Sindroamele mielodisplazice – diagnostic și tratament

Sindroamele mielodisplazice sunt boli clonale ale celulei stem pluripotente caracterizate prin apariţia unei
pancitopenii în sângele periferic şi printr-o măduvă osoasă hipercelulară. Din punct de vedere clinic, este vorba
despre o insuficienţă medulară, iar la examenul morfologic se caracterizează prin prezenţa unor modificări displazice
în una sau mai multe linii celulare în măduva osoasă sau în sângele periferic. Existenţa unui apoptoze (moarte
celulară programată) crescute, în ciuda unei proliferări celulare accelerate, duce la discrepanţa dintre măduva
hipercelulară şi citopenia din sângele periferic. Majoritatea pacienţilor au modificări genetice, dar incidenţa acestora
depinde de metoda de diagnostic utilizată, examenul citogenetic standard fiind mai puţin sensibil decât FISH
(fluorescence in situ hybridization – hibridizare fluorescentă in situ).

În populaţia generală, incidenţa sindroamelor mielodisplazice este de 5 cazuri la 100.000 de persoane, dar
creşte la 50 – 60 la 100.000 peste vârsta de 70 de ani, fiind practic una dintre cele mai frecvente boli ale sângelui.

Ce sunt celulele stem pluripotente?

Celulele stem sunt celule nediferențiate cu un enorm potențial de diferențiere, care stau la baza dezvoltării
tuturor organismelor. Acestea au un rol primordial în embriologie cât și în refacerea țesuturilor și a rănilor, sau
formarea de noi celule diferențiate în organe. Celulele stem primitive generează toate tipurile de celule pe care
organismele unicelulare le prezintă în cursul vieții lor (ciclul de viață).

Diviziunea și diferențierea celulelor stem

(A = celulă totipotentă sau pluripotentă; B = celulă unipotentă; C = celulă diferențiată)

În funcție de potențialul lor de diferențiere, celulele stem pot fi clasificate în celule

totipotente, pluripotente și unipotente. Celulele stem totipotente sunt cele mai versatile.
Celulele stem pluripotente sunt asemănătoare celor totipotente în sensul că pot da naștere
mai multor categorii de țesuturi dar, spre deosebire de acestea, nu pot dezvolta un întreg
organism metazoar. Celulele stem unipotente sunt celulele ce dau naștere unui singur tip de
celule (spre exemplu, celulele stem din stratul bazal al pielii ce dau naștere keratinocitelor).

Există trei surse accesibile cunoscute de celule stem adulte autologe la om: măduvă
osoasă, țesut adipos și sânge. Celulele stem pot fi de asemenea luate din sângele ombilical
imediat după naștere. Dintre toate tipurile de terapie cu celule stem, recoltarea pe cale
autologică implică cel mai mic risc. Celulele stem adulte sunt frecvent utilizate în diferite terapii medicale (de
exemplu, transplantul de măduvă osoasă). Celulele stem pot fi acum cultivate artificial și transformate (diferențiate)
în tipuri de celule specializate cu caracteristici compatibile cu celulele diferitelor țesuturi, cum ar fi mușchii sau nervii.

Afecțiuni ale celulei stem pluripotente

Care sunt cauzele și mecanismele de apariție ale

sindroamelor mielodisplazice?
Sindroamele mielodisplazice îşi au originea în una
sau mai multe mutaţii ce au loc într-un precursor tânăr al
unei celule hematopoietice, sub influenţa aceloraşi factori
cauzali ca în cazul leucemiilor. În afară de factorii de mediu
şi / sau iatrogeni, sunt implicaţi diverşi factori de creştere
celulară, în prezenţa unor pronunţate disfuncţii imunitare şi
a unor importante modificări ale micromediului celular din
măduva osoasă.
 Iradierea şi chimioterapia pentru cancer se numără printre declanşatorii cei mai cunoscuţi ai apariției
sindroamelor mielodisplazice. Pacienţii care iau medicamente chimioterapice sau cărora li se administrează
tratament cu radiaţii pentru cancerele potenţial vindecabile, cum ar fi cancerul mamar sau testicular, boala Hodgkin
şi limfomul malign non – Hodgkin, au riscul de a dezvolta sindroame mielodisplazice în intervalul de până la 10 ani de
la tratament.

Expunerea pe termen lung la anumite substanţe chimice din mediul ambiant şi industrial, cum ar fi
benzenul, poate, de asemenea, declanşa sindroame mielodisplazice. Deşi benzenul este, în prezent, reglementat
foarte mult, nu este clar ce alte substanţe chimice pot predispune persoanele la sindroame mielodisplazice, deşi
anumite profesii au fost etichetate drept „riscante” pentru dezvoltarea de sindroame mielodisplazice şi leucemie
mieloidă acută (de exemplu, zugravi, mineri, persoane care fac îmbălsămarea). Nu se cunosc produse alimentare
sau agricole care provoacă sindroame mielodisplazice. Deşi alcoolul consumat zilnic poate reduce numărul de
globule roşii şi de trombocite, alcoolul nu provoacă sindroame mielodisplazice. Nu există suficiente date
disponibile pentru a determina dacă fumatul sporeşte riscul de a dezvolta sindroame mielodisplazice. Totuşi, se
ştie că riscul dezvoltării de leucemie acută mieloidă este de 1,6 ori mai mare pentru fumători decât pentru
nefumători.

Pacienţii şi familiile acestora sunt, deseori, îngrijoraţi că sindroamele mielodisplazice ar putea fi contagioase.
Nu există nicio dovadă care să sugereze că sindroamele mielodisplazice sunt provocate de un virus; de aceea,
sindroamele mielodisplazice nu poate fi transmis celor dragi. Sindroamele mielodisplazice nu sunt moştenite. De
fapt, se întâmplă foarte rar ca membri ai familiei, inclusiv fraţi sau surori, să fie diagnosticaţi cu sindroame
mielodisplazice.

În toate sindroamele mielodisplazice, clona patologică se expansionează progresiv. În funcţie de instabilitatea

acesteia, apar anomalii cromosomiale adiţionale. Leucemia acută reprezită cea mai gravă consecinţă a mutaţiilor
somatice secvenţionale. Incidenţa sindroamelor mielodisplazice este în creştere, îndeosebi la persoanele în vârstă
(sindroamele mielodisplazice primare). Constatarea unei mielodisplazii sub vârsta de 40 de ani trebuie să atragă
atenţia mai degrabă înspre debutul unei leucemii sau înspre sindroamele mielodisplazice secundare (induse de
factori mutageni: diverse substanţe chimice, citostatice alkilante sau inhibitori de topoisomerază II, radiaţii etc.).

Sub termenul de sindroame mielodisplazice sunt grupate boli idiopatice (la care nu s-a reușit a se
identifica cauza), dar şi boli secundare, de obicei terapiei anterioare cu agenţi alchilanţi, radioterapiei sau
asocierii celor două. O minoritate dintre formele idiopatice pot fi precedate de anemie aplastică sau
hemoglobinurie paroxistică nocturnă. Formele secundare au un prognostic mult mai prost, cu evoluţie mai rapidă
spre leucemie mieloidă acută şi supravieţuire medie sub 12 luni. Sindroamele mielodisplazie secundare
tratamentului cu agenţi alchilanţi sau radioterapiei apar la interval mare, uneori de 10 ani. Cele datorate
tratamentului cu inhibitori de topoisomerază pot apărea şi după un interval de numai 6 luni. Aproximativ o
treime din cazurile de sindrom mielodisplazic la adult sunt secundare. 95% au anomalii citogenetice (spre
deosebire de 50% în cazurile primare, idiopatice).

Clona displazică are anomalii intrinseci, genetice (ale cromozomilor, ale ADN-lui, cu alterarea succesiunii
normale a nucleotidelor, de obicei prin pierdere de material genetic = deleţii) sau epigenetice (hipermetilarea ADN
sau acetilarea histonelor). Acestea determină anomalii ale apoptozei (moartea celulară programată).

Celula stem malignă este caracterizată printr-un potenţial de proliferare crescut, dar şi printr-o apoptoză
accelerată, ceea ce duce la o maturaţie ineficientă, cu o măduvă osoasă bogată şi cu citopenie în sângele periferic.
Apoptoza este mai pronunţată în stadiile timpurii ale sindroamelor mielodisplazice fiind susţinută de producerea
unor citokine proinflamatorii. Sindroamele mielodisplazice apar ca urmare a unui proces desfăşurat în trepte.
Micromediul medular este implicat în mecanismului de apariție al acestor sindroame prin eliberarea de factor
vascular endotelial de creştere care stimulează apoptoza prin intermediul variatelor citokine şi creşte multiplicarea
celulelor stem leucemice. Răspunsul imun celular mediat de limfocitele T este implicat în sindroamele
mielodisplazice care apar la tineri şi care evoluează cu măduvă osoasă hipocelulară.

Care este clasificarea sindroamelor mielodisplazice?

…..

Sindromul 5q-

Este definit de prezenţa izolată a deleţiei interstiţiale a braţului lung a cromozomului 5, fără alte modificări
citogenetice asociate. Are un risc scăzut de evoluţie spre leucemie mieloidă acută, iar supravieţuirea este în jur de 9
– 10 ani atunci când procentul de blaşti din măduvă este sub 5%. Majoritatea cazurilor se încadreaza în anemia
refractară. Se caracterizează prin anemie macrocitară, cu trombocitoză, leucopenia uşoară şi megacariocite
mononucleare în măduvă. Numărul de precursori eritroizi este foarte scăzut (1 – 2% în măduvă). Predomină pacienţii
vârstnici, de sex feminin.

Sindroame mielodisplazice hipoplazice

Reprezintă o minoritate de sindroame mielodisplazice care evoluează cu măduvă osoasă hipocelulară
(reducerea celularităţii medulare). În apariția acestor tipuri de sindroame mielodisplazice cu insuficienţă medulară
este implicat un mecanism imun mediat de limfocitele T. Acestea pot să răspundă la tratamentul cu globulină anti –
timocitară sau cu Ciclosporină.

Neoplaziile mielodisplazice sau mieloproliferative

 Sunt reprezentate de următoarele entităţi:

 Leucemia mielomonocitară cronică;
 Leucemia mieloidă cronică atipică, BCR-ABL1 negativă;
 Leucemia mielomonocitară juvenilă;
 Neoplasmele mielodisplazice sau mieloproliferative neclasificabile.

Care este tabloul clinic în sindroamele mielodisplazice?

Vârsta medie la diagnostic este de 70 de ani. Cea mai frecventă formă de prezentare este citopenia, de multe
ori pacienţii fiind asimptomatici.

Pacienţii au în general simptome legate de anemie (paloare, dispnee) şi doar 10% au infecţii (deşi 60% au
neutropenie). Infecţiile sunt mai frecvent bacteriene şi rareori virale sau fungice. Deseori febra poate fi absentă şi
este prezentă doar indispoziţia, slăbiciunea. Pacienţii cu trombocitopenie pot avea echimoze şi, uneori,
splenomegalie (neobişnuită în mielodisplazie, find întâlnită doar în 10 dintre cazuri). 60% dintre pacienţi au numărul
de trombocite sub 150.000/mm3. Trombocitopenia izolată apare la doar 5% dintre pacienţi.

În anemia refractară și anemie refractară cu sideroblaşti inelari, evoluţia anemiei este cronică, sindromul
infecţios şi hemoragic putând lipsi ani de zile. În anemia refractară cu exces de blaşti, simptomatologia este mai
bogată şi numai studiul măduvei osoase poate face, în unele cazuri, deosebirea de o leucemie acută (blaşti sub 20%)
sau de o anemie aplastică (măduva hipercelulară, dismielopoieza).
 Leucemia mielomonocitară cronică este însoţită de splenomegalie pronunţată şi, spre deosebire de celelalte
subtipuri de sindroame mielodisplazice, evoluează cu un număr leucocitar crescut (granulocitopoieza este de regulă
eficientă şi numai eritropoieza şi trombocitopoieza sunt ineficiente) şi monocitoză peste 1.000/mm3.

Criteriile de diagnostic al fiecărui subtip sunt prezentate în tabelul de mai sus. Studiul frotiului periferic şi al
măduvei osoase vor permite (în funcţie de procentul blaştilor şi al sideroblaştilor inelari) încadrarea în unul din
subtipurile de sindroame mielodisplazice. Pentru diagnosticul leucemiei mielomonocitare cronice este necesară
prezenţa a cel puţin 1.000 monocite pe mm3 în sângele periferic. De remarcat că procentul blaştilor este
întotdeauna sub 20% (depăşirea acestei limite încadrează sindromul mielodisplazic într-o leucemie acută).

Ce investigații paraclinice se fac într-un sindrom mielodisplazic?

La examenul măduvei osoase, de obicei hipercelulare, sunt prezente modificări displazice pe cele trei serii
celulare. O hematopoieză ineficientă (pronunţate anomalii morfologice) în prezenţa unei măduve hipercelulare, a
unei pancitopenii periferice şi a elementelor sanguine mature disfuncţionale, reprezintă elementul diagnostic
definitoriu.

Anomaliile morfologice cele mai importante sunt:

 pentru seria eritrocitară: anizo-poikilocitoză, policromazie, normoblaşti, reticulocitopenie (sângele periferic);

în măduvă: hiperplazie eritroidă, megaloblaşti, multinuclearitate, vacuole citoplasmatice, sideroblaşti inelari.

 pentru seria leucocitară: neutrofile hipogranulare sau agranulare, forme hipergranulare, celule unilobate
sau bilobate, neutrofile hipersegmentate, monocitoză (în sângele periferic); în măduvă: hipogranularitatea
celulelor leucocitare, apariţia de blaşti cu citoplasmă agranulară.
 pentru seria megacariocitară: plachete agranulare sau gigante, fragmente de megacariocite (în sângele
periferic); în măduvă: microkariocite sau megakariocite, cu nuclei multipli rotunzi, megacarioblaşti.

Dismielopoieza poate fi manifestată pe una, două sau pe toate cele trei serii celulare.

La analiza citogenetică, în sindroamele mielodisplazice cele mai frecvente anomalii citogenetice sunt deleţiile
cromosomiale şi afectează braţul lung al cromozomilor 5, 7, 20 şi 11 şi 13 . Mai pot să apară monosomii (anomalie
genetică caracterizată prin absența unmui cromozom de la nivelul unei perechi normale), trisomii (anomalie genetică
caracterizată printr-un cromozom suplimentar, adică trei cromozomi în loc de perechea normală).

Cum se pune diagnosticul pacienților cu sindroame mielodisplazice?

Diagnosticul pozitiv se pune pe baza simptomatologiei clinice şi de laborator, a aspectelor de mielodisplazie şi
este confirmat prin evidenţierea unor modificări specifice. Vârsta medie la diagnostic este de 70 de ani. Cea mai
frecventă formă de prezentare este citopenia, de multe ori pacienţii fiind asimptomatici.
 Pentru diagnosticul sindroamelor mielodisplazice, la fel ca în leucemii acute, sunt recomandate următoarele
examinări: examinarea frotiului de sânge periferic şi de aspirat medular cu coloraţie Giemsa, examinarea biopsiei
osteomedulare, citochimie (peroxidaza – se poate efectua prin citometrie de flux, esteraza), imunofenotipare,
examen citogenetic din măduvă (dacă măduva nu este disponibilă se poate face FISH din celule în interfază din
sângele periferic) şi analiza moleculară.

Tot în cadrul diagnosticului, o etapă importantă este și realizarea unui diagnostic diferențial pentru că
sindromul mielodisplazic este un diagnostic de excludere. Uneori diagnosticul nu poate fi precizat imediat şi este
nevoie de dozarea unor vitamine, de probă terapeutică (de exemplu, cu vitamina B12) sau de o perioadă de
observare. Trebuie diferenţiat de anemia care apare în: anemiile megaloblastice (deficitul de vitamina B12, de acid
folic), anemiile congenitale diseritropoietice, anemiile sideroblastice secundare (intoxicaţii – plumb, neoplazii, boli
autoimune), hipersplenismul, intoxicaţia cu alcool (produce modificări îndeosebi pe seria roşie), boli autoimune,
regenerările medulare după chimioterapie, expunerea la unele antibiotice (modificările sunt tranzitorii), infecţii (HIV)
boli inflamatorii, boli hepatice, cancer, anemia aplastică, mielofibroza.

Care este evoluția și prognosticul pacienților cu sindroame mielodisplazice?

Deşi sindromul mielodisplazic este privit ca o „stare preleucemică”, evoluţia este diferită în funcţie de formele
acestuia. Ceva mai puţin de o treime dintre pacienţi decedează datorită infecţiilor, aproximativ o treime prin
transformare în leucemie acută mieloidă, iar restul datorită comorbidităţilor legate de vârsta înaintată. Evoluţia se
face din formele de anemie refractară, anemie refractară cu sideroblaști inelari sau leucemia mielomonocitară
cronică spre anemia refractară cu exces de blaști sau o leucemie mieloidă acută.

Tipurile evolutive în sindroamele mielodisplazice sunt:

creştere gradată a procentului de blaşti în măduva osoasă asociată cu accentuarea pancitopeniei; într-un număr de
cazuri se ajunge la transformarea în leucemie acută;

apariţia în scurt timp a unei leucemii acute, după o evoluţie relativ stabilă a bolii; leucemia acută poate apare oricând
după diagnosticarea sindromului mielodisplazic;

evoluţie blândă, stabilă (uneori, chiar 10 ani de zile) fără creşterea procentului de blaşti în măduvă. Aceasta se
întâmplă în anemia refractară, anemia refractară cu sideroblaști inelari, dar şi în unele forme de leucemie
mielomonocitară cronică.

Care este tratamentul în sindroamele mielodisplazice?

Principiile de tratament într-un sindrom mielodisplazic sunt:

Nerecurgerea la tratament cât timp boala este clinic asimptomatică (observare).

În sindroamul mielodisplazic simptomatic se face tratament substitutiv, tratament cu stimulatori de colonii

granulocito – monocitare (GM-CSF).

În sindroamul mielodisplazic evolutiv (cu exces de blaşti): chimioterapie și G-CSF.

Deseori pacienţii sunt trataţi cu acid folic şi vitamina B12, datorită modificărilor megaloblastice care pot fi
prezente la examinarea aspiratului de măduvă osoasă. Alţii sunt trataţi cu preparate de glucocorticoizi pentru
trombocitopenie, pentru stimularea eritropoiezei sau chiar pentru o eventuală hemoliză. La alţii se administrează
vitamina B6. Toate aceste medicamente pot fi administrate pentru o perioadă scurtă, până la 2 – 3 luni, diagnosticul
de sindrom mielodisplazic fiind, cum am mai menţionat, unul de excludere. Atunci când diagnosticul este însă cert,
tratamentul cu aceste medicamente este considerat o greşeală (corticoterapia creşte rata infecţiilor), sau este cel
puţin inutil.

A) Tratament suportiv
 Când devin simptomatici, majoritatea pacienţilor vor fi trataţi cu transfuzii regulate cu concentrat eritrocitar
asociate cu tratament chelator cu fier. Transfuziile se administrează pentru menţinerea unei valori a hemoglobinei
de aproximativ 9 – 10 g / dL. Necesarul de transfuzie este diferit de la un pacient la altul.

Tratamentul chelator cu fier se începe atunci când feritina creşte peste 1000 ng / mL sau când se depăşeşte un
număr de 20 de unităţi de concentrat eritrocitar transfuzate. Sunt folosite trei medicamente chelatoare de fier:
Desferioxamina (Desferal) este eficientă, dar necesită administrare subcutanată prelungită, fapt care reduce
complianţa; Deferiprone; Deferasirox (Exjade), se administrează oral în doză de 20 mg / kg / zi şi este cel puţin la fel
de eficient ca şi Desferal, dar este relativ scump.

Sub denumirea de “cel mai bun tratament suportiv” sunt grupate administrarea regulată de transfuzii,
tratamentul infecţiilor cu antibiotic şi administrarea de G-CSF la pacienţii neutropenici cu infecţii.

La unii pacienţi se poate încerca stimularea eritropoiezei cu eritropoietină (eritropoietină alfa sau beta sau
darbepoietina alfa). Tratamentul este eficient la cei cu eritropoietina endogenă scăzută sau în limite nromale.
Asocierea de G-CSF poate determina un răspuns la pacienţi care nu au reacţionat la administrarea de eritropoteină
administrată singură. Răspunsul poate fi apreciat prin creşterea valorilor hemoglobinei, reducerea necesarului de
transfuzii sau chiar independenţa de transfuzii.

B) La acest tratament se pot asocia unul din următoarele regimuri terapeutice:

doze mici de Citarabina, 20 mg / m2 zilnic, subcutanat 14 zile, cicluri de 28 – 42 de zile;

chimioterapie 7 + 3, la fel ca în leucemia acută, cu administrare de Citarabină 100 – 200 mg / m2 / zi, perfuzie
continuă 7 zile asociată cu antraciclină în zilele 1 – 3;

agenţi demetilanţi; inhibitorii hipermetilării ADN, aprobaţi pentru tratamentul tuturor formelor de sindrom
mielodisplazic, sunt Azacitidina şi Decitabina. Azacitidina (Vidaza) se administrează 75 mg / m2 / zi, subcutanat 7 zile,
în patru cicluri de 28 de zile, iar Decitabina (Dacogen), 20 mg / m2 / zi perfuzie intravenos timp de 5 zile.

C) Tratament imunomodulator

Lenalidomida, un derivat al Thalidomidei, cu efect anticitokine şi antiangiogeneză, are efect bun la pacienţii cu
afectare izolată a seriei roşii, la cei cu scor IPSS scăzut şi mai ales la cei cu sindrom 5q-. Alţi inhibitori ai angiogenezei
investigaţi în sindroamele mielodisplazice sunt Thalidomida, Bevacizumab şi inhibitori de receptori de tirozin kinază.

D) Tratament imunosupresor

Ciclosporina în doze de 3 – 6 mg / kg corp, este eficientă în sindroamele mielodisplazice hipoplazice, mai ales
la pacienţii cu genotip HLA – DQ15. Pledează pentru un mecanism predominant imun al afectării hematopoiezei la
aceşti pacienţi, în care limfocitele T CD8+ au un rol inhibitor asupra hematopoiezei, la fel ca în cazul pacienţilor cu
anemie aplastică (există încercări de tratament imunosupresor cu globlină anti-timocitară). 10% din pacienţii cu
sindrom mielodisplazic au o boală autoimună asociată.

E) Transplantul de celule stem

Singurul tratament care prelungeşte în mod cert supravieţuirea este transplantul allogen de celule stem. Doar
o optime dintre pacienţi sunt eligibili pentru transplant şi doar o treime din cei transplantaţi sunt vindecaţi. Factorii
de prognostic includ vârsta, durata şi starea bolii, procentul de blaşti din măduvă, anomaliile citogenetice, tipul de
donor, tipul de condiţionare pretransplant. La bolnavii cu boală avansată se va administra chimioterapie
pretransplant pentru a reduce numărul de blaşti.