoşată, ptoză, disfagie, dizartrie, incontinenţă urinară,
dificultăţi de respiraţie.
• interacţiuni medicamentoase – cu aminoglicozide, miorelaxante, alte medicamente ce pot
să interfere cu transmisia neuromusculară;
• potenţial de transmitere a unor boli virale, mai ales din perspectiva faptului că unele
produse conţin albumină. Există, de asemenea, un risc teoretic de transmitere a bolii
Creutzfeldt-Jacob.

48
 Capitolul IV. Neuromodularea periferică in managementul terapeutic al vezicii
neurogene. Stimularea electrică nervoasă transcutană (TENS)
IV.1. Neuromodularea periferică în managementul terapeutic al vezicii neurogene
IV.2. Stimularea electrică nervoasă transcutană (TENS)
IV.3. Stimularea electrică transcutană a nervului tibial posterior
pentru neuromodularea activităţii vezicii urinare

IV.1 Neuromodularea periferică în managementul terapeutic al vezicii neurogene

Stimularea electrică periferică este folosită de mulţi ani pe scară din ce în ce mai largă
pentru tratarea afecţiunilor urinare, fiind testate diferite modalităţi de stimulare în diferite
contexte patologice (1). Astfel, în condiţiile în care managementul adecvat al pacienţilor cu
incontinenţă urinară necesită acces la o varietate de metode, stimularea electrică – deşi
proporţional mult prea mică în armentariumul acestor metode – a fost identificată a fi bazată pe
principii fiziologice şi a avea avantajul de a putea fi curativă, fără efecte secundare semnificative.
De exemplu, stimularea cronică a muşchilor perineali s-a dovedit a fi sigură şi eficientă pentru
incontinenţa urinară de stres (50), stimularea acută a nervului perineal a fost eficientă pentru
reducerea hiperreflexiei detrusorului în cazurile de leziuni medulare (3), stimularea electrică
cronică a ţesutului cutanat perineal sau a dermatoamelor sacrate a fost utilizată pentru gestionarea
incontinenţei prin imperiozitate (20); a fost tatonată de asemenea opţiunea neuromodulării sacrate
prin implantarea chirurgicală a unui stimulator la nivel S3 pentru tratarea unor diferite contexte
patologice urinare, în special cele privitoare la incontinenţa intractabilă prin imperiozitate si la
frecvenţa urinară şi, nu în cele din urmă, stimularea nervului tibial posterior a fost folosită ca
tratament cronic pentru ameliorarea incontinenţei prin imperiozitate şi de frecvenţă (19, 20, 50).
Conform studiului lui E. J. McGuire şi colab. din 1983, în care s-a utilizat aplicarea
stimulării electrice pentru inhibarea activităţii detrusorului la 15 pacienţi cu o varietate de leziuni
neurale, rezultatele au fost surprinzător de bune iar dispozitivul bine tolerat. La pacienţii trataţi cu
succes pentru instabilitate a detrusorului, absenţa urgenţei micţionale a survenit ca rezultat asociat
stimulării electrice şi, în consecinţă, stimularea a fost folosită pentru tratarea urgenţei vezicale
inconfortabile fără instabilitate a detrusorului, având succes la majoritatea pacienţilor.
În alt studiu, publicat în 1987 de către M. Nakamura şi colab., incontinenţa prin
imperiozitate a fost controlată la 13 (62%) din cei 21 de pacienţi studiaţi prin stimulare electrică
49
maximă, care a fost aplicată la nivelul anusului sau ţesutului cutanat perianal. Prima sesiune de
stimulare electrică maximă a fost capabilă să determine dacă acest tratament poate avea success.
Această metodă de selectare a pacienţilor pentru stimulare suplimentară a fost simplă şi totodată
fiabilă, obţinându-se succes clinic la toţi cei 13 pacienţi selectaţi.
În studiul publicat de Previnaire, J. G. şi colab. în 1996 au fost examinaşi 20 de pacienţi
cu leziuni medulare spinale suprasacrate care asociau hiperreflexivitate de detrusor (39). Astfel,
10 pacienţi au fost investigaţi iniţial în cadrul unui studiu preliminar din punct de vedere al
reproductibilităţii capacităţii vezicale prin repetarea a trei cistometrii. A fost apoi investigat la 10
pacienţi efectul stimulării electrice asupra hiperreflexivităţii detrusorului în timpul a trei
cistometrii consecutive, prima fără stimulare electrică (evaluare iniţială), iar următoarele două cu
electrostimulare continuă a nervului dorsal penian sau clitoridian, prin intermediul unor electrozi
de suprafaţă. Parametrii stimulării au fost frecvenţa de 5 Hz, durata de 0,50 ms a impulsului şi
intensitatea stimulării de 1 şi 2 ori mai mare decât pragul reflexului bulbocavernos. Nu au fost
identificate diferenţe semnificative privitoare la capacitatea vezicală între cele trei cistometrii
consecutive fără electrostimulare (97,0 ml, 101,5 ml şi respectiv 105,6 ml). Curentul aplicat la
pragul reflexului bulbocavernos (medie 24,4 rnA) nu a reuşit să inducă o creştere semnificativă a
capacităţii vezicale în comparaţie cu evaluarea iniţială (173,0 ml vs. 155,5 ml, P = 0,17) în timp
ce curentul la dublul pragului bulbocavernos (medie 48,9 rnA) a fost înalt semnificativ (318,5 ml
vs. 155,5 ml, P< 0,007). Electrostimularea aplicată la dublul pragului a avut drept rezultat
contracţie perineală la toţi pacienţii, în timp ce stimularea la prag la niciunul, aceste rezultate
accentuând rolurile decisive ale contracţiei perineale şi intensităţii curentului în obţinerea
inhibiţiei vezicale pe termen scurt la pacienţii cu leziuni medulare, efectul de perpetuare putând
de asemenea fi dependent de intensitatea curentului, caz în care, electrostimularea pudendală
maximală putând reprezenta o procedură alternativă în tratamentul detrusorului hiperactiv la
aceşti pacienţi.
Într-o cercetare prospectivă multicentrică realizată de M. R. van Balken şi colab. şi
publicată în 2001, stimularea nervului tibial posterior a fost evaluată la 37 de pacienţi care
prezentau simptome de hiperactivitate vezicală, cu sindroame de urgenţă şi frecvenţă şi/sau
incontinenţă prin imperiozitate, precum şi la 12 pacienţi cu retenţie urinară neobstructivă.
Rezultatele au fost înregistrate în jurnale micţionale şi chestionare privitoare la calitatea vieţii,
înainte şi după tratament. Pacienţii au fost clasificaţi în responsivi, fiind incluşi cei la care terapia
50
a avut succes şi au ales să continue tratamentul după cele 12 săptămâni inişiale şi neresponsivi –
cei care au ales să oprească tratamentul. Rezultatele au arătat că în ansamblu a fost observat un
răspuns pozitiv la 60% dintre pacienţi; la cei cu hiperactivitate vezicală a fost observată o scădere
semnificativă a episoadelor de pierderi urinare, a numărului de tampoane folosite, a frecvenţei
evacuărilor şi a nicturiei, precum şi o creştere egală în ceea ce priveşte volumele mediu şi minim
evacuate. Au fost de asemenea observate ameliorări privitoare la retenţia urinară neobstructivă,
incluzând numărul de cateterizări, volumele total şi mediu de cateterizare, precum şi volumele
total şi mediu evacuate. Calitatea vieţii cu specificitate de boală şi anumite domenii ale calităţii
generale a vieţii au fost îmbunătăţite, fiind observate doar efecte adverse de intensitate medie (7).
Pe de altă parte, în ciuda numeroaselor studii efectuate, par a fi disponibile doar date
urodinamice limitate şi disparate. Mai mult, evaluările parametrilor urodinamici au fost raportate
în principal doar înainte şi după terapia cronică prin stimulare a nervului tibial posterior (7).
Un studiu menit a oferi lămuriri în această privinţă fost realizat de G. Amarenco şi colab.
şi publicat în 2003, în care s-au cercetat prin investigaţii urodinamice posibilele modificări ale
activităţii detrusorului în timpul stimulării acute a nervului tibial posterior, într-o populaţie de
pacienţi care prezentau simptome (incontinenţă prin imperiozitate şi urinări frecvente) secundare
vezicii hiperactive. Au fost astfel studiaţi în total 44 de pacienţi consecutivi cu incontinenţă prin
imperiozitate, urinări frecvente şi de urgenţă în contextul unor afecţiuni în care era prezentă o
vezică hiperactivă (29 de femei şi 15 bărbaţi cu vârstă medie de 53,3 +/- 18,2 (DS) ani). Din
aceşti pacienţi, 37 prezentau detrusor hiperactiv secundar sclerozei multiple - 13, traumatismelor
vertebro-medulare - 15 sau bolii Parkinson - 9, iar 7 prezentau instabilitate idiopatică a
detrusorului. Au fost efectuate cistometrii de rutină cu o rată de 50 ml pe minut pentru a se
selecta pacienţii cu contracţii involuntare ale detrusorului apărute înainte de un volum maxim de
umplere de 400 ml. Repetarea cistometriei a fost realizată imediat după primul studiu, în timpul
stimulării nervului tibial posterior stâng, folosindu-se un electrod de suprafaţă autoadeziv plasat
pe tegumentul gleznei în spatele maleolei interne, cu impulsuri aplicate în mod continuu la o
frecvenţă de 10 Hz şi cu o lăţime a impulsului de 200 milisecunde. Comparaţiile între volume au
fost efectuate la prima contracţie involuntară a detrusorului şi la capacitatea cistometrică maximă.
Testul a fost considerat pozitiv dacă volumul la prima contracţie involuntară a detrusorului şi/sau
la capacitatea cistometrică maximă a crescut cu 100 ml sau cu 50% în timpul stimulării, în
comparaţie cu volumele cistometrice standard. Volumul mediu al primei contracţii involuntare a
51
detrusorului la cistometria standard a fost 162,9 ± 96,4 ml şi 232,1 ± 115,3 ml în timpul stimulării
nervului tibial posterior. Capacitatea cistometrică medie maximă la cistometria standard a fost
221 ± 129,5 ml şi 277,4 ± 117,9 ml în timpul stimulării. Stimularea nervului tibial posterior a fost
asociată cu o îmbunătăţire semnificativă a volumului la prima contracţie involuntară a
detrusorului (p < 0,0001) şi cu o îmbunătăţire semnificativă a capacităţii cistometrice maxime (p
< 0,0001). Testul a fost considerat pozitiv la 22 din cei 44 de pacienţi, rezultatele obţinute
sugerând un efect acut obiectiv al stimulării nervului tibial posterior asupra parametrilor
urodinamici, hiperactivitatea vezicală ameliorată fiind un argument încurajator pentru a propune
stimularea nervului tibial posterior ca modalitate neinvazivă de tratament în practica clinică (3).

IV.2. Stimularea electrică nervoasă transcutană (TENS)

Stimularea electrică nervoasă transcutană este, in momentul de faţă, una dintre cele mai
folosite forme de electroanalgezie; utilizare acestei terapii se bazează pe acţiunea de
neuromodulare, care induce, de alfel, şi alte efecte pe lângă analgezie. Analgezia prin TENS a
fost cea mai studiată şi dovedită formă de analgezie prin aplicare de curent electric şi, totodată,
analgezia a fost cel mai studiat efect al aplicării TENS in scop terapeutic (9, 35). Indicaţiile
aplicării TENS cuprind, în acest moment: durerea lombară joasă (LBP), durerea articulară,
durerea miofascială, durerea mediată simpatetic, incontinenţa vezicală, durerea neurogenă,
durerea viscerală, durerea postchirurgicală (9, 16). Desi foarte folosită, metoda suscită în
continuare controverse si incertitudini în ceea ce priveste eficienţa reală faţă de placebo.
Mecanism de acţiune - Mecanismele posibile de actiune pentru neuromodularea
analgetică produsă de aplicarea TENS sunt:
• Inhibiţia presinaptică a percepţiei impulsului nociceptiv la nivelul cornului posterior al
măduvei (teoria ”porţii” a lui Wall şi Melzack) (35);
• Controlul endogen al durerii prin facilitarea secreţiei de endorfine, encefaline si dynorfine
(sisteme opioide corticale);
• Inhibiţia directa a nervilor periferici anormal excitaţi;
• Blocarea nocicepţiei periferice;
• Activarea căilor descendente centrale inhibitorii (9, 35);
Cele mai studiate au fost primele două mecanisme.

52
1. Inhibiţia presinaptică a percepţiei impulsului nociceptiv la nivelul cornului posterior
al măduvei (teoria ”portii”) se bazează pe următoarea cascadă de evenimente:
• Stimulul electric aplicat la nivelul pielii activează preferenţial fibrele nervoase
mielinizate cu prag scăzut de stimulare; aceste fibre transmit rapid informaţia la neuronii
din cornul posterior al măduvei spinării;
• Stimulul dureros se transmite prin fibre nemielinizate de tip C, care transmit
lent impulsul nervos; cand informatia nociceptiva ajunge in cornul posterior al maduvei
gaseste neuronii blocati; astfel impusul nociceptiv nu mai poate fi transmis la centrii supra
medulari (9, 16);
2. Controlul endogen prin intermediul sistemelor opioide corticale (aparent, aplicarea de TENS
duce la eliberarea de substanţe opioid-like ce acţionează la nivelul receptorilor opioizi):
• TENS de frecvenţă mică determină o creştere marcată a beta-endorfinelor si
met-encefalinelor; studiile au demonstrate reversia efectului nociceptiv la administrarea
de naloxonă. Acest efect pare mediat prin intermediul unor microreceptori opiozi;
• TENS cu frecvenţă mare determină un tip de analgezie care nu este reversibilă
sub acţiunea naloxonei, implicand un mecanism de acţiune prin intermediul dynorfinelor
(9, 16);
Walmsley în 1983 şi Walsh în 1995 au demonstrat că frecvenţa de 110 Hz scade conductibilitatea
nervoasă, în timp ce Cox şi colaboratorii (1993) au negat un astfel de efect.
Metodologie de aplicare
Parametri uzuali in aplicaţiile TENS sunt:
– Amplitudinea – reglabilă, astfel încât pacientul sa o simtă ca fiind confortabilă; pentru a define
această amplitudine,se utilizează sintagma ”intensitate la prag”. Intensitatea aplicaţiei este
variabilă, funcţie de toleranţa pacienţilor, în aplicaţiile convenţionale folosindu-se intensităţi
reduse, între 10-30 mA. Un studiu randomizat publicat de Carrol şi Badura în 2001 foloseşte însă,
cu succes, intensităţi ale curentului de aproximativ 200 mA.
– Durata stimulului este, de asemenea, variabilă, în diferite studii folosindu-se durate cuprinse
între10-1000 microsecunde; în practica medicala, variaţia este mai mica, între 2 şi 300
msec/impuls.
Pentru efectul analgetic, durata impulsului cutilizată cel mai frecvent este de 50 msec.

53
– Rata impulsurilor (frecvenţa) are valori variabile de utilizare, cuprinse între 1 Hz şi 200 Hz. În
diferite studii, au fost utilizate şi frecvente mai mari, de 250 Hz (McDoell et al, 1990). De regulă,
se folosesc frecvenţe de 80-100 impulsuri/sec (Hz) pentru intensităţi mici ale curentului; pentru
intensităţi mari ale curentului, se recomandă utilzarea de frecvenţe mici, de 0.5-10 Hz.
– Modularea impulsurilor priveşte fie forma undelor, fie modul de grupare al impulsurilor de
stimulare; aplicaţiile în scop analgetic folosesc modulările de frecvenţă, intensitate şi durată a
impulsului pentru a evita instalarea acomodării.
– Durata stimulării: se consideră, în majoritatea studiilor, ca maximum de analgezie se obţine
după 15– 20 minute de aplicare (9, 16).
Efecte terapeutice
Efectele terapeutice ale aplicării TENS sunt bine cunoscute:
• scade durerea, atât acută cât şi cronică;
• ameliorează circulaţia cutanată şi musculară.
Aceste efecte au determinat indicaţiile de aplicare în durerea acută, (postchirurgicală, orofacială,
musculoscheletală, posttraumatică, din travaliu) şi în durerea cronică (muculoscheletală,
neurogenă, alodinia, neuropatia diabetică, cancer, ischemia cronică). Studiile şi practica zilnică
au demonstrat eficienţă antialgică mai ales pentru durerea uşoară şi moderată, în timp ce, pentru
durerea severă, eficienţa este mai scăzută. În ceea ce priveşte durerea psihogenă, aceasta este
rezistentă la aplicare TENS (9, 16).
Analgezia postoperatorie prin TENS a fost demonstrată prin numeroase studii, majoritatea
controlate. Obiectivele urmărite au fost diverse:
• scade necesarul de opioide (cu 35-53%) sau alte analgetice;
• scade durerea superficială;
• scade durerea profundă (scade cu 80%);
• scad efectele adverse ale medicaţiei;
• creşte confortul pacientului (9).
Alte efecte şi indicaţii ale aplicării TENS:
• În ccea ce priveşte efectul asupra circulaţiei, cercetătorii sunt de acord ca la persoanele
sănătoase TENS nu produce nici o modificare.
• Kaada şi Helle demonstrează în 1984 ameliorarea perfuziei cutanate şi a temperaturii

54
 cutanate în sclerodermie şi în neuropatia diabetică.
• Chauchen şi Mullins publică în Circulation în 1994 o idee interesantă privind scăderea
ischemiei miocardice prin scăderea tonusului simpatic şi creşterea fluxului coronarian, dar
este vorba doar de un studiu experimental.
Controverse
În lumea medicală, în ciuda utilizării tot mai largi a acestei forme de terapie, continua să persiste
numeroase controverse:
• Astfel, efectul TENS în durerea lombară acută este fie negat complet (în studiile lui Deyo
din 1990 şi Herman din 1994), fie considerat mai eficient decât orice altă formă de terapie
(studiile lui Marchand în 1993 , Tan 2000 şi Carrol în 2001).
• Pentru durerea din artrozele activate ale membrului inferior merită reţinut studiul
randomizat publicat de Lewis şi Cummings în British Journal of Rheumathology care
compară direct efectul analgetic al TENS şi al Naproxenului în gonartroza activată. Ei
conchid eficacitatea similară a celor două tratamente.

IV.3. Stimularea electrică transcutană a nervului tibial posterior pentru

neuromodularea activităţii vezicii urinare
Electrostimularea folosind curent electric de joasă frecvenţă a fost folosită experimental, sub
diverse forme de aplicaţii, pentru modularea controlului nervos al vezicii urinare, mai ales la
pacienţii cu sindrom de vezică hiperactivă (OAB syndrome) (53). S-au utilizat electrozi montaţi
în diferite zone: intravaginal, intrarectal, la nivelul sacrat, la nivelul nervului tibial posterior
(stimulare percutană, cu electrozi implantaţi, respectiv stimulare transcutană cu electrozi plasaţi
la nivelul tegumentului). (16). Stimularea intravaginală, intrarectală, sacrată şi stimularea
percutană a nervului tibial posterior au determinat modificarea funcţiei detrusorului. (7, 40).
Neurostimularea cu ajutorul TENS (transcutană) a fost recomandată şi utilizată pentru
tratamentul detrusorului hiperactiv, al incontinenţei de stress şi al cistitei interstiţiale (16, 17).
Aplicarea electrozilor, în diferite studii, s-a făcut la nivel suprapubian, la nivelul dermatoamelor
S2-S4 şi la nivelul nervului tibial posterior. Modul de acţiune este în continuare incomplet
cunoscut, nefiind explicat prin efectul antialgic al TENS, nici prin fenomenul de ”acoperire”, prin
care s-ar putea obţine o scădere a senzaţiei de micţiune (35). Deşi rezultatele clinice sunt

55
imbucurătoare, unele studii raportează rezultate conflictuale în ceea ce priveşte modificările
urodinamice, respectiv presiunea în detrusor la prima senzaţie de urinare sau capacitatea
cistometrică maximă, indiferent de locul de aplicare a electrozilor (suprapubian sau la nivelul
dermatoamelor S2-S4 sau la nivelul nervului tibial posterior).
Stimularea electrica transcutană (TENS) a nervului tibial posterior s-a dezvoltat ca o
alternativă practic lipsita de riscuri la stimularea percutană, care, datorita caracterului sau invaziv,
este mai puțin tolerată de pacienîi. Exista si alte forme de stimulare transcutana pentru cazurile de
hiperactivitate neurogena a detrusorului: stimularea suprapubiană, stimularea la nivelul
dermatoamelor S2 si S3; toate au ca efect inhibarea contractiilor involuntare ale vezicii urinare.
Stimularea electrica transcutana a nervului tibial poaterior este cea mai utilizata forma, atat in
practica medicala, cat si in cercetare, datorita usurintei de aplicare, compliantei pacientilor si
rezultatelor favorabile obtinute (o rata de succes de 48 – 68%) (25).
Studiile clinice randomizate au demonstrat ameliorarea semnificativă a simptomatologiei
clinice a hiperactivităţii neurogene de detrusor sub stimulare electrică a nervului tibial posterior,
ameliorare comparabilă cu cea indusă de administrarea de antimuscarinice, dar cu un profil de
siguranţă mult mai bun. (3, 7, 10, 19, 20, 23, 42, 48, 50)
Stimularea transcutană a nervului tibial posterior a fost asociată cu îmbunatăţirea
semnificativă a primei contracţii involuntare a detrusorului (p<0,0001) şi a capacităţii
cistometrice maximale (p<0,0001) (3).
Nu există un protocol unanim acceptat cu privire la numărul de stimulări, frecvenţa
şedinţelor de stimulare, durata totală a perioadei de stimulare (23).
Instalarea efectului TENS se face dupa 6-8 aplicaţii; în majoritatea studiilor, dupa 8
săptămâni de tratament (10 - 20 de şedinţe), efectul devine relativ persistent, cu condiţa unei
aplicaţii periodice (lunare) pentru o perioadă nedeterminată. Nu exista studii care să indice durata
de persistenţă a efectului stimulării transcutane. Avantajul aplicării mai frecvente a sedinţelor de
electrostimulare constă in apariţia mai rapidă a ameliorării clinice (3, 10, 21, 42).

56
 PARTEA SPECIALĂ

Capitolul al V-lea. Premisele lucrării

Stimularea electrică periferică este folosită din ce în ce mai frecvent, de mai multă vreme,
ca o formă de terapie în cadrul managementului terapeutic multimodal al vezicii neurogene la
pacienţi cu afecţiuni neurologice centrale (accidente vasculare cerebrale, traumatisme
vertebromedulare, scleroză multiplă, traumatisme craniocerebrale, boala Parkinson, demenţe) sau
periferice (neuropatia diabetică, sindromul de coadă de cal etc.). Scopul utilizării acestei
modalităţi de tratament îl reprezintă încercarea de a modula controlul neurologic al vezicii
urinare, respectiv al muşchiului detrusor şi/sau al sfincterelor. Stimularea electrică foloseşte
diferite tipuri de curent electric (cel mai adesea definit în funcţie de frecvenţa utilizată) şi diferite
localizări ale aplicării electrozilor. O modalitate de stimulare care pare preferată în ultimii zece
ani este aplicarea de curent electric de joasă frecvenţă cu electrozi transcutani (TENS) la nivelul
nervului tibial posterior (PTNS). Acest nerv, având originile la nivelul rădăcinilor sacrate care
asigură şi inervarea muşchiului detrusor, ar permite modularea acestei inervări şi, astfel, un
control mai bun al activităţii muşchiului în cazurile de detrusor hiperactiv, care se manifestă
clinic cu incontinenţă urinară şi imperiozitate.
Unele dintre raportările din literatura de specialitate privitoare la stimularea transcutanată
a nervului tibial posterior realizată în regim acut la pacienţii cu vezică neurogenă hiperactivă
indică un efect favorabil al acestei proceduri neinvazive, sugerând o alternativă eficientă la
opţiunile terapeutice existente sau o completare a acestora. Rezultatele respective sunt atât
clinice, cât şi urodinamice. Majoritatea studiilor au fost realizate pentru pacienţi cu traumatisme
vertebromedulare sau cu scleroză multiplă mai puţin pentru pacienţi cu boala Parkinson sau
Alzheimer. Există, de asemene, rezultate raportate ale unor studii efectuate la pacienţi cu detrusor
hiperactiv idiopatic. Au prezentat interes mai ales grupele de patologii la care incontinenţa
urinară are repercursiuni severe asupra calităţii vieţii, şi prin dimensiunile socioeconomice şi
psihologice.
Există, însă, şi studii cu rezultate contradictorii, care neagă orice efect al acestui tip de
neuromodulare. De asemenea, nu există date clare, concrete, care să stabilească un anumit
protocol de stimulare; durata unei şedinţe şi a stimulării totale, frecvenţa stimulărilor, parametrii

57
de stimulare (amplitudine, frecvenţă, tip de modulare) sunt foarte diferite între diferitele studii
care raportează rezultate, atât pozitive, cât şi negative. De asemenea, există diferenţe de protocol
în ceea ce priveşte persoana care aplică electromodularea (profesionist sau autoaplicare) şi tipul
de echipament electric folosit (fabricant). Nu există studii care să indice durata de persistenţă a
efectului stimulării electrice transcutanate.
Toxina botulinică, respectiv preparatul Onabotulinum toxinA (Botox) 200 U a fost
aprobată de către Food and Drug Administration (FDA) în 2013, precum şi de Agenţia Europeană
a Medicamentelor (European Medicines Agency - EMA), în tratamentul hiperactivităţii
neurogene de detrusor pentru pacienții cu leziuni spinale şi scleroză multiplă, acest lucru fiind
determinat în mare parte de rezultatele a două mari trialuri clinice de fază 3 în care eficacitatea şi
profilul de siguranţă al tratamentului au fost evaluate la un total de 700 de pacienţi cu HND, în
comparaţie cu placebo. Practic, studiile respective au demonstrat modificări urodinamice
semnificative statistic în ceea ce priveşte parametrii urodinamici (capacitatea cistometrică
maximă, presiunea maximă în detrusor), precum şi ameliorări semnificative ale calităţii vieţii.
Efectele pozitive se menţin între 6 şi 9 (10) luni (17, 24, 43).
Totodată, ele au reuşit să promoveze un protocol standard pentru injectarea de OnabotA la
nivelul muşchiului detrusor.
În urma evaluării datelor din literatură, nu au fost găsite studii care să urmărească efectul
aplicării combinate a injectării de toxină botulinică şi al aplicării acute de TENS la nivelul
nervului tibial posterior. Ipoteza de la care am plecat în realizarea acestei lucrări se referă la
posibilitatea unui efect cumulativ favorabil al acestui tip de tratament combinat, în sensul
facilitării de către neuromodularea electrică a efectului toxinei botlinice.
În acest sens, trebuie menţionat faptul că protocoalele aprobate pentru injectarea de toxină
botulinică la nivelul musculaturii striate spastice conţin referirea la aplicarea de fizioterapie
postinjectare, ca etapă terapeutică esenţială în protocol, datorită efectului facilitator, în sensul
unei acţiuni mai rapide, mai intense şi de mai lungă durată a toxinei botulinice. În mod
asemănător, aplicarea neuromodulării electrice ar putea avea efect facilitator a acţiunii toxinei şi
în alte aplicaţii terapeutice ale acesteia.

58
 Capitolul al VI-lea. Scopul şi obiectivele lucrării

Scopul lucrării de faţă a fost acela de a determina dacă aplicarea combinată a două tipuri de
tratamente care modulează controlul neural al muşchiului detrusor hiperactiv neurogen ar putea
avea un efect cumulativ favorabil şi, eventual, de a determina factorii ce ar influenţa acest efect.
Astfel, am urmărit eficacitatea din punct de vedere urodinamic şi clinic a injectării
intradetrusoriene a unei doze de toxina botulinică de tip A, urmată imediat de stimulare electrică
transcutană a nervului tibial posterior, comparativ cu eficacitatea obţinută doar prin injectare de
toxină bolulinică.
Lucrarea îşi propune crearea unei premize pentru stabilirea unui protocol de tratament
pentru pacienţii cu hiperactivitate neurogenă a detrusorului, pornind de la ipoteza unei ameliorări
clinice si urodinamice semnificativ mai importantă şi mai rapidă, cu efecte secundare minime,
prin aplicarea concomitentă a celor două terapii. Ipoteza se bazează pe datele din literatura de
specialitate, reprezentate de studiile clinice randomizate controlate, ce au ca obiect studiul separat
al celor două forme de tratament. Nu există, însă, niciun studiu care să urmarească efectul lor
combinat.
Dintre cele două tipuri de terapii, injectarea cu OnabotA (botox) 200 UI este demonstrată
eficientă şi aprobată spre utilizare la pacienţii cu traumatisme vertebromedulare (TVM), respectiv
scleroză multiplă (SM) cu incontinenă urinară şi detrusor hiperactiv neurogen. În ceea ce priveşte
cea de a doua terapie, stimularea cu electrozi de suprafaţă a nervului tibial posterior, aceasta
beneficiază de numeroase studii, dar cu rezultate contradictorii în ceea ce priveşte efectul asupra
parametrilor urodinamici.
Obiectivele studiului
Obiectivul principal al studiului îl reprezintă durata de menţinere a efectului
tratamentului, efectul urmărit fiind reducerea volumului reflex la care apare prima contracţie
reflexă a detrusorului, determinată urodinamic la cistomanometria de umplere. Ca obiective
secundare au fost urmărite: capacitatea cistometrică maximă, presiunea maximă în detrusor
(amplitudinea reacţiei reflexe a detrusorului), volumul pierderilor în timpul umplerii vezicii
urinare. S-au urmărit, de asemenea, reacţiile adverse, atât ale procedurii de injectare, cât şi ale
terapiei de stimulare electrică.

59
 Capitolul al VII-lea. Material şi metode

Material
Studiul a cuprins, în total, un număr de 22 de pacienţi, femei şi bărbaţi, cu vârste cuprinse
între 24 şi 76 de ani, care prezentau ca patologie de bază traumatism vertebromedular sau
scleroză multiplă şi aveau fenomene clinice de incontinenţă urinară care le afectau sever calitatea
vieţii. Pacienţii au fost selectaţi dintre pacienţii aflaţi în baza de date a Institutului Naţional de
Recuperare, Medicină Fizică şi Balneologie – Secţia Clinică IV, a Spitalului Clinic Universitar de
Urgenţă – Secţia Clinică Neurologie şi a Spitalului Gerota – Secţia Urologie. Completarea lotului
s-a întins pe o perioadă de 1 an şi jumătate, datorită, mai ales, a dificultăţilor de întrunire a
criteriilor de includere şi de excludere.
Pacienţilor li s-au explicat metoda de tratament, scopul şi obiectivele studiului şi au
semnat consimţământul informat, declarând că au înţeles şi că sunt de acord cu participarea la
studiu şi cu folosirea datelor colectate în scop ştiinţific.
Toţi pacienţii au fost evaluaţi complet: clinic, paraclinic şi din punct de vedere al calităţii
vieţii. Toţi pacienţii au fost evaluaţi urodinamic cu cel mult două luni înaintea aplicării
tratamentului prevăzut în studiu. Evaluarea urodinamică a fost condiţie obligatorie pentru
diagnosticarea detrusorului hiperactiv neurogen. Pacienţii au fost randomizaţi în două subloturi:
sublotul de studiu A, care a primit tratament combinat, şi sublotul martor B, care a primit doar
injectarea cu toxină botulinică la nivelul detrusorului. Imediat postprocedural, pacienţii au repetat
evaluarea urodinamică, pentru a identifica răspunsul acut al parametrilor urodinamici la terapiile
aplicate în cele două subloturi.
Datele prezentate în lucrare au provenienţa în anamneza efectuată pacienţilor şi în
documentele medicale ale acestora: chestionarul micţional, foaia de observaţie medicală,
rezultatele analizelor şi examenelor paraclinice efectuate şi prezente în foile de observaţie,
chestionarul de calitatea vieţii, fişa de evaluare urodinamică, consimţământul informat.
Prelucrarea statistică a datelor colectate nu a permis o concluzie fermă, care să susţină o diferenţă
semnificativă în favoarea unui răspuns terapeutic mai bun pentru pacienţii din sublotul A de
studiu. Principalele explicaţii ale acestui rezultat sunt: numărul mic de pacienţi din fiecare sublot
(eşantion nereprezentativ statistic) şi heterogenitate clinică mare a pacienţilor, cu boli neurologice

60
diferite, durată a bolii neurologice foarte variabilă, nivel lezional variabil pentru pacienţii cu
traumatism vertebromedular.
Studiul este, în fapt, unul preliminar, care concluzionează nişte tendinţe de evoluţie a
detrusorului hiperactiv neurologic sub cele două terapii propuse; aceste tendinţe trebuie
confirmate de studii ulterioare, efectuate pe esantioane mai mari şi mai omogene de pacienţi.
Studiul prezentat are caracterul unui studiu clinic retrospectiv.
Criteriile de includere si excludere a pacientilor
Criteriile de includere a pacientilor:
• Diagnostic de TVM sau SM, indiferent de vechime;
• Hiperactivitate neurogenă a detrusorului, manifestată clinic cu incontinenţă şi
imperiozitate, diagnosticata cu ajutorul studiilor urodinamice cu cel mult două luni înaintea
aplicării tratamentului;
• Tratament medicamentos cu antimuscarinice cel puţin 4 săptămâni anterior începerii
studiului, ineficient sau netolerat de către pacient;
• Posibilitatea efectuării cateterizării intermitente curate postinjectare, de către pacient sau
de către un aparţinător, acest lucru putând sa devină necesar după injectarea cu toxină
botulinică;
• Subiectul sa fie capabil să completeze calendarul micţional şi să participe la vizitele de
studiu, corespunzator cu cerinţele acestuia, pentru a complete toate investigaţiile necesare;
• Urocultură sterilă, sau în tratament de cel puţin 3 zile;
• Calendar micţional completat pentru cel puţin pe 7 zile;
• Pacientele la vârsta fertilă să aibă test de sarcină negativ şi să consimtă să folosească
metodele contraceptive postinjectare;
• Să nu fi beneficiat în ultimele 3 luni anterior procedurii de niciun fel de tratament cu
toxină botulinică;
• Acordul informat al pacientului.
Criterilei de excludere a pacienţilor:
Au fost excluşi pacienţii cu infecţii de tract urinar, cu istoric personal de cistită interstiţială, cu
litiază reno-urinară, cu tumori uroteliale, pacienţi care sunt sub terapie anticoagulantă sau cu
afecţiuni hematologice, ce predispun la creşterea timpului de sângerare.

61
Alte criterii de excludere au cuprins:
• Valoarea medie a diurezei zilnice mai mare de 3 L cu 3 zile inainte de intrarea in studiu (3
perioade de 24 de ore consecutive);
• Necesitatea unei intervenţii chirurgicale endoscopice pentru diagnosticul/tratamentul
cancerului de prostată, tumorilor vezicale; la pacienţii cu nivelul PSA-ului intre 4 si 10 ng/ml
trebuie exclus diagnosticul de cancer de prostată;
• Istoric de hematurie fără o cauză aparentă decelată;
• Istoric de chisturi ale ductelor Mulleriene, obstrucţie uretrală cauzată de stricturi, cistită
post-radioterapie, TBC genito-urinară;
• Orice condiţie medicală ce poate creşte riscul de expunere la toxina botulinică, inclusive
Sd. Eaton-Lambert;
• Istoric de alergie sau intoleranţă la substanţele anestezice;
• Istoric de abuz de medicamente sau băuturi alcoolice;
• Tratament anterior endovezical cu orice alt agent farmacologic, în ultimele 3 luni;
• Tratament cu medicamente care afectează transmiterea neuromusculară, cum ar fi agenţi
de depolarizare “curara-like”, lincosamide, polimixine, agenţi anticolinesterazici şi
aminoglicozide.;
• Femei însărcinate, lăuze sau care alăptează;
• Leziuni tegumentare care împiedică aplicarea electrostimulării;
• Lipsa acordului informat al pacientului.

Metode
Consimţământul informat. La includerea in studiu, pacientii au semnat un formular de
consimţământ informat, după informarea prealabilă amănunţită.
Evalurea iniţiala a cuprins:
• Anamneza;
• Examenul obiectiv general, neurologic şi urologic efectuat de către medici de specialitate;
• Completarea calendarului micţional;
• Completarea unui chestionar privind calitatea vietii ( Incontinence quality of life : I-QoL);
• Investigaţii paraclinice: sumar de urină şi urocultura, ultrasonografia reno-vezicală,

62
 rezidiul post-micţional, investigaţiile urodinamice (efectuate cu cel mult 2 luni înaintea
iniţierii studiului) – efectuate de către medicul urolog.
Injectarea intradetrusor cu toxină botulinică s-a făcut conform protocolului prezentat mai jos.
Injectarea s-a realizat de către medicul urolog (acelaşi pentru toţi pacienţii) cu experienţă în
uroneurologie şi în tehnica acestei terapii. Pacienţii au primit anestezie locală şi au fost
monitorizaţi pe toată durata aplicării tratamentului de un medic anestezist.
Aplicarea stimulării electrice transcutane a nervului tibial posterior s-a făcut de către o
persoană antrenată, conform protocolului prezentat mai jos.
Evaluarea urodinamică post-procedurală a subiecţilor s-a făcut imediat poststimulare (pentru
lotul A) sau postinjectare (la lotul B).
S-a urmărit apariţia reacţiilor adverse, atât in timpul procedurii, cât şi post-procedural.
Activităţi:
• Consimţământ informat;
• Evaluare clinică şi paraclinică;
• Evaluare urodinamică efectuată cu cel mult 2 luni anterior injectării;
• Injectarea tuturor pacienţilor cu toxină botulinică;
• Distribuirea aleatorie a pacienţilor în cele două subloturi;
• Stimulare TENS a nervului tibial posterior pentru pentru pacienţii distribuiţi în sublotul A
• Evaluare urodinamică post procedural pentru toţi pacienţii.

Protocolul de injectare pentru Botox® (Onatoxinabotulinică tip A)

Pentru injectare a fost utilizată onatoxinabotulinică tip A condiţionată sub formă de pulbere
liofilizată în flacoane ce contin 200 U. Substanţa a fost reconstituită înaintea injectarii folosind 30
ml ser fiziologic (clorura de sodiu 0,9%). Injectarea a fost efectută în 15-30 de locuri în muşchiul
detrusor, introducându-se câte 1 ml de substanţă reconstituită conţinând circa 6,7 U în fiecare loc
al injectării. Inainte de a fi reconstitută substanţa, aceasta a fost depozitată la frigider, la o
temperatură cuprinsa intre 2 şi 8ºC sau în congelator la o temperatura mai mică de -5ºC (după
reconstituirea substanţei, flaconul mai poate fi păstrat pentru maxim 24 ore în frigider la o
temperatură de 2 - 8º C). Un flaconul este destinat pentru o singură utilizare, orice cantitate de
substanţă neutilizată fiind aruncată.

63
Modalitatea de reconstituire a substanţei:
• Se foloseşte un ac de calibrul 21 şi 2 inch şi o serigă ce va avea o capacitate suficientă
pentru a se putea aspira cantitatea de ser fiziologic necesara reconstituirii;
• Acul se introduce în flacon, flaconul se poziţionează într-un unghi de 45º şi se injectează
soluţia salină. Sterilitatea conţinutului flaconului se testează prin prezenţa vidului din
interiorul acestuia; dacă vidul nu este prezent, flaconul nu se utilizează;
• Dupa injectarea serului fiziologic în flacon, se deconectează seringa, acul ramâne în
poziţie şi, în acest fel, aerul poate intra în flacon eliminand vidul;
• Substanţa reconstitută în flacon se amestecă cu mişcări de rotire ale flaconului; se evită
răsturnarea acestuia;
• Conţinutul flaconului astfel obţinut se aspiră în seringa de injectare, fără a intoarce
flaconul;
• Se deconectează seringa folosită, căreia i se ataşează acul ce urmează a fi folosit pentru
injectare.
Pregatirea preoperatorie a pacientului:
Pacientul trebuie să nu prezinte infecţie urinară, în cazul prezenţei acesteia, procedura de
injectare urmând a fi amânată; tratamentul antibiotic folosit pentru tratarea infecţiei urinare
(conform antibiogramei) trebuie să evite antibioticele din clasa aminoglicozidelor, deoarece
această clasă de antibiotice poate potenţa efectul onabotulintoxinei A.
Preprocedural, s-a administrat profilaxia antibiotică intre 1 şi 3 zile şi s-a continuat tratamentul
antibiotic între 1 şi 3 zile post-procedural.
Tipul de anestezie folosită
Pentru injectare s-a folosi anestezia locală, constând în introducerea de gel anestezic cu
lidocaină intrauretral, iar pentru vezică s-a introdus 1-2% lidocaină în 60 ml de soluţie salină
intravezical, care a fost menţinută în vezică timp de 20 - 30 minute, după care vezica urinară a
fost evacuată şi irigată cu soluţie salină sterilă.
Tehnica de injectare:
Onatoxinabotulinică tip A reconstituită a fost injectată la nivelul muşchiului detrusor cu
ajutorul unui cistoscop rigid sau flexibil, pentru pacienţii de sex masculin fiind preferat
cistoscopul flexibil. S-au folosit ace cu urmatoarele caracteristici:

64
 • Grosime intre 22 şi 27 mm, flexibile sau rigide;
• Lungimea vârfului intre 4 şi 8 mm.
Vezica urinară a fost umplută cu 100 - 200 ml soluţie salină sterila pentru a permite o
vizualizare adecvată a pereţilor vezicali. Acul a fost introdus circa 2 mm în detrusor. Injectările
s-au făcut la o distanţă de 1 cm una faţă de alta. La fiecare injectare s-a introdus 1 ml de substanţă
reconstituită, conţinând onatoxinabotulinică tip A. În momentul injectării, în câteva cazuri, a
apărut o minimă sângerare, care nu a necesitat oprirea injectării. Injectarea a fost începută, de la
nivel retrotrigonal, continuând cu peretele posterior, apoi cu pereţii laterali, pentru a evita
scăderea vizibilităţii cauzată de sângerare. Nu s-a injectat în zona trigonului vezical. La finalul
injectarii, s-a introdus pe ac 1 ml de soluţie salină sterilă, pentru a putea permite administrarea
întregii cantităţi de substanţă activă. Procedura de injectare a durat aproximativ 15 minute.
După finalizarea procedurii, vezica urinară nu a fost golită, aşteptându-se ca pacientul să
urineze spontan. La finalul procedurii, pacientul a fost ţinut sub observaţie încă cel puţin 30 de
minute.
Incidente intraoperatorii:
• Disconfort uretral accentuat – în aceasta situaţie, s-a aplicat o cantitate suplimentară de
gel uretral anestezic;
• Injectarea într-un vas sangvin – în aceasta situaţie, vezica urinară a fost golită şi s-a reluat
procedura;
• Suspiciunea de perforaţie a peretelui vezical – nu a fost cazul; în aceasta situaţie,
protocolul de injectare prevede ca acul de injectare să se extragă din locul respectiv, iar
injectarea să fie efectuată într-un alt loc.
Ingrijirea postoperatorie a pacientului:
Pacientul trebuie informat că efectul toxinei nu se instalează imediat, existând o perioadă de
latenţă de 2 - 3 săptămâni până la instalarea efectului.
Pacientul trebuie să prezinte micţiuni spontane înainte de a fi externat. El trebuie monitorizat
pentru apariţia infecţiei urinare, a hematuriei, a durerii sau a oricăror altor efecte adverse.
Prima vizita post-injectare va fi stabilită intre 7 şi 14 zile, principalul parametru monitorizat
va fi rezidiuul vezical post-micţional.

65
În cazul în care răspunsul la terapie este pozitiv, următoarea vizită pentru evaluare va fi efectuată
la 3 - 4 luni. Dacă pacientul necesită reinjectare, aceasta nu se va face mai devreme de 12
săptămâni. Doza maximă de onabotulintoxină tip A recomandată a se administra într-un interval
de 3 luni nu trebuie să depăşească 360 U.
Protocolul utilizat a fost adaptat după Ghidul de Bună Practică în Administrarea
Onabotulintoxinei tip A (BOTOX®) pentru optimizarea răspunsului la pacienţii cu detrusor
hiperactiv (“Neurourology and Urodynamics” - Vol 33, Nr S3, Iulie 2014).
Protocolul de stimulare electrică
Stimularea transcutană a nervului tibial posterior s-a făcut la pacienţii din sublotul A imediat
postinjectarea de toxină botulinică în detrusor. S-au folosit electrozi de suprafaţă autoadezivi
situaţi imediat în spatele maleolei interne, respectiv la nivelul plantei, medioal şi uşor lateral.
Parametrii utilizati au fost următorii: stimuli dreptunghiulari, cu durata de 200 milisecunde,
frecvenţe de 10 – 20 Hz, intensitatea curentului la nivelul cel mai înalt tolerat de fiecare pacient
în parte, durata stimulării de 30 de minute. Pentru pacienţii cu tulburare de sensibilitate
intensitatea de stimulare s-a setat automat din aparat şi starea tegumentului a fost urmărită în
permanenţă. De altfel, aplicarea de TENS este definită ca fiind lipsită aproape în totalitate de
riscul de iritaţie tegumentară.

66
Capitolul al VIII-lea. Rezultate şi discuţii

VIII.1. Caracteristicile demografice, clinice şi urodinamice ale pacienţilor incluşi în studiu

(Tabel X)

Datele tuturor celor 22 de pacienţi care au fost incluşi în studiul prezentat au fost colectate
şi prezentate sub formă de tabele. Aceste date au cuprins: informaţii demografice (vârsta şi sexul
pacienţilor), date clinice (patologia neurologică subiacentă, vechimea bolii, tipul de deficit motor,
nivelul lezional pentru cei cu traumatisme vertebromedulare, modul de eliminare a urinii din
vezică, existenţa pierderilor urinare şi numărul acestor episoade, cantitatea de lichide ingerate
zilnic, medicaţia anticolinergică administrată, prezenţa complicaţiilor urinare de tipul infecţiilor
urinare sau a ureterohidronefrozei), date privind percepţia calităţii vieţii (chestionar de calitatea
vieţii), date relevante obţinute la evaluarea urodinamică (volumul urinar la care apare prima
contracţie reflexă a detrusorului, capacitatea cistometrică maximă, volumul rezidual, presiunea
maximă în detrusor la care se produce micţiunea, cantitatea de urină pierdută în timpul fazei de
umplere a vezicii urinare).
De asemenea, au fost urmărite şi notate reacţiile adverse înregistrate în timpul
procedurilor de tratament şi în perioada postprocedurală de supraveghere a pacientului.
S-au înregistrat:
• 2 cazuri de sângerări minore în timpul injectării, care nu au necesitat întreruperea
injectării, cu menţiunea că, la unul dintre cazuri sângerarea a mai continuat câteva minute şi
după încheierea injectării;
• 3 cazuri de vertij şi stare generală de slăbiciune, cu scădere moderată a tensiunii arteriale
şi tahicardie reactivă, atribuite anesteziei; acestea s-au rezolvat în perioada de supraveghere
postprocedurală, fără intervenţii suplimentare;
• 1 caz de cefalee cu durată de câteva ore, atribuită tot procedurii de anestezie;
• Niciun caz de iritaţie tegumentară sau arsură tegumentară. Aplicarea TENS a fost foarte
bine tolerată de toţi pacienţii;.
• 2 cazuri de pacienţi, un bărbat cu scleroză multiplă şi o femeie cu cu traumatism
vertebromedular, care au refuzat evaluarea urodinamică postprocedurală.

67
 Ep. de
incon-
Nivelul Medicatie tinenta
Nr. leziunii Data Deficit Modalitate tulburari in ult.
crt Sex Varsta Boală neurol. dg. motor urinare urinare Data 2 zile UHN
Inkontan
15 mg
S1 F 45 SM N/A 1993 Parapareza CIC 3cp/zi N/A 8 NU
Inkontan
15 mg
S2 B 66 TVM T7-T8 2015 Paraplegie CIC 2cp/zi N/A 16 NU
NU a
S3 F 43 TVM C3-C4 2007 Tetrapareza CIC tolerat NU 16 NU
NU a
S4 F 67 TVM L4-L5 2010 NU CIC tolerat NU 23 NU
NU a
S5 F 28 SM N/A 2012 Parapareza CIC tolerat NU 8 NU
Inkontan feb-
15 mg mai
S6 F 67 TVM T12 2013 Parapareza CIC 3cp/zi 2016 8 NU
apr-
Vesicare 10 iun
S7 F 53 TVM S3-S4 2014 Parapareza CIC + N mg 1cp/zi 2016 8 NU
apr-
Driptane 3 iun
S8 F 39 TVM C4-C6 2012 Tetraplegie CIC cp/zi 2016 6 NU
feb-
Driptane 3 mai
S9 F 56 TVM L1-L2 2013 Parapareza S. UV cp/zi 2016 N/A NU
mai-
Betmiga 50 iul
S10 B 50 SM N/A 1993 Tetrapareza CIC mg 1 cp/zi 2016 2 NU
ian-
Inkontan aug
S11 B 46 TVM C5-C6 2000 Parapareza CIC 15 2cp/zi 2016 3 NU
Inkontan ian-
15 mg iun
S12 B 30 TVM T5-T6 2011 Tetraplegie CIC 3cp/zi 2016 8 NU
68
NU a
S13 B 33 SM N/A 2010 Tetrapareza CIC tolerat NU 0 NU
 Inkontan
15 mg
S14 F 49 TVM N/A Paraplegie CIC 2cp/zi N/A 4 NU
Inkontan feb-
15 mg aug
S15 F 59 SM N/A 1995 Parapareza CIC 2cp/zi 2016 1 NU
Vesicare/
S16 F 24 TVM C6-C7 2009 Tetrapareza CIC Inkontan N/A 7 NU
S17 F 76 TVM C4-C5 2012 Tetrapareza CIC Oxibutinina N/A 9 NU
NU a
S18 F 54 SM N/A 2010 Parapareza CIC tolerat NU 0 NU
T11- NU a
S19 F 32 TVM T12 2015 Paraplegie CIC tolerat NU 6 NU
Inkontan Mai-
15 mg iun
S20 B 31 TVM T8-T9 2001 Paraplegie CIC 2cp/zi 2016 9 NU
Driptane 3 2010- GR
cp/zi, mai II
S21 F 33 TVM T11-L1 2001 Paraplegie CIC Inkontan 2016 6 Bilat.
ian-
Driptane, aug
S22 B 46 TVM C6-C7 2015 Paraplegie CIC Oxibutinina 2016 9 NU
Tabelul X: datele demografice şi clinice generale ale pacienţilor încluşi în studiul de faţă. Analiza acestor
date este prezentată în graficele următoare.

VIII.1.1.a. Distribuţia pacienţilor din lotul studiat în funcţie de sex (Figura 6).
În lotul de pacienţi incluşi în studiul de faţă predomină femeile (59%). Trebuie menţionat,
însă, că 3 dintre acestea au fost paciente diagnosticate cu scleroză multiplă. Scăzându-le pe
aceste, număr de pacienţi cu detrusor hiperactiv şi traumatism vertebromedular este relativ acelaşi
pentru femei şi bărbaţi, chiar dacă datele statistice dau o predominenţă neta a sexului masculin
printre pacienţii cu TVM. Datele pot fi interpretate în sensul unei complianţe mai mari a
pacienţilor care au prezentat infecţii urinare şi nu au putut fi incluşi în studiu a arătat o
predominenţă netă a celor de sex masculin. Datele pacienţilor care nu au putut fi incluşi în studiul
de faţă din cauza infecţiilor urinare cronice şi a complicaţiilor acestora nu au fost analizate.

69
 Femei 13

Bărbaţi 9

Figura 6 . Distribuţia pe sexe a pacienţilor studiaţi

VIII.1.1.b. Distribuţia pacienţilor din lotul studiat în funcţie de vârstă (Figurile 7, 8, 9)

Vârsta medie a pacienţilor din studiu a fost de 46 de ani. Vârsta minimă a fost de 24 de ani, iar
cea maximă de 76 de ani. Mediana a fost 46. Pentru cele 13 femei, analiza datelor în ceea ce
priveşte vârsta este prezentată mai jos. Pentru pacienţii de sex masculin, datele demografice sunt
prezentate în Figura 9.

70
 45 Figura 7: Distribuţia lotului în funcţie de
66
43 vârstă
67
28
67
53 varsta medie 46.68182
39
56
50 varsta max. 76
46
30
33 varsta min. 24
49
59
24
76
54
32
31
33
46

Figura 8: Distribuţia pacienţilor de sex feminin în funcţie de vârstă

45
43
67
varsta medie 49.23076923
28
varsta max. 76
67
varsta min. 28
39
56
49
59
24
76
54
33

71
Figura 9: Distribuţia pacienţilor de sex masculin în funcţie de vârstă

66
53
50
46 varsta medie 43
30 varsta max. 66
33 varsta min. 30
32
31
46

VIII.1.2. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punct de vedere clinic.
VIII.1.2.a. Distribuţia lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al
patologiei neurologice de bază

Lotul de pacienţi incluşi în studiu a cuprins 17 pacienţi cu TVM cervical sau toracal şi 5 pacienţi
cu scleroză multiplă (Figura 10). Numărul mic de pacienţi cu scleroză multiplă face aproape
imposibilă o analiză a răspunsului terapeutic în corelaţie cu această patologie. Pe de altă parte,
numărul redus de subiecţi cu scleroză multiplă incluşi în studiul de faţă se poate explica şi
printr-o reticenţă mai mare a acestor pacienţi în a-şi recunoaşte unele dintre semnele bolii, cele
urinare fiind un exemplu în acest sens. În plus, pacienţii cu scleroză multiplă, cel puţin în ţara
noastră, au o reticenţă destul de mare în ceea ce priveste aplicarea stimulării electrice, ceea ce a
făcut ca unii dintre aceştia, deşi eligibili pentru studiu, să nu îşi dea acordul pentru participare.

72
Figura 10. Distribuţia
pacienţilor în funcţie de
patologie

Scleroza multipla 5

TVM 17

VIII.1.2.b Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

tipului de deficit motor

Majoritatea pacienţilor (65%) au prezentat deficit de tip paraplegic, cu afectarea forţei musculare
la nivelul membrelor inferioare.

73
Figura 11: Distribuţia pacienţilor în funcţie de gradul de deficit motor

* De mentionat, o femeie cu TVM toracal şi fenomene de detrusor hiperactiv, dar fără deficit
motor din punct de vedere neurologic

VIII.1.2.c. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

modului de evacuare al urinii
Din cei 22 de pacienti, 21 (95%) efectuau zilnic cateterizari urinare curate (CIC), in afara de o
persoana cu parapareza secundara unui TVM lombar, care era purtatoare de sonda urinara.

VIII.1.2.d. Caracterizarea lotului de pacienți incluși în studiu din punctul de vedere al

prezenţei ureterohidronefrozei
In procent similar, 21 din cei 22 pacienti (95%) nu prezentau ureterohidronefroza (UHN),
exceptand o femeie cu TVM la nivel T11-L1, diagnosticata cu UHN de grad 2.

VIII.1.2.e. Caracterizarea lotului de pacienți incluși în studiu din punctul de vedere al

tratamentului medicamentos cu anticolinergice (Figura 12)
16 din cei 22 de pacienti studiati (73 %) se aflau sub tratament medicamentos pentru tulburarile
micționale (Inkontan, Vesicare sau Driptane), restul netolerând tratamentul cu antimuscarinice.

74
Figura 12

VIII.1.2.f. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

prezenţei pierderilor urinare între cateterizări (Figura 13)
8
16
16
23
8
8
8
6

2
3
8
0
4
1
7
9
0
6
9
6
9
N/A

Figura 13. Reprezentarea grafică a episoadelor de incontinenţă la pacienţii studiaţi

Majoritatea pacienţilor au prezentat pierderi între cateterizări. Acesta a fost şi principalul motiv pentru
care au dorit tratamentul cu toxină botulinică. Incontinenţa între cateterizări creşte impactul social şi
psihologic al afectării urinare, ducând la tendinţa de izolare, de refuz al comunicării; duce, de asemenea, la
creşterea costurilor pentru îngrijire. Cu excepţia a 2 pacienţi (10%), plus încă un altul care nu a putut oferi
informaţii obiective, toţi prezentau pierderi urinare între cateterizări (documentate pentru ultimele 2 zile
calendaristice anterioare prezentării).

75
 VIII.1.3 Distribuţia subiecţilor în funcţe de date urodinamice

În Tabelul XI sunt prezentate datele rezultate la evaluarea urodinamică iniţială a subiecţilor din
studiu.

Tabelul XI. Datele evaluării urodinamice iniţiale şi ale evaluărilor de calitatea vieţii pentru
pacienţii incluşi în studiu

Data
Pierderi injectare Scor Scor Scor
Nr in timpul toxina OAB Scor QOL perceptie
subiect VR VM PDmax. RV umplerii botulinica q QOL q VAS OAB
(1-fara
probleme
-> 6-f
(cm (presc. multe
(ml) (ml) H2O) (ml) (DA/NU) /ext.) (CVDSU) probleme)
DA -
S1 115 164 44 130 34 ml 03.08.2016 19/38 5 6 4
DA -
S2 170 202 95 190 12 ml 13.07.2016 28/56 7 9 5
DA -
S3 74 91 54 59 32 ml 19.07.2016 36/69 7 10 5
DA -
S4 210 225 23 172 53 ml 19.07.2016 32/61 7 10 5
DA -
S5 180 197 53 197 30 ml 03.08.2016 17/39 5 5 3
DA -
S6 190 224 32 189 35 ml 11.08.2016 24/46 6 5 5
DA -
S7 136 197 27 171 26 11.08.2016 24/48 6 6 4
S8 407 436 33 436 NU 16.08.2016 22/60 6 7 5
DA -
S9 103 121 15 79 42 ml 02.11.2016 20/30 7 7 5
S10 421 457 10 457 NU 13.09.2016 18/60 6 8 5
DA - 5
S11 170 379 58 374 ml 13.09.2016 24/37 6 9 5
DA -
S12 480 499 18 392 100 ml 15.09.2016 36/64 7 10 6
S13 306 416 55 359 NU 19.09.2016 23/51 5 6 5
DA - 5
S14 128 325 14 320 ml 19.09.2016 19/20 5 5 4
75 155 22 147 DA - 8 28.09.2016 20/42 6 8 4

76
S15 ml
S16 62 180 48 180 NU 28.09.2016 27/63 9 7 5
DA -
S17 119 140 18 90 50 ml 28.09.2016 18/29 6 9 4
S18 245 250 5 250 NU 05.10.2016 18/33 6 9 5

S19 260 651 32 651 NU 05.10.2016 12/51 6 6 3

S20 234 263 54 110 NU 12.10.2016 30/69 7 10 5
S21 200 264 97 264 NU 12.10.2016 24/65 7 10 5
DA -
S22 284 318 36 293 25 ml 26.10.2016 26/56 6 9 5

VR = volum reflex, VM = capacitate cistometrică maximă, PDmax = presiunea maximă în detrusor, RV =

volum rezidual, RV= volum rezidual QOL=calitatea vieții, VAS=scala vizuală analoagă

La evaluarea iniţială toţi pacienţii au beneficiat de studiu de urodinamică, determinandu-se

volumele reflex şi maxim, precum şi presiunea maxima de la nivelul detrusorului (mmH2O).
Rezultatele obţinute sunt prezentate în graficele următoare.

VIII.1.3.a. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

datelor urodinamice iniţiale – volumul reflex (Figura 14)
Majoritatea pacienţilor au avut un volum reflex iniţial cuprins între 100 şi 300 ml (68%);
3 pacienţi au avut volum reflex mai mic de 100 ml, iar 4 au avut volum reflex mai mare de 300
ml. Cel mai mare volum reflex înregistrat în lotul studiat a fost de 480 ml, la un pacient cu
leziune vertebromedulară la nvel T6, iar cel mai mic 62 m, la o pacientă cu leziune medulară la
nivelul C6.
Nu s-a găsit corelaţii între volumul reflex şi boala neurologică subiacenă; la pacienţii cu leziune
medulară, în lotul studiat, nu s-a identificat nicio corelaţie cu nivelul lezinii neurologice.

77
Figura 14. Distribuţia pacienţilor în funcţie de volumul reflex obţinut la evaluarea urodinamică

115
170 Vol. reflex (medie) 207.6818182
74 Vol. reflex min. 62
210 Vol. reflex max. 480
180
190
136 Volum măsurat in ml.
407
103
421
170
480
306
128
75
62
119
245
260
234
200
284

VIII.1.3.b. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

datelor urodinamice iniţiale – volumul maxim (capacitatea cistometrică maximă)
(Figura 15)
La măsurarea volumului maxim al vezicii urinare, valoarea maximă înregistrată a fost 651 ml, la
o pacientă cu traumatism vertebromedular sub nivelul T6, iar valoarea cea mai mică a fost 91 ml,
la o pacientă cu TVM nivel C4. Nici in cazul acestui parametru nu s-au găsit corelaţii cu boala
neurologică, sau cu nivelul leziunii. De asemenea, nici vechimea suferinţei nu pare să influenţeze
parametrul măsurat. 32% dintre pacienţi au avut un volum vezical măsurat maxim cuprins între
100 şi 200 ml, 30% dintre pacienţi au avut un volum vezical maxim cuprins între 200 şi 300 ml,
36% au avut peste 300 ml, iar un singur pacient a avut un volum maxim vezical sub 100 ml.

78
Figura 15 Distribuţia pacienţilor în funcţie de volumul maxim obţinut la evaluarea urodinamică

164
202 Vol. maxim (medie) 279.7272727
91 Vol. maxim min. 91
225 Vol. maxim max. 651
197
224
197 Volum măsurat în ml.
436
121
457
379
499
416
325
155
180
140
250
651
263
264
318

VIII.1.3.c. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

datelor urodinamice iniţiale – presiunea maximă în detrusor (Figura 16)

In ceea ce priveşte presiunea maximă în detrusor, valoarea medie a acesteia a fost de 38 mmH2O;
valoarea maximă înregistrată a fost de 97 mmH2O, la o pacientă cu TVM cu nivel lezional sub
T6, iar valoarea minimă a fost 5 mmH2O, fiind măsurată la o pacientă cu TVM, tot cu nivel
lezional sub T6.
Nici pentru acest parametru urodinamic nu a fost posibilă identificarea unor corelatii ale valorii
sale cu patologia neurologică sau cu nivelul lezional.

79
Figura 16. Distribuţia pacienţilor în funcţie de presiunea maximă în detrusor obţinută la evaluarea
urodinamică

44
95 Pdet. max. (medie) 38.31818182
54 Pdet. maxima min. 97
23 Pdet. maxima max. 5
53
32
27 Presiune măsurată în mmH2O
33
15
10
58
18
55
14
22
48
18
5
32
54
97
36

VIII.1.3.d. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

datelor urodinamice iniţiale – volumul rezidual (Figura 17)
Volumul rezidual maxim înregistrat a fost de 651 ml la o pacientă cu TVM având nivel lezional
sub T6, iar cel minim de 59 ml la o pacientă cu TVM, nivel lezional C4; nu a existat corelaţie cu
nivelul lezional, ceilalţi subiecţi cu nivel lezional cervical având volume reziduale mai mari.
De menţionat, toţi pacienţii studiaţi prezentau reziduu la finalul golirii vezicale, în
cantităţi considerate semnificative (peste 50 ml) în toate cazurile, poate doar cu o excepţie la care
volumul determinat a fost de 59 ml.

80
Figura 17. Distribuţia pacienţilor în funcţie de volumul rezidual obţinut la evaluarea urodinamică

130
190 Reziduu vez (medie) 250.4545455
59 Reziduu vez min. 59
172 Reziduu vez max. 651
197
189
171 Volum măsurat în ml.
436
79
457
374
392
359
320
147
180
90
250
651
110
264
293

VIII.1.3.e. Caracterizarea lotului de pacienţi incluşi în studiu din punctul de vedere al

pierderilor de urină în timpul umplerii vezicale (Figura 18)

Pierderile de urină în timpul umplerii vezicale au fost prezente la doua treimi dintre pacienţi, cea
mai mare pierdere măsurată fiind de 100 ml, iar cea mai mică de 5 ml. 8 pacienti nu au înregistrat
pierderi în timpul umplerii. 57% dintre cei la care s-au înregistrat pierderi, au prezentat valori
mari, de peste 30 ml. Nu s-au putut determina corelaţii cu nivelul lezional.

81
Figura 18. Distribuţia pacienţilor în funcţie de pierderile vezicale în timpul umplerii vezicale în perioada
injectării.

14 (64%) din cei 22 de pacienţi au prezentat 34

totodată pierderi in timpul umplerii vezicale. 12
32
53
30
35
26
42
5
100
5
8
50
25

Volum măsurat în ml.

Dintre pacienţii cu scleroză multiplă, la 2 nu s-au înregistrat pierderi, în schimb, ceilalţi 3 au

prezentat pierderi în timpul umplerii vezicale. Desigur, numărul de pacienţi este mult prea mic
pentru a putea caracteriza în vreun fel modificările de tip detrusor hiperreflex la această categorie
de pacienţi.

VIII.1.4. Distribuţia pacienţilor în funcţie de evaluarea calităţii vieţii

Din punct de vedere subiectiv cu privire la problema urologica, scorurile de percepţie

OAB au fost în majoritate peste medie (scala analogica ascendentă cu 1 însemnând fără
probleme, iar 6 cu foarte multe probleme). Astfel, problemele privitoare la vezica neurologică au
fost apreciate iniţial ca fiind medii (scor 3) de numai 3 pacienţi (9%), pe când ceilalţi le-au
considerat semnificative, majoritate, adică 64% considerându-le numeroase (scor 5).

82
De menţionat, niciunul dintre subiecţi nu a oferit un scor inferior (1 (fără probleme) sau 2)
(Figura 19).

Figura 19: Distribuţia pacienţilor în funcţie de scorurile privind calitatea vieţii

4
5
5
5
3
5
4
5
5
5
5
6
5
4
4
5
4
5
Scor Nr. pacienti
3
5
5
5
3 2

4 5

5 14

6 1

83
 VIII.2. Caracterizarea comparativă a celor două loturi, A de studiu şi B martor, din
punctul de vedere al parametrilor urodinamici determinaţi postacut, după injectare şi
stimularea electrică, respectiv după injectare.
În tabelele de mai jos, XII şi XIII, sunt prezentate valorile comparative ale parametrilor
urodinamici obţinuţi la pacienţii din cele două loturi, înainte de tratament şi postprocedural.
În ambele loturi a existat câte un pacient care a refuzat evaluarea urodinamică post
tratament din motive personale. La o primă privire, nu se constată diferenţe importante între
parametrii urodinamici ai celor două loturi şi nici o anumită tendinţă de evoluăie a cestora, care
să permită o concluzie.
În lotul martor, care a fost injectat cu toxină botulinică, se observă o tendinţă imediată
postinjectare de scădere a volumul reflex la 7 dintre cei 10 pacienţi rămaşi la evaluarea finală,
fără ca scăderea să fie în general semnificativă (cu excepţia unui singur pacient).

Tabel XII. Parametrii urodinamici determinaţi postprocedural la pacienţii din lotul martor (cu tratament
cu o singură doză de toxină botulinică OnabotA 200UI)
Nr. Pac. Sex VR1 VR2 VM1 VM2 PD1 PD2 VRz1 VRz2 P1 P2
1 S1 Fsm 115 144 164 183 44 37 130 143 34 40
2 S2 B 170 154 202 192 95 76 190 192 12 0
3 S4 F 210 179 225 194 23 17 172 110 53 84
4 S8 F 407 342 436 372 33 40 436 372 0 0
5 S9 F 103 117 121 186 15 8 79 186 42 0
6 S11 B 170 67 379 116 58 36 374 66 5 50
7 S14 F 128 NU 325 NU 14 NU 320 NU 5 NU
8 S15 Fsm 75 80 155 176 22 29 147 145 8 31
9 S17 F 119 118 140 156 18 16 90 89 50 67
10 S20 B 234 224 263 284 54 63 110 184 0 3
11 S22 B 284 252 318 306 33 33 293 293 25 0
VR1= volumul reflex iniţial VR2=volumul reflex postprocedural VM1= volumul maxim inițial
VM2= volumul maxim postprocedural PD1= presiunea max.detrusor iniţial PD2= presiunea max
detrusor postprocedural VRz1= volumul rezidual iniţial VRz2= volumul rezidual postprocedural
P1=pierderi în timpul umplerii iniţial P2=pierderi postprocedural Fsm/Bsm = pacient de sex feminin/
masculin diagnosticat cu scleroză multiplă. Volumele au fost măsurate în ml, presiunea în cm H2O.

84
Volumul maxim (capacitatea cistometrică maximă) a înregisrat o evoluţie imediată foarte
inconsistentă pentru diferiţii pacienţi.
Presiunea maximă înregistrată la nivelul muşchiului detrusor a avut, în general, o tendinţă de
scădere la majoritatea pacienţilor (70%), corelându-se cu cresterea volumului reflex.
Volumul rezidual s-a modificat aleator la diferiţii pacienţi; acelaşi pacient care a prezentat o
scădere importantă a volumului reflex, la care apare prima senzaţie de micţiune, a prezentat, de
asemenea, şi o scădere semnificativă a volumului rezidual, precum şi cresterea pierderilor de
urină în timpul umplerii vezicii. S-a obţinut o reacţie paradoxală, care necesită reevaluarea
pacientului. În ceea ce priveşte volumul pierderilor urinare în timpul fazei de umplere a vezicii,
s-a observat ca 40% dintre ei nu au mai înregistrat pierderi.
În ceea ce priveşte lotul A, care a fost tratat cu injectare de toxină botulinică, urmată de
stimulare electrică transcutană a nervului tibial posterior, compararea în evoluţie a paramerilor
urodinamici arată următoarele (Tabel XIII):
• Se constată o uşoară tendinţă de scădere a volumului reflex la care apare prima senzaţie
de urinare la 60% dintre pacienţi (scăderile inregistrate au variat în intervalul 5-30 ml, cu o
singură excepţie, care a fost de 120 ml; la cealalţi 40% s-au inregistrat creşteri care variază
destul de mult, cu 20 ml până la 100 ml);
• Volumul maxim (capacitatea cistometrică maximă) a prezentat atât creşteri, de până la 70
ml, cât şi scăderi, unero importante, de peste 100 ml, neevidenţiindu-se o tendinţă care să
poată fi interpretată;
• Presiunea maximă în detrusor a înregistrat, însă, o scădere care a variat între 1 şi 26
mmH2O la 70% dintre pacienţi; la un pacient presiunea a rămas nemodificată.
• Volumul rezidual a scăzut la 4 pacienţi din cei 10 rămaşi la evaluarea finală, unul dintre ei
prezentînd chiar scădere importantă, dar şi creşterea relativ importantă a cantităţii de urină
pierdută în timpul umplerii vezicale (cu 44 ml).
• 80% dintre pacienţi fie au prezentat scăderea pierderilor, fie nu aveau pierderi (conform
anamnezei şi calendarului micţional) şi acestea nu au apărut după tratament; 1 pacient a
prezentat totuşi pierdere în cantitate mică după tratament, deşi anamnestic nu avea, iar un alt
pacient a prezentat o creştere a pierderii.

85
Tabel XII. Parametrii urodinamici determinaţi postprocedural la pacienţii din lotul de studiu (cu
tratament cu o singură doză de toxină botulinică OnabotA 200UI şi stimulare electrică de nerv tibial
posterior în acut)
Nr. Pac. Sex VR1 VR2 VM1 VM2 PD1 PD2 VRz1 VRz2 P1 P2
1 S3 F 74 94 91 112 54 56 59 88 32 24
2 S5 Fsm 180 69 197 86 53 87 197 12 30 74
3 S6 F 190 293 224 321 32 21 189 306 35 15
4 S7 F 136 166 197 187 27 26 171 168 26 19
5 S10 Bsm 421 NU 457 NU 10 NU 457 NU 0 NU
6 S12 B 480 454 499 493 18 7 392 493 100 0
7 S13 Bsm 306 301 416 378 55 46 359 276 0 0
8 S16 F 62 53 180 70 48 40 18 70 0 0
9 S18 F 245 236 250 245 5 5 250 245 0 0
10 S19 F 260 150 651 507 32 12 651 507 0 0
11 S21 F 200 287 264 371 97 71 264 362 0 0
VR1= volumul reflex iniţial VR2=volumul reflex postprocedural VM1= volumul maxim iniţial
VM2= volumul maxim postprocedural PD1= presiunea max.detrusor iniţial PD2= presiunea max
detrusor postprocedural VRz1= volumul rezidual iniţial VRz2= volumul rezidual postprocedural
P1=pierderi în timpul umplerii iniţial P2=pierderi postprocedural Fsm/Bsm = pacient de sex feminin/
masculin diagnosticat cu scleroză multiplă. Volumele au fost măsurate în ml, presiunea în cm H2O.

Comparând evoluţia parametrilor urodinamici care au constituit obiectivele acestui studiu,

la cele două subloturi de pacienţi, s-au obţinut, în general, rezultate neconcludente pentru
susţinerea ipotezei de lucru. Aceste rezultate sunt prezentate mai jos.

Volumul reflex (Figura 20)

Modificările de volum reflex în cele două subloturi sunt aleatorii, prezentînd atât creşteri, cât şi
scăderi ale acestuia. Nu există o diferenţă semnificativă clară între lotul A şi lotul B. Se observă,
totuşi, o tendinţă clară de creştere generală a valorii acestui parametrul la sublotul cu terapie
combinată, chiar dacă această creştere nu este una semnificativă din punct de vedere statisc. În
acelaşi timp, la sublotul tratat doar cu injectare de toxină botulinică, deşi există variaţii aleatorii
ale parametrului după injectare, tendinţa generală este una staţionară. De altfel, efectul toxinei

86
botulinice injectate în detrusor pentru OnabotA este cunoscut că se instalează cel mai devreme
într-o săptămână.

Se poate concluziona existenţa posibilă a unui efect facilitator al aplicării TENS după
injectarea de toxină botulinică în detrusor, în sensul întârzierii apariţiei primei contracţii reflexe a
detrusorului, respectiv a primei senzaţii de micţiune în timpul fazei de umplere. Efectul apare clar
mai repede, comparativ cu pacienţii din sublotul B la care această tendinţă nu se observă imediat
postprocedural.

Figura 20. Evoluţia postprocedurală a parametrului Volum reflex în cele două subloturi. Analiza
comparativă a tendinţei de evoluţie.

87
Volumul maxim (Figura 21)

Şi modificările obţinute pentru parametrul capacitate cistometrică maximă (Volum maxim) la

care se produce micţiunea sunt dificil de analizat, mai ales în condiţiile unor loturi foarte mici de
pacienţi neomogeni. În timp ce, pentru sublotul A, tendinţa de scădere, deşi mică, a volumului
maxim la care se produce urinarea, este evidentă, pentru lotul B această tendinţă este abia
schiţată. Diferenţa privind modul de răspuns al pacienţilor la cele două terapii propuse este clară,
dar necesită evaluări ulterioare, pe un număr mai mare de pacienţi, pentru a identifica, eventual,
în ce măsură, localizarea leziunilor neurologice poate influenţa modul de răspuns la terapie.

88
Figura 21. Evoluţia postprocedurală a parametrului Volum maxim în cele două subloturi. Analiza
comparativă a tendinţei de evoluţie

Presiunea maximă în detrusor (Figura 22)

Tendinţa parametrului Presiune maximă în detrusor la sublotul A este de scădere semnificativă

după aplicarea terapiei combinate. În acelaşi timp, la sublotul B, cu monoterapie, deşi
modificările sunt nesemnificative statistic, tendinţa este de uşoară creştere, posibil motivată în
context psihologic. Însă, tendinţa de creştere a fost dată mai ales de creşterea de presiune
înregistrată la pacienţi cu TVM peste nivelul T6, mai numeroşi în lotul B (4 faţă de 2 în lotulA) şi

89
cu grad lezional mai mare, la care fenomenul de disautonomie, deşi nemanifest clinic, ar putea
explica această creştere.

Figura 22. Evoluţia postprocedurală a parametrului Presiune maximă în detrusor în cele două subloturi.
Analiza comparativă a tendinţei de evoluţie

Pierderile (în ml) în timpul fazei de umplere a vezicii urinare (Figura 23)

Acest parametru se măsoară în timpul urodinamiei, evaluând pierderea ce se produce în timpul

umplerii vezicii cu apă. La sublotul A, deşi există cazuri individuale de scădere semnificativă a
acestor pierderi, tendinţa generală este una staţionară. Pentru sublotul B, se înregistrează aceeaşi
tendinţă staţionară. Nu par să existe diferenţe între cele două subloturi.

90
Figura 23. Evoluţia postprocedurală a parametrului Presiune maximă în detrusor în cele două subloturi.
Analiza comparativă a tendinţei de evoluţie

Volumul rezidual (Figura 24)

Deşi volumul rezidual nu a constituit un obiect de urmărit al acestui studiu în particular, iar în
general nu este un obiectiv al tratamentului cu toxină botulinică injectată în detrusor, am analizat
şi datele înregistrate ale acestui parametru. Dacă, pentru sublotul A se constată o tendinţă de

91
evoluţie relativ staţionară a acestui volum, pentru pacienţii din lotul B tendinţa a fost de creştere
uşoară, nesemnificatovă. Diferenţele dintre cele două loturi nu pot fi interpretate ca semnificative.

Figura 24. Evoluţia postprocedurală a parametrului Volum rezidual în cele două subloturi. Analiza
comparativă a tendinţei de evoluţie

92
 CONCLUZII

1. Studiul prezentat este unul clinic prospectiv. Ipoteza de lucru a constituit-o demonstrarea
efectului facilitator al aplicării stimulării electrice de suprafaţă a nervului tibial posterior
(PNTS) asupra efectului injecţiei intradetrusoriale cu toxină botulinică, în sensul instalării
mai rapide şi al obţinerii unui efect mai intens.
2. Studiul s-a desfăşurat pe un lot mic şi relativ neomogen de pacienţi cu detrusor hiperactiv
neurogen apărut în condiţiile a două boli neurologice centrale: scleroza multiplă, respectiv
traumatismul vertebromedular.
3. Pacienţii incluşi în studiu şi-au exprimat acordul scris pentru participarea la studiu, pentru
evaluările clinice şi paraclinice efectuate şi pentru tratamentul aplicat; de asemenea, au fost
de acord cu utilizarea în scop ştiinţific a datelor colectate.
4. După analiza iniţială, pacienţii au fost împărţiţi aleator în două subloturi şi au primit
tratament cu toxină botulinică, respectiv terapie combinată cu toxină botulinică şi stimulare
electrică. Postprocedural, pacienţii au fost reevaluaţi urodinamic.
5. Rezultatele obţinute nu permit concluzii clare, cu semnificaţie ştiinţifică din cauza
dimensiunii loturilor şi neomogenităţii lor marcate.
6. Studiul demonstrează existenţa a unui efect facilitator al aplicării TENS după injectarea
de toxină botulinică în detrusor, în sensul întârzierii apariţiei primei contracţii reflexe a
detrusorului, respectiv a primei senzaţii de micţiune în timpul fazei de umplere.
7. De asemenea, se poate observa tendinţa parametrului Presiune maximă în detrusor la
sublotul A de scădere semnificativă după aplicarea terapiei combinate.
8. Nu s-au observat diferenţe între cele două loturi în ceea ce priveşte evoluţia în regim acut
a celorlalţi parametrii urodinamici.
9. Se poate concluziona că aplicarea TENS la nivelul nervului tibial posterior în experiment
acut are un efect facilitator al instalării efectului injecţiei intraderusoriene cu toxină
botulinică. Sunt necesare studii ulterioare, pe loturi mai mari şi mai omogene de pacienţi, cu
aplicarea de stimulări repetate, pentru a putea demonstra acest efect facilitator şi a determina
un protocol de tratament adaptat diferitelor patologii particulare.

93
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P Ulmsten U, Van Kerrebroeck Ph,

Victor A, Wein A. The standardization of terminology of lower urinary tract function.
Neurourol Urodynam 2002; 21: 167-178.
2. Abrams P. Describing bladder storage function: overactive bladder syndrome and
detrusor overactivity. Urology 2003 Nov;62(5 Suppl 2):28-37;
3. Amarenco G., Sheikh Ismael S., Even-Schneider A., Raibaut P., Demaille-Wlodyka
S., B. Parratte, Kerdraon J. Urodynamic effect of acute transcutaneous posterior tibial
nerve stimulation in overactive bladder. J Urol. 169(6,2003):2210-5. DOI:
10.1097/01.ju.0000067446.17576.bd
4. Andersson KE; Storage and voiding symptoms: pathophysiologic aspects. Urology
2003 Nov;62(5 Suppl 2):3-10
5. Andersson KE; Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol
2004 Jan;3(1):46-53;
6. Andersson KE; New pharmacologic targets for the treatment of the overactive
bladder: an update. Urology 2004 Mar;63(3 Suppl 1):32-41
7. van Balken, M. R., Vandoninck, V., Gisolf, K. W. H., Vergunst, H., Kiemeney, L. A.
L. M., Debruyne, F. M. J. et al: Posterior tibial nerve stimulation as neuromodulative
treatment of lower urinary tract dysfunction. J Urol, 166: 914, 2001
8. Blake C; Abrams P. Noninvasive techniques for the measurement of isovolumetric
bladder pressure. J Urol 2004 Jan;171(1):12-9 (ISSN: 0022-5347)
9. Braddom LR; Physical Medicine and Rehabilitation, 3rd edition, USA, Elsevier, 2007
10. Burton C, Sajja A, Latthe PM. Effectiveness of percutaneous posterior tibial nerve
stimulation for overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Neurourol
Urodyn. 2012 Nov;31(8):1206-16. doi: 10.1002/nau.22251. Epub 2012 May 11
11. Calomfirescu N, Manu-Marin A.V. Urodinamica si NeuroUrologie. Editura
Academiei Romane, 2004. ISBN: 973-27-1109-4
12. Cardenas DD, Mayo ME; Management of bladder dysfunction. In: Braddom LR;
Physical Medicine and Rehabilitation, 3rd edition, USA, Elsevier, 2007: 617 - 637

94
13. Cardozo LD; Biofeedback in overactive bladder. Urology 2000 May;55(5A
Suppl):24-8;
14. Carriere Beate Pelvic floor treatment of incontinence and other urinary dysfunctions
in men and women. In: Umphred DA. Neurological Rehabilitation. 6th edition, USA,
Philadelphia. Elsevier 2013: 895-921
15. Chaikin DC; Blaivas JG ; Voiding dysfunction: definitions. Curr Opin Urol 2001
Jul;11(4):395-8
16. Claudel A, Rolando T. Lazaro, Wolfe G, Janet Marie Adams JM;
Electrophysiological Testing and Electrical Stimulation in Neurological
Rehabilitation. In: Umpfred Neurological Rehabilitation, 6th edition, USA
Philadelphia, Elsevier Mosby 2013: 1007 - 1037
17. Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, Lam W, Daniell G, Heesakkers
J, Haag-Molkenteller C. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with
urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-
blind, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):742-50. doi:
10.1016/j.eururo.2011.07.002. Epub 2011 Jul 13.
18. Debruyne FM;Heesakkers JP; Clinical and socioeconomic relevance of overactive
bladder. Urology 2004 Mar;63(3 Suppl 1):42-4;
19. Fall, M., Carlsson, C. A., and Erlandson, B. E. Electrical Stimulation in Interstitial
Cystitis. J.Urol. 1980; 123(2):192-5.
20. Fall, M. and Lindstrom, S.: Electrical stimulation. A physiologic approach to the
treatment of urinary incontinence. Urol Clin North Am, 18: 393, 1991
21. Finazzi-Agrò E, Petta F, Sciobica F, Pasqualetti P, Musco S, Bove P; Percutaneous
tibial nerve stimulation effects on detrusor overactivity incontinence are not due to a
placebo effect: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol. 2010
Nov;184(5):2001-6. doi: 10.1016/j.juro.2010.06.113. Epub 2010 Sep 20.
22. Garnett S; Abrams P; The natural history of the overactive bladder and detrusor
overactivity. A review of the evidence regarding the long-term outcome of the
overactive bladder. J Urol 2003 Mar;169(3):843-8;
23. Gaziev G, Topazio L, Iacovelli V, Asimakopoulos A, Di Santo A, De Nunzio
C, Finazzi-Agrò E. Percutaneous Tibial Nerve Stimulation (PTNS) efficacy in the
95
 treatment of lower urinary tract dysfunctions: a systematic review. BMC Urol. 2013
Nov 25;13:61. doi: 10.1186/1471-2490-13-61
24. Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V, Sievert KD, Thompson C, Lam W, Brin
MF, Jenkins B, Haag-Molkenteller C. Phase 3 efficacy and tolerability study of
onabotulinumtoxinA for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J
Urol. 2012 Jun;187(6):2131-9. doi: 10.1016/j.juro.2012.01.125. Epub 2012 Apr 12
25. Glasgow Caledonian University: A Pilot Trial of Transcutaneous Posterior Tibial
Nerve Stimulation for Bladder and Bowel Dysfunction în Older Adults în Residential
Care,2013.
https://www.rcn.org.uk/__data/assets/pdf_file/0017/512234/2013_RCN_research_6.3.
2.pdf
26. Haab F; Stewart L; Dwyer P; Darifenacin an M3 selective receptor antagonist is an
effective and well-tolerated once daily treatment for overactive bladder. Eur Urol
2004;45;420-429;
27. Hall JE, Guyton AC; Guyton and Hall. Textbook of Medical Physiology, 13 th edition,
USA Philadelphia Elsevier 2016
28. Herbison P; Hay-Smith J; Ellis G; Moore K; Effectiveness of anticholinergic drugs
compared with placebo in the treatment of overactive bladder:systematic review.BMJ
2003 Apr 19;326(7394):841-4;
29. Hunskar S, Burgio K, Diokno AC, Herzog AR, Hjalmas K, Lapitan MC.
Epidemiology. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A (eds). Incontinence.
Plymouth, UK . Health Publication Ltd 2002: 177.
30. Hunskar S, Arnold EP, Burgio K, Diokno AC, Herzog AR, Mallett VT.
Epidemiology and natural history of urinary incontinence. In: Abrams P, Khoury S,
Wein A (eds). Incontinence. Plymouth, UK . Health Publication Ltd 1999: 206.

31. Lagro-Janssen, Smits AJA, van Weel C. Women with urinary incontinence: self
perceived worries and general practitioners’ of knowledge of the problem. Br J Gen
Pract 1990; 40: 331-334.

96
32. Lacy, DB, Tepp, W., Cohen, A.C., DasGupta, B.R. & Stevens, R.C. Crystal structure
of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat Struct Biol.,
5(10):898-902, 1998.
33. Maggi S, Minicuci N, Langlois J, Pavan M, Enzi G, Crepalid G. Prevalence rate of
urinary incontinence in community-dwelling elderly women, the Veneto Study. J
Gerontol Med Sci 2001; 56A: M14.
34. McGuire, E. J., Shi-Chun, Z., Horwinski, E. R. and Lytton, B.: Treatment of motor
and sensory detrusor instability by electrical stimulation. J Urol, 129: 78, 1983
35. Melzack R, Wall PD: Pain mechanisms: a new theory. Science 1965; 150:971-979
36. Newman DK. How much society pays for urinary incontinence. Ostomy-Wound-
Manage 1997; 43: 18-25.
37. Nitti VW, Dmochowski R, Herschorn S, Sand P, Thompson C, Nardo C, Yan X,
Haag-Molkenteller C; EMBARK Study Group. OnabotulinumtoxinA for the
Treatment of Patients with Overactive Bladder and Urinary Incontinence: Results of a
Phase 3, Randomized, Placebo Controlled Trial. J Urol. 2017 Feb;197(2S):S216-
S223. doi: 10.1016/j.juro.2016.10.109. Epub 2016 Dec 22. PMID: 28012773
38. Norton C; OAB evidence from the patient’s perspective. Eur Urol Suppl 2(2003) 16-
22
39. Previnaire, J. G., Soler, J. M., Perrigot, M., Boileau, G., Delahaye, H., Schumacker, P.
et al: Short-term effect of pudendal nerve electrical stimulation on detrusor
hyperreflexia in spinal cord injury patients: importance of current strength. Paraplegia,
34: 95, 1996
40. Rekers H, Drogendijk AC, Valkenburg H, et al. Urinary incontinence in women from
35 to 79 years of age: prevalence and consequences. Eur J Gynecol Reprod Biol 1992;
43: 229-234.
41. Rovner ES; Wein AJ; Once-daily, extended-release formulations of antimuscarinic
agents in the treatment of overactive bladder: a review. Eur Urol 2002 Jan;41(1):6-14;
42. de Sèze M, Raibaut P, Gallien P, Even-Schneider A, Denys P, Bonniaud V, Gamé X,
Amarenco G. Transcutaneous posterior tibial nerve stimulation for treatment of the
overactive bladder syndrome in multiple sclerosis: results of a multicenter prospective

97
 study. Neurourol Urodyn. 2011 Mar;30(3):306-11. doi: 10.1002/nau.20958. Epub
2011 Feb 8.
43. Schulman C, Claes H, Matthijs. urinary incontinencein Belgium: a population-based
epidemiological survey. Eur Urol 1997; 32: 315-320.
44. Shenot PJ, Mark R: Intradetrusor onabotulinumtoxinA injection: how I do it?; The
Canadian Journal of Neurology;20(1); Febr 2013
45. Svebeda et al, Onset dynamics of type A botulinum neurotoxin-induced paralysis. J
Pharmacokinet Pharmacodyn, 35(3):251-67, 2008
46. Taub NA, Wolfe CD, Richardson E; Predicting the disability of first time stroke
sufferers at 1 year, 12-Month follow-up of a population based cohort in Southeast
England. Stroke, 25:352, 1994.
47. Tsuchida S, Noto H, Yamaguchi O; Urodynamic studies on hemiplegic patients after
cerebrovascular accident. Urology, 21, 315, 1983.
48. Van der, Pal F., van Balken, M. R., Heesakkers, J. P., Debruyne, F. M., and
Bemelmans, B. L. Percutaneous Tibial Nerve Stimulation in the Treatment of
Refractory Overactive Bladder Syndrome: Is Maintenance Treatment Necessary?
BJU.Int. 2006; 97(3):547-550.
49. Van Kerrebroeck PE; A treatment algorithm for the overactive bladder. BJU Int 1999
Mar;83 Suppl 2:29-30;
50. Voorham – van der Zalm PJ, Elzevier HW, Lycklama à Nijeholt GAB, Pelger RCM;
Simultaneous Sacral and Tibial Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation:
urodynamic evaluation. In Current Urology: Volume 1, 2007, 2; 77-80
51. Wade DT, Hewer RL; Outlook after an acute urinary stroke: urinary incontinence and
loss of consciousness compared in 532 patients. Quart J Med, 56,601, 1978.
52. Wein AJ; Diagnosis and treatment of the overactive bladder. Urology 2003 Nov;62(5
Suppl 2):20-7;
53. Wyndaele JJ; The overactive bladder. BJU Int 2001 Jul;88(2):135-40;
54. Yoshimura N; Chancellor MB; Current and future pharmacological treatment for
overactive bladder. J Urol 2002 Nov;168(5):1897-913;
55. http://www.allergan.com/products/urologics/index.htm
56. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336101.htm

98