CONȚINUTUL ȘI ROLUL GENETICII MEDICALE

Obiective

 Cunoașterea istoricului, a nivelelor de organizare a materialului genetic, a clasificării

patologiei genetice.
 Ințelegerea structurii și funcționalității materialului ereditar.

1.1 Istoricul geneticii

Genetica umană este genetica generală aplicată la om ce se ocupă cu studiul eredităţii şi
variabilităţii. Această specialitate medicală prezintă mai multe etape evolutive:

a.Etapa preștiințifică (<1865),

b.Etapa fundamentării geneticii ca știință și a introducerii sale în medicină (18651960),

c.Dezvoltarea geneticii medicale (19601980),

d.Dezvoltarea geneticii și a medicinei moleculare (19802003): Revoluția metodologică a

geneticii moleculare și Proiectul genomul uman,

e.Era genomicii și medicina genomică (2003- prezent).

În 1866, Gregor Mendel descrie unităţile ereditare pe care le denumeşte factori ereditari
precizând existenţa lor în doză dublă în celula somatică şi în doză unică în celula sexuală. Pe
baza expresiei în fenotip, împarte factorii ereditari în dominanţi şi recesivi. Formulează legile
eredităţii valabile şi în prezent.

În 1869, Friedrich Miescher identifică în nuclei o substanţă bogată în fosfor pe care o

consideră material genetic, o denumeşte nucleină, devansând existenţa unui substrat
molecular în ereditate.

În 1900, Carl Correns Hugo de Vries şi Erich von Tschermark redescoperă legile
eredităţii formulate de Mendel, demonstrând valabilitatea lor universală ca modalitate de
transmitere a caracterelor determinate monogenic.

În 1902, William Sutton observă existenţa cromozomilor pereche (cromozomi omologi)

în celulele somatice (celule diploide ) şi leagă factorii ereditari de cromozomi.

În 1902, Garrod face legatura între factorii ereditari şi căile metabolice, descrie
alcaptonuria (prima anomalie genică) ca anomalie ereditară de metabolism, astfel aparând
conceptul erorilor ereditare de metabolism.

1
 Independent unul de celălalt, Sutton (1903) şi Boveri (1904) au elaborat ipoteza
amplasării “factorilor ereditari" pe cromozomi.

În 1905, Bateson introduce termenul de “genetică” şi împreună cu Punnett formulează

conceptul de linkaj genic.

În 1909, Wilhelm Johannsen redenumeşte factorul ereditar mendelian cu termenul de

genă.

În 1910-1911, Thomas Hunt Morgan şi colaboratorii, pe baza experimentelor efectuate

pe Drosophila, demonstrează localizarea genelor pe cromozomi, existenţa linkajului genic, a
fenomenului de crossing-over şi face legatura între genă, cromozom şi caracterul din fenotip.
Rezultatele sunt sintetizate în ceea ce va deveni teoria cromozomială a eredităţii publicată în
1926.

În 1933, Thomas Hunt Morgan este laureat al Premiului Nobel pentru descoperirea
rolului cromozomilor în ereditate.

În 1941, George Beadle şi Edward Tatum formulează ipoteza “o genă- o enzimă”.

În 1944, Avery McLeold şi McCarty demonstrează că molecula de ADN-ul este

purtătoare a eredităţii.

În 1946, Herman Joseph Muller este laureat al Premiului Nobel pentru descoperirea
producerii unor mutații prin iradiere cu raze X.

În 1949, Linus Pauling este primul care aduce o explicaţie moleculară unei boli genetice:
anemia falciformă, stabilind ca patogenie o mutaţie în hemoglobină şi astfel conceptual “o genă
- o enzimă“ se reformulează ca “o genă - o proteină”.

În 1953, Francis Crick şi James Watson descriu modelul de dublu helix al moleculei de
ADN.

În 1956, Tjio şi Levan, îmbunătăţesc tehnicile de evidenţiere a cromozomilor umani și

stabilesc numărul normal al acestora în celule umane.

În 195, Vernnon Ingram, demonstrează că în cadrul anemiei falciforme numai lanţul b al

Hb a suferit o mutaţie punctiformă, conceptul “o genă - o proteină” lărgindu-se: “o genă - un lanţ
polipeptidic”.

În 1958, Meselson şi Stahl demonstrează modalitatea de replicare a ADN-ului de tip

replicare semiconservativă.

În 1958, George W. Beadle, Edward L.Tatum, Joshua Lederberg sunt laureați ai

Premiului Nobel pentru descoperirea acțiunii genelor, organizarea materialului genetic și
recombinarea genetică la bacterii

În 1959, Arthur Kornberg, Severo Ochoa sunt laureați ai Premiului Nobel pentru
descoperirea mecanismului biosintezei acizilor nucleici .

2
 În 1962, Francis H. Crick, James D. Watson, Maurice H.F. Wilkins sunt laureați ai
Premiului Nobel pentru descoperirea structurii moleculare a acizilor nucleici și semnificația ei
pentru transferul informației.

În 1965, Francois Jacob, Andre Lwoff, Jacques Monod sunt laureați ai Premiului Nobel
pentru descoperirea reglării genetice a sintezei enzimelor.

În 1966, Peyton Rous este laureat al Premiului Nobel pentru descoperirea virusurilor
oncogene.

În 1968, Marshall Nirenberg şi H. Gobind Khorana sunt laureati ai Premiului Nobel

pentru descifrarea codului genetic stabilind semnificaţia exactă a codonilor.

În 1969, Max Dellbrbruck, Alfred D. Hersey, Salvador Luria sunt laureați ai Premiului
Nobel pentru descoperirea structurii genetice și mecanismul replicării virusurilor.

În 1970, este obţinută prima enzimă de restricţie de către Hamilton Smith.

În 1972, Paul Berg şi Herb Boley produc prima moleculă de ADN recombinat.

În 1973, Berg şi Cohen au realizat prima clonare genică.

În 1974, Albert Claude, Christian de Duve, George E. Palade sunt laureați ai Premiului
Nobel pentru descoperirea structurii și organizării celulare.

În 1975, David Baltimore, Renato Dulbecco, Howard M. Temin sunt laureați ai Premiului
Nobel pentru descoperirea interacțiunii dintre virusurile tumorale și AND-ul nuclear.

În 1978, Werner Arber, Daniel Nathans, Hamilton O. Smith sunt laureați ai Premiului
Nobel pentru descoperirea enzimelor de restrictie și aplicarea lor în genetica moleculară.

În 1979, Baxter a raportat clonarea genei pentru hormonul de creştere umană.

În 1980, Baruj Bernacerraf, Jean Dausset, George D. Snell sunt laureați ai Premiului
Nobel pentru descoperirea controlului genetic al răspunsului imun.

În 1980, Paul Berg, Walter Gilbert, Frederick Sanger sunt laureați ai Premiului Nobel
pentru determinarea secvenței bazelor în ADN.

În 1983, Barbara McClintock este laureată a Premiului Nobel pentru descoperirea

genelor mobile (transposoni).

În 1985, Michael S.Brown, Joseph L Goldstein sunt laureați ai Premiului Nobel pentru
descoperirea receptorilor celulari în hipercolesterolemia familială.

În 1986, Stanley Cohen, Rita Levi-Montalcini sunt laureați ai Premiului Nobel pentru
descoperirea factorilor de creștere.

În 1986, Mullis Kary pune la punct metodologia PCR (polymerase chain reaction), ca
tehnologie de analiză a ADN-ului.

3
 În 1987, Sasumu Tonegawa este laureatal Premiului Nobel pentru descrierea aspectelor
genetice ale anticorpilor.

În 1898, Michael J. Bishop, Harold E. Vaemus sunt laureați ai Premiului Nobel pentru
studiul oncogenelor.

În 1990, s-a realizat prima terapie genică în afecţiunea ADA şi tot în 1990 a început
“proiectul genomul uman”.

În 1993, Richard J.Roberts, Philip A. Sharp sunt laureați ai Premiului Nobel pentru
descoperirea structurii discontinue a genelor.

În 1993, Kary B.Mullis, Michael Smith sunt laureați ai Premiului Nobel pentru
descoperirea metodelor de analiza a acizilor nucleici.

În 1995, Edward Lewis, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus sunt laureați ai

Premiului Nobel pentru controlul genetic al dezvoltării embrionare precoce.

În 1996, s-a realizat prima clonare la mamifere de către Ian Wilmut şi colaboratorii la
institutul Roslin din Scoţia.

În 1999, Gunter Blobel este laureat al Premiului Nobel pentru descoperirea semnalelor
intrinseci ale proteinelor care guvernează transportul și localizarea lor celulară.

În 2001, Leland H.Hartwell, Tim Hunt, Paul M. Nurse sunt laureați ai Premiului Nobel
pentru descoperirea mecanismelor de reglare a ciclului celular.

În 2002, Sydney Brenner, Robert Horvitz, John Sulston sunt laureați ai Premiului Nobel
pentru reglarea genetică a dezvoltării organelor și moartea celulară programată.

Din 2004, problematicile geneticii vizează controversele asupra clonării umane şi

animale, clonării pe celule stem şi modificările genetice ale alimentelor.

În 2006, Andrew Z. Fire, Craig C. Mello sunt laureați ai Premiului Nobel pentru
descoperirea interferenței ARN și represia genelor prin ARN bicatenar.

În 2006, Roger D. Kornberg este laureat al Premiului Nobel pentru studiul bazelor
moleculare ale transcripției la eucariote.

În 2007, Mario R. Capecchi, Martin J. Evans, Oliver Smithies sunt laureați ai Premiului
Nobel pentru studierea inactivării unei gene specific în celulele stem embrionare la șoarece,
pentru studiul funcției sale normale și anormale.

În 2009, Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider și Jack W. Szostak sunt laureați ai

Premiului Nobel pentru studiul telomerelor cromozomilor și a telomerarei.

În 2009, Venkatraman Ramakrishnan, Thomas A. Steitz, Ada E. Yonath sunt laureați ai

Premiului Nobel pentru structura și funcția ribozomului.

4
1.2 Clasificarea patologiei genetice
Genetica medicală reprezintă specialitatea ce se ocupă cu descifrarea şi cunoaşterea
naturii ereditare a bolilor umane. Aceasta studiază structurile, legile şi mecanismele de bază ale
transmiterii eredităţii de la o generaţie la alta, atât pentru caracterele normale cât şi pentru cele
patologice.Termenul ereditate este de origine latină şi semnifică a moşteni.

Fenotipul cuprinde totalitatea caracterelor (morfologice, anatomice, fiziologice, psihice şi

comportamentale) determinate degenotip (ansamblul genelor) şi factorii externi nongenetici
(factori de mediu).

În constituirea caracterelor fenotipice intervine alături de ereditate şi mediul cu o cotă

variabilă. Există caractere pur ereditare (exemplu grupele sanguine eritrocitare, proteinele
plasmatice etc), caractere parţial ereditare (inteligenţă, comportamentul psihic etc) șicaractere
determinate numai de factorii de mediu. În orice caracter există o cotă ereditară mai mare sau
mai mică, în cazul caracterelor parţial ereditare există predispoziția genetică.

Raportat la participarea factorilor genetici patologia umană poate fi clasificată în:

a)boli genetice;

b)boli parţial genetice;

c)boli epigenetice.

a)Bolile genetice sunt boli frecvente și numeroase, cu implicație majoră în morbiditatea

și mortalitatea infantilă. Sunt cunoscute peste 10.000 de boli determinate sau condiționate
genetic, apar la 1 din 20 de nou-născuți și 30-40% pe parcursul vieții.

Bolile cromozomiale,în funcție de tipul modificărilor cromozomiale prezente,sunt

împărțite în: numerice (cantitative) şi structurale (morfologice), autozomale și gonozomale.
Astfel, cromozomopatiile pot fi: numerice autozomale (Sindromul Down- trisomia 21-autozom
suplimentar etc.); numerice gonozomale (Sindromul Turner- monosomia X-lipsa unui cromozom
X la sexul feminin, sindromul Klinefelter- cromozom X suplimentar la sexul masculin etc.);
structurale autozomale (Sindromul Lejeune 5p-, pierderea unui fragment al cromozomului 5
brațul scurt, etc.); structurale gonozomale (izocromozomul de braţ scurt sau lung al
cromozomului X, etc.).

Anomaliile cromozomiale sunt implicate în jumătate din avorturile de prim trimestru de

sarcină. Au o frecvenţă de 7/1000 de nou născuţi vii şi pot fi prezente în toate celulele
organismului (cariotip omogen), sau în stare de mozaicism (cariotip cu două sau mai multe linii
celulare diferite ca şi conţinut de cromozomi). Studiul cromozomopatiilor face obiectul
citogeneticii medicale.

Bolile monogenice sunt familiale şi se transmit din generaţie în generaţie. Apărand prin
mutaţia unei perechi de gene alele,patologia monogenică e conformă pattern-ului
mendelian.După puterea de exprimare în fenotip, genele au fost împărțite în: dominante (D) şi

5
recesive (r), plasate pe cromozomi autozomi şi pe gonozomi. Astfel, bolile monogenice pot fi cu
transmitere: dominant autozomală(DA): hipercolesterolemia,neurofibromatoza; recesiv
autozomală (ra): mucoviscidoza(fibroza chistică), fenilcetonuria; recesiv-X-linkate (r-X-linkate):
hemofilia; dominant-X-linkate (D-X-linkate): rahitism vitamino-D-rezistent.

Bolile mitocondriale sunt boli ce se transmit doar pe liniematernă, pot fi afectate

ambele sexe (Exemple:neuropatia optică ereditară Leber;encefalomiopatia mitocondrială;o
formă de epilepsie mioclonică).

b) Bolile parţial genetice sau comune sunt determinate de acţiunea variabilă dintre
ereditate şi mediu.

Factorii ereditari sunt reprezentaţi de mai multe gene plasate pe cromozomi diferiţi, iar
expresia acestor gene este declanşată de factorii de mediu. Aceste boli se numesc
multifactoriale, au caracter familial dar nu se transmit conform legilor mendeliene. Cel mai
adesea întâlnim termenul de predispoziţie genetică, termen ce reprezintă modalitatea de
participare a factorilor genetici în determinismul bolii (poligenice, multifactoriale).

Predispoziţia genetică conferă vulnerabilitate individuală la boală, dar boala apare numai
la intervenţia anumitor factori de mediu nocivi care transformă predispoziţia. Astfel, anumite
configuraţii genetice cu structură normală conferă vulnerabilitate pentru unele boli, dar numai în
prezenţa factorilor de mediu nocivi. De exemplu,configuraţia genetică pentru grupul sangvin O
(OO) crește susceptibilitatea pentru ulcer gastro-duodenal;anumite configuraţii genice HLA
(termen generic de haplotip)-vulnerabilitate pentru unele boli: diabet zaharat insulin-dependent
juvenil – combinaţiileB8/B15.

Genele ce determină boala (boli determinate de gene candidate cunoscute, cu mutaţie,

cum sunt HTA, schizofrenia,etc.) sau predispoziţia la boală (gene de risc cu efect minor dar
acţiune aditivă, implicate în determinismul malformaţiilor congenitale ce cuprind o singură
structură, cum sunt fisura labială, persistenţa canalului arterial etc.) se transmit în familie, de aici
apare exprimarea că nu există boli ci familii de bolnavi.

Bolile multifactoriale cuprind două mari grupe: malformaţii congenitale izolate

(despicatura labială şi/sau palatină, malformaţii cardiace etc.) şi boli comune ale adultului
(diabetul zaharat, hipertensiunea arterială etc.).

c)Bolile epigenetice - Agenţii fizici, chimici şi biologici sunt incriminaţi în patologia

traumatismelor, intoxicaţiilor, bolilor de iradiere. Aceste boli nu sunt aparent determinate de
factori genetici, adevăr valabil pentru anumite afecţiuni ca arsurile, traumatismele etc.

Influenţele genetice sunt evidente însă în cazul susceptibilităţii la infecţii; marile epidemii
au demonstrat că nu toţi expuşii la microorganisme patogene se îmbolnăvesc, dar severitatea
bolii variază interindividual. Sensibilitatea la infecţii este condiţionată de constituţia genetică a
individului, în special de structura proprie de antigene HLA.

1.3Nivele de studiu ale eredităţii

6
 Genetica umană este o disciplină fundamentală ce se ocupă cu cercetarea
mecanismelor şi a legilor de bază ale eredităţii, a interacţiunii dintre substratul materialului
ereditar şi mediu.

Caracterele morfologice şi funcţionale ale fiecărui organism constituie fenotipul, el fiind

unic pentru fiecare individ şi formându-se pe baza genotipului, a eredităţii moştenite de la parinţi
și a factorilor de mediu. Prin combinarea genomurilor parentale, se formează un nou organism,
întotdeauna diferit de cel al părinţilor.

Nivelul molecular cuprinde totalitatea metodelor de studiu ale acizilor nucleici, ale
structurii genelor normale şi patologice, ale funcţionalităţii acestora.Tehnologiile utilizate pentru
clonarea de gene, manipularea şi vehicularea lor în anumite genotipuri fac parte din ingineria
genetică, fundamentând în acelaşi timp terapia genică.

Nivelul molecular prin izolarea genelor, studierea structurii lor pentru detectarea tipurilor
de mutaţii în bolile genetice, permite diagnosticarea acestora la nivel molecular.Permite
diagnosticul molecular al afecţiunii: presimptomatic, pentru bolile care nu debutează din
perioada neonatală șiprenatal în situaţii impuse.Permite stabilirea predispoziţiei pentru o boală.

Nivelul citogeneticeste nivelul ce se ocupă cu studiul numărului, structurii şi morfologiei

cromozomilor, permiţând stabilirea etiologiei cromozomiale a diferitelor tablouri
dismorfice,stabilirea sexului genetic din intersexualităţi, a hipogonadismelor sau disgeneziilor
gonadale,a unor forme de retard mental,a eşecurilor de reproducere, etc.

Stabilirea cariotipului constituţional în bolile cromozomialese poate realizeaza atât

antenatal, din celule fetale obţinute prin puncţie- biopsie sub control ecografic, cât și postnatal,
din sânge periferic.

Un domeniu separat îl constituie studiul cromozomilor în tumorile maligne. În patologia

oncologică anomaliile cromozomiale sunt dobândite, au caracter clonal, multe din ele
fiindcaracteristice unui tip tumoral. Acestea apar prin modificarea genomului normal celular,
localizat, sub acţiunea factorilor mutageni cancerigeni.

Nivelul fenotipicstudiază caracterele morfologice, funcţionale, psihice,

comportamentale, prin consult clinic efectuat de cătremedicul genetician.

Nivelul statistic-populaţional cuprinde extinderea consultului genetic la membrii

familiei, pe cât mai multe generaţii (anchetă familială, arbore genealogic), chiar la o comunitate
de indivizi, extindere ce permite evidențierea modalităţii de transmitere a caracterelor normale
sau patologice.Studiile statistice populaţionale permit aprecierea exactă a frecvenţei genelor
patologice în populaţie, a genotipurilor corespunzătoare și a riscului genetic al unei boli la
descendenţi.

7
 Capitolul 3
CONCEPTUL DE GENĂ

MECANISME ALE EXPRESIEI GENICE

3.1.Definiţia moleculară actuală a genei:

Gena reprezintă un fragment de ADN nuclear, mitocondrial sau ARN (la ribovirusuri), de
lungime diferită, ce conține un mesaj codificat pentru sinteza unui produs specific. Aceasta este
considerată unitatea structurală și funcţională a eredităţii, unitatea de replicare, de recombinare
și mutaţie.

Structura genei este mozaicată existând: introni (segmente noncodante) și exoni

(segmente codante). Intronii sunt transcriși dar nu sunt translatați, iar exonii sunt transcriși și
translatați. Gena este constituită din elemente necesare proceselor de: înițiere, desfășurare,
finalizare a transcripției și translației, specificarea secvențializării AA în polipeptidul sintetizat și
reglarea expresiei genelor.

8
 Studiile ultimelor decenii au demonstrat în mare măsură valabilitatea principiilor
formulate la începutul secolului XX, astăzi cunoscându-se faptul că: o singură genă poate duce
la sinteza mai multor proteine, nu este obligatoriu ca o anumită genă să fie o entitate distinctă,
existând în genomul uman gene suprapuse sau gene în interiorul altor gene.

Noile descoperiri citologice de la începutul secolului XX au permis elaborarea “Teoriei

cromozomiale a eredităţii”.

Morgan şi echipa lui (Sturtevant, Muller, Bridges), au folosit pentru experimente

musculiţa de oţet (Drosophila) care oferă condiţii ideale de studiu:

- prezintă 4 perechi de cromozomi mari, uşor de diferenţiat la microscop,

- cromozomii sexuali sunt XX la sexul feminin şi XY la sexul masculin,

- succesiune rapidă a generaţiilor.

Relaţia dintre cromozomi şi factorii ereditari descrişi de Mendel este stabilită de Teoria
cromozomială a eredităţii, astfel că:

- a fost descoperită fuziunea gameţilor în timpul fecundaţiei, existenţa cromozomilor şi

comportamentul lor în mitoză şi meioză;

- numărul cromozomilor este specific specie, la specia umană sunt 46;

- celulele somatice sunt celule diploide, ele posedând perechi de cromozomi (cromozomi
omologi, două seturi cromozomiale=2n=46,XX sau 46,XY);

- în meioză, cromozomii omologi se separă, gameții fiind celule haploide, cu un set

cromozomial(n=23 cromozomi);

- comportamentul cromozomilor a fost corelat cu al factorilor mendelieni în timpul meiozei şi al

fecundației;

- factorii ereditari asociaţi cromozomilor au fost numiţi gene;

- studiul eredităţii legate de sex a permis prima localizare a unei gene pe un cromozom;

- Morgan a stabilit faptul că un caracter va fi transmis diferit la descendenţi dacă gena (normală
sau cu mutaţie) este purtată de tată sau de mamă. Această transmitere a fost explicată prin
localizarea genei pe cromozomul X (ereditatea legată de X);

- studiul şi observarea modului de transmitere a mai multor gene situate pe acelaşi cromozom
permite formularea noţiunii de legătură genetică. Existenţa mai multor gene este pusă în
evidenţă la Drosophilă pe baza fenotipurilor rezultate în urma mutaţiilor provocate;

- studiul recombinărilor genelor linkate (legate într-un grup) i- a permis să precizeze dispoziţia
liniară a genelor pe cromozomi şi să realizeze harta genică la Drosophilă;

9
- observarea chiasmei în timpul meiozei permite postularea existenţei de schimburi fizice între
cromatidele cromozomilor omologi, fenomen numit crossing-over;

- frecvenţa schimburilor (crossing-over) este cu atât mai crescută cu cât distanţa dintre gene
este mai mare, procentul de recombinare neputînd depăşi 50 %. Fenotipurile recombinate la
descendenţi pot aparărea prin încrucişări a două gene alele( situate pe locusuri omoloage).

Rezultatele experimentelor efectuate de Morgan și echipa lui aduc precizări la definiţia

genei. Aceasta este:

-unitatea funcţională a materialului ereditar;

- implicată în realizarea unui caracter;

- unitate de mutaţie (o alela nouă determină o variaţie a caracterului respectiv);

- unitate de recombinare (prin crossing-over, între cromatidele cromozomilor omologi pot fi

schimbate două alele ale unei gene);

- dispusă liniar pe cromozom;

- ocupă un locus fix pe cromozom.

- unele gene învecinate au tendinţa de a rămâne asociate, transmiţându-se împreună

descendenţilor (înlănţuire genică - linkage).

Pentru cercetările sale, în anul 1933, Morgan primeşte premiul Nobel pentru medicină şi
fiziologie.

Capitolul 8

TRANSMITEREA MONOGENICĂ.
LEGILE LUI MENDEL

8.1. Legile lui Mendel

Transmiterea caracterelor parentale la descendenţi se face pe baza legilor eredităţii,
(Mendel, 1865, reevaluate la începutul sec. XX).
Ele și-au dovedit valabilitatea la toate vieţuitoarele, în ceea ce priveşte ereditatea transmisă
monogenic.
Mendel a efectuat experimente sistematice, pe mai multe soiuri de plante, pe
bazacăroraadescifratmodalităţiledetransmitereacaracterelorparentaleladescendenţi.
Ansamblul cercetărilor lui Mendel a permis elaborarea teoriei factorilor ereditari,
numite şi legile lui Mendel (legile eredităţii):
ereditatea organismelor este determinată de factorii ereditari parentali vehiculaţi de gameţi;
unele caractere ereditare deşi sunt moştenite nu se exprimă în toate generaţiile, dar se
transmit neschimbate la următoarele generaţii.
Pentru a explica aceste fenomene, Mendel a presupus că fiecare caracter este determinat
de factori ereditari în dublu exemplar, care, în momentul formării gameţilor, se separă (segregă).

10
 Experimentele lui au constat în hibridări între două soiuri care se deosebeau
fenotipicprintr-operechedecaractere(monohibridare),prindouăcaractere(dihibridare)sau prin mai
multe caractere contrastante (polihibridare). Încrucişând două soiuri de plante pure genetic
(homozigote) şi care diferă între ele printr-un caracter, Mendel constituie generaţia parentală (P):

DD rr

Dr Dr Dr Dr F1
În urma încrucişării a doi indivizi puri (homozigoţi), DD şi rr, în generaţia filială F1 au apărut
hibrizi heterozigoţi genotipic (Dr), la care, în fenotip, era exprimatunul din caracterele plantelor din
generaţia parentală (P). Plantele hibride din generaţia filială (F1) prezentau aşadar
uniformitate fenotipică datorită exprimării numai a genei dominante (D), deci numai a uneia din
genele perechii de alele.
Această constatare reprezintă prima lege a lui Mendel, lege care evidenţiază
uniformitatea hibrizilor din generaţia F1.
În timpul meiozei, alelele unei perechi se separă, ceea ce face ca gameţii să fie “puri” din
punct de vedere genetic; fiecare gamet va purta, deci, numai una dintre genele alele (fie gena D, fie
gena r), acestea distribuindu-se la întâmplare în celulele sexuale mature.

Dr Dr F1

DD Dr Dr rr F2
A doua lege a lui Mendel se referă la segregarea (disjuncţia) genelor prin încrucişarea
hibrizilor heterozigoţi din generaţia F1.
Astfel, generaţia filială F2 va fi neuniformă fenotipic, o proporţie de 1/4 din descendenţi
vor prezenta ambele alele recesive (rr), deci vor manifesta fenotipic,datorită stării de
homozigoţie, caracterul din prima generaţie parentală. În aceeaşigeneraţie filială F2, o altă
pătrime vor fi indivizi homozigoţi pentru caracterul dominant (DD) iar 1/2 dintre indivizi vor fi
heterozigoţi (Dr), ca şi genitorii.
Din totalul indivizilor rezultaţi, 3/4 vor prezenta caracterul dominant iar 1/4 vor fi homozigoţi
recesivi, astfel că, în fenotipul lor apare din nou (segregă) caracterul recesiv moştenit. Se relevă
deci că fiecare individ primeşte în mod egal material genetic de la genitori, dar genele pot fi diferite
ca exprimare fenotipică (unele dominante, altele recesive).
A treia lege a lui Mendel exprimă libera combinare (asortare) a perechilorde alele,
fiecare segregându-se independent faţă de celelalte perechi. Legea afirmă că, în meioză,
genele care alcătuiesc diferite perechi de alele se asortează independentunele de altele. Prin
aceasta se creează un plus de variabilitate, cu apariţia de genotipuri noi.

8.2. Transmiterea ereditară a caracterelor monogenice anormale. Bolile monogenice

Un caracter monogenic este determinat de acţiunea (sau interacţiunea) genelor dintr-o
pereche alelică.
Trăsăturile monogenice se transmit conform legilor lui Mendel  trăsături „mendeliene”.
În patologia umană, sunt descrise peste 6.000 de fenotipuri monogenice, din care
aproximativ 4.500 sunt boli genice al căror tablou clinic este bine cunoscut

11
(Catalogul„MendelianInheritanceinMan”-OMIMrealizatdeuncolectivdecercetătoricondus de Victor
McKusick, 2000).
Aceste boli afectează aproximativ 1-2% din nou-născuţii vii şi au un impact deosebit
asupra individului şi a familiei sale, fiind boli cronice, cu risc crescut de recurenţă la
descendenţi.

8.3. Manifestări variabile ale mutaţiilor genice

Bolile monogenice prezintă particularităţile caracterelor ereditare descrise de Mendel,
ceea ce teoretic face ca transmiterea lor să realizeze cel mai simplu model de transmitere şi să
poată fi uşor de recunoscut după aspectul arborelui genealogic.
In realitate, numeroase boli cu transmitere monogenică ridică probleme de diagnostic şi
fac dificil de calculat riscul de recurenţă, datorită variabilităţii expresiei fenotipice a mutaţiei.
Manifestările variabile ale mutaţiilor genice sunt fenomene incomplet elucidate şi pot imbrăca
diferite aspecte, legate de:
- penetranţă;
- expresivitate;
- specificitate de organ;
- pleiotropism;
- heterogenitate genetică.
a.Penetranţa – este o noţiune cantitativă, aplicabilă bolilor dominante şi defineşte
frecvenţa manifestărilor genei mutante în stare heterozigotă, în raport cu numărul de purtători ai
genei anormale (DD, Dr).
Penetranţa poate fi:
-completă, când gena, în stare heterozigotă, se exprimă la toţi indivizii care o poartă;
- incompletă sau redusă, când se exprimă numai la unii dintre indivizii care o poartă;
- tardivă, când exprimarea genei în fenotip se face pe parcursul vieţii (în functie de vârstă, sex şi
alţi factori de mediu).
Un exemplu de penetranţă redusă îl constituie ectrodactilia, caracterizată prinmalformaţii
ale degetelor. În cadrul aceleiaşi familii, expresia genei poate fi remarcată doar la unii dintre
membri (în general penetranţa genei pentru ectrodactilie este de aproximativ 70%). In acest caz,
arborele genealogic poate îmbrăca aspectul transmiterii dominante neregulate, în care doi părinţi
aparent sănătoşi pot avea copii bolnavi sau transmiterea este discontinuă, cu salturi peste o
generaţie.
Penetranţa tardivă se referă la situaţia în care o genă dominantă se exprimă postnatal la o
anumită vârstă. Astfel, în boala Huntington, debutul bolii se instalează în genere între 30-40 de
ani. In acest caz, penetranţa este un fenomen dependent de vârsta individului. Penetranţa genei
pentru coreea Huntington este de 50% la vârsta de 40 de ani dar atinge 100% la vârsta de 70
de ani. Alte afecţiuni cu penetranţă tardivă: otoscleroza, guta.
b. Expresivitatea – este o noţiune calitativă, aplicabilă de asemenea bolilor dominante şi
defineşte intensitatea manifestării fenotipice a mutaţiei genice. Manifestările fenotipice pot
avea grade diferite de severitate în aceeaşi familie sau în familii diferite.

12
 Fig. 8. 1. Arbore genealogic care surprinde penetranţa incompletă
a genei dominant autozomale

Expresivitatea variabilă este frecvent întâlnită în patologie şi poate îmbrăca aspecte

diferite:
 în afecţiunile dominante caracterizate prin anomalii unice, cum sunt
polidactiliasauectrodactilia,anomaliilepotfiprezenteînaceeașifamiliesauînfamiliidiferite,la
indivizi afectaţi unilateral, bilateral, numai la mâini, numai la picioare sau la toate
membrele;
 în afecţiunile dominante determinate de gene anormale cu efect pleiotrop pot exista
indivizi care prezintă forma tipică a bolii sau forme incomplete, cumanifestări fruste,
subclinice. Aşa, de exemplu, sindromul Marfan, boală monogenică DA, cu tulburări ale
ţesutului conjunctiv, în care anomaliile din cele trei sisteme: scheletal, ocular şi cardio-
vascular, cât şi severitatea tabloului clinic variază în limite largi, de la un pacient la altul.
Recunoaşterea cazurilor cu manifestări reduse, monosimptomatice este esenţială pentru
aprecierea riscului de recurenţă al bolii. Expresivitatea variabilă a bolii se regăseşte de asemenea
în neurofibromatoză, ectrodactilia (fig.3.2), exostozele multiple şi în alte boli monogenice.
expresivitatea variabilă a unor boli se poate manifesta prin predominanţa sau limitarea la unul
dintre sexe.
De exemplu, hemocromatoza (DA) este de 10 orimai frecventă la sexul masculin, guta este şi ea
mai frecventă la bărbaţi, porfiria acută intermitentă predomină la sexul feminin.

Fig. 8. 2. Ectrodactilia, manifestări variabile, mâini și picioare

http://america.pink/ectrodactyly_1365530.html

13
 c. Specificitatea de organ este o noţiune calitativă ce caracterizează tipul şi localizarea
efectelor fenotipice ale unei gene mutante. Acest aspect se întâlneşte în
unelefamiliicubolidominantautozomale,deobiceiafectândmultipleţesuturi,organe.In boala Rendu-
Osler (OMIM 187300) sau telangiectazia hemoragică ereditară, tabloul clinic este dominatde
hemoragii în diferite ţesuturi sau organe. In unele familii indivizii afectaţi prezintă numai epistaxis
sau numai hematurie.

Fig. 8. 3.Manifestarile clinice din boala Rendu-Osler

http://www.slideshare.net/jbearth/micro-quiz-4th-yr

d. Pleiotropismul
Pleiotropismul se caracterizează prin efecte fenotipice multiple, diverse, în mai multe
sisteme, organe şi funcţii, determinate de o singură genă (dominantă) sau de o pereche de
gene (recesive).
Exemple de boli în care se manifestă pleiotropismul: sindromul
Marfan,neurofibromatoza, osteogeneza imperfecta (dominant autozomale), anemia
Fanconi, sindromul Bloom, ataxia telangiectazia, fibroza chistică, sindromul Biedl-Bardet
etc. (recesiv autozomale).
Neurofibromatoza (OMIM 162200) este o boală genetică multisistemică care cauzează tumori ale
țesutului nervos. Aceste tumori se pot dezvolta oriunde în sistemul nervos, creier, măduva spinării și
nervi. Neurofibromatoza este de obicei diagnosticată în copilarie sau la maturitatea timpurie, când sunt
prezente petele cafe-au-lait caracteristice (cel puțin 6, cel puțin 1 în zonele inghinală sau axilară).Tumorile
sunt de obicei necanceroase (benigne), dar uneori pot deveni canceroase (maligne). Simptomele sunt
adesea ușoare. Cu toate acestea, complicații ale neurofibromatozei pot include pierderea auzului,
tulburări de învățare, afectare cardiovasculară, pierderea vederii și durere severă.

14
 Fig. 8. 4. Modificările cutanate caracteristice în Neurofibromatoză (pete cafe-au-lait,
neurofibroame).
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0034-72802013000200013&script=sci_arttext&tlng=en

Pentru alte numeroase afecţiuni în care este evident pleiotropismul, legătura dintre
diferitele manifestări nu este nici evidentă şi nici explicabilă. În aceste situaţii, se vorbeşte de un
pleiotropism nerelaţional.

În practica medicală curentă, sindroamele cu pleiotropism ridică probleme în stabilirea

diagnosticului deoarece nu întotdeauna sunt prezente toate modificările descrise.
Unele se pot manifesta în evoluţie, mai târziu, altele pot lipsi, datorită unei expresivităţi
variabile.
e. Heterogenitatea genetică
Variabilitatea expresivității genice este adeseori determinată de
heterogenitateagenetică.Termenuldeheterogenitategeneticăsereferălaoboalăgenetică(unsindrom),în
care tabloul clinic, simptomatic, poate prezenta variaţii de la un pacient la altul, în funcţie de
tipul mutaţiei prezente în genotip.
În genetica clinică, în funcţie de cauzalitate, heterogenitatea genetică este împărţită în
două categorii:
heterogenitatea alelică şi
heterogenitatea nonalelică (de locus).
Heterogenitatea alelică este starea în care pe un locus anume pot exista, la diferiţi
pacienţi, diferite tipuri de mutaţii genice, ceea ce în genetica medicală este
cunoscutsubnumeledepolimorfismalelicsaualeliamultiplă.Înacestecazuri,variaţiileclinice
(heterogenitatea clinică) sunt dependente de tipul mutaţiei alelice prezenta în acel locus.
Heterogenitateaalelicăestefrecventîntâlnităînbolilemoleculare(eroriînnascutede metabolism)
şi în care, în funcţie de alela respectivă, tabloul clinic poate varia de la un bolnav la altul
(exprimat mai blând sau mai sever).
În fibroza chistică au fost identificate sute de forme alelice. Cele mai numeroase variante
alelice şi cu tot atâtea variaţii de exprimare au fost identificate în deficienţa de glucozo-6 fosfat
dehidrogenaza (G6PD), în care pâna în prezent se cunosc peste 300 de forme alelice.
Heterogenitatea alelică este observată şi în multe alte boli monogenice (tabel 1).
Heterogenitatea nonalelică (heterogenitatea de locus) rezultă din starea în care
variaţia tabloului clinic la pacienţi cu acelaşi sindrom este generată de diferite mutaţii genice,
plasate pe loci diferiţi (mutaţii nonalelice).
În diferitele variante de ichtioză, dermatoză ereditară cu tablouri clinice diferite,unele forme
de boală fiind determinate de mutaţii cu transmitere dominant autozomală, altele cu transmitere
recesiv autozomală, dar sunt descrise şi unele forme X-linkate.

15
 În multiple alte boli genice heterogenitatea nonalelică este la fel de evidentă, existând
astfel, în funcţie de tipul genei, pentru acelaşi sindrom (în cadrul formelor sale clinice) diferite
moduri de transmitere: dominant autozomal, recesiv autozomal, sau legat de cromozomul X.
Astfel, Boala Alzheimer (demenţă progresivă) poate fi determinată de mutaţii specifice
situate pe cromozomii 1, 14, 19, 21, boala polichistică renala a adultului (ADPKD) prezintă loci-
boală pe cromozomii 4 sau 16.

Tabelul 8.1. Exemple de boli (sindroame) în care pot fi prezente variante ale heterogenităţii
genetice
Boala
Fibroza chistică
Osteogeneza imperfectă
Deficienţa de glucozo 6-P-dehidrogenaza
Distrofiile musculare Duchenne şi Becker
Homocistinuria
Mucopolizaharidozele
Beta talasemia
Boli lizozomale de stocare
Rinichiul polichistic al adultului
Boala Alzheimer (demenţa presenilă)
Retinita pigmentară
Sindrom Biedl-Bardet
Tipul heterogenităţii
Alelică
Alelică şi nonalelică
Alelică
Alelică
Alelică şi nonalelică
Alelică şi nonalelică
Alelică
Alelică şi nonalelică
Alelică şi nonalelică
Alelică şi nonalelică
Nonalelică
Nonalelică

O serie de boli din patologia umană se caracterizează prin prezenţa ambelor tipuri de
heterogenitate genetică, astfel încât, variaţiile simptomatice pot fi tributare formelor alelice
posibile, dar în acelaşi timp, boala poate fi generată de mutaţii genice de pe locusuri diferite
(heterogenitatea nonalelică).

8.4. Transmiterea autozomală

Transmiterea autozomală se referă la expresia fenotipică a genelor plasate pe cromozomii
autozomi.

8.4.1. Dominanţa autozomală (DA)

O genă autozomală dominantă se exprimă fenotipic atât în stare homozigotă cât şi în
stare heterozigotă. În forma homozigotă expresia fenotipică este, de regulă, mai puternică.
În situaţia în care unul dintre părinţi prezintă fenotipic un caracter dominant, gena fiind în
heterozigoţie, iar celălalt părinte este indemn (homozigot pentru alele normale, respectiv nu
prezintă acel caracter), raportul dintre numărul descendenţilor care vor prezenta caracterul şi
numărul celor indemni este de 1:1; ca atare, jumătate din descendenţi (indiferent de sex) vor
prezenta fenotipic trăsătura dominantă.
Dacăambiipărinţisuntheterozigoţipentruogenădominantautozomală,raportuldintre
descendenţii afectaţi şi indemni este de 3:1; 75% din descendenţi vor prezenta deci fenotipic
trăsătura iar din acest procent, 1/3 vor fi homozigoţi (respectiv 25% din totalul descendenţilor).
Dacă unul dintre părinţi este homozigot pentru gena dominantă iar celălalt indemn, toţi
descendenţii vor fi heterozigoţi, deci vor prezenta trăsătura respectivă.
Arborele genealogic al unei familii în care este prezentă o boală autozomală dominantă
evidenţiază faptul că un copil afectat are cel puţin un părinte afectat:

16
 

Fig. 8.5 Aspectul unui arbore genealogic tipic pentru

transmiterea dominant autozomală
Rezultă că în transmiterea unei gene dominante se remarcă o continuitate în succesiunea
de generaţii (transmiterea pe "verticală"), numărul persoanelor afectate din familie fiind în
genere de aproximativ 50%, de ambele sexe.
Acesta însă nu este un criteriu absolut, deoarece, în unele boli
dominantautozomalemutaţiapoatefi"denovo",îngeneraţiileprecedentecazuluiindex(proband)nemaie
xistând alte cazuri.
În transmiterea dominant autozomală sunt evidente câteva caracteristici:
- gena (trăsătura) dominantă poate fi moştenită de la un singur părinte;
- părinţii bolnavi heterozigoţi pot avea copii sănătoşi în proporţie de 1:3, indiferent de
sexul copiilor;
- homozigoţii prezintă un tablou fenotipic mult mai exprimat; în majoritatea bolilor
dominant autozomale severitatea simptomatologiei este mai mare;
- trăsătura dominantă se regăseşte, de regulă, în fiecare generaţie;
- caractereledominantepotfiprezenteînfamilii,fărăcaacesteasăfieconsangvine;
- incidenţa caracterelor dominante nu este influenţată de sex;
- anomalia (trăsătura) este prezentă în fiecare generaţie dacă penetranţa genei este
completă (excepţie fac mutaţiile "de novo") iar numărul membrilor afectaţi din familie
este de aproximativ 50%;
- un părinte heterozigot, transmite gena la jumătate din descendenţi.
Teoretic, genele dominante ar trebui să se exprime identic la toate persoanele care le au
în genotip. În realitate însă, adeseori, se constată diferenţe în penetranţa şi expresivitatea lor.
În patologia umană sunt identificate peste 2.000 de boli monogenice dominant autozomale.
În cele ce urmează vor fi discutate sub aspectul lor genetic câteva exemple de boli
dominant autozomale.
Hipercolesterolemia familială (OMIM 143890) este o boală metabolică care determină,
încă de la vârsta tânară, cardiopatie ischemică. Caracteristic este faptul că ambele forme,
homozigotă şi heterozigotă, au tablou clinic similar, fară a fi distinctive ca gravitate (gena are
putere mare de penetranţă).

17
 Fig. 8.6. Anomalii caracteristice in hipercolesterolemia familială
http://geneticaysexologiaintegral.blogspot.ro/2012/06/hipercolesterolemia-familiar.html

Ectrodactilia, OMIM 129900 (malformaţii scheletice şi de părţi moi la nivelul

degetelor) cuprinde multiple forme de dismorfogenezii congenitale; expresivitatea fenotipică a
genei este foarte variată, încât, în cadrul aceleiaşi familii, pot fi remarcate grade variabile ale
dismorfogeneziilor degetelor (Fig. 3. 2.).
Boala Huntington (OMIM 143100) este o boală neurologică, caracterizată prin penetranţă
tardivăsi expresivitate în grade variabile. Boala se caracterizează prin mişcări coreice
(dezordonate, involuntare) si tulburări neuropsihice progresive. Debutul se situează în jurul
vârstei de 40 de ani. În general, în boala Huntington expresia fenotipică la homozigoti şi
heterozigoti are aceeaşi intensitate.
Cunoscându-se locusul genei patologice este posibil diagnosticul presimptomatic iar în
familiile cu risc, diagnosticul prenatal.
Neurofibromatoza sau boala Von Recklinghausen, OMIM 162200este caracterizată prin
expresivitatevariabilă,heterogenitatenonalelicăşiadeseaaparecaomutaţie"denovo".
Există două forme diferite genetic şi clinic.
Neurofibromatoza tip I - determinată de gena NF1, genă supresoare de tumoră,situată pe
cromozomul 17, ceea ce are drept consecinţă un potenţial malign al tumorilor benigne apărute în
evoluţia bolii. Neurofibromatoza tip II, mai rară, gena NF2 este situată pe cromozomul 22.
Clinic, boala se caracterizează prin pete "café au lait", apărute în copilărie, cu aspect
evolutiv, majoritatea lor fiind localizate pe torace. Alături de modificările pigmentare se
asociază frecvent tumori benigne ale celulelor gliale (glioame), care determină tulburări
neurologice şi tendinţa spre malignizare.
Acondroplazia (OMIM 134934)esteboală transmisă dominant autozomal,
încaresuntprezentedelanaşteretulburărischeletale,netă subdezvoltare staturală, perimetrele
craniene putând ramâne în limite normale. În forma homozigotă severitatea tabloului clinic este
mai mare. Apare frecvent prin mutaţie "de novo".
Acondroplazia afecteaza aproape 1 din 25.000 - 40.000 de copii. Se estimează că aproximativ
10.000 de persoane din Statele Unite și 150.000 de persoane din întreaga lume suferă de
achrondroplazie. Reprezintă aproape 80% din cazurile de nanism.

18
 Fig. 8.7 Fenotip caracteristic în acondroplazie
http://www.healthhype.com/achondroplasia.html

Rinichiul polichistic (OMIM 173900) sauboala polichistică renală a adultului (ADPKD)

prezintă loci-boală pe cromozomii 4 sau 16. Este o malformaţie congenitală în care expresia
fenotipică variază în limite largi şi are o frecvenţă foarte ridicată în populaţie. Frecvent se remarcă
apariţia mutaţiilor "de novo".

8.4.2. Transmiterea recesiv autozomală (ra)

În contrast cu trăsăturile dominant autozomale, în care caracterul este prezent fenotipic şi
la indivizii heterozigoţi, trăsăturile recesiv autozomale (respectiv bolile recesiv autozomale) sunt
exprimate fenotipic numai în homozigoţie, ceea ce înseamnăca alelele moştenite de la genitori au
fost identice. Cu alte cuvinte, în afecţiunile recesive, spre deosebire de cele dominante,
moştenirea se face prin ambii părinţi.Majoritatea bolnavilor homozigoţi provin din părinţi sănătoşi
şi heterozigoţi (purtătoride genă "ascunsă"), întrucât, din multiple considerente, bolnavii homozigoţi
procreeazăfoarte rar. Din căsătoria a doi părinţi heterozigoti pentru acelasi tip de gena recesivă,
25% din descendenţi vor fi homozigoţi, prezentând boala respectivă, iar 50% din descendenţi
devin purtători heterozigoţi ai genei recesive, ca şi părinţii lor, transmiţând gena patologică în
urmatoarele generaţii. Deoarece în expresia fenotipică a genelor recesive este nevoie de
homozigoţie, în generaţiile ascendente ale unui bolnav (caz index sau proband), majoritatea
membrilor de familie sunt sănătoşi:

19
 Fig.8.8 Arbore genealogic care sugerează transmiterea recesiv autozomal

Când unul dintre părinţi este bolnav pentru o genă recesivă iar celălalt este indemn
(homozigot cu alele normale), toţi descendenţii vor deveni heterozigoţi fenotipic sănătoşi.
Când unul dintre părinţi este bolnav pentru o gena recesivă iar celălalt este heterozigot
pentru acelaşi tip de genă, 50% din copii vor fi homozigoţi (bolnavi), cealaltă jumătate
devenind heterozigoţi, dar fenotipic sănătoşi.
Caracteristicile transmiterii recesive
Doi părinţi sănătoşi fenotipic dar heterozigoţi (Dr, Dr) pot avea copii bolnavi (de ambele
sexe), cu anomalie recesivă. Riscul acesta este de 1/4 la fiecare sarcină.
Descendenţii unui bolnav (rr) căsătorit cu o persoană indemnă (DD) vor fi sănătoşi dar
heterozigoţi (Dr), transmiţând gena recesivă din generaţie în generaţie.
Aceasta va deveni manifestă fenotipic numai dacă purtătorul heterozigot va întâlni din
întâmplare un partener heterozigot pentru aceeaşi genă recesivă. Se realizează astfel
aspectul transmiterii discontinue a anomaliilor recesive, în care, în general, afecţiunea sare
peste generaţii, numărul persoanelor bolnave într-un grup familial (2-3-4 generaţii) nu
depăşeşte 25% la ambele sexe.
Situaţiile în care un bolnav homozigot se căsătoreşte cu o persoană heterozigotă sunt în
general rare. În această situaţie jumătate din copii vor fi bolnavi, boala fiind
prezentăladouăgeneraţiisuccesive;aceastăsituaţieestecatalogatăcaopseudodominanţă.
Când ambii părinţi sunt bolnavi (rr, rr), toţi descendenţii vor fi bolnavi (rr).
Excepţii însa există, ele fiind determinate de heterogenitatea genetică, stare în care doi
bolnavi cu tablou clinic asemanător prezintă gene mutante diferite. Întrucât părinţii bolnavi nu sunt
homozigoţi pentru aceeaşi genă, descendenţii vor fi dublu heterozigoţi, dar sănătoşi fenotipic.
Ex. În fibroza chistică heterozigoţii au frecvent o alelă normală şi una anormală, cu mutaţie (NA).
Ei pot fi însă şi hetrozigoţi compuşi, ambele alele prezentând mutaţii, diferite între ele (A 1A 2).
În afecţiunile cu transmitere recesiv autozomală se observă că printre rudele bolnavului
există adeseori căsătorii consangvine:
Criteriile pentru diagnosticul eredităţii recesiv autozomale:
majoritatea bolnavilor afectaţi provin din părinţi aparent sănătoşi dar heterozigoţi;
din căsătoria unei persoane sănătoase cu una bolnavă, toţi copiii vor fi sănătoşi;
dacă un bolnav se căsătoreşte cu o persoană sănătoasă dar heterozigotă, riscul de a da
naştere la copii bolnavi este de 50%;
consangvinitatea este mai frecvent întâlnită în ascendenţa bolnavilor.
Consangvinitatea este una din cauzele importante pentru întâlnirea a două persoane
heterozigote, favorizând deci apariţia de subiecţi bolnavi homozigoţi (mai frecvent în izolate
genetice).
În transmiterea recesiv autozomală o importanţă aparte o reprezintă studiul şi depistarea
heterozigoţilor. Ei sunt fenotipic sănătoşi dar cu risc de a avea 25% din descendenţi bolnavi.

20
 În momentul de faţă cercetările de genetică moleculară, biochimie şi alte investigaţii de
laborator, au pus la punct unele metode de depistare a heterozigoţilor pentru câteva sute de
gene recesive.
O mare parte dintre genele recesiv autozomale au efecte pleiotrope, încât
simptomatologia afectează diferite ţesuturi, organe.

Fig. 8.9 Pedigree în care consangvinitatea părinţilor sugerează transmiterea recesiv autozomală

8.5. Transmiterea gonozomală

Bolile numite gonozomale sunt consecinţa mutaţiilor unor gene situate pecromozomul X.
Genele situate pe cromozomul Y sunt implicate în procesul de sexualizare şi până în prezent
nu se cunosc boli ereditare determinate de mutaţii ale acestor gene.

8.5.1. Transmiterea recesivă legată de X

Un caracter recesiv legat de X se manifestă fenotipic la sexul feminin când este în ”doza
dublă”, deci în stare homozigotă. Femeile sănătoase fenotipic pot avea următoarea structură
genetică: homozigotă pentru gena normală sau heterozigotă cu
ogenărecesivă,situaţieîncarefemeilesuntpurtătoaredegenărecesivă(„conducătoare”)şi o vor
transmite descendenţilor. Bărbaţii cu gena recesiv X-linkata în stare hetero-zigotă vor manifesta
fenotipic boala datorită stării de hemizigoţie. Prin hemizigoţie
seînţelegestareacaracteristicăsexuluimasculinprincaregeneleplasatepecromozomul
XnuaualelăpecromozomulY.Acestaestemotivulpentrucarebolilerecesivlegate de Xsunt întâlnite
frecvent la sexul masculin.
La sexul feminin trăsăturile recesiv legate de X sunt foarte rare, deoarece pentru
manifestarea fenotipică este nevoie de stare homozigotă (aceasta în funcţie de tipul genei
mutante poate avea caracter letal).
Dintre bolile recesiv legate de X, cele mai cunoscute sunt: hemofilia (OMIM 306700 și
306900), daltonismul (OMIM 303800),distrofiile musculare Duchenne (OMIM 310200) şi Becker
(OMIM 300376), deficienţa în G6PD (glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, OMIM 305900),
sindromul Lesch-Nyhan (OMIM 305900), agamaglobulinemia etc.

21
 Ca regulă generală, boala se transmite de-a lungul generaţiilor în felul următor:un bolnav
(hemizigot) transmite gena patologică fetiţelor, acestea devenind purtătoare.

Fig. 8.10 Arbore genealogic tipic pentru transmiterea recesiv legată de X

(hemofilia A)

Mama purtătoare (heterozigotă) va transmite gena patologică în procent egal la fete (50%
dintre ele vor deveni purtătoare ca şi mama), dar şi la băieţi, încât, datorită hemizigoţiei, 50% din
descendenţii de sex masculin vor fi bolnavi.
Ca şi la transmiterea autozomal recesivă, marea majoritate a persoanelor bolnave provin din
părinţi sănătoşi, pe arborele genealogic fiind remarcata discontinuitatea bolii.
Din căsătoria unei femei purtătoare cu un partener sănătos, toate fetele vor fi sănătoase
dar 1/2 vor fi purtătoare de genă patologică, în timp ce băieţii, 1/2 dintre ei vor fi bolnavi si 1/2
vor fi sănătoşi.
Când un bolnav se căsătoreşte cu o femeie purtătoare pentru acelaşi tip de
genă,descendenţii lor – băieţi – vor fi bolnavi în proporţie de 50%, iar fetele 1/2 dintre ele devin
purtătoare de „doză dublă”, deci bolnave, cealaltă 1/2 devenind purtătoare.
În patologia umană nu există practic femei hemofilice pentru că „doza dublă” de genă
patologică are caracter letal încă din perioada de dezvoltare intrauterină. Femeile însă, fiind
purtătoare, transmit gena patologică prin generaţii.
În cazul daltonismului, boala este de asemenea mai frecventă la sexul masculin dar se
poate întâlni şi la sexul feminin, gena în „doză dublă” neavând caracter letal.
În mod obişnuit starea heterozigotă la femei nu determină simptomatologie. Totuşi, în
funcţie de procesul lyonizarii, dacă procentul de inactivare al cromozomuluiX normal este mai
mare decât a celui cu gena patologica, apar unele manifestări clinice care permit depistarea
purtătoarelor.
În general, transmiterea recesiv X-linkată respecta criteriile transmiterii recesive, prezentând
desigur unele particularităţi care conferă arborelui genealogic un aspect tipic:
- incidenţa la sexul masculin este mult mai mare decât la sexul feminin;
- numai femeile sunt heterozigote;
- femeile sănătoase, heterozigote, transmit afecţiunea numai la băieţi, niciodată la
fete;
- un bărbat bolnav nu transmite boala la băieţi;
- femeilebolnavevoraveacubărbaţisănătoşibăieţibolnavi,fetelefiindsănătoase.

8.5.2. Transmiterea dominantă legată de X

22
 În cazul genelor dominante cu mutaţie, situate pe cromozomul X, atât sexul feminin cât şi
cel masculin pot prezenta heterozigoţie. În general, un caracter dominant X-linkat respectă
criteriile generale ale transmiterii dominante, în ceea ce priveşte continuitatea în generaţii şi
frecvenţa caracterului respectiv printre membrii familiei.
Un exemplu de dominanţă legată de X îl reprezintă gena pentru grupa sangvină Xg (se va
prezenta la Lucrari practice).
Transmiterea dominant X-linkată este rar întâlnită în patologia umană. Trans-miterea unei
gene patologice dominante legate de X degajă următoarele particularităţi specifice: tatăl bolnav
transmite afecţiunea fetelor sale, niciodată la băieţi; din doi părinţi bolnavi, numai jumătate din
băieţi vor putea fi sănătoşi.

Fig. 8.11 Arbore genealogic specific transmiterii dominant legate de X

Dintre bolile cu transmitere dominantă legată de X amintim: rahitismulhipofosfatemic

rezistent la vitamina D, hipoplazia smalţului şi a canalelor radiculare dentare, unele boli de piele
(keratoza foliculară), sindromul Rett ş.a.

Fig. 8.12 Fenotip caracteristic in sindromul Rett

http://www.adaptivemall.com/livingwithbrooklyn.html

Sindromul Rett (OMIM 312750) este o boala rară, transmisă dominant legat de X, la care
produşiide concepţie de sex masculin cu gena patologică sunt avortaţi în majoritatea cazurilor.
De aceea boala se întâlneşte aproape exclusiv la fete heterozigote. Simptomatic, bolnavele

23
prezintă un evident retard mental. Se presupune că apariţia acestei boli este sporadică,
determinată de o mutaţie nouă, intervenită la un moment dat.
Femeile bolnave (heterozigote) vor da naştere la fete bolnave în procent de 25%, fete
sănătoase 25% , 25% vor fi băieţi sănătoşi iar un procent de 25% din produşii de concepţie
de sex masculin vor fi avortaţi spontan.

8.6. Ereditatea legată de cromozomul Y (holandrică)

Transmiterea genelor plasate pe cromozomul Y se face din tată în fiu. Dintre genele
sexualizante ale cromozomului Y, cu rol în formarea gonadelor masculine notăm: gena H-Y
(gena pentru Ag H-Y), gena TDF (gena ce codifică o proteină cu rol covârşitor în iniţierea
masculinizării), gena Sp, cu rol în desfaşurarea spermato-genezei. Genele cu rol în sexualizare
situate pe cromozomul Y se constituie într-o „regiune determinatoare a sexului”, notată simbolic
SRY, regiune care, prin genele pe care le conţine, intervine direct în sexualizarea masculină.
Dintre genele somatice plasate pe cromozomul Y notăm: gene pentru statură, gene
pentru forma şi mărimea dinţilor, gena pentru hipertrichoza auriculară, gene implicate în
modelul comportamental, moral masculin.

Fig.8.13 Diagrama schematică a cromozomului Y uman http://www.ajandrology.com/viewimage.asp?

img=AsianJAndrol_2015_17_3_373_150842_f1.jpg

8.7. Ereditatea monogenică non-clasică (modalităţi de transmitere particulară a

eredităţii monogenice)
De regulă, bolile monogenice se transmit conform modelului mendelian. În patologia
umană există însă unele boli monogenice a căror transmitere şi expresie sunt guvernate de alte
mecanisme, care imprimă anumite particularităţi; se vorbeşte în aceste situaţii de ereditatea non-
clasică (non-traditională). Din acest grup menţionăm:mutaţiile de novo, ereditatea mitocondrială,
amprenta genomică, disomia uniparentală, mozaicismul somatic şi repetările secvenţiale din ADN
(sindromul cu X fragil).

8.7.1. Mozaicismul
Termenul de mozaicism se referă la prezenţa a 2 sau mai multe linii celulare diferite în
acelaşi organism. Iniţial a fost recunoscut în bolile cromozomiale, ulterior fiind descris şi în bolile
genice. Astfel, într-o familie în care părinţii erau sănătoşi şi 2 copii aveau osteogeneza imperfectă
s-a detectat o deleţie genică în 20% din sperma-tozoizii tatălui.
Acesta prezenta mozaicism gonadal.
Alt exemplu: un părinte cu neurofibromatoza segmentară. Numai anumite arii ale
corpului erau afectate. Celulele din ariile afectate aveau gena care codifică neurofibromatoza;
celulele din ariile neafectate aveau gena normală = mozaicism somatic.

8.7.2. Amprentarea genomică

24
 Se referă la expresia unei gene in funcţie de originea parentala. Conceptul esteexemplificat
de sindroamele Prader-Willi (OMIM 176270) si Angelman (OMIM 105830). Ambele sunt datorate
deleţieiaceluiaşi segment cromozomial: 15q11-13. Dacă deleţia este de origine paternă
pacientul va avea sindromul Prader-Willi, iar daca deleţia este de origine maternă pacientul va
avea sindromul Angelman. Pentru ca deleţia să aibă efect clinic diferit, s-a sugerat că trebuie să
existe o modificare a segmentului cromozomial, care apare în timpul meiozei paterne sau
materne.

8.7.3. Disomia uniparentală

Se referă la moştenirea unei perechi de cromozomi de la un singur părinte. Ambii
cromozomi proveniţi de la acelaşi părinte au gene identice (de la un/o bunic/ă) = isodisomie
uniparentală.
Heterodisomia uniparentala se referă la moştenirea unei perechi de cromozomi de la un
părinte, dar cromozomii au gene diferite (de la ambii bunici).
Aprox. 20-30% din pacienţii cu sindromul Prader-Willi nu prezintă deleţia cromozonului
15. La aceştia, ambii cromozomi 15 sunt de origine maternă, analog cu sindromul Prader-Willi
secundar deleţiei moştenite de la tată.
Fibroza chistică (OMIM 219700) poate apare consecutiv disomiei uniparentale, cu cei doi
cromozomi 7 prezentând mutaţia F508 provenind de la mamă (purtătoare).

8.7.4. Repetările trinucleotidice

Repetările trinucleotidice cu lungimi variabile se găsesc şi la indivizi sănătoşi. Funcţia lor nu
este cunoscută. La trecerea in generaţia următoare ele pot suferiexpansiuni şi pot determina
apariţia unei boli, un debut timpuriu al bolii (anticipaţie) sau o severitate mai mare a bolii.
Sindromul X-fragil se asociază cu repetări CGG. La persoanele sănătoase numărul
repetărilor este 6-40. Purtătorii aşa-numitei premutaţii au între 50-200 repetări. Persoanele
afectate, cu mutaţie, au 200-1000 repetări.
Majoritatea bărbaţilor care au gena FMR-1 prezintă retard mental. Totuşi, 20% dintre
bărbaţi nu au retard mental. Prezenţa premutaţiei la aceştia a fost dovedită de faptul că au
transmis această genă cu premutaţie fiicelor, care au avut băieţi afectaţi. Bărbaţii care au
transmis boala prezentau premutaţia genei. Gena rămâne stabilă şi se transmite nemodificată
in timpul meiozei paterne. Fiicele vor avea şi ele premutaţia dar in timpul meiozei, la sexul feminin,
poate să apară o expansiune a repetărilor trinucleotidice, cu mai mult de 200 copii, respectiv
mutaţia, rezultatul fiind apariţia bolii la descendenţi.
Boala Huntington se asociază cu repetări CAG. Este o afecţiune neurodege-nerativă
care afectează îndeosebi nucleii bazali, manifestările clinice esenţiale fiind mişcări coreo-
atetozice şi demenţa. Boala are debut tardiv. Numărul repetărilor trinucleotidice este 11-34 la
persoanele sănătoase, bolnavii având peste 39 repetări. La persoanele cu 60-70 repetări
debutul bolii este timpuriu. Majoritatea pacienţilor cu acest număr mare de repetări moştenesc
gena de la tată, astfel încât se presupune că expansiunea trinucleotidică a apărut în timpul
meiozei paterne.
Distrofia miotonică se asociază cu repetări CTG. Apare o imposibilitate de relaxare
musculară după contracţie, precum şi alte manifestări clinice. Numărul normal de repetări este
5-30. In cazul premutaţiei apar 30-70 repetări, iar boala se declanşează dacă există peste 70
repetări. Particularitatea acestei afecţiuni: apariţia distrofiei miotonice congenitale la nou-
născuţii care moştenesc boala de la mamă, fenomen care nu se observă dacă boala este
moştenită de la tată.

8.7.5. Sindroame cu gene contigue

25
 Sunt boli care apar în urma microdeleţiilor sau microduplicaţiilor implicând câteva gene
învecinate. Exemple:
- sindromul Prader-Willi;
- sindromul Angelman;
- sindromul Cri-du-chat;
- sindromul Wolf-Hirschhorn;
- retinoblastomul;
- sindromul DiGeorge;
- sindromul velo-cardio-facial;
- sindromul Beckwith-Wiedemann.

8.7.6. Transmiterea mitocondrială

Câteva afecţiuni sunt datorate mutaţiilor din ADN mitocondrial. Mitocondriile furnizează
energia pentru metabolismul celular prin fosforilare oxidativă. In fiecare celulă se găsesc câteva
sute de mitocondrii al căror ADN se replică independent de ADN nuclear.
Transmiterea mitocondrială se caracterizează printr-o mare variabilitate, în funcţie de
numărul mitocondriilor normale şi anormale din celulă. Transmiterea se face pe linie maternă.
Descendenţii de ambele sexe pot fi afectaţi.
Exemple:
- neuropatia optică ereditară Leber;
- encefalomiopatia mitocondrială;
- formă de epilepsie mioclonică.

Fig. 8.14Arbori genealogici sugestivi pentru transmiterea mitocondrială

26
12.4.2.2. Sindromul cu trisomie X- 47, XXX (trisomia X)
Pacientele cu trisomie X prezintă un fenotip mai puţin caracteristic.
Incidenţa este de 1 la 1000-1200 de nou născuţi de sex feminin, aceeaşi ca şi cea
raportată prin studii efectuate în urma amniocentezei. Mecanismul apariţiei sindromului constă
în principal în nondisjuncţiile care au loc în prima etapă a meiozei materne. Studii cu markeri
ADN au relevat că în 90% din cazuri pacientele 47,XXX, provin ca urmare a unei nondisjuncţii
cu originea la mamă (în anafaza I sau II), vârsta înaintată la procreere fiind considerată un
factor de risc.
În celulele 47,XXX, doi cromozomi X sunt supuşi inactivării, cu apariţia în nucleii interfazici
a doi corpusculi Barr. Erorile mitotice nu sunt prea frecvente; ele antrenează mozaicuri de tip
45,X/47,XXX, 46,XX/47,XXX etc.
La naştere, nu există semne fenotipice care să poată sugera trisomia X. Dezvoltarea
neuromotorie ulterioară este întârziată, pacientele prezentând deficienţe ale deprinderilor de
vorbire şi de învăţare, tulburări psiho-afective şi psiho-sociale, comportament pueril şi adeseori
imatur. Din punct de vedere somatic, sunt prezente deficite neuromotorii, talia este mai înaltă
faţă de normal, aspectul este astenic cu membre mai lungi.
S-au raportat manifestări ale disgeneziei gonadale în aproximativ 20% din cazuri. Cele
mai frecvente manifestări sunt reprezentate de amenoreea primară asociată uneori cu stigmate
"turneriene" şi menopauza prematură.
Coeficientul de inteligenţă (IQ) variază de la normal la un deficit sub 70, afectarea
intelectului fiind mult mai evidentă în tetrasomia X (48,XXXX) şi pentasomia X (49,XXXXX).

Bibliografie

1. Gupta, P.K. (2007). Cytogenetics (Rev. ed.). Meerut, India: Rastogi. ISBN
9788171337378.
2. Mircea Covic, Dragos Stefanescu, Ionel Sandovici: Genetica Medicala. Ed a II-a. 2011,
Ed. Polirom, Iasi
3. Speicher, M. R., & Carter, N. P. The new cytogenetics: Blurring the boundaries with
molecular biology. Nature Reviews Genetics 6, 782–792 (2005) doi:10.1038/nrg1692
4. Stedman's Medical Dictionary (28th Ed.). (2006). Baltimore, MD: Lippincott Williams
Trask, B. J. Human cytogenetics: 46 chromosomes, 46 years and counting. Nature
Reviews Genetics 3, 769–778 (2002) doi:10.1038/nrg905
5. Valerica Belengeanu, Maria Puiu, Dorina Stoicănescu, Cristina Gug, Mirela Mihăescu,
Simona Farcaş, Cristina Popa, Monica Stoian. Elemente de Genetică Medicală. 2006,
Ed. Orizonturi Universitare, Timişoara

27
 Capitolul 14
BOLI PRIN ERORI INNĂSCUTE DE METABOLISM

Conceptul de boli prin erori înnăscute de metabolism traduce modificări calitative sau
cantitative ale sintezei unor proteine urmate de o stare patologică potenţială sau manifestă.
Acestea sunt afecţiuni monogenice la care este cunoscut defectul molecular genic şi
biochimic. Clasificarea bolilor moleculare este dificilă. Deoarece procesele metabolice celulare
sunt catalizate de enzime, mutaţiile genice care vor modifica structura şi funcţia acestora vor
perturba şi metabolismul celular. Reamintim că primele boli enzimatice (alcaptonuria, albinismul,
cistinuria şi pentozuria) au fost descrise la începutul secolului XX de către A. E Garrod care a
observat caracterul lor familial şi a introdus conceptul de “erori înnăscute de metabolism”, actual
fiind cunoscute peste 350 de boli enzimatice. Majoritatea bolilor enzimatice sunt transmise
recesiv autozomal sau X-linkat. Deficienţa enzimatică determinăblocarea la un anumit nivel a
unei căi metabolice cu una din următoarele consecinţe:
 acumularea în amonte a unui metabolit care va determina manifestări clinice sistemice
sau localizate;
 devierea căii metabolice cu formarea de produşi toxici;
 lipsa unui metabolit final sau intermediar indispensabil;
 dereglarea mecanismului de control feed-back negativ al căii metabolice respective.
Important de reținut ca manifestările clinice pentru o boala prin eroare înnăscută de
metabolism sunt foarte variate, de obicei de natura functionalasi rareori asociate cu dismorfisme
sau malformații majore. Capitolul prezintă în continuare principalele categorii de boli prin erori
înnăscute de metabolism si câteva exemple la fiecare grup.

14.1. Erori înnascute în metabolismului aminoacizilor

14.1.1. Fenilcetonuria
Boală cu transmitere autozomal recesivă, fenilcetonuria se caracterizează prin tulburări ale
metabolismului fenilalaninei datorate unor mutaţii ale genei PAH (OMIM 612349), localizată pe
cromozomul 12q22-q24.1, sau unor defecte ale unor coenzime ale PHU.
Este o boală genetică rară și afectează1 : 10000 nou-născuţi.
Gena PAH codifică fenilalaninhidroxilaza implicată în transformarea fenilalaninei (FA) în
tirozină. Deficitul de PAH determină acumularea secundară a FA și metaboliților săi în organism
(ex- acidul fenil piruvic şi acidul fenil acetic) cu rol toxic.
Datorită blocării lanţului fenilalaninei se împiedică şi sinteza de melanină, bolnavii
prezentând astfel un grad de depigmentare melanică. Au fost descrise aproximativ 400 de
mutații responsabile de apariția PKU (dintre care 6 sunt mai frecvente), rezultând o largă
variabilitate clinică a bolii.
Manifestări clinice – PKU nu influentează dezvoltarea intrauterină. De regulă,
simptomele și semnele clinice apar după primul trimestru de viaţă sub forma acută (vărsături,
insuficiență hepatică, complicații tromboembolice, comă) sau cronică (întârzieri de creștere și
dezvoltare, ectopia lentis, cardiomiopatie). Nou-născutulprezintă de obicei asociind păr blond şi
ochi albaştri. Boala se manifestă prin tulburări neurologice, retard somatic şi retard mintal,
mirosul particular al urinei (de şoarece) şi o dermatită cronică descuamativă(Blau, 2010).
.
Diagnosticul de certitudine se stabileşte pe baza următoarelor criterii: fenialaninaplasmatică
crescută, eliminare urinară crescută de acid fenil piruvic, tirozină plasmatică scăzută.
Este importantă diagnosticarea precoce prin teste de screeninggeneral (la toți nou-născuții).

28
 Dieta restrictivă în fenilalanină cu suplimentarea aminoacizilor esențiali, inițiată timpuriu,
nu mai târziu de 14 zile de viață, previne instalarea tulburărilor sistemului nervos central
(Fernandes, 2006).

14.1.2. Hiperfenilalaninemia benignă

Reprezintă o formă medie de PKU, transmisă autozomal recesiv, datorată unei mutații
heterozigote a genei PAH cu sinteza redusă a acesteia și acumularea de fenilalanină în sânge.
Este descoperită de regulă accidental, în urma screening-ului neonatal. Pacienții pot prezenta
tablou clinic moderat de PKU (deficite neurologice tranzitorii, hipomagnezemie, diabet zaharat
nonimun apărut de regulă la vârsta pubertății) sau nici o simptomatologie specifică.

14.1.3. Alcaptonuria
Este o boală cu transmitere recesiv autozomală, cauzată de o mutație a genei HGD (OMIM
607474), de pe cromozomul 3q2, care codifică enzima homogentizat dehidrogenaza, împiedicând
oxidarea acidului homogentizic rezultat din metabolismul fenilalaninei; consecutiv se acumulează
acidul homogentizic și derivații săi în ficat și rinichi. Apar depozite de pigment închis la culoare
(negru-albăstrui) în special la nivelul articulațiilor și țesutului conjunctiv.
Debutul bolii este tardiv, la vârsta adultă, și se caracterizează prin aparția osteoartritei, cu
limitarea mișcărilor în articulațiile mari (șolduri, genunchi), dureri de spate în jurul vârstei de 30-
40 de ani, sinovită, efuziuni articulare, cifoză, limitarea mișcărilor la nivelul coloanei vertebrale și
chiar scădere în înălțime prin fuziunea discurilor vertebrale sau micșoarea spațiilor
intervertebrale. De regulă, articulațiile mici nu sunt afectate. Simptomatologia este cronică,
progresivă, cu exacerbări și agravări odată cu înaintarea în vârstă. Există cazuri rare în care
afecțiunea este diagnosticată în copilărie prin observarea colorării urinei în negru în urma
expunerii acesteia la soare.
Manifestările la nivelul țesutului conjunctiv includ colorarea în gri a sclerelor, a cartilajului
urechii, a pielii nasului, pomeților, axilelor și zonei pubiene. După vârsta de 60 de ani, în cea mai
mare parte a cazurilor apare afectare cardiacă de tipul regurgitărilor sau calcificărilor valvelor
mitrală și aortică precum și afectare renală.
Diagnosticul de certitudine se stabilește prin identificarea culorii inchise a urinii apărută în
urma alcalinizării și prin determinarea acidului homogentizic în urină prin metode
cromatografice,spectofotometrice sau enzimatice.

14.1.4. Cistinuria
Este o boală metabolică de transport a aminoacidului cisteină rezultând creșterea excreției
urinare a cistinei, lizinei, ornitinei și argininei.
Afectează aproximativ 1 la 7000 de nou-născuți și este determinată de mutații ale genei
SLC3A1 (OMIM 104614) de pe cromozomul 2p sau ale genei SLC7A9 localizată ăe cromozomul
19. Există cazuri de cistinurie în care apar ambele mutații. Transmiterea poate fi atât recesiv
autozomală cât și dominant autozomală cu penetranţă tardivă şi incomplet; poate prezenta mai
multe variante alelice, tabloul clinic şi evoluţia fiind variabile.
Simptomatologia clinică este dată de cistinurie (exces de cisteină în urină) şi formarea de
calculi de cisteină, determinând pielonefrită și chiar insuficiență renală .
Diagnosticul de certitudine se stabileşte pe baza următoarelor criterii: prezenţa cristalelor
de cisteină în urină, creşterea eliminării de lizină, arginină şi ornitină în urină, hematuric.
Tratamentul indică aport crescut de lichide pentru a menține solubilitatea cisteinei;
administrarea de tratament cu agenți ce alcalinizează urina și Penicilamina (agent chelator) .

29
14.1.5. Homocistinuria
Boală cu transmitere recesiv autozomală, homocisteinuria se datorează mutației genei CBS,
localizată pe cromozomul 21q22 (OMIM 613381). Mutaţia genei blochează sinteza enzimei
necesaremetabolismului homocisteinei, fiind implicate şi unele tulburări ale absorbţiei
vitaminei B6.
Boala poate prezenta mai multe variante alelice astfel tabloul clinic este variat, cel mai
probabil datorită acumulării metioninei, homocisteinei și derivaților acestora la nivelul țesuturilor.
Forma clasică de boală se caracterizează prin debut în jurul primei sau celei de a doua decade
de viață; aproximativ 90% dintre pacienți prezinta ectopia lentis (figura 2). De asemenea, apare
creșterea excesivă a oaselor lungi (boala este asemănătoare sindromului Marfan), reducerea
mobilității articulațiilor, osteoporoză, miopie, retard mental, piele si păr de culoare foarte
deschisă. Evoluţia este severă, culminând in cea mai mare parte din cazuri cu complicații
trombembolice (Hoffmann, 2010).
Diagnosticul presupune identificarea unor nivele crescute ale homocisteinei plasmatice
sau urinare.
Aproximativ jumătate dintre pacienți prezintă o forma responsivă la tratamentul cu
piridoxină (vitamina B6). În celelalte cazuri, se recomandă dieta restrictivă cu metionină.

Fig 14.1: Ectopia lentis

(G. Hoffmann, Johannes Zschocke, Willian L. Nyhan. Inherited Metabolic Diseases. A Clinical Approach. Springer-Verlag
Berlin Heidelberg 2010.ISBN: 978-3-540-74722-2)

14.2. Erori înnăscute în metabolismului carbohidraților

14.2 1. Galactozemia
Este o boală cu transmitere autozomal recesivă determinată de mutaţii ale genei GALT
(606999) situată pe cromozomul 9p13 care codifică galactoză-1-fosfat uridiltransferaza, enzima
necesară metabolizării galactozei.
Galactoza este un monozaharid rezultat din metabolismul lactozei, carbohidratul care
predomină în preparatele de lapte, atât în cel matern cât şi în celelalte produse.
Variabilitatea clinică a bolii se datorează celor aproximativ 167 de mutații ale genei GALT
descrise până în prezent. Forma clasică (absența totală a enzimei) apare dupa prima săptămână
de viață; bebeluși cu dezvoltare intrauterină normală, prezintă, dupa care pacienții prezintă
scădere în greutate, vărsături, refuzul alimentației, afectare hepatică, edeme, cataractă nucleară
și hemoragie de corp vitros; decesul survine de regulă prin sepsis. Deficitul enzimatic parțial este
forma cea mai frecventă de galactozemie. Este în cea mai mare parte din cazuri asimptomatic,
uneori putând apărea afectare hepatică și retard mintal.
Galactozemia esteo boala inclusă ăn programul de screening național (inclusiv în
România). Având un diagnostic de la naștere se poate iniția o dietă adecvată, cu înlăturarea
lactozei din alimentație, astfel prevenindu-se instalarea simptomelor sau progresia acestora.

30
14.2.2. Intoleranţe ereditare la fructoză, maltoză, zaharoză, lactoză
Constituie un grup de enzimopatii cu transmitere autozomal recesivă sau autozomal
dominanta,cu penetranţă intermediară în care se produc tulburări ale tranzituluiintestinal după
ingerarea produşilor mai sus mentionaţi, datorită deficitelor enzimatice.
Expresia fenotipică a mutaţiilor genice este variată de la o persoană la alta şi în general
blândă, simptomele fiind ameliorate în urma unei diete adecvate.
Fructozuria afectează 1 la 130000 de nou-născuți și se datorează mutațiilor la nivelul
genei KHK, de pe cromozomul 2p23.3–23.2. În majoritatea cazurilor, boala este asimptomatică,
nu necesita restricții alimentare si are un prognostic foarte bun.
Intoleranța ereditară la fructoză se datorează mutațiilor genelorALDOB, N335K șic.360-
363 del CAAA și se manifeste predominant prin simptome digestive, paloare, letargie, convulsii
și comă, apărute după ingestia de fructe și legume. Suspiciunea clinică necesită confirmare
moleculară prin analiza ADN din leucocitele periferic.
Deficitul de fructoza 1.6- bifosfatază se caracterizează prin acidoză lactică și hipoglicemie
în primele zile de viață. Somnolență, iritabilitate, tulburări de respirație sau afectare musculară
sunt simptome ce pot apărea în cadrul bolii. Pacienții tolerează o cantitate scăzută de fructoză
dacă aceasta este distribuită uniform pe parcursul zilei. Mutații ale genei FBP1 sunt
responsabile de apariția bolii. Tratamentul inițial constă în controlul acidozei și hipoglicemiei,
urmat de reducerea aportului de sucroză, fructoză și sorbitol precum și dietă hipocalorică și
hipoproteică (Davit-Spraul, 2008).

14.2.3. Boli de stocare a glicogenului (glicogenoze)

În metabolismul glicogenului intervin mai multe enzime, mutaţia uneia dintre genele care
specifică aceste enzime va antrena blocarea lanţului metabolismuluiglicogenului, cu stocarea
acestuia în diferite ţesuturi. Glicogenozele se caracterizează prin larga heterogenitate alelică; în
funcţie de forma alelică şi de prevalenţa simptomatologiei, glicogenozele se împart în 3 categorii
mari:
- glicogenoze hepatice- tipul I, III, IV, VI, IX, O;
- glicogenoze musculare- tipul V, VII, X, XI, O, XII, XIII, deficitul de
fosfoglicerat kinază;
- glicogenoze generalizate și boli asociate- tipul II, boala Danon,
boala Lafora.
Toate formele de glicogenoze hepatice prezintă hipoglicemie, hepatomegalie și tulburări
de creștere. Glicogenoza de tip I - von Gierke este determinată de mutații ale genei G6PC,
situată pe cromozomul 17q21 și reprezintă cea mai severă formă cu afectare hepatică în care
este afectat atât procesul de degradare a glicogenului cât și gluconeogeneza. Tipurile VI și IX
sunt cele mai ușoare forme de boală, caracterizate în special prin episoade ușoare de
hipoglicemie; funcționalitatea și structura hepatică sunt normale iar prognosticul este foarte bun.
Majoritatea glicogenozelor se transmit recesiv autozomal, este descrisă şi o formă recesiv
X linkată (tipul VI), debutul este neonatal şi au evoluţie severă. Afecţiunea poate fi dignosticată
antenatal prin studii enzimatice şi analiză moleculară din cultură de limfoblaşti.
În tabelul 14.1 sunt prezentate succint tipurile de glicogenoze.

Tabel 14.1: Glicogenoze

Glicogenoze Gena
hepatice mutantă Enzima deficitară Principalele Semne clinice
țesuturi afectate
Tipul I (von G6PC Glucozo-6-fosfataza Rinichi, ficat Hepatomegalie, statură
Gierke) mică, hipoglicemie,

31
 lactatemie,
hiperlipidemie
Tipul III AGL Amilo-1,6- Ficat, mușchi Hepatomegalie,
(Forbes) (610860 glucozidaza cardiomiopatie, statură
) mică, hipoglicemie
Tipul IV GBE1 Amilo-1,6- Ficat Hepatosplenomegalie,
(Andersen) (607839 transglucozidaza ciroză hepatică, afectare
) neuromusculară
Tipul VI (Hers) PYGL Fosforilaza hepatică Ficat Hepatomegalie, statură
(613741 mică,
) hipoglicemie
Tipul IX PHKA2 Fosforilaza hepatica Ficat, mușchi Hepatomegalie, statură
(Schimke) (300798 mică,
) Hipoglicemie
Tipul O GYS2 Glicogen sintaza Ficat Hipoglicemie
(138570
)
Mușchi
Tipul V PYGM Miofosforilaza Mușchi Miopatie, oboseală
(McArdle) (608455 musculară, intoleranță la
) efort
Tipul VII PFKM Fosfofructokinaza Mușchi, Miopatie,anemie
(Tarui) (610681 eritrocite hemolitică, afectare
) multisistemică
Tipul X PGAM2 Fosfoglicerat mutaza Mușchi Intoleranță la efort,
(612931 crampe musculare
)
Tipul XI LDHA Lactat Mușchi Intoleranță la efort,
(150000) dehidrogenaza leziuni ale pielii
Tipul XII ALDOA Aldolaza A Mușchi Intoleranță la efort
(103850)
Tipul XIII ENO3 Beta-enolaza Mușchi Intoleranță la efort
(131370)
Generalizate
Tipul II GAA Lizozomal alfa- Lizozomi Cardiomiopatie,
(Pompe) (606800) glucozidaza hipotonie
Boala Danon LAMP2 Proteina Inimă, mușchi Cardiomiopatie
(309060) membranară
lizozomal asociată
Boala Lafor EPM2A Necunoscut Corpusculi Epilepsie mioclinică,
(607566) Lafora în toate demență, convulsii
NHLRC1 organele
(608072)
( J. Fernandes, J.M. Saudubray, G. van den Berghe, J. H. Walter. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment.
Fourth, Revised Edition. Springer Medizin Verlag Heidelberg 2000, 2006. ISBN-10 3-540-28783-3)

14.2.4. Boli de stocare a mucopolizaharidelor

Sunt boli ereditare cu evoluţie progresivă, cauzate de acumularea intralizozomală a
mucopolizaharidelor, consecutiv deficitului enzimatic specific.
Simptomatologia variază de la un sindrom la altul având heterogenitate dependentă
de tipul mutaţiei genice- hepatosplenomegalie,dismorfism facial cu trăsături infiltrate ale feţei cu

32
tegumente îngroşate şi aspect grotesc, opacifierea corneei, displazii osoase, retard mintal,
deficit de creştere, tulburări neurologice. Există forme atenuate de boală, caracterizate prin
fenotip normal. Majoritatea se transmit autozomal recesiv cu excepția tipului II de
mucopolizaharidoză, sindromul Hunter care are o transmitere X-linkată.
În prezent sunt descrise mai multe tipuri MPZ, dintre care exemplificăm :
MPZ tip I (sindromul Hurler) se caracterizează prin deficit de alfa-L-iduronidază datorat
mutațiilor geneiIDUA (OMIM 252800) situată pe cromozomul 4p16; glicozaminoglicanii parțial
degradați se stochează în muşchiul striat, miocard şi ficat determinând afectare multisistemică
(figura 14.2a).
MPZ tip II (sindromul Hunter) se datorează deficitului de enzimă idorunat-2- sulfatază, prin
mutații ale genei IDS (OMIM 300823) de pe cromozomul Xq28. Diagnosticul precoce și
instituirea tratamentului de substituție enzimatică contribuie la incetinirea sau chiar stoparea
progresie bolii (figura 14.2b).

Fig 14.2: a- Pacient cu sindrom Hurler (J. Fernandes, J.M. Saudubray

, G. van den Berghe, J. H. Walter.Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment. Fourth, Revised Edition. Springer
Medizin Verlag Heidelberg 2000, 2006. ISBN-10 3-540-28783-3 )
b- pacient cu sindrom Hunter
(din colecția Disciplinei de Genetică a Universității de Medicină și Farmacie ”Victor Babeș” Timișoara)

14.3. Boli lizozomale

Sunt determinate în mare parte recesiv autozomal, rar X-linkat, prin mutaţia uneia din
genelecare specifică enzimele hidroxilaze, în absenţa acestora sau în caz de funcționare
neadecvată stocându-se lipide complexe în lizozomi ducând la grave disfuncţii celulare şi
organice.
Aceste afecţiuni se caraterizează prin heterogenitate genetică şi clinică. Diagnosticul de
stabilește pornind de la examenul clinic pe aparate și sisteme, teste enzimatice pentru a evalua
activitatea enzimei, testarea urinei, biopsie din țesutul afectat, teste genetice și analiza
moleculară. Pentru identificarea persoanelor purtătoare a genei mutante, se indică genotiparea.
Principalele boli în funcţie de lipidul stocat sunt :

14.3.1. Gangliozidoza GM1

Mutații ale genei GLB 1 (OMIM 611458) determină deficit de beta-galactozidază și
acumularea lipidelor în celulele sistemului nervos central și periferic. Boala prezintă trei forme:
forma infantilă timpurie (debut imediat după naștere), forma tardivă infantilă (debut între 1 și 3
ani) și forma adultă (între 3-30 de ani). Tabloul clinic este dominat de simptome și semne

33
neurologice: convulsii, neurodegenerare, ataxie, demență, afectare musculară,
hepatosplenomegalie.

14.3.2. Gangliozidoza GM2

Rezulta prin deficitul de beta-hexozaminidază, datorită mutației genei GM2A (OMIM
613109). Acumularea acizilor grași se produce cu preponderență la nivelul celulelor nervoase
determinând simptomatologie specifică. Gangliozidoza GM2 include:
- boala Tay-Sachs- debutează la 4-6 luni după naştere cu tulburări neurologice severe,
deteriorare mintală, pierderea abilităţilor motorii şi specific, aspectul maculei cu „cherry-red
spot” la examenul fundului de ochi. Substratul genetic este reprezentat de mutații ale genei
HEXA (OMIM 606869); evoluția este progresiv-neurodegenerativă, cu prognostic
rezervat.
- boala Sandhoff – debutul în jurul vârstei de 6 luni, cu afectare neurologică severă, infecții
respiratorii, hepatosplenomegalie, afectare cardiacă. Gena este situată pe cromozomul 5q13-
HEXB (OMIM 606873).

14.3.3. Boala Niemann-Pick

Rezultă prin acumularea de sfingolipide în diverse părți ale corpului (ficat, splină, măduva
spinării, plămâni, creier). Au fost descrise 4 tipuri de boală cu determinism genic diferit și
simptomatologie variată.
Tipul A reprezintă cea mai severă formă de boală. Este determinată de mutații ale genei
SMPD1 (OMIM 607608) care produce deficit de sfingomielinază. Debutul este în copilărie, cu
hepatosplenomegalie, xantelasme și afectare neurologică severă. Evoluția este rapid-
progresivă iar prognosticul nefavorabil. Tipul B este determinat de mutația aceleiasi gene ca și
tipul A. Debutul este în perioada adolescenței iar tabloul clinic constă în afectare neuropată
(ataxie, paralizii, neuropatii periferice), hepatosplenomegalie și afectare pulmonară, necesitând
administrare de oxigen odată cu progresia bolii. Tipul C și tipul D se datorează mutației genelor
NPC1 (OMIM 607623) și NPC2(OMIM 601015) de pe cromozomul 18q11. Se caracterizează
prin apariția depozitelor de lipide la nivelul celulelor nervoase. Nu exista tratament specific; se
indică dietă cu aport scăzut de colesterol sau medicație pentru scăderea nivelului de colesterol
deși studiile de specialitate nu au indicat o eficiență a acestor terapii.

14.3.4. Boala Gaucher

Este o boală de stocare a glicolipidelor şi glicocerebrozidelor, cea mai frecventă boală
lizozomală, determinată de mutații ale genei GBA (OMIM 606463) de pe cromozomul 1q22. Au fost
descrise trei tipuri de boală, cu simptomatologie variată: tipul 1 sau forma non-neuronopată
(hepatosplenomegalie, afectare osoasă și tulburări hematologice), tipul 2 și 3, formele neuronopate
acută și subacută (aceleași simptome plus afectare neurologică).Tratamentul este de substituție
enzimatică.

14.3.5. Boala Fabry

Denumită și deficitul de alfa-galactozidaza-A, boala este cauzată de mutații ale genei GLA
(OMIM 300644), situată pe cromozomul Xq22. Depozitele de lipide se formează în ochi (figura 3),
sistem nervos, cardiovascular, aparat renal, deterinând simptomatologie specifică. Debutul este în
copilărie sau adolescență, evoluția progresivă culminând cu o moarte prematură datorat în cea mai
mare parte din cazuri complicațiilor cardiace, neurologice sau renale.

34
 Fig 14.3: Opacifieri în straturile superficiale ale corneei
(G. Hoffmann, Johannes Zschocke, Willian L. Nyhan. Inherited Metabolic Diseases. A Clinical Approach. Springer-Verlag Berlin
Heidelberg 2010. ISBN: 978-3-540-74722-2)

14.3.6. Hipercolesterolemia ereditară familială

Este o afecţiune a metabolismul lipidic cu transmitere dominantă autozomală şi
penetranţă tardivă. În fenotiparea hiperlipidemiilor, hipercolesterolemia familială este tipul II a.
Frecvenţa bolii este de 1/1.000.000 la homozigoţi şi de1/500 la heterozigoţi pentru gena
patologică.
Afecţiunea este dată de un defect al receptorilor pentru LDL (lipoproteine cu densitate
scăzută). Receptorii LDL sunt localizaţi pe suprafaţa celulelor în ficat şi alte organe şi facilitează
endocitoza şi livrarea în lizozomi a LDL-ului unde acesta este degradat şi colesterolul poate fi
folosit în metabolism. Când receptorul LDL e deficient, rata îndepărtării LDL-ului din plasmă
scade iar nivelul LDL creşte invers proporţional cu numărul de receptori. Defectul receptorilor
are drept consecinţă acumularea LDL în ţesuturi.
Receptorul LDL este determinat de o genă, LDLR (OMIM 606945) plasată pe cromozomul
19p13.1-p13.3. Gena are 18 exoni şi 17 introni şi codifică o proteină cu 860 de aminoacizi.
Mutaţiile genei pentru receptorul LDL pot fi :
20% deleţii sau inserţii largi;
80% deleţii mici şi mutaţii punctiforme.
Clinic :
- la homozigoţi manifestările apar în copilărie având evoluţie letală încă din prima decadă de viaţă.
Nivelul crescut al colesterolului sanguin determină apariţia de xantoame cutanate, tipice în
tendonul lui Achile, de xantelasmă şi de leziuni vasculare ateromatoase (predominant la nivelul
valvei aortice) cu dezvoltarea aterosclerozei. Leziunile vasculare sunt răspunzătoare de infarctul
miocardic şi accidente vasculare cerebrale;
- heterozigoţii prezintă mai tardiv manifestări clinice, incluzând arcuri corneene, xantoame
tendinoase la sfârşitul decadei a II-a, şi boală coronariană în decada a IV-a.
Diagnostic paraclinic:testele biochimice evidenţiază creşterea trigliceridelor, colesterolul
plasmatic este crescut, LDL în ser crescut.
Tratamentul urmăreşte reducerea nivelului colesterolului plasmatic prin :
 dietă restrictivă;
 administrarea unor medicamente care stimulează producerea de receptori pentru
lipoproteine (la heterozigoţi) şi care să inhibe sinteza colesterolului hepatic;
În prezent boala beneficiază şi de transplant hepatic.

35
14.4. Erori înnascute în metabolismul steroizilor
Determinate recesiv autozomal prin deficitul unor enzime: 21 hidroxilaza;11 hidoxilaza; 3 β
dehidrogenaza.

14.4.1. Deficitul de 21 hidroxilază (hiperplazie adrenaliană congenitală)

Gena, CYP21A2 (OMIM 613815), situată pe cromozomul 6p21, determină incapacitatea
organismului de a sintetiza cortizol şi aldosteron datorită deficitului de 21 hidroxilază; secundar,
crește nivelul de ACTH, androstendion si testosteron.
Datorită efectelor androgenice ale precursorilor cortizolului, la sexul feminin se instalează
tulburări de sexualizare cu tendinţă la virilizare intensă a organelor genitale externe; la sexul
masculin, datorită exesului androgenic, apare o virilizare extremă ducând la o pubertate
precoce cu debut în jurul vârstei de 4 ani.
Sunt descrise 4 forme clinice:
 forma clasică, însoţită numai de masculinizarea organelor genitale externe; ncidența
este variabilă 1:5000 până la 1:150000 nou-născuți;
 forma însoţită de tulburări electrolitice numită şi forma „cu pierdere de sare” cu debut
neonatal şi prognostic infaust;
 forma criptică cu debut tardiv însoţită de virilizare, amenoree şi infertilitate;
 forma nonclasică, cu debut tardiv, afectează 1:1000 nou-născuți; apare în copilărie
sau adolescență și se manifestă prin adrenarhă precoce, hirsutism, infertilitate și
amenoree.
O formă tardivă de hiperplazie adrenală poate apărea la adulți, având ca unică manifestare
clinică hirsutismul (Huynh, 2009).
Afecţiunea se transmite recesiv autozomal și poate fi diagnosticată antenatal prin
determinarea metaboliţilor corticosuprarenalieni în lichidul amniotic, în săptămânile 14-16 de
sarcină.
Screeningul pentru hiperplazia adrenaliană constă în recoltarea de sânge pe hârtie de
filtru și diagnostichează forma clasică de boală, prin dozarea 17-hidroxi progesteronului.
Diagnosticul și instituirea precoce a corticoterapiei previne sau ameliorează simptomatologia
specifică.

14.5. Erori înnascute în metabolismul pigmenţilor

14.5.1. Tulburări ereditare ale bilirubinei

Hiperbilirubinemia Crigler-Najjar este o boală genetică, cu transmitere recesivă
autozomală, care prezintă două forme clinice, ambele determinate de mutații ale genei UGT1A1
(OMIM 191740) situată pe cromozomul 2q37 care împiedică sinteza enzimei necesare
glucuronoconjugării bilirubinei. Diferența dintre cele două forme este dată de nivelul de
bilirubină (tipul 1 de boală se caracterizează prin nivel mai mare de bilirubină în sânge, 20- 45
mg/dL, comparativ cu tipul 2, 6- 20 mg/dL), de răspunsul la tratamentul cu fenobarbital și de
prezența bilirugin glucuronidazei în bilă.
Debut neonatal cu icter din primele zile, ulterior se instalează tulburări neurologice severe
(datorită icterului nuclear), decesul survine rapid din primele luni de viaţă.
Sindromul Gilbert este o formă uşoară de hiperbilirubinemie, datorat mutației geneiUGT1A1
(OMIM 191740). Se transmite dominantautozomal iar simptomatologia apare de obicei în timpul
unor stări infecţioase, febrile, oboseală. Icterul este tranzitor cu evoluţie în puseuri.

36
14.5.2. Tulburări înnascute în metabolismul porfirinelor
Porfiriile sunt erori în sinteza hemului, se caracterizează prin heterogenitate genetică şi
clinică. Ca mod de transmitere pot fi : dominant autozomale cu penetranţă tardivă şi incompletă
sau recesiv autozomale.
Mutaţii ale genelor implicate în sinteza hem-ului, determină deficienţe enzimatice la
diferite nivele care antrenează o hiperproducţie a unui tip de porfirină cu eliminare crescută
urinară.
În funcţie de tabloul clinic se deosebesc mai multe tipuri de boală (tabel 2), fiecare cu
propriul determinism genic.

Tabel 14.2: Clasificarea porfiriilor

Categorie
Boala Enzima deficitară Gena
mutantă
Hepatic Eritropoietic Acut Cutanat
Porfiria dehidraza Dehidraza acidului X X
acidului 5- 5-aminolevulinic
aminolevulinic
Porfiria acută Deaminaza HMBS X X
intermitentă porfobilinogenului (609806)
Porfiria congenitală Uroporfirinogen III UROS X X
eritropoietică cosintaza (606938)
Cutanea tarda Uroporfirinogen UROD X X
decarboxilaza (613521)
Porfiria Uroporfirinogen UROD X X X
hepatoeritropoietică decarboxilaza (613521)
Coproporfiria Coproporfirinogen CPOX X X X
ereditară oxidaza (612732)
Porfiria variegata Protoporfirinogen PPOX X X X
oxidaza (600923)
Protoporfiria Ferochelataza FECH X X
eritropoietică (612386)
(J. Fernandes, J.M. Saudubray, G. van den Berghe, J. H. Walter. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment. Fourth,
Revised Edition. Springer Medizin Verlag Heidelberg 2000, 2006. ISBN-10 3-540-28783-3)

Porfiria eritropoetică congenitală – transmitere recesiv autozomală, datorată sintezei

excesive de protoporfirină, apar manifestări cutanate de tip eritem fotosensibil urmat de vezicule
care se vindecă cu cicatrici hiperpigmentate, precum şi eritrodonţie, hematii fluorescente cu
tendinţă de hemoliză şi urini roşii.
Porfiria acută intermitentă, transmitere dominant autozomală, cu penetranţă tardivă
datorată excesului de porfobilinogen; manifestări digestive de tip colici abdominale,
neuropatie periferică.
Porfiriile sunt şi tulburări farmacogenetice, o serie de medicamente ca: barbiturice,
anticonvulsivante, tranchilizante, estrogeni precum şi alcoolul şi lumina solară declanşează
manifestări patologice. Evoluţia manifestărilor este în puseuri.

14.5.3. Tulburări înnascute în metabolismul fierului (Hemocromatoza)

Hemocromatoza este determinată recesiv autozomal sau, în unele forme alelice,
dominant autozomal cu penetranţă variabilă. Este una dintre cele mai frecvente afecţiuni
genetice ale rasei albe, frecvenţa bolnavilor fiind de 5:1000, iar a purtătorilor de 1:10.
Manifestările clinice apar datorită creşterii exagerate a absorbţiei duodenale de Fe; acesta
se stochează sub formă de hemosiderină la nivelul ficatului, inimii şi pancreasului.
Triada clasică: pigmentarea tegumentară, ciroză, diabet zaharat. Simptomatologia clinică
este nespecifică și poate apărea și n cadrul altor boli, astfel că diagnosticul de certitudine este

37
un diagnostic de excludere a oricărei alte cauze de acumulare de Fe, identificarea unor nivele
crescute afierului seric, a feritinei (>2,000 mg/L) și a alfa-fetoproteinei, asociate cu concentrații
scăzute de transferină.
Supraviețuirea depinde de identificarea timpurie a bolii și gestionarea corespunzătoare a
afectării hepatice.
Fiind ceva mai frecventă la sexul masculin, se presupune că penetranţa expresiei genice în
fenotip este influenţată de interacţiuni nealelice (Babitt, 2011).

14.5.4. Tulburări ereditare ale pigmentului melanic (albinismul)

Albinismul este descris ca fiind absenţa totală sau parţială a pigmentului melanic de la
nivelul pielii, părului şi ochilor. Enzima tirozinază necesară pentru formarea melaninei din
tirozină, este deficitară datorită mutațiilor genei codante a acesteia. Sunt descrise două forme
de boală.
Albinismul oculo-cutanat- determinat RA. Clinic apar depigmentarea pielii, irisului şi
părului, fiind evidente fotosensilbilitatea şi fotofobia. În prezent, sunt descrise 7 forme de
albinism oculo-cutanat (Montoliu, 2013), fiecare prezentând propriul determinism genic (tabel
14.3).

Tabel 14.3: Tipuri de albinism oculomotor

Albinism Oculocutanat (OCA) Gena mutantă
OCA1 TYR (606933)- cromozomul 11q14
OCA2 OCA2 (611409)- cromozomul 15q
OCA3 TYRP1 (115501)- cromzsomul 9p23
OCA4 SLC45A2 (606202)- cromozomul 5p13
OCA5 cromozomul 4q24
OCA6 -
OCA7 C10ORF11 (614537)- cromozomul 10q22

Albinismul ocular – determinat recesiv X linkat în care irisul prezintă pigmentare regională;
pielea și părul sunt normale sau ușor mai deschise la culoare comparativ cu ceilalți membri ai
familiei. Mutații ale genei GPR143 (OMIM 300808), de pe cromozomul Xp22, sunt responsabile
de apariția simptomelor specifice.

14.6. Erori înnascute în metabolismul purinelor și pirimidinelor

14.6.1. Guta
Este determinată DA, penetranţă tardivă şi o frecvență mai mare la sexul masculin. Trei
gene sunt incriminate ca fiind implicate în apariția gutei: SLC2A9(OMIM 606142) situată pe
cromozomul 4p16, SLC22A12 (OMIM 607096) de pe cromozomul 11q13 și ABCG2 (OMIM
603756).
Din punct de vedere clinic, boala se caracterizează prin hiperuricemie, depozite de
acid uric la nivel articular, atacuri recurente de artrită şi frecvent nefrolitiază renală.
Tratamentul urmărește ameliorarea episoadelor acute și prevenirea apariției altora noi prin
medicație antiinflamatoare și/sau corticoterapie.

14.6.2. Sindromul Lesch-Nyhan

Boala se caracterizează printr-o deficiență completă a enzimei hipoxantin-guanin-
fosforibozil transferază, determinată de mutații ale genei HPRT (OMIM 308000). Apare exces de
purine cu afectare predominant neuro-motorie. Se transmite recesiv X linkat; debutul apare de
obicei în primele luni de viață cu tulburări neurologice (mișcări coreoatetozice, spasticitate,
convulsii). Pacienții dezvoltă comportament auto-mutilant cu mușcarea buzelor și degetelor,
afectare renală în diferite grade; 50% dintre pacienți prezintă intelect normal.

38
 Prin teste biochimice boala poate fi diagnosticată prenatal. Screeningul acestei boli se
realizează prin efectuarea raportului dintre excreția urinară a acidului uric și a creatininei, deși
nu este specific întru-cât valori crescute ale acestui raport se pot întâlni și în alte afecțiuni.
Tratamentul cu Allopurinol este eficient și previne afectarea renală, fără a putea influența
tulburările neurologice.

14.6.3. Deficienţa în adenozin diaminază (ADA)

Estedeterminată RA în cea mai mare parte din cazuri; 1/3 dintre pacienți prezintă transmitere
X-linkată. Boala afectează 1:100000-500000 nou-născuți iar cauza genetică este reprezentată de
mutații ale genei ADA (OMIM 608958), situată pe cromozomul 20. Se caracterizează prin
acumularea de produşi intermediari ai purinelor în limfocite, perturbând procesul replicării ADN-
ului.
Consecutiv, apare un deficit sever al imunității celulare și umorale, imunodeficienţă
combinată. Debutul este de regulă în primele luni de viață deși au fost raportate și cazuri
apărute la vârsta copilăriei, adolescenței și chiar adultă. Clinic, se caracterizează prin infecții
cutanate, respiratorii, gastrointestinale, asociate uneori cu tulburări neurologice și osoase.
Diagnosticul clinic poate fi sugerat de dispariția sau hipoplazia țesutului limfoid, joncțiuni
costocondrale proeminente. Diagnosticul de certitudine se stabilește prin evidențierea unui număr
scăzut de limfocite B și T (limfopenie) și hipogamaglobulinemie, absența anticorpilor specifici în
caz de imunizare și proliferare limfocitară scăzută sau absentă.
Netratată, boala duce la deces în primii 2 ani de viaţă. În prezent sunt posibile unele
scheme terapeutice prin administrarea periodică de enzimă ADA.
Este prima afecţiune genetică la care s-a efectuat terapie genică (Nyhan, 2005).

14.7. Erori înnăscute în sintezei hemoglobinei (hemoglobinopatii, talasemii)

Hemoglobinele patologice reprezintă un grup de maladii cu Hb anormală exprimate prin
anemie, a cărui tip de gravitate este variabilă de la o stare la alta.
Se disting:
Mutaţii responsabile de efectul calitativ al lanţului polipeptidic (HbS, HbC; HbCS; Hb
Lepore, etc.);
Mutaţii care afectează cantitatea şi tipul de sinteză al lanţului globinic (talasemiile).

14.7.1. Hemoglobinopatia S
Determină anemia sicklică, în lanţul β, în poziţia-6-a datorită unei mutaţii punctiforme a
genei localizate pe cromozomul 11p15.4, acidul glutamic este substituit cu valina. În forma
homozigotă, eritrociteleau formă modificată (sicklică) şi tendinţa foarte mare de hemoliză,
hematiile sunt rigide şi blochează lumenul vascular în microcirculaţie ducând la infarcte
multiple; consecutiv apare icterul, anemie marcată, hepatosplenomegalie. Evoluţia este severă. În
forma heterozigotă, anemia este mai uşoară, eritrocitele devin sicklice numai în anumite condiţii
cum este starea de hipoxie. În forma heterozigotă se decelează 50% Hb A1 şi 50% HbS.
Aceasta evidenţiază că genele, normală şi patologică, se află în raport de codominanţă.

14.7.2. Talasemiile
Cuprind anomalii genetice care duc la o diminuare sau absenţă a sintezei unuia sau a mai
multor lanţuri ale hemoglobinei fie alfa fie beta.
Alfa talasemiile se caracterizează prin absenţa lanţurilor alfa globinice, Hb va fi formată
numai din lanţuri beta (HbH), sau numai din lanţuri gama (Hb Bart). Din punct de vedere genic,
mutații ale genelor HBA1și HBA2 au fost incriminate ca responsabile pentru apariția bolii.
Ambele sunt transportori ineficienți de oxigen, generând hipoxie.
Gravitatea bolii depinde de numărul de lanţuri alfa deletate.

39
 În formele minore (mutaţia unei singure gene), nu există manifestări. În formele severe
(mutaţia celor 4 gene alfa), Hb devine nefuncţională încât, încă intrauterin, apar stări de hipoxie
care duc frecvent la moartea fătului datorită hidropsului fetal (Higgs, 2009).
Beta talasemiile este una dintre cele mai frecvente boli cu transmitere recesiv
autozomală și se caracterizează prin scăderea producţiei lanţurilor beta globinice, excesul de
lanţuri alfa precipită, generând anemie hemolitică. În locul lanţurilor β se sintetizează lanţuri δ
şi astfel creşte cantitatea de Hb A2 sau lanţuri γ cu creştere secundară a sintezei de Hb F.
Genetic, boala se datorează mutațiilor genei HBB (OMIM 141900), de pe cromozomul 11p15.
Indivizii homozigoţi, cu două gene Beta mutante, prezintă o formă severă de anemie-
Talasemia Majoră
Indivizii heterozigoţi, cu o singură alelă Beta mutantă, au o uşoară anemie microcitară
hipocromă-Talasemie Minoră.
Cercetările de genetică moleculară efectuate în Beta talasemii au evidenţiat existenţa
mai multor forme de mutaţii alelice cu subtituţie de un nucleotid, deleţie de 1-2 nucleotide şi deci
transcripţie frame-shift, mutaţie de codon stop, mutaţie a codonuluide iniţiere, mutaţie în
secvenţializarea nucleotidelor de legătură între exon şi intron.Terapia genică deschide noi
orizonturi în tratamentul acestor afecțiuni (Akhavan-Niaki, 2011).

14.8. Defecte genetice ale hemostazei

14.8.1. Hemofilia A
Este o tulburare a coagulării transmisă recesiv X linkat, determinată de o deficienţă a
factorului VIII plasmatic apărută în urma mutatiei genei F8 (OMIM 300841) de pe cromozomul
Xq28.
Manifestările clinice sunt prezente de regulă la indivizii de sex masculin, deşi există şi
cazuri rare în care există manifestări clinice la femei, care au inactivare preferenţială a
cromozomului X fără mutaţie (Plug, 2006). În funcţie de nivelul activităţii factorului VIII hemofilia
A poate fi clasificată în forma uşoară (activitate restantă de 6-30%), forma moderată (activitate
restantă de 2-5%) şi forma severă (activitate restantă sub 1%).
Boala este caracterizată prin hemoragii la traumatisme minime şi care conduc la formarea
de hematoame, la nivelul ţesuturilor moi şi al muşchilor precum şi hemoragii intraarticulare care
evoluează spre artroză. Gradul sângerării depinde de tipul de boală.
Diagnosticul se bazează pe măsurarea activităţii factorului VIII al coagulării. De
asemenea, testele de laborator vor indica număr normal de trombocite, timp de protrobină
normal, timp parțial de tromboplastină activată prelungit.
Tratamentul constă în suplimentare intravenoasă a factorului VIII. Transplantul hepatic
(locul de sinteză al factorului VIII ) este o metodă utilizată în situaţii rare. Terapia genică ar oferi
noi perspective în ceea ce privește evoluția bolii și calitatea vieții pacienților (Franchini, 2011).

14.8.2. Hemofilia B
Este determinată recesiv X linkat; mutaţia se află în gena pentru factorul IX al coagulării,
F9 (OMIM 300746). Modul de transmitere în generaţii este identic cu cel al hemofiliei A. Tabloul
hemoragipar este ceva mai blând şi dependent de tipul alelei mutante. Teste diagnostice indică
timp parțial de tromboplastină prelungitși timp de protrombină normal.

14.8.3. Boala von Willebrand

Constă într-un deficit ereditar al factorului Willebrand, determinat de diferite forme alelice:
tipul I de boală, transmitere dominant autozomală, este detrminat de mutații ale genei VWF
(OMIM 613160) de pe cromozomul 12p13; tipul II de boală datorat mutației genei VWD2
(OMIM 613554); tipul III de boala, gena VWD3 (OMIM 277480) cu transmitere recesiv
autozomală, altele dominant autozomală incompletă. Boala se caracterizează prin sângerări

40
excesive după traumatisme.Este cea mai comună stare hemoragipară, având o frecvență de
2% ăn populația generală.

14.9. Defecte genetice de transport membranal

Fibroza chistică
Fibroza chistică sau mucoviscidoza este una din cele mai frecvente boli geneticecu
transmitere autozomal recesivă din populaţia caucaziană, homozigoţii fiind 1:2500, iar
hererozigoţii 1:25. Gena mucoviscidozei, CFTR (OMIM 602421), este localizată pe
cromozomul 7q31, conţine 27 deexoni și codifică o proteină numită Cystic Fibrosis
TransmembraneConductance Regulator, proteină ce poate media direct transportul ionic
transmembranar. În cadrul afecţiunii s-au descoperit peste 1000 de mutaţii şi peste 300 de
variante polimorfice ale genei.Mutaţiile pot fi de tip : missense, non-sens (cu formare de codoni
stop), deleţii de codoni (∆ F 508), deleţii sau inserţii complexe, splicing. Indiferent de tipul
mutaţiei apare disfuncţia CFTR totală sau parţială.
Principalele manifestări clinice sunt determinate de afectareaplămânilor şi a pancreasului
exocrin ca rezultat al secreţiilor vâscoase ale glandelor exocrine, determinând obstrucţia
structurilor canaliculare. La nivel pulmonar, aceasta determină infecţii recurente cu evoluţie spre
insuficienţă pulmonară, iar obstrucţia canalelor pancreatice are drept consecinţă deficienţa
enzimelor pancreatice, cu afectarea digestiei.Un semn major pentru diagnostic este creşterea
concentraţiei de sodiu şi clor în secreţiile sudorale (peste 60mEq/l). Alte manifestări clinice
constau în ileusul meconial, absenţa congenitală bilaterală a vaselor deferente la băieţi și
depuneri vâscoase la nivelul cervixului în cazul fetelor rezultând infertilitate, afectare hepatică
(obstrucție sau stenoză a tractului biliar, ciroză hepatică), apariția unor forme de neoplazie,
întârzierea pubertății.
Diagnosticul prenatal este indicat în special în cazul familiilor în care există bolnavi cu
fibroză chistică, prin studiul ADN-ului din vilozităţi coriale, lichid amniotic iar în cadrul fertilizării in
vitro, diagnostic preimplantaţional.
Afecţiunea beneficiază şi de screening postnatal întru-cât diagnosticul precoce previn sau
ameliorează simptomele specifice, inclusiv afectareafuncției respiratorii.
În prezent, circa 50% dintre pacienţi depăşesc vârsta de 26 de ani. Un rol major în
prelungirea vieţii îl au tratamentul intensiv al bolii pulmonare prin tratarea infecțiilor
respiratorii și îndepărtarea depunerilor de mucus şi suplimentarea enzimelor pancreatice. S-a
încercat terapie genică prin introducerea de genă la nivelul epiteliului pulmonar. Gestionarea
corespunzătoare a bolii necesită o echipă multidisciplinară pentru a putea acoperi necesitățile
acestor pacienți (Ramsey, 2011).

14.10. Distrofii musculare genetice

Distrofiile musculare reprezintă un grup de entităţi care au în comun o afectaremusculară,
condiţionată genetic, cel mai frecvent recesiv X linkat (distrofia musculară Duchenne şi Becker) dar
şi autozomal recesiv sau dominant (distrofia musculară progresivă facio-scapulo-humerală;
distrofia musculară a centurilor).

14.10.1. Distrofia musculară progresivă Duchenne

Este cea mai severă miopatie, cauzată de deficienţa unei proteine citoscheletale, numită
distrofină.
Sinteza distrofinei este codificată de o genă DMD (OMIM 300377) al cărui locus este
situat pecromozomul Xp21.2. Este cea mai mare secvenţă transcripţională din genomul
uman (24 megabaze ADN-1,5% din cromozomul X). Gena conţine 79 de exoni, se exprimă nu
numai în muşchi ci şi în creier (aceasta explică dificultăţile de învăţare şi IQ scăzut la bolnavi).
Există 3 tipuri de mutaţii în gena DMD: deleţii (aproximativ 2/3 dintre cazuri), duplicaţii şi
mutaţii nonsense.

41
 Incidenţa bolii în populaţia generală este de 1/3300 de nou născuţi de sexmasculin
(datorită hemizigoţiei), starea genetică fiind transmisă de mamele heterozigote. De regulă,
femeile sunt purtătoare sănătoase ale bolii însă au fost raportate cazuri cu forme ușoare de
boală.
Boala debutează în copilărie, cu întârziere în achizițiile motorii sau întârziere a dezvoltării
generale. Deficitul de forţă musculară apare preponderent la nivelul membrelor inferioare,
hipotrofii musculare la nivelul centurii pelviene, fiind cuprinse pe parcurs şi alte grupe musculare.
Bolnavul prezintă dificultăţi la mers, la alergat şi la urcatul scărilor, cade frecvent şi prezintă un
mod particular de ridicare (căţărându-se pe el însuşi - semnul Gowers). Există o
pseudohipertrofie a moleţilor (creşte diametrul gambelor prin acumulare de colagen).
Distrofia musculară Duchenne are evoluţie progresivă, apar contracturi, scolioză severă şi
lordoză compensatorie. Pacienții netrataţi pierd abilitatea de a merge între 6-13 ani, cel mai
frecvent în jurul vârstei de 9 ani și jumătate. Imobilizarea bolnavilor survine inevitabil în jurul
vârstei de 17-20 de ani, când sunt prezente şi tulburări respiratorii, cardiace şi de vorbire. Decesul
survine datorită insuficienţei respiratorii prin paralizia muşchilor respiratori sau cardiomiopatiilor.
Suspiciunea clinică, bazată pe prezența semnelor sugestive de boală, necesită confirmare
paraclinică, prin identificarea nivelurilor foarte crescute de creatinkinaza serică (de 100-200 de
ori mai mari valori decât normal), biopsie musculară (modificări distrofice, absența distrofinei) și
testare genetică (analiza ADN va indica una dintre cele trei mutații ale genei specifice).
Tratament constă în corticoterapie, transfer de mioblaste şi terapie genică.

14.10.2. Distrofia musculară Becker

Este determinată de o altă variantă alelică a genei care determină distrofia musculară
progresivă Duchenne, situată pe acelaşi locus (DMD (OMIM 300377) de pe cromozomul Xp21),
deci având aceeaşi transmitere recesivă legată de cromozomul X. Incidența bolii este variabilă,
între 1:18000, 1:31000 de nou-născuți de sex masculin (Mah JK, 2014).
În această miopatie, tabloul clinic este similar cu cel din boala Duchenne, predominant
proximal, dar mai blând iar evoluţia mai lentă.
Debutul este în jurul vârstei de 12 ani, unii pacienți nu prezintă siptomatologie clinică
chiar până la vărsta adultă. Simptomulprincipal este durerea, necesită chirurgie ortopedică
pentru contracturi şi scolioză, supravieţuirea putând fi prelungită până la 40-50 de ani. Mai pot
arărea, de asemenea, retard mental,
Explorări paraclinice sunt similare cu forma Duchenne: creatinkinază crescută, EMG-ul
prezintă modificări de tip miopatic şi biopsia musculară modificată. Testele ADN vor indica mutați
ale genei specifice.

14.10.3. Distrofia musculară progresivă facio-scapulo-humerală

Este o miopatie cu transmitere autozomal dominantă, cu penetranţă incompletăa genei şi
afectarea ambelor sexe. Este cauzată de absența repetițiilor/ deleții ale zonei D4Z4 (OMIM
606009) la nivelul regiunii subtelomerice a cromozomului 4q35.
Boala se caracterizează printr-o considerabilăvariabilitate în ceea ce priveşte vârsta
de debut, severitatea simptomatologiei şimodificările la nivel muscular. Ea se delimitează clinic
de celelalte distrofii musculare progresive prin dismorfismul facial tipic (buza de tapir), afectarea
centurii scapulo-humerale şi evoluţia lentă.
Debutul acestei forme de miopatie este situat în prima decadă de viaţă sau în
adolescenţă, existând şi cazuri cu debut precoce sau tardiv, după 40 de ani. În cazurile cu
debut precoce imobilizarea survine după 15-20 de ani de la debut. Primele semne de boală
afectează fața și scapulele, urmând picioarele și șoldurile. Se caracterizează prin asimetrie a
mușchilor afectați iar musculatura respiratorie rămâne intactă.

42
 Diagnosticul de certitudine pornește de la simptomatologia sugestivă, investgații
paraclinice (nivel crescut de creatin kinaza serică), electromiogramă pentru aprecierea activității
electrice la nivelul mușchilor, velocitatea conducerii nervoase și biopsie musculară.

Bibliografie
1. Akhavan-Niaki H, Derakhshandeh-Peykar P, Banihashemi A, Mostafazadeh A, Asghari
B, Ahmadifard MR, Azizi M, Youssefi A, Elmi MM. A comprehensive molecular characterization
of beta thalassemia in a highly heterogeneous population. Blood Cells Mol Dis. 2011 Jun
15;47(1):29-32. doi: 10.1016/j.bcmd.2011.03.005. Epub 2011 Apr 13
2. Babitt JL, Lin HY. The molecular pathogenesis of hereditary hemochromatosis. Semin
Liver Dis. 2011 Aug;31(3):280-92. doi: 10.1055/s-0031-1286059. Epub 2011 Sep 7. Review.
3. Blau, N., van Spronsen, F. J., Levy, H. L. Phenylketonuria. Lancet 376: 1417-1427,
2010.
4. Davit-Spraul, A., Costa, C., Zater, M., Habes, D., Berthelot, J., Broue, P., Feillet, F.,
Bernard, O., Labrune, P., Baussan, C. Hereditary fructose intolerance: frequency and spectrum
mutations of the aldolase B gene in a large patients cohort from France--identification of eight
new mutations. Molec. Genet. Metab. 94: 443-447, 2008.
5. Fernandes, J., J.M. Saudubray, G. van den Berghe, J. H. Walter. Inborn Metabolic
Diseases. Diagnosis and Treatment. Fourth, Revised Edition. Springer Medizin Verlag
Heidelberg 2000, 2006. ISBN-10 3-540-28783-3.
6. Franchini M. Acquired hemophilia A. Hematology. 2006 Apr;11(2):119-25. Review
7. Higgs DR, Weatherall DJ. The alpha thalassaemias. Cell Mol Life Sci. 2009
Apr;66(7):1154-62. doi: 10.1007/s00018-008-8529-9. Review
8. Hoffmann, G., Johannes Zschocke, Willian L. Nyhan. Inherited Metabolic Diseases. A
Clinical Approach. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010. ISBN: 978-3-540-74722-2.
9. Huynh T, McGown I, Cowley D, Nyunt O, Leong GM, Harris M, Cotterill AM. The clinical
and biochemical spectrum of congenital adrenal hyperplasia secondary to 21-hydroxylase
deficiency. Clin Biochem Rev. 2009 May;30(2):75-86.
10. Mah JK, Korngut L, Dykeman J, Day L, Pringsheim T, Jette N. A systematic review and
meta-analysis on the epidemiology of Duchenne and Becker muscular dystrophy. Neuromuscul
Disord. 2014 Jun;24(6):482-91. doi: 10.1016/j.nmd.2014.03.008. Epub 2014 Mar 22. Review.
11. Montoliu L, Grønskov K, Wei AH, Martínez-García M, Fernández A, Arveiler B, Morice-
Picard F, Riazuddin S, Suzuki T, Ahmed ZM, Rosenberg T, Li W. Increasing the complexity: new
genes and new types of albinism. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 Jan;27(1):11-8. doi:
10.1111/pcmr.12167. Epub 2013 Oct 17. Review
12. Nyhan WL. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. Mol Genet Metab. 2005
Sep-Oct;86(1-2):25-33. Review
13. Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Bröcker-Vriends AH, van Amstel HK, van der Bom JG,
van Diemen-Homan JE, Willemse J, Rosendaal FR. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood.
2006 Jul 1;108(1):52-6. Epub 2006 Mar 21
14. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic
fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011 Nov 3. 365(18):1663-72

43
 Capitolul 21
Elemente de teratologie.

Obiective

Cunoașterea noțiunilor de: teratologie, agenți teratogeni, anomalii congenitale.

Clasificarea : anomaliilor congenitale și a agenților teratogeni.

21.1. Anomaliile congenitale

Teratología este ştiinţa care studiază anomaliile congenitale (terato = monstru).

Anomaliile congenitale sunt defecte prezente la naştere (,,birth defects”), datorate unor
tulburări morfologice, funcționale și biochimice apărute cândva în perioada dezvoltării
produsului de concepție. Termenul congenital nu este sinonim cu ereditar, ci semnifică ,,prezent
la naștere”, chiar dacă defectul este vizibil, identificat sau nu în această perioadă(OMS,1972).
Anomaliile congenitale sunt abateri de la dezvoltarea embrionară normală, întâlnite la
naştere sau după naştere, caracterizate prin alterarea morfologiei şi funcţiei unui organ, sistem
de organe sau a corpului în întregime.
Anomaliile congenitale sunt cauze frecvente de morbiditate și mortalitate. Incidenţa
malformaţiilor congenitale variază în funcție de momentul ontogenetic analizat de la concepţie
până la vârsta de adult. Se estimează că : 80-85% din avorturile spontane de prim trimestru şi
25% din al doilea trimestru sunt efectul unor anomalii congenitale prezente la produsul de
concepţie; 2-3% dintre nou-născuţi au malformaţii majore aparente la naştere; după vârsta de 2
ani pot deveni manifeste şi alte malformaţii, astfel frecvenţa anomaliilor congenitale ajunge la
8% în copilărie şi la 10-15% în perioada adultă.
Etiologia anomaliilor congenitale cuprinde: factori ereditari (cromozomiali, genici), factori
de mediu, factori ereditari şi factori de mediu (multifactorilal) și cauze necunoscute.
21.1.1.Anomaliile congenitale prezintă mai multe clasificări:
A. Clasificarea patogenică. După cauză şi mecanism de producere, anomaliile
congenitale sunt clasificate în: malformații congenitale, disrupții congenitale, deformații
congenitale și displazii congenitale (Spranger,1982)(tabelul 21.1).

Tabelul 20.1. Clasificarea patogenică a anomaliilor congenitale

Anomaliile Caracteristici

44
congenitale
Malformaţia Modificarea structurală prezentă de la debutul embriogenezei
(15-60 de zile, embriopatii”) a apărut printr-o eroare intrinsecă în
morfogenza unui organ sau ţesut, rar se produce în perioada
fetală(exemplu: despicatura palatină) sau perinatală(persistența
canalului arterial). Embriopatiile pot fi izolate (afectează un singur organ)
sau multiple( implică mai multe organe), cele izolate putând fi unice sau
complexe. Cele mai multe malformaţii izolate sunt moştenite ca trăsătură
poligenică cu risc mic de recurenţă. Raportat la consecințele medicale și
sociale, malformațiile se împart în minore și majore.
Disrupţia Constă în distrugerea unei părţi a fătului (fetopatii)care anterior s-
a dezvoltat normal prin acțiunea factorilor teratogeni cunoscuţi sau
necunoscuţi. Disrupţia datorată benzilor amniotice constrictive reprezintă
o entitate specifică care determină amputarea degetelor şi membrelor,
iar uneori despicături faciale şi defecte SNC. Produsul de concepție fiind
genetic normal, iar defectele fiind cauzate de o anomalie extrinsecă,
riscul de recurenţă este mic, iar prognosticul depinde de severitatea
defectului fizic.
Deformaţia Reprezintă o anomalie de formă sau poziţie datorată unor factori
mecanici intrinseci (ex. piciorul strâmb congenital prin miopatie) sau
factori extrinseci (ex. piciorul strâmb congenital prin constrângere
uterină, oligohidramnios).
Displazia Reprezintă organizarea anormală a celulelor în ţesuturi şi poate fi
localizată sau generalizată (exemplu localizată: hemangiomul,
generalizată: neurofibromatoza).

B. Clasificarea clinică.
După manifestarea clinică, numărul și tipul modificărilor apărute în morfogeneză sunt
cunoscute anomaliile congenitale izolate și anomaliile congenitale multiple(tabelul 21.2).
Tabelul 21.2. Clasificarea clinică a anomaliilor congenitale
Anomaliile congenitale Caracteristici
Defectele primare unice ale dezvoltării Implică de obicei o singură structură,
iar etiologia pare a fi poligenică,
multifactorială.
Sindroamele plurimalformative Implică existenţa mai multor defecte
congenitale, toate având aceeaşi etiologie
(cromozomială, monogenică, factori teratogeni
exogeni):
• Modificări cromozomiale ce implică o
mare parte din cromozomi: trisomia 21
(Sindromul Down), trisomia 13 (Sindromul
Patau), trisomia 18 (Sindromul Edwards),
monosomia parţială 5p (Sindromul ,,Cri du
chat”), monosomia parţială 4p (Sindromul

45
 Wolf);
• Microdeleţii cromozomiale: sindromul
Di George-velocardiofacial;
• Mutaţii monogenice: sindromul
Marfan;
• Factori teratogeni exogeni: biologici
(virusul rubeolic), chimici (sindromul de
alcoolism fetal, sindromul de hidantoin fetal).
Secvenţele de anomalii multiple Implică defecte multiple apărute prin
iniţierea unor erori secundare sau terţiare în
morfogeneză ca şi o consecinţă a defectului
inițial ( Exemple: secvenţa Potter și secvenţa
Pierre-Robin).
Secvenţa Potter se caracterizează
prin: agenezie renală, oligohidramnios,
dismorfie facială caracteristică şi picior strâmb
congenital.
Secvenţa Pierre-Robin se
caracterizează prin: micrognaţie, palat
despicat şi glosoptoză.
Asociaţiile Cuprind malformaţii care împreună
apar mai frecvent decât s-ar aştepta să apară
izolate. Pentru recunoaşterea malformaţiilor
asociate sunt utilizate acronime ale anomaliilor
componente. Exemplificăm cu:
Asociaţia VATER, acronim de la
anomaliile prezente: anomalii vertebrale,
agenezie anus, fistulă traheo- esofagiană,
displazie de radius.
Asociaţia CHARGE, acronim de la
următoarele anomalii: C-colobomă, anomalii
SNC (Coloboma of the eye, CNV anomalies),
H-anomalii cardiace (Heart defects), A- atrezia
coanală (Atresia of the choanae), R-retard de
creștere și dezvolate (Retardation of growth
and/or development), G-anomalii genitale
și/sau urinare (Genital and/or urinary defects),
E-anomalii auriculare și/sau surditate (Ear
anomalies and/or deafness).

C. Clasificarea după momentul intervenţiei factorilor cauzali

În timpul dezvoltării intrauterine se disting: gametopatii, blastopatii, embriopatii și
fetopatii (tabelul 21.3).
Tabelul 21.3. Clasificarea după momentul intervenţiei factorilor cauzali

46
 Anomalii Caracteristici
congenitale
Gametopatiil = singurele anomalii congenitale ereditare deoarece sunt
e determinate de modificări ale celulei sexuale participante la fecundare.
Blastopatiile = anomalii congenitale determinate de factorii teratogeni care
acţionează în primele 10-15 zile de la fecundare, în perioada de
blastogeneză.
Embriopatiile = anomalii congenitale determinate de factorii teratogeni ce
acţionează în primele 3 luni ale dezvoltării ontogenetice.
Fetopatiile = anomalii congenitale determinate de intervenția factorilor
teratogeni între lunile 4-9 de sarcină.

D. Clasificarea după aspectul morfologic

În funcţie de aspectul morfologic anomalii congenitale sunt împărțite în: agenezie,
atrezie, hipoplazie, disrafie, displazie și ectopie (tabelul 21.4).
Tabelul 21.4 . Clasificarea după aspectul morfologic
Tip de anomalii congenitale Definiție Exemplu
Agenezie = absenţa unui organ agenezie
renală
Atrezie = absenţa lumenului atrezie de
esofag
Hipoplazie = dezvoltare redusă hipoplazie
uterină
Disrafie = nesuturarea mugurilor spina
embrionari bifidă
Displazie = tulburări de histogeneză scleroza
tuberoasă
Ectopie = rămânerea unui organ în criptorhidia
locul inițial

E. Clasificarea după gravitate:

Anomaliile congenitale pot fi: letale, majore, medii, minore (tabelul 21.5).
Tabelul 21.5. Clasificarea anomaliilor congenitale după gravitate
Anomalii Exemple
congenitale
Letale anencefalia
Majore omfalocelul
Medii criptorhidia
Minore occiput turtit, occiput proeminent, bose

47
 frontale, urechi jos inserate, urechi pleoștite,
epicantus, sinofris, ptoză palpebrală, epicantus,
hipotelorism/ hipertelorism, filtrum scurt/ lung,
microstomie/ macrostomie, pliu palmar unic, pliu
plantar, nevi, hemangioame, mameloane
supranumerare, hypospadias glandular, cubitus
valgus, police/haluce lat, unghii hipoplazice, etc).

F. Clasificarea după criterii generale:

• Compatibile cu viaţa
• Incompatibile cu viaţa
G. Clasificarea după momentul manifestării:
•Cu manifestare postnatală imediată(despicatură labială, palatină, spina bifidă)
•Cu manifestare in primele zile de viaţă sau mai tarziu (stenoza pilorică, defecte
cardiace, etc)
21.2. Agenţii teratogeni
Agenţii teratogeni sunt factori nongenetici care perturbă procesul de diferenţiere
embrionară/fetală normală şi morfogeneza. Deoarece efectele teratogenilor sunt frecvent
evidente de la naştere, anomaliile congenitale au fost de multe ori considerate greșit a fi
determinate genetic, mimând afecţiuni genetice, fiind denumite fenocopii.
Efectele produse de un agent teratogen sunt condiţionate de:
Vârsta gestaţională a produsului de concepţie în momentul expunerii la factorul
teratogen. Vom vorbi de un „orar embriologic” deoarece fiecare organ are o perioadă critică ce
corespunde perioadei lui de formare, perioadă ce se extinde de-a lungul mai multor săptămâni
sau luni (fig. 21.1). Sistemul nervos central este organul ce prezintă cea mai lungă perioadă de
formare, între săptămânile 3-20. Inima se formează între săptămânile 3-6, iar membrele între
săptămânile 4-7; perioada critică a membrelor inferioare începe după cea a membrelor
superioare. Efectul va fi de „totul sau nimic” în primele 14 zile de sarcină deoarece acţiunea
agenţilor teratogeni în această perioadă determină avort spontan.

48
 Fig. 21.1. Susceptibilitatea la teratogeni pe diferite sisteme și organe, în funcție de vârsta de
dezvoltare

Doza acţiunii factorii teratogeni.

Susceptibilitatea genetică a fătului (genotipul).
Susceptibilitatea genetică a mamei (genotipul). Există diferenţe determinate genetic
a capacităţii de detoxifiere a substanţelor cu efect teratogen.

Agenţii teratogeni pot fi:

21.2.1. Chimici: mercur, substanţe organice volatile, alcool etilic, medicamente, aditivi
alimentari, tutunul, canabis, cocaina.
21.2.2. Fizici: radiaţii ionizante, hipertermia, factori mecanici (malformaţii ale uterului).
21.2.3. Biologici: virusul rubeolic(+ vaccinul), citomegalic, herpetic, varicelo-zosterian,
toxoplasma gondii, treponema pallidum; virusul H1N1, virusul gripal (+ vaccinul), virusul West-
Nile, virusul urlean (+ vaccinul), parvovirus, virusul ZIKA, stafilococul auriu, listerioza,
toxoplasma gondii, treponema pallidum
21.2.4. Boli materne: diabet zaharat, lupus eritrematos sistemic, fenicetonuria, infecții
materne (microbiene, virale, parazitare)
Tabelul 21.6. Teratogeni cu efecte certe (teratogeni/efecte)(surse: Jorde 2000, Wilson
2000)
Teratogeni Efecte
Rubeola microcefalie, cataractă, retinită, malformații cardiace,
surditate;
Citomegalvirus microcefalie, corioretinită, surditate;
Toxoplasma gondii microcefalie/hidrocefalie, cataractă, corioretinită, surditate;

49
 Treponema hidrocefalie, osteite;
pallidum
Varicela zoster microcefalie, malformații oculare, digitale, cutanate;
Herpes simplex microcefalie, microftalmie
Fenilcetonuria retard mental;
Diabetul zaharat regresie caudală, defecte cardiace, defecte de tub neural;
neechilibrat
Alcoolul etilic sindromul de alcoolism fetal (SAF);
Fumatul avort spontan, retard de creştere intrauterin, prematuritate,
retard mental;
Isotretinoin avort, anomalii ale urechilor şi SNC;
Androgeni/norprog masculinizarea organelor genitale externe;
esteron:
Fenitoina sindromului hidantoin fetal( despicatură palatină,
malformații cardiace, hipoplazie digitală);
Acidul valproic dismorfie cranio-facială, defecte de tub neural;
Carbamazepina spina bifidă;
Warfarina hipoplazie nazală, epifize punctate;
Tetraciclina anomalii dentare;
Streptomicina surditate;
Penicilamina cutis laxa;
Fluconazolul malformații cranio-faciale, malformații ale membrelor;
Methotrexatul malformații ale membrelor, craniosinostoză;
Litium anomalia Ebstein (malformații cardiace);
Retinoizii hidrocefalie, malformații oculare, auriculare, absența
timusului;
Talidomida focomelie, alte malformații ale membrelor și malformații
cardiace.

21.2.1.Agenții teratogeni chimici :

a)Medicamentele
Clasificarea medicamentelor după potențialul teratogenic, utilizează un sistem de cotare
alcătuit din 5 litere A, B, C, D și X. Acestea descriu categoria în care se încadrează
medicamentul în funcție de efectele asupra produsului de concepție(tabelul 21.7).
Tabelul 21.7. Clasificarea pe categorii a medicamentelor în funcție de teratogenitatea
acestora (Sursa: Center for Devices and Radiological Health, FDA, 2007):
Clase Efecte

50
 Clasa A Riscul fetal nu a fost demonstrat de studii controlate pe oameni sau
animale.
Clasa B Riscul fetal neconfirmat de studiile efectuate pe subiecți umani, dar
demonstrat în unele studii pe animale. Nu există studii adecvate şi bine
controlate la femeile gravide, iar studiile efectuate pe animale nu au reuşit
să demonstreze un risc pentru produsul de concepție.
Clasa C Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide, riscul
fetal fiind confirmat de studiile efectuate pe animale. Beneficiile privind
utilizarea medicamentului la femeile gravide pot fi acceptabile în ciuda
riscurilor acestora.
Clasa D Riscul fetal uman a fost demonstrat. Medicamentele acestei grupe
pot fi utilizate în cazul în care viaţa este pusă în pericol sau există boli
grave pentru care medicamente mai sigure nu pot fi administrate sau sunt
ineficiente.
Clasa X Medicamentele acestei grupe sunt contraindicate deoarece
beneficiile nu depăşesc riscul. Studiile pe animale sau la om au demonstrat
apariția anomaliilor fetale. Riscul de utilizarea a medicametului în cazul unei
femei gravide depăşeşte în mod clar orice beneficiu posibil.

Medicamentele considerate ca fiind lipsite de risc pentru mamă şi făt, în dozele prescrise
de specialist sunt: Paracetamolul (Acetaminofen, Panadol,Tylenol), Antiacide (Maalox,
Tagamet, Zantac, Pepcid), Antibiotice (Penicilina, Eritromicina, Cefalosporine, Cindamicin,
Nitrofurantoin), Sulfamide (doar in primele 6 luni), Aspartam (Nutrasweet), Insulina.
Medicamentele utilizate cu precauţie ( în dozele şi durata prescrisă de specialist, când
beneficiile pentru mamă şi copil sunt mai mari decât riscul potențial) sunt : Acyclovir
(antiherpetic), Albuterol (antiastmatic), Vaccinurile vii: împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei
epidemice. Tranchilizantele pot produce tremor, manifest de la naştere şi care poate persista
luni de zile şi după naştere. Unele plante medicinale se administrează cu prudenţă sau se
renunţă la ele.
Medicamentele reprezintă o clasă a agenţilor chimici teratogeni ale căror efecte
teratogene au fost atent studiate, observându-se faptul că foarte multe dinte ele produc
malformaţii. De referinţă a fost efectul administrării Talidomidei la gravide între anii 1959-1962,
responsabilă de naşterea a peste 10.000.000 de cazuri cu embriopatie thalidomidică (sindrom
dismelic) prezentând anomalii ale membrelor: micromelie, focomelie, amelie.
S-a constatat importanța clasei de medicamente şi durata administrării medicamentului,
cele mai nocive fiind:
• Anticonvulsivantele Deoarece majoritatea anticonvulsivantelor sunt teratogene,
managementul epilepsiei la o gravidă este dificil. Anomaliile apărute sunt : fisuri labio-palatine,
anomalii ale extremităţilor, defecte de tub neural, malformaţii cardiace. Exemplificăm cu două
sindroame patognomonice:
• Sindromului hidantoin fetal datorat administrării Fenitoinei, prezintă un tablou clinic
bine definit, cuprinzând: facies dismorfic cu hipotelorism, fante mongoloide, filtrum lung, urechi
malformate, unghii hipoplazice, retard de creştere intrauterin şi retard mental.
• Sindromul de valproat fetal determinat de Acidul valproic, include dismorfie facială,
defecte ale membrelor, cordului, tubului neural şi întârzieri ale dezvoltării. Riscul de apariţie a

51
spinei bifida la un nou-născut dintr-o mamă tratată în timpul sarcinii cu acid valproic este de 1-2
%.
• Medicaţia psihotropă, a fost incriminată ca posibil malformativă, Litiu determinând
defecte cardiace în 1-5 % din cazuri (ex. anomalia Ebstein).
• Citostaticele inhibă dezvoltarea embrionară, produc despicătură palatină, defecte
scheletice, defecte de tub neural. Aminopterina, utilizată şi pentru provocarea avortului
determină: microcefalie, hipoplazia oaselor craniene, sinostoză coronară/lambdoidă,
mezomelie. Anomalii asemănătoare au fost raportate și după administrarea Methotrexatului.
Perioada critică de expunere la aceste medicamente este între 6-8 de sarcină, doza teratogenă
fiind de 10mg/saptămână.
• Anticoagulantele: warfarina prezintă o perioadă critică de acţiune între săptămânile
6-7 de sarcină , efectele produse fiind: retard de creştere, nas hipoplazic, epifize punctate.
•Antibioticele:Aminoglicozidele sunt ototoxice, iar Tetraciclina de la 4 luni de gestaţie
determină anomalii dentare.
• Antihipertensive:
•IECA (inhibitorii enzimei de conversie a anginotensinei) prezintă un efect teratogen
manifestat clinic prin :
a)Anomalii renale incluzând oligohidramnios, blocaj renal, anemie şi deseori deces
neonatal cauzat de insuficienţă renală. În unele cazuri de deces infantil autopsia relevând
disgenezie renală.
b)Defecte de osificare craniului (subosificat şi moale la palpare), când IAEC acționează
între trimestrul II şi III de sarcină.
•Anticoncepţionalele administrate la începutul sarcinii determină sindrom VACTERAL
(vertebral, anal, tracheo-esophageal, limb malformations , retard mental).
•Diethylstilbestrolul prezintă risc crescut adenocarcinom vaginal şi tumori testiculare
maligne.
•Progestativele determină masculinizarea organelor genitale la feţii de sex feminin sau
feminizarea feţilor de sex masculin, risc crescut de hypospadias.
•Vitamina A administrată în doze mari (peste 8000 UI/zi) în timpul sarcinii determină
embriopatie retinoidă cuprinzând anomalii craniofaciale (hipoplazia sau aplazia urechii
externe), ale SNC (microcefalie, hidrocefalie, cecitate corticală), defecte cardiace.
•Medicamentele antitiroidiene generează hipotiroidism fetal şi retard mental.
b) Metilmercurul. Expunerea antenatală la metilmercur poate determina tulburări
neurologice și comportamentale la copil. Intoxicația cu metilmercur a fost descrisă în regiunile
în care populația consumă pește provenit din ape poluate dar și prin consumul unor specii
marine (tonul, peștele spadă) ce conțin o concentrație mare de metilmercur.
c) Toluenul este un solvent organic activ cu efect teratogen. Anomaliile determinate de
acesta sunt: disfuncţii ale SNC, dismofii cranio-faciale, anomalii de creştere şi dezvoltare,
malformații ale membrelor şi renale. Mortalitatea perinatală este ridicată.
d)Alcoolul. Aportul cronic de alcool în timpul sarcinii poate afecta produsul de
concepţie, manifestările putând fi severe (Sindromul de alcoolism fetal) sau parţiale (efecte
alcoolice parţiale). Etanolul acţionează în principal asupra celulelor sistemului nervos central,
afectând neuronii în curs de dezvoltare şi crescând mortalitatea celulelor progenitoare ale SNC.

52
 Sindromul de alcoolism fetal(SAF) are o incidenţă de 1-2/1000 de nou-născuţi,
manifestările fenotipice cuprinzând(fig.21.2):
•disfuncţii ale SNC: microcefalie, surditate, tulburări de coordonare motorie, tulburări de
vorbire, tulburări de comportament;
•anomalii faciale: fante palpebrale scurte, etajul mijlociu al feţei aplatizat, filtrum sters,
buza superioară subţire,
• anomalii ale pavilionului auricular(aspect tipic de șină de cale ferată,
•anomalii cardiace;
•anomalii scheletale și ale dermatoglifelor (mâina în SAF: clinodactilie și creasta palmară
superioară cu aspect de crosă de hockei,
•retard de creştere: statură mică, greutate mică, creştere lentă a creierului.
Criteriile minime pentru diagnosticul SAF cuprind: retard de creştere intrauterin şi/sau
postnatal, disfuncţii ale SNC, dismorfie facială caracteristică.

Fig. 21.2. Aspect fenotipic în SAF

e). Tutunul. Fumatul pe perioada sarcinii produce avort spontan, retard de creştere
intrauterin, prematuritate, retard mental.
f). Cofeina este un teratogen controversat. A fost descrisă o asociație între consumul
matern de cofeină, greutatea mică la naștere și anemia fetală.
g). Cocaina este un teratogen ce produce anomalii SNC, hemoragii cerebrale, atrezie
intestinală, sirenomielie, sindrom Möbius.
h). Cannabisul este un teratogen ce determină retard de creștere și tulburări neuro-
psihice.
21.2.2. Agenții teratogeni fizici
a.)Radiaţiile ionizante au efect teratogen, mutagen şi carcinogen. În fucție de perioada
în care acționează efectele sunt:
• între zilele 8-9, perioada preimplantării, efectul este de „totul sau nimic”;
• între ziua 10 - săptămâna 9, perioada organogenezei, determină malformaţii;
• între săptămâna 9 - termen, perioada fetală, determină microcefalie, retard mental,
defect de tub neural şi risc crescut de leucemie.

53
 b.)Factori mecanici intrauterini.
Cele mai frecvente defecte determinate de factorii mecanici intrauterini sunt
oligohidramniosul şi bridele amniotice. Oligohidramniosul determină compresiune fetală cu
dismorfie facială, picior strâmb congenital şi luxaţie coxo-femurală.
c.)Hipertermia
Gravidele care au frecventat des sauna în primul trimestru de sarcina pot avea copii
cu: retard de creștere, retard mintal, malformații faciale, hipotonie și anomalii minore ale
membrelor (sindactilia).
21.2.3.Agenții teratogeni biologici
Rubeola. Virusul rubeolei este responsabil de apariția embriopatiei
rubeolice(=sindrom Greeg). Fiecare organ are o perioadă maximă de sensibilitate la agentul
teratogen, perioadă ce coincide cu momentul formării sale. Infecţia rubeolică în primele 4
săptămâni induce anomalii oculare, între săptămânile 5-7, anomalii cardiace, între săptămânile
8-9 afectează mugurii dentari şi între săptămânile 9-12 determină surditate.
Virusul citomegalic determină o infecţie primară la 1-4% dintre femei, în timpul
sarcinii. Daca infecţia apare în prima jumătate a perioadei de sarcină riscul infecţiei congenitale
este mai ridicat . 10-15% dintre feţii afectaţi, prezintă o boală clinică vizibilă la naştere,
incluzând în mod tipic: microcefalia, hepatosplenomegalia şi corioretinita. Nou-născuţii
simptomatici, prezintă o mortalitatea de 20- 30%. 5-15% din nou-născuţii fără boală manifestă
de la naştere ramân cu sechele pe termen lung, incluzând surditate.
Virusul herpex simplex. Când infecţia apare în prima jumătate a sarcinii, generează
embrio-fetopatie cu anomalii oculare şi anomalii de creştere. Infecţia poate apărea în timpul
travaliului (80% dintre nou-născuţii afectaţi ) cauzând leziuni cutanate, encefalită şi boală
diseminată la diferite organe şi sisteme.
Varicela este asociată cu un risc mai scăzut de 10% pentru embriopatia fetală. Dacă
mama a fost infectată în prima jumătate a sarcinii, efectele includ microcefalie, anomalii
oculare, defecte ale membrelor, piele cicatricială.
Virusul Hiv prezintă orată de transmitere perinatală de aproximativ 30%. Nou-născutul
va prezenta: hipostatură, microcefalie, dismorfie facială, limfadenopatii, malabsorbţie şi infecţii
recurente.
Infecția cu parvovirus 9, înprimele 20 de săptămâni de sarcină a fost asociată cu un
risc de avort de 10%, acest risc scăzând la 1% dacă este contactat după săptămâna 20 de
sarcină. Nou-născuții proveniți din mame ce au contactat virusul în cursul sarcinii au prezentat:
anemie, retard de creștere intrauterin, glomerulonefrită, miocardită și afectare articulară.
Complicațiile probabil legate de virusul Zika sunt neurologice, sindromul Guillain-Barré
și malformații congenitale: microcefalie la nou-născuți și malformații ale sistemului nervos la făt
și nou-născuți. Numărulul crescut de cazuri de copii cu microcefalie în nordul Braziliei a
sugerat o conexiune cu virusul Zika, dar aceasta nu a fost încă dovedită.
Infecţia gravidei cu Toxoplasma gondii determină Toxoplasmoza congenitală.
Aceasta prezintă o rată de transmisibilitate la făt de 15-12% în primul trimestru de sarcină, rată
ce va creşte la 60% în al treilea trimestru de sarcină. Efectele sunt mai severe în cazul infecţiilor
de prim trimestru şi cuprind: retard de creştere, hidrocefalie, microcefalie, cataractă,
corioretinită, tulburări auditive.
Sifilisul congenital. Treponema pallidum traversează placenta în orice moment al
sarcinii putând determina avort, naștere prematură, deces intrauterin, deces neonatal în peste

54
50% din cazuri şi infecții congenitale. Sifilisul congenital asociază: retard de creştere,
microcefalie, triada Hutchinson, incisivi semilunari, molarii Hutchinson în formă de mură,
cheratită interstiţială şi surditate.
21.2.4.Bolile materne
Câteva boli materne au fost identificate ca fiind cu risc malformativ pentru făt.
Diabetul matern a fost asociat complexului de regresie caudală (defect specific
embriopatiei diabetice, dar nu foarte des întâlnit), macrosomiei, defectelor cardiace, defectelor
de tub neural, malformaţiilor renale.
Lupusul eritematos systemic matern determină: avort, bloc cardiac congenital.
Fenilcetonuriamaternă determină: retard mental, retard de creştere, microcefalie,
defecte cardiace.
Hipertermia a fost asociată anomaliilor de SNC, defectului septal atrial, ventriculului
stâng hipoplazic, defectelor de tub neural, anencefaliei.
Infecţiile materne determină: retard de creştere, microcefalie, anomalii oculare, retard
mental.
21.2.5. Carențe materne:De exemplu, lipsa acidului folic (vitamina B12) din regimul
alimentar al unei gravide poate duce la apariția defectelor tubului neural (spina bifidă). Aceste
anomalii congenitale, pot fi prevenite cu 72 %, în cazul în care mama consumă 4 miligrame de
acid folic înainte de concepție și în primele 12 săptămâni de sarcină. Acidul folic este important
pentru dezvoltarea sistemul nervos fetal .
21.2.6. Implicațiile paterne în teratologie:Vârsta înaintată a fost asociată cu 5% din
defectele septale ventriculare, defectele septale atriale, persistența canalului arterial, dar și cu
Sindromul Apert și Acondroplazia; vârsta < 20 ani a fost asociată defectelor septale
ventriculare, defectelor septale atriale, persistenței canalului arterial și tetralogiei Fallot. Se
presupune că acest lucru se poate datora unor expuneri / stiluri de viață.

Bibliografie
A.Articole:
1. Bracken MB, Holford TR; Holford (1981). "Exposure to prescribed drugs in pregnancy
and association with congenital malformations". Obstetrics and gynecology. 58 (3): 336–
44. PMID 7266953.
2. De Santis, Marco; Cesari, Elena; Cavaliere, Annafranca; Ligato, Maria Serena; Nobili,
Elena; Visconti, Daniela; Caruso, Alessandro (September 2008). "Paternal exposure and
counselling: Experience of a Teratology Information Service". Reproductive Toxicology.
26 (1): 42–46. doi:10.1016/j.reprotox.2008.06.003. PMID 18598753.
3. Ewart-Toland A et al: Oculoauriculovertebral abnormalities in children of diabetic
mothers. Am J Med Genet 90:303-309, 2000
4. Graham JM Jr et al: Gestational effects of maternal hyperthermia due to febrile illnesses
and resultant patterns of defects in human. Teratology 58:209-221,1998
5. Jackson IT, Hussain K: Craniofacial and oral manifestations of fetal alcoholsyndrome.
Plast Reconstr Surg 85:505-512,1990
6. King CR (1986). "Genetic counseling for teratogen exposure". Obstetrics and
gynecology. 67 (6): 843–6. doi:10.1097/00006250-198606000-00020. PMID 3703408.
7. Kotch LE, Sulik KK: Experimental fetal alcohol syndrome: Proposed pathogenetic basis
for a variety of associated facial and brain anomalies.Am J Med Genet 44:168-176,1992

55
8. Kuhn L et al: Cocaine use during pregnancy and intrauterine growth retardation: New
insights based on maternal hair tests. Am J Epidemiol 152:112-119, 2000
9. "Microcephaly". Mayo Clinic. Retrieved 7 December 2014.
10. Mole RH: Radiation effects on pre-natal development and their radiological significance.
Br J Radiol 52:89-101,1979
11. Moore SJ et al: A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes. J Med
Genet 37:489-497, 2000
12. Olshan, Andrew F.; Schnitzer, Patricia G.; Baird, Patricia A. (July 1994). "Paternal age
and the risk of congenital heart defects". Teratology. 50 (1): 80–84.
doi:10.1002/tera.1420500111. PMID 7974258.
13. Patrizia Ferretti, Andrew Copp, Cheryll Tickle, Gudrun Moore Embryos, Genes and Birth
Defects, Second Edition, 2006 John Wiley & Sons Ltd
14. Sanchez AR, Rogers RS 3rd, Sheridan PJ: Tetracycline and other tetracycline-derivative
staining of the teeth and oral cavity. Int J Dermatol 2004,43:709-715
15. Schardein JL: Chemically Induced Birth Defects, 2nd ed, Marcel Dekker,New York, 1993
16. Stevens TD, Fillmore BJ: Hypothesis: Thalidomide embryopathy- propose:: mechanism
of action. Teratology 61:189-195, 2000
17. Vandana Kumar. Developmental & Congenital Anomalies.
http://umhc2013xom/files2013/Second%20Year/Spring/Radio/
18. Webster WS: eratogen uodate: Congenital rubella. Teratology 58-13-23 1998
19. „WHO Director-General summarizes the outcome of the Emergency Committee
regarding clusters of microcephaly and Guillain-Barré syndrome”. 1 februarie 2016.
Accesat la 3 februarie 2016.
20. Zika virus. Fact sheet. WHO. Updated January 2016
B. Carți:
1. Castronovo FP Jr: Radiation amd Chernobyl. Teratology 60:100-106,1989.
2. "Cerebral calcification, nonarteriosclerotic". MedicineNet.com. Retrieved 7 December
2014.
3. "Facts about Anencephaly". Centers for Disease Control and Prevention. Retrieved 7
December 2014.
4. Graham, John Whichello (2007). Smith's Recognizable Patterns of Human Deformation,
3rd Edition. Philadelphia: Saunders. p. 3. ISBN 0-7216-1489-2.
5. "Microcephaly". Mayo Clinic. Retrieved 7 December 2014.
6. Mircea Covic, Dragoş Ştefănescu, Ionel Sandovici, Genetică Medicală, Ediţia a II-a
revăzută şi actualizată, Editura Polirom, 2011
7. Novotná, Miroslav Peterka, Božena (2010). Úvod do teratologie : příčiny a mechanizmy
vzniku vrozených vad (1. vyd. ed.). Praha: Karolinum Press. ISBN 978-80-246-1780-0.
8. Puiu Maria, Stoicanescu Dorina, Gug Cristina, Popa Cristina, Farcas Simona,
Andreescu Nicoleta, Meszaros Noemi, Stoian Monica Genetica anomaliilor dento-
maxilo-faciale Editura Victor Babeș, Timișoara , 2012, 204 pg, 978-606-8054-94-0
9. Raats, Monique (1998). Changing Preconceptions (PDF). London: Health Education
Authority. p. 11. ISBN 0752112317. Retrieved 30 November 2014.
10. Ronan O'Rahilly; Fabiola Müller (2001). Human embryology & teratology. New York:
Wiley-Liss. ISBN 0-471-38225-6
11. "Search Jablonski's Syndromes Database". United States National Library of Medicine.
12. Sadler, T.W. (1985). Langman's Medical Embryology (5th ed.). Baltimore: William &
Wilkins. pp. 109–12.
13. Valerica Belengeanu, Maria Puiu, Dorina Stoicănescu, Cristina Gug, Mirela Mihaescu,
Simona Farcaş, Cristina Popa, Monica Stoian Elemente de Genetică Medicală

56
 Ed. Orizonturi Universitare, Timisoara (10) 973-638-272-9(13) 978-973-638-272-
7, 2006
14. Valerica Belengeanu, Dorina Stoicănescu, Noemi Meszaros, Nicoleta Andreescu,
Monica Stoian, Simona Farca, Cristina Bratu, Malina Popa, Cristina Popa, Dragoş
Belengeanu, Stefania Dinu - Genetica Stomatologică - Baze teoretice şi clinice Editura
Eurostampa, Timisoara 978-606-569-152-0, 2010

57