DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085

CURS DE FIZIOPATOLOGIE – ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013

Semestrul II

CURS 1

FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR TULBURĂRI ENDOCRINE

Cuprins:
I. Scurt rapel fiziologic
II. Aspecte generale ale alterării func iei endocrine.
III. Clasificarea generală a afecțiunilor endocrine.
IV. Fiziopatologia principalelor afecțiuni tiroidiene: hiper- și hipotiroidismul.
V. Fiziopatologia principalelor afecțiuni suprarenaliene: excesul i deficitul
hormonilor suprarenalieni.

I. Scurt rapel fiziologic

Sistemul endocrin este implicat în coordonarea și reglarea tuturor aspectelor
integrative ale fiziologiei organismului uman, începând cu creșterea și diferențierea
sexuală și continuând cu metabolismul și adaptarea la mediu, fiind strâns corelată cu
activitatea sistemului nervos și a celui imun.
Sistemul endocrin este alcătuit din: i) glande endocrine clasice și țesuturi
non-endocrine capabile de sinteză hormonală (ex., țesutul cardiac secretă peptidele
natriuretice), ii) hormoni (de 3 tipuri: peptidic, steroid și aminic), iii) canale de
transport hormonal i iv) celule „ intă” care prezintă receptori hormonali (de 2 tipuri:
membranari și intracelulari).
Glandele endocrine clasice sunt: epifiza, hipofiza (integrată în sistemul
hipotalamo - hipofizar), tiroida, paratiroidele, suprarenalele, pancreasul (glandă mixtă
endo - exocrină) și gonadele (ovare, testicule).
Hormonii sunt mediatori chimici secretați de celulele endocrine care fie ajung
în sânge și exercită o acțiune la distan ă (efect endocrin), fie acționează local: i) la
nivelul unor celule diferite de cele care i-au secretat (efect paracrin) sau la nivelul
celulelor de origine (efect autocrin).
Dintre glandele endocrine, rolul funcțional central este deținut de glanda
hipofiză sau pituitară (cu 2 lobi: hipofiza anterioară sau adenohipofiza și respectiv,
hipofiza posterioară sau retrohipofiza) aflată la interfața creier-corp deoarece
primește comenzi atât de la nivelul creierului (a hipotalamusului) cât și de la nivelul
corpului (respectiv, a glandelor endocrine periferice) în cadrul așa numitei axe
neuroendocrine. Astfel, hormonii secretați de către hipotalamus se numesc hormoni
de eliberare sau liberine (”releasing hormones”, ”liberins”) deoarece determină
eliberarea altor hormoni de la nivelul adenohipofizei. Aceștia din urmă fie acționează
direct la nivelul celulelor țintă (ex., prolactina, hormonul de creștere), fie sunt hormoni
de tip ‚trop’ (”tropic hormones”) care la rândul lor determină eliberarea altor hormoni
la nivelul glandelor endocrine periferice (ex, hormonul adrenocorticotrop sau ACTH
determină eliberarea hormonilor glucocorticoizi și sexuali androgeni de la nivelul

1
corticosuprarenalei; hormonul tireotrop sau TSH determină eliberarea de hormoni
tiroidieni, T3 și T4, de la nivelul glandei tiroide). Acest sistem integrat hipotalamo-
hipofizo-glandular este supus unui fin mecanism reglator de tip feed back negativ, în
care creșterea nivelului hormonilor în periferie (endogeni sau administrați exogen în
scop terapeutic) va determina o reducere a eliberării de hormoni la nivel hipotalamic
și respectiv, hipofizar.

II. Aspecte generale ale alterării func iei endocrine

Disfuncțiile endocrine pot fi consecința a 2 categorii de tulburări:
A. Scăderea efectului hormonal
B. Creșterea efectului hormonal

A. Scăderea efectului hormonal se poate datora:

a. Deficitului sintezei hormonilor la nivelul glandelor endocrine prin:

1. Defect congenital responsabil de: i) lipsa/dezvoltarea defectuoasă a glandei sau
ii) deficitul uneia dintre enzimele implicate în sinteza hormonală.
2. Deficit de generare a formei active a hormonului (ex., deficitul sintezei
precursorilor hormonali).
3. Afectarea/distrugerea glandei consecutiv: ischemiei, infecțiilor, inflamațiilor,
bolilor autoimune sau unor procese neoplazice.
4. Scăderea funcției glandulare secundar reducerii nr. de celule secretoare
(hipo/aplazie) datorită: procesului de îmbătrânire, atrofiei post-terapeutice sau de
cauză idiopatică.

b. Inactivității hormonale determinată de:

1. Reducerea nivelului seric al hormonilor liberi (biologic activi).
2. Prezența inhibitorilor hormonali (ex. inactivarea de către către ancorpii
circulanți înainte ca să își exercite funcția).
3. Accelerarea degradării hormonale.
In cazul hormonilor care circula legați de proteine durata acțiunii depinde de proporția de hormon legat
(în forma legată hormonii nu își pot exercita acțiunea); pe de alta parte, prin legare este evitată
degradarea și excreția acestor hormoni pe cale renală.

c. Scăderii răspunsului celulelor țintă determinată de:

1. Scăderea numărului receptorilor hormonali.
2. Deficitul legării hormon-receptor (scăderea afinității pentru un anumit hormon).
3. Prezența anticorpilor anti-receptor.
4. Defecte post-receptor - la nivelul sistemelor de semnalizare intracelulară
(ex., scăderea sintezei celui de-al 2-lea mesager, alterarea sintezei proteice).
! Obs. În acest din urmă caz (c), deși simptomatologia va fi similară celei determinate de deficitul
hormonal, concentrația plasmatică a hormonului va fi normală sau chiar crescută ca urmare a scăderii
efectului de inhibiție feed-back asupra glandei de origine a hormonului.

B. Creșterea efectului hormonal poate să apară în următoarele situații:

a. Creșterea eliberării hormonale la nivelul glandelor endocrine în condițiile:

1. Stimulării excesive a acestora;

2
2. Hiperplaziei glandulare (creșterea aberantă a numărului de celule secretante,
ex., în adenoame);

b. Sinteza hormonală ectopică la nivelul unor tumori solide localizate în afara

glandelor endocrine (ex. clasic, carcinomul bronșic cu celule mici poate produce
hormoni de tipul ADH și ACTH).

c. Reducerea degradării sau inactivării hormonale (ex. în prezența unei

insuficiențe hepatice sau renale).

d. Creșterea răspunsului celulelor țintă prin:

1. Creșterea numărului sau a sensibilității receptorilor hormonali.
2. Hiperfuncția celulelor țintă.

III. Clasificarea generală a afecțiunilor endocrine

Afecțiunile endocrine clasice sunt clasificate în: primare, secundare și terțiare.
1. Afecțiunile primare sunt determinate de afectarea directă a unei glande
endocrine periferice. Hiposecreția primară se asociază cu o creștere a
nivelului hormonilor tropi hipofizari (datorită lipsei mecanismului de feed-back
negativ). Hipersecreția hormonală are un efect invers (hormonii pituitari sunt
scăzuți datorită feed-back-ului negativ excesiv).
2. În afecțiunile secundare, glanda endocrină periferică este normală dar există
o afectare a funcției ei prin deficitul axei hipotalamo-hipofizare cu scăderea
producției hormonilor de eliberare (hipotalamici) și sau a celor tropi
(hipofizari).
3. Afecțiunile terțiare sunt consecința unei disfuncții la nivelul
hipotalamusului (ex. craniofaringiom sau iradiere cerebrală). În acest caz
atât hipofiza cât și glandele periferice sunt hipostimulate.

! Obs. Afectarea endocrină funcțională secundară poate surveni și în absența

unei maladii endocrine propriu-zise, așa cum se întâmplă în insuficiența renală
cronică, boala hepatică cronică sau insuficiența cardiacă. De ex., hiperparatiroidismul
secundar apare în insuficiența renală cronică când, datorită scăderii activării
vitaminei D la nivel renal, se va produce o hipocalcemie care va determina secreția
excesivă de parathormon la nivel paratiroidian.

IV. Fiziopatologia principalelor afec iuni ale glandei tiroide

1. Formarea și secreția hormonilor tiroidieni - scurt rapel fiziologic
Tiroida, situată în regiunea cervicală anterioară, este formată din 2 lobi laterali
uni i printr-o punte numită istm. Unitatea morfofunc ională a glandei este foliculul
tiroidian care este delimitat la exterior de un strat de celule epiteliale foliculare,
numite tireocite ce secretă o glicoproteină bogată în resturi de tirozină numită
tiroglobulină (TG) și iod (I-), ambele stocate în lumenul folicular sub forma unui gel,
numit coloid. La nivelul coloidului are loc reacția de oxidare a iodului în prezența
enzimei tiroid peroxidază (TPO) cu formarea iodului elementar (I2) care va intra în
structura h. tiroidieni, T4-tiroxina (90%) și respectiv, T3-triiodotironina (10%)
secretați în circulație la polul apical al tireocitelor.

3
 Hormonii tiroidieni (T4 și T3) circulă în plasmă legați de proteine: globulina
transportoare a tiroxinei (TBG, ”Tyroxine-Binding-Globulin) transportă cca. 70%,
transtiretina leagă cca. 10% și respectiv, albumina leagă cca. 15% din h. circulanți.
Se știe însă că doar fracțiunea hormonală liberă (free, FT4, FT3) este activă biologic
și poate difuza la nivel celular. În plus, forma hormonală activă este T3, la nivel
periferic având loc conversia T4 la T3 sub acțiunea unei deiodinaze. Majoritatea T3
circulant (peste 85%) provine din conversia T4, doar restul fiind secretat de tiroidă.

Secreția hormonilor tiroidieni este stimulată de hormonul trop hipofizar

corespunzător, TSH. Acesta, la rândul lui este stimulat de hormonul hipotalamic de
eliberare corespunzător, TRH. Hormonii tiroidieni T3 și T4, liberi circulanți sunt cei
care inhibă secreția de TSH atât direct, la nivel pituitar cât și indirect, prin reducerea
TRH hipotalamic. Eliberarea de TSH este stimulată de stress și de către estrogeni și
inhibată de către glucocorticoizi, somatostatină și dopamină. TSH-ul endogen sau
administrat exogen se leagă la nivelul receptorului membranar al tireocitelor (TSH-R)
cu 2 efecte: i) creșterea secreției hormonilor tiroidieni (via AMPc) și ii) hipertrofia
glandulară difuză (via fosfolipaza C) cu apariția gușei (în cazul stimulării cronice).

!Obs. Între foliculii tiroidieni se găsesc celulele parafoliculare (celulele C) care secretă calcitonină.

2. Fiziopatologia principalelor afecțiuni tiroidiene

Patogeneza celor mai frecvente maladii tiroidiene are la bază o reacție
autoimună caracterizată prin generarea de autoanticorpi orientați împotriva
principalilor antigeni tiroidieni: TG, TPO și TSH-R. Astfel, autoanticorpii (Ac) prezenți
în serul pacienților sunt: Ac anti-TG, Ac anti-TPO, Ac anti-TSH-R (ultimii putând fi fie
stimulatori, fie inhibitori).

Patologia glandei tiroide cuprinde 5 tipuri de disfuncții întâlnite în practica clinică:

A. Hipertiroidismul (tireotoxicoza) determinată de excesul h. tiroidieni;

B. Hipotiroidismul (mixedem) determinat de deficitul h. tiroidieni;
C. Gușa, hipertrofie glandulară difuză determinată de creșterea prelungită a TSH și
care se poate asocia cu hipo-, hiper- sau eutiroidie;
D. Nodulul tiroidian, hipertrofie localizată la nivelul unei porțiuni din glandă, cauzată
de o tumoră benignă sau malignă;
E. Investigații tiroidiene patologice la un pacient clinic eutiroidian.

!Obs. Termenul de tireotoxicoză se referă la manifestarile clinice ale excesului cantitativ de hormoni
tiroidieni (a se vedea LP). Tireotoxicoza netratată se poate complica cu furtuna tiroidiană (criza
toxică tiroidiană), o condiție cu risc vital declanșată de: stress psihic/traumă emoțională, afecțiuni
intercurente (infecții pulmonare), cetoacidoza diabetică, intervenții chirurgicale. Se manifestă prin
simptomatologie marcată cardiovasculară (tahicardie, angină) și cerebrală (agitație extremă, delir),
febră, vărsături, diaree (stare hipermetabolică). Este o urgență medicală, din fericire, rară actual.

În continuare vor fi prezentate primele două disfuncții, hipo- și respectiv,

hipertiroidismul.

A. HIPERTIROIDISMUL este cel mai frecvent consecin a unei hiperfunc ii autonome

a întregului parenchim tiroidian sau doar a unei por iuni a acestuia. Principalele
cauze ale hipertiroidismului și mecanismele patogenice aferente sunt prezentate în
Tabelul 1.

4
Tabelul 1. Etiopatogeneza hipertiroidismului.

Boala tiroidiană Mecanismul patogenic

I. Hiperproducția hormonilor tiroidieni
1. Boala Graves-Basedow Prezența Ac stimulatori anti-TSH-R care
stimulează celulele foliculare să secrete T4
și T3 în exces
2. Gușa multinodulară toxică Hipersecreție autonomă (unul sau mai mulți
noduli devin independenți de reglarea prin
TSH și secretă T4 și T3 în exces)
3. Adenomul folicular Hipersecreție autonomă (devine tireotoxic și
hipersecretă T3 și T4 în cazul dimensiunilor
mari - peste 3 cm)
4. Adenom hipofizar (pituitar) Hipersecreție de TSH
5. Afecțiune hipotalamică Hipersecreție de TRH
6. Tumori germinative (ex. mola Hipersecreția de gonadotropină corionică
hidatiformă, coriocarcinomul) (human corionic gonadotrophin, hCG) care
se leagă la nivelul TSH-R și induce
hipersecreție hormonală
II. Distrucție tiroidiană și eliberare de hormoni tiroidieni
7. Tiroidita Hashimoto Eliberarea tranzitoire a T4 și T3
III. Tireotoxicoze de natură exogenă
8. Tireotoxicoze factice Consumul excesiv de h. tiroidieni exogeni
(medicamentoase)

Boala Graves-Basedow

Defini ie: Hiperfunc ie tiroidiană difuză de cauză autoimună, secundar produc iei
de autoanticorpi anti-receptorul pentru TSH (Ac anti-TSH-R) stimulatori care
induc o stimulare a func iei tireocitului (similar TSH-ului).
Consecin ele acestei stimulări constau în:
- la nivel anatomic: gușă difuză (hiperplazie parenchimatoasă cu infiltrat
limfocitar)
- la nivel func ional: hipertiroidism cu efecte sistemice (stare hipermetabolică
cunoscută sub numele de tireotoxicoză)
- modificări extra-tiroidiene de cauză autoimună: oftalmopatie și mai rar
dermatopatie
Mecanisme patogenice:
1) Defect al limfocitelor T supresor (Ts) care va permite limfocitelor T helper (Th)
să inducă sinteza de către limfocitele B de autoanticorpi anti-TSH-R
stimulatori (90% din pacienți) și mai rar, anti-TPO. Glanda tiroidă este locul
principal de generare a acestor autoanticorpi deoarece în infiltratul tiroidian se
găseste un nr. mare de limfocite B. Există însă și surse extratiroidiene de
anticorpi deoarece la o parte din pacienți secreția de anticorpi nu dispare după
tiroidectomie și tratamentul cu iod radioactiv.
2) Consecința: nivelul plasmatic la hormonilor liberi FT4 și FT3 este crescut atât
prin creșterea producției cât și datorită scăderii nivelului de globulină care
leaga tiroxina (TBG). Hiperfuncționalitatea glandei conduce la supresia
secreției de TSH.

5
 3) Oftalmopatia este consecința unei reacții autoimune locale ce implică atât
imunitatea celulară - limfocitele T citotoxice care eliberează citokine
proinflamatorii, cât și imunitatea umorală - anticorpi orientați față de
antigenii de la nivelul fibroblastelor și musculaturii orbitei. Fibroblastele
retroorbitale exprimă un nivel crescut de receptori pentru TSH, iar la nivelul
musculaturii oculare a fost identificată o proteină (G2s) antigenică prezentă și
la nivel tiroidian responsabilă de generarea de autoanticorpi. Reacția
autoimună locală conduce la: i) inflamația și edemul țesuturilor retroorbitale,
proliferarea țesutului conjunctiv cu protruzia globilor oculari și exoftalmie, și
respectiv, la ii) infiltratul limfocitar al musculaturii extraoculare cu diplopie. În
formele severe fanta palpebrală deschisă permanent determină fotofobie și
predispune la ulcerații corneene sau keratită iar compresiunea nervului optic
la orbire. Oftalmopatia de agravată de fumat (interzis în boala Graves) și de
terapia cu iod radioactiv. Pacienții cu oftalmopatie severă au cele mai mai
titruri de anticorpi anti-TSH-R, existând o corelație între nivelul de anticorpi și
severitatea afectării oculare.
4) Dermatopatia este asociată și ea cu nivel seric crescut al Ac anti-TSH-R și are
la bază stimarea fibroblastelor cu depunere de țesut conjunctiv la nivel
pretibial, unde pielea apare îngroșată cu aspect de coajă de portocală, aspect
cunoscut sub numele de dermatopatie tireotoxică sau mixedem pretibial.

Factori de risc:
- susceptibilitatea genetică – rolul eredității este evidențiat de agregarea familială a
bolii, concordanța la gemenii monozigoți și asocierea cu HLA B8 și DR3 la populația
caucaziană. În plus, pacienții (și rudele acestora) pot prezenta alte maladii autoimune
asociate: i) endocrine: ex., boala Addison (insuficiență corticosuprarenaliană), diabet
zaharat de tip I și non-endocrine: ex., anemie pernicioasă, miastenia gravis, lupus
eritematos sistemic, artrită reumatoidă, sindromul Sjogren.
- stress-ul psihic – boala Graves devine evidenta de multe după un stress
emotional sever, mai ales dace se asociaza si o susceptibilitate genetica individuala
- sexul – boala este mai frecventă la femei (raport femei/bărbați 7-10 : 1). Hormonii
androgeni se pare ca inhibă evoluția bolii autoimune in timp de estrogenii o
potenteaza prin stimularea limfocitelor B. Totusi boala apare și după menopauza. La
barbati are tendinta de a aparea la varste mai mari, este mai severa si insotita mai
des de oftalmopatie.
- medicamentele cu iod – ex., amiodarona și substanțele de contrast cu iod pot
precipita boala Graves la pacienții cu susceptibilitate individuală.

Pacienții cu boală Graves pot dezvolta în timp hipotiroidism prin unul din următoarele
mecanisme:
- ablația glandei tiroide sau tratamentul cu iod radioactiv (I131)
- tiroidită autoimună cu distrucție glandulară consecutivă
- apariția de anticorpi anti-TSH-R de tip blocant ce vor suprima secreția hormonală
tiroidiană.

B. HIPOTIROIDISMUL poate fi primar, secundar sau terțiar, principalele cauze fiind

prezentate în Tabelul 2.

6
 Tabelul 2. Etiopatogeneza hipotiroidismului.

Boala tiroidiană Mecanismul patogenic

I. Hipotiroidism primar (periferic) - FT4↓, TSH↑
A. Congenital Aplazia/hipoplazia glandei tiroide
Erori înnăscute de sinteză a h. tiroidieni
B. Dobândit
1. Tiroidita Hashimoto Distrucție glandulară cronică prin mecanism
autoimun
2. Ablația tiroidiană: Reducerea sintezei/eliberării de h. tiroidieni
- Chirurgicală
- Post-terapia cu I131 pentru
hipertiroidism
- Post-radioterapie pentru
neoplasme la capului și gâtului
3. Indus medicamentos: Reducerea sintezei/eliberării de h. tiroidieni:
- tioamide (propilthiouracil și - inhibiția TPO cu blocarea oxidării I- la
methimazol - medicație I2 și astfel, a sintezei T4 și T3
hipotiroidiană clasică) - se concentrează la nivelul tiroidei și
- litiu inhibă eliberarea h. tiroidieni
- amiodarona (antiaritmic bogat în - excesul de iod la nivel glandular
iod) inhibă expresia TPO și respectiv,
oxidarea I- cu reducerea sintezei T4 și
T3 (efect Wolff-Chaikoff*) + efect toxic
direct la nivel folicular
II. Hipotiroidism secundar (hipofizar) - TSH↓, FT4↓
1. Hipopituitarism Deficitul secreției de TSH
III. Hipotiroidism terțiar (hipotalamic) - TSH normal cantitativ dar deficitar
calitativ (lipsa activității biologice sau deficit de fixare pe TSH-R), FT4↓
(defectele reversibile la administrarea TRH)
1. Afecțiune hipotalamică Deficitul secreției de TRH
*
Efectul Wolff-Chaikoff este urmat la cca.10 zile de așa-numitul ”fenomen de scăpare”, ce constă în
reluarea activității TPO de oxidare a iodului anorganic cu sinteza consecutivă a h. tiroidieni, ca urmare
a scăderii expresiei membranare a co-transportorului Na+-I- și respectiv, a nivelului intracelular de I- în
celulele foliculare. La pacienții cu tiroidită autoimună Hashimoto preexistentă, fenomenul de scăpare
nu se poate instala iar amiodarona conduce frecvent la hipotiroidism manifest.

Tiroidita Hashimoto (tiroidita cronică autoimună)

Defini ie: Hipofunc ie tiroidiană difuză de cauză autoimună, secundar produc iei
de autoanticorpi anti-tiroglobulină (Ac anti-TG), anti-tiroid peroxidază (Ac anti-
TPO) și în fazele avansate, anticorpi anti-receptorul pt. TSH (Ac anti-TSH-R)
blocanți care acționează ca antagoniști ai TSH și conduc la deficitul progresiv al
hormonilor tiroidieni.
Consecin ele acestei hipofuncții constau în:
- la nivel anatomic: în stadiile inițiale, gușă datorită hiperplaziei glandulare
difuze cu infiltrat limfocitar, iar în cele avansate, glanda devine atrofică,
fibroasă cu distrucția foliculilor tiroidieni
- la nivel func ional: hipotiroidism cu efecte sistemice (stare hipometabolică
cunoscută sub numele de mixedem)

7
Mecanisme patogenice:
1) Defect al limfocitelor T supresor (Ts) care va permite limfocitelor T helper (Th)
să interacționeze cu antigeni tiroidieni membranari și să inducă sinteza de
către limfocitele B, inițial de Ac anti-TG și apoi de Ac anti-TPO. Reacția
autoimună la nivel tiroidian implică atât imunitatea celulară - limfocitele T
citotoxice care eliberează citokine proinflamatorii cât și imunitatea umorală -
anticorpii anti-TG și anti-TPO citotoxici și fixatori ai complementului,
conducând la inflamația cronică și distrucția glandulară progresivă.
2) Consecință: pentru ca să se instaleze hipotiroidismul este nevoie ca 90% din
glanda tiroidă sa fie distrusă.
3) Ac anti-TSH-R blocanți se întâlnesc la pacienții cu tiroidită atrofică și
mixedem.
4) Boala este mai frecventă la femei (raport femei/bărbați 5 : 1) și se asociază cu
antigenul HLA-DR5.
5) Caracterul autoimun al bolii este indicat și de asocierea cu aceleași maladii
autoimune descrise în cazul bolii Graves-Basedow.
Boala se poate complica în cursul evoluției cu tireotoxicoză tranzitorie,
secundar eliberării în circulație a h. tiroidieni de la nivelul celulelor foliculare distruse
prin procesul autoimun.
Manifestările clinice de hipotiroidism se dezvolta dupa câțiva ani la pacientii
care sunt inițial in eutiroidie și sunt consecința: stării hipometabolice induse de
deficitul hormonal și a infiltrării mixedematoase a țesuturilor (a se vedea LP).
Diagnosticul pozitiv presupune evidențierea unui nivel seric scăzut de T4,
creșterii TSH și prezenței auto-Ac în ser.

! Obs. În stadiile avansate hipotiroidismul cronic se poate complica cu coma mixedematoasă,

condiție cu risc vital frecventă la bătrâni și precipitată de: expunerea la frig iarna, administrarea de
anestezice, sedative, analgezice care se acumulează datorită deficitului de metabolizare. Se
caracterizează prin: colaps cardiovascular, hipoventilație cu hipoxie și hipercapnie, dezechilibre
electrolitice (hiponatremie) și metabolice (acidoză lactică, hipoglicemie) și hipotermie.

Manifestările clinice ale hiper- și respectiv hipotiroidismului, precum elementele

diagnosticului paraclinic sunt prezentate la lucrările practice (LP).

V. Fiziopatologia principalelor afecțiuni ale glandei

corticosuprarenale
1. Formarea și secreția hormonilor suprarenalieni - scurt rapel fiziologic
Glandele suprarenale sunt glande pereche situate retroperitoneal la polul
apical al celor 2 rinichi. Sunt alcătuite din 2 regiuni distincte funcțional: corticala
(90%) și medulara (10%). Corticala glandei suprarenale (corticosuprarenala, CSR)
reprezintă regiunea majoritară, fiind alcătuită din 3 zone cu dispoziție concentrică
dinspre exterior spre interior: zona glomerulară, sursă a hormonilor
mineralocorticoizi, în principal, aldosteron, zona fasciculată, și respectiv, zona
reticulară, ultimele două fiind ambele surse ale hormonilor glucocorticoizi, în
principal, cortizol și a celor sexuali androgeni, în principal dehidroepiandrosteron.
Mineralocorticoizii reprezentați în principal de aldosteron (ALDO) joacă un
rol cheie în reglarea nivelului seric al sodiului și potasiului, precum și în echilibrul
hidric. Secreția ALDO este reglată via sistemul renină-angiotensină și de nivelul seric
al potasiului.

8
 Glucocorticoizii (cortizolul) circulă în proporție de 96% în plasmă legat de o
globulină transportoare (”Corticosteroid-Binding-Globulin”, CBG sau transcortină),
doar restul de 4% fiind liber, activ fiziologic. Nivelul seric este supus controlului
exercitat de axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană. Hormonul adrenocorticotrop
hipofizar (ACTH) controlează atât secreția bazală (supusă unui ritm circadian strict
cu un maxim între orele 6 -8 dimineața) cât și pe cea indusă de stress. La rândul său,
ACTH-ul este eliberat sub acțiunea hormonului corticotrop hipotalamic (”corticotropin
releasing hormone”, CRH). Creșterea nivelului seric de cortizol exercită un feed-back
negativ asupra eliberării de ACTH și CRH.

2. Fiziopatologia principalelor afecțiuni corticosuprarenaliene

A. Hiperfuncția corticosuprarenalei
Excesul hormonilor glucocorticoizi determină o condiție denumită generic
hipercorticism (hipercortizolism), ale cărei manifestări clinice ale sunt cunoscute
colectiv sub numele de sindrom Cushing. Excesul hormonilor androgeni sexuali
conduce la sindromul suprarenogenital sau adrenogenital, iar excesul de
aldosteron conduce la hiperaldosteronism (primar sau secundar - vezi sem I).

Sindromul Cushing
Definiție: expresia clinică a excesului cronic de cortizol, indiferent de cauză.

Etiologie:
I. Sindroame Cushing independente de ACTH:
- Tumori benigne (adenoame) sau maligne (carcinoame) ale CSR
- Iatrogen (prin corticoterapie)
II. Sindroame Cushing dependente de ACTH:
- Boala Cushing (adenom hipofizar hipersecretant de ACTH) - 80% din cazuri
- Sindrom de ACTH ectopic (determinat de tumori maligne secretante de
substan e “ACTH-like”: cancere pulmonare, bron ice, gastrice, pancreatice) -
20 % din cazuri.

Patogeneză:
Hipercorticismul are 2 consecințe majore:
1) Pierderea ritmului circadian fiziologic al secreției de ACTH și cortizol
2) Lipsa secreției de ACTH și respectiv, cortizol în prezența unui stimul stressor.
Sindromul Cushing independent de ACTH se caracterizează prin:
- hipersecreție autonomă de cortizol
- suprimarea secreției hipofizare de ACTH.
Când producția de cortizol depășește nivelul fiziologic, se instalează
simptomele hipercorticismului.
Sindromul Cushing dependent de ACTH se caracterizează în cazul bolii Cushing
prin:
- hiperplazie bilaterală a glandelor CSR cu hipersecreție de cortizol și h.
sexuali androgeni și pierderea controlului de feed-back negativ asupra
eliberării de ACTH
- inhibiția eliberării de CRH.
Sindromul de ACTH ectopic se caracterizează prin:
- stimularea secreției de cortizol de către ACTH-ul de origine tumorală
- inhibiția secreției de ACTH hipofizar de către cortizolul seric crescut.

9
Manifestările clinice ale hipercorticismului, respectiv sdr. Cushing și elementele
diagnosticului paraclinic sunt prezentate la LP.

Sindromul suprarenogenital (adrenogenital)

Hipersecreția hormonilor androgeni sexuali este responsabilă de masculinizare
(virilizare), respectiv de dezvoltarea caracterelor sexuale secundare masculine la
fetițe/femei cu: hirsutism facial, acnee, îngroșarea vocii, hipertrofia clitorisului,
amenoree și atrofia sânilor.

B. Hipofuncția corticosuprarenalei
Definiție: deficitul primar sau secundar al secreției hormonilor corticosuprarenalieni
Insuficiența primară se referă la deficitul hormonal determinat de hipofuncția
glandelor corticosuprarenale, în timp ce insuficiența secundară apare în cazul
deficitului de ACTH.
Diferența majoră între ele constă în faptul că în insuficiența primară apare si
un deficit de mineralocorticozi asociat celui de glucocorticoizi, care în deficitul
secundar nu apare deoarece ACTH-ul nu interferă cu funcționalitatea axului renină-
angiotensină-aldosteron.

Etiologie:
I. Insuficiența CSR primară (boala Addison) de cauză:
- Autoimună (80% din cazuri)
- TBC
- Boli granulomatoase (histoplasmoza)
- Metastaze tumorale
- Hemoragie/infarct al glandei
- Infecții virale (HIV, citomegalovirus)
II. Insuficiența CSR secundară
- Corticoterapie prelungita
- Tumoră hipofizară
- Sindrom Sheehan (infarcte hipofizare postpartum)
- Tumoră hipotalamică

Insuficiența CSR primară autoimună (boala Addison idiopatică)

Definiție: deficitul secreției de gluco- și mineralocorticoizi (hipocorticism și
hipoaldosteronism) și creșterea nivelului seric de ACTH (pierderea reglajului de tip
feedback negativ).

Patogeneză:
Distrucția glandelor suprarenale are la bază un mecanism autoimun reprezentat de
generarea de anticorpi anti-CSR (prezenți în ser la peste 80% din pacienți) de 2
tipuri: anticorpi anti-cortex și anticorpi anti - 21 hidroxilază (enzima responsabilă de
conversia progesteronului la deoxicorticosteron). Prezența acestora din urmă la
indivizii asimptomatici este predictivă pentru aparișia bolii în următorii 3 ani.
Aproape jumătate din pacienți prezintă anticorpi anti-tiroidieni și incidență crescută
al altor boli endocrine autoimune (tiroidiene, în principal).
Afectarea autoimună a glandelor suprarenale se întâlnește izolat sau în cadrul unor
sindroame poligandulare. Astfel, 1-2% din pacienții cu insuficiență CSR autoimună
prezinta poliendocrinopatie autoimună multiplă (tip 1 sau tip 2). Cea mai comună
este tipul 2 ce cuprinde asocierea: boală Addison, tiroidită Hashimoto, diabet

10
zaharat tip 1. Sunt prezenți autoanticorpii anti 21-hidroxilază responsabili de
distrucția glandei corticosuprarenale dar care nu explică patologia asociată.

Insuficiența CSR secundară

Cea mai frecventă situație este post-tratament prelungit cu glucocorticoizi

(administrați pentru efectul anti-inflamator în artrita reumatoidă, rectocolita ulcero-
hemoragică), tratament care inhibă axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal cu supresia
secreției de CRH, ACTH, cortizol endogen și atrofie CSR consecutivă.
Alte cauze care duc la un deficit de ACTH sunt tumorile hipofizare.
Insuficienta CSR secundară poate apare la pacienții cu boala Cushing (adenom
secretant de ACTH) care au fost supusi un protocol operator de indepărtare a
adenomului.

Simptomatologia bolii Addison este descrisă la LP.

Insuficien a corticosuprarenală acută (”criza addisoniană”)

Definiție: reprezintă insuficien a CSR acută la un bolnav addisonian

Etiologie: apare în cazul:
1) Decompensării finale a unei insuficien e CSR cronice nediagnosticate
2) Unui bolnav cunoscut care i-a suspendat tratamentul de substitu ie sau care s-a
decompensat datorită unei situa ii de stress (infec ii acute, interven ii chirurgicale,
enterite acute cu deshidratare, etc.) care necesita creșterea dozelor.
Episodul acut este precedat de accentuarea bruscă i intensă a simptomatologiei
existente (accentuarea melanodermiei, a deshidratării, scădere ponderală rapidă,
prostra ie, prăbu ire tensională) și de apariția: dispneei, pulsului rapid, filiform,
grea ă, diaree, vărsături, dureri abdominale cu caracter de pseudoabdomen acut,
crampe musculare; oligurie, anurie.
În absența tratamentului, survine coma, hipotensiunea severă și decesul se produce
prin insuficien ă circulatorie acută.

11