UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CRAIOVA

TEZA DE DOCTORAT

ADENOMIOZA. PARTICULARITATI ETIOPATOGENICE,

DIAGNOSTICE SI TERAPEUTICE.

REZUMAT

Coordonator Stiintific:

Prof. Univ. Dr. Braila B. Mihai

Doctorand:

Dr. Popescu Cristian – Ioan

Craiova 2010
 Cuvinte cheie:
Adenomioza, blastem mullerian, metroragie, histerectomie.

Partea generala

Capitolul 1
Embriogeneza aparatului genital

Diferentierea sexuala este un proces complex ce implica participarea mai multor gene,
unele dintre ele autosomale. Cheia dimorfismului sexual este cromozomul Y, care contine pe
bratul sau scurt (Yp11) gena determinanta a sexului – SRY. Proteina a carei productie este
codata de aceasta gena este un factor de transcriptie care initiaza o cascada de evenimente ce vor
determina evolutia organelor sexuale rudimentare. Denumita TDF (testis – determining factor),
aceasta declanseaza dezvoltarea de tip masculin; in absenta sa dezvoltarea se va indrepta catre un
fenotip feminin.

Ovarul
La embrionii feminini cu set cromozomial 44XX, cordoanele sexuale primitive se
disociaza in cuiburi celulare. Aceste cuiburi continand grupuri de celule germinale primitive
ocupa partea medulara a ovarului. Mai tarziu ele involueaza si sunt inlocuite de o stroma
vasculara care va forma medulara ovarului. Epiteliul de suprafata al gonadei feminine, spre
deosebire de cel masculin, continua sa prolifereze. In saptamana a 7-a da nastere celei de-a doua
generatii de cordoane, cordoanele corticale, care penetreaza mezenchimul subiacent, dar raman
totusi aproape de suprafata. In luna a 4-a aceste cordoane se sparg in cuiburi celulare izolate,
fiecare dintre ele inconjurand una sau mai multe celule germinale primitive. Celulele germinale
se vor dezvolta in ovogonii, iar celulele epiteliale inconjuratoare, derivate din celulele epiteliului
de suprafata, vor forma celulele foliculare.
Ductele genitale
Stadiul indiferent
Initial, atat embrionii masculini cat si cei feminini au doua perechi de ducte genitale:
ductele mezonefrice (wolffiene) si ductele paramezonefrice (mulleriene). Ductul paramezonefric
ia nastere ca o invaginare longitudinala a epiteliului de pe suprafata anterolaterala a crestei
genitale. Cranial, ductul se deschide in cavitatea abdominala cu o structura de forma unei palnii.
Caudal, la inceput merge lateral de ductul mezonefric, apoi il incruciseaza ventral si se indreapta
mediocaudal. Pe linia mediana ajunge in contact intim cu ductul paramezonefric controlateral.

1
Cele doua ducte sunt initial separate de un sept , dar mai tarziu fuzioneaza pentru a forma canalul
uterin. Varful caudal al ductelor paramezonefrice unite protruzioneaza in peretele posterior al
sinusului urogenital, unde determina o mica umflatura, tuberculul paramezonefric sau mullerian.
Ductele mezonefrice se deschid in sinusul urogenital de ambele parti ale tuberculului mullerian.
Reglarea moleculara a dezvoltarii ductelor genitale
In 1973 Alfred Jost[1] a efectuat o serie eleganta de experimente clinice care au
demonstrat rolul major al testiculului in diferentierea sexuala masculina, dupa cum urmeaza:
 Castrarea embrionilor de soarece inainte de diferentierea gonadei primitive a dus la
produsi de conceptie cu fenotip feminin, cu organe genitale interne si externe feminine.
 Castrarea inainte de diferentierea gonadei primitive, urmata de implantarea unilaterala a
unui testicul a determinat dezvoltarea unui fenotip masculin cu organele genitale externe
masculine si cu dezvoltarea pe partea implantului a epididimului, vaselor deferente si a
veziculelor seminale, in timp ce pe partea opusa implantarii, ductul mullerian nu a
regresat, transformandu-se in corn uterin si trompa.
 Un implant cu androgeni plasat pe partea gonadei extirpate a dus la masculinizarea
organelor genitale externe, dezvoltarea ductului wolffian de partea implantului, dar si la
regresia ductului mullerian.
Explicatia moderna a acestor experimente clinice este urmatoarea:
SRY contine un factor de transcriptie care dirijeaza dezvoltarea testiculului. Acesta pare
sa actioneze concomitent cu gena autosomala SOX9, un regulator de transcriptie care de
asemenea induce diferentierea testiculara. Se stie in prezent ca SOX9 se leaga de regiunea
promotoare a genei responsabile de sinteza hormonului antimullerian (AMH; denumit si
substanta inhibitorie mulleriana sau MIS) si probabil regleaza expresia acestei gene[2].
Initial SRY si/sau SOX9 determina testiculul sa secrete FGF9, care actioneaza ca un
factor chemotactic ce determina tubulii din ductul mezonefric sa penetreze creasta genitala. Fara
penetrarea acestor tubuli, diferentierea testiculului nu va continua. Apoi SRY, fie direct, fie
indirect, prin SOX9 regleaza productia factorului de steroidogeneza 1 (SF1), care stimuleaza
diferentierea celulelor Sertoli si Leydig. SF1 impreuna cu SOX9 creste concentratia de AMH,
determinand regresia ductelor paramezonefrice (mulleriene).
In celulele Leydig, SF1 regleaza genele pentru enzimele care sintetizeaza testosteronul.
Testosteronul intra in tesuturile tinta unde ramane ca atare sau este convertit in dihidrotestosteron
de 5α-reductaza. Testosteronul si dihidrotestosteronul se leaga de un receptor intracelular de
mare afinitate si acest complex hormon-receptor este transportat in nucleu, unde se leaga de
ADN si regleaza transcriptia unor gene specifice si a produsilor proteici corespunzatori acestora.
Complexele testosteron-receptor mediaza virilizarea ductelor mezonefrice pentru a se
transforma in vas deferens, vezicule seminale, ducte eferente si epididim. Complexele
dihidrotestosteron-receptor moduleaza diferentierea organelor genitale externe.

2
 Gena determinanta pentru ovar este WNT4. Aceasta gena regleaza sinteza DAX1, din
familia de receptori hormonali nucleari, care inhiba functia SOX9. In plus, WNT4 regleaza
expresia altor gene responsabile pentru diferentierea ovariana, dar aceste gene-tinta nu au fost
inca identificate. Una dintre acestea ar putea fi TAF II 105, al carui produs proteic este o
subunitate pentru TATA din ARN-polimeraza celulelor foliculului ovarian. Femelele de soarece
care nu sintetizeaza aceasta subunitate nu isi dezvolta ovarele.
Estrogenii sunt de asemenea implicati in diferentierea sexuala si sub influenta lor ductele
paramezonefrice (mulleriene) sunt stimulate sa formeze trompele, uterul, colul si vaginul
superior. In plus, extrogenii actioneaza asupra organelor genitale externe in stadiul indiferent in
sensul formarii labiilor mari, labiilor mici, clitorisului si vaginului inferior.
Ductele genitale la femeie
La embrionul de sex feminin ductele paramezonefrice se dezvolta in ducte genitale
principale. Initial, se recunosc 3 portiuni pentru fiecare duct:
a) Portiunea craniala, verticala, care se deschide in cavitatea abdominala;
b) Portiunea orizontala, care incruciseaza ductul mezonefric;
c) Portiunea caudala, verticala, care fuzioneaza cu ductul contralateral.
Odata cu coborarea ovarului, primele 2 portiuni se transforma in trompe uterine si
portiunile caudale, fuzionate, formeaza canalul uterin.
In timp ce portiunea a doua a ductelor paramezonefrice se deplaseaza mediocaudal, crestele
urogenitale ajung intr-un plan transversal. Dupa ce ductele fuzioneaza pe linia mediana se
delimiteaza o mare plica transversala in pelvis. Aceasta plica ce se intinde de la peretii laterali ai
pelvisului la ductele paramezonefrice fuzionate, va deveni ligamentul larg al uterului. Trompele
uterine se afla la marginea sa superioara, iar ovarele pe fata sa posterioara. Uterul si ligamentele
largi divid cavitatea pelvina in punga uterorectala si punga uterovezicala.
Ductele paramezonefrice fuzionate dau nastere corpului uterin si colului. Uterul este
inconjurat de un strat mezenchimal, care va forma tunica musculara, miometrul si invelisul sau
peritoneal, perimetrul.

Vaginul
La scurt timp dupa ce varful solid al ductelor paramezonefrice atinge sinusul urogenital
apar 2 evaginari solide in partea pelvina a sinusului. Aceste evaginari – bulbii sinovaginali,
prolifereaza si formeaza placa vaginala. Proliferarea continua la capatul cranial al placii,
crescand distanta dintre uter si sinusul urogenital. In luna a V-a placa vaginala este in intregime
canalizata. Expansiunea vaginala in forma de aripi din jurul colului – fornixul vaginal, este de
origine paramezonefrica. Astfel, vaginul are origine dubla, portiunea superioara deriva din
canalul uterin, iar portiunile inferioare din sinusul urogenital.

3
 Lumenul vaginului ramane separat de cel al sinusului urogenital printr-o lama subtire de
tesut, himenul, care este constituit din tesutul epitelial al sinusului asezat pe un strat subtire de
celule vaginale. De obicei apare un mic orificiu himenal in cursul perioadei perinatale.
La femeia adulta se pot observa cateva ramasite ale tubilor excretori craniali si caudali in
mezoovar, unde formeaza epooforon si paraooforon. Ductul mezonefric dispare, cu exceptia unei
mici portiuni craniale inclusa in epooforon si uneori a unei mici portiuni caudale care poate fi
descoperita in peretele uterului sau vaginului si care in viata adulta poate forma chistele Gartner.
Anomaliile in formarea si fuziunea canalelor mulleriene pot determina o varietate de
anomalii ale uterului si vaginului. Relatia de vecinatate in timpul dezvoltarii cu canalele
wolffiene explica frecventa ridicata a asocierii dintre malformatiile aparatului genital feminin si
cele ale tractului urinar. Lipsa de dezvoltare a unui canal mullerian este adesea insotita de lipsa
dezvoltarii mugurelui simetric de la capatul caudal al canalului Wolff. Rinichiul in intregime
poate fi absent de partea ipsilaterala ageneziei ductului mullerian.
In functie de momentul in care actioneaza agentul teratogen, unitatile renale pot fi absente,
fuzionate sau cu localizari neobisnuite in pelvis. Ureterele pot fi duplicate sau se pot deschide in
locuri neobisnuite, cum ar fi vaginul sau uterul. Jones si Rock[3] au subliniat faptul ca absenta
fuziunii laterale a ductelor mulleriene cu obstructie unilaterala se asociaza adesea cu absenta
rinichiului de partea obstructiei. Obstructia bilaterala nu se observa in clinica deoarece probabil
se asociaza cu agenezia renala bilaterala, conditie ce nu permite dezvoltarea embrionului si
nasterea unui fat viu. Dupa Thompson si Lynn[4], 40% din femeile cu absenta congenitala a unui
rinichi prezinta si malformatii genitale asociate. O multime de cercetari au fost intreprinse cu
scopul de a determina o implicatie genetica in aparitia si dezvoltarea anomaliilor ductelor
mulleriene. Singura concluzie ce se poate trage in prezent este ca mecanismul major de
transmisie genetica poate fi doar poligenic sau multifactorial. Nu exista informatii asupra
numarului si locatiei cromozomiale a genei responsabile.

4
 Capitolul 2
Endometrioza. Etiopatogenie. Diagnostic. Strategie terapeutica.

Endometrioza[5,6] este o afectiune caracterizata de prezenta ectopica a tesutului

endometrial (glande si stroma). Evolutia sa progresiva ridica mari probleme atat bolnavei cat si
medicului curant.
Dupa localizarea tesutului endometrial ectopic, endometrioza se imparte in:
 endometrioza interna sau adenomioza, localizata intramiometrial
 endometrioza externa, cu localizare in afara cavitatii uterine, ce poate fi:
 intraperitoneala
 cu localizare genitala (trompe, ovar, ligamente largi, ligamente uterosacrate)
 cu localizare extragenitala (rect, vezica urinara, anse ileale, jejunale, cec,
apendice, colon, epiploon, peritoneu)
 extraperitoneala
 cu localizare genitala (col, vagin, vulva, spatiu rectovaginal, tesut
pelvisubperitoneal, cicatrice perineala)
 cu localizare extragenitala (regiunea inghino-crurala, ganglioni limfatici
regionali si juxta-regionali, perete abdominal, ombilic, membre, diafragm,
plaman, pleura)

Prevalenta
Frecventa reala este probabil mai mare, deoarece exista endometrioza asimptomatica, ce
nu poate fi descoperita decat cu ocazia unei celioscopii. Adenomioza poate fi o descoperire
intamplatoare pe 15 – 20% din piesele de histerectomie efectuata cu alta indicatie[9].
Endometrioza este, de obicei, apanajul femeilor de varsta reproductiva, dar a fost
raportata si la adolescente si la femei in postmenopauza cu tratament hormonal de substitutie.
Polloson raporteaza o frecventa de 10% si Varangot de 9% dintre femeile aflate in perioada de
activitate sexuala.
Etiopatogenie
Rokitansky a descris in 1860 adenomioza si Russel in 1899 endometrioza ovarului.
John Sampson din Albany, New York a fost primul autor care a sugerat, in 1921, ca
endometrioza pelvina provine din insamantari ale endometriozei ovariene. El a introdus termenul
de endometrioza in lucrarea sa „Endometrioza peritoneala datorata diseminarii menstruale a
tesutului endometrial in cavitatea peritoneala”, publicata in 1927 si a emis ipoteza conform
careia fluxul retrograd de tesut endometrial este cauza probabila a bolii[10].
De atunci, o multime de autori au inceput sa elucideze etiopatogenia endometriozei. Nici
o teorie nu poate explica in mod unitar toate localizarile ectopice de tesut endometrial.

5
 Aceste teorii se grupeaza didactic dupa cum urmeaza:
1. Teoria transplantului de tesut endometrial
Propusa initial de John Sampson in lucrarea sa de pionierat, a castigat de-a lungul
timpului o multime de adepti, ce au adus argumente teoretice, practice si experimentale. In
esenta teoria sustine ca implanturile endometriale apar in urma fluxului retrograd transtubar al
sangelui menstrual prin trompele uterine, prin depunerea celulelor pe organele pelvine unde se
inmultesc si cresc. Menstruatia retrograda apare la 70 - 90% din femei si chiar mai frecvent la
cele cu endometrioza[11]. Aceasta observatie laparoscopica este intarita si de prezenta celulelor
endometriale in dializatul pacientelor carora li se practica dializa peritoneala in timpul sau
imediat dupa menstruatie[12,13].
Un argument in favoarea teoriei menstruatiei retrograde ar fi faptul ca localizarile cele
mai frecvente ale endometriozei sunt tocmai portiunile declive ale pelvisului: ovarele, fundurile
de sac anterior si posterior, ligamentele uterosacrate, fata posterioara a uterului si a ligamentului
larg.
Femeile cu diferite grade de obstructie a fluxului menstrual au o incidenta mai mare a
endometriozei, fapt ce a fost dovedit experimental pe babuin[14].
Femeile cu cicluri menstruale mai scurte si cu menstruatii mai lungi sunt mai expuse
aparitiei fluxului menstrual retrograd si au un risc mai mare de a face endometrioza[15].
2. Teoria metaplaziei celomice
Transformarea epiteliului celomic in glande de tip endometrial ca raspuns la un stimul
inca neidentificat poate explica endometrioza cu localizari neobisnuite (Suginami, 1991)[20].
Astfel, este posibil ca in unele cazuri tesutul endometrial sa posede capacitatea de a inlocui alte
tipuri de tesuturi din afara uterului. Aceste transformari au loc fie inca din viata embrionara,
odata cu formarea uterului, fie in viata adulta, prin pastrarea capacitatilor embrionare ale unor
celule adulte de a se transforma in tesut reproductiv.
3. Teoria inductiei
Este, in mare, o extensie a teoriei metaplaziei celomice si sustine ca un factor endogen
necunoscut poate induce transformarea celulelor peritoneale nediferentiate in tesut endometrial.
In sprijinul acestei teorii exista dovezi experimentale la soareci dar nu si la primate sau
oameni[23].
Deoarece majoritatea femeilor prezinta reflux menstrual in cavitatea peritoneala, dar nu
toate dezvolta endometrioza, se pare ca exista factori genetici sau imunologici care influenteaza
susceptiblitatea unei anumite femei fata de boala.

6
 Diagnostic
Tablou clinic
Endometrioza trebuie banuita la orice femeie cu subfertilitate, dismenoree, dispareunie
sau durere cronica pelvina.
Legatura dintre endometrioza moderata sau severa si sterilitate/infertilitate este acceptata
de majoritatea autorilor. Afectarea ovariana severa, aderentele intinse care blocheaza motilitatea
utero-tubara si impiedica captarea oului sunt cauze evidente de sterilitate atat la om cat si la
babuini[31].
Dismenoreea aparuta la femeia adulta, in special dupa cativa ani de menstre nedureroase,
este extrem de sugestiva pentru endometrioza. Durerea apare de obicei inainte de inceperea
sangerarii menstruale si este continua pe toata durata menstruatiei.
Nu exista o legatura direct proportionala intre intensitatea durerilor si stadiul in care este
clasificata afectiunea.
Examen clinic
La multe paciente cu endometrioza examenul clinic poate fi normal. La inspectie si
examenul cu valve trebuie cautate leziunile endometriotice de la nivelul vulvei, vaginului,
colului sau tegumentelor. Cea mai freventa localizare externa este la nivelul cicatricii de
epiziotomie.
La tactul vaginal, un examen tipic pentru endometrioza ar trebui sa descrie:
 uter in retroversie fixa
 ovare marite, chistice si sensibile uni sau bilateral
 mobilitate anexiala redusa
 infiltrarea dureroasa a spatiului rectovaginal
 nodularitati, de regula dureroase, ale ligamentelor utero-sacrate si/sau la nivelul
fundului de sac posterior.
Imagistica
 Histerosalpingografia ofera semne patognomonice doar pentru adenomioza – diverticuli
endometriali cu aspect de digitatii perpendiculare pe cavitatea uterina. Pentru localizarile
tubare si ovariene semnele sunt indirecte si cu valoare diagnostica redusa.
 Ecografia transvaginala si transrectala au un rol important in diagnosticarea chisturilor
endometriotice si diferentierea acestora de alte tumori anexiale[32,34,35,38], precum si in
stabilirea diagnosticului de endometrioza rectovaginala[33].
 Tomografia computerizata si rezonanta magnetica nucleara pot aduce informatii
suplimentare si detalii dar nu sunt folosite de rutina in fundamentarea diagnosticului
datorita raportului mare cost/beneficii[36,37].
CA-125
Studiile recente arata ca valoarea determinarii CA-125 in diagnosticul endometriozei este
limitata, dar mai ridicata pentru formele moderate si severe de boala, mai ales daca determinarile
se fac la mijlocul fazei foliculare si se coreleaza cu datele obtinute la ecografia transvaginala[39].

7
 Laparoscopia
Se practica pentru:
 confirmarea suspiciunii clinice[40]
 stadializare corecta
 prelevarea de material biopsic pentru confirmare histologica[41]
 poate fi componenta a actului terapeutic
 evalueaza eficienta tratamentului si eventualele recaderi[42]
Leziunile caracteristice au aspectul de „arsura de praf de pusca”, dar se pot intalni si leziuni rosii,
albe sau nepigmentate.
Aderentele sunt de asemenea sugestive pentru endometrioza.
Confirmarea histologica
Implantele endometriozice constau, microscopic, din glande endometriale si stroma, cu
sau fara macrofage incarcate cu hemosiderina.

Clasificare si stadializare
Singura clasificare recunoscuta si folosita pe plan international este clasificarea Societatii
Americane de Fertilitate (AFS), revizuita in 1985. In noul sistem de clasificare morfologia
implantelor peritoneale si ovariene trebuie categorisita drept:
 rosii (leziuni rosii, rosii-roz si clare),
 albe (leziuni albe, galben-brune si defecte peritoneale)
 negre (leziuni negre si albastre).

Strategia terapeutica
Endometrioza este o boala progresiva pentru 30%-60% dintre pacientele diagnosticate.
Intrucat nu putem determina la care anume dintre ele boala va progresa si la care nu, tratamentul
trebuie initiat dupa stabilirea diagnosticului.
In alegerea strategiei terapeutice trebuie sa tinem obligatoriu seama de:
- forma clinica si stadiul endometriozei
- varsta bolnavei
- prezenta sau absenta infertilitatii/sterilitatii
- dorinta de procreere ulterioara
- simptomul dominant
- eventuale boli asociate
Tratamentul chirurgical
Poate fi clasificat drept:
- conservator, cand functia reproductiva este pastrata
- semiconservator, cand capacitatea reproductiva este eliminata dar functia ovariana este
pastrata
- radical, cand atat uterul cat si ovarele sunt indepartate
8
 Tratamentul hormonal al endometriozei
Implantele endometriotice reactioneaza la hormonii steroidieni intr-o maniera
asemanatoare, dar nu identic, cu endometrul. Estrogenii stimuleaza cresterea implantelor si de
aceea endometrioza regreseaza dupa menopauza si nu se diagnosticheaza in mod obisnuit inainte
de menarha. Terapia hormonala are scopul de a intrerupe ciclul de stimulare si sangerare.
 Tratamentul cu androgeni (metiltestosteron 5-10 mg/zi) ofera numai o usurare tranzitorie a
durerii din endometrioza. In plus ovulatia poate surveni in timpul tratamentului cu risc de
expunere a fatului la androgeni.
 Pilula contraceptiva combinata administrata continuu a fost cea mai importanta alternativa la
chirurgia conservatoare pana la sfarsitul anilor 70. Doza abisnuita este de o pilula pe zi
continuu, timp de 6-12 luni. Contraceptivele orale astfel administrate induc amenoree si
decidualizare, stare denumita pseudosarcina.
Tratamentul cu danozol
Danazolul este un derivat isoxazolic de 17α etiniltestosteron (steroid sintetic). Spre
deosebire de „pseudosarcina” indusa de contraceptivele orale monofazice, danazolul produce
ceea ce s-a denumit incorect „pseudomenopauza”. Initial s-a crezut ca danazolul isi exercita
actiunea numai prin inhibarea gonadotropinelor pituitare. Astazi se cunoaste ca danazolul
elimina „varfurile” de LH si FSH dar nu modifica secretia de baza a acestora. In plus, printr-un
efect direct pe ovar, scurteaza faza luteala si inhiba steroidogeneza in corpul galben. Danazolul
are cel putin 60 de metaboliti, unii dintre ei activi metabolic.
Desi nu exista studii pe loturi mari, care sa permita o analiza statistica, se pare ca danazolul, in
ciuda efectelor secundare multiple, este mai eficient decat combinatiile estro-progestative in
amendarea simptomatologiei.
Tratamentul cu agenti progestativi
Medroxiprogesteronul acetat, atat in formele orale cat si in formele injectabile, este
eficace in tratamentul endometriozei. Prin actiunea directa pe axa hipotalamohipofizara scade
productia de GnRH si eliberarea de gonadotropine, cu reducerea nivelului de estrogeni, realizand
decidualizarea urmata de atrofia tesutului endometriotic.
Doza orala zilnica de 30 mg medroxiprogesteron acetat este la fel de eficienta in
reducerea durerii ca si cura de danazol, dar are avantajul ca este mai ieftina si cu mai putine
efecte secundare.
Tratamentul cu antagonisti de progesteron
Antagonistii progesteronici, ca si modulatorii de receptori progesteronici, pot impiedica
evolutia endometriozei datorita efectului direct antiproliferativ pe endometru, fara riscul
hipoestrogenismului si al pierderii osoase care apare dupa tratamentul cu GnRH.
Mifepristonul sau RU-486, antiprogesteronic folosit initial pentru contraceptia de urgenta
si inducerea avortului menstrual de fixeaza pe receptorii progesteronici blocand activitatea
antiglucocorticoida. Doza recomandata este 25-100mg pe zi. Intr-un studiu necontrolat
mifepristonul a redus durerea pelvina si a indus regresul cu 55% al leziunilor endometriozice fara
efecte adverse semnificative[63].
9
 Tratamentul cu gestrinone
Gestrinone este un derivate de 19-nortestosteron si are actiuni androgenice,
antiprogesteronice, antiestrogenice si antigonadotrope.
Intr-un studiu multicentric italian, gestrinone a fost la fel de eficace ca GnRH in tratamentul
durerii pelvine asociate endometriozei, avand avantajul administrarii orale de doua ori pe
saptamana si mai putine efecte secundare[64].
Tratamentul cu agonisti de GnRH
GnRH endogen are un timp de injumatatire scurt (3,5 min) datorita faptului ca lantul de
aminoacizi este rapid clivat de endopeptidaze in pozitiile 5-6, 6-7, 9-10. Substitutia
aminoacidului din pozitia 6 si/sau inlocuirea glicinamidei terminale realizeaza agonistii GnRH
care au un timp de injumatatire mult mai lung (3-8 ore).
Mai multe studii au aratat ca eficacitatea analogilor de GnRH este asemanatoare
danazolului in ceea ce priveste reducerea implantelor (apreciata laparoscopic) si rata sarcinilor
obtinute dupa tratament. In plus, nu au impactul negativ al danazolului asupra lipidelor si
lipoproteinelor serice, iar sarcina aparuta exceptional in timpul tratamentului se soldeaza cu
nasterea unui fat neafectat.
Tratamentul se limiteaza de obicei la 6 luni pentru a preveni pierderea masiva de masa
osoasa consecutiva hipoestrogenemiei. Unii autori recomanda chiar asocierea unui tratament
hormonal de substitutie post menopauzal, de tipul estrogen conjugat 0,625mg +
medroxiprogesteron acetat 2,5mg zilnic[65].
Tratamentul cu inhibitori de aromataza
In mod experimental, la soareci, inhibitorii de aromataza determina reducerea implantelor
endometriozice[66]. Studii recente arata ca inhibitorii de aromataza dau rezultate foarte bune in
cazurile de endometrioza asociata cu durere si/sau dispareunie profunda[67,68].
Tratamentul cu modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)
Dintre SERM, raloxifenul este deja folosit in tratamentul de substitutie al menopauzei. Se
leaga mai mult de receptori ERα decat de ERß, producand efecte estrogenice pe muschi si
sistemul cardiovascular, dar actionand ca un antagonist estrogenic pe uter si san. Pastreaza un
profil lipidc favorabil si se pare ca are efect terapeutic la animalele de laborator cu
endometrioza[70].

10
 Capitolul 3
Hemoragii uterine disfunctionale

Hemoragiile uterine disfunctionale reprezinta acele hemoragii uterine anormale care

survin in absenta unei patologii organice, locale sau sistemice.
Fiziopatologia hemoragiilor uterine disfunctionale in premenopauza
Pe masura ce femeia se apropie de sfarsitul anilor reproductivi axul hipotalamo-hipofizar
tinde sa ramana intact, dar ovarul imbatraneste, raspunde mai putin la gonadotropine si produce
foliculi mai putin activi. Scaderea productiei de estrogeni din acesti foliculi nu mai determina
eliberarea LH pentru ovulatie si formarea corpului galben, ducand la cicluri anovulatorii.
Premenopauza este o etapa biologica din viata femeii care poate sa se extinda pe
parcursul unui deceniu (intre 40 si 50 de ani). Ea se caracterizeaza prin declinul functiei ovarelor,
pe masura ce acestea isi epuizeaza capitalul de foliculi primari. Ciclurile anovulatorii sunt din ce
in ce mai frecvente, iar daca totusi are loc ovulatia, corpul galben ce se formeaza prezinta o
durata de viata mai scurta si o secretie progesteronica mult scazuta.
Epuizarea progresiva a bagajului de foliculi ovarieni face ca secretia de 17 β-estradiol sa
diminueze treptat. Scaderea secretiei de progesteron este mai marcata si mai rapida, in conditiile
anovulatiei sau a disovulatiei. Corpul galben nu se mai formeaza, iar daca se constituie, este
deficitar din punct de vedere functional. Nivelurile estradiolului periferic scad sub 50 pg/ml.
Valorile progesteronului plasmatic scad in premenopauza sub 3,5 ng/ml (in conditiile unui corp
galben normal, depasesc 10 ng/ml). Nivelurile FSH inregistreaza o crestere constanta si
importanta (20-220 mUI/ml), iar cresterea se mentine chiar si dupa 80 de ani. LH inregistreaza,
de asemenea, cresteri, dar nu atat de importante si de constante ca ale FSH[103].
Anomalia corpului galben menstrual manifestata prin descuamarea neregulata a
endometrului (irregular shedding) recunoaste drept cauza reducerea secretiei progesteronice cu
cresterea relativa a titrurilor de estrogeni. Consecinta o reprezinta maturarea inegala,
parcelara, a endometrului. Descuamarea, pentru fiecare portiune a endometrului, are loc dupa ce
acesta a parcurs stadiul secretor,astfel ca sangerarea menstruala treneaza o lunga perioada de
timp. Cresterea gonadotrofinelor hipofizare a fost explicata prin prabusirea nivelurilor sanguine
ale 17 β-estradiolului. Mai probabila pare insa, implicarea inhibinei ovariene. Concomitent cu
diminuarea productiei ovariene de estrogeni, scade drastic si productia de inhibina. In lipsa feed-
back-ului negativ hipotalamic al inhibinei, cresc nivelurile FSH[104].
Menopauza se defineste clinic prin absenta menstrelor timp de 1 an. Ciclurile tind sa se
scurteze (prin scurtarea fazei foliculare) si devin intermitent anovulatorii. Un studiu a gasit varsta
medie de inceput a menopauzei de 47,5 ani, varsta de menopauza de 51,3 ani, cu o durata a
menopauzei de 4 - 5 ani. 8% din femei intra la menopauza inainte de 40 ani.
In climax, in absenta terapiei hormonale, orice sangerare vaginala va beneficia de evaluare
pentru o leziune neoplazica. Alte cauze: estrogeni exogeni, vaginita/endometrita atrofica, polipi
cervicali sau endometriali, hiperplazie endometriala.

11
 Mai rar in menopauza pot aparea hemoragii disfunctionale prin atrofia endometrului, care
corespund unui deficit estrogenic marcat (sangerare de privatie estrogenica). Mai pot avea la
origine nivelurile relativ mari ale estrogenilor extragonadali, produsi prin conversia periferica a
androgenilor suprarenalieni in estrona. (hiperestrogenemia relativa). Conversia este, in particular,
semnificativa la obeze[105].
Diagnosticul hemoragiilor uterine disfunctionale
Diagnosticul hemoragiilor uterine disfunctionale este unul de excludere. Trebuie excluse
cauzele organice de sangerare uterina. De aceea parcurgerea algoritmului diagnostic clasic este
absolut obligatorie. Acesta trebuie sa includa anamneza, examenul clinic general si local,
examene paraclinice si de laborator.
Hemoragiile functionale in premenopauza pot sa imbrace aspectul menoragiilor sau al
menometroragiilor. In cazul menometroragiilor, sangerarile sunt cu totul anarhice si pun femeia
in imposibilitatea de a preciza care sunt, de fapt, zilele de menstruatie. Intensitatea este variabila.
In general, hemoragiile disfunctionale sunt moderate. Mai rar, pot fi persistente sau abundente,
antrenand tulburari hemodinamice.
In cazul sangerarilor din premenopauza ecografia transvaginala devine importanta in
conditiile necesitatii diagnosticului diferential cu adenocarcinomul de endometru (este ieftina,
neinvaziva, poate vizualiza indirect cavitatea uterina si poate masura grosimea endometrului). Se
considera ca o grosime a endometrului peste pragul de 5 mm este sugestiva pentru neoplazia de
endometru cu o sensibilitate de 96% ,iar pentru o afectiune benigna a endometrului
(hiperplazie,fibrom intracavitar, polipi etc) cu o sensibilitate de 92%. Rata de rezultate fals
negative pentru afectiune endometriala de 8% este comparabila cu cea a biopsiei endometriale
(intre 5 - 15%). In general o grosime a endometrului sub 4-7 mm este rar asociata cu
cancerul[112].
Examinarea histeroscopica permite diagnosticul si chiar tratamentul polipilor
endometriali, fibromioamelor submucoase sau pediculate intrauterine si al sinechiilor uterine.
Posibilitatea biopsiei de endometru permite diagnosticul de certitudine histopatologic in cazul
adenocarcinomului de endometru dar si al hemoragiilor uterine functionale[115].
Evaluarea histopatologica este cea care asigura un diagnostic de certitudine. Prelevarea
fragmentului de endometru necesar investigatiei se poate face prin diferite mijloace: chiuretaj
uterin fractionat, histeroscopie diagnostica sau „sampling" endometrial cu canula Pipelle.
HUD la femeile aflate in premenopauza trebuie considerate de etiologie neoplazica pana
la proba contrarie. De aceea sunt obligatorii citologia Babes-Papanicolau, colposcopia, iar la
nevoie biopsia de col uterin pentru a exclude un eventual carcinom al colului uterin. Sampling-ul
endometrial sau histeroscopia completata cu biopsia endometriala sunt investigatii care permit
excluderea adenocarcinomului de endometru, fibromului submucos, polipilor fibrosi si a
hiperplaziilor endometriale atipice, ce pot sa se afle la originea hemoragiilor genitale la pacienta
aflata in premenopauza.
Examenul histopatologic releva in hemoragiile uterine disfunctionale o plaja larga de
aspecte plecand de la endometru atrofic pana la hiperplazia glandulochistica de endometru.

12
 Partea speciala

Capitolul 4
Adenomioza - Patologie genetica sau dobandita. Importanta practica a adenomiozei
Denumita si endometrioza interna, adenomioza este definita prin prezenta de glande si
stroma endometriala in grosimea miometrului.
Adenomioza a fost descrisa pentru prima data de Rokitansky[119], in 1860, drept prezenta
de glande endometriale in miometru pe care le-a numit “cystosarcoma adenoides uterinum” si a
fost mai clar definita de Von Recklinghausen[120] in 1896 sub termenul de “adenomyomata si
cystadenomata” uterului si peretelui trompei uterine. Termenul de adenomioza uterina a fost
pentru prima data folosit de Frankl in 1925.
Spre deosebire de endometrioza, care se manifesta clinic mai ales la tinere nulipare si cu
probleme de fertilitate, adenomioza de intalneste mai ales la multipare in ultimii zece ani ce
preced menopauza.
Etiopatogenie
Daca endometrioza are drept element histopatologic reprezentativ endometriomul,
adenomioza este caracterizata de canalicule multiple intramiometriale tapetate de mucoasa
endometriala (glande, stroma, fibre musculare netede) si care comunica cu cavitatea uterina.
Acest aspect patognomonic l-a determinat pe Cullen sa emita in 1908 teoria “diverticulara” a
originii endometriozei, conform careia adenomioza reprezinta migratia din aproape in aproape a
endometrului normal in miometru.
Conform acestei teorii, aproape unanim acceptata, tesutul endometrial din grosimea
miometrului este de origine mulleriana. Prezenta sa in aceasta localizare ar fi rezultatul unei
extensii directe spre exterior a endometrului din cavitatea uterina. Sectiuni seriate au revelat o
continuitate directa intre stratul bazal al endometrului si insulele endometriale din zonele de
adenomioza.
Insulele intramiometriale au aspect histopatologic asemanator cu bazala endometrului si
adesea raspund la stimulare estrogenica prin proliferare sau hiperplazie chistica. Atipiile celulare
sunt rare. Efectul progestativelor este mai putin predictibil, uneori absent, deoarece 40% din
focarele de adenomioza nu poseda receptori progesteronici[121].
Modificarile secretorii ale glandelor nu apar decat in sarcina, impreuna cu reactia
deciduala a stromei.
Spre deosebire de endometrioza, leziunile de adenomioza nu se caracterizeaza de obicei
prin tendinta la sangerare si raspuns inflamator. In absenta stimularii hormonale leziunile de
adenomioza devin atrofice.
Adenocarcinoamele cu punct de plecare in focarele de adenomioza se caracterizeaza prin
istoric de aport exogen de estrogeni, grading histologic mic si prognostic relativ bun[122], desi
invazia in profunzime a miometrului este mai frecventa.

13
 Traditional, diagnosticul histologic de adenomioza se pune cand se observa glande
endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de mica putere sub jonctiunea
endometriala (mai mult de 4 mm). Un criteriu mai rigid, sugerat de Benson si Sneeden, pretinde
ca endometrul ectopic sa se extinda la cel putin doua campuri microscopice de mica putere fata
de bazala[123].
Microscopic se evidentiaza urmatoarele aspecte:
 Glandele, asemanatoare endometrului de tip bazal, prezinta lumen mic, epiteliu
pseudostratificat cu nuclei alungiti, cromatina densa, bazofila, mitoze rare;
 Stroma este alcatuita din celule fuziforme cu activitate mitotica variabila;
 Miometrul unde se afla focarele de adenomioza reprezinta de obicei stratul mijlociu al
muscularei uterine, constituit din fibre musculare netede aranjate neregulat, plexiform, cu
celule musculare alungite si nuclei fuziformi.
Aspectele microscopice cel mai frecvent intalnite ale adenomiozei sunt reprezentate de
glande cu forme si dimensiuni diferite, uneori chistice, tapetate de epiteliu unistratificat si
pseudostratificat, cateodata cu hemoragie intraluminala, inconjurate de stroma endometriala
citogena, fara tesut conjunctiv fibrilar.

Figura 10: Focare de adenomioza. (HE, ob.X6)

Leziunile microscopice cel mai frecvent asociate sunt:

 Hiperplazia glandulara simpla si hiperplazia glandulara chistica: glandele sunt rotunde
sau dilatate chistic, cu epiteliu pseudostratificat, fara atipii; stroma citogena alcatuita din
celule rotunde sau ovale, uniforme;
 Hiperplazie complexa cu atipie minima apreciata dupa urmatoarele criterii citologice:
celulele glandulare prezinta nuclei mariti in dimensiuni, nucleol proeminent, polaritatea
nucleilor pierduta;
 Hiperplazie complexa cu atipie severa, caracterizata histologic prin: nuclei mari,
neregulati, pleomorfi, veziculati, cromatina grunjoasa, dispersata, nucleoli proeminenti,
figure mitotice frecvente, polaritate nucleara pierduta.

14
 Desi s-a raportat un caz de adenomioza iatrogena dupa miomectomie laparoscopica la
care miometrul nu a fost suturat in straturi, un studiu publicat de Harris si colaboratorii exclude
cezariana ca factor de risc pentru adenomioza[124]. Si Panganamamula concluzioneaza in 2004 ca
nici miomectomia, miometrectomia si nici cezariana in antecedente nu cresc incidenta
adenomiozei[125].
Pornind de la deosebirile clinice majore dintre endometrioza externa si adenomioza
(varsta medie de aparitie, impactul asupra fertilitatii, raspunsul la tratamentul hormonal) Hoang –
Ngoc Minh si colaboratorii readuc in discutie in 1992 etiopatogenia adenomiozei[126].
Pentru a combate teoria aproape unanim acceptata conform careia adenomioza reprezinta
migratia din aproape in aproape a endometrului normal in miometru, autorii trec in revista cele
mai noi rezultate ale cercetarilor clinice si experimentale si constata:
1) Studiile de morfologie comparata nu gasesc aspecte similare de evolutie clinica intre focarele
de adenomioza si endometrul endocavitar. Sunt reamintite constatari mai vechi ale aceluiasi
fenomen: Meyer (1900) – absenta transformarilor ciclice in focarele de adenomioza; Frankl
(1932) – adenomioza – leziune complet inactiva; Novak si De Lima (1948) – focarele de
adenomioza nu sufera modificari ciclice pentru ca ar fi imature; Antoine (1960) si Varangot
(1965) – adenomioza se transforma putin in cursul ciclului menstrual pentru ca are la origine
stratul bazal al endometrului, cel care nu participa la necroza si descuamarile ciclice ale
mucoasei uterine. Autorii constata pe 50 de piese de histerectomie absenta cvasitotala a
modificarilor ciclice evolutive in focarele de adenomiza.
2) Subcelular, focarele de adenomioza sunt diferite de endometrul normal: celulele
adenomiozice au alt “fond genetic” decat celulele endometrului normal adult (Schweppe si
Wynn – 1984)[127]; receptorii estrogenici si progesteronici se afla in cantitate mica sau sunt
absenti in celulele adenomiozice (Kamppila I Oulu – 1984).
3) Histopatologia nu confirma ipoteza migratiei din aproape in aproape a endometrului normal
spre miometru.
Studiile imunohistochimice efectuate cu ajutorul ki-67 si bcl-2, atat in endometrul din
focarele de adenomioza, cat si in cel normal, demonstreaza faptul ca endometrul din focarele de
adenomioza are trasaturi biologice si caracteristici proliferative diferite de endometrul eutopic,
ceea ce sustine teoria metaplaziei (Matsumoto 1999)[128].
Sandberg, incercand sa sustina teoria lui Cullen[129], prezinta in 1958 imagini de formare
a focarelor de adenomioza in stratul superficial al endometrului. Diverticulii remarcati
reprezentau, dupa el, infundari ale stratului bazal endometrial spre miometrul superficial.
Hoang – Ngoc Minh[126] si colaboratorii gasesc si ei canalicule intramiometriale, dar le
dau o cu totul alta explicatie: tubi glandulari de corion citogen de alta origine decat endometrul
ce migreaza in sens invers, dinspre miometru spre cavitatea uterina. Originea focarelor de
adenomioza este pusa de autori pe seama “blastemului mullerian” dezvoltat la nivelul jonctiunii
miometru – endometru. Canaliculele intramiometriale ar indica directia de deversare a acestor
focare spre cavitatea uterina. Adenomioza nu ar fi asadar o autogrefa de endometru normal in

15
miometru. Originea ei trebuie cautata in zona de tranzitie miometru – endometru, sediu al
celulelor “blastemului mullerian”.
Explicatia embriologica a ipotezei ar fi ca odata intrate in pelvis si alipite, canalele
Muller se inconjoara de mezenchimul mezenterului primitiv de care sunt separate printr-o
membrana bazala. Dupa fuzionare si formarea uterului primitiv (saptamana 16 de viata
intrauterina), mezenchimul se diferentiaza in miometru si epiteliul invaginat al canalelor Muller
fuzionate da nastere endometrului. Membrana bazala de sustinere a celulelor epiteliale se
rezoarbe. Intre endometru si miometru apare o “zona de transfer celular”, caracterizata prin
prezenta unor celule rotunde cu prelungiri digitiforme, anastomozate in retea. Aceste celule
reprezinta “blastemul mullerian” si ar sta la originea focarelor de adenomioza. Ideea nu este
complet noua. Ea se incadreaza in vechile teorii disembrioplazice asupra endometriozei:
Recklinghausen (1896) – vestigii embrionare wolffiene; Kossmann (1897) – vestigii mulleriene;
DeSnoo (1937) – ipoteza genitoplastelor; Levander (1955) – blastemul omnipotent; sau
metaplazice: Ivanov (1898), Meyer (1908) – metaplazia seroepiteliala; Sitemsky (1906) –
metaplazia limfatica endometriala; Oberling (1924),Meyer (1940), Novak (1958) – metaplazia
celomica; De Brux si Jeffcoate (1971), De Brux (1977) – metaplazia tesutului conjunctiv local
(citati de Mihai B. Braila)[130].
Woodruff si Novak (1967) descriu si ei aceasta zona de tranzitie miometru – endometru
care ar juca un rol de prim ordin in reconstituirea ciclica a endometrului normal la femeia adulta.
Daca aceasta zona are rol in geneza endometrului normal, tot ea ar putea fi originea
focarelor de adenomioza. Zona de tranzitie, sediu al “blastemului mullerian” da nastere si altor
entitati patologice – mioza stromala, mullerioamele, tumorile plexiforme.
Intrucat dupa nastere celule “blastemului mullerian” raman intacte pastrandu-si
potentialul de proliferare si diferentiere, ele ar putea genera si focare de adenomioza.
Potentialul proliferativ si de diferentiere ar putea fi activat in prezenta unor inductori cum
ar fi fragmente de tesut endometrial antrenate in timpul menstrelor in sistemul vascular de
intoarcere al uterului; produsi de degradare catameniala vehiculati in zona de tranzitie: proteine,
enzime eliberate de lizozomii celulelor endometriale dezintegrate; diferite alte substante ce pot
modifica receptorii subcelulari, matricea intercelulara sau activitatea unor factori de crestere
celulara[131,132,133].
Deoarece deportarea produsilor catameniali are practic loc la toate femeile cu activitate
ovariana, probabil ca anumite circumstante favorabile de microclimat (enzime, receptori, factori
de crestere, factori imunologici) sunt indispensabili pentru ca celule “blastemului mullerian” sa
se reactiveze si sa duca la aparitia focarelor de adenomioza[134].
Clinica adenomiozei
Adenomioza se manifesta prin menstre lungi si foarte abundente. Menoragia aparuta la o
femeie dupa 40 de ani reprezinta dupa Malinas simptomul patognomonic, fiind prezenta la 80%
din bolnavele cu adenomioza. Dismenoreea premenstruala si/sau intramenstruala apare la 30%
din cazuri. Dispareunia si algiile pelvine se intalnesc in 10% repectiv 5% din cazuri. Menoragia
este de obicei consecinta suprafetei mari a cavitatii uterine. In plus afectarea extensiva a

16
miometrului prin prezenta canaliculelor intramiometriale poate interfera cu contractilitatea
normala a musculaturii uterine si conduce la sangerari excesive.
Exista si foarte multe cazuri de adenomioza asimptomatica. Datele colectate intr-un
studiu facut pe 1851 de histerectomii au aratat ca adenomioza asimptomatica a fost prezenta in
19% din uterele extirpate pentru prolaps[136]
Diagnosticul adenomiozei
Adenomioza ar trebui suspectata intotdeauna la o femeie de 40 – 50 de ani cu dismenoree
si menoragie de intensitate progresiva, cu un uter simetric marit, dur si sensibil.
Un diagnostic exact preoperator este adesea dificil deoarece metroragiile disfunctionale si
leiomiomele mici, multiple, pot prezenta un tablou clinic asemanator[137]. Confirmarea
histopatologica a diagnosticului poate fi facuta preoperator in cazurile rare in care la chiuretajul
biopsic se extrage accidental miometru in exces sau cand exista un adenomiom polipoid
submucos.
Histeroscopia practicata la sfarsitul menstrelor sau dupa chiuretajul uterin hemostatic
permite uneori vizualizarea orificiilor diverticulare de la nivelul endometrului. Orificiile
diverticulare, prin care uneori se por remarca scurgeri de sange, se vizualizeaza fie ca atare, fie
sub forma unor pete rosiatice sau brun – albastrui, diseminate pe suprafata mucoasei, variabile ca
numar si marime. Histeroscopia diagnostica evidentiaza si leziunile asociate adenomiozei:
hiperplazia de endometru, fibromioamele cu evolutie intracavitara, polipi, etc. si permite
efectuarea biopsiei cu ansa – electrod de 5 mm care in anumite situatii traseaza diagnosticul
definitiv.
Histerosalpingografia cu substanta de contrast ultrafluida efectuata in cazul unei
suspiciuni de adenomioza poate evidentia urmatoarele aspecte:
 In forma “adenozica” de adenomioza canaliculele tapetate de mucoasa par infundate intr-un
miometru gros si adenomatos, lichidul de contrast putandu-le injecta pe o distanta
apreciabila – acestea sunt cazurile cu hemoragie importanta si anemie secundara severa.
 In forma “fibrozica” canaliculele nu se mai pot injecta pentru ca sunt prea fine, uterul
devine rigid, coarnele sunt “umflate”, cu peretii rectilinii; aceasta forma este mai putin
hemoragica.
RMN este o metoda excelenta in recunoasterea formatiunilor uterine precum
fibromioame, chisturi, adenomioame daca acestea ajung la o dimensiune de cel putin 5 mm. Este
de asemenea de folos in diferentierea diferitelor mase tumorale uterine. Alaturi de ecografia
pelvina creste specificitatea si sensibilitatea metodei, astfel ca diagnosticul preoperator de
adenomioza poate fi mai usor pus.
Adenomioza apare ca o zona slab diferentiata, relativ omogena, cu semnal de intensitate
scazuta, presarata cu pete de intensitate inalta. Regiunea optima pentru stabilirea diagnosticului
de adenomioza este la 12 mm de placa bazala[139,140,141].
Studii recente sugereaza un rol important al ecografiei transvaginale in diagnosticul
diferential al adenomiozei cu leiomioamele. Folosind drept criteriu diagnostic prezenta unor zone
miometriale neincapsulate, heterogene, continand arii anecogene de 1 – 3 mm diametru, Fedele

17
si colaboratorii au obtinut o sensibilitate de 80%, o specificitate de 74%, o valoare predictiva
negativa de 81% si o valoare predictiva pozitiva de 73%[142,143,144].
In sfarsit trebuie mentionat faptul ca diagnosticul de adenomioza devine foarte probabil la
o bolnava la care s-a diagnosticat o hiperplazie de endometru in urma unui chiuretaj biosic si
hemostatic si care continua sa sangereze dupa cateva luni de tratament bine condus cu
progestative.
Tratament
Numarul mic de receptori estrogenici si absenta totala in pana la 40% din cazurile de
adenomioza a receptorilor progesteronici explica de ce tentativele de tratament cu progestative
sau combinatii estro – progestative ciclice sunt de cele mai multe ori sortite esecului.
Terapia cu agonisti de GnRH duce la disparitia menoragiilor si a dismenoreei, precum si
la scaderea in volum a uterului, dar simptomatologia reapare odata cu oprirea tratamentului.
Chiuretajul uterin nu ne ajuta in stabilirea diagnosticului de adenomioza si este ineficace
ca metoda de tratament, desi el este adesea practicat datorita sangerarilor.
Tratamentul chirurgical este impus in cele mai multe cazuri mai curand datorita
persistentei menoragiilor si dismenoreei decat de marimea uterului.
La femeile intre 30 – 45 de ani indicatia operatorie conservatoare este de preferat fata de
o atitudine radicala. Avem la dispozitie urmatoarele procedee:
1. Histerectomia supraistmica cu reconstructia cavitatii uterine – Procedeu Prof. Dr. Traian
Rebedea
2. Histerectomia supraistmica cu lambou de endometru – Procedeu Prof. Dr. Panait Sirbu
3. Miometrectomia Cirio
4. Miometrectomia Te Linde – Jones
Toate aceste procedee se vor practica cu conditia obligatorie a dispensarizarii de lunga
durata in vederea depistarii la timp a leziunilor preneoplazice pe col restant.
S-au mai incercat, cu rezultate contradictorii, rezectia endometriala histeroscopica si
reductia miometriala laparoscopica[146].
Tehnicile de radiologie interventionala, cu embolizare selectiva a vaselor uterine la
pacientele cu adenomioza, au dat rezultate imediate incurajatoare, dar pe termen mediu rezultate
au fost mediocre, numai 55% dintre paciente prezentand o ameliorare a simptomatologiei la 2
ani[147].
Trialuri clinice preliminare sugereaza ca in viitor s-ar putea folosi pe scara mai larga
chirurgia cu ultrasunete focalizate pentru distrugerea focarelor de adenomioza, sub ghidaj de
rezonanta magnetica[148].
La femeile cu simptomatologie severa, determinate de adenomioza difuza, cu varsta peste
40 de ani si care nu doresc pastrarea potentialului reproductiv, histerectomia totala cu sau fara
anexectomie bilaterala ramane in prezent procedeul terapeutic cu cele mai bune rezultate.
Calea vaginala poate fi preferabila daca marimea uterului este corespunzatoare si nu
exista contraindicatii pentru acest abord. In Statele Unite histerectomia pe cale vaginala asistata
laparoscopic castiga tot mai mult teren in ultimii ani.

18
 Capitolul 5
Material si metoda

Studiul meu clinico-paraclinic a fost efectuat pe o perioada de 10 ani

(2001-2010) in Clinica de Obstetrica-Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas “Acad. N. Cajal”
Principalele obiective urmarite de acest studiu au fost:
 Evidentierea unor aspecte de utilitate practica privind epidemiologia, etiologia, aspectul
clinic-biologic;
 Posibilitatile de diagnostic si tratament in adenomioza

Lotul analizat a cuprins toate pacientele internate in perioada 2001– 2010 la care
diagnosticul de adenomioza a fost confirmat anatomo-patologic. Am analizat asadar retrospectiv
toate cazurile la care s-a practicat histerectomie si s-a obtinut un examen histopatologic definitiv.
Dintr-un total de 2570 de histerectomii practicate in aceasta perioada, diagnosticul de
adenomioza a fost confirmat histopatologic la un numar de 779 de cazuri, respectiv 30,31% din
histerectomii.

Metoda de studiu a constat in analizarea urmatorilor parametri:

1. Varsta
2. Mediul de provenienta
3. Profesia
4. Antecedente obstetricale si ginecologice
5. Motivele internarii
6. Diagnosticul preoperator
7. Diagnosticul postoperator
8. Concordanta intre diagnosticul pre si postoperator
9. Evolutie postoperatorie. Morbiditate postoperatorie. Mortalitate
10. Prognosticul vital imediat si functional indepartat

19
 Capitolul 6
Rezultate si discutii

Acest studiu , ce a fost realizat pe o perioada de 10 ani, intre 2001 – 2010 in Sectia de
Ginecologie a Spitalul Clinic Caritas, este un studiu retrospectiv ce isi doreste sa faca o analiza a
cazurilor de adenomioza diagnosticate postoperator pe baza rezultatelor anatomo-patologice.

Rezultatele ce vor fi prezentate in continuare urmeaza etapele metodei de studiu si

incearca sa obtina valori cat mai obiective, in speranta ca acestea ne vor ajuta in cazurile ce vor
urma pentru a pune un diagnostic cat mai precis si pentru a evita tratamentele numeroase
medicamentoase care in final se vor dovedi ineficiente. De retinut ca tratamentul in cazul
adenomiozei este unul chirurgical, iar simptomele dominante ale acestei afectiuni sunt de multe
ori comune altor patologii mai usor de diagnosticat si care, in multe cazuri, au alte metode
terapeutice.

Lotul de paciente analizat, pe parcursul celor 10 ani de studiu, cuprinde un numar de

interventii care se ridica la 2570 de histerectomii. Trebuie precizat ca in aceste 2570 sunt incluse
toate histerectomiile care s-au realizat in clinica noastra, indiferent de indicatia chirurgicala
pentru care s-au practicat.
Vom prezenta in continuare o analiza a incidentei histerectomiilor din totalul
interventiilor chirurgicale mari, precum si prevalenta diagnosticului de adenomioza din aceste
interventii.

Graficul 1: Prevalenta histerectomiilor din totalul interventiilor chirurgicale ginecologice mari in Sectia de
Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas „Acad. N. Cajal” intre anii 2001 – 2010.

20
 400
245 260 271 302
300 251 298
216 243 237
247
200
69 72 80
100 68 79 71 77 91 89 83
0
2001 2002
2003 2004
2005 2006
2007 2008 2009 2010
Nr. cazuri cu…
Total Histerectomii

Incidenta Adenomiozei la cazurile cu histerectomie, in sectia de Ginecologie a

Spitalului Clinic Caritas „Acad. N. Cajal” intre anii 2001 – 2010

Din totalul histerectomiilor efectuate in sectia noastra la evaluarea anatomo-patologica, in

perioada analizata de 10 ani, s-au evidentiat leziuni specifice de adenomioza la un numar de 779
de cazuri.
Diagnosticul de adenomioza s-a stabilit in laboratorul de anatomie patologica de fiecare
data cand s-au evidentiat glande endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de
mica putere jub jonctiunea endometru – miometru (mai mult de 4 mm).

Figura 26: Focar de adenomioza cu multiple lumene glandulare endometriale (HE, ob.X6)

Numarul de cazuri de adenomioza diagnosticate postoperator este ingrijorator de mare

comparativ cu diagnosticul preoperator. Numarul este constant direct proportional cu
interventiile chirurgicale practicate de-a lungul anilor dupa cum se poate observa din graficul de
mai jos.

21
 Graficul 4: Numarul cazurilor de adenomioza in sectia de Ginecologie a
Spitalului Clinic Caritas „Acad. N. Cajal” intre anii 2001 – 2010

Reiese astfel ca prevalenta adenomiozei este de 31% din totalul histerectomiilor.

Au existat de-a lungul timpului numeroase teorii, unele sustinand incidenta crescuta sau
chiar modul de aparitie al adenomiozei post interventii chirurgicale (miometrectomei, operatie
cezariana). Studiul nostru face o comparative obiectiva intre incidenta aparitiei adenomiozei la
pacientele care au nascut prin operatie cezariana in antecedente, pacientele care au nascut normal
si cele la care s-a practicat miometrectomie. Conform diagramelor si confirmand teoria lui Harris
si asociatii rezulta ca interventiile chirurgicale uterine, si in speta operatia cezariana, nu cresc
riscul aparitiei adenomiozei.

Grafic 6 : Incidenta adenomiozei post operatie cezariana.

22
 Se observa ca procentul aproximativ de aparitie al adenomiozei este in jur de 20%,
indiferent de calea prin care a nascut pacienta sau de prezenta sau absenta miometrectomiei in
antecedente.

Grafic 7 : Incidenta adenomiozei post nastere pe cale vaginala Grafic 8: Incidenta adenomiozei post miometrectomie

Graficul 12: Procentajul adenomiozei pe grupe de varsta in Sectia de Ginecologie a

Spitalului Clinic Caritas „Acad. N. Cajal” intre anii 2001 – 2010

Mentionez ca in sectia de Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas, intre anii 2001-2010,

histerectomia a fost efectuata in mod exceptional sub varsta de 31 de ani, in principal cu indicatia
de ”histerectomie de necesitate”, de aceea numarul absolut al cazurilor de adenomioza a fost
scazut la aceasta grupa de varsta.

23
 Ancedentele obstetricale si ginecologice au un rol important, dorind sa se realizeze o
legatura intre anumite antecedente si aparitia afectiunii analizate.

Incidenta adenomiozei in functie de

paritate
82%
18%

Nulipare
Multipare

Graficul 15. Incidenta adenomiozei in functie de paritate in lotul de paciente analizat in perioada 2001 – 2010

Graficul 16: Numarul de avorturi din antecedentele pacientelor diagnosticate cu adenomioza

Motivele internarii
Au fost analizate ca simptome predominante urmatoarele:
- Menometroragia
- Dismenoreea
- Pelvialgia
In functie de acestea s-a observat o predominanta majora a menometroragiilor, acestea
asociindu-se diagnosticului de adenomioza intr-un procent foarte ridicat, si anume de
aproximativ 84%, urmate de dismenoree si pelvialgii intr-un procent semnificativ.

24
 Graficul 18: Simptomatologia dominanta la pacientele la care s-a diagnosticat adenomioza in
Sectia de Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas „Acad. N. Cajal” intre anii 2001 – 2010

Diagnosticul preoperator

Diagnosticul de adenomioza este unul destul de dificil de pus. Pe de o parte

simptomatologia acestei afectiuni este comuna altor patologii, pe de alta parte avem in vedere
lipsa de accesibilitate uzuala la investigatii paraclinice performante (RMN).
In urma studiului nostru retrospectiv reiese ca diagnosticul de adenomioza, ce in sectia
noastra a fost pus postoperator in urma examenului anatomo-patologic, se asociaza intr-un
procent de aproximativ 65% cu prezenta concomitenta a fibromatozei uterine si hiperplaziei
endometriale. Intr-un procent de 20% si respectiv 10% adenomioza a fost prezenta la pacientele
care au fost diagnosticate doar cu fibrom uterin/fibromatoza uterina, respectiv doar cu
hiperplazie de endometru.

Graficul 19: Prevalenta principalelor diagnostice preoperatorii la pacientele

diagnosticate postoperator cu adenomioza

25
 Graficul 20: Tratament hormonal preoperator la bolnavele din lotul studiat.

Preoperator, diagnosticul de adenomioza se poate pune utilizandu-se urmatoarele

examinari paraclinice:
 Histerosalpingografia
 Ecografia pelvina
 RMN
O imagine de histerosalgingografie sugestiva pentru leziunile de adenomioza s-a
descoperit la o bolnava la care aceasta investigatie s-a practicat in scopul elucidarii cauzelor unei
sterilitati secundare:

Figura 28. Adenomioza difuza. Imaginea speficica adenomiozei este sugerata de prezenta unor arii
de contrast imprecis delimitate ce se extind perpendicular din interiorul cavitatii uterine inspre miometru.

26
 Ecografia pelvina, fie ea abdominala sau transvaginala, poate de asemenea pune
diagnosticul de adenomioza.

Figura 30. Adenomioza. Imagine tipica de striatii liniare centrifuge

cu punct de plecare endometrial.

Cea mai sensibila examinare paraclinica in diagnosticarea adenomiozei a fost Rezonanta

Magnetica Nucleara (RMN). RMN este o metoda excelenta in diagnosticarea formatiunilor
patologice uterine, iar in cazul adenomiozei este necesar ca leziunile sa atinga cel putin 5 mm.
RMN in diagnosticarea adenomiozei este superioara celorlalte tehnici imagistice, avand de
asemenea o sensibilitate si specificitate mai mare.

Figura 33. RMN T2-Sagitala Imagine tipica de adenomioza focala.

27
 Din cele 21 de cazuri de adenomioza diagnosticate preoperator in clinica noastra:
 Un singur diagnostic a fost suspicionat Histerosalpingografic
 Doua diagnostice a fost sugerate de imaginile ecografice (ecografie transvaginala)
 18 diagnostice au fost puse folosindu-se RMN

Diagnosticul postoperator
Diagnosticul de adenomioza este de departe unul anatomo-patologic. Indiferent de
specificitatea sau sensibilitatea metodelor clinice si paraclinice, diagnosticul nu poate fi definitiv
decat dupa confirmarea anatomo-patologica.
In clinica noastra, in perioada de timp analizata, majoritatea diagnosticelor, si anume 758
din totalul de 779, au fost puse pe piesele de histopatologie. Rezulta astfel ca un procent de 97%
din diagnosticele totale au fost puse exclusiv postoperator pe baza examinarii anatomo-
patologice.

Figura 35:Adenomioza difuza; multiple canalicule intramiometriale cu continut hemoragic.

Anatomo-patologic adenomioza este caracterizata de canalicule multiple intramiometriale

tapetate de mucoasa endometriala (glande, stroma, fibre musculate netede) si care comunica cu
cavitatea uterina. Traditional, diagnosticul histologic se pune cand se observa glande
endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de mica putere sub jonctiunea
endometriala (mai mult de 4 mm).
Microscopic de evidentiaza urmatoarele aspecte:
 Glandele, asemanatoare endometrului de tip bazal, prezinta lumen mic, epiteliu
pseudostratificat cu nuclei alungiti, cromatina densa, bazofila, mitoze rare;
 Stroma este alcatuita din celule fuziforme cu activitate mitotica variabila;
 Miometrul unde se afla focarele de adenomioza reprezinta de obicei stratul mijlociu al
muscularei uterine, constituit din fibre musculare netede aranjate neregulat, plexiform, cu
celule musculare alungite si nuclei fuziformi.

28
 Figura 36 : Adenomioza tipica (HE, ob.20)

Concordanta intre diagnosticul preoperator si cel postoperator a fost analizata pentru

toate bolnavele din lot, cu accent pe factorii decisivi in realizarea acesteia.
In sectia noastra, dintre cele 779 de cazuri totale in perioada de 10 ani studiata,
diagnosticul de adenomioza a fost pus preoperator doar in 21 de cazuri. Acest lucru a fost posibil
datorita unor examene paraclinice care, alaturi de simptomatologie si intuitia medicului, au pus
diagnosticul de adenomioza si astfel au stabilit indicatia chirurgicala.
Rezulta astfel ca in perioada analizata procentul diagnosticului preoperator de
adenomioza nu se ridica decat la o valoare de 2,77% din totalul diagnosticelor.

Graficul 22 : Procentul diagnosticului preoperator de adenomioza in

Sectia Ginecologie a Spitalului Clinic “Caritas” in perioada 2001 – 2010

29
 Evolutia postoperatorie.

Graficul 23 : Complicatii postoperatorii frecvente.

Cele mai frecvente complicatii postoperatorii au fost reprezentate de:

 Infectii ale plagii
 Infectii urinare
 Tromboflebita membrelor inferioare

Prognosticul vital si functional.

Prognosticul vital imediat a fost bun la toate bolnavele operate, cu exceptia celor 3 cazuri
(0,38%) de decese datorate emboliei pulmonare fatale (2 cazuri) si infarctului miocardic acut cu
tulburari paroxistice de ritm (un caz).
Prognosticul indepartat, functional, a fost de asemenea bun, cu rezerva ca nu toate
bolnavele din lotul studiat s-au prezentat la controalele periodice cu regularitate.
23% dintre bolnavele operate au primit tratament hormonal de substitutie pentru o
perioada de 1 – 5 ani.

30
 Capitolul 7
Concluzii

1. Adenomioza este o leziune disembrioplazica ce se caracterizeaza prin prezenta de

canalicule intramiometriale tapetate de celule si stroma endometriala a caror principala
caracteristica este reprezentata de slaba exprimare a receptorilor estrogenici si absenta aproape
totala a receptorilor progesteronici. Corolarul practic al acestor date unanim recunoscute in
literatura de specialitate este faptul ca leziunile de adenomioza nu raspund la tratamentele
hormonale medicamentoase estro-progestative si raspund, doar pe perioada tratamentului, la
analogii de GnRH.
Nu trebuie uitat faptul ca tratamentul cu analogi de GnRH nu poate fi prelungit mai mult
de 4 – 6 luni deoarece “menopauza chimica” instalata induce anumite tulburari, in special neuro-
vegetative, pe care multe dintre paciente nu le pot tolera.
Intr-o oarecare masura am experienta in privinta acestui tratament hormonal urmat timp
de 3 – 6 luni de tratament cu Danazol 2cp/zi fara rezultate deosebite, marea majoritate a cazurilor
ajungand tot la interventia chirurgicala radicala.
Pe cazuistica noastra 15% din bolnavele cu diagnostic definitiv de adenomioza au primit
tratament preoperator cu progestative ceea ce, in practica, a insemnat pierdere de resurse si de
timp.

2. In concordanta cu datele din literatura, nici cezariana, nici miometrectomiile nu

reprezinta pentru bolnavele din lotul studiat factori favorizanti pentru aparitia adenomiozei, ceea
ce vine in favoarea ipotezei disembrioplazice a adenomiozei, sub actiunea unor factori de risc
biologici, fizici sau chimici incomplet elucidati la ora actuala.

3. Aceeasi explicatie o gasim si pentru faptul ca, pe lotul studiat de noi, incidenta maxima
a adenomiozei a fost nu la varste tinere, ci la femeia adulta. Peste 85% dintre cazurile de
adenomioza studiate de noi au fost identificate la femei cu o varsta mai mare de 41 de ani.

4. Studiile noastre au remarcat o asociere a adenomiozei cu hiperplaziile de endometru

intr-un procent de aproximativ 75% si cu fibromiomul uterin in 85%. Asocierea frecventa a
adenomiozei cu fibromiomul este explicabila prin prisma teoriilor disembrioplazice care incearca
sa elucideze etiopatogenia ambelor afectiuni. Aceste corelari au fost stabilite retrospectiv, avand
in vedere ca diagnosticul de adenomioza s-a stabilit in marea majoritate a cazurilor prin examen
anatomo-patologic postoperator. In mod evident indicatia de histerectomie a fost bazata pe un alt
diagnostic decat adenomioza,respectiv celelalte doua patologii amintite anterior.
Se cunoaste ca atat fibromiomul uterin, cat si hiperplaziile de endometru, au aceeasi
etiopatogenie – micro si macroclimatul hiperestrogenic, aspect care nu se intalneste insa in
adenomioza.

31
 5. La o pacienta in jur de 40 de ani, cu un uter usor marit de volum si cu metroragii, la
care se practica un chiuretaj bipsic si hemostatic care evidentiaza o hiperplazie de endometru,
este destul de greu de apreciat daca metroragiile se datoreaza doar hiperplaziei asociata uterului
fibromatos si/sau unei adenomioze concomitente.

6. Cu toate resursele terapeutice medicale si hormonale, incercate de mine si colaboratori,

suferinta pacientelor, in special menometroragia, nu a fost inlaturata; nici chiuretajele uterine
hemostatice repetate nu reprezinta o solutie. Am constatat, ca de altfel si alti practicieni, ca
singura modalitate terapeutica eficienta in adenomioza este tratamentul chirurgical (cel mai
adesea histerectomie totala cu sau fara anexectomie). Apare asadar evidenta necesitatea evitarii
tratamentelor conservatoare inutile si acest lucru nu se poate realiza decat prin stabilirea
diagnosticului de adenomioza preoperator, intr-un timp cat mai scurt si intr-un procent mult mai
mare decat in prezent.

7. Nu exista din pacate la ora actuala markeri biochimici, imunologici sau genetici care sa
evidentieze o predispozitie a anumitor femei pentru adenomioza. Descoperirea in viitor a acestor
markeri va putea evidentia precoce leziunile intramiometriale si va facilita stabilirea unui
diagnostic rapid.

8. Adenomioza ramane in continuare o afectiune subdiagnosticata, pe de o parte datorita

simptomatologiei comune cu uterul fibromatos asociat hiperplaziei de endometru si pe de alta
parte datorita faptului ca, desi diagnosticul de adenomioza este uneori plauzibil, el poate fi relativ
greu precizat preoperator avand in vedere lipsa de accesibilitate uzuala la investigatii paraclinice
performante (RMN).

9. Dupa cum orice ginecolog ar trebui sa se gandeasca ca una din zece paciente consultate
are endometrioza, tot asa ar trebui sa avem in vedere ca aproape 1/3 din histerectomiile practicate
ar putea avea ca indicatie unica sau in asociatie cu alte afectiuni – adenomioza.

32
Bibliografie Selectiva

1.Jost A, Vigier B, Prepin J: Studies on sex differentiation in mammals. Recent Prog Horm Res
29: 1, 1973
2.Jan Langman, Medical Embryology 10th Edition, 2010 ; p 175 – 210
3.Jones HW, Rock JA, Reparative and constructive surgery of the female generative tract.
Baltimore: Williams & Wilkins, 1983
4.Thompson DP, Lynn HB, Genital anomalies associated with solitary kidney. Mayo Clinic Proc
1966; 41:538
5.Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med. 2009;360:268-279
6.Lobo R. Endometriosis: etiology, pathology, diagnosis, management. In: Katz VL, Lentz GM,
Lobo RA, Gershenson DM. Comprehensive Gynecology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Mosby
Elsevier; 2007:chap. 19.
9. Lausac J, Lecompte P, Gynecologie pour le practicien, Simep, Ed. Paris, 1989
10. Sampson JA, Peritoneal Endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial
tissue into the peritoneal cavity, Am J Obstet. Gynecol 14:422, 1927
11. Halm J, Becker S, Hammond MG, et al. Retrograde menstruation in healthy women and
in patients with endometriosis, Obstet Gynecol 1984; 64:151 – 154
12. Amer S. Endometriosis. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine
2008;18:126
13. Kruitwagen RFPM, Poels LG, Willemsen WNP, et al. Endometrial epithelial cells in
peritoneal fluid during the early follicular phase. Fertil Steril 1999; 55:297 – 303
14. D’Hooglie TM, Bambra CS, Suleman MA, et al. Development of a model of retrograde
menstruation in baboons (Papio ambis). Fertil Steril 1994; 62:635 – 638
15. Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, et al. The relationship of endometriosis to menstrual
characteristics, smoking and exercise. JAMA 1986; 355:1904 – 1908
20. Suginami H, A reappraisal of the coelomic metaplasia theory by reviewing endometriosis
occurring in unusual sites and instances. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 214 – 225
23. Simpson JL, Elias S, Malinak LR, et al. Heritable aspects of endometriosis. Genetics
studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 327 – 331
31. Moen MH. Endometriosis in women at interval sterilization. Acta Obstet Gynecol Scand
1987; 66: 451 – 454
32. Guerriero S, Ajossa S, Gerada M, D'Aquila M, Piras B, Melis GB. "Tenderness-guided"
transvaginal ultrasonography: a new method for the detection of deep endometriosis in patients
with chronic pelvic pain. Fertil. Steril. 88(5), 1293-1297 (2007).
33. Asch E, Levine D. Variations in appearance of endometriomas. J Ultrasound Med. Aug
2007;26(8):993-1002
36. Bazot M, Daraï E. [Evaluation of pelvic endometriosis: the role of MRI.]. J Radiol. Nov
2008; 89(11 Pt 1):1695-6.
37. Valentin L. Imaging in gynecology. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 20(6), 881-
906 (2006)
33
34. Piketty M, Chopin N, Dousset B, et al. Preoperative work-up for patients with deeply
infiltrating endometriosis: transvaginal ultrasonography must definitely be the first-line imaging
examination. Hum Reprod. Mar 2009; 24(3):602-7.
35. Bhatt S, Kocakoc E, Dogra VS. Endometriosis: sonographic spectrum. Ultrasound Q.
Dec 2006;22(4):273-80
38. Mukund J. Sonography of adnexal masses. Ultrasound Clinics. January 2007;2
39. Guerriero S, Ajossa S, Piras S, Angiolucci M, Marisa O, Melis GB. Diagnosis of
paraovarian cysts using transvaginal sonography combined with CA 125 determination.
Ultrasound Obstet. Gynecol. 28(6), 853-858 (2006).
40. Mounsey AL, Wilgus A, Slawson DC. Diagnosis and management of endometriosis. Am
Fam Physician. Aug 15 2006;74(4):594-600
41. Hummelshoj L, Prentice A, Groothuis P. Update on endometriosis. Women's Health.
2006;2(1):53-56
42. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Update (2009)
15:441–461
63. Kettei LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Preliminary report on the treatment of
endometriosis with low dose mifepristone (RU – 486). Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 1151 –
1156
64. Gestrinone Italian Study Group. Gestrinone versus GnRH for the treatment of pelvic pain
associated with endometriosis: a multicenter, randomized, double-blind study. Fertil Steril 1996;
66: 911 – 919
65. Friedman AJ, Hornstein MD. Gonadotropin releasing hormone agonist plus estrogen-
progestine “add back” therapy for endometriosis – related pain. Fertil Steril 1993; 60: 236 – 245
66. Kudah M, Susaki Y, Ydeyama Y, et al. Inhibitory effects of a novel aromatase inhibitor.
YM5II, in rats with experimental endometriosis. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 63: 1 – 3
67. Takayama H, Zeitonn W, Gunby RT, et al. Treatment of severe postmenopausal
endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998; 69: 709 – 713
68. Ferrero S, Venturini PL, Ragni N, Camerini G, Remorgida V. Pharmacological treatment
of endometriosis: experience with aromatase inhibitors. Drugs 2009;69:943–952
70. Thomas M, D’Hooghe TM, Hill JA. Endometriosis in Novak’s Gynecology 13th
Edition, Ed Berek JS, 2002; 931 – 972
103. Goldstein SR. Menorrhagia and abnormal bleeding before the menopause. Best Pract Res
Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 59-69
104. Groome HP, Illingworth PG, O’Brien M. Detection of dimeric inhibin throughout the
menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metabol, 1996; 81:1401
105. Lentz GM. Abnormal Uterine Bleeding. In: Katz VL, Lentz GM, Lobo RA, Gershenson
DM. Comprehensive Gynecology. 5th. Philadelphia, PA: Mosby; 2007:915-932
112. Shipp, TD. Does ultrasound have a role in the evaluation of postmenopausal bleeding and
among postmenopausal women with endometrial cancer? Menopause 2007; 12: 8-11

34
115. Van Dongen H, de Kroon CD, Jacobi CE, et al. Diagnostic hysteroscopy in abnormal
uterine bleeding: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2007; 114:664
119. Rokitansky K, Ueber uterusdruesen – neubildung. Z. Gesellschaft Aertze Wien, 1860, 16;
557 – 581
120. Von Recklinghausen F, Die Adenomyomata und Cystadenomata der Uterus und
Tubenwandung: Ihre Abkunft von Resten des Wollf’schen Koerpers. 1896, Aug Hirschwald
Verlag, Berlin
121. Te Linde's Operative Gynecology. 10th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams &
Wilkins; 2008:457
122. Nadia Ismiil, Adenomyosis involved by endometrial adenocarcinoma is a significant risk
factor for deep myometrial invasion,2007, Aug; Volume 11, Issue 4, Pages 252-257
123. Benson RC, Sneeden VD. Adenomyosis: a reappraisal of symptomatology. Am J Obstet
Gynecol. 1958 Nov;76(5):1044–1061
124. Harris WJ, Daniell JF, Baxter JW. Prior caesarian section: a risk factor for adenomyosis?
J Reprod Med, 1985, Mar; 30(3): 173 – 175
125. Panganamamula UR, et al. Is prior uterine surgery a risk factor for adenomyosis?
Obstetrics & Gynecology. 2004; 104:1034.
126. Hoang-Ngoc Minh et al. Une conception sur l’histogenese de l’adenomiose,
Endometriose. Bull du groupe d’etude de l’endometriose, N=20, 1992
127. Schweppe KW, Wynn RM. Endocrine dependency of endometriosis: an ultrastructural
study, EJOG, 1984, May; 193 – 208
128. Matsumoto Y, Iwasaka T, Yamasaky F, et al. Apoptosis and ki-67 expression in
adenomyotic lesions and in the corresponding eutopic endometrium. Obstet Gynecol, 1999, Nr
94; 71 – 72
129. Cullen TS. Adenomyomata of the Uterus. WBSaunders, Philadelphia, 1908
130. Braila BM si colab. Ginecologia, Vol II, Ed Didactica si Pedagogica 2003; 71
131. Goteri G, Lucarini G, Montik N et al: Expression of Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF), Hypoxia Inducible Factor-1alpha (HIF-1alpha), and Microvessel Density in
Endometrial Tissue in Women With Adenomyosis. Int J Gynecol Pathol , 2009; 28(2):157
132. Kang S, Zhao J, Liu Q, et al: Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are
associated with the risk of developing adenomyosis. Environ Mol Mutagen, 2009; 50(5):361
133. Tokyol C, Aktepe F, Dilek FH, et al: Expression of Cyclo-oxygenase-2 and Matrix
Metalloproteinase-2 in Adenomyosis and Endometrial Polyps and its Correlation With
Angiogenesis. Int J Gynecol Pathol, 2009; 28(2):148
134. Huang, H.; Yu, H.; Chan, S.; Lee, C.; Wang, H.; Soong, Y. Eutopic endometrial
interleukin-18 system mRNA and protein expression at the level of endometrial-myometrial
interface in adenomyosis patients. Fertility and sterility 2010; 94 (1): 33–39
136. Drinville JS, et al. Benign disorders of the uterine corpus. In: DeCherney AH, et al.
Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. 10th ed. New York, N.Y.: McGraw-
Hill Medical; 2007

35
137. Schuiling KD, et al. Benign gynecologic conditions. In: Schuiling KD, et al. Women's
Gynecologic Health. Sudbury, Mass.: Jones and Bartlett; 2006:577
139. Tamai K, Koyama T, Umeoka S, et al. Spectrum of MR features in adenomyosis. Best
Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Aug 2006;20(4):583-602
140. Kitajima K, Imanaka K, Kuwata Y et al: Magnetic resonance imaging of typical polypoid
adenomyoma of the uterus in 8 patients: correlation with pathological findings. J Comput Assist
Tomogr , 2007; 31: 463
141. Kido A, Togashi K, Nishino M et al.: Cine MR imaging of uterine peristalsis in patient
with endometriosis.2007; Eur Radiol 17: 1813
142. Fedele L, Bianchi S, Dorta M, et al: Transvaginal ultrasonography in the diagnosis of
diffuse adenomyosis. Fertil Steril 1992;58:94-97
143. Meredith SM, et al. Diagnostic accuracy of transvaginal sonography for the diagnosis of
adenomyosis: Systematic review and metaanalysis. American Journal of Obstetrics &
Gynecology. 2009;201:107.e1
144. Reinhold C, Atri M, Mehio A, et al. Diffuse uterine adenomyosis: morphologic criteria
and diagnostic accuracy of endovaginal sonography. Radiology. Dec 1995;197(3):609-14
146. Rabinovici J, Stewart EA: New interventional techniques for adenomyosis. Best Pract.
Res. Clin. Obstet. Gynaecol.20, 2006; 617–636
147. Kim MD, Kim NK, Kim HJ, Lee MH: Pregnancy following uterine artery embolization
with polyvinyl alcohol particles for patients with uterine fibroid or adenomyosis. Cardiovasc.
Intervent. Radiol,2005;28,611–615
148. Fukunishi H, Funaki K, Sawada K, et al: Early Results of Magnetic Resonance–guided
Focused Ultrasound Surgery of Adenomyosis: Analysis of 20 Cases. J Min Inv Gynecol, 2008;
15: 571

36