PATOLOGIA MULTIFACTORIALA, EPIGENETICA SI MITOCONDRIALA

Identificarea importantei factorilor genetici in etiologia bolilor umane a dus la

clasificarea acestora in :
I. Boli provocate exclusiv de factori de mediu, negenetice
II.Boli multifactoriale
III.Boli genetice (monogenice si cromozomiale, mitocondriale) si epigenetice
BOLILE MULTIFACTORIALE
Bolile umane sunt cauzate de o multitudine de factori atat genetici cat si de
mediu. Diabetul zaharat, schizophrenia, malformatiile congenitale, boala cardiaca
ischemica sunt determinate de interactiuni intre factorii de mediu si cei genetici.
De regula factorii genetci determina o predispozitie catre boala, insa e necesara si
interventia factorilor de mediu pentru a transforma susceptibilitatea in afectiune.
Bolile care prezinta agrerare familiala dar nu poate fi recunoscut in familie un
pattern de transmitere mendelian - boala multifactoriala. Desi exista o
aglomerare de cazuri in familie, incidenta printre membrii familiei este de 2-4%,
comparativ cu 25-50% la cele determinate de mutatii intr-o singura gena.
Multifactorial
Nu toate bolile au transmitere mendeliana
Un caracter multifactorial prezinta 2 componente – Genetica (de obicei
poligenica)
- Factori de mediu
Interactiunea intre genele implicate in stabilirea unui caracter multifactorial –
EPISTAZIE
Trasaturi / caractere multifactoriale/poligenice :
- Inaltime
- Greutate
- Culoarea pielii

1
Exemple de afectiuni multifactoriale :
 Malformatii congenitale
- Defecte de tub neural
- Despicatura labiopalatina
- Stenoza pilorica
- Displazie congenitala de sold
 Bolile comune ale adultului
- Astm
- Schizofrenia
- Diabet zaharat
- Hipertensiunea arterial
- Boli cardiace comune
- Obezitatea

Fenotipul poligenic este determinat de expresia mai multor gene (situate in loci
diferiti) fiecare gena exercitand un effect aditiv (efectele genelor sunt cumulative,
nu exista rapoarte de dominanta / recesivitate.
Heritabilitatea unui caracter reprezinta proportia influentei factorilor genetici din
determinantii caracterului respectiv
Exemple Heritabilitate
Schizofrenia 85%
Astm 80%
Stenoza pilorica 75%
BIC 65%
HTAE 60%
Spina bifida 60%
DZ 40%

 Obezitatea
2
Afecteaza 5-15% din populatie, caracterizata prin cresterea masei de tesut adipos
si un IMC (G/inaltime2)>30%.

In aparitia obezitatii un rol major il are sistemul hipotalamus - leptina -

melanocortina
In formele comune de obezitate au fost identificate (prin studii genomice de tip
GWAS - genome wide association study) peste 400 variante alelice a 127 gene
implicate in producerea obezitatii. Dintre acestea 22 par a avea un rol important
in etiologia afectiunii.
Componenta genetica cele mai cunoscute gene implicate sunt gene care codifica
pentru leptina, transportor de leptina, receptori de leptina, neuropeptidul Y,
receptorul pentru melanocortina 4, ghrelina, PYY, gena FTO (fat mass and obesity,
situata pe cromozomul 16q12.2, care controleaza expresia altor gene
hipotalamice implicate in aportul alimentar).

 Cancer
Etiologia bolii canceroase este multifactoriala, implicand factori de mediu/stil de
viata (fumat, dieta, cancerigeni chimici, infectii virale etc) care produc mutatii
somatice precum si factori genetici care determina predispozitia catre anumite
forme de cancer. Peste 80% dintre formele de cancer se produc sporadic insa
exista si o agregare familiala pentru anumite tipuri de cancer - de san, colon etc -
in aceste familii riscul de recurenta fiind de 2-3 ori mai mare decat in populatia
generala.
Variante de gene implicate BRCA1, BRCA2, APC, AXIN2,TP53, STK11, PTEN, MLH,
MSH2 etc

 B. Alzheimer
Cea mai frecventa forma de dementa la persoanele peste 70 de ani. Daca apare
sub 60 de ani, reprezinta o forma precoce in care componenta genetica este forte

3
importanta. 10% dintre forme au transmitere AD, 90% fiind multifactoriale. In
familie creste riscul de recurenta daca exista 1 ruda de gradul 1 afectata.
Gene implicate – 2 care codifica pentru presenilina (PS1 si PS2), APOE (codifica
pentru apolipoproteina E,
implicata in clearance-ul amiloidului din creier) APP, APOJ, MAPT (codifica
pentru proteina Tau)
Mutatiile in PS1 si PS2 determina o clivare anormala a proteinei precursor beta
amiloid, astfel incat amiloidul se depune la nivelul sistemului nervos

 Diabet zaharat (DZ)

Reprezinta un grup heterogen de afectiuni caracterizate prin hiperglicemie
cronica, afectand 6-7% din populatie. DZ are o etiologie complexa, multifactoriala
implicand atat factori genetci cat si actiunea factorilor de mediu/ stil de viata.
Exista 2 tipuri majore de DZ - insulino-dependent (tipul 1) si insulino-independent
(tipul 2)
DZ tip 1 - deficit complet de insulina, agregare familiala crescuta, avand astfel o
componenta genetica certa- fiind identificati peste 20 de loci responsabil pentru
predispozitie. Au fost identificati 2 loci majori de susceptibilitate IDDM1 si IDDM2
DZ tip 2 afecteaza 11% din populatia tarilor dezvoltate este determinat de secretia
inadecvata de insulina si de rezistenta la actiunea insulinei. Componenta genetica
in DZ tip 2 este mai importanta decat in DZ tip 1. Exista forme rare, monogenice
de DZ tip2 si forme multifactoriale. Gene implicate GCK(glucokinaza), HNF4A
( factor de transcriptie hepatica ce stimuleaza celulele beta pancreatice), PPAR-
gamma, INS (gena pentru insulina)
Mediu – orice determina HTA, cresterea trigliceridelor, diabet gestational,
consum de alcool/ grasimi, sedentarism, obezitate, varsta.

Malformatiile congenitale sunt afectiuni multifactoriale, avand in vedere

agregarea familiala.

4
 Defecte de tub neural (DTN)
Sunt anomalii congenitale frecvente (1,5/1000 de nou nascuti). sunt produse prin
neinchiderea tubului neural in S3-S4 de gestatie. Cele mai frecvente forme sunt
spina bifida (defect de fuziune al arcurilor vertebrale) si anencefalia (defect de
inchidere al polului anterior al tubului neural). Majoritatea cazurilor sunt
multifactoriale, un rol major avand deficitul matern de acid folic. Exista si alti
teratogeni - anticonvulsivante, antimetaboliti, toxine diverse, obezitatea, diabetul
matern in timpul sarcinii.

 Despicaturile labiale si palatine

Malformatii congenitale multifactoriale, cu o incidenta de 1/700 nou nascuti. Sunt
produse in S4-S5 de gestatie prin defect de fuziune a mugurelui fronto-nazal cu
mugurii maxilari.Apar in numeroase sindroame monogenice, cromozomiale dar
sunt determinate si de factori de mediu ca anticonvulsivante, vitamina A, alcool,
fumat, nitrati etc). componenta genetica - mutatii in diferite gene ca TGF alfa,
MSX1, BMP4, IRF6

5
Patologie epigenetica
SINDROM ANGELMAN

Este un sindrom genetic complex, care afecteaza primar sistemul nervos. Are o
incidenta de 1:20000 de nou- nascuti. A fost descris de pediatrul englez Henry
Angelman, in 1965, observand cativa copii cu trasaturi asemanatoare.Initial a
denumit afectiunea “happy puppet syndrome” inspirat fiind de o pictura a unui
pictor italian FrancescoCaroto “Boy with a puppet”

Manifestari clinice
- intarziere in dezvoltare
- dizabilitate intelectuala
- intarziere severa de limbaj
- ataxie
- crize convulsive
6
- microcefalie
- dismorfism facial caracteristic
- personalitate vesela,zambet frecvent (fara motiv), miscari repetitive,
hiperactivitate, lipsa de atentie, fascinatie fata de apa.
- tulburari de somn
- cu timpul pacientii cu sindrom Angelmann tind sa devina mai putin agitati,
problemele cu somnul tind sa se rezolve.
Genetica

1.Mutatii in gena UBE3A. In mod normal, in anumite regiuni ale sistemului

nervos, este activa doar copia materna a genei (imprinting) in 11% dintre cazuri

2.Deletii ale unui fragment de pe cromozomul 15 matern - 70% dintre cazuri

3.Disomie uniparentala - mostenirea ambilor cromozomi 15 de la tata

Cele mai multe cazuri sunt de novo.

SINDROM PRADER WILLI

Este un sindromgenetic determinat de absenta copiilor paterne ale genelor din

regiunea amprentata (imprinting) 15q11.2-q13. Are o incidenta medie de 1: 20000
de nou nascuti.

Clinic

- hipotonia este semnul clinic major in perioada prenatala si neonatala insa diminua
ulterior ca severitate. Dupa varsta de 1 an apare hiperfagia si cresterea rapida in
greutate cu obezitate de tip central.

7
- statura mica

- acromicrie (maini si picioare mici)

- dificultati de invatare

- retard mental moderat cu tulburari comportamentale

- hipogonadism (hipoplazie genitala, deficit de sexualizare secundara postpubertar)

Criterii majore de diagnostic- hipotonie neonatala si infantila

- dificultati de alimentare in perioada de sugar

- crestere rapida si excesiva a greutatii intre 1-6 ani

- dismorfism facial

- hipogonadism

- retard global al dezvoltarii

- hiperfagie

8
Genetica

- in regiunea amprentata de pe cromozomul 15 unele gene au functionala doar

copia prezenta de la tata.

- 70% dintre cazurile de SPW apar prin deletia unui segment de pe cromozomul 15
patern(copiile de pe cromozomul matern sunt inactive).

- 25% dintre cazuri au disomie uniparentala (ambii cromozomi 15 sunt de la

mama)

Trasaturile clinice ale SPW apar ca rezultat al pierderii functiei unor gene de pe
cromozomul 15- unele dintre ele codificand pentru molecule mici de snoARN
(small nucleolar ARN)- cu rol in reglarea expresiei altor gene.

Cele mai multe cazuri apar “ de novo”

SINDROM BECKWITH - WIEDEMANN

Sindrom genetic caracterizat prin crestere exagerata, copiii cu SBW fiind

macrosomi la nastere, pastrand o inaltime mai mare decat media pe toata perioada
copilariei.

Incidenta 1:13 700

Clinic

Cresterea exagerata tinde ssa incetineasca in jurul varstei de 8 ani, astfel incat
adultii cu Beckwith - Wiedemann nu sunt, de regula mai inalti decat media.

9
Uneori se remarca o hemihipertrofie/ hemihiperplazie care devine mai putin
aparenta pe masura ce inainteaza in varsta.

Alte semne clinice :omfalocel, hernie ombilicala,macroglosie care afecteaza

respiratia, inghititul sau vorbitul, visceromegalie,hipoglicemie in copilarie,
anomalii renale

Complicatii - risc de dezvoltare a unor tumori maligne sau benigne, in mod

particular tumora Wilms si hepatoblastom. Tumorile apar in copilarie la
aproximativ 10% dintre cazurile de SBW.

Speranta de viata e normala

Genetica

Manifestarile clinice sunt determinate de o reglare anormala a unor gene de pe

cromozomul 11. Pentru cele mai multe dintre gene - sunt exprimate ambele alele
(materna si paterna). Pentru unele, insa este exprimata doar copia materna sau

10
paterna (imprinting). Acest fenomen este responsabil de cele mai multe dintre
cazurile de SBW.

Anomalii de metilare (proces prin care se marcheaza copia materna sau paterna a
unei gene in timpul gametogenezei.

Se asociaza cu modificari in regiunea ADN a cromozomului 11 numita centru de

imprinting (ICs) - care controleaza metilarea unor gene implicate in controlul
cresterii - CDKN1C, H19, IGF2, KCNQ1OT1.

Anomaliile de metilare ale acestor gene duc la cresterea exagerata caracteristica

SBW.

20% dintre cazurile de SBW sungt determinate de disomii uniparentale (UPD) -

care apare precoce in dezvoltarea embrionara si afecteaza doar o parte dintre celule
(mozaicism).

Mai rar, SBW poate fi deterrminat de mutatii in gena CDKN1C.

1% dintre pacienti au rearanjamente cromozomiale (translocatii, duplicatii, deletii)

care implica material genetic de pe cromozomul 11 producand modificari in
reglarea genelor din regiunea specifica.

85% dintre cazuri sunt ne novo si unice in familie.

Parintii unui copil cu SBW au risc de recurenta in functie de cauza genetica care a
dus la aparitia fenotipului BW.

In 10-15% dintre cazuri sunt mai multe persoane afectate in aceeasi familie, cu
pattern de transmitere A.D s (in cele mai multe cazuri mostenesc modifcarea de la
mama). Ocazional, o persoana care prezinta defectul genetic nu are semne sau
simptome specifice.

11
SINDROM RUBINSTEIN - TAYBI

Este un sindrom genetic caracterizat prin statura mica, intarziere intelectuala

moderata/ severa, dismorfism facial caracteristic, police si haluce latite.

Incidenta 1:100000

Manifestari clinice aditionale - anomalii oculare, defecte cardiace si renale,

anomalii ale dentitiei, obezitate. Pacientii au risc de a dezvolta tumori maligne sau
benigne (in special tumori cerebrale) si leucemii. Mai rar, prezinta retard de
crestere si infectii severe.

Genetica

Manifestarile fenotipice sunt determinate de mutatii in gena CREBBP care este

implicata in controlul transcriptiei altor gene si care este esentiala in timpul
dezvoltarii embrionare si fetale. Un procent mai mic de cazuri este dat de mutatii in

12
gena EP300 iar unele forme severe pot fi rezultatul unei deletii de pe bratul scurt al
cromozomului 16.

Un procent de ~ 50% dintre cazuri ramane cu etiologie neprecizata.

SINDROMUL RETT

Este un sindrom genetic cu evolutie progresiva care afecteaza primar dezvoltarea

neurologica, afecteaza predominant fetele.

Incidenta 1:8500 - 1:10000 de fete.

Clinic

Dezvoltarea psihomotorie este normala in primele 18 luni de viata, urmata de o

scurta perioada de stagnare (I) apoi regresie rapida in limbaj si dezvoltarea motorie
(II). Faza a III a este pseudostationara (ani, zeci de ani ca durata) si ultima faza IV
- deteriorare motorie tardiva.

In timpul fazei de regresie apar miscari repetitive, stereotipe ale mainii, inlocuind
miscarile utile.

Alte manifestari : plans necontrolat, tulburari din spectru autist, bruxism,

apnee/hiperpnee, ataxie, tremor, microcefalie dobandita.

13
Genetica

Manifestarile fenotipice sunt determinate de mutatii in gena MECP2 (aflata pe

cromozomul Xq28), care codifica pentru proteina MeCP2 cu rol critic in
functionarea normala a creierului- mentinerea sinapselor interneuronale.MeCp2
pare sa inhibe activitatea unor gene care nu sunt necesare in celulele neuronale.

Cele mai multe cazuri de sindrom Rett sunt de novo.

Transmiterea este X linkata dominanta.Atunci cand se diagnosticheaza un copil cu

sindrom Rett, mama trebuie testata. Oricum datorita faptului ca ~ 95% dintre
cazuri sunt de novo, riscul de recurenta este foarte mic.

SINDROM SILVER -RUSSELL

Este un sindrom genetic caracterizat printr-o tulburare de crestere - retard de

crestere cu debut prenatal.

Incidenta: 1:100000

14
Copiii afectati au greutate mica la nastere si falimentul cresterii in evolutia
ulterioara.

Alte manifestari : apetit modificat, hipoglicemie, dificultati de alimentatie, statura

mica

Adultii cu sindrom Silver - Russell au inaltime mica (barbatii ~ 150 cm si femeile

~140 cm).

Dismorfism facial caracteristic : facies mic, triunghiular, frunte proeminenta,

comisurile bucale orientate in jos si in afara.

Alte semne : clinodactilie, asimetrie corporala, anomalii ale sistemului digestiv.

Genetica

Cauzele genetice ale sindromului Silver - Russell sunt complexe, cele mai multe
fiind modificari ale genelor care controleaza cresterea. Gene implicate in aparitia
fenotipului Silver - Russell au fost gasite pe cromozomul 7 si 11, gene care sunt cu
imprinting genetic prin metilare in timpul gametogenezei, in 1/3 dintre cazurile de
SSR.

15
Genele H19 si IGF2 - pe cromozomul 11 si disomie uniparentala a cromozomului
7 in 7-10% dintre cazurile de Silver - Russell.

In 40 % cauza este necunoscuta. Cele mai multe cazuri sunt sporadice, insa in
unele familiii este recurent, avand pattern de transmitere A.D si A.R.

Sindrom ICF

Sindrom genetic caracterizat prin imunodeficienta si instabilitatea regiunii

centromerice, cu rearanjamente cromozomiale in vecinatatea centromerului in
regiunile de heterocromatina 1,9,16.

Este rar, fiind descris la ~ 50 pacienti in lume.

Clinic

- dismorfism facial

16
- retard de crestere

- retard psihomotor.

Genetica

Mutatii in gena DNMT3B, cu hipometilarea ADN la nivelul 1qh+,9qh+,16qh+.

Epigenetica cancerului

Mecanismele epigenetice actioneaza prin accesibilizarea regiunilor cromatinice

pentru reglatorii transcriptionali.

Programarea epigenetica este crucialapentru dezvoltarea mamiferelor si

transmiterea unui pattern stabil de setari epigenetice determina diferentierea
celulara.

Metilarea ADN, modificarea histonelor, remodelarea nucleosomilor si moleculele

de ARN netranslatat care regleaza numeroase procese biologice fundamentale
pentru oncogeneza.

Cromatina este un complex macromolecular format din histone si proteine care

reprezinta suportul/ schela pentru impachetarea intregului genom. Unitatea
functionala de baza a cromatinei este nucleozomul. El contine 147 perechi de baze
care inconjoara un octamer histonic (H2A,H2B,H3 si H4)

Exista 4 modificari la nivelul ADN si 16 clase de modificari histonice

17
Modificarile epigenetice au rol in transcriptie, reparare ADN si replicare. Un
pattern anormal de expresie in reglatorii cromatinici determina inducerea si
mentinerea diferitelor tipuri de cancer. De exemplu limfomul folicular contine
mutatii recurente in histon metiltransferaza MLL2 in aproape 90% dintre cazuri.
Gena pentru histon demetilaza (UTX) este mutanta in 12 cancere

CARACTERIZAREA EPIGENOMULUI

Imbinarea tehnicilor de secventiere cu cele de analiza a cromatinei (chromatin -

imunoprecipare ChIP-Seq au oferit o harta completa a pozitionarii nucleozomilor,
conformatiei cromatinei, situsurilor de reglare a factorilor de transcriptie si
localizarea histonelor.

Modificarile epigenetice au rol atat cauzativ in cancer cat si implicatii terapeutice.

Au fost dezvoltate molecule care actioneaza tintit asupra reglatorilor cromatinei, 3
dintre ele (tintind DNMTs, HDACs si JAK2) au primit aprobarea FDA.

CAI EPIGENETICE IMPLICATE IN CANCER

Metilarea reziduurilor citozinice din dinucleotidele CpG este cea mai cunoscuta
modificare a cromatinei.Hipometilarea globala este comun observata in celulele
maligne, cea mai studiata modificare epigenetica in cancer este metilarea care
apare la nivelul insulelor CpG (prezente la 60-70% dintre promotorii genelor
umane). Metilarea insulelor CpG au un rol important in reglarea transcriptionala si
este alterata in timpul procesului de transformare maligna. Hipermetilarea
promotorilor genelor influenteaza nu doar expresia genelor respective ci si expresia
a variate tipuri de ARN noncodant cu rol in transformarea maligna.

18
In plus s-a evidentiat faptul ca gene active transcriptional au un nivel crescut de
metilare al ADN -ului din interiorul genei, sugerand ca distributia spatiala si
contextul metilarii ADN este vital in reglarea transcriptionala.

ADN -ul metilat este o platforma pentru proteine de legare la situsuri metilate :
MBD1, MBD2, MBD3, si MeCP2.

Desi mutatiile in ADN metiltransferaze si proteine MBD care contribuie la aparitia

anomaliilor de dezvoltare sunt cunoscute de mult timp, recent s-a evidentiat faptul
ca modificari somatice ale acestor gene sunt prezente in cancere.

Aceste mutatii sunt invariabil in stare de heterozigotie si modifica activitatea

catalitica a enzimei, avand impact si asupra prognosticului.

Histonele care intra in componenta nucleozomului contin un domeniu C- terminal

si un capat N- terminal. Acest capat N - terminal poate suferi numeroase
modificari(metilare, acetilare, ubiquitinare, sumoilare, fosforilare etc), modificari
ce regleaza ciclul celular, transcriptia, replicarea, procese de reparare. Spre
deosebire de metilarea ADN, modificarile histonice pot produce activarea sau
reprimarea expresiei genice in functie de tipul modificarii si de reziduul modificat.
Exista interactiuni intre aparatul de metilare a ADN si enzimele implicate in
modificarea histonelor, evidentiind astfel complexitatea reglarii epigenetice a
activitatii genice care determina si mentin identitatea celulara si functiile acestora.
Metilarea ADN care determina silentierea genelor supresor tumoral in cancer
implica modificari specifice in pozitionarea nucleozomilor. Reactivarea acestor
gene silentiate in mod aberant in cancere prin folosirea unor inhibitori de ADN
metil transferaza se insoteste de eliberarea zonelor promotor din nucleozom.

19
Alterarea complexului SWI-SNF (un complex de remodelare a cromatinei ATP -
dependent) se asociaza cu aparitia cancerului, prin abrograrea functiei acestui
complex. Dezvoltarea unor inhibitori specifici HDAC poate fi utila in realizarea
unor terapii epigenetice tintite. In procesul de tumorigeneza este implicata si o
varianta a histonei H2Az care este supraexprimata in anumite tipuri de cancer si
care se asociaza cu stimularea proliferarii celulare. De asemenea H2A-Z pare a
destabiliza granitele de organizare a cromatinei rezultand diseminarea domeniilor
cromatiniene represive.

MODIFICARI ALE miARN IN CANCER

miARN regleaza activitatea genelor implicate in controlul transcriptional,

proliferarea celulara si apoptoza. miARN poate functiona atat ca supresor tumoral
cat si ca oncogena, depinzand de gena a carei activitate o regleaza.

Multe tipuri de miARN care au ca tinta gene care stimuleaza cresterea si

proliferarea celulara au expresie scazuta in cancere. De exemplu, miARN-15 si 16,
care au ca tinta gena BCL2, cu rol antiapoptotic, au expresie scazuta in leucemia
limfatica cronica, in timp miARN let7 care are ca tinta oncogena RAS este
reprimat in cancerul pulmonar.

20
miARN -127 care tinteste gena BCL6 este inhibata in cancerul de vezica urinara si
de prostata. In contrast, miARN oncogenic care reprima mecanismele de
proliferare celulara sunt stimulate in diferite cancere - de exemplu miARN care are
ca tinta gena PTEN este stimulat in glioblastom, miARN - 155 in cancerul de san
si alte cancere din sfera hematologica.

Modificarile in expresia miARN pot aparea prin mecanisme diverse precum

anomalii cromozomiale, anomalii ale factorilor de transcriptie etc.

Avand in vedere ca inhibarea miARN cu functie de represor tumoral este

reversibila- aceste tipuri de miARN pot fi tinta unor agenti terapeutici specifici.

Terapia epigenetica in cancer

- urmareste restaurarea epigenomului normal. Au fost descoperite numeroase

terapii epigenetice care pot modifica metilarea ADN si alterarilor histonelor
aparute in cancer.

Inhibitorii metilarii ADN au fost primii propusi - 5 azacitidina si 5- aza-

2’deoxicitidina determina inhibarea metilarii ADN. Acesti analogi nucleotidici se
incorporeaza in catena ADN a celulelor tumorale cu inmultire rapida si blocheaza
metilarea. Determina astfel inhibarea cresterii si proliferarii celulare tumorale prin
activarea genelor supresor tumoral (aberant silentiate in cancer). Aceasta silentiere
aberanta se asociaza concomitent cu dezacetilarea histonelor. Restabilirea pattern-
ului normal de acetilare prin tratament cu inhibitori ai dezacetilazelor - are efect
antitumorigen prin blocarea cresterii si proliferarii celulare, apoptoza.

Au fost introduse molecule de miARN de sinteza cu efect de supresor tumoral care

duc la represia selectiva a unor oncogene in anumite tipuri tumorale.

PATOLOGIA MITOCONDRIALA
21
Pentru “confectionarea” unei mitocondrii sunt necesare aproximativ 3000 gene.
ADN mitocondrial contine doar 37 dintre acestea, restul fiind continute in ADN
nuclear, proteinele rezultate fiind transportate catre mitocondrii. Doar 3% (100 din
3000) dintre genele care codifica pentru mitocondrii sunt responsabile pentru
producerea de ATP (energie), restul fiind implicate in alte functii celulare
dependente de specializarea celulei in care se afla. Aceste activitati se modifica in
timpul dezvoltarii de la embrion l stadiul de adult, astfel incat tesuturile noastre
cresc, se maturizeaza si se adapteaza la mediul postnatal.
Bolile mitocondriale sunt rezultatul unor mutatii spontane sau dobandite din
ADNmt sau ADN nuclear care determina alterarea diferitelor functii
mitocondriale in diferite tesuturi (apar astfel sute de boli diferite ca si manifestari
clinice).
Fiecare afectiune determina un spectru de manifestari clinice extrem de
heterogene. O caracteristica a bolilor mitocondriale este aceea ca mutatii identice
in ADNmt pot sa produca manifestari diferite.
Genocopiile sunt afectiuni care sunt determinate de aceeasi mutatie dar sunt
diferite din punct de vedere al manifestarilor fenotipice.
Fenocopiile - diferite mutatii in ADNmt pot duce la manifestari clinice similare.
Bolile mitocondriale au o incidenta cumulata de 1:4000 de indivizi.
Simptomatologia este variata, severitatea difera de la o persoana la alta:
- crestere deficitara
- slabiciune musculara
- tulburari neurologice
- crize convulsive
- tulburari din spectru autist
- tulburari vizuale, auditive
- intarziere in dezvoltare
- tulburari de invatare
- afectare multiorganica (ficat, rinichi, cord etc)
- diabet zaharat
- risc crescut de infectii
- disfunctii tiroidiene
Asa cum am mai amintit, bolile mitocondriale sunt determinate de mutatii in
ADNmt sau ADN nuclear. Mutatiile in ADN nuclear pot fi transmise in maniera
autozomal dominanta sau recesiva, in timp ce mutatiile mitocondriale se transmit
exclusiv pe cale materna

22
Diagnosticul bolilor mitocondriale se realizeaza prin :
- examen fizic, istoric familial (mod de transmitere), teste biochimice si histologice
(biopsii musculare), teste moleculare pentru identificarea mutatiilor.
Exemple
 Sindromul Leigh - caracterizat prin anomalii structurale cerebrale, cerebelare
si la nivelul ganglionilor bazali simetrice, bilaterale ; nivel de acid lactic
crescut; poate fi cauzat de mutatii NARP, MERRF, deficit de complex 1,
deficit de citocrom oxidaza, deficit de piruvat dehidrogenaza
 Sindromul MERRF - caracterizat prin mioclonus, crize convulsive, ataxie
cerebelara, miopatie, atrofie optica, surditate bilaterala, neuropatie periferica
etc. Este determinat de mutatii in genele mitocondriale MT- TK (in peste 80%
dintre cazuri), MT-TL1, MT-TH, MT-TS1.

23