Introducere.

Istoric

Termenul „imunologie” a aparut in Index Medicus in 1910, definind o stiinta ce are ca obiect de
studiu Sistemul Imun (SI).
Numele sau deriva din Immunis, Immunitas - termeni latini care defineau conceptul legal de
„scutire”, de care beneficiau unii cetateni (scutire de serviciul militar, de taxe, etc).
Conceptul de imunitate la boala pare sa fie definit pentru prima data de Tucidide, in anul 430 i.Hr.,
in lucrarea “Descrierea unei boli”. Acesta mentioneaza observatia conform careia cei care fusesera
bolnavi si supravietuisera puteau sa ii ingrijeasca pe cei bolnavi, fara teama de a se contamina din
nou. Nu se cunoaste cu exactitate boala care a devastat Atena in primavara anului 430 i Hr., dar unii
istorici inclina sa creada ca a fost vorba despre ciuma. Vezi: John Withington. Cele mai mari
dezastre din istoria omenirii. Polirom, 2014.
Din punct de vedere medical, termenul „immunes” este folosit de Marcus Annaeus Lucanus in
poemul „Pharsalia” pentru a defini rezistenta unui trib din nordul Africii la veninul de sarpe.
In secolul al-XIV-lea, englezul Colle scrie „Equibus Dei gratia ego Immunitas evasi”, ca multumire
pentru norocul de a supravietui unei epidemii de ciuma.
Ideea de memorie imunologica exista din vechime. Astfel, in Evul Mediu se stia ca cei care au
supravietuit unui atac de variola deveneau rezistenti (imuni) in fata celui de-al doilea atac.
In scopul inducerii acestei memorii imunologice in cazul variolei, in Orientul Mijlociu se practica
inocularea deliberata a unei persoane cu material obtinut din pustula unui pacient cu forma mai
putin grava a bolii. Acest procedeu, numit “variolare” isi demonstreaza eficacitatea, astfel incat,
Lady Mary Wortley Montagu, sotia ambasadorului britanic in Turcia, accepta sa aplice metoda
propriilor ei copii si o comunica in 1718 in Europa Occidentala.
Drept urmare, in anii 1721 si 1722 este desfasurat „Experimentului Regal”, primul trial clinic
cunoscut in istoria medicinii, care a presupus inocularea de material biologic prelevat de la bolnavi
de variola la persoane sanatoase, reprezentate, mai intai de un grup de detinuti, apoi, de un grup de
orfani. Eficacitatea inocularii fiind demonstrata, printul si printesa de Wales accepta inocularea
propriilor copii, in 1722.
Termenul “variolare” a fost folosit pana in secolul al XIX-lea, cand medicul de tara Edward Jenner
(1749-1823) introduce “vaccinarea”, atat ca termen, cat si ca metoda de prevenire a variolei, boala
extrem de grava (1796). Bazandu-se pe observatia ca exista o forma de variola a vacilor, cu
transmitere la subiecti umani, care ii protejeaza impotriva variolei umane, el inoculeaza material
biologic de la Sarah Nelmes, o mulgatoare afectata de variola vacilor - „cowpox” - unui baiat
perfect sanatos de 8 ani, James Phipps. Dupa 6 saptamani, Jenner injecteaza baiatului puroi provenit
de la o persoana suferinda de variola (smallpox), dar boala nu se declanseaza.

Prima imunizare, realizata de Edward Jenner ​Smallpox (variola)

Comunicarea lui Jenner, desi revolutionara din punct de vedere al practicii medicale, nu continea
nici o interpretare, explicatie sau speculatie asupra fenomenului, astfel ca lumea medicala a trebuit
sa il astepte pe Louis Pasteur, cu teoria sa asupra etiologiei infectioase a afectiunilor si demonstratia
din 1880 asupra imunitatii dobandite in cazul unei infectii (holera gainilor), al carei agent cauzator
era foarte bine definit. Mai mult, succesul vaccinarii antirabice, in care Pasteur a utilizat material
derivat din tesutul nervos al maduvei spinarii, a fost foarte important pentru dezvoltarea ideii ca
raspunsul imun poate fi declansat nu numai de microorganism ca atare, dar si de componente ale
microorganismului respectiv, care nu sunt vii.
Ca omagiu pentru Edward Jenner si ca recunoastere a muncii sale, Pasteur a propus ca numele de
vaccinare să fie dat întregii proceduri de protejare a subiecților de maladii prin inocularea unei
substanțe externe.
In 1888, Pierre Paul Emile Roux si Alexandre Yersin reusesc izolarea primului antigen (toxina
difterica), iar la scurta vreme dupa aceea, George Henry Falkiner Nuttall demonstreaza existenta
primului anticorp seric impotriva acestei toxine (la acea data, nu se folosea termenul anticorp,
motiv pentru care, Nuttall a numit substanta serica capabila sa interactioneze cu toxina difterica,
antitoxina). Aceasta descoperire a dus, mai departe, la ideea de a utiliza aceasta antitoxina in
tratamentul difteriei, iar Emil von Behring (premiul Nobel in 1901) si Shibasaburo Kitasato, tratand
difteria cu antitoxina, sunt considerati cei care au pus bazele seroterapiei.
In aceasta perioada, nu era deloc clar de ce in serul indivizilor care dezvolta afectiuni, in special
cele induse de microorganisme, exista substante care pot interactiona, se pare, intr-o maniera
specifica, cu agentii etiologici, cu alte cuvinte, nu era clar cum organismul celui afectat sintetizeaza
anticorpi, cine sau ce era responsabil de aparitia anticorpilor. In consecinta, au inceput sa fie
concepute teorii care incercau sa dezlege “misterul” aparitiei anticorpilor. Au existat, de-a lungul
timpului, doua mari curente, teoriile selective si teoriile instructive.
Pe scurt, teoriile instructive sustineau ca antigenele reprezinta pentru unele celule ale organismului
niste modele, pe baza carora, aceste celule sintetizeaza anticorpii specifici. Cea mai cunoscuta
teorie din aceasta categorie a fost teoria emisa in 1930 de Felix Haurowitz si Frederich Breinl si
s-a numit “Teoria tiparului – Template Theory”.
Din a doua categorie fac parte teoria catenelor laterale, teoria selectiei naturale si teoria selectiei
clonale.
Teoria catenelor laterale (side-chain theory) a fost elaborata de Paul Ehrlich in 1897 (forma
finala – 1900). Ehrlich sugera ca celulele organismului (nu era clar care dintre ele) au pe
membranele lor o multitudine de catene (introduce notiunea de receptor) diferite, destinate
interactiunii cu un anumit antigen (ideea de interactiune specifica antigen-anticorp ii apartine tot lui
Ehrlich, ca, de altfel, si termenul de anticorp).

Un antigen patruns in organism va interactiona cu catena specifica, iar celula va prolifera, isi va
inhiba expresia celorlalte catene, va sintetiza in exces si va elibera in ser catena selectata. Este o
teorie revolutionara, pe care Ehrlich nu o poate demonstra cu mijloacele tehnice existente si care nu
este inteleasa si, in consecinta, nici acceptata, de contemporani. Emisa inaintea timpului sau, teoria
lui Ehrlich este, din multe puncte de vedere, geniala. Ea cuprinde o serie de notiuni si de idei care
sunt actuale si acceptate si astazi (receptor, anticorp, specificitate de interactiune antigen-anticorp,
ideea ca formarea anticorpilor reprezinta un raspuns al unor celule in urma interactiunii cu
antigenele prin intermediul unor receptori membranari).
Emisa de Niels Jerne in 1955, teoria selectiei naturale se baza pe observatia ca in serul “normal”
exista o serie de substante antibacteriene, a caror prezenta nu pare asociata cu expunerea la
antigenele specifice si care au fost numite “anticorpi naturali”. Jerne a presupus ca vertebratele sunt
capabile sa sintetizeze, in mod normal, mici cantitati de anticorpi cu foarte multe specificitati
diferite, iar un antigen introdus in organism va interactiona cu anticorpul specific pre-format.
Aceasta interactiune va fi urmata de sinteza in exces a anticorpului selectat.
Teoria selectiei clonale este teoria acceptata si astazi. Ea a fost emisa si publicata in 1959 de
Frank Macfarlane Burnet, David Talmage si Joshua Lederberg si, se bazeaza, in unele privinte,
pe teoriile lui Jerne si Ehrlich.
Astfel, este sustinuta ideea ca unele celule ale organismului prezinta pe membranele lor receptori
capabili sa interactioneze, intr-o maniera specifica, cu antigenele. Dar, spre deosebire de Ehrlich,
cei trei sugereaza ca fiecare clona de celule exprima receptori pre-formati, cu o specificitate unica.
Antigenul selecteaza nu catena (ca in teoria catenelor laterale) ci celula cu receptor specific, dintr-o
populatie extrem de numeroasa de celule, fiecare cu o alta specificitate antigenica. Celula stimulata
specific se va activa, va prolifera si va da nastere unei clone de celule identice, celule capabile sa
sintetizeze si sa secrete in ser anticorpii specifici antigenului. O explicatie foarte curajoasa emisa de
cei trei imunologi a fost cea legata de numarul extrem de mare de specificitati antigenice ce
caracterizeaza receptorii pentru antigen, numar ce nu poate fi explicat prin dogma genetica “o
gena=o proteina”. Ei sugereaza ca in genomul uman sunt nu mai mult de 5000 de gene destinate
codarii acestor proteine, dar, prin combinatii, se poate ajunge la milioane de specificitati distincte.
Absenta anticorpilor cu specificitati pentru structurile self este si ea explicata in aceasta teorie.
Burnet sugereaza ca, in ontogenie, celulele cu astfel de receptori, in urma interactiunii cu antigenele
self specifice, sunt deletate, ceea ce va asigura fenomenul de “toleranta fata de self”.
La momentul emiterii sale, multe dintre aspectele prezente in teoria selectiei clonale nu puteau fi
demonstrate si sustinute, deoarece nu existau facilitatile tehnice si metodele necesare. Cu atat mai
mult, trebuie admirate si apreciate geniul si viziunea extraordinara a celor trei imunologi.
Antigenicitate. Imunogenicitate

Termenul de antigen (Ag) a fost folosit pentru prima dată la începutul secolului al XX-lea (1899-
1900), prin el înţelegându-se orice structură, care este recunoscută ca străină de un organism şi care
este capabilă să declanşeze reacţii imune specifice şi să reacţioneze cu produsele acestor reacţii,
respectiv cu anticorpii si cu celulele activate. Iniţial, antigenele au fost clasificate în două categorii:
antigene exogene, cele care proveneau din afara organismului şi antigene endogene, cele care
proveneau din interiorul acestuia. Astăzi, antigenele sunt clasificate în cele două categorii, exogene
şi endogene, în funcţie de compartimentul celular din care provin, sistemul vezicular şi, respectiv,
citoplasmă. Indiferent de provenienţa lor, antigenele pot declansa reacţii imune, cum sunt:
- sinteza de anticorpi cu specificitate de recunoaştere şi interacţiune pentru ele;
- activarea monoclonală sau policlonală a limfocitelor;
- instalarea memoriei imunologice;
- în unele situaţii, antigenele pot induce un răspuns imun exagerat (reacţii de hipersensibilitate),
sau pot anula răspunsul imun (toleranţă imunologică).
Pentru definirea capacităţii de inducere a reacţiilor imune, se folosesc doi termeni aparent diferiţi
(diferenţa este funcţională):
Imunogenicitatea este capacitatea unei structuri de a induce dezvoltarea unui răspuns imun
(generare de efectori) şi de a interacţiona cu aceştia (de ex. cu anticorpii).
Antigenicitatea este capacitatea unei structuri de a interacţiona specific cu produşii unui răspuns
imun, dar nu de a le induce apariţia. Deşi, în vorbirea curentă, cei doi termeni sunt interşanjabili, o
distincţie trebuie făcută, întrucât există structuri, capabile să interacţioneze cu efectorii sistemului
imun specific, dar incapabile să inducă dezvoltarea unui răspuns imun. In consecinţă, orice
imunogen este un antigen, dar antigenele nu sunt întotdeauna imunogene. In anumite situaţii,
antigenele pot deveni imunogene. Trebuie menţionat încă o dată că în vorbirea curentã, termenii
sunt interşanjabili şi, chiar în acest material, termenul antigen va fi utilizat mai des pentru a defini o
structură imunogenă.
Condiţii şi factori care influenţează imunogenicitatea
Pentru a fi un bun imunogen, în consecinţă, pentru ca, în urma contactului dintre o structură şi un
organism (sistem imun) să se dezvolte un răspuns imun, trebuie îndeplinite o serie de condiţii.
Aceste condiţii au fost clasificate în trei categorii:
I. condiţii dependente de antigen;
II. condiţii dependente de organismul stimulat antigenic;
III. condiţii dependente de calea şi modalitatea în care se realizează accesul antigenului la sistemul
imun al organismului.
I. Condiţii dependente de antigen
1. Caracterul de străin (non-self). Un organism normal nu dezvoltă răspuns imun faţă de
propriile structuri. Acesta este fenomenul de “toleranţă faţă de self”. De exemplu, dacă injectăm
un iepure cu propria sa albumină serică, el nu va dezvolta răspuns imun faţă de această moleculă.
Dacă injectăm albumina iepurelui unui cobai, acesta va recunoaşte molecula ca pe o structură
“străină” şi va dezvolta un răspuns imun faţă de ea. In consecinţă, prima cerinţă pe care o structură
trebuie să o îndeplinească pentru a fi imunogen, este să fie “non-self”. In general, structurile proprii
unui organism nu sunt imunogenice pentru acel organism. Există situaţii în care un individ dezvoltă
răspunsuri imune faţă de structuri self. Reacţiile se numesc reacţii autoimune şi în funcţie de
importanţa lor, ele pot duce la instalarea unor situaţii patologice, numite generic, boli autoimune.
Pentru clasificarea antigenelor, s-a apelat la terminologia utilizata în transplant. Au fost descrise
mai multe tipuri de Ag:
- antigene autologe (autoantigene, autogrefă, autotransplant). Definesc antigenele proprii unui
organism. Autogrefa sau autotransplantul reprezintă transplantul efectuat unui individ, cu propriul
său ţesut sau organ. Fiind structură self, grefa va fi acceptată.
- antigene singeneice (grefă singenică sau isogrefă). Reprezintă un transplant efectuat între
indivizi identici din punct de vedere genetic. In specia umană, indivizii identici genetic sunt
gemenii monozigoţi. In laboratoare au fost create linii de animale identice genetic, numite linii
inbred. Transplantul între asemenea indivizi, identici din punct de vedere genetic, este acceptat.
- antigene allogeneice (allogrefă sau homogrefă). Allogrefa reprezintă transplantul efectuat între
doi indivizi diferiţi genetic, din aceeaşi specie. Grefa este recunoscută ca non-self şi va fi respinsă.
Antigenele allogeneice sunt antigene ce provin de la un membru al aceleiaşi specii, non-identic din
punct de vedere genetic cu organismul ce vine în contact cu antigenele respective.
- antigene xenogeneice (xenogrefă sau heterogrefă). Reprezintă un transplant efectuat între
indivizi din specii diferite. Si această grefă este respinsă.
Structurile proprii pot suferi modificări (self denaturat), astfel încât nu mai sunt recunoscute de
componentele sistemului imun ca self. Ele vor induce dezvoltarea de răspunsuri imune şi generarea
de efectori, responsabili de îndepărtarea lor. Ex. celule infectate viral, celule transformate malign.
2. Dimensiunea moleculară. O altă condiţie ce trebuie îndeplinită de către o structură pentru a fi
imunogenică este legată de o greutate moleculară minimă. Deşi există excepţii, este acceptată
regula conform căreia, structurile cu greutate moleculară mai micã decât 5 kDa sunt non-
imunogene, structurile cu greutate cuprinsă între 5 şi 40 kDa sunt slabe sau moderat imunogene, iar
structurile cu greutate mai mare de 40 kDa sunt foarte bune imunogene. (exemple de excepţii:
insulina (1,5 kDa) sau glucagonul (3,8 kDa) sunt foarte bune imunogene; polimerii, cum sunt
dextranul sau gelatina, sunt slabe imunogene, deşi au greutăţi moleculare mari).
Există molecule cu dimensiuni mici, care prin ele însele nu sunt capabile să inducă declanşarea unui
răspuns imun, dar care reacţionează cu anticorpii specifici lor, dacă îi întâlnesc (dacă aceştia există
deja). Aceste molecule au fost denumite haptene (haptein=a apuca, a prinde) şi sunt caracterizate
de antigenicitate, nu şi de imunogenicitate. Haptenele pot deveni imunogene dacă in vitro sau in
vivo sunt cuplate cu molecule de dimensiuni mari (ele însele bune imunogene), numite molecule
purtătoare sau carrieri.
3. Natura chimică. Este recunoscut că proteinele sunt cele mai bune imunogene, alături de
glicoproteine şi lipoproteine. Glucidele, lipidele, acizii nucleici sunt considerate slabe imunogene.
Există însă excepţii. De exemplu, un component al multor pereţi bacterieni, lipopolizaharidul (LPS)
este un bun imunogen.
4. Complexitatea moleculară. Se consideră că imunogenicitatea unei structuri este proporţională
cu gradul său de complexitate moleculară. Pentru că majoritatea antigenelor este reprezentată de
proteine, este important să înţelegem caracteristicile structurale ale acestor molecule.
Toate cele patru structuri de organizare a unei proteine contribuie la imunogenicitatea sa. Anticorpii
pot recunoaşte variate caractere structurale cum sunt: structura primară (secvenţa de aminoacizi),
structura secundară (structura scheletului lanţului polipeptidic, alpha-helix şi foaia beta-pliată),
structura terţiară (reprezentată de configuraţia tridimensională a proteinei, dată de împachetarea
lanţurilor polipeptidice şi de solidarizarea lor prin punţi disulfidice, legături de hidrogen,
interacţiuni hidrofobe, etc) şi structura cuaternară, dată de juxtapoziţia părţilor separate ale
moleculei, dacă aceasta este formată din două sau mai multe subunităţi proteice.
Studiile asupra imunogenicităţii proteinelor au demonstrat că, de fapt, nu toată molecula este
imunogen, în sensul că nu este recunoscută în totalitate de receptorii pentru antigen ai limfocitelor,
ci anumite fragmente ale sale, care au fost numite determinanţi antigenici sau epitopi.
Epitopii reprezintă situsuri de pe suprafaţa sau din interiorul unui antigen, cu care receptorii pentru
antigen ai limfocitelor şi, respectiv, anticorpii interacţionează specific. Ei au dimensiuni extrem de
mici, fiind formaţi din 4 - 6 aminoacizi sau 6 - 8 unităţi monozaharidice. Numărul epitopilor variază
de la antigen la antigen şi, în general, este cu atât mai mare cu cât molecula antigenică este mai
mare şi mai complexă. Numărul epitopilor diferiţi de la nivelul unui antigen conferă valenţa
antigenului. In general, antigenele, mai ales, proteinele, sunt multivalente.

In funcţie de poziţia aminoacizilor care participă la formarea lor, epitopii se clasifică în:
- epitopi liniari (continui sau secvenţiali) – reprezentaţi de succesiunea aminoacizilor în structura
primară a proteinei;
- epitopi conformaţionali (discontinui); la formarea acestui tip de epitopi participă aminoacizi
care, în structura primară a proteinei, sunt plasaţi la distanţă unul de altul, dar devin adiacenţi
spaţial (vecini în spaţiu), în structura terţiară/cuaternară. Acest tip de epitopi există numai în
structura tridimensională, denaturarea proteinelor (reducerea la structura primară) ducând la
dispariţia lor.
Epitopii pot fi situaţi la suprafaţa moleculei de antigen, fiind direct accesibili limfocitelor cu
receptori specifici (epitopi externi sau topografici), sau pot fi situaţi în interiorul moleculei
antigenice (interni), devenind accesibili celulelor imunocompetente, numai după procesarea
(degradarea) antigenului.
Epitopii determină specificitatea moleculei de antigen şi sunt imunoreactivi, adică sunt capabili să
reacţioneze cu anticorpii specifici. Imunopotenţa reprezintă capacitatea unei regiuni din molecula
de antigen de a servi drept determinant antigenic, inducând răspuns imun specific. Din acest punct
de vedere, epitopii nu sunt la fel şi între ei există o competiţie antigenică, fiind clasificaţi în:
- epitopi dominanţi
- epitopi subdominanţi şi
- epitopi criptici sau tăcuţi.
Moleculelor le poate fi modificată antigenicitatea prin alterarea epitopilor. Variaţia antigenică
reprezintă procesul prin care microorganismele (virusuri, bacterii, paraziţi) încearcă să se sustragă
răspunsurilor imune ale gazdei, prin modificări mai mici sau mai importante la nivelul unor
molecule imunogenice. In acest fel, se explică persistenţa în organism a multor paraziţi, cum sunt
Tripanosoma, Plasmodium, Giardia, a unor bacterii sau a unor virusuri (HIV).
5. Degradabilitatea. Pentru cele mai multe antigene, dezvoltarea răspunsurilor imune, mediate de
limfocitele T, necesită interacţiunea dintre antigen şi celulele prezentatoare de antigen (APC).
Aceste celule, mai întâi, degradează enzimatic antigenul printr-un proces numit procesarea
antigenului. Peptidele scurte (epitopi) rezultate din procesarea antigenului sunt, apoi, asociate unor
molecule self, numite complex major de histocompatibilitate (MHC), iar complexele formate din
peptidele antigenice şi molecule MHC sunt expuse pe membrana APC-urilor, pentru a fi prezentate
limfocitelor T, în vederea activării acestora. In consecinţă, gradul de degradabilitate a unei structuri
influenţează capacitatea unui APC de a-l prezenta eficient limfocitelor T.
In general, pentru a fi un bun imunogen, o structură trebuie să îndeplinească cel puţin aceste
patru caracteristici: să fie străin pentru organismul căruia îi este administrat, să aibă o dimensiune
moleculară relativ mare, să posede un grad crescut de complexitate moleculară şi să fie degradabil.
Deşi condiţiile şi factorii prezentaţi ar părea că limitează capacitatea multor structuri de a fi
bune imunogene, au fost descrise răspunsuri imune faţă de toate familiile cunoscute de compuşi
biochimici - proteine, glucide, lipide, acizi nucleici - ca şi faţă de medicamente, antibiotice, aditivi
alimentari, substanţe cosmetice şi peptide sintetice cu dimensiuni mici, ceea ce demonstrează că
există şi alte elemente şi alţi factori care influenţează imunogenicitatea.

II. Condiţii dependente de organismul stimulat antigenic Dintre acestea, amintim:

- vârsta individului imunizat. Vârstele extreme se caracterizează printr-o capacitate mai redusă de
răspuns, comparativ cu vârsta adultă. Până în jurul vârstei de 3 ani, sistemul imun nu este în
totalitate matur din punct de vedere funcţional, iar peste 70 de ani, în general, vorbim de o
componentă mai degrabă supresivă a răspunsului imun.
- specia organismului imunizat. In general, cu cât antigenul provine de la o specie mai îndepărtată
filogenetic de specia căreia îi aparţine organismul imunizat, cu atât acesta va dezvolta reacţii imune
mai puternice. Există şi excepţii, în sensul că specii diferite posedă:
a) antigene identice (antigenul Rh de pe hematiile umane şi ale maimuţei Macaccus Rhesus);
b) antigene similare, ceea ce explică de ce aceste organisme nu dezvoltă răspuns imun faţă de
asemenea antigene. (ex. insulina de cal este tolerată de om).
- situaţii fiziologice particulare, cum este sarcina, pot influenţa imunogenicitatea unei structuri.
Sarcina este o situaţie fiziologică, caracterizată de un anumit grad de supresie imunologică,
necesară pentru menţinerea fătului – un organism străin (semi-allogrefă), dar care nu trebuie rejetat.
Fenomenul de supresie este prezent în special la nivelul interfeţei materno-fetale.
- situaţii patologice:
- imunodeficienţe congenitale care afectează imunitatea specifică (LyT si/sau LyB), dar şi pe cea
nespecifică, sau afectează capacitatea de procesare şi prezentare a Ag-ului.
- imunodeficienţe dobândite, adesea consecinţă a altor afecţiuni, cum ar fi neoplaziile, infecţia cu
HIV (human immunodeficiency virus) sau tratamentele imunosupresoare ce pot determina o
afectare globală a sistemului imun.

III. Condiţii dependente de modalitatea în care se realizează accesul antigenului la organism.

Sunt importante: calea de administrare, doza inoculată, persistenţa antigenului în organism,
intervalul dintre inoculări, asocierea cu adjuvanţi.
- calea de administrare poate influenţa imunogenicitatea unei structuri. Căile de administrare care
scad imunogenicitatea sunt calea digestivă (administrare orală) şi cea intravenoasă (în general
şuntează celulele prezentatoare de antigen). Căile de administrare intradermică, subcutanată,
intramusculară, intraperitoneală sunt cele mai eficiente pentru inducerea unui răspuns imun.
- doza de antigen utilizată. Pentru fiecare antigen se descrie o doză optimă, doze mai mari sau mai
mici decât aceasta nu vor declanşa un răspuns imun, fie pentru că nu vor fi capabile să activeze
suficiente limfocite, fie că vor induce în aceste celule starea de neresponsivitate (anergie).
Fenomenul induce starea de toleranţă faţă de acel antigen.
- adjuvanţii sunt substanţe sau amestecuri de substanţe care au ca rol creşterea imunogenicităţii
unui antigen. Ei sunt adesea utilizaţi pentru a intensifica RI, atunci când Ag-nul are o
imunogenicitate scăzută sau când sunt disponibile doar cantităţi scăzute de Ag. Mecanismul lor
precis de acţiune nu este însă cunoscut in totalitate; cele mai favorizate ipoteze sunt:
- prelungirea persistenţei antigenului;
- amplificarea semnalelor co-stimulatoare;
- inducerea formării de granuloame (inflamaţie cronică);
- stimularea nespecifică a proliferării limfocitare.
Organismul uman este capabil să dezvolte răspuns imun faţă de o extraordinar de largă
varietate de structuri antigenice (determinanţi antigenici) existente sau posibil să apară la un
 15 18
moment dat. Totalitatea acestor structuri a fost evaluata la 10 -10 . Deşi fiecare dintre limfocitele
T şi B, componentele specifice ale SI, posedă pe membranele lor celulare receptori pentru antigen
cu o unică specificitate (recunosc şi interacţionează cu un singur epitop), colectiv, întreaga
populaţie de limfocite este capabilă să recunoască şi să dezvolte răspuns imun faţă de orice
structură. Această diversitate este generată în cursul maturării limfocitelor T şi B, este independentă
de antigene şi constituie repertoriul imunologic.
Specificitatea unui anticorp reprezintă abilitatea acestuia de a reacţiona numai cu epitopul
(antigenul) care i-a indus apariţia. Există situaţii în care un anticorp poate reacţiona cu mai multe
antigene. Fenomenul se numeşte reactivitate încrucişată.

Reactivitatea încrucişată este fenomenul prin care un anticorp reacţionează specific cu antigenul
faţă de care a fost sintetizat, dar, reacţionează şi cu alte antigene (număr limitat), datorită faptului că
aceste antigene au în comun epitopul specific anticorpului sau prezintă epitopi similari.
Fenomenul de reactivitate încrucişată are aplicaţii clinice. De exemplu, diagnosticul pacienţilor
infectaţi cu Treponema Pallidum, agentul etiologic al sifilisului, constă în evidenţierea anticorpilor
specifici în serul acestor pacienţi. Identificarea acestor anticorpi se face prin reacţia specifică
antigen-anticorp, numai că, în locul spirochetei, se utilizează o structură extrasă din muşchiul
cardiac bovin, numită cardiolipin, cu care, anticorpii anti-Treponema reacţionează, formând
complexe antigen-anticorp.

​Sistemul imun înnăscut (apărarea nespecifică)

Termenul latin immunis, însemnând scutit, a dat naştere cuvântului englezesc immunity (imunitate),
care se referă la toate mecanismele utilizate de un organism pentru protecţia sa împotriva agenţilor
din mediul înconjurător, străini pentru organism. Agenţii, numiţi antigene, pot fi: microorganisme şi
produşii lor, alimente, substanţe chimice, medicamente, polenuri, păr de animale, praf, etc.
Totalitatea structurilor tisulare, a celulelor şi a moleculelor care acţionează în vederea apărării
organismului formează sistemul imun (SI), care are două componente majore: sistemul imun
înnăscut sau nespecific şi SI dobândit, adaptativ sau specific. Componentele apărării nespecifice
nu posedă specificitate de recunoaştere şi interacţiune şi nici memorie imunologicã, ceea ce le
deosebeşte fundamental de componentele sistemului imun specific, limfocitele T şi B, caracterizate
de aceste trei proprietăţi. Apărarea înnăscutã cuprinde patru tipuri de bariere defensive:
anatomice, fiziologice, fagocitoza şi reacţia inflamatorie.

1.A. Bariere anatomice sau naturale. Aceste componente defensive previn intrarea
patogenilor în organism şi reprezintă prima linie de apărare a organismului împotriva infecţiilor.
Sunt reprezentate de piele şi de epiteliul mucoaselor, la care se adaugă fluidele organismului:
lacrimi, salivă, urină, lichidul seminal, sucul gastric. Toate aceste bariere acţionează, pe de o parte,
într-o manieră mecanică şi, pe de altă parte, într-o manieră chimică.
Pielea intactă este o barieră mecanică eficientă, practic impenetrabilă, datorită structurii
epidermului, pluristratificat, cu strat de celule keratinizate, ce se descuamează continuu, antrenând
şi eventualele bacterii ce s-au depus pe piele. Maniera chimică este asigurată de secreţia de acid
lactic şi acizi graşi de către glandele sebacee şi sudoripare, ce asigură un pH acid (5,5), impropriu
dezvoltării multor patogeni.
Stratul continuu de celule ce formează epiteliile mucoaselor şi mucusul, substanţa vâscoasă de care
sunt acoperite, împiedică aderarea microorganismelor şi facilitează îndepărtarea acestora prin alte
mecanisme cum sunt mişcările cililor, mişcari, peristaltice, tuse, strănut.
Fluidele organismului participă la apărare printr-o modalitate mecanică, de spălare şi prin
conţinutul lor în substanţe bactericide: acidul clorhidric din sucul gastric, spermina şi zincul din
lichidul seminal, lizozimul din lacrimi, salivă şi secreţiile nazale.
1.B. Antagonismul bacterian. Flora normală, comensală, a organismului, participă la
apărare, acţionând prin competiţie pentru factorii nutritivi esenţiali sau prin secreţia unor substanţe
care ucid patogenii sau creează un mediu ce împiedică dezvoltarea acestora. De exemplu, flora
comensală vaginală, prin metabolizarea glicogenului, eliberează acid lactic. pH-ul acid, asigurat
prin această secreţie de acid lactic, împiedică dezvoltarea multor patogeni.

2. Barierele fiziologice includ:

A. o
Temperatura fiziologicã, de aprox. 37 C a organismului, împiedică dezvoltarea multor
patogeni;
B. Presiunea parţială a O2, crescută la nivelul alveolelor pulmonare, împiedică dezvoltarea
anaerobilor în aceste situsuri;
C. Balanţa hormonală. Nivele crescute de corticosteroizi scad capacitatea de apărare a unui
organism, diminuând răspunsul inflamator. Acest aspect este evident la persoanele care primesc
terapie prelungită cu doze crescute de corticosteroizi pentru menţinerea unei grefe sau pentru boli
autoimune şi care prezintă o susceptibilitate crescută la infecţii;
D. Vârsta: susceptibilitatea la infecţii este mai crescută la vârstele extreme, sub 3 ani şi peste 70
de ani, datorită unor răspunsuri imune suboptimale.
3. Fagocitoza este procesul de înglobare şi de distrugere intracelulară a structurilor particulate de
către o serie de celule numite fagocite. Reprezintă o formă de internalizare, alături de endocitoză şi
de pinocitoză, internalizarea lichidelor. Celulele fagocitare sunt reprezentate de microfage
(polimorfonucleare neutrofile - PMN) şi macrofage.
PMN-urile provin din aceeaşi celulă hematopoietică (stem) ca şi celelalte elemente figurate ale
sângelui, fac parte din grupul de celule albe sau leucocite, reprezentând majoritatea lor (60-70%).
Sunt celule circulante, non-divizibile, cu viaţă scurtă, de aproximativ 2-5 zile. Sunt capabile să
migreze în ţesuturi, străbătând membrana bazală a vaselor sanguine, fenomen activ numit
diapedeză. Exprimă pe membrană o serie de molecule, printre care receptori pentru componente
ale sistemului complement (C3b, iC3b), molecule de adeziune intercelulară (LFA-1 – leukocyte
function associated-1), receptori pentru componentele matricii extracelulare (ex. receptor pentru
laminină, fibronectină), receptori pentru imunoglobuline, cum sunt IgG. Receptorii pentru Ig si
pentru C3b sunt implicati in interactiunea PMN cu bacteriile opsonizate (acoperite, invelite) cu IgG
sau cu molecule C3b, proces care mediaza si amplifica fagocitoza acestor microorganisme.
Citoplasma conţine granule (lizozomi), bogate în enzime (lizozim, mieloperoxidaza, catepsina G,
proteine cationice, hidrolaze, etc).

Macrofagele sunt celule larg răspândite în organism, care, împreună cu monocitele, formează
“sistemul fagocitelor mononucleare”, descris de Metchnicoff în 1883.
Derivă din promonocite, precursori medulari ce pătrund în curentul sanguin şi devin monocite.
Acestea rămân în circulaţie un număr limitat de ore (la om aproximativ 72 de ore), după care
migrează în ţesuturi, unde se diferenţiază în macrofage rezidente. In funcţie de localizare,
macrofagele poartă denumiri diferite:
- histiocite în ţesutul conjunctiv;
- macrofage alveolare la nivel pulmonar;
- celule Kupffer în ficat;
- celule mesangiale în glomerulii renali;
- microglii în ţesutul nervos;
- osteoclaste în ţesutul osos, etc.
Macrofagele sunt celule cu viaţă lungă, capabile de migrare, deşi sunt celule tisulare. Citoplasma
lor este bogată în lizozomi care conţin numeroase enzime necesare uciderii şi digestiei materialului
fagocitat. Ele sunt, de asemenea, implicate in internalizarea bacteriilor opsonizate cu anticorpi sau
cu componente ale sistemului complement, exprimand pe membrane receptori pentru aceste
molecule.
Spre deosebire de PMN-uri, macrofagele mai au o funcţie esenţială pentru funcţionarea sistemului
imun. Ele sunt capabile să proceseze antigenul şi să-l prezinte limfocitului T, contribuind la
activarea acestuia. Fac parte dintr-o categorie funcţională de celule, numite celule prezentatoare
de antigen (APC), din care mai fac parte limfocitele B, celule dendritice, celule Langerhans, etc.
Etapele fagocitozei cuprind:
1. chemotaxia - reprezintă migrarea fagocitelor spre sediul infecţiei, sub influenţa unor factori
chemotactici, eliberaţi fie de bacteriile patogene, fie de celulele self activate, din sediul invadat;
2. aderarea bacteriei la suprafaţa fagocitului este mediată de molecule exprimate pe membranele
celor două celule implicate, care funcţionează în regim receptor-ligand (PAMP şi, respectiv PRR);

3. ingestia începe cu activarea sistemului contractil actină-miozină al fagocitului, care are drept
rezultat invaginarea membranei acestuia. Bacteria se scufundă către citoplasma fagocitului odată ce
invaginarea membranei se accentuează şi, progresiv, membrana fagocitului se închide ca un
fermoar deasupra bacteriei, ce va fi înglobată în interiorul fagocitului, într-o vacuolă numită
fagozom. In fagozom se vor deschide ulterior lizozomii din citoplasma fagocitului, formându-se
fagolizozomul.
4. digestia materialului fagocitat constă în eliberarea conţinutului enzimatic al lizozomilor în
fagozom, distrugerea patogenilor fagocitaţi putându-se realiza prin două mecanisme:
- mecanisme O 2
– dependente, reprezentate de o serie de metaboliţi toxici ai O2, generaţi în cursul
procesului de fagocitoză, puternici agenţi microbicizi: anion superoxid (oxigen molecular care a
mai captat un electron), O2 singlet (oxigen molecular la care un electron a sărit pe o orbită cu un
-
nivel energetic mai înalt), hidrogen peroxid (H2O2) şi radicali hidroxil (OH ).
- mecanisme O2 - independente reprezentate de enzime hidrolitice, proteine cationice, lizozim,
lactoferină, etc., structuri capabile să ucidă şi/sau să digere materialul fagocitat.

8
SI nespecific. 4. Citotoxicitatea nespecifică
Celulele NK (natural killer – ucigaşe natural) fac parte din grupul limfocitelor mari granulare
(LGL), datorită faptului că citoplasma lor conţine numeroase granule. Deşi au fost numite Ly,
sunt componente ale apărării nespecifice, pentru că nu exprimă receptori unici şi specifici
pentru un anumit Ag şi nu posedă memorie imunologică. Provin din precursori medulari,
dezvoltându-se pe un lineaj partial comun cu cel al Ly T sau B si sunt cantonate preferential
in splină, ficat, uter, sânge periferic şi, într-o mai mică măsură, în măduva osoasă
hematopoietică, ganglionii limfatici şi peritoneu.

Sunt celule ce ucid celule, ţintele lor fiind reprezentate de celule infectate viral şi celule
tumorale (unii autori includ în lista ţintelor NK şi celulele cu defect; rolul NK în
supravegherea hematopoiezei este controversat). Această ”preferinţă” se explică prin faptul că
celula NK exprimă două tipuri de receptori implicaţi în recunoaşterea unor epitopi non-
polimorfici de la nivelul moleculelor MHC clasă I. Unii dintre ei sunt receptori activatori,
alţii sunt inhibitori (exemplu: molecula KIR - NK-cell immunoglobulin-like inhibitory
receptor). In cazul unei celule normale, pe membrana acesteia se exprimă molecule MHC self
normale şi, deşi recunoaşterea acestei celule de către NK se realizează prin intermediul
ambelor tipuri de receptori, cei inhibitori transmit în celula NK semnale dominant inhibitorii
şi, în consecinţă, celula nu se activează şi ţinta este salvată. In situaţiile în care expresia MHC
clasă I este absentă (infecţie virală sau transformare malignă) sau moleculele MHC exprimate
sunt modificate (teoria “missing self” de recunoastere a tintelor celulare), interacţiunea dintre
celula NK şi ţintă este urmată de activarea NK şi uciderea ţintei.
Au rol, de asemenea, în reglarea răspunsului imun şi în stabilirea de cooperări celulare, prin
secreţia de citokine (ex. IL-2 - interleukina-2, IFN-γ - interferon-gamma).
Acţiunea de ucidere a ţintei de către celula NK începe cu formarea conjugatului efector-ţintă.
Cele două celule vin în contact prin intermediul receptorilor NK pentru moleculele MHC, dar
şi prin intermediul unor structuri membranare complementare, cunoscute sub numele generic
de molecule de adeziune (ex. LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen-1, exprimat
pe NK şi ligandul sau ICAM-1 - intercellular adhesion molecule-1, exprimat pe ţintă). Imediat
după formarea conjugatului, celula NK îşi polarizează organitele celulare, inclusiv granulele
citoplasmatice, către zona de contact cu ţinta.
Urmează eliberarea în spaţiul dintre celule a unor molecule conţinute în granulele NK, numite
perforine sau citolizine. Acestea se depun pe membrana ţintei şi, în prezenţa ionilor de
calciu, polimerizează, formând poliperforine, ce vor străbate membrana ţintei, creând pori,
comparabili cu complexul de atac membranar (MAC, vezi sistemul complement).
Datorită diferenţei dintre presiunea intracelulară şi cea extracelulară, prin pori se produce un
influx de apă şi electroliţi, ceea ce ar putea duce la liza osmotică a ţintei. Liza osmotică a
ţintei a fost evidenţiată numai in vitro şi necesită o cantitate prea mare de perforine pentru a
funcţiona şi in vivo. De fapt, prin porii formaţi prin polimerizarea perforinelor, în celula ţintă
pătrund granzimele, alte molecule conţinute în granulele NK. Granzimele au abilitatea de a
activa cascada caspazelor, proteine implicate în inducerea morţii prin apoptoză a ţintei.
Retroinserţia perforinelor în membrana proprie a efectorului este împiedicată de migrarea mai
lentă a unor alte molecule conţinute în granulele NK, condroitin-sulfat A, un proteoglican
rezistent la proteaze, care are rol de protecţie a membranei NK.
NK mai poate induce apoptoza ţintei prin intermediul unui sistem de molecule exprimate pe
membranele celor două celule din conjugat: Fas, exprimată la nivelul ţintei şi FasL (Fas
ligand), exprimată pe celula efector. Interacţiunea dintre FasL şi Fas declanşează la nivelul
ţintei cascada caspazelor. In urma activării acestei cascade, în nucleul ţintei se activează o
endonuclează, care va fragmenta ADN-ul, eveniment ce este urmat de distrugerea nucleului,
apoi a întregii celule, rezultatul fiind generarea corpilor apoptotici, ce vor fi fagocitaţi.

O altă posibilitate de formare a conjugatului efector-ţintă este prin intermediul receptorilor

Fc (receptori pentru fragmentele Fc ale imunoglobulinelor, vezi imunogobulinele) exprimaţi
pe membrana NK, şi care interacţionează cu ţinta opsonizată cu anticorpi. Mecanismul se
numeşte ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity - citotoxicitate celulară dependentă
de anticorp).

Eozinofilele sunt elemente figurate ale sângelui, din familia granulocitelor, alături de PMN-
uri şi bazofile. Sunt celule mari, cu nucleu bilobat şi citoplasmă bogată în lizozomi, ce conţin
numeroase enzime. Dintre acestea amintim: MBP (proteina bazică majoră), peroxidaza,
proteine cationice, fosfataze, esteraze, sulfataze, etc. Eozinofilele sunt capabile să fagociteze
şi să digere o serie de microorganisme (ex. Escherichia coli, Candida albicans) şi complexe
imune (complexe Ag-Ac). De asemenea, ele pot ucide prin mecanismul de citotoxicitate
extracelulară nespecifică; eliberează din lizozomi mediatori citotoxici (MBP, peroxidaza,
proteine cationice) ce se depun pe membranele patogenilor şi provoacă permeabilizarea
acestora. Prin acest mecanism, eozinofilele ucid o serie de bacterii şi paraziţi, unii cu
dimensiuni foarte mari (nematode), având rol important în apărarea anti-parazitară. Ucid cu
usurinta paraziti mari, opsonizati cu IgE, pentru ca exprima pe membranele lor FcεRI.
Bazofilele au, probabil, un rol asemănător mastocitelor în protecţia mucoaselor, fiind capabile
să elibereze substanţe ce modulează permeabilitatea vasculară.

Strategiile componentelor celulare ale sistemului imun nespecific de recunoaştere a

structurilor non-self.
1.- recunoaşterea non-self-ului microbian se referă la recunoaşterea de structuri
moleculare care sunt caracteristice doar microorganismelor (nu sunt produse de gazdă);
2.- recunoaşterea de structuri provenite din celulele self alterate;
3.- teoria de recunoaştere - “missing-self”.
Celulele apărării nespecifice recunosc la nivelul patogenilor o serie de molecule, cunoscute
sub numele generic de PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), iar receptorii
implicaţi în interacţiunea cu aceste structuri au fost denumiţi PRRs (pattern-recognition
receptors). La rândul lor, PRRs sunt clasificaţi în trei categorii:
1. PRRs care semnalizează prezenţa infecţiei. Sunt prezenţi fie pe membranele celulelor, fie
intracelular, iar interacţiunea lor cu PAMPs duce la activarea unor căi de semnalizare
intracelulare pro-inflamatorii, ce au ca efect activarea unor gene şi sinteza de: a) proteine cu
efect direct anti-microbial, b) citokine şi chemokine pro-inflamatorii, c) produşi care
controlează activarea răspunsurilor imune specifice. Cei mai cunoscuţi receptori din această
clasă sunt receptorii toll-like (TLRs – Toll-like receptors).
2. PRRs fagocitici sau endocitici (scavenger) care, după legarea PAMPs, mediază preluarea şi
internalizarea patogenului de către celula efector.
3. PRRs secretaţi, cu funcţii diferite:
- activează sistemul complement;
- opsonizează microbii (funcţionează ca opsonine);
- funcţionează ca molecule accesorii pentru recunoaşterea PAMPs de către receptori
membranari ca TLRs.
​Sistemul imun nespecific – molecule

1. Sistemul complement (SC)

Este un sistem de aproximativ 30 de proteine, unele solubile, altele exprimate pe membrane
celulare, sintetizate în special de ficat, dar şi de monocite, macrofage, unele celule epiteliale.
Cele mai multe sunt pro-enzime, necesitând clivaj proteolitic pentru a deveni active.
Funcţionează în cascadă enzimatică, adică fiecare produs care rezultă dintr-o reacţie, va intra
sau va cataliza următoarea reacţie. Unele componente ale sistemului complement au fost
denumite cu litera C, urmată de o cifră, de la 1 la 9 (cifra corespunde ordinii descoperirii lor),
unele, cu alte litere (factor B, factor D, factor H, factor I, etc), iar altele au diverse denumiri
precum properdina, vitronectina, etc. Complementul poate fi activat pe trei căi numite calea
alternativă, a cărei iniţiere necesită prezenţa unei membrane non-self (ex. o bacterie), calea
clasică, a cărei iniţiere presupune prezenţa complexelor imune, antigen-anticorp şi calea
lectinelor, iniţiată de lectinele ce se leagă de reziduuri glicoproteice sau de carbohidraţi
prezenţi pe suprafaţa unor bacterii.. Funcţiile majore ale SC cuprind:
1. liza celulară. Activarea complementului pe membrane bacteriene duce la formarea unor
complexe de atac membranar (MAC – membrane atack complex), ce străpung membrana,
conducând la liza osmotică a microorganismelor;
2. activarea celulară şi medierea reacţiei inflamatorii. In cursul activării complementului,
se generează o serie de molecule care vor funcţiona ca opsonine, depunându-se pe
membranele patogenilor şi pregătindu-i pentru a fi fagocitaţi. Alte structuri, numite
anafilatoxine, pot funcţiona fie ca substanţe chemotactice, favorizând diapedeza leucocitelor,
fie pot activa direct mastocitele ducând la sinteza de mediatori vasoactivi.
3. neutralizarea virală
4. clearance-ul complexelor imune

Activarea SC pe cale alternativă. Cel mai important component al SC este C3. Se găseşte în
cea mai mare concentraţie în ser, 1,2 mg/ml şi este un heterodimer, alcătuit din două lanţuri
polipeptidice, numite a şi b. La nivelul lanţului a există o legătură internă tioester, între un
reziduu de glutamină şi unul de cisteină din vecinătate (între grupul carboxil, -COOH şi
grupul sulfhidril, -SH). Această legătură este foarte sensibilă, atât la acţiunea enzimelor cât şi
la acţiunea apei. Hidroliza spontană a factorului C3, care se produce continuu, la un nivel
scăzut în organism, duce la apariţia unui component activ numit C3i sau C3(H2O), fenomen
care poartă numele de tick-over-ul lui C3 (clivajul spontan al lui C3). C3i reprezintă un situs
de legare pentru factorul B, cu care va forma complexul C3iB. Asupra acestui complex
acţionează factorul D, o serin-protează activă, ce clivează factorul B din complex. De regulă,
în cazul clivărilor moleculare ce se produc în cursul activării SC, se obţin două fragmente,
unul mai mare, notat cu b şi unul mai mic, notat cu a.
Acţiunea factorului D asupra complexului C3iB clivează factorul B în două fragmente: unul
mic, Ba şi unul mare Bb, ce rămâne legat de C3i. Complexul C3iBb este o C3 convertază,
enzimă activă asupra componentului C3, pe care îl clivează în două fragmente, C3a şi C3b.
Datorită faptului că C3 convertaza, C3iBb, se formează şi acţionează în fază fluidă, este foarte
instabilă (rapid este degradată de proteinele de control ale SC – Factorul H, Factorul I), astfel
încât cantitatea de molecule C3 pe care convertaza le clivează este foarte mică. In consecinţă,
continuu, în organism, în urma acestor procese se produc mici cantităţi de C3b. Legătura
tioester din molecula C3, instabilă şi avidă de electroni, rămâne, după clivare, la nivelul
fragmentului C3b. O parte dintre fragmentele C3b sunt inactivate de apă, altele, pentru a
satisface aviditatea legăturii tioester pentru electroni, se vor depune pe membrane celulare (la
nivelul proteinelor şi al glucidelor exprimate pe membrane se găsesc grupări electrono-
-
donoare, amino şi HO ). Celulele pe membrana cărora se pot depune fragmentele C3b sunt fie
self, fie non-self (bacterii).
Depunerea fragmentelor C3b pe o membrană self este urmată de inactivare şi degradare,
datorită faptului că membranele self posedă proteine de control (Factor H, Factor I), care vor
bloca activarea cascadei enzimatice.

Membranele bacteriilor nu posedă proteine de control şi depunerea fragmentelor C3b este

urmată de complexarea lor cu Factorul B. Complexul molecular C3bB este clivat de Factorul
D în doua fragmente, Ba şi C3bBb, o enzimă numită tot C3 convertaza (a căii alternative),
care la rândul ei clivează molecule C3 în C3a şi C3b. Spre deosebire de C3iBb, C3 convertază
relativ instabilă, C3bBb se formează pe membrană, fapt ce o face foarte stabilă. Stabilitatea sa
creşte şi mai mult prin asocirea cu properdina (P). In consecinţă, ea va cliva o mare cantitate
de molecule C3 cu generarea unei mari cantităţi de fragmente C3a şi C3b, care, datorită
legăturii tioester se vor depune pe membrana bacteriei. In aproximativ 5 minute, peste două
milioane de fragmente C3b se leagă de membrana patogenului şi vor genera noi C3
convertaze care vor cliva C3, generând din ce in ce mai multe fragmente C3b. Unele
fragmente C3b se leagă de propriile convertaze, formând complexe trimoleculare,
C3bBbC3b, numite şi C5 convertazele căii alternative.
C5 convertaza acţionează asupra componentului C5, clivându-l în două fragmente, C5a şi
C5b. C5b se depune pe membrană, unde va lega alte componente, C6, C7, C8 şi mai multe
molecule C9. Complexul molecular C5b-C9(n) se numeşte complex de atac membranar
(MAC). Pe membrana bacteriană se formează milioane de asemenea complexe care au
aspectul unor pori ce străbat membrana, ducând la liza osmotica a ţintei (mecanismul este
asemănător cu acţiunea perforinelor eliberate din granulele NK).
Activarea sistemului complement pe cale clasică. Spre deosebire de activarea pe cale
alternativă, activată direct de o membrană non-self, activarea complementului pe cale clasică
presupune prezenţa complexelor antigen-anticorp, formate sau depuse pe membrane sau în
ţesuturi. Nici anticorpii singuri şi nici complexele imune circulante nu pot activa SC.
Primul component ce intră în reacţie este C1, care este de fapt, un complex pentamolecular,
2+
Ca dependent, format din trei tipuri de molecule: 1 moleculă numită C1q, 2 molecule
identice numite C1r şi două molecule identice numite C1s. C1q este alcătuit la rândul său din
trei unităţi polipeptidice, fiecare având forma de Y. Alăturarea celor trei unităţi, conferă
componentului C1q aspectul unui buchet de lalele (un trunchi comun din care pornesc 6 braţe,
fiecare terminat printr-un domeniu globular). Printre cele 6 braţe ale lui C1q, se găsesc cele
două molecule C1r şi cele două molecule C1s. In stare de repaus, între braţele lui C1q se mai
găseşte o moleculă, numită C1INH (C1 – inhibitor). Domeniile globulare de la capetele
braţelor lui C1q reprezintă situsurile cu care C1q interacţionează cu moleculele de anticorpi,
într-o regiune a acestora numită CH2 sau CH3 (vezi structura imunoglobulinelor). Pentru ca
C1q să se activeze, cel puţin două braţe ale sale trebuie să interacţioneze cu anticorpii. In
acest fel, braţele suferă o modificare a conformaţiei ce permite lui C1INH să părăsească
complexul.

In acest moment, una din moleculele C1r se autoactivează, o activează şi pe cealaltă, şi cele
două vor activa moleculele C1s. C1s este o serin-esterază ce acţionează mai întâi asupra lui
C4, pe care îl clivează în două fragmente: unul mic, C4a şi unul mare, C4b, care posedă
legătură tioester şi care, datorită avidităţii pentru electroni a acestei legături, se va depune pe
cea mai apropiată membrană (unde sunt depuse şi complexele antigen-anticorp). C4b depus
pe membrană interacţioneaza cu C2, cu care formează complexul C4bC2. Asupra acestuia
acţionează tot C1s activat, care clivează C2 într-un fragment mic, C2b şi unul mare, C2a, ce
rămâne ataşat de C4b, formând C3 convertaza căii clasice, C4bC2a. Aceasta este o enzimă
stabilă şi va cliva cantităţi importante de C3 în C3a şi C3b. Fragmentele C3b se depun pe
membrană. Unele dintre ele interacţionează cu C3 convertazele şi formează complexe
trimoleculare, C4bC2aC3b, care sunt C5 convertazele căii clasice. C5 convertaza clivează
C5 în C5a şi C5b, care se depune pe membrană, leagă C6, C7, C8 şi mai multe molecule C9,
formând complexul de atac membranar (MAC) şi determinând liza osmotică a ţintei. De
reţinut că activarea SC este foarte strict controlată de proteine de control, fie solubile, fie
membranare, ce acţionează în câteva puncte cheie (de exemplu, formarea convertazelor C3 şi
C5). Maniera prin care sistemul complement face distincţia între self şi non-self este aceea că
celulele proprii unui organism posedă proteine de control, în timp ce bacteriile, nu (există
bacterii care se pot sustrage atacului SC prin expresia unor molecule ce mimează acţiunea
proteinelor de control; altele pot impiedica inserţia MAC la nivelul membranelor lor).
Formarea MAC este maniera prin care sistemul complement îşi exercită rolul de distrugere a
ţintelor celulare prin liză osmotică.
Sistemul complement intervine şi în activarea leucocitelor şi în medierea reacţiei inflamatorii.
In cursul activării sale, iau naştere foarte multe molecule. Unele, am văzut, intră în cascada
enzimatică ce duce la formarea MAC. Altele funcţionează ca opsonine; se depun pe
membranele ţintelor şi amplifică fagocitarea lor, pentru că fagocitele exprimă pe membranele
lor receptori pentru aceste opsonine (au fost descrişi 4 receptori, numiţi CR1, CR2, CR3 şi
CR4). Ca opsonine funcţionează, de exemplu C3b, iC3b. Fragmentele mici, C3a şi C5a (în
mai mică măsură C4a), ce se formează în urma clivărilor moleculare din cursul activării SC,
sunt molecule active. Ele se numesc anafilatoxine şi funcţionează, pe de o parte, ca factori
chemotactici, atrăgând în focarul inflamator, celule efectoare (fagocite) şi, pe de altă parte,
interacţionează cu receptori de la nivelul mastocitelor, activându-le. Activarea mastocitului
reprezintă unul dintre cele mai importante evenimente necesar dezvoltării unei reacţii
inflamatorii acute (vezi reacţia inflamatorie acută).
Alte sisteme moleculare, componente ale apărării nespecifice, sunt proteinele de fază acută şi
interferonii.

2. Proteinele de fază acută. Se numesc aşa, pentru că, în cursul unui proces inflamator
acut, sinteza lor se intensifică şi concentraţia lor creşte dramatic. Exemple: proteina C reactivă
(CRP), fibrinogenul, ceruloplasmina, serum-amiloid A, a1-antitripsina, a2-macroglobulina.
Sinteza lor este stimulată de unii produşi bacterieni (endotoxine) sau de citokine pro-
inflamatoare (IL-1, IL-6, TNF-α) ce acţionează asupra ficatului, sursa majoră a acestor
proteine. Proteina C reactivă funcţionează ca opsonină, stimulând fagocitoza bacteriilor pe
membrana cărora se depune sau activează sistemul complement.
3. Interferonii. Sunt molecule solubile sintetizate de celule şi care acţionează asupra
celulelor ce exprimă receptori specifici.
Două tipuri de interferoni sunt bine descrise şi cunoscute. Tipul I cuprinde două grupe
distincte. Primul grup, numit interferon-a (IFN-a), este o familie de aproximativ 20 de
polipeptide înrudite structural, sintetizate în special de leucocite. Cel de-al doilea grup, numit
interferon-b (IFN-b) cuprinde produsul unei singure gene, sintetizat în special de fibroblaşti.
Multe tipuri celulare posedă capacitatea de a sintetiza interferoni de tipul I, ca răspuns la
infecţia virală. Eliberaţi în spaţiul extracelular, interferonii interacţionează cu celulele din
jurul celei infectate, la nivelul cărora activează nişte mecanisme ce vor interfera cu replicarea
virală, în acest fel, protejând aceste celule şi făcându-le non-infectabile. Pe lângă activitatea
anti-virală, interferonii de tipul I stimulează potenţialul litic al celulelor NK, stimulează
capacitatea de prezentare a antigenului de către APC-uri, prin amplificarea expresiei
moleculelor MHC şi au efect antiproliferativ.
Tipul II de interferoni sau tipul imun, este reprezentat de IFN-g, sintetizat de limfocitele T
activate şi de celulele NK. Ca funcţii, menţionăm:
1. activator al fagocitelor;
2. amplifică expresia moleculelor MHC;
3. rol în diferenţierea limfocitelor T efector (diferenţiere funcţională);
4. acţionează asupra limfocitelor B, inducând switch (comutare) de clasă;
5. stimulează activitatea celulelor NK.

Reacţia inflamatorie acută mediată de complement. Este un proces complex

iniţiat de distrucţii tisulare cauzate de factori interni (endogeni), cum sunt necroza tisulară sau
fracturile osoase şi factori externi (exogeni). Aceştia includ lezări mecanice (ex. tăieri), fizice
(ex. arsuri), chimice (ex. expunere la substanţe corozive), biologice (infecţii produse de
microorganisme) sau imunologice (ex. reacţii de hipersensibilitate).
Semnele clinice ale inflamaţiei au fost descrise acum 2000 de ani de Celsus şi constau în
tumor (edem), rubor (roşeaţă), calor (temperatură crescută), dolor (durere), la care s-a
adăugat ulterior impotenţa funcţională a ariei inflamate.
La câteva minute după apariţia unei lezări, procesul inflamator începe cu activarea şi creşterea
sintezei unui grup de molecule numite proteine de fază acută, care vor induce răspunsuri
inflamatorii, localizat şi sistemic. Răspunsul inflamator localizat este generat, în parte, de
activarea sistemului de coagulare şi de formarea kininelor, care determină contracţia
musculaturii netede, creşterea permeabilităţii capilare, expresia la nivelul endoteliului a unor
molecule de adeziune, care mediază aderarea leucocitelor de endoteliu şi extravazarea
celulelor efector în situsul inflamator. Prezenţa bacteriilor conduce la activarea macrofagelor
localizate în situs şi la activarea SC, cu generare de opsonine şi anafilatoxine.
Răspunsul inflamator sistemic include febra, creşterea producţiei de celule albe, intensificarea
secreţiei de hidrocortizon şi hormon adrenocorticotrop (ACTH), amplificarea sintezei de
proteine de fază acută.
Proteina C reactivă se leagă de membranele bacteriilor din situsul inflamator şi activeaza
sistemul complement, ceea ce va conduce la liza acestora sau la amplificarea fagocitării lor.
Totodată, anafilatoxinele C3a şi C5a vor atrage în focarul inflamator celule din torentul
circulator şi vor activa mastocitele tisulare. Mastocitul are un rol central în inflamaţie şi
activarea sa se materializează prin cel puţin două evenimente importante. Primul, în ordine
temporală, este reprezentat de degranularea mastocitară, adică eliberarea din granulele
citoplasmatice ale celulei a unor substanţe, numite generic factori pre-formaţi, din care
menţionăm histamina, heparina, factori chemotactici pentru neutrofile (NCF – neutrophils
chemotactic factor) şi eozinofile (ECF - eosinophils chemotactic factor), factorul de activare
plachetară (PAF). Histamina acţionează asupra vascularizaţiei locale şi induce vasodilataţie,
creşterea permeabilităţii capilare şi contracţia musculaturii netede, ceea ce va permite retracţia
celulelor endoteliale şi crearea de spaţii prin care celulele efector din torentul circulator vor
putea pătrunde în ţesuturi (diapedeza). PAF completează şi el funcţiile vaso-active ale
histaminei, crescând permeabilitatea vasculară, funcţionează ca factor chemotactic şi
stimulează agregarea şi degranularea plachetelor, ce eliberează noi factori importanţi în
reacţia inflamatorie acută.
Cel de-al doilea eveniment este sinteza de către mastocitul activat de noi mediatori ai
inflamaţiei, numiţi factori nou sintetizaţi. Metabolizarea acidului arahidonic pe calea ciclo-
oxigenazei va duce la sinteza de prostaglandine şi tromboxani, iar pe calea lipo-oxigenazei,
la sinteza de leukotriene, factori vaso-activi, cu funcţii importante asupra vascularizaţiei
locale (intensifică şi prelungesc activitatea iniţiată de histamină). Mastocitul sintetizează, de
asemenea, şi o serie de citokine (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10), cu funcţii variate, în funcţie de
tipurile celulare asupra cărora acestea acţionează.
Citokinele joacă un rol cheie în răspunsul inflamator, cele mai importante fiind interleukina-1
(IL-1), IL-6 şi factorul de necroză tumoralã-a (TNF-a). Sunt eliberate de multe tipuri
celulare, printre care macrofagele activate şi induc, alături de histamina mastocitară, la nivelul
celulelor endoteliale, expresia moleculelor de adeziune, care vor facilita diapedeza
neutrofilelor, a monocitelor şi a limfocitelor şi migrarea lor în ţesutul afectat. Tot ele induc
coagularea şi creşterea permeabilităţii capilare. Alte citokine, cum sunt IL-8 şi IFN-g, au
efect chemotactic pentru leucocite şi intensifică fagocitoza. Toate aceste efecte duc la
acumularea de fluide (edem) şi de leucocite în aria inflamatorie.
Majoritatea celulelor implicate în răspunsul inflamator sunt fagocite. Polimorfonuclearele
neutrofile se acumulează în primele 30-60 de minute şi fagocitează invadatorii şi ţesuturile
lezate. In mai multe ore, aria va fi infiltrată şi cu celule mononucleare, monocite, macrofage şi
limfocite. Macrofagele completează funcţia fagocitară şi mediază prezentarea antigenului
limfocitelor T, care vor dezvolta un răspuns imun specific antigenului invadator.
Dacă lezarea tisulară sau invazia microbiană persistă, apărarea va include dezvoltarea
răspunsului imun, adică sinteza de anticorpi specifici şi imunitate specifică mediată celular.
Prezenţa anticorpilor va duce la formarea complexelor antigen-anticorp, care vor media
activarea sistemului complement. In cursul acestei activari se vor elibera substanţe biologic
active, care stimulează vasodilataţia şi cresc permeabilitatea capilară, sau funcţionează ca
substanţe chemotactice, atrăgând în focar noi şi noi fagocite şi limfocite antigen-specifice.
Limfocitele sunt capabile şi ele să distrugă antigenul, dar mai importantă este funcţia lor de
secreţie a citokinelor care activează celelalte tipuri celulare ce participă la distrugerea şi
îndepărtarea agresorilor.
In timpul procesului inflamator, multe celule self sunt distruse, resturile lor fiind îndepărtate
prin fagocitoză. Multe substanţe eliberate vor contribui la repararea leziunilor, ţesutul distrus
fiind înlocuit. Astfel, macrofagele, prin secretia de TGF-β (transforming growth factor) vor
atrage in focar fibroblastele si le vor stimula sa produca componente ale matricii
extracelulare, contribuind la repararea tisulara.
Când agenţii patogeni nu pot fi îndepărtaţi eficient se instalează inflamaţia cronică, aşa cum
se întâmplă în infecţiile cronice (ex. tuberculoză) sau în situaţiile caracterizate de stimularea
cronică a SI (ex. glomerulonefrită, boli de colagen).
Sistemul imun specific (Apărarea specifică).

Cuprinde componente mult mai specializate decât apărarea nespecifică şi completează protecţia
exercitată de aceasta. In termenii evoluţiei, apărarea specifică a apărut relativ târziu şi este
prezentă numai la vertebrate. Deşi un individ se naşte cu capacitatea de a dezvolta răspuns imun
faţă de un agent străin, imunitatea specifică este dobândită după contactul cu acel invadator şi
este specifică lui. Contactul iniţial cu un agent non-self (imunizarea) declanşază un lanţ de
evenimente care conduc la activarea unor anumite celule (limfocite) şi la sinteza unor molecule,
dintre care unele, anticorpii, interacţionează specific cu agentul (antigen) declanşator. Prin acest
proces, individul dobândeşte capacitatea de a ţine piept şi de a rezista la atacuri sau expuneri
ulterioare la acelaşi antigen.

Imunoglobulinele

Una dintre funcţiile majore ale sistemului imun este producţia de proteine solubile, care circulă
liber şi contribuie într-o manieră specifică la imunitate şi protecţie faţă de structurile non-self. Ele
au fost numite anticorpi şi fac parte dintr-o clasă de proteine numite globuline, datorită structurii
lor globulare. Iniţial, datorită proprietăţilor lor migratorii în câmp electric, aceste molecule au fost
numite gamma-globuline, astăzi sunt cunoscute sub numele de imunoglobuline.
Imunoglobulinele se găsesc sub două forme, solubilă şi membranară. Imunoglobulinele
solubile, numite şi anticorpi, sunt secretate de plasmocite, celule ce se diferenţiază din
limfocitele B activate. Imunoglobulinele membranare se asociază cu doi heterodimeri identici,
Ig-alpha/Ig-beta, pentru a forma receptorul pentru antigen (BCR) al limfocitului B, implicat
în recunoaşterea specifică a antigenelor.

IgG1 – prototip. Imunoglobulinele sunt glicoproteine, formate din patru lanţuri polipeptidice:
două, identice, cu greutate moleculară mare, numite lanţuri grele (sau H de la heavy) şi două
lanţuri identice, cu greutate moleculară mai mică, numite lanţuri uşoare (sau L de la light),
solidarizate între ele prin legături disulfidice inter-lanţuri.
Digestia moleculei de anticorp cu papaină conduce la scindarea sa în două fragmente identice,
monovalente, numite Fab (antigen-binding fragment) şi un fragment Fc (fragment cristalizabil).
Digestia cu pepsină generează un fragment divalent, F(ab)2’ şi mai multe peptide rezultate din
digestia fragmentului Fc.
Unele studii asupra structurii imunoglobulinelor au folosit anticorpii ca antigene. Imunizarea cu
anticorpi a condus la obţinerea de antiseruri heterologe, care subdivizau imunoglobulinele într-un
număr limitat de grupe, ce au fost numite izotipuri. Izotipurile sunt consecinţa faptului că există
câteva tipuri diferite de regiuni constante ale lanţurilor grele şi uşoare. Există 5 tipuri de lanţuri
grele: m, g, d, e, a şi două tipuri de lanţuri uşoare: k şi l. Izotipul unei molecule de anticorp
depinde de tipul lanţului greu şi de tipul lanţului uşor din care este alcătuit (ex. m2k2). Pentru că
funcţiile biologice ale imunoglobulinelor (ex. capacitatea de a funcţiona ca opsonine, de a
traversa epiteliile sau de a activa SC) depind numai de tipul de lanţ greu, de obicei izotipurile sau
clasele de imunoglobuline se descriu numai în funcţie de tipul de lanţ greu din moleculă (ex. lanţ
m - IgM, lanţ g - IgG, lanţ d - IgD, lanţ e - IgE, lanţ a - IgA).
In starea nativă, cele patru lanţuri sunt organizate în domenii globulare, fiecare dintre acestea
conţinând aproximativ 110 aminoacizi şi fiind stabilizate prin legături disulfidice intra-lanţuri.
Domeniile globulare sunt de două feluri, variabile şi constante.

Domeniile N-terminale ale lanţurilor H şi L sunt variabile, conţin regiuni hipervariabile (CDRs-
regiuni determinante ale complementarităţii), formează împreună situsul de legare a
antigenului (paratop) şi variază în funcţie de specificitatea anticorpului.
Fiecare lanţ uşor este organizat în două domenii, unul variabil (VL), spre capătul amino-terminal
şi unul constant (CL), spre capătul C-terminal. Fiecare lanţ greu este organizat în patru sau cinci
(depinde de izotip) domenii, unul variabil (VH) şi trei sau patru, constante (CH1, CH2, CH3 ±
CH4). Intre domeniile CH1 şi CH2 (la IgG, IgA şi IgD) există o regiune balama (hinge region),
bogată în cisteină care permite realizarea de punţi disulfidice între lanţurile grele, şi prolină, care
asigură regiunii Fab o mare mobilitate faţă de Fc (este responsabilă, în mare măsură, şi de
catabolismul Ig).
Domeniul imunoglobulinic. Este subunitatea structurală de bază a imunoglobulinelor (de fapt a
mai multor tipuri de proteine, care, datorită organizării sub forma domeniilor globulare au fost
grupate într-o superfamilie, numită superfamilia imunoglobulinelor).
Studiul prin difracţie cu raze X a lanţurilor imunoglobulinelor cristalizate a arătat că un domeniu
este alcătuit din 7 foi b-pliate, dispuse în două straturi, unul cu 3, altul cu 4 foi b-pliate anti-
paralele, solidarizate printr-o punte disulfidica, intra-domeniu. Foile b-pliate sunt reunite la
capete prin bucle peptidice bogate în glicină (le măreşte flexibilitatea).
Acest prototip structural este numit modelul b-barrel (butoi). Toate domeniile
imunoglobulinelor prezintă această structură, cu mici diferenţe între domeniile variabile şi cele
constante. Peptidul de legătură între domeniile variabile şi cele constante următoare este mai lung
decât peptidele ce conectează domeniile constante între ele. El a fost numit peptid switch şi are
rolul de a conferi flexibilitate, permiţând rotaţia domeniilor V şi C.
In momentul în care se combină un lanţ greu cu un lanţ uşor pentru a forma o pereche intactă H-L
(structura cuaternară), domeniile intră în contact unul cu altul: CH1 cu CL şi VH cu VL. Alăturarea
domeniilor VH şi VL formează între straturile b un şanţ (un buzunar), care este mult prelungit de
buclele peptidice ce conectează straturile β-pliate. Aceste bucle mai lungi de la capetele NH-2-
terminale ale domeniilor variabile formează situsul de combinare cu antigenul al moleculei de
anticorp sau paratopul.
Pe baza diferenţelor moleculare de la nivelul fragmentelor Fc ale lanţurilor H, care sunt
responsabile de diferitele funcţii biologice, caracteristice fiecărei clase, s-au descris 5 clase
majore (izotipuri) de imunoglobuline, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
IgG este clasa dominantă de imunoglobuline, reprezentând aproximativ 75% din totalul
anticorpilor din ser, cu o concentraţie de circa 12 mg/ml (prezintă variaţii individuale cuprinse
între 8-16 mg/ml). Este un anticorp de mare afinitate (afinitatea reprezintă forţa de legare a
anticorpului cu antigenul), este capabil să activeze complementul (cu excepţia IgG4), să
neutralizeze toxine bacteriene şi este singura clasă capabilă să traverseze placenta, conferind
imunitate fătului. Cuprinde patru subclase, IgG1-IgG4 şi predomină în răspunsul imun secundar.
Funcţionează ca opsonină, fagocitele exprimând pe membrane receptori pentru fragmentul Fc al
IgG, receptori numiti FcgRI (CD64), FcγRII (CD32) şi FcγRIII (CD16).

IgM reprezintă 8-10% din totalul Ac serici, cu o concentraţie normală de 1,2-1,5 mg/ml. IgM
monomerică este exprimată, ca receptor pentru antigen, pe membrana limfocitului B. Este prima
clasă de imunoglobuline sintetizată de limfocitul B în cursul ontogeniei. Forma circulantă se
prezintă sub formă de polimer (cel mai frecvent pentamer), solidarizarea monomerilor identici
de IgM în molecula de pentamer realizându-se cu ajutorul unui lanţ polipeptidic, numit lanţ J
(joining). Anticorpii IgM au afinitate scăzută pentru antigen, compensată însă de aviditatea
respectabilă pe care o au pentamerii pentru antigenele multivalente.
Este clasa cea mai eficientă în activarea sistemului complement şi se sintetizează în răspunsul
imun primar (este prima clasă de imunoglobuline pe care o produce un plasmocit diferenţiat din
limfocitul B naiv activat specific de către antigen).
IgA este prezentă sub două forme: serică şi secretorie.
IgA serică reprezintă 15-20% din totalul anticorpilor serici, cu o concentraţie normală de
aproximativ 2 mg/ml. Peste 80% din IgA serică există în formă monomerică, restul se prezintă ca
polimeri, în special dimeri, formaţi prin solidarizarea a două molecule identice de IgA cu
ajutorul lanţului polipeptidic J.
IgA secretorie este imunoglobulina ce predomină în secreţii (salivă, lacrimi, colostru,
transpiraţie, secreţii bronşice, intestinale, genitourinare) şi asigură imunitatea mucoaselor. IgA
secretorie este un dimer, la care se ataşează un alt polipeptid, numit componenta secretorie, cu
rol de a proteja imunoglobulina de acţiunea proteazelor din secreţii. IgA secretorie protejează
mucoasele, împiedicând aderarea patogenilor. Funcţioneaza ca opsonine, neutrofilele având pe
membrane receptori pentru fragmentul Fcα (FcαR).
Componenta secretorie este un polipeptid de aprox. 70 kDa, produs de celulele epiteliale ale
mucoaselor şi exprimat la nivelul membranelor acestora, la polul bazal, formă ce este cunoscută
sub numele de receptor poli-imunoglobulinic (poli-Ig receptor). Dimerii IgA, secretaţi de
plasmocitele din mucoase, interacţionează cu Poli-IgR şi complexele sunt internalizate şi
transportate spre polul apical al celulelor epiteliale. Aici, dimerii sunt eliberaţi iar receptorii poli-
imunoglobulinici sunt fragmentaţi. Polipeptidul ce rămâne ataşat de dimer este componenta
secretorie.

IgD reprezintă mai puţin de 1% din totalul anticorpilor, concentraţia serică fiind de 30-50 µg/ml.
Este exprimată, ca monomer, împreunã cu IgM, pe membrana limfocitelor B naive (limfocite B
mature care nu au întâlnit antigenul pentru care exprimă receptor specific), unde funcţionează ca
receptor pentru antigen. Nu se cunosc în totalitate funcţiile acestei clase de imunoglobuline, dar
se ştie că nu activează complementul, nu traversează placenta sau epiteliile; cel putin pana acum,
nu au fost descrişi receptori Fc pentru IgD (FcδR).
IgE reprezintă 0,004% din totalul anticorpilor serici, având o concentraţie de aproximativ 0,3-0,5
µg/ml. Se prezintă numai sub formă de monomer, iar concentraţia sa plasmatică creşte în
infecţiile parazitare. IgE funcţionează ca opsonine, mediind citotoxicitatea paraziţilor de către
eozinofile, acestea exprimând un receptor de mare afinitate pentru IgE (FcεRI). Această clasă
este asociată cu reacţiile de hipersensibilitate imediată (atopia şi anafilaxia). IgE este
homocitotropică, adică are afinitate pentru celulele speciei gazdă în care a fost produsă.
Fragmentul Fc interacţionează cu receptori de mare afinitate, FcεRI, exprimaţi pe mastocite şi
bazofile, fenomen ce creşte foarte mult perioada lor de înjumătăţire. Fixate pe membranele
celulare, IgE rezistă luni de zile. Interacţiunea cu antigenele determină activarea celulelor,
degranularea lor şi eliberarea de substanţe biologic active ce mediază reacţiile de
hipersensibilitate de tip I (alergii).

Variaţia anticorpilor
1. Variaţia izotipică este reprezentată de existenţa celor 5 tipuri diferite de lanţ greu (a, g, m,
d, e) şi a celor două tipuri diferite de lanţ uşor (k şi l). Identificarea izotipurilor se realizează pe
baza identificării determinanţilor izotipici de la nivelul fragmentelor Fc ale Ig.
2. Variaţia allotipică. Allotipurile reprezintă variante alelice ale izotipurilor, adică produşii
formelor alelice ale genelor pentru imunoglobuline. Toţi indivizii normali ai unei specii au toate
clasele (izotipurile) de imunoglobuline, dar fiecare individ prezintă numai una din formele
allotipice. Genele pentru imunoglobuline se exprimă codominant, dar, datorită fenomenului de
excluzie alelică, fiecare limfocit B secretă doar una din formele parentale. Si determinanţii
allotipici sunt prezenţi tot la nivelul fragmentelor Fc.
3. Variaţia idiotipică reprezintă specificitatea paratopului, adică a situsului de legare a
antigenului de la nivelul moleculei de imunglobulină. Termenul idiotipic provine din limba
greacă şi înseamnă individual.
Idiotipul unei molecule de imunglobulină este dat de totalitatea idiotopilor individuali din acea
moleculă. Idiotopii sunt epitopi sau determinanţi antigenici prezenţi la nivelul regiunii variabile a
moleculei de imunoglobulină. Acelaşi idiotop poate fi prezent în anticorpi cu specificităţi diferite
(idiotop public) sau poate fi limitat strict la un anticorp cu o anumită specificitate (idiotop
privat).

Reacţia antigen-anticorp. Interacţiunea anticorpului cu antigenul este necovalentă şi

reversibilă. Forţele implicate în această legătură sunt de mai multe feluri:
+ -
1. Forţe electrostatice ce se stabilesc între grupuri ionice cu sarcini opuse (NH3 , COO ). Forţa
este invers proporţională cu pătratul distanţei dintre sarcinile opuse.
2. Legături de hidrogen: sunt relativ slabe, reversibile, şi se stabilesc între grupările hidrofile (-
OH, -NH2, -COOH). Forţa acestor legături depinde de apropierea strânsă dintre moleculele de
anticorp şi antigen.
3. Forţe hidrofobe: apar atunci când două suprafeţe hidrofobe interacţionează cu scopul
excluderii apei.
4. Forţe van der Waals: depind de interacţiunea dintre norii electronici de la suprafaţa
7
moleculelor. Forţa acestei interacţiuni este invers proporţională cu d , unde d este distanţa dintre
anticorp şi antigen, deci creşte pe măsură ce moleculele de anticorp şi antigen se apropie.
Toate cele patru tipuri de forţe depind de contactul apropiat dintre molecula de anticorp şi cea de
antigen: cu cât ariile complementare ale celor două molecule sunt mai mari, cu atât forţa de
atracţie dintre cele două structuri va fi mai puternică.

Genetica imunoglobulinelor şi generarea diversităţii anticorpilor. Virtual, sistemul imun

trebuie să fie capabil să recunoască orice structură non-self existentă sau care ar putea apare la un
moment dat. Acest aspect implică generarea de milioane de anticorpi cu specificităţi diferite
15 18
(repertoriul imunologic a fost stabilit la aproximativ 10 -10 ). Dacă fiecare anticorp ar fi codat
de o genă (conform dogmei genetice, o genă=o proteină), atunci numai genele necesare codării
anticorpilor ar depăşi numarul total de gene din genom.
Descoperirea regiunilor variabile şi constante ale imunglobulinelor a condus la ipoteza
mai multe gene=un lanţ polipeptidic. Genele din linia germinală se organizează, în celulele
somatice, printr-un proces numit recombinare somatică, pentru a forma o genă pentru regiunea
variabilă. Urmează apoi asocierea genelor pentru regiunea variabilă cu o genă pentru regiunea
constantă, cu formarea unui exon final, care conţine informaţia genetică necesară sintezei unui
lanţ al imunoglobulinei. Un lanţ greu este codat de asocierea a 4 gene, numite generic V-D-J-C
(variability, diversity, joining, constant). Genele V, D si J codează regiunea variabilă, iar gena C
codează regiunea constantă). Un lanţ uşor este codat de un exon format din genele V-J-C.

Receptorul pentru antigen al limfocitului T (TCR)

Descoperirea faptului că foarte puţine limfocite T pot reacţiona cu un anumit antigen a condus, la
sfârşitul anilor ’70, la concluzia că limfocitele T, ca şi limfocitele B, exprimă receptori unici şi
specifici pentru un anumit antigen. Aceste structuri au fost numite TCR (T-cell receptor). TCR
este un heterodimer, compus din două lanţuri glicoproteice diferite. Există două tipuri de TCR,
fiecare asociat cu linii celulare T distincte:
TCR-1, heterodimer gd, este primul care apare în ontogenie şi este exprimat pe membrana unui
număr limitat de limfocite T (aprox. 5%);
TCR-2, heterodimer ab, este exprimat de majoritatea limfocitelor (95%) în viaţa adultă.
Ca şi receptorul pentru antigen al limfocitelor B (BCR), TCR este distribuit clonal, adică fiecare
clonă de limfocite exprimă un receptor unic şi specific, diferit de al altor clone.
Structura TCR ab. Ca şi limfocitele B, limfocitele T recunosc antigenul într-o manieră
specifică. Spre deosebire, însă, de limfocitele B care, prin imunoglobulinele membranare,
recunosc şi interacţionează cu antigenul liber (epitopi externi, direct accesibili), limfocitele T
recunosc antigenul pe suprafeţe celulare, ca peptide scurte şi numai asociate cu moleculele MHC
self, fenomen numit restricţie MHC.
TCR ab este alcătuit din două lanţuri glicoproteice, a şi b, fiecare dintre ele ancorat în
membrana limfocitului. Regiunea extracelulară a ambelor lanţuri este organizată în câte două
domenii globulare, asemănătoare domeniilor imunoglobulinelor (TCR este membru al
superfamiliei imunoglobulinelor). Fiecare domeniu este alcătuit din aproximativ 110 aminoacizi
şi prezintă o punte disulfidică ce închide o buclă de aproximativ 65 de aminoacizi.

Lanţul a este organizat în două domenii, a1 şi a2. Domeniul a1, dinspre capătul N-terminal
este variabil, iar domeniul a2 este constant. Lanţul b este organizat şi el în două domenii, b1,
variabil şi b2, constant. Impreună, cele două domenii variabile formează situsul de legare a
antigenului sau paratopul. Spre deosebire de molecula de imunoglobulină, care este divalentă,
TCR este monovalent. Juxtamembranar, adică în apropierea membranei limfocitului T în care
sunt ancorate, lanţurile a şi b sunt unite printr-o legatură disulfidică.
Porţiunile transmembranare ale celor două lanţuri conţin reziduuri bazice (arginină, lizină),
încărcate pozitiv, necesare interacţiunii cu moleculele CD3. Cozile intracitoplasmatice ale celor
două lanţuri sunt scurte, ceea ce împiedică transmiterea în interiorul celulei a semnalelor ce iau
naştere în urma interacţiunii TCR cu complexul Ag/MHC. In consecinţă, pe suprafaţa
limfocitelor T, moleculele TCR sunt asociate stabil cu un complex de molecule invariabile
(constante), numit CD3. Acesta este alcătuit din 6 lanţuri numite g, d, e2, x2, (sau hh, sau
xh) (Atenţie! lanţurile g şi d din alcătuirea complexului CD3 nu sunt aceleaşi cu cele din care
este alcătuit TCRgd). Lanţurile g, d şi e prezintă fiecare în regiunea extracelulară câte un
domeniu globular asemănător imunoglobulinelor (sunt membri ai superfamiliei
imunoglobulinelor), cu o legătura disulfidică intradomeniu.

Lanţurile x şi h nu sunt organizate în domenii, prezintă o porţiune extracelulară foarte scurtă (9

aa), sunt solidarizate juxtamembranar de o punte disulfidică şi pot forma homodimeri (hh sau
xx), sau heterodimeri (xh). Cele două lanţuri prezintă, în schimb, cozi intracitoplasmatice
foarte lungi (113 aa pentru lanţul x şi 155 aa pentru lanţul h), având rol în transmiterea
semnalului de activare în interiorul celulei. Lanţurile CD3 au importanţă în transmiterea
intracelulară a semnalului de activare, cozile lor intracitoplasmatice prezentând secvenţe de
aminoacizi ce formează motive de activare (ITAM – immunoreceptor tyrosine-based activation
motif) la nivelul cărora acţionează tirozin-kinaze.
Asocierea complexului CD3 cu TCR se realizează datorită faptului că în regiunile
transmembranare, lanţurile CD3 conţin aminoacizi cu sarcini negative (reziduuri de acid
aspartic), care interacţionează cu cei cu sarcini pozitive de la nivelul lanţurilor TCR. Complexul
CD3 este exprimat de timpuriu de către timocite şi proteinele componente par să fie esenţiale
pentru expresia pe membrană a TCR. Indivizii deficienţi în anumite lanţuri ale CD3 (în special g
şi e) prezintă nivele scăzute de expresie a TCR.
Genele şi generarea diversităţii TCR. TCR este o moleculă responsabilă de recunoaşterea
specifică a complexului peptid antigenic/MHC (complex Ag/MHC). Diversitatea imensă,
necesară pentru recunoaşterea antigenelor de către limfocitele T este asigurată de aceleaşi
mecanisme ce funcţionează şi în cazul imunoglobulinelor (cu câteva excepţii). Exonii ce codează
lanţurile TCR sunt formaţi prin recombinări somatice aleatorii a mai multor gene diferite.
Lanţurile b sunt codate de asocierea a 4 gene diferite (VDJC) iar lanţurile a sunt codate de
asocierea a 3 gene diferite (VJC). La acest mecanism de recombinare la întâmplare (random) a
mai multor gene se mai adaugă şi altele, la fel de importante, care cresc şi mai mult diversitatea
15 18
acestor receptori (repertoriul este de aproximativ 10 -10 specificităţi).
Indivizii speciei umane prezintă apoximativ 5% limfocite T ce exprimă TCRγδ şi acestea sunt
cantonate şi predomină în câteva ţesuturi din organism, cum sunt pielea, epiteliul intestinal şi cel
respirator, etc. Receptorul prezintă o variabilitate mult mai redusă decât cea a TCRαβ şi cele mai
multe limfocite T pozitive pentru acest tip de receptor nu exprimă co-receptorii CD4 şi CD8, ceea
ce a dus la speculaţii privind faptul că aceste limfocite nu sunt MHC-restrictate şi că au
capacitatea de a recunoaşte Ag direct, neprocesat şi neprezentat în asociere cu proteinele MHC
(recunosc antigenul într-o manieră asemănătoare limfocitelor B).
Moleculele co-receptor CD4 şi CD8. Limfocitele T se împart în două clase majore, în funcţie de
expresia a două molecule membranare, numite CD4, respectiv CD8, care vor determina clasa de
molecule MHC cu care limfocitul va interacţiona.
Limfocitele T CD4+ nu exprimă molecula CD8, recunosc şi reacţionează cu complexe formate
din peptidul antigenic şi molecule MHC clasă II (complex Ag/MHC II). Cele mai multe limfocite
T CD4+, MHC II-restrictate, sunt limfocite T helper, producătoare de citokine şi reprezintă 50-
60% din totalul limfocitelor T.
Limfocitele T CD8+ nu exprimă molecula CD4, recunosc şi interacţionează cu peptide
antigenice asociate moleculelor MHC clasă I (complexe Ag/MHC I). Cele mai multe limfocite T
CD8+, MHC I-restrictate, sunt limfocite T citotoxice (CTL – cytotoxic T lymphocytes).
Molecula CD4 este o glicoproteină de 55 kDa exprimată ca monomer. Este membră a
superfamiliei imunoglobulinelor, organizându-şi regiunea extracelulară în 4 domenii globulare.
Coada intracitoplasmatică este lungă şi conţine 3 reziduuri de serină, ce pot fi fosforilate.
Molecula CD8 este o glicoproteină care se exprimă pe membrana celulară ca un dimer alcătuit
din două lanţuri, fie diferite (heterodimer αβ), fie identice (homodimer αα), solidarizate printr-o
legătura disulfidică şi având greutăţi moleculare de 30, respectiv, 38 kDa. Fiecare lanţ prezintă
câte un domeniu globular extracelular (sunt membri ai superfamiliei imunoglobulinelor), o
regiune transmembranară şi o coadă intracitoplasmatică cu reziduuri de aminoacizi ce pot fi
fosforilate.

Moleculele CD4 şi CD8 prezintă nişte caracteristici şi abilităţi importante care au făcut ca ele să
fie considerate co-receptori. Pe de o parte, intervin în interacţiunea dintre TCR şi complexele
Ag/MHC, în sensul că domeniile lor extracelulare se leagă de domeniile constante ale
moleculelor MHC. Molecula CD4 se leagă de domeniul β2 al MHC II, în timp ce molecula CD8
interacţionează cu domeniul α3 al MHC I. Pe de altă parte, cele două glicoproteine intervin atât
în creşterea forţei de interacţiune dintre limfocitele T şi APC-uri sau LyT/celule ţintă, cât şi în
transmiterea semnalului de activare, această funcţie fiind mediată de regiunile lor citoplasmatice,
ce se asociază cu kinaze din familia src.
O caracteristică unică a moleculei CD4 este cea de interacţiune cu HIV (virusul imunodeficienţei
umane dobândite), fenomen ce mediază parazitarea limfocitele T helper.

9
Complexul major de histocompatibilitate (MHC)

Iniţial, complexul major de histocompatibilitate a fost identificat şi descris ca fiind o regiune

genetică ce controlează principala barieră a transplantării ţesuturilor.
Caracteristici ale antigenelor de histocompatibilitate:
1. sunt antigene proteice prezente pe suprafaţa celulelor, care determină compatibilitatea sau
incompatibilitatea ţesuturilor transplantate.
2. induc răspunsul imun al organismului gazdă, care poate rejeta ţesutul transplantat.
Cele mai importante antigene de histocompatibilitate sunt produşii genelor MHC.
Complexul major de histocompatibilitate (MHC) reprezintă o regiune genetică situată, la om, pe
braţul scurt al cromozomului 6 şi, totodata, produşii proteici codaţi de genele MHC (la om aceşti
produşi se mai numesc molecule HLA-human leucocyte antigens). Moleculele MHC joacă un
rol fundamental în dezvoltarea răspunsului imun de către limfocitele T. Ele leagă peptide
provenite din antigene proteice şi le prezintă limfocitelor T, în vederea activării acestora
(fenomenul de restricţie MHC).
Genele MHC sunt împărţite în trei clase:
Genele MHC clasă I codează moleculele MHC clasă I;
Genele MHC clasă II codează moleculele MHC clasă II;
Genele MHC clasă III sau complexul minor de histocompatibilitate cuprinde gene ce codează
componente ale sistemului complement (factor B, C2, C4), citokine (factorul de necroză tumorală
a şi b - TNF-a şi TNF-b), 21-hidroxilazele A şi B, etc.
Antigenele MHC clasă I. Moleculele MHC de clasă I sunt glicoproteine (conţin 90% proteine şi
10% carbohidraţi) şi se găsesc exprimate, pe suprafaţa tuturor celulelor nucleate (există puţine
excepţii, de exemplu, neuronii şi unele celule de la nivelul glandelor exocrine – celulele β
pancreatice).
Structură. MHC I este un heterodimer, alcătuit din două lanţuri polipeptidice diferite, asociate
necovalent şi numite generic a şi b. Lanţul a, cu greutate moleculară mai mare (44 kDa), este
inserat în membrana celulară şi prezintă trei regiuni:
1. o regiune extracelulară, organizată în trei domenii alcătuite din câte aproximativ 90 de
aminoacizi, numite a1, a2 şi a3. Lanţul a este membru al superfamiliei imunoglobulinelor,
domeniul a3 având o structură globulară asemănătoare domeniilor imunoglobulinelor.
Domeniile a1 şi a2 nu au această structură globulară. Domeniile a2 şi a3 prezintă câte o punte
disulfidică intradomeniu. Domeniile a1 şi a2 sunt domeniile variabile, iar a3 este constant.
Cele două domenii variabile au rol în recunoaşterea şi legarea peptidelor antigenice.
2. o regiune transmembranară, hidrofobă, alcătuită din 40 de aminoacizi;
3. o scurtă coadă intracitoplasmatică, la capătul C-terminal al moleculei.
Lanţul b din componenţa moleculei MHC I are o greutate moleculară mică (12 kDa) şi se
numeşte b2-microglobulină (migrează la electroforeza serului împreună cu b globulinele).
Gena ce codează această moleculă nu este situată în aceeaşi regiune genetică cu genele MHC, ci

pe cromozomul 15 uman. b2-microglobulina este formată din 96-99 aminoacizi, este înalt
conservată şi relativ invariabilă la diferite specii (nu prezintă polimorfism), nu este ancorată în
membrana celulară, prezentând numai o regiune extracelulară organizată într-un domeniu
globular (este membru al superfamiliei imunoglobulinelor), cu o legătură disulfidică
intradomeniu. Rolul biologic al b2-microglobulinei este controversat. Studii pe linii celulare
cărora li s-a blocat sinteza de b2-microglobulină şi care nu au mai exprimat nici lanţul a, au
sugerat că b2-microglobulina este esenţială pentru transportul intracelular şi pentru expresia
membranară a moleculelor MHC I.
Antigenele MHC clasă II. Moleculele MHC clasă II sunt exprimate mai ales pe membrana
celulelor ce pot funcţiona ca celule prezentatoare de antigen (APC): monocite, macrofage,
limfocite B, celule dendritice, dar şi pe membrana limfocitelor T umane activate (marker de
activare T), a celulelor endoteliale activate, a keratinocitelor activate.
Structură. Molecula este alcătuită din asocierea necovalentă a două lanţuri polipeptidice, numite
a şi b (este tot un heterodimer). Lanţul a are o greutate moleculară de 34 kDa, este ancorat în
membrana celulară, prezentând trei regiuni:
1. o regiune extracelulară, organizată în două domenii numite a1 – situat spre capătul N-
terminal, variabil, şi a2, constant; domeniul a2 prezintă punte disulfidică intradomeniu.
2. o regiune transmembranară;
3. o coadă citoplasmatică.
Lanţul b are o greutate moleculară de 29 kDa, prezintă şi el trei regiuni, fiind ancorat în
membrana celulară:
1. o regiune extracelulară, organizată în două domenii numite b1 - variabil şi b2 - constant.
Ambele domenii au câte o legătură disulfidică intradomeniu.
2. o regiune transmembranară;
3. o coadă citoplasmatică.
Domeniile constante a2 şi β2 sunt domenii globulare asemănătoare domeniilor
imunoglobulinelor, motiv pentru care cele două lanţuri ale MHC II sunt considerate membri ai
superfamiliei imunoglobulinelor.
Structura cristalografică a moleculelor MHC. In 1987, moleculele MHC I cristalizate au fost
analizate prin difracţie cu raze X de către Pamela Bjorkman şi colaboratorii săi. Rezultatele
analizei au arătat că b2-microglobulina şi domeniul a3 au o structură globulară, asemănătoare
domeniilor imunoglobulinelor. Domeniile a1 şi a2, situate spre capătul N-terminal al lanţului
a, formează împreună o cavitate (cupă), căreia i se pot descrie un planşeu format din 8 foi b-
pliate, antiparalele şi 2 margini, alcătuite din 2 a-helix-uri. Fiecare din cele două domenii
formează jumătate de planşeu şi o margine. Cupa MHC I reprezintă situsul în care se asociază
peptidele antigenice în vederea prezentării lor limfocitelor T. Ea este închisă la capete şi poate
asocia peptide de 8-11 aminoacizi.

​
MHC II. Prin analogie, s-a propus un model asemănător şi pentru MHC II, structură ulterior
demonstrată prin studii de cristalografie. Domeniile variabile a1 şi b1 formează împreună un
planşeu alcătuit din 8 foi b-pliate, antiparalele, pe care sunt dispuse 2 a-helix-uri, ce reprezintă
marginile cupei. Cupa MHC II este deschisă la capete, putând lega peptide antigenice mai lungi,
de 13-18 aminoacizi (chiar până la 25 de aminoacizi, capetele atârnând înafara cupei).

Organizarea genelor MHC umane

La nivelul braţului scurt al CRS 6 uman se găseşte regiunea genică MHC. La rândul ei, ea
este împărţită în trei regiuni care, în ordinea de citire a ADN – 5’®3’sunt:
1. regiunea ce conţine genele pentru MHC clasă II;
2. regiunea ce conine genele MHC clasă III;
3. regiunea ce conţine genele MHC clasă I.

Regiunea genică MHC II conţine mai multe subregiuni, din care, mai importante sunt cele numite
DP, DQ şi DR. Fiecare din aceste subregiuni conţine cel puţin două gene, una ce codează lanţul
a şi una ce codează lanţul b. Locusul DR poate contine gene adiţionale pentru lanţul b, ai
căror produşi se pot combina cu lanţul a, rezultând diferite molecule MHC II.
Regiunea genică MHC III cuprinde gene pentru unele componente ale sistemului complement
(Factor B, C4, C2), gene pentru 21-hidroxilazele A şi B, gene pentru citokine, cum este TNF-a şi
TNF-b, gene ce codează proteine de şoc termic.
Regiunea genică MHC I cuprinde mai multe subregiuni, din care mai importante sunt B, C şi A
(în ordinea de citire a ADN). Fiecare din aceste subregiuni conţine câte o genă ce codează lanţul
a (gena pentru b2-microglobulina este situată pe CRS 15).
Polimorfismul MHC este asigurat, pe de o parte, prin faptul că MHC este multigenic şi, pe de
altă parte, prin faptul că este multialelic (fiecare dintre genele MHC prezintă în populaţie
variante alelice (de exemplu, pentru locusul HLA-A au fost identificate peste 1800 de alele,
pentru locusul HLA-B – peste 2500 alele, iar pentru locusul C, peste 1300 alele). La un individ
heterozigot pentru un anumit locus, alelele se exprimă co-dominant (spre deosebire de
imunoglobuline şi TCR, unde funcţionează excluzia alelică). Alte mecanisme cresc şi mai mult
polimorfismul MHC. Aminoacizii variabili, responsabili de acest polimorfism sunt situaţi numai
la nivelul domeniilor variabile, a1 şi a2 pentru MHC I şi, respectiv, a1 şi b1 pentru MHC II.
Genele MHC sunt strâns înlănţuite (linkate) şi se transmit în bloc de la părinţi la copii.
Haplotipul MHC reprezintă setul de alele prezente pe un cromozom 6. Copiii moştenesc câte un
haplotip matern şi unul patern, fiind astfel, semiidentici cu fiecare dintre ei. Polimorfismul ce
caracterizează moleculele MHC este motivul ce face ca, în general, indivizii să exprime
combinaţii unice de molecule MHC (indivizii identici genetic au acelaşi set de molecule MHC).
Funcţiile MHC.
1. Moleculele MHC sunt importante în controlul răspunsului imun; ele intervin în activarea
limfocitelor T, prin prezentarea antigenelor proteice, proces numit restricţie MHC.

2. Moleculele MHC I şi II reprezintă ţinte pentru răspunsul imun în rejetul grefelor.

3. Tot ele sunt implicate în reacţia grefă contra gazdă (GVH – graft versus host). Acest tip de
reacţie apare la introducerea de celule imunocompetente într-un recipient (primitor)
histoincompatibil, incapabil să le rejeteze (ex. un organism imunodeficient). In această situaţie,
celulele transplantate se pot activa şi pot dezvolta răspunsuri imune faţă de structuri ale gazdei.
Generarea liganzilor pentru limfocitele T (pentru TCR). Activarea limfocitelor T necesită
interacţiunea dintre receptorul pentru antigen al celulei T (TCR) şi un complex format dintr-o
moleculă MHC self şi un peptid antigenic (complex Ag/MHC).
Peptidele antigenice pot proveni fie din antigene endogene, fie din antigene exogene. In interiorul
celulelor există două compartimente majore separate de membrane.
- citoplasma, care comunică cu nucleul prin porii din membrana nucleară;
- sistemul vezicular, care include reticulul endoplasmatic, aparatul Golgi, endozomii, lizozomii,
etc. Acest sistem este în contact cu fluidul extracelular (ex. endozomii şi fagozomii preiau
material extracelular şi îl introduc în sistemul vezicular).
Agenţii infecţioşi se pot replica în unul din cele două compartimente intracelulare: virusurile şi
chiar unele bacterii se replică în citoplasmă, în timp ce cea mai mare parte a bacteriilor patogene
şi unii paraziţi eucarioţi se replică în sistemul vezicular.
Pentru a dezvolta un răspuns imun eficient faţă de microorganismele patogene este necesar ca
limfocitele T să detecteze prezenţa structurilor străine în ambele compartimente intracelulare şi,
totodată, este necesar ca limfocitele T să poată discrimina între cele două compartimente. Această
discriminare se realizează prin transportul la suprafaţa celulelor a peptidelor provenite din
patogeni care se dezvoltă în compartimente celulare diferite de către cele două clase distincte de
molecule MHC.
1. Moleculele MHC clasă I transportă pe suprafaţa celulelor peptide provenite din patogeni
prezenţi în citosol; complexul peptid/MHC I exprimat pe membrana celulară va fi recunoscut de
către limfocitul T CD8+.
2. Moleculele MHC clasă II transportă peptide derivate din patogeni prezenţi în sistemul
vezicular; complexul peptid/MHC II de pe suprafaţa celulei va fi recunoscut de un Ly T CD4+.
Generarea peptidelor presupune modificarea proteinei native, proces numit procesarea
antigenului, iar expunerea peptidelor pe suprafaţa celulară, în asociere cu moleculele MHC self
se numeşte prezentarea antigenului. Moleculele MHC I asociază peptide derivate din antigene
citoplasmatice, în special din virusuri. Cum virusurile pot infecta orice celulă nucleată, este
limpede de ce MHC I se exprimă pe toate celulele nucleate. Moleculele MHC II asociază peptide
derivate din antigene exogene. Nu toate tipurile celulare sunt capabile să internalizeze antigene
exogene, să le proceseze şi să le prezinte limfocitelor T, ci numai o populaţie funcţională de
celule, numite celule prezentatoare de antigen (APC-uri). In acest moment, ne explicăm de ce
expresia moleculelor MHC II este restrictată la această populaţie funcţională de celule.
Generarea liganzilor pentru limfocitele T CD8+. Exemplul cel mai sugestiv de antigen
endogen este un virus care a parazitat o celulă, în scopul de a-i folosi “maşinăria de sinteză”.
Odată cu proteinele proprii, celula infectată viral sintetizează şi proteine virale. Sinteza
proteinelor self şi non-self, inclusiv a moleculelor MHC I şi II se realizează la nivelul ribozomilor
localizaţi pe faţa citosolică a reticulului endoplasmatic (RE), de unde lanţurile proteice sunt
translocate în lumenul RE. O parte din proteinele sintetizate sunt supuse unei degradări
enzimatice în citoplasmă, de către un complex proteazic multicatalitic, numit proteazom.
Microscopia electronică a evidenţiat că proteazomul are o structură cilindrică, fiind format din 28
de subunităţi, grupate în 4 inele. Este posibil ca proteina să treacă prin centrul structurii
cilindrice. După degradarea enzimatică de la nivelul proteazomului, peptidele generate, sunt
transportate activ în lumenul RE, de către nişte molecule transportoare, numite TAP-1 şi TAP-2
(Transporters associated with Antigen Processing), prezente ca heterodimer la nivelul membranei

reticulului. Ajunse în lumenul RE, peptidele sunt preluate de către moleculele MHC I care
aşteaptă într-o formă parţial pliată. In absenţa peptidelor, moleculele MHC I sunt instabile şi
suceptibile la degradare în RE. Complexele formate prin asocierea moleculelor MHC I şi peptide
sunt eliminate din RE într-o veziculă şi transportate la suprafaţa celulei, unde vor interacţiona cu
limfocitele T CD8+.
In celulele normale, neinfectate, moleculele MHC I prezintă în cupă peptide derivate din
proteinele self, manieră prin care celulele sunt supravegheate, iar modificările pe care le-ar putea
suferi, de exemplu transformarea malignă sau infecţia virală, imediat sesizate.
Generarea liganzilor pentru limfocitele T CD4+. Liganzii pentru TCR-ul limfocitelor T CD4+
sunt complexe formate din peptide derivate din antigene exogene, generate în compartimentul
vezicular, şi molecule MHC II self.
In unele cazuri, sursa peptidelor este reprezentată de bacterii sau paraziţi care invadează celula şi
care se replică în veziculele intracelulare. In alte cazuri, structurile străine sunt internalizate (de
ex. fagocitate) şi degradate în fagolizozomi, de către enzime, rezultând peptide (procesarea
antigenului). In paralel, lanţurile a şi b ale moleculelor MHC II nou sintetizate sunt translocate
în lumenul RE unde sunt asociate şi pliate. Pentru că există riscul asocierii moleculelor MHC II
cu peptide derivate din antigene citoplasmatice (destinate asocierii cu MHC I), cupele MHC II
vor fi ocupate, temporar, de o moleculă, numită lanţul Ii (lanţul invariant). Complexele MHC
II-lanţ Ii sunt preluate în vezicule transportoare (complex Golgi). In drumul lor spre suprafaţa
celulei, veziculele ce conţin complexele MHC II-lanţ Ii fuzionează cu veziculele ce conţin
peptidele generate prin procesarea antigenului exogen. Peptidul care se potriveşte cel mai bine va
înlocui lanţul Ii din cupa MHC II. Noul complex, format din peptid antigenic/MHC II este
exprimat pe membrana celulei şi va fi recunoscut de un limfocit T CD4+. Lanţul Ii se va exprima
şi el pe membrana celulară, cu capătul N-terminal în citoplasmă.
Moleculele MHC II care nu reuşesc să lege peptide sunt rapid degradate în compartimentul
endozomal şi, la rândul lor, pot fi preluate şi prezentate de alte molecule MHC II.
MHC si susceptibilitatea la boala.
Rezultatele a numeroase studii au demonstrat ca o serie de afectiuni, asa cum sunt unele
autoimunitati, infectii virale, afectiuni neurologice, ar putea fi asociate cu unele alele MHC
particulare.
Pentru a sustine aceste asocieri se calculeaza riscul relativ, adica se compara frecventa alelei
respective la pacientii cu o anumita afectiune cu frecventa aceleiasi alele in populatia generala.
De exemplu, alela HLA-DR4 este asociata cu artrita reumatoida (risc relativ>10x), dar cea mai

cunoscuta asociere este intre prezenta alelei HLA-B27 si spondilita anchilozanta (risc relativ
>90x).
Asemenea asocieri nu trebuie, insa, interpretate foarte strict, in sensul ca prezenta unei anumite
alele induce boala. Acest aspect a fost demonstrat de studii asupra gemenilor monozigoti, care,
desi sunt identici genetic, deci mostenesc acelasi factor de risc, nu dezvolta amandoi boala. Cu
alte cuvinte, relatia dintre anumite alele HLA si o serie de boli este mult mai complexa, implicand
multipli factori.
Au fost emise o serie de ipoteze care incearca sa explice rolul MHC in susceptibilitatea, sau, din
contra, rezistenta fata de o boala. De exemplu, susceptibilitatea/rezistenta fata de un patogen ar
putea fi asociata cu capacitatea alelei respective de a prezenta eficient epitopi proveniti din acest
patogen, astfel incat sa induca activarea limfocitelor T si, mai departe, dezvoltarea unui raspuns
imun eficient.
Absenta unui raspuns imun fata de un patogen (toleranta) ar putea fi explicata prin similitudinea
dintre epitopii dominanti ai patogenului respectiv si unele molecule ale gazdei, situatie care ar
putea conduce catre boala.
Exista si ipoteza conform careia unele alele HLA ar putea fi tinte ale diverselor produse ale
microorganismelor (de exemplu, toxine bacteriene, produsi virali), ceea ce se va solda cu
incapacitatea alelei de a prezenta epitopi limfocitelor T. In absenta unui raspuns imun eficient, se
poate dezvolta boala.
6
Anatomia sistemului imun. Organe limfoide primare

Organele limfoide sunt ţesuturi organizate, la nivelul cărora, limfocitele interacţionează cu celule
non-limfoide. Acestea sunt importante fie în maturarea limfocitelor, fie în iniţierea şi dezvoltarea
răspunsurilor imune specifice. Organele limfoide sunt reprezentate de organele limfoide primare
sau centrale, unde se realizează generarea limfocitelor şi organele limfoide secundare sau
periferice, unde sunt iniţiate şi se dezvoltă răspunsurile imune.
Măduva osoasă şi timusul sunt organele limfoide primare. Ambele tipuri de limfocite îşi au
originea în măduva osoasă, dar numai limfocitele B se maturează la acest nivel. Precursorii
limfocitelor T migrează sub influenţa unor factori chemotactici în timus unde are lor maturarea lor
(T cell – thymus-derived cell).
Timusul, ontogenia limfocitelor T şi selecţia repertoriului limfocitelor T
Timusul, situat retro-sternal, este organul limfoid primar absolut necesar diferenţierii precursorilor
hematopoietici în limfocite T.
Sindromul DiGeorge, descris în anul 1954 şi denumit de către unii autori anomalia DiGeorge –
DGA (DiGeorge anomaly) este definit ca o monosomie 22q11, ce conduce la defecte ale procesului
embriogenetic al unui subset de celule ale crestei neurale destinate celei de a III-a pungi faringiene
şi celui de-al IV-lea arc branchial, celule responsabile de formarea glandelor paratiroide, a arterelor
din arcul aortic, a cordului şi a timusului. Reprezintă o anomalie complexă în care, printre altele,
apare o imunodeficienţă proporţională cu nivelul de hipoplazie a timusului. Aplazia timică este
practic incompatibilă cu viaţa dar, în majoritatea situaţiilor, este prezentă doar o hipoplazie a
timusului, iar numărul de limfocite T exportate din timus variază cu gradul de afectare a organului.
Nu este afectat numai numărul de limfocite, ci s-a constatat că celulele T ale unor pacienţi cu DGA
prezintă o sensibilitate crescută la apoptoză şi nu răspund în mod corespunzător la stimuli.
Deşi la mamifere funcţionează toată viaţa, producţia de limfocite T diminuă semnificativ după
pubertate.
Diferenţierea limfocitelor T este un proces complex, care se desfăşoară în stadii succesive de
dezvoltare şi care depinde esenţial de micromediul timic şi de semnalele pe care precursorii T le
primesc de la o relativ largă varietate de celule, fie că sunt celule epiteliale timice, fie că sunt celule
non-epiteliale, reprezentate de macrofage, celule dendritice timice (DC) şi fibroblaste.​
Structura timusului.
Timusul este un organ bilobat, fiecare din cei doi lobi fiind, la rândul său, organizat într-o serie de
lobuli. Stroma timică este formată din fibroblaste mezenchimale timice şi celule epiteliale
dendritice (prezintă prelungiri citoplasmatice), ce alcătuiesc o reţea tridimensională. Printre aceste
celule se găsesc limfocitele T în dezvoltare (timocite). Fiecare lobul este constituit dintr-o regiune
corticală şi una medulară, separate prin aşa numita joncţiune cortico-medulară, populată cu
celulele derivate din măduva hematogenă, cum sunt macrofagele „santinelă” şi celulele
dendritice timice (funcţionează ca APC-uri), acestea din urmă fiind prezente şi în medulară.
În regiunea externă a cortexului se găsesc aşa numitele „celule doică”, celule de origine epitelială,
care au capacitatea de a prelua între prelungirile lor un număr de până la 50 de ​
timocite, împreună cu care formează complexe multicelulare. În regiunea medulară se găsesc
„corpusculii Hassal” formaţi, cel mai probabil, din aglomerarea celulelor epiteliale degenerate.
Celulele stem limfoide ajung în timus, în sinusul subcapsular, iar de aici îşi vor începe drumul care
va străbate mai întâi corticala, apoi joncţiunea cortico-medulară şi medulara. De-a lungul acestui
traseu, timocitele parcurg etape succesive de proliferare şi de diferenţiere, precum şi procese
denumite „de selecţie”. Secvenţial, se exprimă pe membrana timocitelor o serie de molecule ce vor
contura în final fenotipul celular T.
La începutul formării lor, în cortexul extern, timocitele sunt denumite dublu negative (DN)
deoarece nu exprimă nici una dintre moleculele co-receptor, CD4 sau CD8 şi prezintă o intensă
activitate de proliferare. Totodată, moleculelor de suprafaţă existente (c-kit, CD44 etc.) li se adaugă
noi molecule, printre care CD3. În toată această perioadă, genele TCR rămân nearanjate. Apoi,
celulele se opresc din proliferare, îşi pierd expresia moleculelor c-kit şi CD44 şi încep să îşi
rearanjeze genele TCR pentru lanturile β, γ şi δ. Mai puţin de 5% dintre timocite ajung la rearanjări
productive ale genelor TCR γ şi δ, astfel încât ele vor exprima TCR de tip 1.
Timocitele care nu reuşesc să ajungă la rearanjări β productive vor muri prin apoptoză; cele care
ajung la rearanjări β (VDJC) productive vor începe să sintetizeze aceste lanţuri, pe care le exprimă
pe membrană asociate cu nişte lanţuri α surogat (lanţuri pre-Tα) formând, împreună cu complexul
CD3, receptorul pre-T (pre-TCR). Dezvoltarea ulterioară a timocitelor depinde în mod esenţial de
recepţionarea unor semnale prin intermediul acestui pre-TCR, care le permit, într-o primă instanţă,
să prolifereze. Apoi, proliferarea este stopată şi vor începe rearanjările genice pentru lanţurile α
(VJC). Rearanjările neproductive pot conduce la moartea prin apoptoză a celulelor. Dacă timocitele
reuşesc să sintetizeze lanţul α, acesta va fi asociat cu lanţul β, dislocuind progresiv lanţul pTα, ceea
ce va conduce la formarea unui TCR complet şi corect alcătuit, deci funcţional. Totodată, celulele
devin dublu pozitive (DP), deoarece încep să exprime nivele scăzute de CD4, CD8α şi CD8β,
expresia acestor molecule amplificându-se constant. Timocitele DP proliferează şi traversează
cortexul timusului, ajungând la nivelul joncţiunii cortico-medulare.
În acest stadiu de diferenţiere, celulele T vor începe să sufere procese denumite de „selecţie”, rolul
acestora fiind acela de a înlătura atât limfocitele care prezintă un TCR nefuncţional, în sensul că nu
sunt capabile să recunoască moleculele MHC self, cât şi limfocitele care recunosc complexele
MHC/peptid self.
Primul proces este selecţia pozitivă, care presupune uciderea prin apoptoză a timocitelor al căror
TCR fie nu interacţionează cu moleculele MHC self, fie prezintă o aviditate prea mare pentru
MHC. Doar acele timocite DP care recunosc şi leagă cu o forţă moderată moleculele MHC I sau II
vor fi „selectate pozitiv”, adică supravieţuiesc. Procesul de selecţie pozitivă asigură „restricţia
MHC”, capacitatea TCR de a recunoaşte şi interacţiona doar cu molecule MHC self.
Selecţia pozitivă reprezintă totodată şi un moment crucial de evoluţie a timocitelor, în sensul că
acestea se vor diferenţia în celule simplu pozitive (SP). Maniera exactă în care se realizează
inhibarea expresiei unuia dintre co-receptorii CD4 sau CD8 nu este cunoscută şi există mai multe
modele care încearcă să explice acest fenomen. Unii autori susţin că procesul de pierdere a
moleculelor CD4 sau CD8 în cursul selecţiei este unul aleatoriu. Modelul numit instructiv susţine
că dacă, de exemplu, TCR-ul leagă un peptid prezentat de o moleculă MHC I, este angajat şi co-
receptorul CD8 care transmite un semnal responsabil pentru inhibarea expresiei CD4, şi invers.
Cel de-al doilea proces este selecţia negativă şi constă în uciderea prin apoptoză a tuturor
timocitelor care, prin TCR, interacţionează cu peptide self, asociate moleculelor MHC I sau II. Prin
acest proces sunt deletate clonele de timocite care recunosc structuri self (cu excepţia MHC), ceea
ce asigură protecţia structurilor organismului împotriva unui atac autoimun, cu alte cuvinte, este
asigurată „toleranţa centrală la self”.
Nu se cunoaşte în totalitate mecanismul prin care o gamă uriaşă de peptide din întregul organism
ajung într-un organ destul de izolat ca timusul, care nu are circulaţia limfatică. Foarte probabil, ele
sunt transportate în timus de către celulele prezentatoare de antigen de la nivelul joncţiunii cortico-
medulare şi al medularei. Alte structuri, cum sunt citokeratinele şi mielina sunt exprimate la nivelul
celulelor care formează stroma organului. În plus, la nivelul medularei, au fost identificate grupuri
de celule epiteliale care pot exprima, tranzitoriu, molecule specifice unor diverse ţesuturi.
Timocitele SP sunt reţinute câteva zile în medulară, unde primesc semnale ce induc o nouă rundă de
proliferare. Totodată, celulele ajung la deplina maturitate şi vor fi exportate în periferie ca limfocite
T mature, MHC-restrictate şi self-tolerante. Ele sunt limfocite naive (nu au venit încă în contact
cu antigenul pentru care exprimă receptor specific) şi se află în stadiul Go al ciclului celular. Din
timus vor pleca valuri succesive de limfocite T, într-un ritm care este mult mai alert la vârstele
tinere, procesul menţinându-se însă şi la vârsta adultă, când, la nivelul timusului pot fi identificate
în continuare timocite aflate în toate stadiile de dezvoltare.
Dezvoltarea ulterioarã, în periferie, a limfocitelor T depinde de interacţiunea cu antigenele.
Măduva osoasă, ontogenia limfocitelor B şi selecţia repertoriului limfocitelor B

Primele experimente legate de producţia de anticorpi la păsări, au arătat că sinteza acestora este
dependentă de prezenţa unui organ limfo-epitelial, situat în vecinătatea cloacei, numit bursa lui
Fabricius. Indepărtarea chirurgicală a acestui organ previne sinteza anticorpilor şi, în consecinţă,
celulele care se maturează şi se diferenţiază în celule secretoare de anticorpi au fost numite celule
derivate din bursă (B-derived) sau limfocite B. La mamifere, diferenţierea celulelor B are loc iniţial
în ficatul fetal, după care măduva osoasă preia această funcţie pentru tot restul vieţii. De aceea,
măduva osoasă este considerată organ limfoid primar pentru diferenţierea limfocitelor B.
Limfocitele B iau naştere din celula stem hematopoietică şi fiecare etapă din ontogenia acestor
celule se desfăşoară sub influenţa semnalelor pe care precursorii B le primesc din micromediul
medular şi în special de la celula stromală. Lineajul B cuprinde mai multe stadii de dezvoltare
(pro-B precoce, pro-B tardiv, pre-B, B imatur, B matur), caracterizate de producerea unor fenomene
care au ca efecte majore rearanjările genice pentru lanţurile grele (VDJC) şi uşoare (VJC) şi sinteza
acestora, asamblarea şi expresia receptorului pentru antigen (BCR) pe membrana celulară. Prima
clasă de imunoglobuline care apare pe membrana limfocitului B în ontogenie este IgM, iar stadiul
se numeşte B imatur, etapă în care limfocitele B sunt supuse procesului de selecţie negativă.
Interacţiunile dintre limfocitele B imature şi antigenele self, fenomen ce are loc tot în măduva
osoasă, sunt urmate de inactivarea sau deleţia limfocitelor potenţial auto-reactive, mecanism major
de menţinere a toleranţei (absenţa răspunsului imun specific) la self. Limfocitele B, care nu
recunosc antigene self şi “scapă” procesului de selecţie negativă, vor trece în următorul stadiu de
diferenţiere caracterizat de co-expresia IgD alături de IgM, stadiu numit B matur. IgM şi IgD de pe
membrana unei celule B au aceeaşi specificitate antigenică, adică recunosc şi interacţionează cu
acelaşi antigen (epitop).
Odată ce şi-au completat maturarea, ambele tipuri celulare, limfocitele T şi limfocitele B pătrund în
circulaţia sanguină, de unde vor migra în organele limfoide secundare.

Organele limfoide secundare

Patogenii pot pătrunde în organism pe multe căi şi pot induce infecţii în multe situsuri diferite. Cei
mai mulţi agenţi infecţioşi pătrund în organism prin piele sau pe la nivelul epiteliului tractului
intestinal, al celui uro-genital sau al celui respirator.
Pentru o recunoaştere optimă a antigenelor şi pentru declanşarea unui răspuns imun eficient,
majoritatea limfocitelor, a fagocitelor şi a celorlalte celule accesorii se găseşte localizată şi
organizată în ţesuturi şi organe bine definite anatomic, la nivelul cărora se produce şi transportul şi
concentrarea antigenelor, ceea ce facilitează contactul dintre ele şi limfocitele specifice. Acestea
sunt organele limfoide secundare sau periferice, reprezentate de ganglionii limfatici, splină,
ţesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT), sistemul imun cutanat. De asemenea, în ţesutul
conjunctiv şi în toate organele, cu excepţia sistemului nervos central, există agregate de limfocite,
mai puţin bine delimitate şi caracterizate.
Ganglionii limfatici sunt structuri limfoide bine organizate, amplasate pe traseul vaselor limfatice
din întregul organism, care colectează fluidul extracelular din ţesuturi şi îl returnează în sânge.
Acest lichid se numeşte limfă, iar vasele prin care circulă se numesc vase limfatice. Vasele
limfatice aferente, care drenează fluidele tisulare, transportă, de asemenea, şi antigene, majoritatea
legate de celule accesorii, în ganglionii regionali. In acest fel, sistemul limfatic reprezintă un
mecanism eficient de colectare a antigenelor, iar ganglionii limfatici, situaţi pe traseul vaselor
limfatice, “scanează” limfa pentru identificarea antigenelor. Ganglionul limfatic este înconjurat de o
capsulă fibroasă şi este organizat într-o arie corticală, spre exterior, şi o arie medulară. La rândul
său, cortexul este divizat într-o regiune numită cortexul superficial şi una numită cortexul profund
sau paracortex.
Cortexul superficial, mai este numit zona B-dependentă şi conţine majoritatea limfocitelor B,
organizate în foliculi limfatici, dar şi alte tipuri celulare, dintre care amintim celulele foliculare
dendritice (FDC), cu rol în activarea celulelor B şi selecţia acelora cu receptori de mare afinitate.
In cursul dezvoltării răspunsului imun, unii foliculi prezintă o zonă centrală în care au loc
proliferări intense ale limfocitelor B, numită centru germinal. Aceşti foliculi se numesc secundari,
spre deosebire de foliculii fără centru germinal, numiţi primari. Foliculii primari conţin în special
limfocite B mature naive (limfocite B mature, dar care nu au venit niciodată în contact cu antigenul
pentru care exprimă receptor specific), nestimulate antigenic. Centrii germinali se formează în urma
stimulării antigenice a limfocitelor B şi sunt zone de proliferare celulară intensă, de selecţie a
plasmocitelor ce secretă anticorpi de mare afinitate şi de generare a limfocitelor B de memorie.
Aria paracorticală, numită şi zona T-dependentă, este populată de limfocite T şi de numeroase
celule dendritice. Majoritatea limfocitelor T sunt Ly T CD4+, Ly T CD8+ fiind prezente într-un
număr relativ redus. Limfocitele T naive pătrund în ganglion fie prin limfaticele aferente, ce se
deschid în sinusul subcapsular, fie pe la nivelul unor venule tapetate cu celule endoteliale cuboidale,
numite venule cu endoteliu înalt (HEV-high endothelial venules). Celulele dendritice funcţionează
ca APC-uri, preluând din limfa ce traversează ganglionul antigene proteice şi prezentându-le
limfocitelor T CD4+, ce se vor activa.
In medulară, se găsesc limfocite T şi B, plasmocite, macrofage şi celule dendritice, organizate sub
formă de cordoane printre sinusoidele limfatice şi sanguine. Deşi limfocitele se găsesc în apropiata
vecinătate a altor tipuri celulare, ele nu formează joncţiuni intercelulare cu acestea, menţinându-şi
capacitatea de a migra şi recircula între limfã, sânge şi ţesuturi, fenomen numit trafic limfocitar.
Splina este un organ de aproximativ 150 de grame, situat în hipocondrul stâng, specializat în
colectarea antigenelor din circulaţia sanguină (nu are circulaţie limfatică). Artera splenică, ce
asigură aportul sanguin al splinei, pătrunde în organ la nivelul hilului şi se divide în ramuri din ce în
ce mai mici. La nivelul arteriolelor, ţesutul limfoid se dispune ca nişte “manşoane” în jurul acestor
vase, structuri numite teci limfoide periarteriolare (PALS-periarteriolar lymphoid sheaths), care
conţin limfocite T şi B, dispuse în arii oarecum separate. In apropierea arteriolei se dispun
limfocitele T, majoritatea fiind Ly T CD4+ (2/3), iar în jurul ariei T sunt dispuse limfocitele B,
organizate, ca şi în ganglioni, în foliculi limfatici primari sau secundari, cu centru germinal.
Celulele foliculare dendritice (FDC) şi macrofagele fagocitice sunt şi ele prezente în foliculii
primari şi în centrii germinali.
Tecile limfoide periarteriolare sunt înconjurate de o zonă, numită marginală, populată în special de
macrofage, capabile să funcţioneze ca APC-uri. Tesutul limfatic splenic formează pulpa albă, ce se
găseşte răspândită în pulpa roşie. Aceasta din urmă formează majoritatea ţesutului splenic, conţine
numeroase tipuri celulare (eritrocite, trombocite, macrofage, granulocite, limfocite, plasmocite) şi
reprezintă, pe de o parte, un rezervor important de eritrocite, trombocite şi granulocite şi, pe de altă
parte, sediul de distrugere a eritrocitelor şi a trombocitelor senescente.
Limfocitele şi antigenele pătrund în splină prin sinusoidele vasculare, splina neavând circulaţie
limfatică. In splină nu există venule cu endoteliu înalt (HEV). Activarea limfocitelor B se produce
iniţial în zona marginală, după care Ly B activate migrează la nivelul foliculilor, unde vor forma
centrul germinal.
Tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT) este situat la nivelul mucoaselor tracturilor respirator
(BALT–bronchial-associated lymphoid tissue), gastro-intestinal (GALT–gut-associated lymphoid
tissues) şi uro-genital, fiind format din agregate de limfocite şi celule accesorii. GALT include
amigdalele (palatine, faringiene, linguale - inelul lui Waldayer), apendicele şi plăcile Peyer de la
nivelul intestinului subţire. Plăcile Peyer sunt cele mai bine organizate, la nivelul lor limfocitele B
formând foliculi, iar limfocitele T ocupând ariile dintre aceştia. Colectarea antigenelor de la nivelul
epiteliului intestinal este realizată de niste celule epiteliale specializate, numite celule M.
Sistemul imun cutanat (SALT-skin-associated lymphoid tissue) cuprinde limfocitele şi celulele
accesorii de la nivelul dermului şi al epidermului. Keratinocitele sunt celule epiteliale ce formează
epidermul. Ele sunt capabile să sintetizeze citokine pro-inflamatorii, pentru a induce o reacţie
inflamatorie locală şi, în anumite situaţii, pot exprima molecule MHC de clasă II, funcţionând ca
APC-uri. Printre celulele epiteliale ale epidermului există un tip de celule dendritice, numite celule
Langerhans, capabile să preia antigene, să le internalizeze şi să le transporte în ganglionii limfatici
regionali, prezentându-le Ly T CD4+. Epidermul conţine şi limfocite, dintre care multe sunt Ly T
CD8+ şi exprimă TCR γδ, cu o diversitate limitată, probabil datorită faptului că nu întâlnesc o
varietate foarte mare de patogeni ce au capacitatea să penetreze pielea. In derm există multe
macrofage, Ly T CD4+ şi Ly T CD8+, multe dintre aceste limfocite fiind celule activate (efector)
sau de memorie.
Deşi diferite în aparenţă, organele şi ţesuturile limfoide secundare prezintă în comun aceeaşi
arhitectură de bază de organizare şi funcţionează în scopul captării şi colectării antigenelor de la
nivelul focarelor de infecţie şi prezentării lor limfocitelor ce circulă continuu la acest nivel, ceea ce
are drept rezultat dezvoltarea de răspunsuri imune specifice.
Traficul limfocitar
După maturarea în organele limfoide primare, limfocitele T şi B migreaza în periferie ca limfocite
naive (limfocite mature care nu s-au întâlnit cu antigenele pentru care exprimă receptori specifici).
Cele mai multe dintre limfocitele B naive şi limfocitele B efector (plasmocite) rămân, de obicei,
cantonate în organele limfoide secundare sau în măduva hematopoietică. Având în vedere că
plasmocitele secretă anticorpi, molecule solubile care acţionează la distanţă, nu este necesară
migrarea lor în sediile inflamaţiei.
In schimb, limfocitele T, atât cele naive, cât şi limfocitele T efector şi T-urile de memorie circulă
continuu şi intens. Recircularea limfocitelor, fenomen numit trafic limfocitar, prezintă două
caracteristici importante pentru dezvoltarea răspunsurilor imune faţă de antigene proteice.
1. Recircularea Ly T naive este diferită de recircularea Ly T efector sau a celor de memorie.
2. Această migrare este mediată de o serie de molecule specializate numite receptori homing,
exprimaţi pe membrana limfocitelor şi de liganzii corespunzători de la nivelul celulelor endoteliale
din diferite organe şi ţesuturi, molecule numite generic “adresine vasculare”.
Ly T naive pătrund în ganglioni fie prin vasele limfatice aferente, fie, din circulaţia sanguină, pe la
nivelul HEV. Cele care nu îşi întâlnesc antigenul specific în acel ganglion, trec în medulară şi
părăsesc ganglionul prin vasul limfatic eferent, de la nivelul hilului. Din circulaţia limfatică,
limfocitele T ajung în cea sanguină prin ductul toracic, după care sunt recirculate în alte organe
limfoide secundare. Viteza mare de recirculare face ca, în fiecare zi, fiecare limfocit să traverseze
câte un ganglion. De aceea, doar aproximativ 2% din limfocitele naive ale unui adult se găsesc în
circulaţia sanguină, restul fiind situate în ţesuturile limfatice periferice.
Limfocitele efector şi cele de memorie circulă diferit de limfocitele naive. Ele migrează
preferenţial către sediile inflamatorii, ce sunt frecvent porţi de intrare şi sedii de persistenţă a
antigenelor. Acest fenomen este facilitat de amplificarea expresiei unor molecule de adeziune pe
membranele limfocitelor şi a celulelor endoteliale, sub influenţa citokinelor produse ca răspuns la
stimulii inflamatori.
6
Activarea limfocitelor T şi B

Interacţiunea antigenelor cu receptorii antigen-specifici de pe membranele limfocitelor T şi B

iniţiază o cascadă de evenimente care vor duce la proliferare celulară, expansiune clonală şi
diferenţierea celulelor în efectori şi limfocite de memorie. Consecinţele activării limfocitelor T sau
B sunt complet diferite, din punct de vedere al funcţiei efectorilor. In cazul Ly B, efectorii sunt
reprezentaţi de plasmocite, celule responsabile de secreţia anticorpilor. Efectorii T CD4+ sunt surse
majore de citokine, substanţe solubile cu efecte variate asupra diverselor tipuri celulare, în timp ce
majoritatea efectorilor T CD8+ sunt celule citotoxice, funcţia lor fiind aceea de a ucide celule.
Activarea limfocitului T naiv este iniţiată de interacţiunea dintre complexul TCR/CD3 de pe
membrana limfocitului T şi peptidul provenit din procesarea antigenului, prezentat în asociere cu o
moleculă MHC self exprimată pe membrana celulei partener (APC în cazul unui Ly T CD4+ şi
celulă ţintă în cazul unui limfocit T CD8+). Această interacţiune şi semnalele de activare ce iau
naştere implică şi alte variate molecule exprimate pe membranele celor două celule, numite
molecule accesorii. Unele dintre ele facilitează un contact mai bun între limfocite şi celulele
partener, amplificând afinitatea de legare (de ex. molecule de adeziune cum sunt perechile LFA-
1«ICAM-1 şi CD2«LFA-3). Altele intervin în activarea kinazelor asociate secvenţelor ITAM de la
nivelul lanţurilor CD3 (ex. CD45), altele sunt co-receptori, intervenind atât în recunoaşterea
moleculelor MHC, cât şi în transducerea semnalului de activare (CD4 sau CD8).

Interacţiunea dintre TCR/CD3 şi complexul Ag/MHC reprezintă semnalul principal de activare

(sau primul semnal de activare), dar el nu este suficient pentru activarea completă a limfocitului
T naiv. Este necesar un semnal co-stimulator, care nu depinde de antigen şi este generat în urma
interacţiunii dintre molecula CD28, exprimată pe membranele limfocitelor T naive şi moleculele
din familia B7. Au fost descrise două molecule înrudite, B7-1 şi B7-2. Ele sunt exprimate
constitutiv pe membrana celulelor dendritice şi se exprimă pe membranele macrofagelor activate şi
a limfocitelor B activate, motiv pentru care aceste trei tipuri celulare sunt considerate APC-uri
profesioniste.
Semnalul co-stimulator intervine în intensificarea secreţiei de IL-2 şi, în felul acesta, în proliferarea
limfocitului T activat, sinergizând efectul interacţiunii dintre TCR/CD3 şi Ag/MHC, iar absenţa lui
induce anergie.
Recunoaşterea antigenului de către limfocitul T generează răspunsuri biologice cu rol cheie, atât în
imunitatea mediată celular, cât şi în cea umorală. Primul contact dintre limfocitul T naiv şi
antigenul specific va fi urmat de iniţierea şi dezvoltarea unui răspuns imun primar.
La aproximativ 48 de ore de la activare, limfocitul T intră în ciclul celular şi începe să prolifereze.
Practic, interacţiunea dintre limfocitul T şi antigen iniţiază o cascadă de evenimente biochimice
intracelulare, ce determină, pe de o parte, intrarea celulei T resting (Go) în faza G1 şi, pe de altă
parte, transcripţia genei pentru IL-2 şi a genei pentru lanţul α al receptorului pentru IL-2 (IL-2Ra
sau CD25) (sunt gene care se activează precoce), evenimente urmate de sinteza de IL-2 şi de
expresia pe membrana limfocitului a unui receptor pentru IL-2 de mare afinitate (format din trei
lanturi polipeptidice numite α, β şi γ).
Semnalul co-stimulator intervine în amplificarea producţiei de IL-2, prin stabilizarea IL-2 mARN.
Secreţia IL-2 şi interacţiunea sa autocrină cu receptorii de mare afinitate permite limfocitului naiv
activat să depăşească faza G1 şi să înceapă să prolifereze. Limfocitul activat se va divide de 2-3 ori
pe zi, timp de 4-5 zile, fenomen numit expansiune clonală şi va genera o clonă numeroasă de
celule, care se vor diferenţia în celule efector şi în celule cu memorie. In felul acesta se asigură un
număr suficient de mare de limfocite specifice antigenului care a declanşat răspunsul imun.
Celulele efector îşi exercită funcţiile. Dacă limfocitul activat este Ly T CD4+, efectorii generaţi se
numesc helper, funcţia lor majoră fiind de a secreta citokine. Dacă limfocitul T activat este Ly T
CD8+, efectorii se numesc citotoxici şi au ca funcţie majoră uciderea Ag-specifică a ţintelor
celulare. O parte dintre celulele T expansionate clonal în urma stimulării antigenice se diferenţiază
în limfocite T de memorie, care supravieţuiesc un timp îndelungat şi, la contacte ulterioare cu
acelaşi antigen, vor iniţia răspunsuri secundare. Procesul diferenţierii celulelor dintr-o clonă în
efectori sau celule de memorie este dependent atât de activarea indusă de antigen, cât şi de alţi
factori, cum sunt citokinele şi semnalele induse de moleculele accesorii. Populaţia de celule T de
memorie este suficient de numeroasă; sunt celule resting (Go) care fac trafic limfocitar diferit de
celulele naive şi par să fie mai uşor şi mai rapid de activat (nu mai au nevoie de semnalul co-
stimulator, mediat de moleculele CD28/B7).
Unele limfocite T recunosc antigene de altă natură, decât proteică, (ex. lipide, glicolipide), dar
aceste antigene nu sunt prezentate în asociere cu moleculele MHC clasice, ci cu alte structuri
membranare, de exemplu molecula CD1.
In general, activarea limfocitelor T este specifică şi depinde de specificitatea TCR (activare
monoclonală). Există, însă, structuri capabile să stimuleze clone multiple de limfocite T (activare
policlonală), independent de specificitatea TCR. Aceste structuri se numesc mitogeni sau
activatori policlonali. Unii mitogeni sunt lectine de origine vegetală (ex. fitohemaglutinina – PHA
sau concanavalina A – ConA), care activează limfocitele T independent de TCR; altele, numite
superantigene, sunt structuri de natură bacteriană sau virală, care interacţionează cu toate
limfocitele T CD4+ ce exprimă TCR cu o anumită particulară secvenţă genica Vβ. Acest tip de
antigene nu sunt procesate şi nu sunt prezentate clasic în cupa MHC II, ci se leagă pe suprafaţa
exterioară a moleculelor MHC II şi a domeniului Vb al TCR (domeniul variabil al lantului b).
Acest mod particular de acţiune permite SAg să activeze simultan un număr mare de clone diferite
de Ly T, uneori până la 5% (20-25%, după unii autori) din întreaga populaţie de Ly T CD4+, ceea
ce duce la o secreţie masivă de citokine («furtună citokinică»), urmată de instalarea unui şoc toxic.
Multe SAg sunt toxine ale bacteriilor Gram+, enterotoxine stafilococice, toxina sindromului de şoc
toxic (TSST-1), exotoxine streptococice.
Proprietăţi ale limfocitelor T efector
Limfocitele T CD4+ efector se numesc limfocite T helper (Ly Th) iar funcţia lor majoră este de a
secreta citokine. Acestea sunt molecule solubile, grupate în familii, secretate de diverse tipuri
celulare, de obicei local, în cantităţi reduse, care acţionează fie local, în manieră autocrină sau
paracrină, fie la distanţă, în manieră endocrină. Acţionează asupra unor diverse tipuri celulare prin
intermediul receptorilor pentru citokine şi, prin efectele pe care le produc, citokinele reglează
răspunsurile imune celulare, umorale şi reacţiile inflamatorii. Ly Th secretă citokine care acţionează
asupra multor tipuri celulare, inclusiv asupra limfocitelor T şi B. Din punctul de vedere al pattern-
ului (profilului) de secreţie, limfocitele Th au fost împărţite în mai multe subseturi, din care două
sunt mai bine cunoscute, numite Th1 şi Th2. Ambele subseturi secretă IL-3 şi GM-CSF, în rest
profilul citokinic este complet diferit. Celulele Th1 secretă IL-2, IFN-γ şi TNF-β, citokine
responsabile de multe funcţii mediate celular (de ex. activarea Ly T citotoxice, activarea
macrofagelor), dar şi de producţia de anticorpi de tip IgG, (subclasele capabile să activeze
complementul). Acest subset pare, de asemenea, să intervină în producerea reacţiilor inflamatorii
exagerate şi a distrucţiilor tisulare asociate.

Celulele Th2 secretă IL-4, IL-5, IL-10, IL-13; stimulează activarea şi diferenţierea eozinofilelor,
oferă ajutor limfocitelor B, promovând producţia de anticorpi din clasa IgM, IgE şi IgG (subclase
care nu activează complementul). Este subsetul implicat în reacţiile alergice.
Diferenţele dintre citokinele secretate de cele două seturi de celule Th determină funcţiile biologice
diferite ale acestora. IFN-γ activează macrofagele, le potenţează activitatea microbicidă, le
amplifică expresia moleculelor MHC II şi le stimulează secreţia de citokine. La rândul lor, prin
secreţia de IL-12, macrofagele stimulează diferenţierea celulelor Th în efectori de tip Th1. Tot IFN-
γ stimulează switch-ul de clasă de la IgM la IgG, anticorpi care, funcţionând ca opsonine, amplifică
fagocitoza. IFN-γ şi TNF-β mediază reacţiile inflamatorii, inclusiv a celei asociate cu
hipersensibilitatea întârziată. Prin secreţia de IL-2 şi IFN-γ, setul Th1 intervine în diferenţierea Ly T
citotoxice din Ly T CD8+ activate. Producţia acestui pattern citokinic face ca acest subset să
răspundă la infecţiile virale şi la cele cu patogeni intracelulari.
Prin secreţia de IL-4 şi IL-5, subsetul Th2 induce switch-ul de clasă şi producţia de IgE şi
stimulează capacitatea eozinofilelor de a ucide paraziţi, eventual opsonizaţi cu IgE. Tot prin
intermediul IgE, Th2 este implicat în medierea reacţiilor alergice (hipersensibilităţi de tip I).
Numeroase studii au demonstrat că dezvoltarea unui RI şi efectele acestuia sunt critic influenţate de
pattern-ul citokinic caracteristic celor două subseturi. Profilul Th1 este crescut în răspunsul fata de
patogeni intracelulari (imunitate mediată celular), în timp ce profilul Th2 este dominant în alergii şi
infecţii cu helminţi, fiind responsabil de dezvoltarea imunităţii umorale. Aceste moduri diferite de
diferenţiere a limfocitelor T CD4+ activate se datorează condiţiilor din micromediul de stimulare
a limfocitelor. Dintre factorii cei mai importanţi amintim:
a) citokinele produse devreme în cursul răspunsului imun. De exemplu, IFN-g şi IL-12 induc
dominant efectori Th1, în timp ce IL-4 este esenţial pentru generarea efectorilor Th2;
b) natura APC-urilor (de exemplu, macrofagele, surse de IL-12, induc Th1);
c) cantitatea de antigen
Mai mult, odată ce un subset de T-uri funcţionale s-a generat, el va inhiba apariţia sau
funcţionalitatea celuilalt. De exemplu, IFN-g, secretat de Th1, inhibă generarea Th2, în timp ce IL-
4 şi IL-10, produse de Th2, inhibă generarea de efectori Th1.
Sunt descrise si alte subseturi functionale, asa cum sunt Th17, Th22 si Th9. Th17 secreta IL-17A,
dar si IL-21 si IL-22. Aceasta populatie pare sa intervina in infectiile cu anumite bacterii
extracelulare si este inhibata de citokinele secretate de subseturile Th1 si Th2.
De asemenea, un raspuns imun mediat de limfocitele T poate sa conduca la diferentierea de
limfocite T reglatoare (vezi Reglarea RI).

Limfocitele T CD8+ efector se numesc Ly T citotoxice (Ly Tc, CTL), iar funcţia lor majoră este
uciderea celulelor infectate de microorganisme, virusuri şi unele bacterii. Mecanismul de ucidere
utilizat de CTL este inducerea apoptozei la nivelul ţintei. Aceasta poate fi indusă prin:
- secreţia de perforine şi granzime, care mediază activarea cascadei caspazelor şi apoptoza;
mecanismul este asemănător celui utilizat de celulele NK, cu diferenţa că uciderea pe care o
realizează T-ul citotoxic este ţintă-specifică. Realizarea conjugatului efector-ţintă este mediată de
recunoaşterea de către Ly T citotoxic prin TCR a complexului Ag/MHC I.

- o serie de sisteme moleculare membranare, dintre care cel mai cunoscut este sistemul Fas/FasL.
Interacţiunea dintre molecula FasL, exprimată pe membrana CTL şi ligandul specific (Fas) de pe
ţintă, declanşează o cascadă de evenimente intracelulare (cascada caspazelor), care au drept
consecinţă activarea, în nucleul ţintei, a unei endonucleaze, responsabilă de fragmentarea acizilor
nucleici. Distrugerea materialului genetic, este urmată de fragmentarea nucleului şi apoi a întregii
celule ţintă, cu formarea de corpi apoptotici, ce vor fi îndepărtaţi prin fagocitoză.
Funcţiile subpopulaţiilor de limfocite T nu sunt exclusive. Există limfocite T CD4+ care sunt
citotoxice şi ucid, şi există situaţii când limfocitele T CD8+ secretă citokine. De altfel, o sursă
foarte importantă de IFN-g este T-ul CD8+. A fost evidenţiat faptul că celulele T CD8+ pot modula
răspunsul imun şi prin secreţia unor citokine de tip Th2. Aceste Ly pot inhiba răspunsul Th1 prin
secreţie de IL-10 şi TGF-b (Transforming Growth Factor–β).

Activarea limfocitului B. După exportarea lor din măduva hematogenă, Ly B mature şi naive
populează organele şi ţesuturile limfoide secundare, unde pot avea şansa să întâlnească antigenul
pentru care exprimă receptori specifici. In absenţa activării Ag-specifice, viaţa Ly B naive în
periferie este scurtă, ele murind prin apoptoză după câteva săptămâni.

Activarea Ag-specifică a unui Ly B naiv necesită trei semnale de activare. Primul este generat în
urma interacţiunii dintre receptorii pentru antigen şi Ag. Majoritatea antigenelor sunt multivalente
şi, prin epitopi identici, angajează mai multe molecule BCR, legându-le încrucişat. BCRs sunt
reprezentaţi de complexe moleculare format din imunoglobuline de membrană (din clasele IgM şi
IgD, dar cu aceeaşi specificitate), la care se asociază câte doi heterodimeri Ig-a/Ig-b, membri ai
superfamiliei imunoglobulinelor, care funcţionează în aceeaşi manieră ca şi complexul CD3 de la
nivelul LyT (intervin în transducerea semnalului de activare, cozile intracitoplasmatice prezentând
motivele de activare ITAM şi fiind asociate cu kinaze). Acest prim semnal declanşează activarea
unei cascade enzimatice intracelulare ce are drept urmare activarea unor factori nucleari de
transcripţie, responsabili de inducerea de modificări în expresia unor gene şi de intrarea celulei în
ciclul celular, din Go în G1. Amplificarea lui este esenţială şi este realizată de un complex
molecular, ce funcţionează ca şi co-receptor al BCR, format din trei proteine: CD19, CD21 (CR2)
şi CD81 (TAPA-1). Cel de-al doilea semnal de activare depinde de natura Ag.

Activarea Ly B se poate realiza diferit, în funcţie de natura antigenelor. Astfel, activarea Ly B de

către majoritatea antigenelor proteice este posibilă numai în prezenţa semnalelor provenite de la
limfocitele T helper (Ly Th), motiv pentru care aceste antigene se numesc antigene T-dependente
(nu pot induce singure activarea Ly B, ci numai în prezenţa semnalelor furnizate de către T-urile
helper antigen-specifice). Răspunsul Ly B la acest tip de antigene necesită contactul direct cu Ly
Th, nu simpla expunere la citokinele pe care acesta le secretă.

Recunoaşterea Ag de către limfocitul B cu receptor specific este urmată de legarea acestuia de

imunoglobulina de membrană (mIg). Complexul este internalizat, procesat şi peptidele antigenice
generate sunt cuplate cu molecule MHC II şi expuse pe membrana Ly B. Interacţiunea dintre BCR
şi Ag amplifică expresia membranară a unor molecule importante cum sunt MHC II şi moleculele
co-stimulatoare, B7, ceea ce creşte abilitatea Ly B de a funcţiona ca APC. Complexul Ag/MHC II
de pe membrana Ly B este recunoscut de un Ly Th specific, ceea ce va duce la interacţiunea celor
două celule şi formarea unui conjugat T-B.
In urma formării conjugatului, Ly T se activează, începe să exprime pe membrană molecula CD40L
(CD40 ligand) şi începe să secrete diverse citokine (IL-2 sau IL-4, IL-5, etc). Interacţiunea dintre
CD40L şi molecula CD40 de pe membrana Ly B reprezintă cel de-al doilea semnal de activare
necesar Ly B să depăşească faza G1 şi să înceapă să prolifereze, iar citokinele eliberate de Ly T
pentru care Ly B exprimă receptori (al treilea semnal) vor influenţa diferenţierea Ly B proliferante
în celule efector (plasmocite) şi Ly B de memorie.
Situsurile in vivo în care se generează răspunsul imun umoral sunt organele şi ţesuturile limfoide
secundare. In general, antigenele pătrund în aceste situsuri singure sau asociate cu celule capabile
să le transporte (celule Langerhans, celule dendritice, etc). Intr-un ganglion limfatic antigenele sunt
antrenate de limfă, colectate şi concentrate. Limfocitele pătrund în ganglion fie prin limfaticele
aferente, fie direct în paracortex pe la nivelul HEV (high endothelial venules). Activarea iniţială a
limfocitelor T şi B specifice unui acelaşi antigen se produce se pare, în paracortex, regiune
populată de Ly T, macrofage, DCs, celule ce funcţionează ca APC-uri profesioniste. După 1-2 zile
de la confruntarea cu Ag, acesta este prezentat de APC-uri Ly T CD4+ naive, care se vor activa, vor
expansiona clonal şi vor genera efectori, numiţi Ly Th. In paralel, Ly B naive migrează din cortexul
superficial (zona B-dependentă) în paracortex unde interacţionează specific cu Ag, îl internalizează,
îl procesează şi-l expun pe membrană ca peptide antigenice asociate cu molecule MHC II.
Complexele Ag/MHC II sunt recunoscute de Ly Th generate deja, iar formarea conjugatului T-B
oferă limfocitelor B semnalele necesare proliferării (interacţiunea CD40L-CD40, citokine). In
aceste mici zone de proliferare din paracortex se vor diferenţia plasmocite, care vor secreta IgM şi
cantităţi mici de IgG (răspuns primar). Anticorpii secretaţi ajung în circulaţie şi vor interacţiona cu
antigenul formând complexe Ag-Ac.

După câteva zile de la această rundă de proliferare, se crede că un număr redus de Ly B activate şi
câteva Ly Th migrează în zona B-dependentă, la nivelul foliculilor primari. Celulele foliculare
dendritice (FDC) de la acest nivel, nu exprimă molecule MHC II şi nici nu prezintă antigene
limfocitelor T CD4+, în schimb, au prelungiri citoplasmatice extrem de lungi la nivelul cărora
exprimă receptori Fc şi receptori pentru unele componente ale complementului (CR), prin
intermediul cărora leagă complexe Ag-Ac, formate din primii anticorpi secretaţi în zona T-
dependentă sau antigene opsonizate cu factori ai complementului. Reţinerea acestor complexe pe
prelungirile citoplasmatice ale FDC-urilor poate dura foarte mult, uneori chiar luni de zile. De la
nivelul acestor celule se eliberează mici particule formate din membrană acoperite de complexe
antigen-anticorp, numite icozomi, care vor fi legate de Ly B cu BCR specific şi endocitate.
Antigenele din icozomi, procesate şi expuse ca peptide în cupe MHC II vor fi recunoscute de Ly Th
specifice în urma formării conjugatului T-B, ceea ce are drept rezultat activarea şi proliferarea
ambelor celule din conjugat.
Această a doua rundă de proliferare are loc în zona B-dependentă, este responsabilă de formarea
centrilor germinali (apar după 7-10 zile de la expunerea iniţială la antigen), ceea ce transformă
foliculii primari în foliculi secundari şi necesită interacţiunea dintre moleculele CD40 (Ly B) şi
CD40L (Ly T). Totodată, această interacţiune la care se adaugă şi citokinele secretate de Ly T au ca
efect comutarea de clasă a Igs (switch de clasă), fenomen ce reprezintă schimbarea izotipului
imunoglobulinelor de la IgM la IgG sau IgA sau IgE. Celulele B proliferante se numesc
centroblaste, au dimensiuni crescute, nu exprimă Igs pe membrană, iar zona unde se generează se
numeşte zona întunecată (dark zone). După ce se opresc din proliferare, celulele se numesc
centrocite, sunt mici, non-divizibile şi re-exprimă imunoglobuline membranare, cu alte izotipuri
decât Ly B activat iniţial (switch de clasă), dar cu aceeasi specificitate antigenica.
Totodată, în timpul rundelor repetate de proliferare ale Ly B din zona întunecată, la nivelul
segmentelor genice ce codează domeniile variabile ale imunoglobulinelor se produc extrem de
frecvent mutaţii punctiforme întâmplătoare, proces ce are drept consecinţă faptul că
imunoglobulinele pe care centrocitele le re-exprimă vor avea afinităţi diferite pentru antigen.
Pe măsură ce numărul lor creşte, centrocitele migrează din zona întunecată spre o regiune a
centrului germinal bogată în FDC-uri, numită zona clară (light zone). Aici, ele iau contact cu
antigenele fixate şi expuse pe prelungirile citoplasmatice ale FDC-urilor, fiind selectate în funcţie
de afinitatea receptorilor lor pentru aceste antigene. Un centrocit ale cărui imunoglobuline
membranare leagă eficient antigenul va primi un semnal esenţial pentru supravieţuire. Majoritatea
centrocitelor nu pot lega antigenul, nu primesc acest semnal, mor prin apoptoză şi sunt fagocitate de
macrofage numite macrofage cu corpi tingibili. Mai mult, la nivelul FDC-urilor, cantitatea de Ag
fiind limitată, centrocitele trebuie să competiţioneze, astfel încât numai acelea cu receptori de mare
afinitate vor lega eficient Ag, eveniment crucial în selecţia acelor celule cu BCR de mare afinitate
pentru Ag, ce stă la baza procesului numit maturaţie de afinitate.
Totuşi, se pare că semnalul necesar supravieţuirii primit de centrocite nu este suficient. Sunt
necesare, de asemenea, semnale provenite de la Ly Th, în urma cărora centrocitele selectate
proliferează intens şi se vor diferenţia în plasmablaşti şi celule B de memorie. Plasmablaştii
migrează din foliculii secundari în medulara ganglionului, se maturează în plasmocite şi secretă
anticorpi. Limfocitele B de memorie generate şi ele în zona clară a centrului germinal din
centrocitele selectate se deosebesc de limfocitele naive activate iniţial (vezi Memoria imunologica).
Exista, însă, şi antigene care prezintă capacitatea de a activa singure limfocitele B. Se numesc
antigene T-independente şi au fost împărţite în două tipuri.
Antigenele T-independente de tipul 1 (Ag TI-1) induc direct proliferarea limfocitelor B. In
concentraţii mari, aceste molecule determină activarea şi proliferarea majorităţii limfocitelor B,
indiferent de specificitatea receptorului lor pentru antigen, fenomen ce se numeşte activare
policlonală. Datorită acestei caracteristici, Ag TI-1 mai sunt numite şi mitogeni ai limfocitelor B.
La concentraţii mai mici, aceste antigene induc numai activarea limfocitelor B specifice. Acest tip
de antigene nu induce maturaţie de afinitate, switch de clasă şi nici memorie imunologică,
fenomene care necesită semnale de la limfocitele T helper. Exemplu de Ag TI-1 este
lipopolizaharidul bacterian (LPS), constituent al multor pereţi bacterieni.

Antigenele T-independente de tipul 2 (Ag TI-2) prezintă epitopi multipli, identici şi repetitivi şi
au capacitatea de a lega încrucişat multe molecule BCR de pe membrana limfocitului B, activându-
l. Exemplu de Ag TI-2: polizaharidele din structura pereţilor bacterieni (polizaharidul
pneumococic), flagelina (Salmonella). RI la Ag T-independente constă în special în secreţia de IgM
(uneori şi IgG, aceste antigene necesitând totuşi prezenţa citokinelor pentru a induce activarea LyB)
şi nu este urmat de instalarea memoriei imunologice.
Răspunsul LyB faţă de antigenele T-independente furnizează o protecţie rapidă şi specifică
împotriva unor patogeni extracelulari care, prezentând capsule polizaharidice, rezistă fagocitozei şi,
în felul acesta, se sustrag şi răspunsului specific din partea LyT. Anticorpii sintetizaţi de Ly B, chiar
în absenţa semnalelor T, vor opsoniza aceşti patogeni, mediind fagocitoza, procesarea si prezentarea
lor limfocitelor T si initierea unui RI celular.

Memoria imunologica
Memoria imunologică reprezintă capacitatea sistemului imun specific de a răspunde mai rapid şi
mai eficient (optimizat) faţă de antigene cu care a mai venit în contact. Acest lucru reflectă
preexistenţa unei populaţii de limfocite antigen-specifice, expansionată clonal. Persistenţa memoriei
imunologice timp îndelungat după o infecţie nu poate fi cauzată întotdeauna de expunerea repetată
la agentul patogen. Există două explicaţii (ipoteze) pentru persistenţa memoriei imunologice:
1. Limfocitele induse de expunerea initială la patogen au o viaţă îndelungată şi persistă într-o stare
de repaus până la următorul contact cu antigenul.
2. Limfocitele, activate de expunerea initială la antigen, sunt re-stimulate repetitiv, chiar în absenţa
unor noi întâlniri cu antigenul. Acest lucru ar fi posibil prin persistenţa în fiecare individ a unor
mici cantităţi de patogen, insuficiente pentru inducerea unei stari patologice, dar suficiente pentru
re-stimularea celulelor de memorie.

In cazul Ly B, celulele cu memorie diferă de naive, atât cantitativ, cât şi calitativ. După stimularea
primară, celulele B, care răspund la un anumit Ag, cresc ca frecvenţă de aproximativ 10-100 de ori
(expansiune clonală), iar plasmocitele ce se diferenţiază produc anticorpi cu afinitate mai mare
decât afinitatea BCR ai celulelor B stimulate iniţial (specificitatea este aceeaşi). De altfel, afinitatea
Ac sintetizaţi continua să crească pe parcursul RI secundare şi ulterioare (maturaţie de afinitate).
Re-expunerea la antigen la 7-10 zile de la stimularea primară, conduce la apariţia mai rapidă a
răspunsului imun (perioadă de latenţă de 1-3 zile), o creştere mai rapidă a titrului anticorpilor şi o
persistenţă mai îndelungată a sintezei anticorpilor. In consecinţă, caracteristicile răspunsului imun
secundar sunt: latenţa mai scurtă, titru mai ridicat al anticorpilor şi extinderea duratei intervalului în
care se pot detecta anticorpii produşi.

In cursul RI primar, secreţia de Ac este dominată de IgM şi numai spre sfârşitul acestuia apar şi alte
izotipuri de Ig, de exemplu, IgG. Celulele B de memorie care se generează în cursul RI primar,
realizează, sub efectul citokinelor secretate de Ly T CD4+, un fenomen de comutare de clasă
(switch de clasa), adică îşi comută izotipul de la IgM la alte izotipuri mai eficiente, IgG, IgA, IgE.
Dacă Ly B naive exprimau pe membrană, ca receptori pentru antigen, IgM şi IgD, în schimb, pentru
celulele B de memorie, receptorii pentru antigen vor fi de tipul IgG, IgA sau IgE.
RI secundar se caracterizează prin producerea de mici cantităţi de IgM (datorită activării Ly B naive
generate între timp din maduva) şi de mari cantităţi de Ac de mare afinitate, IgG, IgA sau IgE.
Caracterizarea Ly T de memorie este mai dificilă, pentru că TCR nu suferă nici comutare de clasă,
nici maturaţie de afinitate. Ca şi în cazul celulelor B, numărul limfocitelor T, ce reacţionează
specific cu un anumit Ag, creşte marcant după imunizare, persistând la un nivel semnificativ pentru
tot restul vieţii individului.
Diferenţele dintre răspunsurile imune T, primar şi secundar, pot fi evidenţiate prin fenomenul de
rejet al grefei. Grefele de piele între animale allogenice sunt rejetate la 11-15 zile de la grefare,
interval necesar pentru activarea Ly T şi generarea de efectori specifici (RI primar). In cazul în care,
unui animal care a primit anterior o allogrefă pe care a rejetat-o, i se face o nouă grefă provenită de
la acelaşi donator, cea de-a doua grefă va fi rejetată mult mai rapid, în 6-8 zile (RI secundar).
De asemenea, au fost identificate şi o serie de molecule membranare a căror expresie poate face
distincţia între Ly T naive şi cele de memorie. De exemplu, Ly T exprimă molecula CD45,
implicată în activare, dar izoforma exprimată depinde de statusul celulei. Astfel, celulele naive
exprimă izoforma CD45RA, cu greutate moleculară mare, care nu se asociază TCR, dar care
intervine în semnalizarea necesară activării celulei, în timp ce Ly T de memorie exprimă izoforma
CD45RO, cu GM mai mică, ce se asociază cu TCR şi facilitează activarea mai rapidă a celulei.
O serie de molecule ce funcţionează ca receptori homing caracterizează preferenţial o anumită
categorie de limfocite T, ceea ce explică de ce există diferenţe între modalităţile în care fac trafic
limfocitar limfocitele T naive, faţă de cele de memorie. Totodată, Ly T de memorie îşi modifică
(intensifică) expresia unor molecule de adeziune, ceea ce le va permite o mai bună interacţiune cu
celulele prezentatoare de antigen şi cu celulele endoteliale. Toate aceste modificări măresc
sensibilitatea Ly T de memorie faţă de stimularea antigenică.

Reglarea RI. Ca orice sistem biologic, SI este supus continuu reglării de către o largă varietate de

factori. SI şi-a dezvoltat mecanisme al căror rol principal este să inhibe activarea şi funcţiile efector
ale limfocitelor, în momentul în care RI nu mai este justificat (ex. Ag-ul a fost îndepărtat).
Importanţa fiziologică a acestor mecanisme inhibitorii constă în menţinerea toleranţei la self şi în
împiedicarea efectelor, eventual nocive, ale activării necontrolate a limfocitelor.
Unul dintre mecanismele cheie de control şi reglare a răspunsului limfocitelor la antigene este
reprezentat de inducerea toleranţei, starea de ne-responsivitate a unui Ly faţă de Ag-ul specific. In
general, ea apare când, în urma interacţiunii dintre Ag şi Ly specific, iau naştere mai degrabă
semnale inhibitorii decât semnale de activare celulară. Consecinţa o reprezintă celulele tolerante
sau tolerizate. Toleranţa poate fi indusă în oricare moment al ontogeniei. Se descrie o toleranţă
indusă în stadiile precoce ale dezvoltării limfocitare, numită toleranţă centrală şi o toleranţă
indusă în limfocitele mature, numită toleranţă periferică. Tolerizarea se poate realiza prin doua
mecanisme: deleţia - expunerea la Ag duce la eliminarea celulei prin apoptoză şi anergia -
expunerea la Ag duce la un status celular de inactivare sau non-responsivitate.
Dezvoltarea unui RI normal faţă de un Ag non-self este şi el strict controlat de o serie de factori,
dintre care amintim: natura şi cantitatea Ag, calea de pătrundere a acestuia în organism, natura şi
eficienţa APC-urilor, expresia moleculelor MHC, pattern-ul de citokine sintetizate, vârsta, factori
neurologici şi endocrini, expunerea la radiaţii sau diverse terapii (ex. droguri imunosupresoare).
1. Antigenul reprezintă primul semnal de activare
1.1. Natura chimică a Ag.
a) antigenele ce conţin peptide induc simultan RI umorale şi celulare, datorită posibilităţii de a fi
prezentate în cupele MHC. Astfel, multe virusuri şi bacterii induc ambele tipuri de imunitate, lăsând
memorie imunologică de lungă durată.
b) unele bacterii încapsulate prezintă ca principale antigene polizaharide capsulare; ele determină
RI dominate de IgM, puţin IgG, nu induc imunitate celulară şi nici memorie.
c) antigenele lipidice au capacităţi reduse de stimulare.
1.2. Cantitatea de Ag. Pentru fiecare antigen se descriu doze optime, la care se dezvoltă RI. Doze
mai mici sau mai mari decât cele optime induc mai degrabă toleranţă.
1.3. Calea de intrare a Ag. Administrarea Ag pe cale intravenoasă sau orală induce mai probabil
absenţa specifică a RI (toleranţă imunologică), decât un RI eficient.
2. APC-urile sunt esenţiale inducerii RI, pentru că ele prezintă Ly T, peptide generate în urma
procesării Ag-elor si furnizează acestora şi semnale co-stimulatorii (molecule membranare şi factori
solubili), fără de care limfocitele nu se activează, ci devin anergice.

3. Reglarea RI de către Ac. Anticorpii secretaţi faţă de un Ag pot exercita control prin feedback,
inhibând RI ulterioare faţă de acelaşi Ag. Reglarea se poate realiza prin mai multe mecanisme:
a. anticorpii mediază eliminarea g-ului, îndepărtând, astfel, stimului iniţiator al RI;
b. legându-se la epitopii Ag-elor, Ac pot bloca accesul Ly B, limitând activarea acestora (Ac
blocanţi);
c. IgG inhibă activarea Ly B prin legarea simultană a complexelor imune la receptorii Fcg de pe
celulele B şi legarea imunoglobulinei membranare (BCR) de către antigen.
4. Reglarea RI de către Ly T. Iniţial, Ly T supresoare (LyTs) au fost descrise ca subset distinct,
CD8+, cu funcţie de inhibare a activării Ly T si B. Cel mai acceptat mecanism de acţiune al acestor
celule este producerea în exces a citokinelor cu funcţii inhibitorii. De exemplu, TGF-b
(transforming growth factor) inhibă proliferarea Ly T şi B, putand determina inhibarea unui RI.
Diferite citokine pot inhiba un anumit tip de RI. Astfel, IL-4, IL-10 şi IL-13, produse de subsetul
Th2, inhibă diferenţierea efectorilor de tip Th1 şi activitatea macrofagelor, inhibând, în acest fel,
imunitatea mediată celular. Invers, efectorii Th1, prin IFN-γ, inhiba diferentiarea subsetului Th2,
favorizand, astfel, dezvoltarea unui RI mediat celular. In consecinţă, populaţii variate de limfocite T
sunt capabile să inhibe diferite RI.
Limfocitele T reglatoare (Treg) reprezintă o subpopulaţie de LyT CD4+, al căror fenotip a fost
descris iniţial ca fiind Ly T CD4+CD25+ (există, însă, celule T CD25+, care nu funcţionează ca T-
uri reglatoare). Diferentiate ca atare in timus, Ly Treg se caracterizează prin expresia unui factor de
transcripţie, Foxp3, care are capacitatea de a inhiba derepresia unor gene importante pentru

activarea şi proliferarea celulei T. In această manieră, limfocitele T Foxp3+ devin, din punct de
vedere funcţional, celule inhibitoare; ele exprimă molecule de membrană sau secretă citokine cu rol
inhibitor, intervenind în supresia altor tipuri celulare: Ly T, Ly B, celule NK si dendritice, etc.

Se pare ca inafara T-urilor reglatoare “naturale”, in periferie, in RI, sub influenta unor citokine, se
pot diferentia si alte subseturi functionale de Ly T reglatoare. Acestea au fost numite “induse” sau
“adaptative”. Din acest grup fac parte Tr1 si Th3, celule care isi exercita functiile inhibitoare prin
intermediul citokinelor de tip IL-10 si TGF-β.

12
Hipersensibilitati (HS)

Reacţiile de hipersensibilitate reprezintă răspunsuri imune exagerate sau inadecvate, care se

însoţesc de inflamaţie asociată frecvent cu leziuni locale sau sistemice ale ţesuturilor self. Coombs
şi Gell au clasificat reacţiile de hipersensibilitate în funcţie de mecanismul lor patogenic în 4 tipuri:
Hipersensibilitatea (HS) de tip I (imediată sau anafilactică);
Hipersensibilitatea (HS) de tip II (hipersensibilitate citotoxică mediată de anticorpi);
Hipersensibilitatea (HS) de tip III (mediată de complexe imune);
Hipersensibilitatea (HS) de tip IV (de tip întârziat, mediată celular).
Primele trei tipuri sunt mediate de anticorpi, HS de tip IV este mediată de celule (Ly T şi
macrofage). Reacţiile sunt declanşate de Ag variate, care diferă de la individ la individ şi nu se
manifestă la primul contact cu antigenul (primul contact induce secreţia anticorpilor specifici şi
generarea de Ly specifice efector şi de memorie), ci apar la contacte ulterioare cu acelaşi antigen.
Hipersensibilitatea de tip I (imediată sau anafilactică). Este cunoscută şi sub denumirea de
alergie (termenul semnifică o reactivitate modificată a organismului gazdă la contactul cu unele
antigene, numite alergene) şi este mediată de IgE. Cei mai mulţi dintre indivizii umani dezvoltă
răspunsuri imune caracterizate de secreţia de IgE numai faţă de infecţii cu paraziţi. Există, însă,
persoane care au o predispoziţie ereditară, numită atopie, de a secreta IgE faţă de antigene obişnuite
din mediul înconjurător. Frecvent, această predispoziţie caracterizează mai mulţi membri ai unei
familii şi se asociază cu nivele circulante de IgE şi număr de eozinofile circulante mai mari decât
valorile normale (valorile normale ale IgE seric sunt cuprinse între 0,1-0,4 µg/ml), aspecte ce
explică susceptibilitatea crescută a atopicilor de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate de tip I.
Cele mai multe reacţii alergice apar la nivelul mucoaselor, ca răspuns la antigene ce pătrund în
organism prin inhalare sau ingestie. Contactul iniţial cu alergenul duce la producerea de IgE. Se
pare că modul de prezentare a acestor antigene stimulează generarea de efectori Th2, care secretă
IL-4, sub influenţa căreia, limfocitele B, diferenţiate în plasmocite, secretă IgE (switch de clasă).
Una din particularităţile IgE este capacitatea de a se fixa pe suprafaţa mastocitelor şi a bazofilelor
prin interacţiunea cu receptorii de mare afinitate FceRI (sunt anticorpi homocitotropici, cu tropism
pentru celulele gazdei în care au fost secretaţi). In felul acesta, deşi semiviaţa plasmatică a IgE
libere este de 2-3 zile, mastocitele sensibilizate cu IgE pot persista în organism luni de zile.
Mastocitele sunt localizate în ţesuturile conjunctive, în particular în vecinătatea vaselor sanguine şi
limfatice. Unele ţesuturi, cum sunt pielea şi epiteliul mucoaselor gastro-intestinale şi respiratorii
conţin o concentraţie extrem de mare de mastocite. De exemplu, la nivelul pielii se găsesc 10 000
3
mastocite/mm . Bazofilele sunt granulocite circulante, reprezentând 0,5-1% din totalul leucocitelor.
Ca şi mastocitele, bazofilele prezintă în citoplasmă granule ce conţin mediatori activi farmacologic.

Legarea încrucişată a IgE fixate pe membrane de către alergen determină activarea acestor celule,
degranularea lor rapidă şi eliberarea mediatorilor preformaţi (histamina, factori chemotactici pentru
eozinofile - ECF, pentru neutrofile - NCF, proteaze). Se adaugă sinteza de noi mediatori derivaţi
din acidul arahidonic (prostaglandine, leukotriene, tromboxani), care au efecte locale sau
sistemice asupra ţesuturilor: induc vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii vasculare, contracţia
musculaturii netede bronhice şi intestinale, chemotactism pentru leucocite. In plus, mastocitele
activate sintetizează o largă varietate de citokine: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, TNF-α,
TGF-β, molecule care vor induce un spectru larg de procese fiziologice, dar si patologice.​
Manifestări clinice ale HS de tip I:
A. Reacţii la alergene inhalate:
1. rinita şi conjunctivita alergică (febra fânului) este indusă de alergene aeropurtate ce
interacţionează cu mastocitele sensibilizate din mucoasa epiteliului nazal şi din ţesutul conjunctiv
asociat. Mediatorii eliberaţi determină vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii capilare, procese ce
au ca manifestări clinice hipersecreţia nazală, strănut, tuse.
2. astmul bronşic este o altă manifestare clinică a unei reacţii de hipersensibilitate de tip I.
Se descriu astmul alergic, indus de alergene aeropurtate, cum sunt praful, polenul, fumul sau de
antigene pătrunse în circulaţie, cum sunt produşii unor insecte, antigene virale şi astmul intrinsec,
indus de exerciţii fizice sau de frig, aparent independent de o stimulare alergenică. Reacţiile se
dezvoltă în tractul respirator inferior, ceea ce are ca efect important bronhoconstricţia produsă, pe
de o parte, ca urmare a contracţiei musculaturii netede a bronhiilor determinată de mediatorii
mastocitari şi, pe de altă parte, datorată edemului căilor aeriene, hipersecreţiei de mucus şi
inflamaţiei. Astmul este văzut de mulţi clinicieni ca o afecţiune inflamatorie, iar răspunsul astmatic
poate fi divizat in două faze. Răspunsul precoce sau imediat apare după câteva minute de la
expunerea la alergen şi se datorează degranulării mastocitelor şi eliberării mediatorilor, ale căror
efecte sunt bronhoconstricţia, vasodilataţia şi hipersecreţia de mucus. Răspunsul tardiv se
instalează după câteva ore şi este determinat de mediatori nou sintetizaţi, inclusiv citokine ca IL-4,
IL-5, TNF-α, dar şi de cei pre-formaţi - ECF, NCF, PAF (factor de activare plachetară). Efectul
acestor molecule active este recrutarea celulelor inflamatorii, inclusiv a eozinofilelor în ţesuturile
bronşice. Eozinofilele şi neutrofilele sunt capabile să producă distrucţii tisulare, datorită eliberării
de enzime, radicali de oxigen şi citokine, evenimente ce duc la ocluzia lumenului bronhiilor cu
mucus, proteine, debriuri celulare; descuamarea exagerată a epiteliului bronşic, subţierea
membranei bazale, edem şi hipertrofierea musculaturii netede bronşice.
B. Reacţii la alergene alimentare: alergenele alimentare (proteine din ou, lapte, carne, aditivi
alimentari) induc reacţii locale, care determină greaţă, vărsături, diaree. Datorită creşterii
permeabilităţii mucoasei intestinale, alergenul poate pătrunde în circulaţie, de unde poate fi
transportat în tot organismul, de exemplu la piele, ceea ce explică urticaria sau în pulmon, ceea ce
explică atacurile astmatice declanşate de ingestia unor alimente.
C. Reacţii alergice sistemice: reacţia anafilactică (şocul anafilactic) este frecvent rapid fatală şi
apare la pătrunderea alergenului în circulaţie: administrarea de medicamente la care organismul este
sensibilizat (penicilină, insulină), muşcături de insecte (venin de albină, de viespe) sau de şarpe.
Manifestările clinice constau în vasodilataţie generalizată, datorită activării mastocitelor din ţesutul
conjunctiv asociat vaselor, urmată de hipotensiune dramatică, edem masiv şi colaps, constricţia
căilor aeriene (inclusiv a bronhiolelor) şi edem epiglotic, responsabile de moartea prin asfixie.
Terapia de elecţie este administrarea rapidă de epinefrină (adrenalină), care contracarează efectul
histaminei şi al leucotrienelor, relaxând musculatura netedă, reducând permeabilitatea vasculară,
îmbunătăţind activitatea cardiacă, necesară prevenirii colapsului. Tot adrenalina blochează şi
degranularea altor mastocite.
Hipersensibilitatea de tip II (hipersensibilitate citotoxică mediată de anticorpi). HS II este
mediată de anticorpi de tip IgG şi IgM produşi faţă de antigene de pe suprafeţe celulare. Aceşti
anticorpi interacţionează cu antigenele faţă de care au fost produşi şi determină distrucţia celulelor
în mai multe maniere:
• activarea sistemului complement şi formarea complexelor de atac membranar (MAC), urmată de
liza ţintelor celulare pe membrana cărora s-au format complexele Ag-Ac;
• Ac depuşi pe membranele celulare pot funcţiona ca opsonine, mediind fagocitarea acestora de
către fagocitele care exprimă receptori Fc;
• Ac depuşi pe membranele celulare pot determina generarea de opsonine prin activarea sistemului
complement (C3b), iar celulele pot fi endocitate de celule ce exprimă receptori pentru complement;
• Ac depuşi pe membranele celulare mediază ADCC (citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi).
In acest proces, receptorii Fc exprimaţi de celulele citotoxice, cum este celula NK, interacţionează
cu fragmentele Fc ale anticorpilor din complexele Ag-Ac formate pe membranele celulelor ţintă,
stimulând uciderea lor.
Manifestări clinice ale HS de tip II
1. Reacţiile post-transfuzionale. Transfuziile de sânge incompatibil în sistemele ABO sau Rh sunt
urmate de interacţiunea anticorpilor cu antigenele de pe membranele hematiilor şi activarea
complementului, evenimente urmate de liza acestora şi eliberarea de hemoglobină. Aceasta este
filtrată la nivelul rinichiului, rezultând hemoglobinuria. Acumularea hemoglobinei în rinichi poate
cauza necroză tubulară, de aceea forţarea filtrării cu ajutorul diureticelor este extrem de necesară.
Simptomele unui accident post-transfuzional includ: febră, frisoane, greaţă, dureri lombare.
2. Boala hemolitică a nou-născutului. Se produce în situaţia particulară a incompatibilităţii
materno-fetale în sistemul Rh. Imunizarea mamei se poate produce la prima sarcină incompatibilă,
în timpul naşterii, când desprinderea placentei de peretele uterin poate permite unei cantităţi
crescute de hematii fetale să pătrundă în circulaţia maternă. Contactul dintre limfocitele materne cu
hematiile fetale Rh+ determină dezvoltarea unui RI primar, materializat prin secreţie de anticorpi de
tip IgM şi de generarea limfocitelor de memorie. In cazul unei sarcini incompatibile ulterioare,
hematiile fetale vor induce declanşarea unui RI secundar, cu secreţie de anticorpi de tip IgG, ce
traversează placenta şi interacţionează cu hematiile fetale, determinând liza acestora. Boala poate fi
prevenită prin administrarea de anticorpi anti-Rh mamei în primele 24-48 de ore de la prima
naştere. Aceştia interacţionează cu hematiile fetale ce se găsesc eventual în circulaţia maternă,
determină liza lor, îndepărtând astfel stimulul antigenic, înainte ca limfocitele materne să se
activeze şi să apară un răspuns imun.
3. Miastenia gravis se caracterizează prin producerea de anticorpi faţă de receptorii pentru
acetilcolina de la nivelul plăcii neuromusculare. Aceşti anticorpi blochează legarea acetilcolinei la
receptorul ei, împiedicând transmiterea impulsului nervos la muşchi. Manifestarea clinică constă în
scăderea extremă a forţei contracţiei musculare.
4. Boala Graves’ (Graves-Basedow) este indusă de autoanticorpi anti-receptor pentru TSH.
Legarea anticorpilor la receptorii pentru TSH de pe celulele tiroidiene stimulează producţia în exces
a hormonilor tiroidieni; inhibiţia prin feedback nu mai funcţionează şi se dezvoltă o stare de
hipertiroidie.

.
Hipersensibilitatea de tip III (hipersensibilitatea mediata de complexe imune - CI).
Complexele imune sunt formate în urma interacţiunii dintre Ag-e solubile şi Ac produşi faţă de
acestea. In mod normal, CI, care se formează în cursul unui RI, sunt eliminate eficient de sistemul
fagocitelor, dar în anumite situaţii aceste complexe persistă şi, eventual, se depun în diferite organe
şi ţesuturi, activează sistemul complement, ceea ce va determina dezvoltarea unei reacţii
inflamatorii locale sau sistemice, însoţită de distrucţii tisulare, responsabile de manifestările clinice.
Au fost descrise trei situaţii în care CI se produc în exces şi nu pot fi eliminate eficient:
1. boli determinate de infecţii persistente – duc la formare cronică de CI;
2. boli autoimune; HS III este frecvent o complicaţie a bolilor autoimune, în care producerea
continuă de autoanticorpi faţă de antigene self generează continuu CI (lupus eritematos sistemic,
artrită reumatoidă);
3. afecţiuni determinate de antigene inhalate. CI se pot forma în urma expunerii cronice la antigene
extrinseci (ex. boala crescătorilor de păsări, plămânul fermierului).
Mecanismele HS III:
Complexele imune pot declanşa reacţia inflamatorie în mai multe moduri:
• interacţionează cu sistemul complement şi duc la generarea de anafilatoxine, C3a şi C5a; acestea
stimulează mastocitele şi bazofilele. Mediatorii eliberaţi din granulaţiile celulelor şi cei secretaţi de
aceste celule activate vor interveni în dezvoltarea unei reacţii inflamatorii acute la locul de
depunere a complexelor Ag-Ac.
• stimulează macrofagele să elibereze citokine, în special TNF-a şi IL-1, cu rol important în
medierea reacţiilor inflamatorii.
• interacţionează direct cu bazofilele şi plachetele (prin intermediul receptorilor Fc) şi declanşează
eliberarea mediatorilor inflamaţiei. Severitatea reacţiei poate merge până la necroză tisulară.
Manifestări clinice:
1. Reacţii intrapulmonare la antigene extrinseci inhalate:
a). plămânul fermierului. Reacţia apare la 6-8 ore de la expunerea la antigene din Actinomyces
termophilae prin inhalarea sporilor bacterieni prezenţi în fân.
b). boala crescătorilor de păsări - reacţia este indusă de proteine din dejecţiile uscate ale păsărilor.
2. Boala serului (manifestare sistemică a HS de tip III) poate fi indusă prin administrarea unor
cantităţi mari de antigen şi reprezintă o complicaţie a seroterapiei. Administrarea de doze mari de
anticorpi produşi de alte specii la un individ uman induce producerea de anticorpi faţă de
imunoglobulinele administrate; se formează CI circulante care, având dimensiuni mici, sunt dificil
de îndepărtat prin fagocitoză şi se depun în pereţii vaselor şi în ţesuturi, determinând reacţii
inflamatorii şi distrucţii tisulare importante. Tipic, după zile sau săptămâni de la expunerea la
antigen, apar simptome ca febră, fatigabilitate, vasculite generalizate manifestate prin erupţii
cutanate, însoţite de edeme şi roşeaţă, limfadenopatii, artrită şi, uneori, glomerulonefrită.
Alţi factori care pot determina persistenţa CI:
• defecte ale receptorilor pentru C3b (CR1) de pe eritrocite;
• dimensiunile CI: CI mari sunt rapid îndepărtate de macrofage; cele cu dimensiuni mici sunt
îndepărtate mai greu;
• defecte ale sistemului fagocitic mononuclear.
Reacţia de hipersensibilitate de tip IV (hipersensibilitate mediată celular sau întârziată - DTH
– delayed type hypersensitivity). Este practic un răspuns mediat de Ly T CD4+. Antigenele
activează Ly T CD4+ sensibilizate de un contact anterior şi se generează efectori de tip Th1, numite
Ly T DTH, deşi şi Ly T citotoxice par implicate uneori. Citokinele particulare secretate de efectorii
Th1 au ca efecte importante acumularea şi activarea macrofagelor. Celulele activate secretă cantităţi
excesive de enzime litice pe care le eliberează în spaţiul extracelular, ceea ce are ca efect distrucţii
tisulare localizate. Aceste reacţii necesită 48-72 de ore pentru a deveni evidente clinic, iar
particularitatea constă în recrutarea şi activarea macrofagelor şi nu a PMN în situsurile inflamatorii.
Manifestări clinice ale HS IV:

1. HS de contact (dermatita de contact) constă în apariţia unei reacţii eczematoase la locul de

contact cu antigenul. Poate fi indusă de metale (Ni, Cr), cosmetice, vopsea de păr, substanţe de
natură vegetală (oţetar – poison ivy), care se comportă ca haptene, penetrează epidermul şi se
cuplează cu proteine proprii organismului (carrieri). Principalele APC-uri sunt celulele Langerhans
din piele. Dermatita de contact se dezvoltă în două faze:
a. Faza de sensibilizare necesită 10-14 zile; haptena pătrunde în organism prin piele, se cuplează
cu proteine, complexul este preluat de celulele Langerhans, care migrează din epiderm, sub formă
de “celule cu văl”, prin limfaticele aferente, în aria paracorticală a ganglionilor limfatici regionali,
unde antigenele sunt prezentate MHC-restrictat Ly T CD4+ specifice. Acestea se vor activa, vor
prolifera si vor genera efectori şi celule T de memorie.
b. Faza de stimulare se declanşează la contactul ulterior cu acelaşi Ag; haptena, pătrunsă în
epiderm, se cuplează cu carrieri; conjugatul haptenă-carrier este preluat de celulele Langerhans,
care îl transportă din epiderm în derm, unde îl prezintă limfocitelor T CD4+ de memorie (Ly TDTH).
Activarea acestora duce la secreţie de citokine, dintre care IFN-g induce expresia ICAM-1 şi MHC
II la nivelul keratinocitelor şi al celulelor endoteliale din capilarele dermice. Keratinocitele se
activează şi eliberează citokine pro-inflamatorii (IL-1, IL-6), GM-CSF care duc la producerea şi la
recrutarea locală de noi celule T CD4+ şi macrofage. Enzimele litice eliberate din macrofage induc
distrucţii tisulare, ceea ce explică reacţia eczematoasă locală (eritem, pustule).
2. Intradermoreacţia la tuberculină (reacţia Mantoux).
Testarea intradermică cu tuberculină (antigen derivat din Mycobacterium tuberculosis) a unui
individ sensibilizat (care posedă celule T de memorie, generate la un contact anterior cu antigenul)
determină activarea Ly TDTH. Acestea secretă citokine pro-inflamatorii (ex. TNF-a şi TNF-b) care,
la rândul lor, vor induce activarea endoteliului şi stimularea expresiei unor molecule de adeziune,
implicate în recrutarea de leucocite, în principal monocite, la sediul reacţiei. Infiltratul inflamator
este dominat de macrofage care sunt principalele celule efector. La 48-72 de ore, reacţia atinge un
maximum şi se manifestă prin eritem şi edem la locul administrării antigenului.
3. Hipersensibilitatea granulomatoasă. Reprezintă cea mai importantă formă clinică de HS IV.
Există o varietate de patogeni intracelulari care nu pot fi distruşi în fagolizozomii celulelor care i-au
fagocitat. Exemple: bacterii (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Listeria
monocytogenes), fungi (Pneumocystis carinii, Candida albicans, Cryptococcus neoformans),
paraziţi (Leishmania sp.), virusuri (Herpex simplex, Variola, Rujeola). Ei nu pot fi distruşi decât
prin distrugerea celulelor pe care le parazitează, iar responsabile de acest efect sunt macrofagele
care se activează şi eliberează enzime litice ce distrug aceste ţinte celulare, dar care, inevitabil,
determină şi distrugeri semnificative ale ţesuturilor sănătoase, preţ pe care organismul îl plăteşte
pentru eliminarea eficientă a acestui tip de patogeni.
In cazul agentului etiologic al tuberculozei, răspunsul imun îl reprezintă formarea unui granulom
cu celule epitelioide şi celule gigante multinucleate caracteristice. Celulele epitelioide sunt celule
mari, derivate din macrofage activate, sub efectul stimulării cronice cu citokine (de ex. TNF).
Aceste celule sunt, la rândul lor, sursă importantă de TNF, mediator important al inflamaţiei.
Celulele gigante apar prin fuziunea celulelor epitelioide, au sute de nuclei distribuiţi la periferie şi
se mai numesc celule Langhans. Un granulom tipic prezintă în centru celule gigante şi,
caracteristic tuberculozei, o zonă de necroză. Urmează celulele epitelioide şi macrofagele activate,
înconjurate de o coroană de Ly TDTH dispuse la periferie. In unele cazuri, la periferie poate exista şi
o zonă de fibroză. Reacţia are rolul de a izola agentul patogen, împiedicând împrăştierea acestuia.
Rolul protectiv al acestui tip de reacţie este demonstrat la pacienţii cu SIDA, la care distrugerea Ly
T CD4+ de către virus (HIV) are ca efect imposibilitatea dezvoltării unui răspuns de acest tip. Ca
urmare, aceşti pacienţi dezvoltă infecţii extrem de periculoase cu patogeni intracelulari.

Imunodeficiente (ID). Imunodeficienţele apar atunci când una sau mai multe din componentele
sistemului imun sunt absente sau funcţionează deficitar. ID se clasifică în:
1.ID primare (ereditare) rezultă prin defecte intrinseci ale componentelor SI şi, frecvent, sunt
congenitale (determinate genetic);
2.ID secundare (dobândite) sunt induse de factori extrinseci (iradiere, malnutriţie, medicaţie
supresoare, infecţii - infecţia HIV).
ID determină o susceptibilitate crescută la infecţii. Pacienţii cu deficienţe ale imunoglobulinelor, ale
fagocitelor sau ale sistemului complement dezvoltă infecţii recurente (repetate) cu bacterii piogene
ca: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae şi Staphylococcus aureus. Pacienţii care au
defecte ale imunităţii mediate celular (limfocite T) dezvoltă infecţii extrem de grave (chiar letale)
cu microorganisme care la persoanele normale nu determină îmbolnăviri şi sunt numite oportunişti
(patogeni intracelulari). De asemenea, pacienţii imunodeficienţi mai sunt susceptibili la dezvoltarea
de tumori, mai ales în cazul defectelor limfocitelor T, ceea ce demonstrează rolul esenţial al acestor
celule în apărarea anti-tumorală.

Clasificarea ID ereditare:
A. defecte ale SI specific:
1. defecte ale limfocitelor B. Ex:
Agamaglobulinemia X-linkată (agamaglobulinemia congenitală Bruton). Afecţiunea se
caracterizează prin incapacitatea copiilor de sex masculin de a produce imunoglobuline (există în
ser cantităţi extrem de mici de IgG, dar celelalte clase sunt absente). In primele 6-12 luni de viaţă,
copiii sunt protejaţi de anticorpi materni: IgG, ce pătrund în circulaţia fătului transplacentar, înainte
de naştere şi IgA, transmise prin colostru şi lapte, după naştere, dar apoi apar infecţii recurente cu
piogeni. Defectul interesează o protein-kinază, Btk (Bruton’s tyrosine kinase), responsabilă, se
pare, de maturarea celulelor pre-B. Există foarte puţine celule B mature în sânge şi în organele
limfoide secundare. Maturarea şi funcţiile limfocitelor T nu sunt afectate.
Deficienţe ale unor clase de Ig. Deficienţa de IgA este cea mai frecventă ID ereditară (1:700 de
indivizi la rasa albă). Manifestările clinice sunt variate. Unii pacienţi sunt perfect normali, alţii
prezintă ocazional infecţii respiratorii şi diaree. Defectul îl reprezintă un blocaj în diferenţierea
limfocitelor B cu receptori de tip IgA în plasmocite.
Se descriu deficienţe ale unor subclase de IgG: IgG2 şi IgG4. Si aceste deficienţe se datorează unor
defecte de diferenţiere finală a limfocitelor în plasmocite.
2. defecte ale limfocitelor T. Pacienţii deficienţi în limfocite T sunt susceptibili la infecţii
oportuniste. Datorită faptului că funcţia limfocitelor B este în cea mai mare parte dependentă de
celulele T, defectele acestora vor produce imunodeficienţe combinate, atât ale imunităţii celulare,
cât şi ale celei umorale. Exemple:
Sindromul DiGeorge apare printr-un defect congenital al organelor ce derivă din arcurile
faringeale 3 şi 4 (timus, glande parotide). Deficienţa este variabilă, în raport cu gradul de afectare a
timusului. Copiii cu acest sindrom prezintă un facies caracteristic: hipertelorism (ochi îndepărtaţi),
urechi jos implantate, scurtarea filtrului nazal. Frecvent, copiii prezintă şi anomalii ale cordului şi
ale aortei.
ID combinată severă (SCID). Copiii cu SCID au foarte puţine sau nu au limfocite T în sânge şi în
ţesuturile limfoide. Timusul nu este populat cu celule precursoare ale LyT şi nu va funcţiona ca
organ limfoid primar. Acest sindrom este mai frecvent la copiii de sex masculin, pentru că 50% din
cazuri apar printr-un defect al unei gene situate pe CRS X ce codează lanţul gc (comun) ce intră în
alcătuirea mai multor receptori pentru citokine: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15; celulele deficiente nu
pot primi semnalele necesare pentru proliferare şi maturare transmise prin aceşti receptori. Restul
cazurilor de SCID sunt produse de defecte ale unor gene situate pe alţi CRS. SCID sunt situaţii
patologice incompatibile cu viaţa; copiii mor in primii 2 ani de viaţă, dacă nu li se face transplant de
măduvă hematogenă.
Ataxia-telangiectazia ereditară. Afecţiunea se caracterizează prin ataxie cerebeloasă progresivă,
malformaţii vasculare (telangiectazii) la nivelul globilor oculari şi al pielii, incidenţă crescută a
tumorilor şi imunodeficienţă T variabilă ca intensitate. Uneori se asociază hipoplazia timică.
Celulele acestor bolnavi sunt foarte sensibile la mutaţii induse de radiaţii ionizante, ceea ce explică
creşterea incidenţei tumorilor maligne odată cu înaintarea în vârstă. Se pare că gena responsabilă de
apariţia acestei afecţiuni codează o proteină implicată în mecanismele de reparare a ADN-ului.
B.defecte ale apărării nespecifice
1. defecte ale sistemului complement. La om au fost evidenţiate deficienţe genetice pentru
aproape toate proteinele componente ale acestui sistem. Aceste deficienţe au două consecinţe:
afectarea imunităţii umorale şi persistenţa complexelor imune. Tipuri:
- deficienţa componentelor căii clasice (C1q, C1r, C1s, C4, C2) determină o susceptibilitate
crescută la boli mediate de complexe imune circulante.
- deficienţele în C3, factor H sau factor I se manifestă prin infecţii recurente cu piogeni.
- deficienţele în componentele căii post-C3 (C5, C6, C7 şi C8) sau deficienţa în factor D
determină susceptibilitate la infecţii cu Neisseria gonorrhoeae şi Neisseria meningitidis.
- deficienţa în C1 inhibitor determină o afecţiune ce se numeşte edem angioneurotic ereditar şi
care se manifestă prin episoade recurente de edem circumscris cu diferite localizări: intestin
(manifestat prin crampe, vărsături), căi aeriene superioare. Defectul duce la activarea necontrolată a
căii clasice, cu clivarea continuă de C2 şi generarea continuă de C2a, fragment vaso-activ, cu rol
pro-inflamator (induce contracţia celulelor endoteliale cu exudarea plasmei).
2. defecte ale fagocitelor:
- boala granulomatoasă cronică (X-linkată) se datorează unor defecte ale sistemului NADPH-
oxidazei; fagocitele sunt incapabile să formeze metaboliţi toxici ai oxigenului, după ingestia
microorganismelor. Patogenii ingeraţi supravieţuiesc în interiorul fagocitelor, ceea ce iniţiază o
reacţie mediată celular, ce va duce la formarea unui granulom
- deficienţe în adeziunea leucocitelor (LAD – leukocyte adhesion deficiencies) se datorează
defectelor integrinelor b, importante în adeziunea şi diapedeza leucocitelor.
- boala Chediak-Higashi constă în infecţii posibil fatale cu piogeni. Se datorează unui defect al
fuziunii lizozomilor cu fagozomii.
- sindromul leucocitelor leneşe se caracterizează printr-un răspuns anormal al neutrofilelor la
stimulii chemotactici.
​Imunodeficienţe secundare – INFECTIA HIV/SIDA. In 1981 au fost descrise primele
cazuri de SIDA, boală care interesa indivizi tineri şi care se caracteriză printr-o susceptibilitate
crescută la infecţii cu patogeni oportunişti (ex. pneumonie cu Pneumocystis carinii ) sau prin
asocierea unor forme agresive de tumori (ex. sarcom Kaposi), manifestări însoţite de o scădere
importantă a numărului de Ly T CD4+. In 1983, agentul responsabil a fost identificat şi numit
virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV – human immunodeficiency virus), un retrovirus
din familia lentivirusurilor. Au fost identificate două tipuri înrudite: HIV-1, care determină cea mai
mare parte a îmbolnăvirilor din întreaga lume şi HIV-2, mai puţin patogenic pentru indivizii umani.
Căi de transmitere a HIV:
- Utilizare de sânge sau derivate de sânge infectat;
- Act sexual neprotejat, în cupluri homo-sau heterosexuale, în care unul din parteneri este infectat;
- Utilizare de instrumentar contaminat;
- Utilizarea în comun a acelor de seringă în grupurile consumatorilor de droguri;
- Transmitere mamă-făt, fie trans-placentar, fie, după naştere, prin lapte.
Structura şi genele HIV
Particula infectantă (virionul) este alcatuită din două molecule identice de ARN, plasate în
interiorul unei capside formată din proteine virale, înconjurată de o anvelopă cu structură bilipidică
derivată din membranele celulelor gazdei, dar care conţine şi proteine membranare codate de
genomul viral.
La nivelul anvelopei sunt exprimate două glicoproteine, gp120 şi gp41, implicate în medierea
intrării virusului în ţintele celulare. Nucleocapsida HIV conţine 4 proteine: p24, p17, p9 si p7.
Organizarea genomului HIV este similară celorlalte retrovirusuri şi include 4 elemente comune:
- genomul HIV este încadrat de secvenţe numite LTR (long terminal repeats), necesare pentru
reglarea integrării virusului în genomul celulei gazdă;
- gena gag codează proteine structurale ale nucleocapsidei virale;
- gena env codează glicoproteinele anvelopei: gp120 şi gp41, necesare pentru infectarea celulelor;
- gena pol codează enzime esenţiale: revers-transcriptaza, integraza, endonucleaza şi proteaze.
In plus faţă de aceste elemente comune tuturor retrovirusurilor, genomul HIV-1 mai conţine cel
puţin 6 gene reglatoare ale replicării virale (vpr, vif, tat, rev, nef si vpu).

Ciclul de viaţă al HIV. Primul pas al infecţiei constă în ataşarea virionului de celula ţintă şi
pătrunderea în interiorul acesteia. HIV infectează celulele T CD4+, dar şi macrofage (sunt CD4+),
preferinţă ce se datorează legării cu mare afinitate a gp120 de moleculele CD4. Interacţiunea nu
este însă suficientă pentru ca virusul să penetreze membrana ţintei. Este necesară intervenţia altor
molecule exprimate normal de celule şi care funcţionează ca receptori pentru chemokine. Acestea
sunt CXCR4 de pe membrana Ly T CD4+ şi a celulelor dendritice şi CCR5 de pe membrana
macrofagelor, a celulelor dendritice şi a Ly T CD4+.
Din momentul în care virionul a intrat în celulă, enzimele din nucleocapsidă se activează şi începe
ciclul reproductiv al HIV. Revers-transcriptaza transcrie ARN-ul viral în ADN​
complementar (cADN), iar integraza mediază integrarea ADN-ului viral în genomul celulei
parazitate. Forma de ADN integrat a HIV se numeşte provirus şi acesta poate rămâne inactiv
transcripţional luni sau ani, perioadă în care se produc cantităţi foarte mici sau nu se produc deloc
proteine virale sau virioni. Virusul poate rămâne latent un timp îndelungat în celule.

Replicarea virusului apare la activarea celulelor parazitate. Acestea iniţiază şi transcripţia

genomului viral, iar ARN polimerazele celulei infectate mediază transcripţia ADN proviral în ARN
viral. Genomul viral nou sintetizat şi proteinele structurale sunt supuse unor procese de maturare
prin clivaj mediat de proteaza virală şi apoi sunt asamblate în particule virale (virioni), care
înmuguresc pe suprafaţa celulei infectate şi apoi se desprind, putând infecta alte celule. HIV se
replică foarte rapid şi acumulează multiple mutaţii pe parcursul infecţiei la acelaşi individ. Apar
astfel, numeroase variante antigenice de HIV în acelaşi individ. Acestea au roluri importante în
eludarea RI şi în rezistenţa la tratament.
Patogenia infecţiei HIV. Evoluţia clinică tipică a infecţiei HIV cuprinde 3 faze: infecţia primară,
perioada de latenţă clinică şi boala clinic aparentă (SIDA). Aceste faze se desfăşoară pe o perioadă
variabilă între 8-10 ani. Infecţia HIV are drept rezultat final alterarea atât a imunităţii specifice, cât
şi a celei nespecifice, cea mai importantă fiind funcţionarea deficitară a imunităţii mediate celular.
Infecţia primară (2-9 săptămâni). Pătrunderea HIV în organism poate fi asimptomatică sau
însoţită de simptome nespecifice: febră, cefalee, mialgii, limfadenopatie generalizată,​
etc. Lipsa de specificitate a manifestărilor clinice face dificil diagnosticul clinic. Diagnosticul
serologic este şi el dificil, deoarece anticorpii anti-gp120, anti-gp24 apar în ser între 2-12 săptămâni
de la infecţia primară, fenomen numit seroconversie. In această perioadă, diagnosticul se poate
pune prin detectarea antigenului p24, detectarea genomului viral prin reacţia de amplificare genică
(PCR) în fluidele sau în celulele infectate, cultivarea virusului. După intrarea în organism, virusul
este transportat în organele limfoide secundare (ganglioni, MALT, splină) unde se replică intens şi
este diseminat în tot sistemul limfatic. In această perioadă, poate fi detectat în sânge şi în LCR şi
induce scăderea marcată a Ly T CD4+. Viremia acută induce RI. Precoce sunt activate Ly T CD8+
(CTL) şi abia apoi apare seroconversia (apar anticorpi anti-antigene virale). Răspunsul CTL pare să
fie cel mai important în controlul viremiei, reuşind să determine scăderea dramatică a nivelului
seric al virusului şi creşterea numărul Ly T CD4+, fără însă, să se mai atingă numărul normal al
3 3
acestora (800/mm faţă de normalul de 1000-1200/mm ). Deşi RI faţă de HIV se instalează precoce
şi reuşeşte să controleze viremia iniţială, eliminarea sa nu este completă, el persistând în organele
limfoide secundare, sedii importante de replicare continuă a virusului şi de infectare continuă a noi
Ly T CD4+ şi macrofage. Macrofagele sunt relativ rezistente la distrugerea de către virus, de aceea
ele reprezintă un rezervor major de virusuri.
Faza de latenţă clinică (poate dura în medie 10 ani). In această fază, virusul extracelular este
absent din fluidele corporale şi din Ly T CD4+ din sângele periferic. Totuşi infecţia progresează, cu
creşterea numărului de celule infectate. Clinic, bolnavii prezintă limfadenopatie generalizată, dar SI
este competent faţă de majoritatea agenţilor infecţioşi. Spre finalul acestei faze, unii bolnavi pot
dezvolta un grup de simptome, numite ARC (AIDS-related complex): febră, transpiraţii nocturne,
scădere ponderală, diaree, limfadenopatie generalizată, erupţii cutanate. Caracteristică perioadei de
latenţă este scăderea progresivă a numărului de Ly T CD4+. Mecanismele responsabile de depleţia
celulelor T CD4+ sunt controversate; se descriu mecanisme directe şi indirecte. Se pare că virusul
poate ucide celula parazitată direct, prin liză osmotică sau prin interferarea cu sinteza proteică
proprie. Mecanismele indirecte se refera la Ly T citotoxice ce ucid celulele infectate.
Boala clinic aparentă (SIDA). Când numărul de limfocite T CD4+ scade sub un nivel critic
Boala clinic aparentă (SIDA). Când numărul de limfocite T CD4+ scade sub un nivel critic
3
(<200/mm ) apare creşterea dramatică a replicării virale şi a viremiei. Se intensifică progresiv
susceptibilitatea la infecţii şi neoplazii, manifestări clinice caracteristice SIDA: infecţii cu patogeni
oportunişti (candidoze, pneumonie cu Pneumocystis carinii, infecţii cu virus citomegalic,
Mycobacterium tuberculosis, zona zoster), neoplazii (sarcom Kaposi, limfoame) şi degenerarea
SNC (encefalopatia progresivă din SIDA, demenţă).
Excepţii:
- non-progresorii de lungă durată: persoane infectate, cu viremie absentă sau redusă, nivele
normale circulante de Ly T CD4+, CTL şi seroconversie prezente şi la care boala nu progresează;
- rezistenţi la infecţie: posibil datorită unor defecte genetice ale receptorilor pentru chemokine;
- seronegativii expuşi: prezintă CTL şi Ly Th1 specifice HIV, dovada contactului cu virusul.​

Tratamentul ţinteşte blocarea ciclului de viaţă viral în câteva puncte cheie. Se utilizează
medicamente care interferă cu revers-transcripţia ARN-ului viral în ADNc (analogi de nucleozide-
zidovudina), blocanţi ai integrării genomului viral în genomul celulei parazitate (inhibitori ai
integrazei virale) şi inhibitori de protează, ce blochează maturarea proteinelor virale şi formarea
virionilor.
Aspecte clinice si imunologice in parodontite

Parodontitele sunt o familie de boli inflamatorii inrudite, care afecteaza osul alveolar, ligamentele
periodontale si tesuturile moi din jurul dintelui, reprezentand cauza majora a pierderii dintilor la
adult. Desi au etiologie bacteriana, numerosi factori ai gazdei par sa fie implicati in susceptibilitatea
la aceste tipuri de infectii, in initierea si in evolutia lor. Unele forme de parodontite sunt manifestari
ale unor anormalitati in functionarea SI sau ale unor boli sistemice (ex. diabetul zaharat).
Caracteristici ale parodontitelor. Semnul precoce al parodontitei este inflamatia acuta a gingiei
din jurul coletului dintilor. In acest stadiu, boala este numita gingivita si este cauzata de acumularea
placii microbiene pe suprafata dintilor, la nivelul marginii gingivale. Prezenta microorganismelor
din compozitia placii bacteriene determina dezvoltarea unei reactii inflamatorii acute, caracterizata
de activarea SC si acumularea unui infiltrat celular dominat de neutrofile. Boala, in acest stadiu, are
caracter reversibil si poate fi urmata de vindecare si cicatrizare.
Cand procesul inflamator se extinde de la suprafata tisulara catre regiunile mai profunde, afectand
osul alveolar si ligamentele periodontale, boala se numeste parodontita. Toate formele de
parodontite sunt infectii, cauzate de anumite specii bacteriene, majoritatea gram-negative,
anaerobe, cum sunt Actinobacillus Actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis,
Bacteroides forsythus, etc.
Bacteriile patogene colonizeaza, cresc si se extind de-a lungul interfetei dintre suprafata radacinilor
dintelui si tesuturile implicate in atasarea acestora in osul alveolar. Bacteriile si produsii lor initiaza
si mentin un proces inflamator cronic si distructiv. Infiltratul dominat de neutrofile, caracteristic
inflamatiei acute din gingivita, este inlocuit de un infiltrat dominat de limfocite (in special Ly T
CD4+), de macrofage (ce functioneaza, probabil ca APC-uri, dar care sunt si celule efector ce
elibereaza enzime litice) si de rare plasmocite. Ulterior, plasmocitele se acumuleaza in numar mare
in situsul inflamator, in special plasmocite ce secreta IgA. In paralel, santul dento-gingival se
adanceste, colagenul implicat in atasarea dintelui se degradeaza si vor apare pungile parodontale. In
leziunile avansate, infiltratul celular este polimorf, se produce distructia colagenului aparatului
ligamentar, apar leziuni ulcerative la nivelul pungilor parodontale, modificari degenerative ale
keratinocitelor, toate cu progresie catre apexul dintelui. Caracteristic pentru leziunea avansata este
aparitia fenomenului de osteoliza si resorbtia osului alveolar.
Semnele ce permit diagnosticul parodontitelor includ prezenta placii bacteriene, semne de
inflamatie acuta sau cronica a tesuturilor gingivale, sangerari spontane sau provocate, formarea
pungilor parodontale, aparitia unui exudat in jurul coletului dentar, detasarea tesuturilor gingivale
de pe radacinile dintilor, mobilitate a dintilor. Fenomenele distructive din parodontite nu evolueaza
intr-un ritm constant, progresia este in general episodica, cu perioade de exacerbare si perioade de
repaus. Boala este in general nedureroasa, cel putin pana in stadiile avansate.
Tipuri clinice de parodontite
Au fost descrise mai multe forme de parodontite, care difera intre ele prin etiologie, istoria naturala,
progresie si raspunsul la terapie. Academia Americana de Parodontologie recunoaste urmatoarele
forme de parodontite:
1. Parodontita adultului. Reprezinta forma cea mai frecventa, apare dupa varsta de 35 de ani, este
frecvent generalizata, afectand mai multi dinti, in special molarii si incisivii. Pattern-ul de distructie
este in general bilateral, simetric. Tesuturile gingivale prezinta semne de inflamatie cronica si pot fi
subtiate si fibrotice. Pungile parodontale sunt situsuri active, ocupate de o microflora complexa.
2. Parodontita cu debut precoce:
A). P. prepuberala. Poate evolua in forma localizata sau generalizata. Forma generalizata este

extrem de distructiva si rapid progresiva. Distrugerea osului alveolar apare si se produce foarte
rapid, astfel incat, pierderea dentitiei primare poate apare in primii 2-3 ani de viata. Biopsia
tesuturilor gingivale evidentiaza absenta PMN-urilor si un infiltrat dens de limfocite, in care
predomina plasmocitele. Forma generalizata se asociaza la copiii mici cu sindromul LAD
(leukocytes adhesion deficiency syndrome). Forma localizata se asociaza frecvent cu deficiente in
chemotaxia PMN.
B). P. juvenila. Se descriu o forma localizata si una generalizata. Debuteaza frecvent in perioada
peri-puberala. Leziunile pot progresa rapid imediat dupa debut, dar distructia tisulara poate sa nu
apara. Multi pacienti prezinta titruri serice crescute de anticorpi specifici pentru determinanti
antigenici ai A. Actinomycetemcomitans, sugerand ca aceasta bacterie este agentul etiologic.
Aproximatic 75% din pacienti prezinta anormalitati in chemotaxia PMN-urilor.
C). P. rapid progresiva. Debuteaza frecvent in jurul varstei de 20 de ani., desi s-au descris si
cazuri cu debut in perioada pubertate-35 de ani. Progresia bolii poate fi extrem de rapida, distructia
osului alveolar producandu-se in 2-3 luni si interesand 30-40% din acesta. In timpul perioadei de
progresie, gingia prezinta semne de inflamatie acuta, exudat in pungile parodontale si se poate
asocia cu semne generale: stare de rau, scadere ponderala, inapetenta. Dupa episoade de progresie,
boala poate deveni inaparenta. Porphyromonas gingivalis pare sa fie implicat in aceasta forma de
parodontita si multi pacienti prezinta deficiente in chemotaxia PMN si a monocitelor.
3. Parodontita asociata unor boli sistemice. Multe afectiuni sistemice par sa predispuna indivizii
la diverse forme de parodontite. Printre ele amintim: diabetul zaharat insulino-dependent, forme
variate de neutropenie, imunodeficiente primare si secundare (infectia HIV).
4. Parodontita ulcero-necrotica. Este o forma rara de parodontita, precedata de gingivita acuta
ulcero-necrotica.
5. Parodontita refractara. Se descrie un procent mic de pacienti a caror parodontite nu raspund la
terapie.

Aspecte imunologice in parodontite [KV Arun, A. Talwar, TSS Kumar. T-helper cells in the
etiopathogenesis of periodontal disease: A mini review. Journal of Indian Society of Periodontology
2011; 15(1):4-1].
Ca urmare a unei tot mai bune intelegeri a functiilor exercitate de Ly T, tot mai multi imunologi par
sa accepte implicarea lor atat in mentinerea homeostaziei tesuturilor periodontale, cat si in
modularea raspunsurilor de tip inflamator si in medierea pierderii osoase asociate bolii parodontale.
Studiile imunologice efectuate pana in prezent au evidentiat o serie de mecanisme implicate in
patogenia si in evolutia parodontitelor.
Multi dintre pacientii cu parodontite juvenile si rapid progresive dezvolta in prezenta placii
bacteriene un RI umoral, manifestat, in special, prin secretie de IgG2, o subclasa considerata relativ
ineficienta in opsonizare si in potentarea fagocitozei bacteriilor. Acest RI ineficient ar putea fi
explicat de aparitia unui dezechilibru in balanta Th1/Th2, in favoarea raspunsului efectorilor de tip
Th2, care, prin citokinele pe care le secreta (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), favorizeaza imunitatea
umorala, ineficienta fata de bacteriile gram-negative implicate in etiologia parodontitelor.
Acest model simplu al balantei Th1/Th2, acceptat in ultimii ani, nu reuseste sa explice o serie de
observatii evidentiate de o multitudine de studii. Cel putin o parte din deficientele modelului clasic
Th1/Th2 ar putea fi explicata prin interventia unui alt subset de Ly T, numite Th17.
Celulele au fost identificate ca fenotip separat de celelalte limfocite T, iar citokina definitorie a
acestui subtip de celule este IL-17A (secreta, de asemenea, IL-21 si IL-22). Th17 pare sa intervina
in apararea fata de o serie de patogeni extracelulari; secreta cantitati crescute de CXCL8 (IL-8),
factor chemotactic pentru neutrofile, intervenind in aceasta maniera in recrutarea si acumularea
PMN in situsurile inflamatorii.
Prezenta citokinelor pro-inflamatorii IL-6 si IL-1, dar si a TGF-β (transforming growth factor) in
tesutul gingival inflamat reprezinta conditia necesara diferentierii Th0 in Th17 si unele studii au
demonstrat localizarea Th17 in tesuturile periodontale si prezenta IL-17 in lichidul crevicular
(rezultate contradictorii). Se pare ca Porphyromonas gingivalis induce activarea Th17 si secretia de
IL-17 care, mai departe, stimuleaza la nivelul celulelor epiteliale, endoteliale si a fibroblastelor
sinteza de IL-6 (citokina pro-inflamatorie) si IL-8 (factor chemotactic pentru PMN). Mai mult, IL-
17 pare sa influenteze resorbtia osoasa mediata de osteoclaste prin inducerea expresiei RANKL
(ligandul receptorului activator al factorului nuclear de transcriptie NF-kB), proteina apartinand
familiei TNF, modulator al apoptozei, implicata in controlul regenerarii si in remodelarea osoasa.
Celulele T reglatoare (Treg) sunt LyT CD4+, surse importante de citokine supresoare ca TGF-β si
IL-10. Sunt implicate in reglarea RI si joaca un rol critic in mentinerea tolerantei la self, dar si in
modularea tolerantei periferice. Sunt clasificate in naturale (Treg) si adaptative (Tr1 si Th3).
In prezent, datele legate de interventia Treg in leziunile periodontale sunt controversate. Exista o
ipoteza interesanta legata de o balanta Th17/Treg. Astfel, leziunile progresive din boala
parodontala, asociate cu o productie excesiva de citokine pro-inflamatorii, s-ar asocia cu un raspuns
dominat de celulele Th17, in timp ce leziunile stabile, caracterizate de repararea matricii
extracelulare, indusa de TGF-β, s-ar asocia, mai degraba, cu Treg.
Unii autori au evidentiat capacitatea unor bacterii anaerobe de a induce apoptoza in efectorii SI,
mecanism prin care aceste microorganisme se sustrag RI.
Pare evidenta asocierea bacteriilor gram-negative cu infectiile orale cronice. Profilul citokinic, mai
degraba inhibitor, indus de aceste microorganisme ar putea reprezenta un adevarat avantaj selectiv,
permitandu-le acestora sa evite dezvoltarea unei aparari eficiente. In acest fel, ei pot supravietui in
situsurile inflamatorii perioade indelungate. Raspunsurile inflamatorii asociate infectiilor cu aceste
bacterii sunt cronice, trenante si local distructive. In bolile parodontale, inflamatia cronica se
insoteste de efecte secundare nedorite, cum sunt afectarea osului alveolar, a ligamentului parodontal
si a tesuturilor moi adiacente.

Caria dentara
Este una dintre cele mai frecvente afectiuni, interesand aproape 95% din populatia umana din tarile
dezvoltate. Poate fi definita ca o distructie localizata a tesutului dintelui indusa de bacterii.
Dizolvarea cristalelor de hidroxiapatita precede pierderea componentelor organice ale smaltului si
ale dentinei. Demineralizarea pare sa fie cauzata de acizii ce rezulta din fermentatia bacteriana a
carbohidratilor din alimentatie. Suprafata dintelui este afectata diferit: sunt mai frecvent afectate
ariile ce nu pot fi curatate eficient cum sunt fisurile si spatiile dintre dinti. Leziunea cauzata de carie
este ireversibila.
Agenti etiologici. In populatia umana, asocierea cea mai importanta a cariei este cu streptococii
orali (ex. Streptococcus mutans), dar si diferiti lactobacili sau specii de Actinomyces par sa fie
implicati in etiologia cariei.
Mecanisme de aparare anti-carie. Cavitatea bucala reprezinta unul din sediile cele mai incarcate
cu bacterii, iar reactiile de aparare si de control ale gazdei cuprind intreaga activitate antimicrobiana
nespecifica si specifica.
Lactoferina, lizozimul, peroxidaza salivara, diferite glicoproteine cu rol aglutinant (aglutinine),
leucotaxina salivara sunt prezente in cantitati constante in saliva, asigurand mijloacele apararii
nespecifice. Unii din acesti factori, chiar daca nu au memorie imunologica si nu sunt subiectul
stimularii specifice pot interactiona cu imunoglobulinele salivare, sustinandu-se reciproc in
activitatea antimicrobiana.
Apararea antibacteriana specifica este asigurata de activitatea sistemului imun oral reprezentat in
cea mai mare parte de anticorpii salivari proveniti din glandele salivare si din tesutul limfoid asociat
mucoaselor, reprezentati de imunoglobulina A secretorie (IgA-s) si, in mai mica masura, de
anticorpii serici prezenti in lichidul crevicular, proveniti prin transudare din ser (IgM, IgG si IgA).
Majoritatea studiilor au demonstrat ca patogenitatea bacteriilor cariogene (S. mutans, S. sobrinus)
este modulata si controlata de anticorpii salivari, intre care IgA este izotipul major. La nivelul
coletului, pe lângă salivă există lichidul sau fluidul crevicular care conţine IgG, IgA, IgM şi
componente ale sistemului complement care provin din circulatie si a căror concentraţie creşte în
cazul unei inflamaţii gingivale sau parodontale. IgA-secretorie (IgA-s) se prezintă numai sub
formă dimerică, ca produs al plasmocitelor din glandele salivare. Transportul dimerilor de
imunoglobulina A din tesut in secretii presupune traversarea epiteliului care acopera mucoasele.
Dimerii secretati de plasmocite interactioneaza cu un receptor glicoproteic, exprimat la polul latero-
bazal al celulelor epiteliale, numit Poli-Ig-receptor (Poli-IgR). Intregul complex este internalizat si
transportat intr-o vacuola spre polul apical al celulei epiteliale. Receptorul Poli-Ig este clivat
enzimatic in doua fragmente, unul, mai mic, care ramane fixat pe celula epiteliala si unul mai mare,
care ramane atasat dimerului IgA, cu care va fi eliberat in secretii. Acest fragment se numeste
componenta secretorie (CS), este un polipeptid cu o greutate moleculara de 70 kD si conferă o
rezistenţă superioară IgA-s la acţiunea enzimelor proteolitice prezente în mediul oral.
S-au identificat două subclase de IgA: IgA1 şi IgA2. În secretii, IgA1 reprezintă 50–74% din totalul
IgA (în comparaţie cu 90% în ser) şi, spre deosebire de IgA2, este labilă la acţiunea unor enzime
bacteriene, numite IgA1-proteaze, secretate de S. mitior, S. sanguis, grupul Bacteroides, etc.
Sistemul imun oral are un rol bine definit în asigurarea rezistenţei gazdei la carie, pacienţii cu o
apărare specifică deficitară sau chiar absentă, reprezentând un grup cu risc cariogen mare. Chiar
dacă maladia carioasă este de natură infecţioasă, nu putem stabili totusi exact rolul factorilor
antibacterieni în apărarea gazdei, deoarece aceasta este determinată sau reglată şi de alţi parametri:
compoziţia polimicrobiană şi metabolismul diferit al plăcii bacteriene în funcţie de vârstă,
capacitatea tampon a mediului salivar, tipul şi frecvenţa aportului de zahăr, proprietăţile fizico-
chimice ale suprafeţei dure dentare.
Tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT) reprezinta sursa majora de anticorpi capabili de a
anihila unele caractere patogene ale bacteriilor cariogene. Acest sistem este reprezentat, pe de o
parte, de limfocite T si B, plasmocite si, pe de alta parte, de celule dendritice, macrofage si celule
epiteliale specializate (M), care impanzesc mucoasele si glandele exocrine si sunt capabile sa preia
antigenele, sa le proceseze si sa le prezinte limfocitelor T, functionand ca APC-uri - celule
prezentatoare de antigen. La aceste componente se adauga ganglionii limfatici regionali, situsurile
majore de activare specifica si de generare a raspunsurilor imune.
Rezultatele a numeroase studii sustin faptul ca protectia imuna anti-cariogena, prin anularea sau
blocarea factorilor de virulenta, are drept consecinta inhibarea colonizarii suprafetelor dentare cu
microorganisme cariogene. Formarea placii bacteriene reprezinta un fenomen ordonat, cu o stricta
etapizare, ce depinde in mare masura de capacitatea componentelor ei odontopatogene de a adera pe
suprafetele existente la acest nivel. Adeziunea microbiana la pelicula dobindita (succesiunea
primara) si la coloniile bacteriene organizate anterior (succesiunea secundara) se gaseste sub
controlul unor factori si a unor mecanisme independente sau dependente de glucoza.
Streptococcus mutans adera pe diferite substraturi biologice cu ajutorul unor structuri de suprafata
celulara, cum sunt adezinele.
Pentru serotipul C al streptococului mutans, au fost identificate si purificate 2 proteine de la nivelul
peretelui bacterian. Cel mai mare dintre aceste antigene, a putut fi separat in 2 componente
antigenice si a fost denumit AgI/II (B sau PL). Cel mai mic a fost denumit 3 sau A. IgA-s, prin
interactiunea cu antigenele membranare bacteriene, blocheaza capacitatea acestora de a adera la
placa bacteriana, inhiband, in acest fel, una din etapele cheie in aparitia cariei dentare. De
asemenea, s-a demonstrat ca interactiunea IgA-s cu molecule exprimate pe membrana patogenilor
induce modificari importante in proprietatile fizico-chimice ale microorganismelor. De exemplu,
cresterea hidrofiliei bacteriene creste posibilitatea ca celulele bacteriene sa aglutineze sau sa
formeze conglomerate sub actiunea mucusului salivar, agregate care sunt mult mai rapid eliminate
din cavitatea bucala printr-o rata fiziologica de clearence.
O serie de studii au evidentiat ca IgA-s este izotipul major de anticorp care inhiba aderenta
microbiana in cavitatea bucala. Studiile in vitro au demonstrat ca Ac serici anti-AgI/II inhiba
adeziunea S. mutans la pelicula dobandita, iar IgA-s a fost mai eficienta in aceasta actiune decat
IgG. In vitro, anticorpii anti-AgI/II au inhibat interactiunile adezive dintre S. mutans si alti microbi
ce colonizeaza placa bacteriana.
In ceea ce priveste faza acumularii microorganismelor in placa bacteriana, dependenta de glucoza si
zaharoza si activitatea lor metabolica, in special producerea de acid, mentionam ca IgA salivara s-a
dovedit activa si eficienta in inhibarea functiile unor enzime (glicozil-transferaze: GTF-aze) prin
blocarea portiunii catalitice sau a aceleia care leaga glucanii sau chiar in provocarea unor modificari
conformationale la nivelul enzimelor, ceea ce duce, in final, la scaderea sintezei de glucan.
Inhibarea acestui produs - substratul odonto-patogen al placii bacteriene - va inhiba activitatea
cariogena bacteriana.
Formarea unei placi bacteriene groase si impermeabile – cu continut bogat in glucan - favorizeaza
adeziunea cu predilectie a S. mutans prin fenomenul de succesiune secundara. Aceasta afinitate
specifica pentrul substratul glucanic se explica prin sinteza de catre acest tip de microorganism a
unei proteine ce leaga glucanii (GBP – glucan-binding protein). Anticorpii salivari anti-GBP s-au
dovedit eficienti in a asigura suplimentar un mediu carioprotectiv.
In ceea ce priveste mecanismele protective exercitate de anticorpii serici s-a demonstrat ca IgG pot
functiona ca opsonine, facilitand fagocitoza bacteriana. De asemenea, complexele imune Ag-Ac
formate cu participarea IgG pot activa sistemul complement, ceea ce duce la liza tintelor celulare si
la medierea unei reactii inflamatorii eficiente. Se presupune ca acest mecanism se manifesta in
special in zonele cervicale ale dintilor, acolo unde suprafetele dentare sunt scaldate de fluidul
crevicular, in care anticorpii serici sunt prezenti in cantitati semnificative.
Recent, in canaliculele dentinare au fost puse in evidenta IgG serice ce provin din capilarele
pulpare. Teoretic, producerea IgG sau a altor anticorpi serici specifici fata de unii factori de
virulenta bacterieni (AgI/II, GTF) pot constitui o bariera in calea invaziei bacteriene in canaliculele
dentinare, moduland rezistenta tesuturilor gazdei la atacul cariogen.
Anticorpii serici au multiple actiuni protective care pot fi sintetizate astfel:
​-inhiba aderenta bacteriana prin:
​-blocarea moleculelor de adeziune;
​-aglutinarea bacteriilor;
​-inhiba enzimele bacteriene;
​-bacterioliza;
​-chemotactism si opsonizare a bacteriilor;
​-inducerea inflamatiei in tesuturile gingivale, asigurand o permeabilitate si penetrabilitate
crescuta a suprafetei tisulare.