Autacoizi

Definitie: Autacoizii, denumiti improrpiu si hormoni locali sunt substante care se elibereaza local, in numeroase tesuturi, asigurand homeostazia
sau reactia tesutului sau organului respectiv. Sunt sintetizati si/sau prezinta receptori la nivel de SNC, facand parte din sistemul mesagerilor
primari

Amine biologic active Polipeptide biologic active Lipide biologic active si peptolipide ( eicosanoizi)

Histamina
Serotonina ( 5-
Hidroxitriptamina)
Angiotensina si sistem RAA  Metaboliti ai acidului arahidonic obtinuti pe calea ciclooxigenazei
Prostaglandine : PGA PGJ
Kininele si sistemul kalikreina-kinina Tromboxani : TXA, TXB
Peptidele natriuretice ( ANP, BNP, CNP)
 Metaboliti ai acidului arahidonic obtinuti pe calea lipooxigenazei
Peptidul intestinal vasoactiv ( VIP) Leucotriene: LTA LTE
Lipoxine
Substanta P Hepoxiline

Neurotensina  Metaboliti ai acidului arahidonic obtinuti pe calea epoxigenazei

Epoxiprostaglandine
Endotelinele Dioli
Peptid inrudit genetic cu Calcitonina (CGRP)  Metaboliti ai acidului arahidonic obtinuti sub actiunea radicalilor
Neuropeptidul Y liberi
Izoprostani
Sistemul opioidelor endogene (sistemul enkefaline-endorfine)

1.Amine biologic active Mecanism de actiune + Receptori Efecte farmacodinamice Indicatiile in trecut + Efecte adverse +
Contraindicatiile histaminei
Indicatii
Agonist al receptorilor histaminergici (H), localizati  La nivelul Cordului si al vaselor sangvine Utilizare in scop diagnostic al
transmembranar sau la suprafata membranei celulelor  Scaderea TA sistolice si diastolice si cresterea
tinta frecventei cardiace
 Efect aritmogen la persoanele cu fibrilatie atriala  Capacitatii secretorii gastrice ( a fost
Receptorii histaminic ( carte) inlocuit cu testul la Pentagastrina
1.1 Histamina ( Delay after depolarization ) redresata prin
interventie chirurgicala pe cord
 Feocromocitomului ( acest test a fost
H1 H2 H3  Roseata, senzatia de caldura si cefalee ( prin
inlocuit cu metoda determinarii
vasodilatatie)
nivelului urinar al metabolitilor
 Prin stimularea H1 se produce dilatatia si
Musculatura Mucoasa Creier scaderea rezistentei vaselor coronare cu catecolaminelor)
neteda gastrica Plex mezenteric coronare normale, in timp ce la pacienti cu angina
Endoteliu Miocard si al altor neuroni pectorala se produce o supervasodilatatie  Hiperreactivitatii bronsice ( constituie
Creier Mastocite periferica ischemie miocardica un pericol important pentru pacient
Creier Prin stimulare  Histamina determina vasodilatatia vaselor mici datorita efectolor adverse ale
determina pre- si postcapilare si retractia celulelor Histaminei
Cuplata cu Stimuleaza scaderea endoteliale hipotensiune arteriala, edem si
Gq creste formarea de eliberarii hemoconcentratia Efecte adverse :
nivelul IP3, AMPc histaminei din
DAG neuronii
 Bronhoconstrictie
 La nivelul musculaturii netede bronsiolare  Hipotensiune arteriala, Tahicardie
histaminergici
 Bronhoconstrictie prin H1  Tulburari gastro-intestinale
 Astenie
 La nivelul tractului gastro-intestinal
 Contractia musculaturii netede gastro-intestinale Contraindicatii
(H1)
 Astm bronsic
 Stimularea secretiei gastrice acide ( H2)  Ulcer peptic activ+ complicatiile sale
 La nivelul altor tesuturi secretorii decat glandele ( ex: hemoragii)
mucoasei gastrice, Histamina nu determina efecte
semnificative

 La nivelul musculaturii netede a altor organe si

sisteme ( musculatura netede a globului ocular
si a tractului genito-urinar ) : NU determina efecte
semnificative
!!! In timpul sarcinii,stimularea receptorilor H1 al
musculaturii uterine poate induce avort

 La nivelul terminatiilor nervoase libere

 Stimularea TNL care mediaza durere si pruritul

( H1)
 Concentratia locala crescuta a Histaminei determina
depolarizarea terminatiilor nervoase aferente

Concentratii crescute ale Histaminei pot determina

descarcari ale Medulosuprarenalei
Triplul raspuns :se obtine prin injectare intradermica
a histaminei si constituie un raspuns din partea
 Musculaturii netede microcirculatorii
 Endoteliului capilar sau venular
 Terminatiile nervoase senzitive

Consta in : edem , roseata si vasodilatatie

brusca prin reflex de axon
 Histamina si receptorii histaminergici
Influentare farmacologica
1.1.1 Eliberatori de 1.1.2 Agonisti ai receptorilor histaminici 1.1.3 Inhibitori ai eliberarii de histamina 1.1.4 Antagonisti ai histaminei
histamina
Factori fizici: traumatisme , arsuri Betahistidina Cromoglicat de Na ( Cromoglicat disodic/Cromolyn  Antagonisti fiziologici ai
Chimici: inclusiv substante sodium) histaminei : Adernalina , NA
farmacologic active Betazole
Impromidine Nedecromil
 Opiacee Amlexanox  Antagonisti competitivi ai
 Chinina Lodoxamida receptorilor pentru histamina
 Hidralazina Pemirolast  Antihistaminice de tip anti-H1
 Peniciline naturale si de Reprinast  Antihistaminice de tip anti-H2
semisinteza, Cefalosporine, Metilxantine
Aminoglicozide
Flavonoizi
 Bradikinina, Kalidina
 Curarizante ( D-Tubocurarina,
Atracurium,
Piper-,Pan-,Ro-,Ve-curonium ,
Galamina
 Barbiturice
 Dextrani
 Venin de serpi si intepaturi de
insecte, alergeni din polenuri

Mecanism de actiune+Farmaco- Indicatii Efecte adverse Contraindicatii

dinamica+ -cinetica
1.1.1. Eliberatori
de histamina
1.1.2.Agonisti ai
receptorilor
histaminici
Betahistidina Betahistine has two mechanisms of action. Primarily, it is a weak Sindrom Meniere
agonist on the H1 receptors located on blood vessels in the inner ear.
This gives rise to local vasodilation and increased permeability, which
helps to reverse the underlying problem of endolymphatic hydrops.

More importantly, betahistine has a powerful antagonistic

effects at H3 receptors, thereby increasing the levels of
neurotransmitters histamine, acetylcholine, norepinephrine, serotonin,
and GABA released from the nerve endings. The increased amounts of
histamine released from histaminergic nerve endings can stimulate
receptors. This stimulation explains the potent vasodilatory effects of
betahistine in the inner ear, that are well documented.
Betahistine seems to dilate the blood vessels within the inner ear which
 can relieve pressure from excess fluid and act on the smooth muscle.
It is postulated that betahistine's increase in the level of serotonin in
the brainstem inhibits the activity of vestibular nuclei.

Betazole Agonist H2 Folosit experimental pentru

Antagonist H1 testarea capacitatii secretorii
acide gastrice

Agonist selectiv si puternic al H3

Impromidine( experim Inhibitor al eliberarii si sintezei de histamina
ental) Inhibitor ale eliberarii de NA, Ach,serotonina

1.1.3. Inhibitori ai
eliberarii de
histamina
Cromoglicat de a.Mecanism de actiune Numai in scop profilactic in Dermatite reversibile, Urticarie ( rar intalnite )
Na (prin inhalatie)  Inhibarea eliberarii de Histamina si de  Astm bronsic Miozite
Leucotriene din mastocite sensibilizate  Rinite alergice Infiltrate pulmonare cu eozinofile
 Blocarea influxului transmembranar de Ca  Conjunctivite Artralgii
provocat de interactiunea anticorp IgE- alergice Disurie, Greata, Gust neplacut, Gastro-enterite
antigen la suprafata mastocitelor Foarte rar : Bronhospams trecator, tuse , wheezing
 Alergii alimentare
 Fosforilarea unor proteine specifice sau
inhibarea fosfodiesterazei cu cresterea conc.
Intracel. de AMPc
 Alterarea functiei canalelor de Cl din
membrana celulara inhiband astfel activarea
celulara
 Interfera cu efectele factorului de agregarea
plachetara ( PAF)

Prezinta speficitate de actiune pe organ, deoarece

inhiba selectiv anafilaxia pulmonara la om si la
primate , fara a o inhiba si pe cea cutanata

b.Farmacocinetica
Este o sare disodica a acidului cromoglicic,
stabila, dar foarte insolubila slab absorbita la
nivelul tractului GI

Se administreaza topic prin

 Inhalatia unei pulberi fine
 Ca suspensie in aerosoli presurizati
dozati
  Ca solutie aerosolizata
Se elimina nemodificat prin bila, urina, saliva

c. Administrare: cu 1-2 h inainte expunerii la

alergen
Uneori sunt necesare 3-4 saptamani de tratament
pentru a obtine eficienta terapeutica

Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice Numai in scop profilactic Cefalee, Gust amar
Nedecromil similare cu ale Cromoglicatului de Na, dar cu o Astm bronsic Greata, Disconfort abdominal
( derivat de acid intensitate mai mare Rinite alergice
cromoglicic, folosit sub Conjunctivite alergice Aceste reactii sunt de obicei minore si prezinta un caracter
forma de sare sodica) Are efect de inhibare a tusei tranzitoriu
Compusul reduce
necesarul de
glucocorticoizi sistemici
atunci cand se
administreaza in terapie
asociata cu acestia

1.1.4 Antagonisti
ai histaminei
a) fiziologici :
Adrenalina, NA
b) competitivi ai
receptorilor pentru
histamina
b1) Antagonisti
competitivi ai H1
Generatia I ( trec bariera
hemato-encefalica)

 Etanolamine: Antialergice Prevenirea sau tratarea Sedare la cele de generatia I, efecte la nivelul SNC ; !!! Excitatie
Carbinoxamina, reactiilor alergice ( rinite si paradoxala la copii, nervozitate, euforie
Efect sedativ cele de generatia I ( mai ales derivatii
Difenhidramina, conjunctivite alergice , astm
piperazinici, fenotiazinici, etanolamine, etilendiamnie) Efecte antimuscarinice
Doxylamina bronsic, dermatoze alergice)
Dimenhydrinate Antiemetice derivatii piperazinici, fenotiazinici,
Antiemetice si tratamentul Stimularea apetitului si cresterea ponderala ( ex: Ciproheptadina)
etanolamine
 Imidazoline raului de miscare derivatii
Tahiaritmii fatale ( torsada varfurilor): Astemizol, Terfenadina
Antazoline Efect anticolinergic derivati fenotiazinici, piperazinici, fenotiazinici,
Neurolepticele fenotiazinice pot potenţa prelungirea intervalului QT
etanolamine, alchilamine, etilendiamine etanolamine
 Etilamindiamine:
Tripelenamine Efect antiparkinsonian etanolamine, etilendiamine Greata si varsaturi din sarcina
 Pyrilamina (weak serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake Doxylamina
inhibitor (SNDRI)
 Etilendiamine: Sdr. Meniere
Cloropiramina Efect de blocare a receptorilor alfa1-adrenergici
Proclorperazina
derivati fenotiazinici si alchilamine
 Derivati Anxiolitice sau bune inductoare
Efect antiserotininergic Ciproheptadina (antagonist
piperazinici ale somnului: etanolamina,
of the 5-HT2 receptors)
Hidroxizin etilendiamine, fenotiazine,
( Cetirizin- Efect anestezic local Derivati piperidinici, piperazine
metabolitul sau etanolamine, etilendiamine
activ) Terapia bolilor pshicie :
Cyclizine Efect antiinflamator Antihistaminicele de tip anti-H1 Clorpromazina
Meclizin de generatia II
Stimularea apetitului:
 Alchilamine Hidroxizin inhiba eliberarea de histamina, substanta Ciproheptadina
Clorfeniramin P, serotonina, prostaglandine
Brompheniramine Parkinson: Difenhidramina (The
utility of diphenhydramine as
an antiparkinson agent is the result of
 Derivati Farmacocinetica its blocking properties on the muscarinic
fenotiazinici:  !!! Derivatii piperazinici si piperidinici nu acetylcholine receptors in the brain) +
Prometazina se administreaza concomitent cu sucuri de alte etanolamine
Proclorperazina grapefruit deoarece este blocata
Tietilperazina metabolizarea de inactivare a compusilor Sindromul Cistitei interstitiale :
Alimemazina carboxilati, determinand tahiaritmii severe, Hidroxizin
fibrilatie atriala , mergand pana la fibrilatie
 Alte histaminice atrio-ventriculara ireversibila
de tip anti-H1:
Ciproheptadina
Phenindamine
Clemastina
Clorfenoxamina
Dimetinden
Bamipine
Ketotifen

Generatia II ( NU trec)

- Derivati piperidinici:
Loratadina si
metabolitul sau,
Desloratadina
Terfenadina si
metabolitul sau,
Fexofenadina
Astemizol

-Derivati piperazinici
Cetirizina si
enantiomerul sau,
Levocetirizina

-Derivati fenotiazinici
Mequitazina

-Alte structuri:
Azelastin, Mizolastina
Olapatadina, Ebastina,
Levocabastina

b2) Antagonisti
competitivi pe H2
Mecanism de actiune: antagonisti competitivi Boala peptica ( inclusiv cea Cimetidina Insuficienta
Cimetidina ai receptorilor H2 indusa de AINS)  Efecte asupra SNC: confuzie, halucinatii , delir , renala, hepatica
Ranitidina Nizatidina mai prezinta un mecanism aditional  Sindrom Zollinger-Ellison agitatie Psihoze
Nizatidina blocarea acetilcolinesterazei Reflux gastro-esofagian endogene
Famotidina Dispepsia neulceroasa  Endocrin: Ginecomastie, Galactoree, Scaderea
Efecte farmacodinamice: inhibarea secretiei
Prevenirea gastritelor induse Spermatogenezei, Libidoului
gastrice bazele de HCl
de stres, conditii de Cimetidine has been found to possess weak antiandrogenic activity
at high doses.[33][42][43][44] It directly
Farmacocinetica: !! Cimetidina este inhibitor hipersecretie ( mastocitoze and competitively antagonizes the androgen receptor (AR),
enzimatic al metabolizarii medicamentelor sistemice, leucemie the biological
bazofilica) target of androgens like testosterone and dihydrotestosterone (DHT).

 Hematologice: Granulocitopenie, Anemie aplastica

 Efecte la nivel hepatic:cresterea transaminazelor,
icter colestatic, hepatite acute

Ranitidina: cresterea transaminazelor, icter colestatic, hepatite

acute

Famotidina: cefalee, cresterea tranzitorie a transaminazelor

Nizatidina: cefalee, efect prokinetic, cresterea tranzitorie a
transaminazelor, reducere frecventei si fortei de contractie a cordului
1.2 Serotonina Efecte biologice:
(5-  Cardiovasculare: vasoconstrictie ( cu
hidroxitriptamina) exceptia vaselor muschilor scheletici
si a vaselor cordului unde exista
vasodilatatie), agregare plachetara

 Tract gastro-intestinal: stimularea

peristaltismului, efect redus de inhibare
a secretiilor gastro-intestinale

 Aparat respirator: bronhoconstrictie

iar prin mecanism reflex hiperventilatie

 Sistem nervos :

- stimularea terminatiilor nervoase

senzitive ( transmit durere)
- halucinatii, modificari
comportamentale
- somnolenta
- modificari ale dispozitiei si emotiei
- stimularea emezei

Mediaza secretia oxitocinei si a cortizolului

Serotonina si receptorii serotoninergici

Influentarea farmacologica
1.2.1 Agonisti ai receptorilor pentru serotonina 1.2.2 Antagonisti ai receptorilor pentru serotonina 1.2.3 Inhibitori ai recaptarii sau stimulatori ai eliberarii
serotoninei
a. Agonisti neselectivi ai 5-HT1D si 5-HT1B a. Antagonisti ai receptorilor 5-HT2A/ 5-HT2C a. Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI)
Trazodone Fluoxetine
Sumatriptan Nefazodone Sertraline
Naratriptan Mirtazapine Paroxetine
Rizatriptan Fluvoxamine
Zolmitriptan b. Antagonisti ai receptorilor 5-HT3 Citalopram
Almotriptan - Cu efect antiemetic :
 Eletriptan Ondansetron, Esctialopram
Frovatriptan Granisetron,
Dolansetron, Tropisetron, Cilansetron b. Inhibitori ai recaptarii serotoninei si noradrenaline
b. Agonisti selectivi ai 5HT-4: Venlafaxine, Bupropion
Cisaprid - Cu efect prokinetic: Alosetron, Cilansetron
Norcisaprid c. Stimulatori ai eliberarii de serotonina
Prucaloprid c. Antagonisti ai receptorilor 5-HT2 Dexfenfluramina
- Indicat ca antiagregant: Ritanserine Fenfluramina
c. Agonisti selectivi ai 5HT-4+ Antagonist 5HT-3 - Indicat in profilaxia migrenei: Metisergid
Clebopride - Indicati in schizofrenie
Mosapride *Neuroleptice
cu lant secundar piperazinic: Flufenazina,
Trifluoperazina, Perfenazina
d. Agonisti partiali ai 5HT-4
Tegaserod cu lant secundar alifatic: Clorpromazina,
e. Agonisti selectivi ai 5HT-1A: Levomepromazina
Buspirona ( agonist total pe 5HT1A presinaptic si
partial pe cel post-) cu lant secundar piperidinic : Tiorodazina
Ipsapirona
Gepirona butinofenone: Haloperidol, Droperidol
Tandospirona
atipice : Risperidone, Clozapina, Quetiapine,
f. Agonisti partiali ai 5HT 1 si 5 HT 2: alcaloizii din Olanzapine, Sertindole
ergot
Aglomelatina( agonist si al receptorilor pentru
melatonina) -tratamentul depresiei

d. Antagonisti ai receptorilor 5-HT1C si 5HT2:

Ketanserina

e. Antagonisti al 5-HT2+ H1 : Ciproheptadina

Mecanisme+farmacocinetica+ Indicatii Efecte adverse Contraindicatii

-dinamica
1.2.1 Agonisti ai
receptorilor pentru
serotonina
a. Agonisti neselectivi
ai 5HT-1D +1B
Sumatriptan Tratamentul si profilaxia crizei de Alterarea sensibilitatii ( parestezii) Angina pectorala
Naratriptan migrena si ale altor cefalei vasculare Dureri anginoase Leziuni ateromatoase
 Rizatriptan Tahicardii coronariene severe
Zolmitriptan
Almotriptan
Eletriptan
Frovatriptan

b. Agonisti selectivi ai
5HT-4:

Cisaprid Mecanism de actiune: Prokinetic : Hipomotilitatea gastro- Diaree

Norcisaprid Agonist 5HT-4
Elibereaza Ach la nivelul sistemului
Prucaloprid nervos enteric
Efecte farmacodinamice:
Stimuleaza peristaltismul eso-
gastro-intestinal: relaxeaza pilorul si
creste motilitatea cardiei
intestinala
Reflux gastro-esofagian
Gastropareze din DZ
Crampe abdominale
Cefalee
Aritmii severe Prucalopride differs from other
5-HT4 agonists such as tegaserod and cisapride,
which at therapeutic concentrations also interact
with other receptors (5-HT1B/D and the
cardiac human ether-a-go-go K+ or hERG
channel respectively) and this may account for
the adverse cardiovascular events that have
resulted in the restricted availability of these

drugs ***
c. Agonisti selectivi ai
5HT-4+ Antagonist 5HT-
3

Clebopride Prokinetice
Mosapride Antiemetice prin antagonismul la nivel de
5HT 3
d.Agonisti partiali ai
5HT-4

Tegaserod
*** Colon iritabil

e . Agonisti selectivi ai
5HT-1A:

Buspirona ( agonist total Efecte farmacodinamice: efecte Anxiolitic (nu este eficient in atacuri de Tahicardii, Tulburari de ritm
pe 5HT1A presinaptic si anxiolitice panica) Nervozitate, Parestezii, Stari
partial pe cel post-)
Ipsapirona Farmacocinetica: !!! supuse efectului confuzionale **
primului pasaj, formeaza metaboliti Tulburari gastro-intestinale
Gepirona
activi( un derivat piperazinic blocant Mioza ( dependent de doza)
Tandospirona
la receptorilor alfa2 **), timp de Cresteri ale valorilor TA cand se
asociaza cu IMAO
actiune scurt

Nu determina adictie
 f. Agonisti partiali ai 5HT
1 si 5 HT 2: alcaloizii
din ergot

1.2.2.Antagonisti ai
receptorilor pentru
serotonina
a. Antagonisti ai
receptorilor 5-HT2A/
5-HT2C
“silentiosi”

Trazodone Trazodone Depresii Trazodone, Nefazodone:

is an antidepressant that works somnolenta/insomnie, ameteli , greata,
by inhibiting both serotonin stare de agitatie psihomotorie
transporter and serotonin type 2
receptors Mirtazapine:
Nefazodone somnolenta, cresterea apetitului, crestere
ponderala , ameteli
Mirtazapine

b. Antagonisti ai
receptorilor 5-HT3

Ondansetron, Antiemetic Antiemetice de electie Cefalee Sarcina

Granisetron, pentru varsaturile induse de Constipatie/Diaree ! Este necesara reducerea dozei
Dolansetron, citostatice Crampe abdominale la pacienti cu insuficienta hepatica
Tropisetron, Antidepresiv Aritmii severe si renala
Cilansetron

Alosetron Colon iritabil

c. Antagonisti ai
receptorilor 5HT-2
Ritanserine Efecte farmacodinamice: Antiagregant
Modifica timpul de sangerare
Reduce formarea tromboxanului
Altereaza functia plachetara
d. Antagonisti ai
receptorilor 5-HT1C si
5HT2
Ketanserina Efecte farmacodinamice: HTA, Vasospasm
Antagonizeaza agregarea plachetara
Vasodilatatie
e. Antagonisti al 5-HT2+ H1
 Ciproheptidina Efecte farmacodinamice: Somnolenta Glaucom, conducatori auto
Antialergic, Sedativ, Crestere ponderala Antialergic Confuzie Retentie urinara
Stimularea apetitului Cefalee
Tumori carcinoide slow-growing  type
[1]

of neuroendocrine tumor originating in the cells of

the neuroendocrine system
Sindrom dumping post-gastrectomie
1.2.3 Inhibitori ai
recaptarii sau
stimulatori ai eliberarii
de serotonina
a. Inhibitori selectivi ai
recaptarii serotoninei
(SSRI)

Fluoxetine Mecanism de actiune: Depresii Simptome gastro-intestinale, Asociere cu inhibitori de MAO

Inhibarea selectiva a recaptarii serotoninei scaderea libidoului, anxietate ( deoarece determina sindrom
Sertraline
Paroxetine Farmacocinetica:
acuta, insomnie, tremor serotoninergic)
Fluvoxamine Inhibitori enzimatici ai metabolizarii
Citalopram hepatice a medicamentelor
Paroxetine si Sertraline t ½ scurt
Esctialopram Fluoxetine se transfroma in metabolit
activ ( t ½ = 7-9 zile)
b. Inhibitori ai
recaptarii
serotoninei si
noradrenalinei
Depresii Venlafaxine: greata, anorexie, somnolenta,
transpiratii, tremor, insomnie, tulburari
Venlafaxine sexuale
Bupropion
Buproplon: cefalee, uscaciunea gurii,
transpiratii, tremor, insomnie, convulsii
la doze mari
C. Stimulatori ai
eliberarii de serotonina
Efecte farmacodinamice: anorexieThe Tratamentul obezitatii Insomnie, cefalee
increased levels of serotonin lead to greater Fibroplazie retroperitoneala si
Dexfenfluramina serotonin receptor activation which in turn lead
to enhancement of serotoninergic transmission endocardica
in the centres of feeding behavior located in the
hypothalamus. This suppresses the appetite for Hipertensiune pulmonara uneori
carbohydrates. fatala (One hypothesis to explain
fenfluramine-induced Pulmonary artery
hypertension) is that fenfluramine releases 5-
 Fenfluramina  Dravet syndrome, previously
Fenfluramina known as severe myoclonic epilepsy of
infancy (SMEI), is an autosomal dominant genetic
disorder which causes a catastrophic form of epilepsy,
with prolonged seizures that are often triggered by hot
temperatures or fever.[1] It is very difficult to treat
with anticonvulsant medications. It often begins before
1 year of age.[1] fenfluramine’s
mechanism of
hydroxytryptophan (5-HT) via the 5-HT
transporter (SERT), and that the increased
concentration of plasma 5-HT
provokes pulmonary vasoconstriction
and pulmonary arterial smooth muscle cell
proliferation + Serotonina determina si
bronhoconstrictie)

action likely extends beyond previously

characterized serotonergic modulation and
may include a dual mechanism of action
that involves [sigma-1] receptor
modulation,

2. Polipeptide biologic active

2.1 Angiotensina si sistemul renina-angiotensina-aldosteron 2.6 Neurotensina
2.2 Kiniele si sistemul kalikreina-kinina 2.7 Endotelinele
2.3 Peptidele natriuretice 2.8 Peptid inrudit genetic cu calcitonina (CGRP)
2.4 VIP ( Peptid intestinal vasoactiv) 2.9 Neuropeptidul Y
2.5 Substanta P 2.10 Sistemul opiopeptidelor endogene ( sistemul enkefaline-endorfine)

2.1 Angiotensina Receptorii pentru angiotensina mediaza urmatoarele

si sist. RAA efecte biologice

AT1-R: AT2-R:
- Regleaza TA AT3-R : mai putin cunoscut AT4-R:
- cresc TA sistolica, diastolica ( stimuleaza
- Modeleaza activitatea - Procese de memorizare
sinteaza si eliberarea de aldosteron
unor canale ionice - Inhibitia reabsorbtiei tubulare
- efect dipsogen
( Ca/K) - Hipertrofie cardiaca
- Stimuleaza reabsorbtia de Na in tubul
- Suprima cresterea - Angiogeneza
proximale
- Stimuleaza vasoconstrictie arteriolara celulara si tisulara
directa in special la nivel coronar, cerebral, - Moduleaza
renal diferentiarea neuronala
- Cresc eliberarea de NA din terminatia - Initiaza apoptoza
sinaptica - Moduleaza
- Determina hipertrofie si hiperplazie celulara comportamentul
( cresc expresia colagenului si
fibronectinei in fibroblastele cardiace
participand la remodelarea tesutului
cardiac interstitial

- Cresc expresia receptorilor pentru LDL

 oxidate la nivelul coronarelor

Influentarea farmacologica a sistemului renina-angiotensina-aldosteron

2.1.1 Stimularea producerii de: 2.1.2 Inhibarea sistemului RAA
 Aldosteron: a) Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei( IECA)
Angiotensina sintetica De tip sulfhidril: Captopril, Zofenopril
Hormoni(Glucocorticoizi, Estrogeni, Hormoni tiroidieni) dicarboxilat: Lisinopril, Enalapril, Perindopril, Ramipril, Quinapril
fosfonat : Fosinopril
 Renina: alte structuri : Trandolapril, Moexipril, Spirapril, Cilazapril, Alacepril
Minoxidil
Hidralazina b) Antagonisti competitivi ai receptorilor AT II
Diazoxid Neselectivi Saralazin
Diuretice tiazidice Selectivi Valsartan, Losartan, Candesartan, Telmisartan, Irbesartan, Eprosartan
Diuretice de ansa
c) Inhibitori ai activitatii reninei: Enalkiren, Remikiren, Aliskiren

d) Medicamente care blocheaza secretia de renina

Clonidina, Metildopa, Guanabenz, Guanfacina, Rilmenidina, Moxonidina,
Beta-blocante

Medicament Mecanism Indicatii Efecte adverse Contraindicatii

Efecte farmacodinamice, -cinetice
2.1.1 Stimularea
sistemului RAA
Angiotensina Avantaj Soc fara hipovolemie
sintetica Nu favorizeaza tahiaritmiile, nu determina Colaps ( ca alternativa la NA)
hiperlactacidemie
2.1.2 Inhibarea
sist. RAA
a) Inhibitori ai
enzimei de
conversie a
angiotensinei
De tip sulfhidril: Mecanism de actiune:  HTA ( de electie la hipertensivii a)Care tin de clasa Absolute
Captopril, Zofenopril Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei ceea cu DZ, HTA cu IC, HTA cu Hipotensiune arteriala ( accentuata dupa Stenoza de artera
ce are ca rezultat inhibarea conversiei angiotensinei I accidente coronariene acute, prima doza)\ renala( uni/bilaterala)
De tip dicarboxilat  AT II HTA cu HVS, HTA la varstnici) Tuse uscate, iritativa ( mai putin evidente la
Lisinopril, Enalapril, Inhibarea degradarii bradikininei, subst. P si a Creatininemie
enkefalinelor Fosinopril, Moexipril)
Perindopril, Ramipril  Insuficienta cardiaca
Quinapril, Benazepril
Blocarea producerii de AT II:
De tip fosfonat:
Fosinopril
Alte structuri:
Trandolapril, Moexipril,
Spirapril,Cilazapril
congestiva ( de electie) Angioedem ( mai putin sever la Fosinopril,
Moexipril)
 Dupa IMA ( pentru prevenirea
 Blocarea producerii de aldosteron cresterea
remodelarii ventriculului stang) Cresterea concentratiei acidului uric
conc. K plasmatic, inhibarea retentiei hidro-saline
 Prevenirea nefropatiei
 Scaderea remodelarii vasculare si miocardice Hipoglicemie
diabetice
 Stimularea eliberarii de PG vasodilatatoare
(PGE1, PGI2) Eficienta maxima dupa 2 saptamani Greata, Diaree
 Scaderea postsarcinii de tratament
Nefrotoxicitate ( mai putin severa la
 Scaderea presiunii glomerulare renale Fosinopril, Moexipril)
 Scaderea nivelului reninei plasmatice
 Scaderea nivelului de colagen plasmatic Teratogenitate
 Cresterea sensibilitatii receptorilor pentru insulina
b) Care tin de medicament
Captopril, Alacepril, Zofenopril:
alterarea gustului
reactii imunologice tip I ( rash, cutanat,
febra) , neutropenie ,
cresterea transaminazelor,
proteinurie, pancreatite
Captopril efecte de tip boala Addison (
prin scaderea actiunii 11-beta-
hidroxisteroiddehidrogenaza
Enalapril:
sincope, crampe musculare,
glosita, cresterea transaminazelor,
tulburari vizuale, acufene
Hiperpotasemie
Sarcina trimestrele II si III
Angioedem in antecedente
Hipotensiune arteriala
simptomatica (<90mmHg)
Asociere cu diuretice
economisitoare de K
Glicozizi cardiotonici
Antiinflamatorii
nesteroidiene
When NSAIDs Nonsteroidal anti-
inflammatory drugs  are taken with
an ACE inhibitor, the blood pressure
lowering effect of the ACE inhibitor is
decreased. When NSAIDs are taken with
a diuretic the effect of the diuretic is
reduced and any heart failure may be
exacerbated
Prostaglandins (PGs) with best-
defined renal functions are PGE2 and
prostacyclin (PGI2). These vasodilatory
PGs increase renal blood flow and
glomerular filtration rate under conditions
associated with decreased actual or
effective circulating volume, resulting in
greater tubular flow and secretion of
potassium.

Angiotensin (1-7) is a vasodilator agent that plays important roles in

cardiovascular organs, such as heart, blood vessels, and kidneys
having functions frequently opposed to those attributed to the major
effector component of the RAS, angiotensin II

Inhibarea degradarii bradikininei aparitia tusei,

angioedemului

Nu influenteaza forta de contractie cardiaca

Farmacocinetica
 Absorbtia : redusa de prezenta alimentelor
( Captopril, Lisinopril , Moexipril)
  Prezinta circuit hepato-entero-hepatic:Fosinopril,
Moexipril, Zofenopril

 Se gasesc sub forma de

- Medicamente active :
Captopril ,Lisinopril
- Promedicamente: Enalapril, Zofenopril,
Trandolapril, Moexipril, Ramipril,
Quinapril,Perindopril…..etc

 Metabolizarea se realizeaza la nivel hepatic

- Inactivare pentru cele active
- Activare pentru promedicamente

 Traverseaza usor barierele fiziologice dar NU si

bariera hemato-encefalica. Se acumuleaza in
muschi neted , celulel miocardice

 Se concentreaza in lapte

 Eliminare in principal renal ( cu exceptia Fosinopril si

Moexipril care se elimina si biliar)
b) Antagonisti
competitivi ai
receptorilor
angiotensinei II

Neselectivi( AT1+2) Similare cu ale inhibitorilor enzimei de

Saralazin HTA esentiala, IC congestiva conversie a angiotensinei ( Sarcina ,Insuficienta
Losartanul are si efect glicozuric hipotensiune arteriala, renala
hiperkaliemie , nefrotoxicitate,
Selectivi ( AT1) Farmacocinetica:
Valsartan
Avantaje : efecte teratogene)
- Losartan este metabolizat la un metabolit activ ( acid Nu determina tuse
Losartan
5-carboxietilic)
Candesartan - Telmisartan are cea mai lunga durata de actiune
Telmisartan
Irbesartan
Eprosartan

c) Inhibitori ai
activitatii
reninei
Enalkiren Supresie marcata a activitatii reninei plasmatice si a Scaderea presiunii arteriale
Remikiren concentratiei plasmatice a AT II
Aliskiren
Eficienta similara cu IECA si cu antagonistii AT-R,
dar este necesara ameliorarea biodisponibilitatii
lor pe cale orala

2.2 Kininele si sistemul

kalikreina-kinina Actiunea pe receptori Kininele :Bradikinina ( Predomina)
B2-R: Lisilbradikinina ( Kalidina), Metionil-lisilbradikinina
Sunt un grup de peptide B1-R: implicati in inflamatie
Mobilizare Ca ,transportul Cl
vasodilatatoare, formate prin Formarea NO Efecte biologice:
actiunea enzimatica a Activarea fosfolipazei C,fosfolipazei A2 si  Vasodilatator arteriolar prin actiune directa, actiune mediata
a adenilat-ciclazei ?? de NO sau de PGE2, PGI2
kalikreinei( kininogeneza)
 Contractia muschiului neted de la nivel intestinal, uterin,
bronsic, al celulelor endoteliale
 Stimularea receptorilor nociceptivi
 Modularea tonusului ductelor glandelor pancreatica si salivare
 Moduleaza simptomele inflamatiei
 Influenteaza maturarea si motilitatea spermatozoizilor
Influentarea farmacologica a sistemului kalikreina-kinina
2.2.1 Inhibarea sistemului kalikreina-kinina 2.2.2 Stimularea sistemului kalikreina-kinina
a)Inhibitori ai sintezei kininelor: Aprotinina IECA ( care blocheaza degradarea peptidelor)
Preparat de kalikreina cu resorbtie lenta( Padutin-Depot)
b)Antagonistit competitivi ai B1-R si B2-R
Neselectivi
Selectivi pe B2-R : Icatibant, WIN 64338, FR 173657

Actiunile kininelor mediate prin generarea de PG pot fi blocate nespecific cu inhibitori ai PG-sintetazei cum ar fi
acidul acetil salicilic ( Aspirina)
a)Inhibitori ai sintezei
Aprotinina Inhiba kalikreina, tripsina, Pancreatite acute hemoragice
prezinta actiune fibrinolitica Socul hemoragic
Antifibrinolitic
b)Antagonisti competitivi ai
B1-R si B2-R Cercetarea efectului lor ca
Neselectivi: antiinflamatoare, agenti antinociceptivi
Selectivi pe B2-R
Evaluarea rolului kininelor in durere,
Icatibant
hiperalgezie si inflamatie + treatment of acute
 attacks of hereditary angioedema (HAE) in adults
with C1-esterase-inhibitor deficiency

WIN 64338, FR 173657 Inhiba bronhoconstrictia indusa de

bradikinina la cobai si raspunsul
inflamator indus de carrageenan la
sobolani
Stimulator al sistemului
Preparat de kalikreina cu Actiune vasodilatatoare in gangrena
resorbite lenta ( Padutin-Depot) diabetica, degeraturi, plagi cu
tendinta redusa la vindecare, ocluzii
vasculare acute

2.3 Peptidele Mecanism de actiune Indicatii Efecte adverse Contraindicatii

natriuretice Agonisti pe receptorii specifici ( NPR- natriuretic peptide
In terapie se foloseste Nesiritide ( analog Hipotensiune arteriala
receptor) Alterarea functiei renale
Atrial ( ANP) sintetic al BNP)
Indicat pe termen scurt in tratamentul ICC Cefalee
Creier (BNP) Efecte farmacodinamice Tahicardii ventriculare
decompensate acut
Tip C ( CNP): creier,  Natriureza prin cresterea filtrarii glomerulare si Dureri abdominale
celule endoteliale, scaderea reabsorbtiei tubulare ale Na Administrare doar i.v.
ovar , uter, epididim  Efect venodilatator
 Inhibarea secretiei de renina , AT II, aldosteron
 Simpatolitic

2.4 VIP  Vasodilatator al vaselor splahnice, pulmonare,

coronare, cerebrale , renale
 Relaxarea muschilor netezi de la nivel gastro-
intestinal si traheobronsic
 Stimularea eliberarii de hormon de crestere,
prolactina , renina
 Initierea glicogenolizei
 Excitatie neuronala

2.5 Substanta P - Vasodilatator

- Contractie a muschilor netezi de la nivel
gastrointestinal si traheobronsic
- Diureza, Natriureza
- Stimularea secretiei salivare

2.6 Neurotensina - Vasodilatatie, Cresterea permeabilitatii vasculare

- Cresterea secretiei de hormon pituitar
- Hiperglicemie
 - Inhibarea secretiei acide gastrice si a motilitatii gastrice

2.7 Endotelinele Exista 2 endoteline In terapie se folosesc antagonistii

ET 1
Exercita efecte vasoactive
Promitogene si de stimulare a
proliferarii celulare la nivelul
celulelor musculare netede
vasculare
Efecte proinflamatorii si efecte
proagregante plachetare
ET 2 receptorilor pentru endoteline
Efecte vasoactive
Bosentan: Cefalee, edeme periferice Contraindicat in sarcina
antagonist al receptorilor ETA si ETB
Atrofie testiculara
Infertiliate masculina
Indicat in hipertensiunea pulmonara

2.8 Peptid inrudit

genetic cu
calcitonina ( CGRP)
2.9 Neuropeptid Efecte biologice: vasoconstrictor, cresterea apetitului,
deprimare respiratorie
Y
2.10 Sistemul
opiopeptidelor
endogene ( tratat la
capitolul Opiacee)

Lipide biologic active si peptolipide ( eicosanoizi)

A) Metaboliti ai acidului B)Metaboliti ai acidului arahidonic C)Metaboliti ai acidului arahidonic D)Metaboliti ai acidului arahidonic
arahidonic obtinuti pe calea obtinuti pe calea lipoxigenazei obtinuti pe calea epoxigenzei obtinuti sub actiunea radicalilor
ciclooxigenazei liberi
Prostaglandine PGAPGJ Leucotriene: LTA LTE Epoxiprostaglandine Izoprostani
Lipoxine Dioli
Tromboxani: TXA, TXB Hepoxiline

Efecte farmacodinamice A)Metaboliti ai acidului arahidonic obtinuti B)Metaboliti ai acidului C)Metaboliti ai acidului D)Metaboliti ai acidului
pe calea ciclooxigenazei arahidonic obtinuti pe calea arahidonic obtinuti pe calea arahidonic obtinuti sub
lipoxigenazei epoxigenzei actiunea radicalilor liberi

Prostaglandine Leucotriene
 1.Musculatura PGA2,PGE2, PGI2(Prostaciclina) dilatatori
arteriolari
neteda vasculara
PGF2a slab vasodilatator arteriolar, dar eficient
venoconstrictor
PGE2, PGF2a constrictori ai vaselor ombilicale
Tromboxani
TXA2 puternic constrictor al vaselor ombilicale,
vasoconstrictor al vaselor coronare si renale
LTC4, LTD4 slabi vasoconstrictori
ai arterei pulmonare si al
musculaturii netede venoase
LTD4 constrictie intensa a arterelor
coronare
LTC4, LTD4 initial vasoconstrictia
arteriolelor cutanate apoi relaxare

TXB2 modest vasoconstrictor al vaselor

pulmonare

2. Musculatura Prostaglandinele
PGE2 contracta ¼ din portiunea proximala a
neteda a aparatului trompelor uterine, dar relaxeaza segmentele distale,
reproducator stimuleaza contractiile miometrului

PGF2a efecte contractile pe toate segmentele,

stimuleaza contractiile miometrului

3. Musculatura neteda Prostaglandinele Leucotrienele LTB4, LTC4, LTD4

PGE relaxeaza musculatura neteda bronsica si constrictii marcate
respiratorie antagonizeaza respunsul contractil indus de
bradikinina, histamina, Ach , serotonina Hepoxiline contractii slabe, cresc
intensitatea contractiilor produse de
PGI2 relaxeaza musculatura neteda bronhiolara histamina

PGF2a si PGD2 puternice bronhoconstrictoare

Tromboxanii:
TXA2 cel mai puternic eicosanoid
bronhoconstrictor

4. Musculatura Prostaglandinele
PGE Cresterea concentratiei bilei, relaxarea
gastrointestinala sfincterului piloric, contractia longitudinala si
relaxarea circulara a musculaturii netede

PGF2a Contracta atat longitudinal cat si circular

musculatura netede

PGI2 Contracta circular musculatura neteda

5.Actiune pe alte tesuturi

a) Plachete TX inducere agregare
b) Venule postcapilare LTC4, LTD4 cresc permeabilitatea vasculara
 c) Majoritatea celulelor TX induce contractia
musculare PGE2 contractie/relaxare in functie de testut

d) Hipotalamus PGE2 activeaza centrul termoreglator

febra

e) Renal PGE stimuleaza eliberarea de renina,

pierderea renala a Na, regleaza distributia
renala a fluxului sanguin

f) Limfocitele T PGE2 stimuleaza sau suprima proliferarea in

functie de subsetul de Ly

g) Neutrofile LTB4 puternic chemotactic la nivelul

mucoasei colonului, la pacientii cu boli
inflamatorii intestinale

12-HETEinduce migrarea intradermica

h) T reg LTB4 stimulare

Actiunile individuale ale eicosanoizilor pot

facilita sau inhiba productia sau efectele altor
eicosanoizi cu acelasi situs de actiune

Ex: in unele tesuturi LTC4, LTD4 pot modifica

generarea de PG si TX
La nivel pulmonar, PGF2a modifcia generarea
LT

Lipide biologic active si polipeptide folosite in terapie

3.1 Analogi de prostaglandine 3.2Antagonisti de leucotriene
a) Indicatii in Obstretica-Ginecologie a) Inhibitori ai 5 -lipooxigenazei: Zileuton
Derivati de PGE1: Gemeprost
Derivati de PGE2: Dinoprostone, Sulprostone b) Antagonisti ai receptorilor pentru Leucotriene
Derivati de PGF2alfa: Carboprost, Dinoprost LTD4 : Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast
b) Indicati in ulcer peptic
 Derivati de PGE1: Misoprostol
Derivati de PGE2: Enprostil, Arbaprostil, Rioprostil

c) Indicati in afectiuni cardiovasculare

Derivati de PGE1: Alprostidil, Prostin
Derivati de PGI2 : Epoprosternol, Iloprost

d) Indicati in glaucom
Derivati de PGF2alfa: Latanoprost, Travoprost, Birnatoprost
Efecte farmacodinamice/-cinetice Indicatii Efecte adverse Contraindicatii
Mecanism de actiune
3.1 Analogi de
prostaglandine
a) Indicatii in Inducerea avortului in trimestrul I si II Greata, varsaturi, diaree, dureri
Obstretica- de sarcina abdominale
Ginecologie Analogi de PGE hipotensiune
Derivati de PGE1: arteriala, tahiaritmii
Gemeprost Analogii de PGF2alfa hipertensiunea
Derivati de PGE2: arteriala, bronhoconstrictie
Dinoprostone,
Sulprostone
Derivati de PGF2alfa:
Carboprost,
Dinoprost Delivrarea completa in morti fetale
Hemoragie postpartum

b) Indicati in ulcer Agonisti ai receptorilor PGE1/PGE2, stimuleaza secretia de mucus

peptic si bicarbonat Prevenirea ulceratiilor induse de AINS/ Misoprostol: Diaree, Crampe Sarcina
Derivati de PGE1: stres, gastropatii induse de AINS, la abdominale,Stimularea contractiilor
Misoprostol Efecte farmacodinamice: pacienti cu artrita reumatoida uterine
Derivati de PGE2: Efect citoprotector
Inhibarea secretiei acide gastrice Enprostil: Diaree
Enprostil,Arbaprostil
, Rioprostil

c) Indicati in afectiuni
cardiovasculare Alprostadil persistenta de canal arterial
Derivati de PGE1: , arteriopatie obliteranta a membrelor
Alprostidil, Prostin inferioare, sindrom Raynaud
Hipotensiune arteriala
Prostin tulburari de erectie Tahiaritmii

Epoprostenol arteriopatie obliteranta a

Derivati de PGI2 : membrelor inferioare
Epoprosternol, Iloprost Iloprost arteriopatie obliteranta a
membrelor inferioare, sindrom Raynaud
 d) Indicati in glaucom Glaucom
Derivati de PGF2alfa:

Latanoprost, Travoprost,
Birnatoprost

3.2 Antagonisti de
leucotriene
a) Inhibitori ai 5 - Prin inhibarea 5-lipooxigenazei inhibarea productiei de
lipooxigenazei: leucotriene bronhospastice ( LTC4, LTD4), dar si de LTB4,care
Zileuton au rol chemotactic si de activare pentru leucocite de la nivelul
mucoasei bronsice Tratamentul de fond al astmului bronsic
indus de effort sau indus de antigene

b) Antagonisti ai
receptorilor pentru Inhibarea receptorilor pentru Leucotriene LTD4 Montelukast, Zafirlukast
Monte-+Zafirlukast sunt eficiente si in  Reactii alergice( reactii cutantate,
Leucotriene LTD4 :
Montelukast, astmul indus de acidul angioedem, anafilaxie) ,
Zafirlukast, acetilsalicilic  Cefalee, insomnie, tulburari
Pranlukast gastrointestinale