TEHNOLOGIE FARMACEUTICĂ

INDUSTRIALĂ
CURS 8
•Capsule moi: tehnologia de fabricare; caracteristici şi
controlul calităţii; aspecte de biodisponibilitate.
•Forme farmaceutice solide cu particule aglomerate şi
agregate
•Gume medicamentoase. Pastile. Tablete turnate.
Ciocolate medicamentoase.
•Granule: prevederi FRX, formulare, mecanisme de
granulare. Granularea uscată.
Procedeul Scherer (injectare şi sudură simultană)

- produsul este injectat în doze precise cu o pompă volumetrică, în momentul formării capsulei.
- realizează simultan prepararea şi umplerea;
- randament mare (100.000 capsule/oră).
- capsulele sunt pre-răcite, spălate cu un solvent organic şi uscate în aer climatizat (20º C, Ur = 20-30%).
- umiditate reziduală 10 %.

- Masa gelatinoasă: gelatină 40-45 % + glicerol 20-30% +apă 30-35 %

- Alte procedee: Norton, Eurocaps.
3. Prepararea capsulelor moi prin picurare (procedeul
Globex)
- Se obţin capsule moi sferice (perle) lipsite de
sudură mediană.
- Două cuve (1 interior- lichid de încapsulat; 2-
exterior-soluţia apoasă de gelatină.)
- Capsulele se formează într-o baie de parafină
lichidă răcită, ca mici sfere dure.
- Cantităţi de încapsulare: max. 0,3 g./doză; se
preferă pt. uleiuri.

Fabricarea industrială – se realizează numai cu

procedeele rotative şi prin picurare (Scherer,
Norton, Globex)
 Spaţii de producţie – Ur controlată
 Echipament de producţie
 Recipiente de condiţionare: flacoane din sticlă,
plastomer, folii tip blister, etc.
Fazele procesului tehnologic

1. Livrarea materiilor prime

2. Cântărirea
3. Prepararea formei
farmaceutice;
4. Prepararea masei gelatinoase
- se alimentează din conteiner
direct la rola de întindere
5. Încapsularea
6. Uscarea, finisarea capsulelor
moi
• uscare prin rostogolire
• uscare cu aer circulant 48 ore

7. Controlul în cursul fabricării

8. Şlefuirea, uniformizarea
9. Condiţionare primară,
ambalare.
Depozitarea capsulelor moi
- Ur de 40% şi temperaturi de ~ 20º C; creşterea umidităţii şi temperaturii peste aceste limite determină
lipire.

Caracteristici şi controlul calităţii

- Controlul în procesul de încapsulare: grosimea benzii de gelatină, grosimea sigiliului, greutatea matriţei
de umplere, conţinut în umiditate al pereţilor.
- Controlul formei finale: conform framacopeilor:
 Aspect Grad de umplere
 Uniformitate masă/ conţinut Test de dezagregare
 Test de dizolvare Dozarea SM
 Teste microbiologice.

ASPECTE DE BIODISPONIBILITATE A CAPSULELOR MOI

Natura învelişului Formularea conţinutului

•Natura gelatinei (A sau B)
•pH-ul mediului (influenţează dizolvarea pereţilor)
•Timpul de depozitare- prelungeşte durata dizolvării
•Solubilitatea SM în vehicul şi în lichidul GI
•Granulometria SM (pt. suspensii)
•Natura vehiculului (hidrofil, lipofil)
•Includerea agenţilor de suspendare – mărirea viscozităţiii
vehiculului
•Complecşi neabsorbabili dintre SM şi vehicul
•Formulări ca sisteme lipolitice- SM este inclusă într-o
matriţă lipidică ce este digerată sub acţiunea lipazelor;
•Monogliceridele şi acizii graşi rezultaţi interacţionează cu
sărurile biliare, rezultând micele mixte (3-10 nm) care sunt
absorbite rapid.
 FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE ŞI AGREGATE

GUME MEDICAMENTOASE MASTICABILE

- Preparate solide a căror bază este alcătuită din gumă; sunt destinate a fi mestecate fără a fi înghiţite.
- FRX. Supl. 2004- Masticabilia gummis medicata; Ph. Eur.: Medicated chewing gums.
- Destinate tratamentului local (afecţiuni ale cavităţii bucale) sau sistemic (după absorbţie prin mucoasa
sublinguală/bucală.
 Avantaje
Reţinerea timp îndelungat în cavitatea orală
Posibilitate de absorbţie rapidă la unele SM,
evitarea pasajului hepatic
Reducerea iritaţiei gastrice prin dispersarea în
salivă
Stabilitate bună în timp.
Administrare facilă, fără apă, posibilitate de
întrerupere promptă a tratamentului
Dezavantaje
Se pot usca în timp
Nu se pot formula cu SM cu indice terapeutic
mic
Nu oferă un dozaj exact al SM
Nu se pot formula SM cu gust neplăcut sau
care se inactivează la nivel GI

Formularea gumelor masticabile

Componente Exemple Concentraţie %

SM Fluorură de sodiu, nicotină, acid ascorbic, săruri de zinc, 0-40-50
mentol, uleiuri volatile, vitamine, etc.
Bază de gumă Elastomeri naturali, sintetici, grăsimi, rezine. 20-45
Edulcorant 30-60-75
Plasticizant 0-10
Aromatizant 1-5
Colorant 0-1
Materiale de elastomeri, complecşi cu ciclodextrinele, răşini schimbătoare
acoperire de ioni, polimeri, etc.

Metode de fabricare:
Fuziune (amestecarea bazei de gumă + alte ingrediente în mixer cu manta de încălzire – topirea bazei de
gumă; rezultă amestec viscos, care se taie, stantează în bucăţi; se acoperă sau nu cu zahăr.
Comprimare: SM + excipienţi se transformă într-un amestec de pulberi, granule – se comprimă.
PASTILE. TABLETE TURNATE. CIOCOLATE MEDICAMENTOASE
1. Pastile
- Preparate unidoză, pt. supt, prin dizolvarea sau dezagregarea lentă în gură, pt. obţinerea, în general
a unui efect local (FRX, Supl. 2004, Ph. Eur.)
- SM într-o bază aromatizată şi edulcorată.
- pastilles; etimol. pastillus = căpăţână de zahăr.

 Pastile dure – preparate solide obţinute prin turnare.

 Pastile moi – preparate solide moi, flexibile; turnarea în forme a unor amestecuri (polimeri + gume,
edulcoranţi).
- lozengi (lozenges = romb, pastilă, comprimat), molded lozenges = pastile turnate în tipare;
hard candy lozenges = pastile, bomboane tari).
o Baza- bomboană de zahăr tare (gelatină + glicerină, zahăr + mucilag)
 trochişti (engl. troches, gr. trochos = rotund) – comprimate de supt (FRX, Supl. 2004)
compressed lozenge, compressed tablet lozenge (1-3 g.)

Clasificare
- După formulare şi consistenţă: pastile dure; pastile moi;
- După metoda de fabricare: turnare în forme, decupare, ştanţare, tăiere, comprimare.
- După acţiunea terapeutică: antimicrobiană, antifungică, anestezică locală, antialergice, anticariogene,
etc.

Formularea pastilelor
- Conţinut mare de zahăr, proporţia mare de mucilag (gume naturale, gelatină); coloranţi, aromatizanţi.
- SM termostabil pentru includerea în baze de pastile; subst. termolabile se prelucrează prin comprimare.

Substanţe •antimicrobiene, anestezice locale, astringente, antiinflamatoare, antitusive,

medicamentoase decongestive, pt. oprirea fumatului, analgezice, antihistaminice, etc.
•zaharoza •zahărul invertit controlează cristalizarea soluţiei concentrate de zahăr şi de a
menţine caracterele umectante.
•sirop de porumb •formează o masă sticloasă, amorfă, aspect deosebit.
•coloranţi •pot fi degradaţi la obţinerea la cald.
•se are în vedere compatibilitatea cu SM, excipienţi, condiţii de procesare.
•aromatizanţi •pot interacţiona cu excipienţi sau SM (ex. benzocaina, fenilpropanolamina interacţ.
cu compuşi aldehidici)
•acidifianţi •îmbunătăţesc profilul şi tăria aromelor; îmbunătăţesc stabilitatea SM prin scăderea
pH-ului la 2,5-3.
•acid citric + acid tartric
Acadele (zahăr candel, Lollipops)
- Forme de supt, pastile de zahăr pe
băţ;
- ex. fentanyl – Acticq – SM se
absoarbe direct prin mucoasa orală.

Tablete turnate (tablete triturate, molded
tablets)
- Preparate de formă cilindrică, cu
conţinut mare de zahăr, lactoză şi
cantităţi mici de SM şi aromatizanţi.
- Se mestecă în prealabil;
- ex. Cavit, Ascolecitin, tablete cu
nitroglicerină.
Preparare:
1. amestecarea zahărului pulv. cu SM –
masă vârtoasă, plastică, cu ajutorul
unui aglutinant.
2. divizarea masei plastice:
- decuparea cu forme
- presare în forme
3. uscarea la temp. 30-40º C.
Ciocolate medicamentoase
- Preparate solide obţinute prin
amestecarea SM cu: zahăr, cacao,
ciocolată.
Procedee de fabricaţie:
 Topire - ciocolata se topeşte, se
amestecă cu SM şi alte subst. auxiliare,
se malaxează şi se divide/se toarnă în
forme
 Pulverizare – se prelucrează masa prin
mărunţire, se aglutinează cu sirop simplu,
se divide.
 Comprimare – se comprimă amestecul de
SM cu cacao şi zahăr.
GRANULE
- FRX. Granulata, Supl. 2004, Ph. Eur. - Agregate solide uscate ale particulelor pulverulente,
suficient de rezistente la manipulare. Sunt destinate administrării orale (înghiţite sau mestecate
sau dispersate în apă înainte de administrare);
- Conţin una sau mai multe SM asociate sau nu cu excipienţi şi dacă este necesar, coloranţi şi
aromatizanţi.
- granulate, zaharuri granulate; preparate multidoză sau unidoză.
- Formă farmaceutică de sine stătătoare sau intermediară altor forme farmaceutice
- Formă neregulată, vermiculară, cilindrică, sferică, mărimea = 0,2-4 mm; granulele pt.
încapsulare/comprimare = 0,2-0,5 mm.

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Stabilitate crescută la factori externi (reducerea suprafeţei specifice) Nu oferă dozaj exact al SM.
Omogenitate crescută (amestecuri ordonate, evitarea separării) Nu se pot formula ca granule SM
puternic active cu indice terapeutic mic.
Proprietăţi reologice superioare: favorizează repartiţia volumetrică Nu sunt convenabile pentru SM cu gust
exactă la preparatele unidoză. neplăcut

Evitarea contaminării cu pulberi fine; evitarea antrenării în aer a Tehnologie laborioasă

pulberilor toxice.

Oprimizarea biodisponibilităţii. Dificultăţi în acceptabilitate

Dirijarea eliberării SM (solvenţi, lianţi potriviţi, acoperirea cu diferiţi Uneori conservare defectuoasă
polimeri)
Convenabile pt. depozitare/transport faţă de pulberi
Proprietăţi îmbunătăţite de comprimare.
CLASIFICAREA GRANULELOR
• După viteza de eliberare a SM (FRX, Ph. Eur.)
− Granule efervescente – granule
• După modul de obţinere:
neacoperite; se dispersează în apă cu
– granulare umedă efervescenţă înaintea utilizării.
– granulare uscată − Granule acoperite – în general preparate
• După scop: multidoză.
– formă farmaceutică propriu-zisă − Granule cu eliberare modificată – granule
– formă intermediară la alte forme farmaceutice acoperite sau neacoperite;conţin
(capsule, comprimate) excipienţi special/realizate prin metode
• După forma particulelor: granule sferice, cilindrice, speciale, cu scopul de a modifica viteza,
vermiculare, sau formă neregulată. locul sau momentul eliberării SM.
• După mărime: − Granule gastrorezistente
– granule de 0,1-2 mm.
– pelete (minigranule) – 0,5-1,5 mm.
• După formulare:
– multidoză
– unidoză
• După modul de administrare pe cale orală:
– Se mestecă şi se înghit ca atare
– Se dispersează într-un lichid ex tempore.
• După locul de eliberare
– granule gastrosolubile
– granule enterosolubile
FORMULAREA GRANULATELOR

Condiţii:  proprietăţi structurale, dimensionale ale

 Să asigure o dozare exactă a SM; substanţelor solide;
 Omogenitate a granulometriei şi formei  proprietăţi superficiale la interfaţa solid/lichid;
SM şi excipienţilor pentru a asigura  proprietăţi electrice;
omogenitatea granulelor.
 proprietăţi reologice;
 Aspect omogen, atractiv;
 densitate
 Proprietăţi de curgere bune;
 porozitate
 Dezagregare şi dizolvare în timpul
prevăzut.  capacitate de absorbţie
 Stabile din p.d.v. fizic, chimic,  higroscopicitate
microbiologic

Obiective:
1. Pulverizarea SM şi auxiliare,
amestecarea, aglutinarea, obţinerea GRANULAREA UMEDĂ cu:
granulatelor; - Soluţii de lianţi
2. Asigurarea stabilităţii fizice, chimice, - Solvenţi
microbiologice;
- Vapori de solvenţi
3. Realizarea caracterelor subiective
GRANULAREA USCATĂ prin:
4. Inocuitate, toleranţă, eficacitate
terapeutică. - Comprimare (brichetare);
- Compactare
GRANULAREA SUBSTANŢELOR ÎN STARE TOPITĂ
prin:
1. Obţinerea granulatelor
− extrudere;
 Amestecarea pt. omogenizare;
− mixere cu forfecare înaltă (high shear mixers)
 Agregarea (formarea granulelor);
− congelare (spray congealing)
 Uscarea (pt. granularea umedă)
 Clasificare (sortare)
Mecanisme de granulare

 Granulare prin dispersare: aplicată atât în granularea umedă, cât şi în cea uscată
- principiu: obţinerea unei mase compacte care se dispersează în particule agregate.
 Granulare prin asociere/reconstituire:
- principiu: particulele primare se agregă şi aderă între ele cu ajutorul lianţilor (numai granulare
umedă)

a. Granularea uscată. Mecanisme de granulare

- Aglomerarea particulelor se realizează prin aplicarea de presiuni mari brichete (comprimate
de dimens. mari) sau foliole, dependent de metodă.

 Micşorarea distanţei dintre particule;

 Apariţia deformărilor plastice, elastice,
fracturării particulelor
 Reducerea cristalinităţii, extinderea zonelor amorfe,
cu creşterea nivelului energetic.

Materiale care se prelucrează:

 materiale sensibile la umiditate;
 produse la care migrarea umidităţii la uscare ar influenţa
negativ distribuţia componentelor (ex. subst. colorate);
 substanţe stabile la presiune.
 Forţe care determină aderarea particulelor în
granularea uscată:
 Forţe electrostatice
 Forţe van der Waals – produc rezistenţa granulelor;
 Legături de acroşare (particule cu suprafeţe
neregulate);
 Punţi de substanţă solidă – sudare la punctele de
contact ale particulelor;
 Legături prin straturile de sorbţie ale apei la suprafaţa
particulelor (condensarea apei din aerul din spaţiul
interparticular).

b. Granularea umedă. Mecanisme de granulare

- Se bazează pe legături lichide mobile între particule:
1. Formarea de legături lichide mobile (punţi lichide)
care evoluează în 4 stadii:
- starea pendulară;
- starea funiculară;
- starea capilară;
- starea de picătură.

2. Consolidarea legăturilor dintre particule prin punţi

solide în timpul procesului de uscare;
 Solidificarea lianţilor;
 Cristalizarea (la folosirea solvenţilor ca aglutinanţi)
 MATERII PRIME

SUBSTANŢE SUBSTANŢE AUXILIARE MATERIALE ŞI

MEDICAMENTOASE RECIPIENTE DE
CONDIŢIONARE
Substanţe cu indice Diluanţi: zahăr, glucoză, lactoză Produse multidoză:
terapeutic mare: recipiente de sticlă,
• diluanţi pt. comprimate sau capsule plastomer opac
vitamine, minerale,
antibiotice, AINS, • diluanţi-lianţi – cu proprietăţi de compresibilitate •granulele pt.
extracte vegetale, etc. reconstituire: flacoane de
sticlă sau plastomer,
măsură dozatoare.
Aglutinanţi (Lianţi): Produse unidoză: plicuri,
•pt. granularea uscată: PEG, celuloză microcristalină sachete termosudabile
•pt. granularea umedă: lichide – gume, alginaţi, PVP, PVA,
etc.
Dezagreganţi: dezagreganţi utilizaţi la comprimare; altele:
zaharuri sau celuloze
Lubrifianţi: talc max. 3 %; acid stearic, stearaţi max. 1 %;
Glisanţi: aerosil: max. 10%
Agenţi de acoperire gastrosolubili sau enterosolubili
Aromatizanţi, edulcoranţi
PROCESUL TEHNOLOGIC DE GRANULARE
I. GRANULAREA USCATĂ 1. Livrarea materiilor prime
- se realizează granulele fără adaos de umiditate, 2. Cântărirea substanţelor
prin aplicarea de presiune şi adaos de excipienţi 3. Pulverizarea substanţelor
specifici.
4. Amestecarea
- Aplicabilă la: SM termolabile, pulberi vegetale, pt.
5. Aglomerarea amestecului
granule/comprimate efervescente, substanţe cu
prin brichetare/compactare
densitate scăzută
6. Mărunţirea în granule
7. Sortarea granulelor
a. Granularea uscată prin brichetare
8. Condiţionare-ambalare
- Comprimarea amestecului de pulberi în maşini de
comprimat cu matriţe mari (cca 2.5 cm), când se 9. Controlul în cursul fabricării
obţin brichete (diametru mare, subţiri, 5-20 g.);
- Brichetele sunt mărunţite în echipamente speciale
(granulator oscilant, etc) până la dimensiunea unei
pulberi groscioare.

b. Granularea uscată prin compactare

- Aglomerarea se realizează în compactoare, prin
laminare între doi cilindri (valţuri) care se rotesc în
sens invers.
- Spaţiul dintre cilindri se micşorează până la zona de
presiune maximă; densitatea creşte, până la
obţinerea unei foliole compacte.
 Alimentarea cu pulbere în “zona de alunecare” (viteză
de deplasare inferioară vitezei periferice a cilindrilor)
 Compactarea în “zona de prindere” – în zona de
aliniere a axelor valţurilor.
• Factorul de densificare a = volumul materialului la intrare / volumul materialului la ieşire
• Lianţii utilizaţi - pulberi (polimeri: celuloza microcristalină, CMC-Na, PVP, etc.)
• Lubrifianţi – micşorează forţele de frecare: stearat de magneziu.

Echipamente de compactare – compactoare cu role

 Sistem de alimentare -Materialul curge între valţuri prin gravitaţie sau cu şuruburi melcate.
 Valţuri – diferite diametre şi texturi (valţuri profilate – granulele se formează la dimensiunile dorite).
 Dispersor al granulelor în partea inferioară, prevăzut cu sită.