FACTORII DE RISC ÎN CANCER

Etiopatogeneza cancerelor: cancerogeneza prin agenţi fizici, biologici şi chimici

PREVENȚIA PRIMARĂ ÎN CANCER

CARCINOGENEZA
Fazele carcinogenezei: iniţiere, promoţie şi progresie tumorală

GENETICA CANCERULUI
Oncogene, gene supresoare de tumori, genele de reparare a ADN

INVAZIA LOCALĂ ȘI METASTAZAREA

Cauzele cancerelor

FACTORI EXOGENI: alimentaţia, fumatul, substanţele chimice (90%)

FACTORII ENDOGENI (10%): - genetici

- metabolici
- factorii imuni
- factorii endocrini

Carcinogeneza

Carcinogenii fizici (3-5%): - radiaţii ionizante

- radiaţiile solare (UV)
- fibre minerale: azbest şi erionit
Carcinogeneza virală (15%)
Carcinogeneza chimica (65%)

Factorii de risc exogeni în cancere

I. Factori ai „stilului de viaţă”(45%) - 6 factori lifestyle confirmaţi precum: fumatul, consumul de alcool, alimente
(peşte sărat), obezitatea, exerciţiul fizic, factori reproductivi.

II. Factori de mediu ambiental (4%) - 4 factori confirmaţi: aflatoxina, erionit, radon, radiaţiile solare.

III. Factorii ocupaţionali, în relaţie cu mediul profesional (4%) - 35 de factori confirmaţi precum: 4-aminofenil,
benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom, nikel, beriliu, azbest, siliciu,
talc, uleiuri minerale, praful de rumeguş, gaze de coxificare, industria de coloranţi, acid sulfuric, etc.

IV. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%) -18 factori confirmaţi: substanţele citostatice citotoxice (clorambucil,
ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan), imunosupresoare (azatioprina,
ciclosporina), hormoni (estrogeni nesteroidieni şi steroidieni, contraceptive orale, tamoxifen), altele
(metoxipsoralen, analgezice mixte).

V. Factorii biologici (4%) - 9 factori precum: Helicobacter pilory, virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma
Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziţi (Opisthorchis viverrini, Schistosoma haematobium).

I. Factori exogeni ai “stilului de viaţă”- 45%

 Fumatul ( 30% din cancere)

 Alimentaţia ( 35% din cancere)
 Alcoolul (3%)
 Comportament sexual (15%)

Fumatul

 Fumatul implicat în 5,4 milioane de decese prin cancer anual

 100 milioane de decese în secolul XX.
 Va ucide 2 miliarde de persoane în secolul XXI
 40% din toate decesele prin cancer
 81 de carcinogeni identificaţi în fumul de ţigară
 Cancerele determinate de fumat:
- cancerul bronho-pulmonar (din 1985 primul cancer uman)
- cancere de vezică urinară, pancreas, rinichi, cavitate orală, laringe, faringe, stomac şi ficat

Fumatul pasiv !

Alimentaţia şi obezitatea

 Factorii legaţi de dietă reprezintă circa 30% din cancerele din ţările dezvoltate şi 20% din cele în curs de
dezvoltare.
 Obezitatea responsabilă de 4% din cancere la bărbaţi şi 7% la femei.
 Diferențele mari dintre incidențele neoplaziilor în diferite cancere și regiuni sugerează că factorii legați de dietă și
stilul de viață sunt factori-cheie pentru a explica aceste diferențe.
 Cancere în relaţie cu obezitatea sunt: c. mamar, endometru, colo-rectal, c. renal, esofag etc.
 Cancerele tipice în relaţie cu obezitatea

 Cancerul mamar- la femeile în postmenopauză, obezitatea a fost asociată pozitiv cu riscul. Atât în cancerul
de sân în premenopauză cât și în postmenopauză, mecanismele prin care obezitatea afectează riscul au fost legate de
activitatea estrogenică. Obezitatea a fost, de asemenea, legată de boala avansată la diagnostic și cu un prognostic
nefavorabil atât în cancerul de sân în premenopauză, cât și în postmenopauză.
 Cancerul de endometru- există o relaţie puternică între obezitate şi cancerul de corp uterin. Riscul de cancer
de endometru la femeile cu un câştig ponderal de + 20Kg după vârsta de 18 ani este de 5. Atât obezitatea cât şi câştigul
ponderal sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial.
 Cancerul de colon - incidenţa cancerului de colon creşte la bărbaţii şi femeile obeze.
 Carcinomul renal - obezitatea prezintă un mecanism încă neexplicat de creştere a cancerului renal, mai ales
la femei.
 Cancerul esofagian de tip adenocarcinom - obezitatea este considerată a creşte riscul de cancer de
adenocarcinom esofagian odată cu creşterea prevalenţei refluxului gastro-esofagian şi dezvoltarea consecutivă a
esofagului Barett ( leziune metaplazică precursoare) a adenocarcinoamelor. Unele studii au indicat că obezitatea
contribuie la creşterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux.
 Alte cancere: care asociază un risc mai scăzut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul
hepato-celular, cancerul gastric cardial (datorat şi metaplaziei Barett), cancerul ovarian şi de col uterin (date limitate)
şi limfoame; sunt necesare alte studii pentru a defini complet aceste relaţii.

Alcoolul

- Alcoolul a fost clasificat ca şi carcinogen de International Agency for Research on Cancer (IARC) în 2007
- Consumul cronic de alcool determină: cancere orale, esofag, cancer mamar şi hepatic
- Consumul cronic de alcool determină 389.000 cazuri de cancer annual în lume
- Alcoolul şi fumatul au efecte sinergice: 2 + 2 = 5
- Ghidurile actuale recomandă consumul a 28 g/zi - aprox ¼ sticlă de vin la bărbaţi şi ½ din aceasta la femei

Recomandări de prevenţie a cancerului prin măsuri de dietă

Condiţia corporală
- A fi cât mai slab posibil fără a atinge valori ale greutăţii sub limite normale
Activitatea fizică
- A fi activ fizic cel puţin câte 30 de minute în fiecare zi
Alimente şi băuturi care favorizează creşterea ponderală
- A se limita consumul de alimente cu conţinut energetic crescut (alimentele bogate în grăsimi şi /sau
adăugarea de zahăr şi/sau sărace în fibre)
Alimentele din plante
- A mânca o cantitate cât mai mare de legume, fructe, cereale totale şi păstăi (ex. fasole)
Alimente animale
- Limitarea consumul de carne roşie ( precum vită, porc şi miel) şi evitarea cărnii procesate (conservate, prăjite)
Băuturile alcoolice
- Dacă totuşi se consumă alcool se va limita cantitatea la două pahare/zi la bărbat şi un pahar/zi la femei
(1pahar = 10-13 g de etanol))
Conservarea, procesarea şi prepararea alimentelor
- A se limita consumul de alimente sărate şi conservarea alimentelor prin sărare (clorură de sodiu)
Suplimentele alimentare
- A nu se utiliza vitamine, cofactori, microminerale, etc. pentru protecţia împotriva cancerului
Alăptarea la sân
- Este recomandat pentru femei să alăpteze exclusiv la sân cel puţin 6 luni şi apoi să se diversifice alimentaţia
sugarului cu alte lichide şi alimente
Pacienţii vindecaţi de cancer
- După încheierea tratamentului oncologic, pacienţii vindecaţi trebuie să urmeze măsurile de prevenţie şi
supraveghere recomandate

II. Factori de mediu ( 5%)

 Azbest, erionit x 4
 Aflatoxin – Aspergilius flavus, Opistorhis viverini
 Radon
 Radiaţii solare - UV light
 Radiaţiile cosmice
 Radiaţiile electromagnetice - câmpuri electromagnetice (1-300 Hz) radio, TV, telefoane mobile, reţele
wireless etc
 Pesticidele organoclorinate
 Poluanţii din apă

II. Factorii de mediu: radiaţii ionizante, radiaţii solare, poluarea atmosferică, pulberile minerale (azbestul)

Poluarea aerului, apei, solului estimat reprezintă 1% -4% din toate cazurile
Fumul de tutun pasiv si radon
Inhalarea cronica de fum de ulei de gătit
Contaminarea atmosferei de clorofluorocarburi
Grad ridicat de expunere la arsenic din apa potabila din anumite țări (de exemplu, Bangladesh) și zone din Statele
Unite (Alaska) și America de Sud (Argentina, Chile)
Printre cunoscute sau presupuse a fi cancerigene identificat în apa de băut sunt benzen, bis (clormetil) eter, tetraclorură
de carbon, cloroform, dieldrin, bifenili policlorurați, 1,1,2-tricloretilenă, și clorură de vinil.
Radiaţii ionizante

Radiațiile ionizante sunt definite ca acele forme de propagare a energiei în mediu, radiații cu energie suficientă pentru
a ioniza moleculele prin deplasarea electronilor din atomi.
A. Electromagnetice:
- radiaţiile X sau fotoni
- radiaţii gamma
B. Corpusculare:
- electroni,
- protoni,
- particule α
- neutroni şi ioni de carbon prin interacţiune cu nucleii atomilor cărora le cedează energia, aceste radiaţii
produc protoni de recul, particule alfa şi fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia

Radiaţii ionizante - mecanism de acţiune

 Acţiune directă - generarea de electroni cu rupturi ADN monocatenare (SSB) sau dublu-catenare (DSB), deleţii
şi translocaţii
 Acţiune indirectă prin interacţiunea cu molecule de apă şi formarea de radicali liberi oxidativi:
- In urma interacției, molecula de apă pierde un electron și se transformă în ion pozitiv:
 H2O → H2O+ + e-
 Electronul este captat de o altă moleculă de apă, ce se transformă în ion negativ:
 H2O + e- → H2O-
 Ionii formați sunt instabili, se descompun imediat dând naștere la radicali liberi:
 H2O+ → H+ + OH·
 H2O- → OH- + H·

 Aceşti radicali (ROS) determină leziuni ale ADN: deleţia primară, translocaţii, inversarea secenţelor ADN
(efectul de radiobioliză a apei)

Radiaţii ionizante
Tipurile de neoplasme produse la indivizii expuși la radiații ionizante depind de:
 Doza de radiații
 Vârsta la momentul expunerii
 Sexul individului
Leucemii
C. mamar
C. tiroidian
C. pulmonar
C. gastric
C. Glande salivare
C. intestinale
Limfoame

Radiaţiile solare (UV)

 Radiațiile UV pot fi clasificate în trei tipuri, în funcție de lungimea de undă:

- UVC cu lungimi de undă cuprinse 240 - 290 nm,
- UVB variind de 290 - 320 nm, - cea mai cancerigenă
- UVA cuprinse între 320 și 400 nm.

UVC nu este în lumina soarelui, care ajunge pe pământ, pentru că este rapid absorbită de atmosfera terestră.
UVB pare a fi în primul rând responsabilă pentru inducerea cancerului de piele după expunerea la soare.
 Determină mutaţii directe ale ADN-ului mediată de UVB.

Lumina UV- în special UVB!

A) Efectul direct al UVB and UVC - apariţia mutaţiilor de tip dimerizarea pirimidinelor (ciclobutan- pirimidină şi
pirimidin-pirimidonă); formarea dimerului de pirimidină crează o îndoire a helixului ADN şi ADN-polimeraza nu mai
poate citi configuraţia ADN şi polimeraza include un reziduu “A” dimerii de ciclobutan-pirimidină reprezintă 80% din
mutaţiile UVB.
Cel mai important dimerul ciclobutan-pirimidină (fotoprodus 6-4)

B) Efecte indirect prin specii oxidative şi imunosupresie - acţiune asupra celulelor Langerhans

Radiaţiile solare (UV)

 Au energie scăzută și penetranță redusă (sub 1mm)

 C. cutanate apar în principal pe zonele expuse: capul, gâtul, brațele, mâinile și picioarele (la femei)
 C. cutanat relativ rar la rasa neagră la care pigmentul pielii filtrează radiațiile UV, în timp ce este obișnuit la
persoanele cu pielea deschisă.
 Incidența C. cutanat este dependentă de intensitatea expunerii la radiații solare
 Incapacitatea de reparare a ADN-ului deteriorat de radiațiile UV este asociată cu cancerul de piele
 Indivizii cu xeroderma pigmentosum, afecțiune ereditară cu deficiență de reparare a ADN-ului, dezvoltă aproape
întotdeauna C.cutanat
III. Factorii ocupaţionali (4%)

 4-aminofenil,
 benzidina,
 benzen,
 vinil clorid,
 etilen oxid,
 gazul azot iperita,
 arsenic,
 cadmiu,

IV. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%)

Medicaţii farmacologice

 Substanțele citostatice citotoxice- agenții alkilanți

 Hormonoterapia cu estrogeni la femeia în postmenopauză
 Imunosupresoarele- azatioprina și corticosteroizii
 Abuzul de analgezice de tip fenacetina induce un cancer tranzițional al pelvisului renal

Factori farmacologici ( 2%)

 Chimioterapia citotoxică: Cyclophosphamide, Melphalan, Thiotepa, Treosulfan, metil - CCNU

 Hormonii non steroidieni, estrogens, steroidal estrogens, oral contraceptives, tamoxifen
 Imunosupresoarele: azathioprine, cyclosporine.
 Alte medicaţii: methoxypsoralen, fenacetina (analgesic mixtures)

Virusuri carcinogene

 Virusuri ADN:
o Papillomaviruses [HPV] 16, 18, 31, 33: col uterin, orofaringe, cancere anale
o Epstein-Barr virus [EBV]: limfom malign Burkitt,
o hepatitis B virus [HBV]- hepatocarcinomul
o Herpes virus- Sarcomul [KSHV]
 Virusuri ARN:
o Retroviridae:
- human T-lymphotropic virus (HTLV)
- human immunodeficiency virus (HIV)
o Flaviviridae
- hepatitis C virus (HCV)
 Bacterii: Helicobacter pylori – c. gastric

Human Papillomavirus (HPV)

 70 de tipuri distincte genetic de HPV oncogene: 16, 18, 33, 34, 44

- Unele tipuri (de exemplu, 1, 2, 4, și 7) pot provoca papiloame scuamoase benigne (negi)

 Geneza a mai multor tipuri de cancer:

- carcinom cu celule scuamoase de col uterin
- carcinom regiune ano-genitală
- cancer orofaringian

Carcinogeneza HPV

Efectul proteinelor HPV E6 si E7 pe ciclului celular: E6 și E7 cresc degradarea p53, provocând blocarea apoptozei și
scăderea activității inhibitorului ciclului celular p21. E7 se asociază cu p21 și inhibare a complexului Cyclin D/CDK4;
E7 se poate lega la RB.

Efectul proteinelor HPV E6 si E7 este de a bloca apoptoza și înlăturarea restricționării proliferării celulelor

Virusul hepatitei B- mutageneza inserţională

 HBV este un hepadnvirus. Genomul conţine 4 gene:

- Gena C – “ core protein”= HBc
- gena P- codifică ADN polimeraza
- gena S- codifică antigenul de suprafaţă (AgHBs)
- gena X codifică proteina X cu funcţie necaracterizată- inserţie mutaţională integrarea în genom şi dereglarea
genelor endogene→ instabilitate genomică ținte posibile: gena telomerase revers transcriptase (TERT) şi
MLL4 gene.

HBV lucrează în cooperare cu aflatoxina care este un carcinogen chimic.

Virusul hepatitei C

 HCV este un retrovirus cu un singur lanţ de ARN care NU se integrează în genomul gazdei
 Carcinogeneza HCV este determinată de procesul inflamator cronic indus de distrugerea celulară şi fibroza
hepatică
 Activarea căilor de semnal precum p38, MAPK şi NF-κB care elibează alte citokine şi alterarea apoptozei. Alte
activări de căi biologice prin inflamaţie includ proteinele non structurale de tipNS3 şi NSSA ce acţionează prin
stres oxidativ.

Carcinogeneza chimică

Carcinogenii chimici - clasificare

Clasificare în 10 grupe:

 Hidrocarburile policiclice aromatice

 Aminele aromatice
 Azo coloranţi
 Nitrozaminele şi nitrozamidele
 Compuşii hidrazo şi azoxi
 Carbamaţii
 Compuşii halogenaţi
 Produşii naturali
 Carcinogeni anorganici
 Compuşi diverşi (agenţii alkilanţi, aldehide, fenolii)

Substantele chimice: aminele heterociclice

Metabolismul carcinogenilor

Faza I (oxidare): o varietate de enzime acționează pentru a introduce grupe reactive și polare în substraturile lor. Una
din modificările cele mai comune este hidroxilarea catalizată de citocromul P-450. Aceste enzime complexe pot
acționa pentru a încorpora un atom de oxigen în hidrocarburi neactivate, care pot duce fie la introducerea de grupări
hidroxil sau mecanismul de reacție a P-450.

Faza a II – a (conjugare): metaboliții sunt conjugați cu glutation ( GSH ), sulfat , glicină , sau acid glucuronic.
Aceste reacții sunt catalizate de către un grup mare de transferaze care, în combinație, pot metaboliza aproape orice
compus hidrofob care conține grupe nucleofile sau electrofile. Una dintre cele mai importante clase de acest tip este
cea a glutation S - transferazelor (GST) .

Factorii endogeni (5%)

 Factorii genetici
 Factorii endocrini
 Factorii imuni
 Factorii metabolici

Cancerele cu predispoziţie genetică

 Cancere sporadice- prin acumularea întâmplătoare a modificărilor genetice

 Cancere cu predispoziţie genetică: 10-15%, probabilitate crescută de a dezvolta cancere pe parcursul vieţii:
- Cancere ereditare: 3-5% cancere cu transmitere mendeliană prin moştenirea unei mutaţii exclusiv somatice
- Cancere familiale: 10% - familii cu numărul şi distribuţia bolnavilor cu cancer deşi sugestive de
susceptibilitate genetică dar fără model de transmitere mendeliană

Factorul genetic (5-10%): cancerele cu transmitere ereditară

Sindroame de susceptibilitate la cancer cauzate de inactivarea genelor supresoare tumorale:

 Multiple Hereditary Cancer Syndromes:
 Neurofibromatosis tpe 2 ( NF2),
 Hereditary Wilms tumors,
 Li-Fraumeni syndrome,
 Familial colon cancer

Factorii endocrini

HORMONII ENDOGENI:
- estrogeni - cancerul mamar
- cancerul de endometru
- testosteron - cancerul de prostată

Factorul endocrin în cancerul mamar

  Early age of menarche
 Delayed age of first pregnancy
 Delayed menopause

Factori metabolici – carcinogenii endogeni

Cele două procese ale metabolismului celular normal:

- respirație oxidativă și peroxidarea lipidelor, produc specii reactive de oxigen (ROS), care pot reacționa cu
ADN-ul și lipide pentru a produce produși de oxidare.

Oxidarea ADN-ului (eliminarea de electroni, prin ROS), este una dintre principalele cauze ale leziunilor celulare.

Factorii imunologici

Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului. Frecvenţa anumitor tumori este mai
mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular, care poate fi:
-primar, cu origine genetică – asociază în special hemopatii maligne;
-dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele imunosupresoare)
- este mai frecvent şi asociază incidenţa crescută a unor neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate.

Sistemul imun participă la dezvoltarea inflamaţiei care joacă un rol esenţial în procesele de
carcinogeneză şi în generarea tulburărilor de nutriţie la pacienţii cu cancer.

Prevenţia primară

 Prevenţia primară, conform definiţiei Organizaţiei Mondială a Sănătăţii (OMS) este „depistarea pacienţilor înainte
de declanşarea bolii”.
 Scopul principal al prevenţiei primare îl reprezintă diminuarea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi, eventual,
suprimarea factorilor de risc
 Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie (strategia populaţională) ca şi spre populaţiile cu risc
(strategii populaţionale cu risc crescut şi strategii individuale la persoanele cu risc crescut).

Metode de prevenţie primară

 Educaţie sanitară
 Norme de reglare a carcinogenilor profesionali
 Măsuri fiscale
 Restricţii publicitare la factori carcinogeni
 Restricţii temporo-spaţiale a consumului de toxice

“The European Code Against Cancer” o campanie de reducere a cancerelor cu 15% prin educaţie !

Prevenţie primară:
1. A nu fuma
2. Limitarea consumului de alcool la 28g/zi adică ¼ sticlă de vin şi ½ din această cantitate la femei
3. Evitarea expunerilor exagerate la razele de soare.
4. Respectarea normelor de igienă și protecţie la locul de muncă.
5. A se mânca peşte, fructe şi legume ca şi alte alimente bogate în fibre.
6. Combaterea obezităţii (efort fizic zilnic) şi scăderea grăsimilor din alimente.
Depistare precoce:
7. A se prezenta la medic în prezenţa celor “7 semne de alarmă”.
8. A se prezenta la doctor pentru acţiunile curente de screening.

Recomandări de prevenţie a cancerului prin măsuri de dietă

Condiţia corporală
o A fi cât mai slab posibil fără a atinge valori ale greutăţii sub limite normale
Activitatea fizică
o A fi activ fizic cel puţin câte cel puţin 30 de minute în fiecare zi
Alimente şi băuturi care favorizează creşterea ponderală
o A se limita consumul de alimente cu conţinut energetic crescut ( alimentele bogate în găsimi şi /sau adăugarea
de zahăr şi/sau sărace în fibre)
Alimentele din plante
o A mânca o cantitate cât mai mare de legume, fructe, cereale totale şi păstăi (ex. fasole)
Alimente animale
o Limitarea consumul de carne roşie ( precum vită, porc şi miel) şi evitarea cărnii procesate (conservate, prăjite)
o Băuturile alcoolice
o Dacă totuşi se consumă alcool se va limita cantitatea la două pahare/zi la bărbat şi un pahar/zi la femei ( 1pahar
= 10-13 g de etanol))
Conservarea, procesarea şi prepararea alimentelor
o A se limita consumul de alimente sărate şi conservarea alimentelor prin sărare (clorură de sodiu)
Suplimentele alimentare
o A nu se utiliza vitamine, cofactori, microminerale, etc. pentru protecţia împotriva cancerului
Alăptarea la sân
o Este recomandat pentru femei să alăpteze exclusiv la sân cel puţin 6 luni şi apoi să se diversifice alimentaţia
 sugarului cu alte lichide şi alimente
Pacienţii vindecaţi de cancer
o După încheierea tratamentului oncologic, pacienţii vindecaţi trebuie să urmeze măsurile de prevenţie şi
supraveghere recomandate

Factorii de risc în cancer -concluzii

 Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul „stil de viaţă” sunt
responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane. De aici, concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar
putea fi prevenite.
 Atât factorii exogeni cât şi endogeni pot fi responsabili de dezvoltarea cancerelor umane. În cazul a
numeroase cancere, aceste două categorii de factori interacţionează, atât de strâns încât contribuţia fiecăruia este dificil
de individualizat. În unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină determină mutaţii caracteristice. În alte
cazuri, absenţa acestor „markeri genetici” şi dovezile epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor
endogene.
 Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerelor, determinând circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul
alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial.

Concepte de bază în cancer: carcinogeneza și metastazarea

• Istoria naturală a cancerului: carcinogeneza și metastazarea

• Carcinogeneza: carcinogeneza fizică, chimică și biologică, fazele carcinogenezei
• Invazia locală
• Metastazarea - etape, teorii, semnificaţie practică

Carcinogeneza este definită ca procesul multistadial prin care o celulă normală dobândeşte proprietăţi ce permit
dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al interacţiunilor multiple între factori exogeni şi endogeni (genetici,
hormonali, imunologici, metabolici).

Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea clonogenă (stem),
în malignă.

Carcinogenul poate fi definit ca un agent a cărui administrare la animalele de experienţă determină o incidenţă
semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de animalele neexpuse.

Carcinogeneza este datorată mutaţiilor genetice şi epigenetice (modificarea expresei genelor)

Fenotipul malign - anul 2000, Hanahan şi Weinberg au identificat şase capacităţi (hallmarks) ale cancerului definite ca
„proprietăţi distinctive şi complementare care permit creştrea tumorii şi diseminarea metastatică”. Aceste capacităţi
includ:
1. semnalizare proliferativă susţinută
2. sustragerea (insensibilitatea) la supresorii creşterii
3. capacitatea de invazie şi metastazare
4. imortalitatea replicativă (replicare nelimitată)
5. inducţia angiogenezei (capacitatea de a forma neovascularizaţie)
6. rezistenţa la moartea celulară.

În anul 2011, aceiaşi cercetători au mai inclus alte două capacităţi:

- eludarea (scăparea) distrugerii imune
- reorganizarea metabolismului energetic şi două condiţii favorizante:
- instabilitatea genomică şi mutaţiile
- inflamaţia cronică.

Fiecare tumoră prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie biologică, adică evoluţia unei tumori de la debut şi până
la decesul gazdei fără intervenţia medicală), care depinde de:

-sediul anatomic al tumorii primare,

-căile anatomice de răspândire,
-viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism (metastazează),
-mecanismele de apărare ale gazdei şi alţi factori coexistenţi.

Cancerul este o boală a mutaţiilor la nivel celular. Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în
decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici ereditari precum şi de modificările genetice somatice.

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de mutaţii genetice, proces
numit oncogeneză.

Etapele carcinogenezei sunt:

1. iniţierea (o mutaţie rămâne nereparată, este ireversibilă şi este transmisă celulelor – fiice),
2. promoţia (reprezintă proliferarea clonală a celulelor deja iniţiate,
3. progresia tumorală unde celula malignă achiziţionează tot setul de capacităţi maligne.

I. Iniţierea- primul pas în carcinogeneză

Iniţierea este procesul ireversibil prin care se produc modificări „discrete“ dar permanente ale ADN–ului celular sau
alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre o clonă malignă.
Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante în iniţiere:
 metabolizarea carcinogenului,
 repararea ADN-ului şi
 proliferarea celulară.
Caracteristici:
- mutaţie ireversibilă
- mutaţia este “fixată” în succesiunea generaţiilor celulare
- mutaţiile sunt cumulative
II. Promoţia- al doilea pas

Promoţia este al doilea pas al carcinogenezei. Promoţia este procesul prin care celula iniţiată dobândeşte capacitatea de
diviziune selectivă şi de expansiune clonală prin dereglarea creşterii şi diferenţierii.
Promotorii celulari prezintă următoarele trăsături:
o Nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni
o Îşi mediază efectele biologice fără activare metabolică
o Determină reducerea perioadei de latenţă pentru formarea tumorală după expunerea la un iniţiator tumoral.
o Cresc numărul tumorilor formate
o Determină geneza de tumori în asociere cu un iniţiator a cărui acţiune nu este suficientă singură să inducă
carcinogeneza.

III. Progresia

Progresia tumorală cuprinde expansiunea fenotipului malign şi tendinţa celulelor tumorale de a achiziţiona
caracteristici mai agresive.
În timpul progresiei, tumorile dobândesc abilitatea de:
- creştere, distrugere a matricii extracelulare
- invazie a stromei
- angiogeneza
- locomoţie
- metastazare
Accentuarea instabilităţii genice şi alterarea cariotipului reprezintă emblemele progresiei

Cancerul se dezvoltă ca urmare a mutaţiilor la nivelul genelor care controlează proliferarea şi moartea celulară (pentru
ca o celulă normală să se transforme într-una canceroasă sunt necesare în medie şase mutaţii).

Aceste gene pot fi separate în două categorii majore:

- oncogenele şi
- genele supresoare ale creşterii tumorale.

Oncogenele

- sunt gene a căror acţiune este de a stimula proliferarea celulară normală; sunt gene necesare pentru a menţine masa
corporală.

Versiunile normale, nemutante se numesc protooncogene, iar variantele lor activate - oncogene celulare (c-onc).

În tumorile maligne, oncogenele prezintă mutaţii cu câştig de funcţie.

Aceste gene stimulează continuu şi exagerat celula, conducând la creşterea ei necontrolată şi la transformarea malignă.
Oncogenele au efect dominant la nivel celular, ca atare o singură alelă mutantă (activată) este suficientă pentru
modificarea fenotipului celular.

În prezent, sunt cunoscute peste 100 de oncogene (ex. K-ras, myc, fos, jun).

Oncogenele reprezintă „motorul” cancerului! Cancerul este rezultatul supraactivării oncogenelor!

Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
- mutaţii punctiforme cu câştig de funcţie (15% din cancere, ex. genele RAS, RAF, BRAF)
- translocaţii cromozomiale
- amplificare genică - producerea mai multor copii ale genelor (ex. MYC, ERB)
- inserţia virală în genomul –gazdă a unor oncogene fără corespondent uman ( ex. antigenele virale HPV tip 16, E6
şi E7)

Clasificarea oncogenelor
o oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFᵦ-platelet derivated growth factor, FGF 4-
fibroblastic growth factor type 4))
o oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, PDGFR, VEGFR)
o oncogene care codifică proteine de semnalizare intra-celulară: tirozin-kinaze (ex. SRC, ABL), serin-treonin-
kinaze (AKT1, RAF1, MOS, P1M1) sau GTP-aze (RAS);
o oncogene care codifică factori de transcripţie, codificaţi de genele MYC, FOS , JUN;
o oncogene care codifică proteine de remodelare a cromatinei (ex. MLLT1);
o oncogene care codifică reglatori ai ciclului celular (ex. ciclina D)
o oncogene care codifică inhibitori ai apoptozei (ex. gena BCL2).

Proliferarea celulară- etape

Celula normală necesită semnale de stimulare a creşterii pentru a prolifera. Aceste semnale sunt transmise pe calea
 receptorilor transmembranari, care se leagă de liganzi precum factorii de creştere, componentele matricii extracelulare,
molecule de adeziune intercelulare şi moleculele de interacţiune

Proliferarea celulelor normale parcurge următoarele etape:

- legarea unui factor de creştere de un receptor specific localizat la nivelul membranei celulare
- activarea limitativă şi tranzitorie a factorului de creştere care activează un semnal de transducţie prin sinteza unei
proteine la nivelul feţei interne a membranei
- transmiterea unui semnal de transducere prin intermediul citozolului prin intermediul mesagerilor secundari sau a
intermediul moleculelor de semnal care activează direct transcripţia
- inducţia şi activarea unor factori reglatori nucleari care iniţiază transcripţia ADN.
- Intrarea şi progresia celulei în cadrul ciclului celular, având ca rezultat diviziunea celulară.
Căile de semnal esenţiale la nivel celular

 Calea protein-kinazelor: ligant (factor de creştere→receptor→ activare→dimerizare→autofosforilare→

RAS/RAF/ MEK/ MAPK→activare factor de transcripţie nuclear→ expresie genică

 Calea fosfatidil-inositol-3-kinaza: PTEN/ PI3K/ AKT/ mTOR

 Protein kinaze C (PKC)

 calea Ras-Raf-MEK-MAPK
 calea PI3K-Akt-TOR
 calea PKC

Genele supresoare tumoral (GST)

- sunt gene care acţionează în sens opus oncogenelor deoarece inhibă proliferarea (prin oprirea ciclului celular) sau
promovează apoptoza celulelor normale, gene ale căror funcţii sunt pierdute în cursul carcinogenezei.

GST determină inhibarea proliferării celulare.

Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdută.

Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la proliferarea şi creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza
ineficientă.

Genele supresoare ale creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de diverse:
- receptori membranari (ex. PTCH),
- proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1) sau
- proteine nucleare ( p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).

Genele supresoare de tumori (GST)- antiproliferative

Genele supresoare tumoral (GST) sunt gene normale recesive care sunt inactivate prin mutaţii în două alele și
suprimarea fenotipului malign.

Categorii:

 GENE GATE KEPPER (Gene portar) de reglare-implicate în controlul ciclului celular: APC, VHL, p53,
Rb, WT, PTEN, NF1, BRCA1, BRCA2 (repararea ADN-ului, transcriere).

 GENE CARE TAKER sau “îngrijitor” - "de reparare", implicate în funcția de stabilitate genomică, de
reparare prin excizie nucleară: XP-A, hMSH2, hMSH LH1 (ADN mismach de reparații), WRN-H (genomic stability),
BRM (sensibilitate la rupere cromozom), FANC, TTD-A radiosensibilitate.

Genele de reparare ale ADN-ului (genele de stabilitate ale ADN)

Repararea ADN este o importantă linie de apărare împotriva mutaţiilor determinate de carcinogeni şi mecanisme
endogene.

Dacă mutaţiile ADN nu sunt reparate înaintea replicării celulare, acestea pot contribui la carcinogeneză.

Repararea diferitelor tipuri de mutaţii ale ADN este efectuată prin cinci mecanisme diferite:
- repararea într-un singur timp (one step repair)
- repararea prin excizia nucleotidelor (nucleotide excision repair –NER)
- reparare prin excizia bazelor (BER)
- repararea defectelor de împerechere (mismatch repair) ce include şi sistemul poly(ADN – ribose) polimeraza (PARP)
- repararea prin recombinare (recombinational repair)

Gene de reparare: BRCA-1 caretaker

Rolurile genei BRCA-1:

- Repararea defectelor ADN
- Inactivarea cromozomului X
- Repararea mutatiilor TP53
- Instabilitate genică
Genele de reparare ale ADN-ului afectează proliferarea sau supravieţuirea indirect prin influenţarea capacităţii
organismului de a repara leziuni neletale în alte gene incluzând protooncogenele, genele supresoare tumoral şi genele
care reglează apoptoza.

Sunt necesare mutaţii succesive ale genelor celulare pentru a da naştere unui cancer. Aceste mutaţii nu necesită
apariţia într-o anumită ordine dar trebuie să afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea să apară. Deoarece
sunt necesare mutaţii multiple pentru ca un cancer să se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere creşte pe măsură ce o
persoană devine tot mai vârstnică.

Mutaţiile genetice pot fi moştenite, dar mai frecvent survin după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni. Mutaţiile care
contribuie direct la cancerogeneză se numesc mutaţii driver (conducătoare) iar mutaţiile rezultate ca urmare a
instabilităţii genice induse de cancer se numesc mutaţii întâmplătoare.
MODIFICĂRILE EPIGENETICE:
NU interesează secvenţa de nucleotide a ADN (informaţia genetică) (“epi”= în plus).
Acestea remodelează conformația cromatinei (ADN+histone), producând:
- decondensarea cromatinei → ACTIVAREA unor gene
- acetilarea histonelor, demetilarea ADN;

- condensarea cromatinei → INACTIVAREA unor gene

- metilarea ADN *, metilarea / dezacetilarea histonelor, ARNsi („small
interfering ARN”).

Modificările epigenetice sunt REVERSIBILE !!!

Modificările epigenetice se referă la modificarea ereditară a funcţiei genelor care nu implică o modificare a secvenţei
ADN.

Modificările epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia
genelor contribuind la creşterea necontrolată.

Procesul de invazie locală

Pas I- Aderare de MB:

- molecule de adeziune: interacţiuni:
integrine (CAM) laminina
laminine receptors fibronectina, proteoglicani
caderine vitronectin, colagen IV,

Pas II – Distrucţia (liza) membranei bazale

- metaloproteinaze ( MMP, matrixine) syntesis: MMP
- proteinaze serice
- stromelizina
- aspartaze- Catepsina D

Pas III - Migrarea

- Factori de motilitate –AMF
- Factorul MET/HGF

Metastazarea reprezintă unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului, fiind responsabilă pentru majoritatea
eşecurilor terapeutice şi a deceselor prin cancer.

Metastazarea transformă cancerul dintr-o boală localizată în boală sistemică, care necesită tratamente sistemice.

Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente
(organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un
alt organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic.

În organismul normal, celulele normale îşi menţin locaţia în organism şi nu migrează. Migrarea celulelor în alte părţi
ale organismului prin fenomenul de metastazare reprezintă principala cauză de deces în cancer.

Procesul metastazării
- este complex şi implică multiple etape cunoscute sub numele de „cascada metastatică”.
În cursul acestui proces, celulele se detaşează de la nivelul tumorii primare devenind înalt mobile şi migrează către
vasele de sânge şi limfatice pe care le intravazează şi circulă.

Celulele neoplazice parcurg etape precum: detaşarea din tumora primară, invazia ţesuturilor de vecinătate,
supravieţuirea şi transportul prin vasele sangvine (citemia malignă), formarea coloniilor secundare în ţesuturi şi organe
la distanţă de tumora primară.

Parcurgerea acestor etape este posibilă datorită dereglărilor biologice (ex. activitatea şi nivele enzimelor implicate în
invazie, sau aderarea intercelulară) care permit invazia locală, intravazarea în vasele sangvine şi limfatice, citemia
malignă şi extravazarea din lumene vasculare în parenchimul ţesurilor la distanţă, formarea de colonii secundare sau
creşterea de leziuni micrometastatice în tumori macroscopice.

Metastazarea

1. Invazia şi motilitatea
 2. Intravazarea
3. Circulația (citemia) și supravieţuire în circulaţie, transportul celulelor
4. Blocarea (arestul) în circulaţie
5. Extravazarea
6. Creşterea în organe la distanţă- colonizare metastatică

O tumoră poate metastaza prin mai multe mecanisme:

1. Extensia locală: celulele îşi pierd legăturile cu celulele similare şi migrează către structuri şi ţesuturi de vecinătate
a tumorii. De ex., cancerul ovarian este cunoscut ca invadând organele locale precum trompele uterine, vezica urinară
şi intestinul şi însămânţează întreg peritoneul de la cupolele diafragmatice la fundul de sac Douglas.
2. Diseminarea limfatică: dacă celulele tumorale infiltrează vasele locale limfatice, pot
călători ocolind ganglionii limfatici sau colonizându-i şi pot crea sedii metastatice. Carcinoamele tind să disemineze
limfatic (cancere limfofile – ex.: cancerul mamar care colonizează precoce ganglionii axilari, mediastinali şi la
distanţă).
3. Diseminarea hematogenă: dacă tumora invadează local vasele de sânge, celulele tumorale pot călători la distanţă
pe calea vaselor în corp spre organe la distanţă. Cancerul bronho- pulmonar metastazează predominant hematogen.
Cancerele ţesuturilor conjunctive numite sarcoame metastazează mai frecvent pe cale hematogenă, determinând
metastaze pulmonare.
Diseminarea limfatică şi hematogenă au loc frecvent simultan.

1. Căile majore de metastazare sunt spre: os, pulmon, ficat, creier, ganglioni limfatici etc.
2. Incidenţa metastazelor înregistrate variază intravitam şi postmortem; metastaze nedecelabile în cursul vieţii sunt
descoperite la autopsie, ceea ce sugerează necesitatea utilizării de teste de diagnostic mai eficiente.
3. Metastazele dovedesc o tendinţă de afinitate tisulară şi de organ:
- localizare rară pe: miocard, splină, musculatura scheletică, în ciuda vascularizaţiei;
- frecvenţa localizării bilaterale în organe perechi: glanda suprarenală, în cancerul mamar şi bronşic;
- frecventa localizare într-un anumit organ: hipofiză, în cancerul mamar;

 frecventa localizare de predilecţie într-un sistem:

- metastazele osoase sunt obişnuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal, prostatic, reprezentând 55% din total.
- metastazele pulmonare în cancerele de sân, tiroidă, rinichi, totalizează mai mult de 50%, urmate de melanom,
osteosarcom, corioepiteliom.
- metastazele hepatice sunt diseminări ale cancerului gastric, colo-rectal, pancreatic, dar şi ale cancerului mamar şi
pulmonar.
- metastazele cerebrale sunt mai des solitare şi reflectă existenţa unui neoplasm pulmonar
(70%), mamar sau melanom malign.
- metastazele cu punct de plecare necunoscut – sediile primare cele mai frecvente rămân: pulmon, pancreas, colon,
ovar, stomac, rinichi

Factorii care indică potenţialul metastatic al unei tumori

 Gradul de invazie a ganglionilor limfatici (N).

 Mărimea tumorii.
 Markeri histologici:
 (1) Gradul de diferenţiere tumorală ( G): G2,3 versus G1
 (2) Profunzimea invazei în compartimentele tisulare
 (3) Prezenţa invaziei limfatice (L1,L2) și vasculare (V1,V2)- embolii vasculari

Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient, fapt demonstrat de observaţiile clinice şi
experimentale. Studiul celulelor tumorale murine cu anticorpi marcaţi a arătat că mai puţin de 0,001% (1 din 10 000)
din totalitatea celulelor maligne intrate în circulaţie supravieţuiesc şi devin capabile să formeze tumori secundare
metastatice. De asemenea, studiile efectuate au indicat că, deşi metastazele au o origine clonală (provin dintr-o singură
celulă), nu toate celulele sunt capabile să parcurgă toate etapele necesare pentru a da naştere tumorilor metastatice.
Etapa considerată a fi cea mai importantă pentru eficacitatea metastazării este supravieţuirea celulelor tumorale în
circulaţia limfatică sau sangvină. Relativ puţine celule ajung la organul-ţintă după ce au supravieţuit sechestrării
iniţiale şi distrucţiei circulatorii.

Înţelegerea bazelor moleculare ale metastazării reprezintă un moment crucial pentru dezvoltarea şi utilizarea clinică a
unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii metastazelor şi, implicit, vindecării pacienţilor.