Sunteți pe pagina 1din 54

3.

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.1. Introducere n acest capitol se vor prezenta principalele operaiuni, utilizate la prepararea formelor farmaceutice. Acestea nu sunt utilizate exclusiv n tehnica farmaceutic ci se ntlnesc i n alte domenii ale medicinei veterinare. Se va face referire la: cntrire, msurarea volumelor, sterilizare, filtrare, centrifugare, evaporare, distilare, uscare, mcinare i pulverizare, cernere, clasarea pulberilor i amestecare, considerate operaiuni generale de baz n tehnica farmaceutic. 3.2. Msurarea gravimetric i volumetric Prin msurare se nelege determinarea unei mrimi n raport cu alta de aceeai natur, luat n mod convenional ca unitate. Prepararea corect a formelor medicamentoase impune cunoaterea acestor operaiuni (alegerea balanei ca sigla meseriei de farmacist nefiind ntmpltoare). n farmaceutic, determinrile de greuti, poart numele de msurare gravimetric sau cntrire, iar determinrile de volum, msurare volumetric. Exprimrile msurtorilor gravimetrice (g) se face n grame, iar a celor volumetrice (v) n mililitri sau picturi (cnd cantitatea este sub 1 ml). n prescriere se recomand, n general exprimarea tuturor componenilor n acelai mod de determinare (g/g sau v/v) i numai cnd acest lucru nu este posibil, s se exprime n ambii factori (g/v sau v/g). n amestecul a mai multor substane se obinuiete ca unele componente s fie exprimate procentual. Trebuie inut cont c procentul include substana i nu nseamn adaosul acesteia.
Exemplu:
1. soluia de rivanol 1% (1/100) nu nseamn 1 parte rivanol i 100 pri ap, ci 1 parte rivanol i 99 pri ap. 2. un unguent 1/8 cu biiodur de mercur este format dintr-o parte substan activ i 7 pri de excipient.

Unitile de msur utilizate n farmacie sunt cele ale sistemului CentimetruGram Secund (C.G.S.), cu multiplii i submultiplii acestora. Acest sistem este adoptat n majoritatea rilor lumii n diferite domenii ale activitii, precum i n practica farmaceutic. Excepie de la sistemul C.G.S. fac rile anglo-saxone unde sistemul utilizat poart denumirea de troy sau apothecaries (apoth.) i avoirdupois (a.v.d.p.) n funcie de ar. Acestea mai sunt cunoscute i ca: Greuti i Msuri Imperiale (tab. 3.1 i 3.2.).
Tabelul 3.1. Msuri de greutate Nr. crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Denumire 1 grain 1 scrupul (apoth) (=20gr.) 1 drahma (apoth) (=60gr.) 1 drahma (avdp) 1 uncie (apoth) (480 grains) 1 uncie (avdp) (437,5 grains) 1 livr sau pound (apoth) 1 livr sau pound (avdp) 16oz=7000 grains Msuri de volum Nr. crt. 1. 2. 3. 4. 5. Not:
Numrul unitilor se scrie cu cifre romane, aezate dup simboluri, iar jumtile de uniti cu semnul SS. Exemplu: gr. II SS = 2,5 grains

CGS 0,065g 1,29g 3,88g 1,77g 31,10g 28,35g 373,24g 453,59g

Tabelul 3.2.
Denumire 1 minim 1 fluid drahm (=60m) 1 fluid uncie (=480m) 1 pint (octarius) (=20 fl.oz) 1 gallon (conglus) (=160 fl.oz) Echivalena CGS 0,059ml (GB) 0,061ml (SUA) 3,55ml (GB) 3,75ml (SUA) 28,41ml (GB) 29,57ml (SUA) 0,568l (GB) 0,473l (SUA) 4,545ml (GB) 3,785ml (SUA)

65

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Transformrile aproximative ntre sistemul Imperial i C.G.S., caut s aduc o relaie convenabil din punct de vedere cantitativ ntre cele dou sisteme, dar nu sunt prea exacte pt. scopuri farmaceutice sau analitice. n cazul echivalenei dozelor, n adaptarea tratamentelor pentru utilizarea n siguran, n condiii de acuratee optim a dozelor, se respect urmtorii factori de conversie:
Tabelul 3.3. Factori de conversie pentru doze Nr. crt. 1 2 3 4

pentru a converti: mg./kg. mg./kg. mg./pound grains/pound

n: mg./pound grains/pound grains/pound mg./kg.

se multiplic cu: 0,45* 0,007 65 143

Aceti factori sunt considerai precii i sunt agreai pt. conversia dozelor.

3.2.1. Msurarea gravimetric Determinarea greutii diferitelor substane solide, moi sau lichide se realizeaz prin cntrire cu ajutorul balanelor i greutilor, rezultatul acestei operaiuni exprimndu-se n grame. Gramul este greutatea unui centimetru cub de ap distilat cntrit n vid la temperatura de 4C. 3.2.1.1. Tipuri de balane Pentru cntriri se folosesc n funcie de exactitatea dorit: balane de mn, balane farmaceutice (balane cu coloan), balane tehnice, balane cu terezii sau, pentru determinri de mare exactitate, se folosesc balanele analitice i cele electronice sau digitale. Balana de mn (cumpna) Este utilizat pentru cntriri de cantiti mici de substan de obicei de la 0,05 g -100 200 g, cunoscndu-se mai multe modele cu limita de cntrire de: 0,25; 0,50; 1; 2; 5, 10 i 20 g (sensibilitate descresctoare). Constructiv balana de mn este format dintr-o prghie metalic suspendat, cu sgeata indicatoare ndreptat n sus, cu dou brae egale, care oscileaz n jurul unui punct de sprijin (cuitul fixat ntr-o furc metalic) terminat cu un inel. La extremitile braelor sunt suspendate n trei cordaje de mtase dou platane anticorozive, confecionate de obicei din celuloid sau din material plastic (fig. 3.1.).

Fig. 3.1. Cumpn de mn.

Balanele de mn pot fi: simple i cu cursor (sau clre). La cumpenele de mn simple, cntrirea se face prin echilibrarea greutii substanei de pe unul din platane cu greuti corespunztoare puse pe platanul opus. La cumpnele de mn prevzute cu cursor, unul din brae (de obicei cel din stnga) este divizat cursorul alunecnd de-a lungul prghiei care indic greutatea substanei de cntrit (aezat pe platanul corespunztor braului nedivizat). Uneori se pot folosi greuti adugate n plus pe platanul braului gradat. Aceast operaiune nu este recomandabil (mai ales pentru cntrirea substanelor puternic active).
66

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Balana farmaceutic Se mai numete balan cu coloan i este cea mai uzual n farmacie. Este utilizat pentru cntriri ncepnd de la 10 la 1000g sau de la 5-500g cu sensibilitatea de ordinul centigramelor. Balana este constituit dintr-o coloan metalic, montat vertical pe o cutie sau suport, acoperit de obicei cu o plac de marmur, avnd 1-3 sertare. Pe partea superioar a coloanei se afl aezat pe un cuit, o prghie orizontal cu brae egale, pe care sunt suspendate pe cuite dou platane. Echilibrul balanei este semnalat de acul indicator, poziionat la mijlocul prghiei i care oscileaz mpreun cu acesta n faa unui cadran gradat (fig. 3.2.).

Fig. 3.2. Balan farmaceutic clasic.

Echilibrul balanei se verific naintea fiecrei cntriri, balana farmaceutic posednd la captul fiecrui bra, uruburi de reglaj. Balana tehnic (de receptur) Este o variant mai mic a balanei farmaceutice este calibrat pentru cntriri ntre 0,5200g, sensibilitatea sa fiind de 0,01 g. n plus fa de balana farmaceutic aceasta are un sistem de blocare a braelor (pentru a nu oscila liber i a nu expune cuitele la frecri inutile), un sistem de reglare (uruburi de reglaj), precum i unul pentru verificarea verticalitii coloanei (fir cu plumb sau bul cu aer). Balana cu terezii Se utilizeaz pentru cntrirea unor cantiti mai mari de substane (la preluri, livrri, inventarieri), avnd limitele de cntrire ntre 100-5000g i o sensibilitate de ordinul gramelor. Aceasta se compune dintr-un sistem de prghii fixate pe un schelet metalic, deasupra cruia sunt aezate orizontal dou platane. Balanele de receptur speciale Cntririle realizate de acestea sunt posibile ntre 0,5-100g sau 1-200g, sensibilitatea fiind de ordinul centigramelor. Acestea sunt fie de tipul balanelor cu coloane, fie de tipul celor cu terezii (i atunci poart numele de Roberval). Balanele analitice Acestea se mai numesc i balane de precizie i se utilizeaz pentru cntriri de mare sensibilitate. Erorile pot fi de ordinul zecimilor de miligram. Acest tip de balan (fig. 3.3.) se folosete n laboratoare pentru deter-minrile analitice cantitative, atunci cnd farmacopeea folosete expresia "exact cntrit". Rezultatele cntririlor se exprim cu patru zecimale (farmacopeea admind o eroare de 0,0002 g).

Fig. 3.3. Balan analitic tip Precisa.

67

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Prin expresia "n prealabil cntrit" (creuzet, cristalizor, filtru, sticl de ceas), se va nelege c materialele sau recipientele respective s-au cntrit cu balana analitic. Prin expresia "pn la greutate constant" se nelege c operaiile de uscare sau calcinare se continu n condiiile prevzute pn cnd dou cntriri succesive au valoare identic sau diferenele nu depesc 0,0005 g. Balanele digitale (electronice) Acestea sunt incluse n categoria balanelor analitice putnd fi utilizate la cntriri de mare sensibilitate. Erorile la acest tip de balane sunt de ordinul sutimilor sau miimilor de miligram. Cele mai cunoscute astfel de balane sunt cele produse de firmele Mettler-Toledo, Ohaus, Fisons etc. (fig. 3.4.).

Fig. 3.4. Balan cu sistem de uscare IR, tip Scaltec SMO-01.

Condiii obligatorii pentru balane Pentru ca balana s dea cntriri corecte1 la cntriri se impun urmtoarele condiii: 1. s fie stabil, adic s revin exact la poziia iniial, dup ce s-a ridicat greutatea adugat pe unul din platane; 2. s fie exact (just, dreapt), adic s rmn n echilibru perfect, att cnd sunt platanele goale, cnd se adaug dou greuti egale pe fiecare platan, precum i atunci cnd cele dou greuti egale sunt schimbate ntre ele. 3. s fie fidel, adic schimbnd poziia corpului de cntrit n diferite punc-te ale platanului, greutatea s corespund ntotdeauna la aceeai greutate de echilibrare; 4. s fie sensibil, adic s se ncline chiar i la adugarea unei greuti foarte mici (n limitele de sensibilitate ale balanei) indiferent de gradul de ncrcare al platanului, ncrcarea nedepind limitele admise de ncrcare. Controlul balanelor este obligatoriu i se efectueaz periodic (semestrial sau anual) de ctre organele Direciei Generale de Metrologie (D.G.M.), conform reglementrilor legale, precum i de ctre farmacist, care are obligaia permanent de a verifica precizia instrumentelor de msurare cu care lucreaz. Reguli pentru verificarea unei balane n farmacie: balanele pot suporta nc o dat i jumtate sarcina maxim la care sunt prevzute constructiv. Cu toate acestea nu se recomand depirea limitei superioare de ncrcare deoarece pot apare erori de cntrire. Uzul defectuos poate duce la uzura prematur a cuitelor prghiei. o balan bun trebuie s aib coloana vertical (braele i platanele oscilnd liber fr frecri, acul indicator balansnd n mod egal n dreapta i stnga punctului "0"). pentru a verifica exactitatea balanelor se va stabili echilibrul balanei nencrcate, apoi al balanei ncrcate cu cte 10, 100 sau 1000g (unde e cazul) n fiecare platan. Se vor observa cu atenie oscilaiile balanei i poziionarea acului indicator fa de gradaiile scalei. Poziiile de echilibru succesive pt. aceeai ncrctur pot avea ntre ele o abatere de cel mult 1/4 dintr-o gradaie a scalei de 0,5 mm.
Pentru pstrarea n bune condiii a balanelor, se vor lua urmtoarele msuri: s fie ferite de umezeala n exces; s fie ferite de variaii mari de temperatur; s fie ferite de praf; cuitele i lcaul lor s fie ferite de aciuni mecanice, utilizndu-se sistemele de blocare sau punnd pe un platan o greutate pentru a imobiliza braele, evitndu-se ncrcturile care depesc limitele de ncrcare. Protejarea braelor se poate face prin tergerea cu o crp moale mbibat n petrol, iar cuitele cu o crp moale uscat; Coloanele nichelate se pot cura cu carbonat de calciu i stearin; Balanele de mn se vor pstra n cutii sau suspendate.
1

68

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

sensibilitatea se verific adugnd pe unul din platanele balanei aflate n echilibru o greutate pt. ca acul indicator s se deplaseze cu o diviziune a scrii (2 mm) de la poziia "0". Sensibilitatea se poate verifica cu balana nencrcat; cu balana ncrcat 1/10 din sarcina maxim sau ncrcat la limita maxim. Astfel, o balan avnd limita de ncrcare 500 g greutatea pentru a deplasa cu o diviziune (2 mm) acul pe scal este: maximum 25 mg, n echilibru fr greuti, 50 mg la o ncrcare de 100 g/taler i maximum 150 mg la ncrcarea maxim2. Greutile folosite n cntrire Acestea se numeau i ponderi i erau confecionate din bronz, alam, adesea nichelate. Acum, mai frecvent, sunt ntlnite greuti din oel inoxidabil, de forma cilindric. Greutile mai mari de 1 kg sunt fabricate din font, au o form hexagonal sau de trunchi de piramid avnd greutatea nscris pe ele. Subunitile sunt confecionate din plci mici de aluminiu sau material inoxidabil avnd diferite forme i un col ndoit pentru a putea fi apucate cu pensa. Greutile uzuale sunt de 0,01 g, 0,02 g, 0,05 g i 0,1 g, 0,2, 0,5 g, avnd gravate pe ele fiecare greutatea respectiv. Ele se pstreaz n lcauri speciale ale cutiilor de greuti manipularea lor fcndu-se numai cu pensa. Greutile3 folosite n farmacie sunt construite dup etaloane i trebuie s fie marcate de Direcia General de Metrologie, care efectueaz i controlul lor periodic (fig. 3.5.).

Fig. 3.5. Trus de calibrare agreat GLP i ISO.

Cutiuele pentru luarea tarei Sunt reprezentate de cutii metalice, de form cilindric, cu un orificiu n partea superioar i una sau dou buze de scurgere. n ele se introduc alice mrunte, resturi metalice fine sau pilitur de fier uniform. Acestea se folosesc pentru luarea tarei unor recipiente (sticlue, cutii etc.), echilibrarea efectundu-se prin golirea sau umplerea cutiuelor de tar pn la greutatea necesar. Reguli practice de cntrire La fiecare cntrire trebuie s se aleag balana potrivit pentru cantitatea ce urmeaz a fi cntrit. Ca regul general, se va alege cea mai mic balan care suport greutatea respectiv. Balanele trebuie s fie verificate de D.G.M. nainte de executarea oricrei cntriri, se va verifica dac balana este exact, lsnd-o s oscileze liber pn la situarea la poziia de echilibru. n cazul n care balana nu revine n echilibru se vor regla piuliele de la extremitile braelor; Dac nu exist indicaii speciale, cntririle se fac cu o precizie de 0,01g;
2 3

Dup un timp de uzur (ani), sensibilitatea poate s scad la jumtate, aceasta fr ca precizia de cntrire practic s sufere. n mod obinuit, la noi n ar, se gsesc cutii avnd urmtoarele greuti:
1 buc. a 1.000 g 2 buc. a 100 g 2 buc. a 10 g 1 buc. a 1 g 1 buc. a 0,1 g 1 buc. a 0,01 g 1 buc. a 0,001 g 1 buc. a 500 g 1 buc. a 50 g 1 buc. a 5 g 1 buc. a 0,5 g 1 buc. a 0,05 g 1 buc. a 0,005 g 1 buc. a 200 g 1 buc. a 20 g 2 buc. a 2 g 1 buc. a 0,2 g 1 buc. a 0,02 g 1 buc. a 0,002 g

69

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Dac se ntlnete expresia "exact cntrit" sau "se cntrete exact" atunci cntrirea se va executa la balana analitic; Substanele prescrise n pri (p) vor fi cntrite, o parte corespunznd la 1g; Cantitile mici de substane active (mai mici de 0,05 g) nu se pot cntri exact cu balanele folosite curent n farmacie, de aceea se vor folosi pulberile titrate; Cntrirea substanelor solide se va face pe foi de hrtie (de preferin cerate). O foaie de aceeai greutate se va pune i pe cellalt platan. Substana va fi pus pe hrtie cu ajutorul unei lingurie din metal, sticl, plastic etc.; Substanele lichide se cntresc fie direct n flacoane, fie n capsule de porelan sau n patentule emailate dup anularea greutii ambalajelor goale, prin echilibrarea cu ajutorul cutiuelor de tar sau cu ajutorul cartelelor, rondelelor de hrtie (fig. 3.6.);

Fig. 3.6. Fiole de cntrire standard.

Dopurile ambalajelor (borcane, sticle) se vor aeza cu partea plat n sus, n timpul cntririi, pentru ca partea sa inferioar s nu vin n contact cu masa de lucru; Lichidele se vor turna cu atenie pentru a se evita scurgerea la exteriorul flacoanelor sau pe platanele balanei pe partea opus etichetei, s nu murdreasc eticheta; Substanele moi se cntresc fie pe hrtie cerat, pergaminat, folii de plastic sau n cutii din material plastic, capsule de porelan, mojare, etc.; La cntririle cu balanele de mn, nu se depun materiale ntre platan i medicament; Cntrirea propriu-zis se face aeznd de obicei greutile pe platanul din stnga, dup care medicamentul de cntrit se pune treptat pn la echilibrarea balanei; n tot timpul cntririi balana va fi ferit de micri brute, medicamentele ct i greutile fiind depuse cu precauie. Pentru a evita oscilaiile mari ale braelor, n timpul cntririi, platanul cu medicament se va sprijini cu mna stng; Cnd se cntrete un corp cu greutate necunoscut, se va ncepe cu greutile cele mai mari, continundu-se adugarea greutilor n ordine descrescnd pn la echilibru; Dup ce s-a stabilit suma greutilor marcate, se va mai verifica o dat rezultatul cntririi, dup locurile goale din cutia de greuti; Dac nu se mai execut alte cntriri balana se va bloca, greutile se vor terge i se vor aeza napoi n cutii. Concluzionnd, la executarea unei cntriri se vor respecta urmtorii timpi: 1. deblocarea balanei i curirea platanelor; 2. verificarea exactitii balanei (cu corectarea la nevoie din uruburile de reglaj); 3. aezarea recipienilor i reechilibrarea (cu apelarea la cutiuele de tar); 4. cntrirea propriu-zis (cu punerea greutilor n ordine descresctoare); 5. curirea i blocarea balanei. Mijloace auxiliare folosite la cntriri Acestea sunt mijloace simple, gospodreti, folosite la manipularea substanelor sau preparatelor farmaceutice: linguria farmaceutic, poate fi simpl sau dubl (fig. 3.7.); confecionat din metal, sticl, mase plastice este folosit pentru manipularea pulberilor, substanelor cristaline i a drogurilor mrunite.
70

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Fig. 3.7. a lingur cntrire;


b lingur dozatoare.

spatula, din metal, plastic, simpl sau dubl, se folosesc la manipularea substanelor moi (fig. 3.8.);

Fig. 3.8. Spatule.

scafa este confecionat din mase plastice avnd un anumit grad de flexibilitate. Se ntrebuineaz la manipularea pulberilor i substanelor cristaline, putnd fi folosit i pentru divizat aceste forme. cartela este o foi flexibil, din mase plastice, utilizat n cazul pulberilor sau substanelor cristaline. Msuri gravimetrice aproximative Pentru dozarea aproximativ a unei substane solide, se pot folosi i mijloace simple, gospodreti. Desigur c exist variaii mari de la o substan la alta n funcie de greutatea specific a fiecruia. innd cont de aceste diferene, putem considera orientativ c:
Msura 1 vrf de cuit 1 linguri ras 1 linguri cu vrf 1 lingur de desert ras 1 lingur de desert cu vrf 1 lingur de sup ras 1 lingur de sup cu vrf Variaia n funcie de densitate 0,5-1g 2-12g 3-25g 3-35g 4-35g 4-35g 5-50g Uzual 0,5g 5g 10g 10g 15g 15g 25g

3.2.2. Msurarea volumetric Msurarea volumelor n farmacie se face cu ajutorul unor recipiente gradate sau cu unele vase obinuite, unitatea de msur adoptat fiind mililitrul cu multiplii i submultiplii si. Reamintim multiplii i submultiplii mililitrului:
litrul (l) decilitrul (dl) centilitrul (cl) mililitrul (ml) picturi (gtts) ntre 1.000 ml = 1dm 100 ml 10 ml 3 1 ml = 1 cm 0,1- 0,50ml (funcie de densitate)
3

Vasele utilizate pentru msurarea volumelor sunt: Menzurile Sunt confecionate din porelan, sticl, plastic sau tabl smluit de form cilindric sau conic, care sunt inscripionate la interior de jos n sus cu mililitri corespunztori (fig. 3.9.).
71

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Fig. 3.9. Menzuri din material plastic Braun.

Cele mai ntrebuinate menzuri sunt cele cu capacitatea de: 50, 100, 250, 500, 1000 i 2000 ml. Determinrile cu menzurile nu sunt foarte exacte i se aplic numai n cazul cantitilor mari de lichide, care nu necesit o precizie riguroas. Paharul conic gradat Este confecionat din sticl, avnd form de trunchi de con i gradaii nscrise la exterior. Ele se folosesc pentru msurarea unor cantiti mai mari de lichide, cele mai uzuale fiind de 100, 250 i 1.000 ml (fig. 3.10.).

Fig. 3.10. Pahar conic gradat pt. msurare i sedimentare IMHOFF (DIN 12672).

Citirea se face prin tangent la menisc. Din aceast cauz deschiderea prea mare a paharului face ca exactitatea msurrii s fie relativ. Cilindrii gradai Acetia permit msurtori mai exacte dect cele precedente. Sunt confecionai din sticl avnd diverse diametre i lungimi, unele putnd fi prevzute i cu dop (n care caz prezint un gt ngustat, prevzut cu un dop rodat, necesar pentru evitarea evaporrilor). n practic, se folosesc cilindri cu capacitate de 5, 10 25, 50, 100, 250, 500, 1000 i 2000 ml (fig. 3.11). Citirea i n acest caz se face prin tangent la meniscul coloanei de lichid.

Fig. 3.11. Cilindru gradat de form nalt.

72

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Balonul cotat (gradat sau jojat) Este o msur exact pentru volumul pentru care a fost dimensionat. Este confecionat din sticl avnd gtul lung i ngust, la nivelul cruia se gsete inscripionat un semn cilindric, pentru indicarea exact a capacitii balonului. Aceast capacitate este menionat prin cifre gravate pe balon, indicndu-se, de asemenea, i temperatura la care au fost etalonat4. Baloanele cotate permit msurarea exact a volumelor de lichid i se folosesc la prepararea soluiilor injectabile sau a soluiilor titrate, folosite n laborator. Cele mai utilizate baloane cotate sunt cele de: 50, 100, 250, 500, 1.000 i 2.000 ml (fig. 3.12.).

Fig. 3.12. Balon cotat cu dop (DIN 12664).

Pipetele Sunt tuburi de sticl subiri care se ngusteaz n partea lor inferioar. Deschiztura este de 0,51 mm diametru. Pipetele uzuale au volumele: 0,5, 1, 2, 5, 10, 25, 50 i 100 ml. Pipetele sunt de dou feluri: negradate (cu bul) i gradate (acestea la rndul lor submprite n dou: cu scurgere total sau cu scurgere limitat), fiind divizate n 1/10 ml i se preteaz la msurarea unor cantiti mici de lichide. Pipetele negradate (sau cu bul) prezint pe corpul lor o umfltur, avnd la partea superioar, pe gtul pipetei, un semn care indic volumul lor (fig. 3.13.).

Fig. 3.13. Pipet cu bul tip B (ISO 9001, 9002).

Pipetele gradate cu scurgere total sunt acelea la care volumul nscris se consider dup golirea total a pipetei (fig. 3.14.).

Fig. 3.14. Pipet gradat tip B (ISO 9002).

Pipetele gradate cu scurgere limitat sunt acelea la care scurgerea se face numai pn la semnul indicat (prin cotare) la partea inferioar a pipetei (fig. 3.15.).

Fig. 3.15. Dispozitiv pentru pipetare.

Etalonarea vaselor de sticl pentru msurarea volumelor se face la 15C sau 20C. Cunoaterea temperaturii de etalonare este necesar la msurtorile de exactitate, care se recomand s se fac la temperatura nscris pe recipient.

73

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Biuretele Sunt tuburi de sticl gradate (1/10 ml sau mai mici: microbiuretele), terminate cu un robinet sau un alt sistem reglabil de scurgere (cel mai uzual fiind cel cu clem metalic) (fig.3.16.). Biuretele sunt formate dintr-un corp, lungimea acestuia fiind standard pentru toate mrimile, diametrul fiind diferit5.

Fig. 3.16. Biurete.

Modelele Schellebach i Dr. Schilling (DIN 12700, ISO 9001)

Volumele cele mai folosite la biurete: 5, 10, 25, 50, 100 i 200 ml. Reguli practice pt. msurarea volumelor Toate vasele de msurat trebuie bine curate nainte de a fi folosite. Acestea pot fi splate cu ap cald i spun, aceton, alcool sau eter dup care se spal din nou cu ap. Verificarea acestei operaiuni este cltirea vasului curat cu ap, cnd pereii trebuie s se umecteze uniform. Pentru a nu face erori la citirea nlimii coloanei de lichid, meniscul va fi privit n prelungirea liniei orizontale ce atinge tangenial partea inferioar a meniscului. Pentru msurarea lichidelor se vor lua vase corespunztoare (uzual vasul cel mai mic corespunztor volumului dat). Msurtorile trebuie s se fac la temperatura la care au fost calibrate vasele respective (i este nscris pe ele). Lichidele cu temperaturi diferite de cea nscris se pot msura, urmnd s se fac corecia de volum. Dac la executarea unei prescripii medicale se solicit completarea cu lichid la un anumit volum, operaia se va face ntr-un vas gradat, deoarece sticlele medicinale sunt de obicei mai mari dect volumul indicat. Msurarea n picturi Medicamentele puternic active se administreaz n general n doze mici, soluiile de acest fel fiind msurate n picturi6, cu ajutorul pipetelor (fig. 3.17. i 3.18.).

Fig. 3.17. Operaiunea de pipetare.

5 La biuretele i pipetele farmaceutice, punctul "0" este gravat la baz, lng robinet, spre deosebire de biuretele tehnice, al cror punct "0" se afl situat n partea superioar. Lichidul este introdus pn n dreptul diviziunii corespunztoare volumului de determinat, dup care se va evacua pn la golirea complet a biuretei. Aceasta are avantajul c elimin fixarea a dou meniscuri. Nu se admite msurarea volumelor prin evacuarea cantitii de lichid dintre dou diviziuni, deoarece prin aceasta se poate mri doza de medicament de administrat. 6 Specialitile care se administreaz sub form de picturi sunt prevzute cu diverse sisteme de picurare: tuburi de sticl sau material plastic, independente sau ataate la dop. Aceste picurtoare sunt calibrate de fabricani n funcie de posologia indicat special pentru produsul respectiv. Msurarea n picturi a altor soluii poate duce la erori mari (50-250%).

74

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Fig. 3.18. Pipete Pasteur gradate; Vrfuri de pipete model Gilson, Crystal, Universal i Finpipette

Formarea picturilor depinde de: tensiunea superficial, mrimea suprafeei de picurare, natura suprafeei de picurare, viteza de picurare, temperatura, vscozitatea lichidului i poziia picurtorului. Toi aceti factori concur i la greutatea picturilor. Tensiunea superficial la picurare dezvolt o for ce trebuie nvins de greutatea picturii. Cu ct tensiunea superficial a unui lichid este mai mare, cu att mai mare va fi greutatea picturii. Tensiunea superficial a aceluiai lichid se modific dependent de suprafaa de desprindere a picturilor. Viteza de picurare are de asemenea un rol important n formarea picturii, de aceea msurarea se face prin cderea liber a picturilor care se desprind datorit greutii proprii fr a fi mpinse de o alt for. Dac picurarea este forat se obin picturi mai mici (deoarece nu au timpul s se formeze complet i, n acelai timp, se produc cureni hidrodinamici care contribuie i ei la modificarea greutii picturii). Temperatura influeneaz greutatea picturii, indirect, prin modificarea tensiunii superficiale. La temperaturi mai ridicate, greutatea picturilor scade. Vscozitatea d modificri destul de mici a greutii picturilor. Soluiile apoase sau alcoolice de substane obinuite prezint practic aceeai greutate ca i apa sau alcoolul (deoarece tensiunea superficial nu se modific apreciabil). Tensioactivele micoreaz tensiunea superficial a apei (ex. soluiile de detergeni). Farmacopeea Romn indic pentru msurarea picturilor picurtorul (adoptat prima oar n 1925, ulterior Conveniei Internaionale de la Bruxeles, privind tiinele farmacologice). Picurtorul, pictorul sau instilatorul (instilla = n pictur) Are diametrul interior al tubului de 0,6 mm i diametrul exterior (sau apertura) de 3 mm. El este astfel dimensionat, ca la tem-peratura de 20C, prin curgere liber, 20 de picturi de ap distilat s cntreasc 1 g (0,005 g) (fig. 3.19). Pentru alte lichide dect apa distilat numrul de picturi/g de soluie va fi diferit (vezi tabelul 3.4.).

Fig. 3.19. Picurtor i pare de cauciuc.

75

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic


Tab. 3.4. Numrul picturilor/g (20C) la cteva substane i forme medicamentoase lichide (Sursa: F.R. IX i X). Nr. crt. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. Denumirea substanei Ac. aceticum Ac. aceticum dilutum Ac. hydrochloricum Ac. hydrochloricum dilutum Ac. lacticum Ac. phosphoricum Ac. phosphoricum dilutum Aether aethylicus Alcoholum aethylicus 95 Alcoholum aethylicus dilutum Anisi aetheroleum Aqua destillata Chloroformium Cinnamoni aetheroleum Citri aetheroleum Eucalypti aetheroleum Foeniculi aetheroleum Glycerolum Lavandulae aetheroleum Menthae aetheroleum Menthylis salicylas Pirimontanae aetheroleum Polysorbatum 80 Solutio ammonii acetatis 15% Solutio digitoxini 0,1% Solutio epinephrini 0,1% Solutio iodi spirituosa Tinctura Aconiti Tinctura anticholerina Tinctura Belladonnae Tinctura Opii Tinctura Valerianae Amylium nitrosum Bromoformium Creosotum Extractum Secalis cornuti fluidum Nitroglycerinum salutum 1% Phenolum liquefactum Solutio adrenalini 1 Solutio benzaldehydi Solutio Kalii arsenicosi Tinctura Digitalis Tinctura Ipecacuanhe Tinctura Strophanti Tinctura Strychnini Thymi aetheroleum Nr. pic./g7 57 33 20 20 36 19 20 90 63 56 41 20 55 40 52 53 47 25 53 52 38 53 39 27 50 20 55 60 56 57 56 57 68 41 40 50 63 36 20 27 38 62 58 57 57 50

Reguli practice pentru msurarea picturilor Pictorul se cur prin splare cu ap i se usuc. Suprafaa de picurare trebuie s fie perfect curat. Urmele de grsime mpiedic umezirea uniform a suprafeei de picurare n cazul apei i a lichidelor hidrofile, din aceast cauz rezultnd picturi mai mici. Picturile se msoar prin scurgerea liber a lichidului. nlimea de umplere a lichidului trebuie s fie de 2-4 cm. Picurtorul se pstreaz cu grij, evitndu-se spargerea aperturii (vrfului). Nu se recomand folosirea altor mijloace pentru picurare.
7 Picturile se msoar n cdere liber cu ajutorul unui pictor normal inut n poziie vertical. Se recomand fixarea pictorului ntr-un stativ. Pictorul normal se va folosi uscat i curat. n cazul numrtorilor cu pipeta, se va proceda astfel: se cntrete un numr de picturi apropiat de cel prevzut n tabel pentru lichidul respectiv, n acelai condiii ca i pentru pictorul normal. Se calculeaz media a cel puin cinci determinri i rezultatul obinut se raporteaz la 1g lichid.

76

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Micropipetele sunt folosite pentru determinri de laborator de mare sensibilitate, cu utilizare n farmacologia analitic (fig. 3.20).

Fig. 3.20. Micropipete mecanice i digitale, model Bihoit Proline.

n categoria micropipetelor mai pot fi incluse i seringile micrometrice (fig. 3.21.) care sunt folosite n microdozrile din farmaceutica clinic.

Fig. 3.21. Sering micrometric.

77

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.3. Sterilizarea Sterilizarea este operaia prin care se distrug sau se nltur microorganismele i sporii8 lor din preparatele medicamentoase, excipieni, instrumentar i diverse materiale. Procedeele de sterilizare sunt de natur fizic, chimic sau de alt natur. Metodele de sterilizare folosite trebuie alese cu grij, n aa fel nct s nu aib influen nefavorabil asupra medicamentelor sau formelor medicamentoase. 3.3.1. Sterilizarea prin procedee fizice Aceasta se realizeaz: prin cldur: uscat i umed, prin filtrare, prin metoda aseptic; prin iradiere cu raze: infraroii (I.R.), ultraviolete (U.V.), gamma (), prin ultrasunete procedeul oligodinamic. 3.3.1.1. Sterilizarea uscat Este mai puin eficient dect sterilizarea umed i se aplic de obicei n cazurile cnd aceasta din urm nu poate fi realizat. Flambarea Este cel mai simplu procedeu de sterilizare i const din nclzirea sau trecerea repetat printr-o flacr. Se folosete flacra incolor a unor becuri cu gaz (Teclu, Bunsen-Mecker etc.) sau lmpi cu spirt (fig. 3.22.). Flambarea dureaz 4-5 minute i se utilizeaz pentru sterilizarea instrumentarului metalic, mojarelor, pistilelor, lingurielor farmaceutice, spatulelor, mai rar a unor vehicule (uleiul, vaselina), sau a unor ustensile utilizate n tehnica aseptic. Pentru sterilizarea mojarelor, acestea se umecteaz pe toat suprafaa cu ajutorul unui tampon de vat mbibat cu alcool, dup care se aprinde. Acest tip de sterilizare nu este acceptabil, fiind utilizat mai ales n condiii de teren. Procedeul are dezavantajul c temperatura acioneaz numai pe suprafeele care vin n contact cu flacra. Adesea obiectele sterilizate se acoper cu funingine.

Fig. 3.22. Arztoare Bunsen i Teclu.

Sterilizarea la etuv (pupinel) Aceast operaiune se face cu ajutorul etuvei, aceasta realiznd o sterilizare cu aer cald de pn la 200C, fr presiune (fig.3.23. i fig. 3.24.).
8

sphoros (gr.)=smn, organ specializat de rezisten la bacterii. Obinuit are dimensiuni microscopice fiind mono sau pluricelular, cu forme i structuri variate. Se formeaz pe cale asexuat, trecerea de la forma vegetativ ctre forma sporulat la bacterii fcndu-se pentru a se proteja de distrugere la temperaturi extreme, factori climatici, putreziciune etc. Revenirea la prima form se face prin existena condiiilor prielnice pentru nmulirea bacteriilor.

78

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Fig. 3.23. Etuv Memmert.

Constructiv, etuva este un aparat cu perei dubli (cu capaciti i forme diferite), ntre perei gsindu-se un strat izolator de azbest.

Fig. 3.24. Etuv cu vid ISCO

Indicatorul de temperatur este termometrul i nu manometrul de presiune ca n cazul etuvelor. Pentru acelai motiv, capacul etuvei are o nchidere simpl (i nu cu buloane de siguran ca i la recipienii de presiune). Sistemul de reglare al temperaturii se numete termoregulator9. Sterilizarea la etuv se face la temperaturi mai mari dect la autoclavare (se tie c germenii sporulai sunt distrui mai greu n mediu uscat, pe ct vreme n mediul umed se distrug mult mai uor datorit fenomenului de gonflare a membranei celulare). Temperaturile uzuale de sterilizare sunt cuprinse ntre 140-180C. n tabelul 3.5. sunt prezentate obiectele i substanele care sunt sterilizabile prin acest procedeu.
Tabelul 3.5. Temperatura i timpul de sterilizare la etuv (Sursa: Schinzel, cit. P.I.Stoian, 1974) Obiectul sau substana Sticlrie i aparatur din sticl Fiole de sticl Cear Cetaceu Glicerina Hrtia de filtru Lanolin Parafin lichid i solid Ulei de floarea soarelui Vaselin Temperatura (C) 160 180 180 200 160 160 135 145 120 140 160 160 160 160 Timpul (ore) 2 1 1/2 1/2 3 2 1 1 1/2 1/2 1/2 1/2

9 Sursa de cldur poate fi furnizat de rezistene electrice (tip reou), fixate n prile laterale. n spaiul dintre peretele interior i carcasa exterioar se gsete un ventilator care omogenizeaz temperatura, circulaia aerului realizndu-se prin aspirarea aerului din spaiul util, camera de sterilizare i refularea lui peste rezistenele electrice. De aici, aerul este antrenat prin ferestrele pereilor interiori din nou n spaiul util (camera propriu-zis, locul unde are loc sterilizarea).

79

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Nu se sterilizeaz la etuv: obiectele din cauciuc, halate, cmpuri (care pot lua foc), fiole i flacoane pline. Se mai pot steriliza prin aceast metod unele instrumente metalice cu articulaii, uruburi, etc., care se degradeaz ntr-o oarecare msur la autoclavare, cldura uscat fiind mult mai indicat. Este important de reinut c, la orice manipulri ulterioare, aerul din ncperi poate duce la contaminare. De aceea sunt recomandate urmtoarele msuri: orificiile pipetelor i flacoanelor vor fi prevzute cu dopuri de vat nfurate n tifon; pipetele vor fi nfurate individual n hrtie (pergaminat pentru a proteja vrful); mojarele vor fi mpachetate n hrtie i legate cu sfoar; transvazarea lichidelor sterilizate se va face n condiii septice. 3.3.1.2.Sterilizarea umed Sterilizarea cu ajutorul cldurii umede este mult mai eficace, comparativ cu cea prin cldur uscat, sub aciunea vaporilor, coagularea protoplasmei celulare bacteriene avnd loc mult mai rapid (datorit hidratrii membranei celulare). Sterilizarea cu ajutorul cldurii umede se face prin: fierbere simpl, pe baia de ap; cu vapori sub presiune; vapori destini; nclziri repetate (tindalizarea). Fierberea simpl Este cea mai simpl metod utilizabil n orice dispensar sau clinic veterinar. Fierberea se poate face n vase simple sau n sterilizatoare fabricate special (electrice sau cu flacr). Prin aceast metod se sterilizeaz soluiile medicamentoase, unele materiale i instrumente. Acestea nu trebuie s vin n contact cu pereii vasului, interpunndu-se ntre acestea vat sau tifon. Temperatura uzual este de 100C, durata sterilizrii fiind de 30 min. (uzual o or) dup ce apa a dat n clocot. Farmacopeea Romn nu recomand aceast metod ntruct la aceast temperatur formele sporulate nu sunt distruse, metoda fiind recomandat doar pentru soluiile care ele nsi nu sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Apa utilizat este alcalinizat cu carbonat de sodiu sau cu borax 2%, mrindu-se astfel puterea bactericid i evitndu-se ruginirea. Sterilizarea pe baia de ap Se efectueaz pe baia marin si se aplic atunci cnd materialul de sterilizat nu suport fierberea (fig. 3.25).

Fig. 3.25. Baie de ap, model Memmert, monocompartimentat cu agitator.

Autoclavarea Primii cercettori care au stabilit c nclzirea cu vapori sub presiune de la 112 la 120C timp de 30 de minute distruge formele vegetative i sporii lor au fost Pasteur i Chamberland. Cel mai cunoscut este autoclavul Chamberland cu perete dublu. Acesta utilizeaz vaporii rezultai din fierberea apei prezente ntre cei doi perei. Temperatura realizat n interior este n funcie de tensiunea vaporilor de ap exprimat n atmosfere.
80

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

n tabelul 3.6. este redat corespondena presiune-temperatur, cnd manometrul marcheaz 0 atmosfere la punctul de fierbere al apei.
Tabelul 3.6. Relaia dintre presiune i temperatur n autoclavare Presiunea (atmosfere) 0,00 0,004 0,007 0,11 0,15 0,20 0,28 0,40 0,50 0,67 0,96 1,00 1,29 1,50 2,00 2,50 3,00 4,00 5,00 Temperatura (C) 100 101 102 103 104 105 107 110 112 15 120 121 125 128 134 139 144 152 159

Durata de nclzire10 la temperatura indicat de farmacopee este n funcie de volumul flacoanelor cu lichid. Temperatura lichidelor (mai ales n flacoane) nu crete n aceeai msur cu temperatura din interiorul autoclavului. Soluiile din fiole vor atinge temperatura autoclavului mai repede dect cele din flacoanele mari. Durata de sterilizare11 este constituit din: - timpul de penetrare, care este dependent de volumul soluiei de sterilizat, i - timpul de exprimare. Calcularea duratei de sterilizare se face din momentul n care la manometru este indicat presiunea corespunztoare temperaturii dorite. Schinzel (cit. P.I. Stoian, 1974) a calculat timpul de nclzire, exprimat n minute, pentru realizarea unei sterilizri n comparaie cu prevederile farmacopeei europene (tab. 3.7.). Timpul necesar atingerii temperaturii de sterilizare n interiorul autoclavului sau n interiorul materialului este dependent de particularitile i mrimea etuvei, natura materialului supus sterilizrii, volumul flacoanelor, n cazul lichidelor, chiar a flacoanelor goale. M. Jeanot (cit. P.I. Stoian, 1974) a fcut studii legate de sterilizarea, constatnd c timpul de nclzire se mrete pe msur ce volumul lichidelor din flacoane crete. Se mai observ c, pe msur ce etuva este ncrcat cu un numr mai mare de flacoane, durata necesar nclzirii crete. Prin urmare, indicaiile farmacopeelor de a se efectua sterilizarea un timp determinat, la anumite temperaturi, nu sunt satisfctoare, dac nu se indic i condiiile n care sunt valabile. Din motivele artate, la etuv nu se sterilizeaz volume mari de lichide preferndu-se divizarea lichidului n flacoane mai mici, care s nu depeasc, n general, 100ml. Multe autoclave sunt prevzute i cu termometru, pe care se urmrete temperatura la care se face sterilizarea. La cele prevzute cu manometru temperatura este dedus dup tensiunea de vapori a apei indicat pe manometru (fig. 3.26). Majoritatea manometrelor la presiunea de 760 mm coloan de mercur, la punctul de fierbere a apei, vor indica presiunea de 0 atmosfere. Altele includ i presiunea atmosferic, iar punctul de fierbere va fi notat cu 1 atmosfera, notat i at (atmosphre uberdruck).
De exemplu: pentru sterilizarea unui flacon de 50 ml la 121C sunt suficiente 14 minute, iar pentru un flacon de 1000 ml vor fi necesare 24 de minute. De exemplu: timpul de penetrare pentru un flacon de 50 ml soluie apoas este de dou minute, iar pentru un flacon de 1000 ml este de 12 minute.Pentru calcularea duratei de sterilizare se va folosi ca cifr de baz timpul de expunere la temperatura indicat, 115,5C la care se adaug timpul de penetrare este de 2 minute la un flacon de 50 ml soluie apoas). Deci pentru sterilizarea a 50 ml de soluie la 115,5C durata sterilizrii va fi de 32 de minute, iar pentru sterilizarea a 1000 ml soluie durata de sterilizare va fi de 54 de minute.
11 10

81

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic


Tabelul 3.7. Temperatura i timpul de nclzire necesar sterilizrii (Sursa: Schinzel, cit. de P.I. Stoian, 1974) Temperatura (C) 140 160 170 180 190 200 Timpul necesar sterilizrii (min.) 130 33 15 7 3 1 Timpul de nclzire prevzut de farmacopee* (min.) 180 90-120 120 60 20 20

* Farmacopeele indic un timp mai mare de nclzire spre a oferi securitatea operaiei

Fig. 3.26. Autoclav model MLW 501.

Din aceast cauz pot apare diferene ntre sursele bibliografice (tab. 3.8.). Literatura anglo-saxon exprim presiunea n (livre) libre=lb=pounds/inches2, i temperatura n grade Fahrenheit (F).
Tab. 3.8. Relaia presiune n atmosfere i temperatur (Sursa: P.I. Stoian, 1974) Atmosfere 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 2,0 3,0 9,0 At 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2,0 3,0 4,0 10,0 Temperatura (C) 100,0 102,6 105,4 107,5 109,7 111,7 113,7 115,5 117,3 118,9 120,6 133,9 144,0 188,2

n tabelul 3.9. este redat relaia ntre aceste exprimri.


Relaia ntre exprimarea presiunii n libre (ponds/inches2) i atmosfere (kgf/cm2) (Sursa: P.I. Stoian, 1974) Atm lb C F 1,00 0 100 212 1,38 5 109 228 1,40 6 110 230 1,60 10 115 239 2,00 15 121 250 2,40 20 126 259 3,60 40 141 286

Tab. 3.9.

1 inch = 25,3 mm; 1 pound = 453,6 g

n cazul soluiilor apoase (forme parenterale), foarte multe substane pot suferi degradri. Cele mai importante precauii sunt: acidularea soluiei la un pH favorabil stabilitii produsului fa de degradrile hidrolitice adugarea de ageni care s prentmpine reaciile oxidative, precum i de ageni care pot bloca prin reacii de complexare ionii de metale capabili s catalizeze reaciile de degradare. Cnd acestea nu se pot realiza i nu se poate asigura protecia eficace a activitii substanei active se va renuna la sterilizarea la autoclav, recurgndu-se la sterilizarea prin nclzire repetat (tindalizare).
82

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Reguli practice la sterilizarea prin autoclavare nainte de punerea n funciune se verific autoclavul cu toate piesele anexe (supap de siguran, manometru, robinet de evacuare al aerului); apa care se va introduce n autoclav va fi de preferin distilat sau decalcificat (decalcificarea se face prin fierbere cu 0,5 g carbonat de sodiu la 1 litru ap). Folosirea apei comune duce, prin evaporare, la depunerea unei cruste (datorit srurilor pe care le conine) favoriznd fenomene de calefacie (vaporizarea intens la suprafaa de separaie a unui lichid cu un corp solid supranclzit); apa din autoclav este preferabil s fie n exces pentru a asigura saturarea cu vapori n autoclav. Cnd sterilizarea se face ntr-un amestec de vapori i aer temperatura nu va corespunde presiunii indicate. Din acest motiv, dup fiecare sterilizare se va completa apa evaporat din autoclav pn la semn; materialul pentru sterilizat se introduce n autoclav n couri de srm, astfel nct s nu ating suprafaa apei i nici pereii interiori; ambalajele din sticl (flacoane, fiole) pline trebuie s fie nchise ermetic; pe materialele pentru sterilizat nu se vor lipi etichete i nici nu se va scrie cu cerneal sau cu creion de marcat deoarece acestea vor cdea i/sau se vor terge n contact cu vaporii de ap. etichetele se pot scrie i cu creion negru i se vor prinde cu a de gtul flaconului sau de coul n care se introduce materialul de sterilizat; fixarea capacului pe cazan se face strngnd uruburile (buloanele) opuse, dou cte dou, progresiv, cu atenie, pentru a nu deteriora garnitura. Deschiderea autoclavului se face n acelai fel. Protejarea garniturii se poate face prin pudrarea cu caolin i astfel ea nu va adera la capac; nainte de pornirea sursei de cldur se va deschide robinetul de evacuare a aerului, acesta nchizndu-se cnd jetul de vapori este fluent; dac sistemul de nclzire este pe gaz, flacra se aduce mai aproape de becul de gaz i apoi se va deschide robinetul de gaz; la sfritul sterilizrii sursa de cldur se va reduce gradual. Dac sursa de cldur se oprete brusc, datorit rcirii mai rapide a vaporilor din autoclav (comparativ cu lichidul din recipientele de sterilizat) va apare diferen de presiune ntre interiorul i exteriorul recipientelor, care se vor sparge; se urmrete manometrul pn cnd se atinge presiunea dorit, dup care supapa de evacuare se regleaz n aa fel nct presiunea obinut s fie constant; dup scurgerea timpului de sterilizare (i nchiderea treptat a sursei de cldur) se va deschide robinetul, dar numai cnd manometrul a ajuns la zero. Dac robinetul s-ar deschide mai devreme, ntre presiunea din interiorul recipientelor i presiunea exterioar din autoclav, s-ar putea forma un dezechilibru care va duce la spargerea recipientelor; capacul autoclavului se deschide la cald (deoarece prin rcire garnitura de cauciuc se poate lipi de capac). Temperatura de sterilizare uzual este de 120C, 15-20 min., sau 115C, 25-30 min. (presiunea optim 1,5 atm.). Sterilizarea prin mediu cu vapori, cu ajutorul instalaiilor tip I.T.M. Spitalele i clinicile veterinare mari pot avea n dotare cu instalaii de sterilizare complexe, fabricate de Industria Tehnic Medical (I.T.M.), cele mai utilizate fiind cele de tip mijlociu. Aceste instalaii cuprind de obicei 2-4 autoclave aezate orizontal, poziie ce permite o manevrare mult mai rapid, mai ergonomic, a materialelor pentru sterilizare (fig. 3.27.). Acest tip de autoclav este constituit dintr-un schelet paralelipipedic, pe al crui panou frontal sunt amplasate butoanele robinetelor de comand, capacul autoclavului, pe care este montat robinetul de aerisire, precum i aparatele de msur: manometrul i monovacuumetrul.
83

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

La tuul de evacuare se leag un aparat de condens rcit cu o serpentin montat n interiorul condensului, prin care circul apa rece, care provoac condensarea aburului.

Fig. 3.27. Instalaie de sterilizare cu autoclave orizontale (tip I.T.M.)

Aceste instalaii de sterilizare pot folosi abur furnizat de propriul generator (care folosete ca energie curentul electric), i care se pot gsi n acelai ansamblu al instalaiei (sau abur ce poate fi primit de la o central de abur)12. Utilizarea instalaiei I.T.M. cu abur furnizat de generatorul propriu: 1. Umplerea generatorului se deschid robinetele de circulaie a sticlei de nivel; se deschide robinetul de control al nivelului maxim (care servete i ca robinet de aerisire); se deschide robinetul de umplere, cnd nivelul apei ajunge n dreptul liniei de nivel maxim i ncepe s curg prin robinetul de control al nivelului maxim, robinetul de umplere se va nchide; robinetele de circulaie ale sticlei de nivel rmn deschise n permanen; robinetele de control al nivelului minim, de descrcare sticl nivel, de golire i cel principal de vapori rmn nchise n permanen; cnd apar primii vapori se nchide robinetul de aerisire; se va regla manometrul cu contacte ntre 2,4-2,6 kgf/cm2. 2. nclzirea generatorului se rotete ntreruptorul general punndu-se n poziia pornit (se verific dac s-au aprins becurile de control care indic existena tensiunii); simultan cu rotirea ntreruptorului general se va auzi un scurt semnal (normal) al soneriei de alarm pentru presiune minim; obligatoriu se apas pe butonul de verificare a alarmei de presiune minim; odat generatorul alimentat cu energie electric, presiunea va ajunge la limita superioar (2,6 kgf/cm2) n circa 50 de minute (sau 1,5 kgf/cm2 n circa 45 de minute). Cnd se realizeaz aceast presiune, nclzirea se va deconecta i se va reconecta automat, astfel nct presiu-nea se va menine ntre limitele de 2,4-2,6 kgf/cm2 sau 1,4-1,6 kgf/cm2 (dup cum a fost reglat iniial manometrul cu contact); n timp ce becurile sunt aprinse se apas butonul verificare alarm presiune maxim. 3. Sterilizarea Pentru a efectua sterilizarea cu abur de la generatorul propriu, trebuie fcut legtura conductei de abur a generatorului la cea de abur a autoclavelor (deci legtura dintre robinetul generator i robinetul autoclav). Dup introducerea obiectelor pentru sterilizat n autoclav se vor efectua urmtoarele:

n cazul spitalelor veterinare din Vest, sterilizarea materialelor se poate face i fr generatoare proprii autoclavelor de abur, cnd instalaiile sunt racordate la reeaua de abur proprie a spitalului (obinnd abur la presiunea de 2.5-5,0 kgf/cm2. La sterilizarea materialelor se efectueaz aceleai operaii ca mai sus, excluznd prepararea aburului.

12

84

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

se strnge capacul, verificnd dac este bine strns (dac capetele zvoarelor sunt ieite n afara autoclavului); se va verifica presiunea la manometrul generatorului autoclavului (2,4-2,6 kgf/ cm2); se controleaz dac robinetul de pe ua autoclavului este pe poziia nchis se va deschide robinetul abur de pe panoul frontal al generatorului; cnd presiunea a ajuns la 2,5 kgf/cm2 se vor deschide: robinetul evacuare ap i abur i robinetul evacuare condens de pe panoul frontal al autoclavului i se ateapt 2-3 min. (timp necesar evacurii apei conden-sate, datorit contactului aburului cu pereii reci ai autoclavului purjarea aerului din autoclav: prima purjare: se nchide robinetul evacuare ap i abur, meninndu-se deschise robinetele abur i evacuare condens, pn ce presiunea la mono-vacuumetrul autoclavului se ridic la 2 kgf/cm2, cnd se va nchide robinetul abur i se va deschide robinetul evacuare ap i abur (nainte ca presiunea s scad ntre 0,1-0,2 kgf/cm2, pe manovacuumetru prima purjare se poate considera terminat i se repet nc de dou ori operaiile de la prima purjare); presiunea din autoclav se las s se ridice la 1,5 kgf/cm2 i aceast presiune se va menine tot timpul sterilizrii (30 de minute - repetnd poziiile robinetelor indicate pentru sterilizare: robinetele de umplere i robinetul principal de vapori - nchise; robinetele de golire i cel de circulaie al sticlei de nivel, deschise); uscarea (n special pentru materialele textile). Robinetul de circulaie al sticlei de nivel se va nchide i se va deschide robinetul principal de vapori. nainte ca presiunea s scad ntre 0,2-0,1 kgf/cm2 se vor nchide robinetele: principal (de vapori) i cel de golire i n acelai timp se va deschide robinetul de umplere. Este important, ca nainte de deschiderea robinetului pentru uscare, celelalte robinete s fie bine nchise. Nerespectarea acestei condiii va duce la uscarea insuficient; cnd vidul ajunge la 0,8 kgf/cm2 (2 atm.) la mano-vacuumetrul autoclavului se ateapt 15 min., dup care uscarea este terminat; revenirea la presiunea atmosferic n autoclav i scoaterea obiectelor sterilizate din autoclav se face cnd presiunea revine la 0 atmosfere (gradaia 0 pe cadranul manovacuumetrului). Sterilizarea cu vapori destini (flueni) Vaporii destini sunt vapori de ap saturai la presiunea normal atmosferic la 100C. Aceast sterilizare se pare c este superioar fierberii, prezentnd avantajul c vaporii de ap ptrund uor n tot materialul pentru sterilizare (de obicei materiale textile, vat, pansamente) i necesit cantiti mai mici de ap. Sterilizarea cu vapori destini se realizeaz n autoclav cu robinetul de evacuare aburi deschis permanent, timpul de sterilizare notndu-se din momentul n care vaporii de ap sunt eliminai n jet continuu. Tindalizarea Tindalizarea mai este numit i sterilizare discontinu sau fracionat i se execut timp de o or pe zi, timp de 2-3 zile consecutiv. Aceast metod se aplic substanelor care nu suport temperaturi de peste 80C, fiind recomandabil asocierea cu filtrarea prin bujii filtrante sau filtrele Seitz (deoarece n soluie rmn germenii distrui i deci preparatul poate rmne infectat sau cu substane pirogene). Operaia de sterilizare se explic astfel: temperatura uzual este 70-80C, (dac temperatura este mai joas, numrul i durata nclzirilor va fi mai mare). De la o zi la alta soluiile se vor menine la temperatura de 20-37C (optim), timp n care sporii trec parial n forma vegetativ i sunt distrui la nclzirea ulterioar.

85

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Sterilizarea se bazeaz pe principiul osmozei, pe faptul c protoplasma celular a organismelor vii este coagulat la 65-70C. n prima faz, membranele microorganismelor absorb ap i se umfl, devenind apoi accesibile unui atac ulterior. Temperatura la care se face nclzirea variaz n funcie de proprietile substanei de sterilizat. Este bine ca tindalizarea s se fac la temperatura cea mai nalt pe care o suport substana. nclzirea se face n baia de ap sau utiliznd un lichid cu punctul de fierbere convenabil (ex. cloroform, 61C, alcool, 78C). Dintre substanele care se pot steriliza prin tindalizare enumerm: vitaminele, hormonii, soluia izotonic de glucoz, pe cnd alte soluii glucozate sau clorurate se pot steriliza i prin autoclavare (1,5-2,5 atm., 30 min.). S-a constatat c rezistena microorganismelor la cldur este diferit att n funcie de specia microbian, ct i de felul de cldur utilizat. Astfel, n cazul cldurii umede (autoclav): - streptococul moare la 60C dup 10 min., - pneumococul la 55C dup 30 de min., - bacilul Koch la 42C dup 10 min., - bacilul crbunos sporulat la 90C dup 12 min., - bacilul tetanic sporulat la 110C dup 10 min. (acelai bacil n cazul cldurii uscate, la etuv va fi distrus n 30 de min. la 150C). O variant a tindalizrii, utilizat mai ales n industria alimentar, este pasteurizarea, care const intr-o singur nclzire la 70-80C. Controlul sterilizrii prin cldur Pentru a verifica dac sterilizarea prin cldur s-a fcut n bune condiii se pot utiliza tuburile de control, pentru verificarea eficienei sterilizrii13. Tuburile de control sunt tuburi mici de sticl sau fiole umplute cu o substan cu punct de topire cunoscut, bine nchise. La aceast substan se adaug de obicei i 1% colorant (eozin, fuxin, etc.) pentru a se observa mai uor dac substana din tuburi s-a topit (deoarece n aceste situaii amestecul capt culoare mai vie). Dintre indicatorii de temperatur cei mai folosii n acest scop enumerm:
Substana Benzonaftol Rezorcin Antipirin Floare de sulf Terpin hidrat Acid benzoic Betanaftol Sulfonal Pirogalol Uree Fenacetin Arenal Punct de topire (C) 110 110-111 111-114 115 116-117 120 122 125-126 131-132 132-133 135 139-140

M. Mihilescu (1979) recomand ca un bun indicator soluia avnd componena:


Citrat trisodic Glucoz Acid clorhidric 1n Ap distilat la 3g 3g 1 ml 100 ml

Soluia este incolor, iar dac a fost expus timp de 30 de minute la o temperatur de 123C ea va deveni galben brun (datorit caramelizrii glucozei). Aceste teste au i dezavantaje, cel mai important fiind faptul c nu sunt foarte precise (de la 120C are loc virarea culorii).
13

Exist i posibilitatea de a efectua un control eficace prin metode bacteriologice, prin aezarea n autoclav sau etuv a unei eprubete nchise cu germeni sporogeni (B. tetanic sau crbunos). Dup sterilizare se scoate eprubeta i coninutul ei se nsmneaz pe medii, care trebuie s rmn sterile (semn c germenii coninui au fost inactivai). Acest tip de control nu se face uzual, dect rar, atunci cnd se dorete verificarea aparatului de sterilizat, n caz de dubiu asupra celorlalte teste i atunci cnd cre-dem c manometrul nu funcioneaz bine.

86

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Se cunosc i tipuri mai perfecionate de indicatoare. Cel mai cunoscut este tubul de control Brown, care are calitatea de a-i vira culoarea n funcie de temperatura la care a ajuns operaia. Astfel: Tubul Brown tipul I la 120C vireaz n negru; Tubul Brown tipul II la 126C vireaz n galben, (ambele n cazul autoclavului); Tubul Brown tipul III la 160C vireaz n verde; Tubul Brown tipul IV la 180C vireaz n albastru, (ambele n cazul etuvei). 3.3.1.3. Sterilizarea prin metoda aseptic Aceast sterilizare se aplic formelor farmaceutice care nu se pot steriliza bine dup preparare (unguente, suspensii, pulberi medicamentoase) sau cnd substana medicamentoas este labil i se descompune la nclzire. Prin acest procedeu se nelege efectuarea tuturor operaiunilor n condiii n care s fie evitate toate posibilitile de contaminare accidental a preparatelor. Cel mai adesea, n aceste condiii sunt obinute preparatele injectabile. n farmacii preparate sterile pe cale aseptic se pot obine numai dac farmacia este dotat cu box steril, unde se pot executa operaiile pentru obinerea preparatelor14. Pe etichetele produselor sterilizate prin aceast metod se va scrie sterilizat aseptic. 3.3.1.4. Sterilizarea prin iradiere Sterilizarea prin iradiere cu I.R. Efectul razelor I.R. asupra microorganismelor este unul termic. n aceast situaie, sterilizarea se realizeaz cu ajutorul cuptoarelor nclzite cu ajutorul razelor I.R. (n care spre deosebire de etuve, temperatura urc mult mai rapid). Cel mai adesea prin aceast metod se sterilizeaz instrumentarul. Sterilizarea prin iradierea U.V. Sursa productoare de radiaii este lampa cu arc de vapori de mercur. Lungimea de und obinuit a razelor U.V. este cuprins ntre 2000-4000 de angstromi (). Moleculele albuminoide ale microorganismelor sunt cele mai sensibile la lungimea de und cuprins ntre 2700-2900 . Un inconvenient major al razelor U.V. este faptul c undele cele mai active din punct de vedere biologic sunt absorbite de sticl (i de aceea ele nu pot fi folosite la sterilizarea soluiilor injectabile). De asemenea, aciunea razelor U.V. ar putea determina unele degradri ale substanelor medicamentoase. Activitatea razelor U.V. asupra bacteriilor este rapid i energic atunci cnd acestea se gsesc n ap i n lichide care conin substane organice; aciunea este posibil doar dac lichidul se va expune n strat subire timp de 2-3 ore la iradiere. Din acest motiv, sterilizarea cu ultraviolete se aplic mai mult pentru sterilizarea aerului, a ncperilor unde se prepar medicamente prin metoda aseptic sau a slilor de operaie. Sterilizarea se execut expunnd fasciculul de raze ultraviolete n locurile sau obiectele cu septicitate maxim. Aceast metod se completeaz aproape ntotdeauna i cu metode de sterilizare chimic. Sterilizarea prin raze Gama () Acest procedeu se mai numete i sterilizare prin iradiere la rece. Metoda face parte tot din sistemele de sterilizare fizic, dar datorit pericolului mare de iradiere i suprafeei de construcie mare reclamat de o asemenea instalaie de sterilizare se
substanele medicamentoase, excipienii, vesela, ustensilele, flacoanele sau borcanele n care se condiioneaz preparatele se vor steriliza n autoclav sau etuv boxa va fi iradiat cu radiaii ultraviolete n timpul necesar pentru asigurarea sterilitii farmacistul va lua msurile de splare a minilor, acoperirea gurii i a nasului cu masc i a capului cu bonet de reinut este faptul c preparatele care constituie medii prielnice dezvoltrii microorganismelor nu este de dorit a fi preparate pe cale aseptic. Ori de cte ori se va recurge la acest procedeu se asociaz o substan bactericid spre a preveni contaminarea microbian prin uzul acestor preparate.
14

87

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

folosete numai n industria de medicamente fiind indicat ndeosebi pentru acele materiale care se deterioreaz la sterilizrile prin cldur: din polietilen, polivinilcloruri, terilen, polistiren, hrtie, ln, vat etc. Materialele care au n compoziie butilai sau clorinai (de tipul cauciucului) nu rezist, deteriorndu-se sub aciunea acestor radiaii. De asemenea, nu se indic pentru sterilizarea antibioticelor (coloraie), a unguentelor, soluiilor glucozate, fructozate sau de zaharoz, care se descompun. 3.3.1.5. Sterilizarea cu ultrasunete Ultrasunetele sunt vibraii cu frecven foarte mare (20.000 perioade/sec), care n mod normal nu pot fi percepute ca sunete. Aciunea ultrasunetelor asupra bacteriilor i virusurilor este de tip mecanic. Datorit solicitrilor mecanice puternice asupra protoplasmei vor avea loc modificri (care la intensiti mari ale vibraiilor sonore, devin procese ireversibile) care vor conduce la distrugerea microorganismelor. S-a constatat c unele substane medicamentoase sufer modificri sub aciunea ultrasunetelor aceast metod de sterilizare fiind limitat. 3.3.1.6. Sterilizarea prin procedeul oligodinamic (Katadyn) Acest procedeu se bazeaz pe proprietatea pe care o au materialele de a ceda ioni n cantiti infinitezimale (fiind o sterilizare de grani ntre cea prin fizic i cea chimic). Unele metale cu o activitate oligodinamic cunoscut (Au, Ag, Hg, Ni, Zn etc.) pot avea o aciune bactericid important. De exemplu, 40 g de argint/litru de ap poate reduce vitalitatea a 1.000.000-800.000 bacili coli dintr-un mililitru n timp de 24 de ore. 3.3.1.7. Alte mijloace fizice Pe lng metodele fizice enumerate exist i alte procedee de sterilizare (multe nc n studiu) a substanelor medicamentoase, deocamdat mai puin utilizate. Cele mai importante sunt: sterilizarea prin iradiere cu raze ionizante i sterilizarea cu cureni electrici de nalt frecven. 3.3.2. Sterilizarea prin procedee chimice Sterilizarea prin aceast metod se caracterizeaz prin folosirea unor mijloace antiseptice i dezinfectante care distrug microorganismele prin denaturarea proteinei, printr-o aciune energic, uneori violent. Antisepticele sunt substane cu aciune mai redus, mai lent i suportabil de esuturile vii, care inhib dezvoltarea i nmulirea germenilor. Antisepticele pot aciona general, cnd contactul cu bacteriile este permanent sau de lun durat. Dezinfectantele i antisepticele pot aciona asupra microorganismelor producndu-le modificri fizico-chimice incompatibile cu viaa, sau prin formarea de combinaii chimice complexe cu substratul nutritiv din care pot rezulta compui toxici care nu pot fi utilizai ca i hran. Modul de aciune al dezinfectantelor i antisepticelor este complex i diferit: unele acioneaz dup disocierea electrolitic, altele acioneaz prin molecula ntreag. Substanele disociabile electrolitic acioneaz cel mai intens i violent. Ionii vor intra n combinaie cu moleculele proteinelor (ex. metalele grele); saponific lipoizii celulari (datorit calitilor de liposolubilitate avute), hidrolizeaz glucidele i albuminele sau halogeneaz proteinele. Substanele nedisociabile intr n combinaie cu proteinele (prin procese de floculare datorit precipitrii albuminelor), ori denatureaz parial sau total echipamentul enzimatic intra sau extracelular (ex. formaldehida, crezolii, compuii arsenului sau ai bismutului). n primul caz intensitatea este direct proporional cu gradul de disociere, pe cnd n cel de-al doilea caz aciunea depinde de liposolubilitate, care asigur ptrunderea substanelor n interiorul celulelor. n ambele cazuri, aciunea microbian depinde n plus i de: concentraie (exceptnd fenolul care este mai activ n concentraii mici dect n concentraii mari), durata
88

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

de contact, pH, presiunea osmotic, temperatur, de specia i forma microbian (vegetativ sau spor). n general, virusurile sunt rezistente la majoritatea dezinfectantelor, dar sunt foarte sensibile fa de hidroxizii de sodiu, potasiu, clor; fungii sunt sensibili fa de iod, cupru sau mercur. n tehnica farmaceutic sterilizarea prin metode chimice se refer la sterilizarea unor forme medicamentoase i la sterilizarea instrumentarului de tehnic galenic. Unele farmacopee admit adaos de substane antiseptice la unele preparate injectabile (la unele soluii multidoze), de obicei la acelea care nu pot fi sterilizate cu ajutorul cldurii. Acest tip de sterilizare se aplic mai ales n cazul medicamentelor preparate aseptic. Substanele antiseptice mai pot fi conservante, atunci cnd sunt folosite n vederea mpiedicrii alterrii medicamentelor (ele sunt prezentate n capitolul Conservarea medicamentelor). Aciunea antisepticelor este optim n cadrul soluiilor apoase. n alcool, uleiuri, solveni anhidri, microbii nu se mbib cu ap i antisepticul nu poate ptrunde cu uurin n interiorul celulei bacteriene (aa se explic de ce alcoolul 50-60% are aciune antiseptic mai mare dect cel 95%). Utilizarea masiv a antisepticelor poate genera dezavantaje: contactul prelungit cu soluiile puin concentrate pot determina rezistena germenilor; pentru atingerea unei doze active fa de germeni exist riscul administrrii de doze toxice pentru organism; soluiile cu concentraii mari atac adesea instrumentarul; multe antiseptice sunt incompatibile cu constituenii uzuali ai unor soluii injectabile. Substanele utilizate mai frecvent n tehnica farmaceutic sunt: fenolul15 (acidul carbolic - C6H6O) se folosete la conservarea serurilor, vaccinurilor i preparatelor opoterapice; concentraia uzual este de 0,5-1%; esterii ac. hidroxibenzoic (C7H6O3); Cei mai cunoscui sunt nipaesterii: - metilic i etilic Nipagin, C8H8O3 i Nipagin A, C9H10O3, - propilic (Nipasol, Chemocide, Chemosept) (C10H12O3), - butilic (Nipabenzil) (C11H14O2). Aceste substane au un spectru larg, mult mai active dect nsi acidul, activitatea lor crescnd direct proporional cu mrimea catenei esterificate. Concentraia uzual este de 0,1-0,2%, cei mai utilizai esteri fiind cei etilic i propilic (neutri). Se cunosc o serie de formule de soluii n care aceti esteri asociai n ap distilat sterilizat (aqua conservans) pot menine sterilitatea perioade de timp apreciabile (acestea sunt folosite mai ales la prepararea colirelor, siropurilor, gelurilor, unguentelor etc.), n concentraii de 1:10000- 1:100000: complecii organici ai mercurului, cu aciune bactericid i bacteriostatic: - borat fenilmercuric (C6H5HgOBO2H2) (Fenosept, Merphen, Mercasept) are activitate bun asupra bacteriilor i slab asupra virusurilor. Se folosete n concentraii de: 1:150001:50000 la pstrarea sterilitii soluiilor injectabile, seruri, vaccinuri i plasm uscate. Aciunea sa se poate amplifica prin asocierea sau sterilizarea la autoclav 30 min. la 100C. - nitratul fenil mercuric (C6H5HgNO3, C6H5HgOH) (se obine din acetatul de mercur) este folosit n concentraii de 1:25.000 - 1:100.000 la conservarea colirelor, catgutului etc. - tiomersal (Merthiolate, etilmercur tiosalicilatul de sodiu, Mertogan, Merfamin (C9H9HgNaO2S); conine 49% mercur i este utilizat n concentraii de 1:1000 - 1:10000 la conservarea unor seruri i la dezinfecia instrumentarului. - nitromerasol (Metaphen) (C7H5HgNO3) este un antiseptic foarte bun, utilizat n concentraii 2:1000-2:10000 la conservarea soluiilor apoase i sterilizarea instrumentarului, dei aciunea asupra sporilor (ca de altfel la toi compuii cu mercur) este variabil.
n locul fenolului se poate utiliza: - paraclormetacrezolul (C7H8OCl) n conc. de 0,05-0,10%; - metacrezolul (C7H8O) i paracrezolul (p-HOC6H4CH3) n concentraie de 0,3% - resorcinolul (C6H6O2) se folosete la sterilizarea serurilor n concentraie de 0,5%
15

89

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

combinaiile borului: - acidul boric (H3BO3)i tetraboratul de sodiu (Borax) (Na2B4O7) sunt utilizate n diferite preparate farmaceutice (soluii, unguente pentru mucoasele oculare, vaginale, uretrale) n concentraii mici, conservant i n concentraii mai (pn la 4%) asociat cu alte medicamente ca un bun antiseptic al mucoaselor. compuii cuaternari: Acetia se utilizeaz n concentraii mici de 1:10.000 sau 1:50.000 avnd o activitate asupra bacteriilor Gram pozitive i Gram negative, fiind folosite n conservarea colirelor. Au o activitate bun i asupra ciupercilor, ns sunt inactive asupra sporilor. Dintre acestea enumerm: - clorura de benzalconiu (Zephiran, Zephirol, Germitol, Bevirol, Roccal, Enuclen, Rodalon un amestec de alchil-dimetilbenzilamoniu unde radicalul reprezint o mixtur de alchili de la C8H17 la C18H37); - clorura de benzetoniu (Phemerol, Quatrachlor, Phemeride, Phemithyn, Solamin) (C27H42ClNO2); - bromura de cetrimoniu16 (Cetavlon, Cetylamine, Quamonium) (C19H42BrN) - clorura de cetilpiridiniu (Ceepryn, Cepacol, Cetamium, Dobendan, Pristacin, Pyrisept) (C21H38ClN). 3.3.2.1. Inactivarea chimic produselor imunoprofilactice Dintre substanele utilizate pentru inactivarea vaccinurilor folosite la noi n ar amintim: Formolul (formaldehydi) (CH2O) utilizat n inactivarea de vaccinuri antibacteriene utilizate contra: anatoxinei tetanice, anaerobiozelor la animale, pasteurelozelor, salmonelozelor, colibacilozelor, anaerobiozelor la purcei, mamitei gangrenoase la oi, corizei infecioase aviare; n inactivarea vaccinurilor antivirale utilizate contra: rinotraheitei, vulvovaginitei infecioase bovine, parainfluenei oilor, cailor, pseudopestei aviare Acetona (C3H6O) utilizat n inactivarea de vaccinuri antimicrobiene contra: salmonelozei, colibacilozei i pasteurelozei tineretului bovin i porcin, avortului salmonelic la ovine, salmoneloz la nutrii. n afar de acestea, la inactivarea vaccinurilor la noi n ar se mai utilizeaz etilenchiamina (H2NCH2CH2NH2) i saponinele. 3.3.2.2. Sterilizarea cu gaze Aceast metod se folosete pentru produsele termolabile care nu rezist sterilizrilor prin mijloace fizice i este considerat metod chimic de sterilizare17. Aciunea de sterilizare se datoreaza capacitii de alchilare a diferitelor grupe (-OH;-SH; -NH2;-COOH) ale moleculelor celulelor, acizilor nucleici, proteinelor sau enzimelor. Avantaje: eficacitate bun, practicabil la temperaturi sczute, nu atac materialele. Dezavantaje: sterilizarea poate fi limitat datorit reaciilor de alchilare care pot surveni cu substanele medicamentoase Sterilizarea cu gaze se poate aplica: substanelor medicamentoase, pulberilor unor forme i preparate farmaceutice speciale (perfuzii
Bromura de cetrimoniu este un amestec de bromur de tetradeciltrimetilamoniu cu cantiti reduse de bromur de dodeciltrimetilamoniu i bromur de cetrimoniu. 17 Eficacitatea sterilizrii depinde de: - presiunea din incinta de sterilizare, concentraiile pariale utilizate fiind situate ntre limite foarte largi (20-1000 mg); - temperaturile utilizate, care sunt ntre 20-60C, deoarece gazele se aplic pt. materialele termolabile; - umiditatea (fiind favorabil o U.R. ntre 30-40%); - starea de hidratare a microorganismelor (cel mai important factor, deoarece microorganismele uscate se sterilizeaz mult mai dificil); - textura materialului - n general materialele cu textur poroas (vat, tifon, esturi, substane granuloase, etc.) sunt mai uor de sterilizat dect materialele avnd suprafee tari, rugoase (sticl, metal, material plastic); - timpul de expunere este legat de textura materialului i de concentraia gazului; astfel la temperatura de 45C corespondena este urmtoarea: - la o concentraie de 200 mg/l sunt necesare 16 ore - la o concentraie de 450 mg/l sunt necesare 5 ore - la o concentraie de 900 mg/l sunt necesare 3 ore Aparatele de sterilizare sunt dispozitive avnd nchiderea etan, rezistente la presiune, dotate cu sisteme de vid i cu valve care regleaz introducerea gazului (aflat n butelii, sub form lichefiat). Eficiena acestei sterilizri se verific microbiologic (culturi bacteriene introduse n aparatul de sterilizare).
16

90

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

condiionate n pungi sau flacoane din material plastic), materialelor din plastic (seringi), cauciuc, vat, tifon etc. Cei mai folosii ageni de sterilizare cu gaze sunt: - aldehida formic gaz (Methanal, Oxomethan, Oxymethilene), CH2O; - betapropiolactona (2-oxietanona, propanolid), C3H4O2; - oxidul de propilen (Methyloxirane) i, cel mai cunoscut, - oxidul de etilen (Oxirane, Anprolene): C2H4O. Oxidul de etilen poate fi uor lichefiat (punct de fierbere 10,8C). Cu aerul d amestec exploziv (dezavantaj evitat prin utilizarea amestecurilor de oxid de etilen cu bioxid de carbon sau cu freoni, hidrocarburi fluorate). Pe lng avantajele multiple ale acestei sterilizri nu trebuiesc omise: potenialul mare iritant asupra mucoaselor (ocular, respiratorie) i cel carcinogen, ceea ce impune luarea de msuri de protecie serioase.
Tab. 3.10. Prescurtri i rezistene termice a materialelor plastice
(Sursa: Able & Jasco, Romnia, 1997)
Prescurtarea (DIN) E-CTFE ETFE FEP MF PA PC PE PFA PMMA PMP (TPX) PP PS PTFE PVC PVDF SI Denumire Etilen-clor-trifluor-etilen Etilen-tetrafluor-etilen Tetrafluor-etilen-perfluor-propilen Melamin Poliamid (PA6) Policarbonat Polietilen Perfluoralcoxi Polimetilmetacrilat Polimetilpenten Polipropilen Polistiren Politetrafluoretilen (Teflon) Poluclorur de vinil Polifluorur de vinil Cauciuc siliconic Rezisten termic, C limit inf. limit sup. -76 150 (170) -100 150 (180) -200 205 80 (120) -300 80 (140) -1000 135 (140) -40 80 (90) -200 260 -40 85 (90) 0 120 (180) -10 110 (140) -10 70 (80) -200 260 -20 80 -40 105 (150) -50 180 (250)

Tab. 3.11. Rezistena chimic lund n considerare cteva clase principale, la 20C
(Sursa: Able & Jasco, Romnia)
Clas Substane Aldehide Alcooli alifatici Hidrocarburi alifatice Hidrocarburi aromatice Esteri Hidrocarburi halogenate Cetone Subst. puternic oxidante Baze Acizi diluai Acizi concentrai PE PP PMP PFA, FEP, PTFE ECTFE, ETFE PC PA

Foarte bun Bun rezisten, dup 30 de zile de expunere pot apare degradri calitative Mai puin rezistente, n cazul expunerii ndelungate apare dizolvarea, degradarea nu rezist

Tabelul 3.12. Sterizabilitatea materialelor plastice


(Sursa: Able & Jasco, Romnia)
Tipul ABS E-CTFE ETFE FEP PC PE PFA PMP (TPX) PP PS PTFE PVC SI Autoclavabilitate 121C Nu Da Da da da nu da da da nu da nu da Sterilizare cu gaze (oxid de etilen) da da da da da da da da da da da da da Sterilizare cu aer 160C nu da da da nu nu da nu nu nu da nu da Sterilizare chimic (formaldehid) da da da da da da da da da da da da da Sterilizare radioactiv da nu nu nu da da nu nu nu da nu nu nu

91

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.4. Filtrarea Filtrarea este operaia prin care se separ particulele solide n amestec cu un lichid, fornd lichidul s strbat printr-un material poros numit filtru. n general soluiile medicamentoase trebuie s fie limpezi i clare, n acest scop filtrndu-se. n practica farmaceutic prin filtrare se urmrete: obinerea filtratului, nlturndu-se substana solid (ex. ndeprtarea impuritilor mecanice dintr-o soluie extractiv); obinerea substanei solide din amestec (nlturnd filtratul); obinerea att a substanei solide ct i a filtratului18. Mecanismul filtrrii poate fi comparat cu o operaie de genul cernerii, particulele mai mari dect diametrul porilor materialului filtrant fiind reinute. Aceast comparaie nu este ntotdeauna valabil, fiind cazul cnd filtrul reine particule cu un diametru mult mai mic dect acela al porilor si. n aceste cazuri operaia se explic prin fenomenele de adeziune sau adsorbie care pot avea loc. innd cont de aceti factori, n practic, viteza de filtrare se poate mri astfel: se folosesc filtre plisate (care mresc suprafaa filtrant); diferena de presiune se poate realiza prin filtrare n vid sau prin suprapresiune, n acest scop plnia fiind n permanen cu amestecul de filtrat; prin micorarea vscozitii lichidului, dilund sau nclzind amestecul de filtrat. Raza medie a porilor nu se poate modifica, aceasta fiind n funcie de dimensiunea particulelor din suspensie Acest tip de sterilizare se utilizeaz n cazul soluiilor termolabile, aceast metod fcnd parte din tehnica de sterilizare aseptic. Ca atare, soluiilor filtrante pe cale bacterian trebuie s li se adauge ageni antimicrobieni. Metoda nu se poate aplica n cazul soluiilor injectabile uleioase sau al suspensiilor i emulsiilor injectabile. Soluiile injectabile uleioase nu pot fi sterilizate prin aceast metod datorit faptului c mresc permeabilitatea filtrului pentru bacterii. n scopul filtrrii sunt utilizate diferite materiale presate i stratificate. Aceste materiale filtrante vor ndeprta microorganismele, att pe cale mecanic, ct i fizic, prin adsorbie la nivelul porilor. De reinut c: la sterilizarea prin filtrare, dac se depete capacitatea de adsorbie, microorganismele trec prin materialul filtrant fr a fi reinute; prin filtrare bacterian virusurile nu sunt sterilizate, totui unii autori consider c, prin filtrare cantitatea virusurilor este redus, datorit capacitii adsorbante a materialului filtrant. Dup ali autori, nu se pune problema ndeprtrii virusurilor din soluiile injectabile, deoarece medicamentele pot conine virusuri. Dup P. I. Stoian (1974) materialele filtrante se clasific n: 1. Materiale filtrante fibroase: - hrtia de filtru, - vata, - azbestul, - fibrele de sticl, - materialele plastice.
18 viteza sau debitul de filtrare reprezint cantitatea de lichid filtrat ntr-un anumit timp i este influenat de muli factori exprimai prin relaia Hagen-Poisseuille: v/t = K [Sr4 (p-p) / xl] unde:

v - volumul de lichid scurs t - timpul k - constant (/8) r - raza medie a porilor p - presiunea lichidului pe faa n contact cu filtrul p - presiunea lichidului pe faa opus (extern) a filtrului l - grosimea stratului filtrant - randamentul de vscozitate a lichidului S suprafaa de filtrare a membranei

92

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

2. Materiale filtrante poroase: - sticla poroas (sinterizat), - ceramica, - porelanul. 3. Materiale filtrante sub form de esturi: - de bumbac, - mtase natural, - sintetice, - metalice, etc. 4. Materiale filtrante avnd perforaii: - plci din sticl sau metal cu perforaii diferite (rotunde, ovale, ptrate) 5. Materiale filtrante granuloase: - nisip sau precipitate ca atare, - pulbere de sticl, - pulbere de diatomee, - bentonit activat, etc. 6. Membrane filtrante naturale sau sintetice denumite ultrafiltre (dializante). Cele mai uzuale filtre sunt: - hrtia de filtru; - vata; - filtrele de azbest; - filtrele din materiale textile; - filtrele de sticl sinterizat; - filtrele poroase; - filtrele de porelan poros; - ultrafiltrele. Azbestul este silicatul de magneziu natural, care se calcineaz pentru nlturarea materiilor organice cu care ar putea fi amestecat. Azbestul are avantajul c nu este atacat de acizii i bazele concentrate i nici de ctre oxidani. Are, de asemenea, rezisten mare la temperatur i i se poate modifica porozitatea ntre-buinndu-se n straturi. Rezistena mecanic redus se poate mbunti prin presarea filtrelor pe suporturi rezistente (sit, plci). Datorit acestei nsuiri deosebite, azbestul este folosit cu succes i ca material filtrant. Metodele de filtrare pentru care se preteaz cel mai bine acest material sunt cele la presiune sczut i la suprapresiune. Cel mai cunoscut filtru de acest tip este filtrul Seitz (Kreuznach), constituit dintr-un cilindru metalic argintat cu fund maleabil i suport pentru discul filtrant de azbest. Dup gradul de porozitate, plcile filtrante sunt notate: - Seitz EK - pentru microorganisme mai mari (drojdii, ciuperci i sporii lor); - Seitz EKS, EKS I, EKS II - pentru germeni patogeni din ce n ce mai mici, diametrul porilor fiind cuprins de la 0,2-0,9 m. Avantajul principal al acestui tip de filtru este posibilitatea nlocuirii discurilor filtrante dup ntrebuinare. Filtrarea se poate face la presiune pozitiv cu ajutorul bioxidului de carbon sau al azotului sub presiune (tipul Mantenfel) sau la presiune negativ, cu ajutorul unei pompe de ap (tipul Uhlenhut-Mantenfel). Filtrarea la presiune negativ este mai avantajoas deoarece se evit spumificarea soluiilor care conin conservani de natur tensioactiv. Fibrele de azbest conin unele impuriti care ar putea determina incompatibiliti cu materialele filtrate. Astfel, din cauza impuritilor, lichidul care trece prin filtru poate fi alcalinizat (datorit carbonailor de magneziu); dac se filtreaz ap (cu pH = 6,3) printr-o plac filtrant de azbest primele poriuni vor avea pH-ul = 7,6, poriunile strnse dup 50 ml avnd pH-ul = 9,3 (P.I. Stoian, 1974).
93

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Tot prin azbest pot trece, i urme de fier, ca impuriti, care pot produce incompatibiliti cu substanele posesoare de funcii fenolice. Pentru controlul prezenei fierului se recomand trecerea prin filtrul Seitz a unei soluii de acid salicilic 1. Dac soluia trece incolor, ionii ferici sunt abseni (este preferabil ca aceste filtre s fie splate cu acid clorhidric diluat 1% i apoi cu mult ap). Unii autori semnaleaz faptul c, filtrul Seitz poate absorbi unele principii active, rezultnd soluii subdozate (datorit alcalinitii azbestului i deci modificrii pH-ului), ceea ce poate duce la precipitarea unor substane (srurile de alcaloizi). Filtrele din materiale textile i metalice Filtrele clasice sunt confecionate din: pnz de bumbac, in, ln, fire de pr de cal, cmil, fibre textile sau fibre metalice. Acestea se utilizeaz mai ales pentru filtrarea cantitilor mari de lichid, a lichidelor vscoase sau a celor care conin substane mucilaginoase. Aceste filtre au rezisten bun la traciune i la aciunea substanelor chimice. Avnd porozitatea destul de mare, sunt utilizate n principal ca suport pentru suspensiile aflate n lichid, care prin depunere i micoreaz, porii acestuia devenind astfel un al doilea strat filtrant. Dac lichidul filtrat conine substane solide n cantiti mici, se pot aduga materiale filtrante ajuttoare: past de hrtie de filtru, fibre de bumbac sau azbest, care s poat astupa parial estura. Aceste materiale sunt uor de regenerat, prin simpla splare. n ultima vreme se utilizeaz tot mai frecvent fibrele sintetice, care sunt uor de obinut, n cele mai variate grosimi, acestea au mare rezisten mecanic i chimic i nu cedeaz scame: fibrele de nylon sunt rezistente la hidrocarburi halogenate, aldehide, cetone, sulfuri de carbon, benzen, nefiind indicate pentru acizii minerali i substanele oxidante; fibrele vinilice sunt inerte la aciunea acizilor, srurilor i uleiurilor minerale, fiind recomandate pentru filtrarea alcoolilor i a hidrocarburilor aromatice. Se folosesc la temperaturi relativ sczute (maxim 60C) i sunt atacate de substanele oxidante i soluiile concentrate de baze; fibrele poliamidice sunt rezistente att n stare uscat ct i umed, au inerie chimic putnd constitui medii filtrante bune pentru baze, chiar la temperaturi ridicate (100C) i de asemenea pentru acizii diluai; fibrele din terilen, dacron sau lapsan au rezisten apreciabil la cldur, precum i la aciunea oxidanilor i acizilor; filtrele din fire metalice confecionate din site de oel inoxidabil, cupru sau aluminiu. Cel mai adesea sunt folosite n industrie pentru separarea particulelor mari sau ca suport pentru esturile filtrante nemetalice. De asemenea, sunt recomandate pentru filtrarea la temperaturi ridicate, n cazul lichidelor corozive. Filtrele din sticl sinterizat Sunt plnii de sticl de diferite forme, prevzute cu o plac poroas i o tij de scurgere (fig. 3.28.). Partea poroas se obine din pulberea de sticl presat la cald, porozitatea fiind stabilit de granulaia sticlei (ntre 1-15 m). Cele mai cunoscute filtre sunt tipurile: G5, G4, G3, G, M i F sau Jena, Scott etc. Activitatea filtrant a filtrelor este dependent de: dimensiunile porilor, sarcina electric, absorbie, cantitatea de substan din suspensie, temperatur i presiune.

Fig. 3.28. Filtre cu plac de sticl poroas.

94

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Filtrele din sticl sinterizat trebuie splate prima dat cu acid clorhidric fierbinte, apoi cu ap fierbinte. Hrtia de filtru (charta bibula) Este celuloz pur, presat, nencleiat, preparat din deeuri textile. Hrtia de filtru utilizat n farmaceutic trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie perfect alb; s nu cedeze apei distilate substane solubile; s nu cedeze acizilor diluai metale alcalino-pmntoase; s nu coloreze soluiile de acid salicilic (fierul); s nu cedeze soluiilor alcaline substane care precipit la acidulare (grsimi); s fie rezistent. Hrtia uzual de filtru are pori ntre 3,5-7,0 m, iar cea analitic ntre 1,0-1,5 m. Hrtia de filtru pentru a fi utilizat se va plisa . Este celuloz obinut prin degresarea i albirea perilor de diferite specii de Gossypium, care trebuie s ndeplineasc condiiile cerute de farmacopeea n vigoare. Filtrarea prin vat este expeditiv, rapid, dar reine cantiti mari de lichid, motiv pentru care nu se indic la filtrarea unor cantiti mici de lichid). Uneori se folosete filtrarea concomitent prin vat i tifon, aezndu-se un strat de vat ntre dou buci de tifon. Dup ntrebuinare filtrele se sterilizeaz prin trecerea unui curent de aer fierbinte cu vapori fierbini, timp de 30 de minute, n sensul invers filtrrii. Porii astupai ai filtrului se pot spla cu acid sulfuric (5-10 ml) n care s-a dizolvat azotat de potasiu 1% la 80C (se menine n contact 10 -12 ore) i apoi se cltete pn la absena ionilor sulfat. Filtrele poroase De obicei sunt confecionate din: - ceramic, - cauciuc microporos, - sticl poroas, - metale spongioase, - pmnt de diatomee. Acestea au form de discuri, plci, tuburi, lumnri sau bujii. Dintre acestea, plcile de sticl poroas sunt cele mai uzuale. Plcile din sticl poroas au granulaie cunoscut, fiind lipite prin presare la cald. Aceste plci sunt fixate n interiorul unor paturi de sticl, de diferite forme. Porozitatea este indicat prin numere, iar diferitele caliti de sticl rezistent la variaii de temperatur, ageni chimici sunt notate cu litere. Pentru laboratoarele de farmaceutic cea mai indicat este calitatea G. Proprietile corespunztoare diferitelor filtre sunt redate n tabelul 3.13.
Tab. 3.13. Porozitatea corespunztoare filtrelor cu plac
(Sursa: P.I. Stoian, 1974) Numrul filtrului 0 1 2 3 4 5 Porozitatea (m) 230 90-150 40-90 15-30 5-9 1,0-1,5 Indicaia Granule mari Granule mici Precipitate cristaline Precipitate cristaline fine Precipitate cristaline foarte fine Filtrarea bacteriilor

Plcile cu pori foarte fini (ex. 5) filtreaz foarte ncet. Pentru a se mri viteza de filtrare se folosesc plcile stratificate, filtrele din aceast categorie fiind recomandate pentru filtrarea soluiilor injectabile. n acest grup intr i filtrele de pmnt silicios, cunoscute i sub numele de bujii filtrante Berkenfeld sau Mandler. Acestea au forma unor eprubete prevzute cu o garnitur metalic i cu un tub de evacuare.

95

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Filtrele din pmnt silicios sunt marcate dup presiunea necesar pentru a fora aerul s treac prin bujia cufundat n ap (care suport 0,6 atmosfere), fr s lase aerul s treac. Acestea sunt ndeajuns de fine pentru a opri microorganismele. Aceste filtre au trei poroziti, marcate astfel (tab 3.14)
Tab. 3.14. Porozitile n funcie de mrimea porilor
Mrimea porilor (m) 5-7 3-4 8-12 Filtru Berkenfeld N (porozitate normal) W (porozitate mic) V (porozitate mare) Filtru Madler Regular Fine Preliminar

Pentru curire se va trece ap sub presiune n sensul invers filtrrii (cu atenie, pentru a nu deteriora filtrul) i se freac cu peria. Operaia se poate face prin fierbere n soluii de carbonat de sodiu 2% i apoi se va clti cu mult ap. Un dezavantaj al filtrelor Berkenfeld sau Mandler este posibilitatea existenei unor fisuri, ceea ce poate duce la nesigurana sterilitii soluiilor filtrate. Filtrele din porelan poros (bujiile) Cele mai cunoscute sunt filtrele: - Selas, - bujiile Pasteur-Chamberland, - Doulton, - Hanza, - Bchner, - Filtras etc. (fig. 3.29.).

Fig. 3.29. Plnie tip Bchner.

Filtrele Selas La acestea garnitura metalic este detaabil (avantaj fa de bujiile Berkenfeld) i sunt mprite n opt dimensiuni i apte poroziti diferite. Pentru filtrarea bacterian intereseaz dimensiunile filtrelor prevzute n tab. 3.15.
Tab. 3.15. Corelaia dintre porozitate/raza porilor
Gradul 0,15 0,20 0,30 Raza porilor (m) 1,40 0,85 0,60

Aceste bujii se pot cura cu o perie aspr, cltire, splare invers cu ap, soluii acide, alcaline sau cu soluii cu detergent. Ele pot fi sterilizate prin autoclavare sau calcinare (la 1200C n cuptorul electric). Bujiile Pasteur-Chamberland Acestea sunt marcate n funcie de gradul de porozitate, de la L1 la L9 (L5 fiind cea mai potrivit soluiilor injectabile). Ultrafiltrele (membranele dializante) Acestea sunt constituite din diverse membrane (colodiu, pergament) i servesc filtrrii speciale. Industria produce astfel de membrane cu diametrul standard al porilor (0,1-100 m), sub diferite denumiri: cella - filter, membran - filter, ultrafein - filter. Pe lng o serie de avantaje, sterilizarea prin filtrare prezint i o serie de dezavantaje: unele substane medicamentoase, ca de exemplu alcaloizii, glicozizii, hormonii, unele vitamine, etc. sunt adsorbite la suprafaa filtrului;
96

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

chiar i n cazul cnd diametrul porilor este foarte mic, unele microorganisme pot trece dup un timp n filtrate (sub aciunea presiunii sau a vidului), ceea ce limiteaz utilizarea (doar pentru cantiti mici de lichid); filtrele din material poros rein substanele n suspensie dar le pot ceda cnd se vor filtra cantiti mai mari de lichid; dup ce se filtreaz, filtrele trebuie splate i sterilizate; materialul filtrant este scump, sterilizarea cu ajutorul filtrrii necesit aparatur i instalaii speciale (echipament de realizare a vidului sau a presiunii); dificultatea curirii i nesigurana sterilitii; modificarea pH-ului sau a concentraiei soluiei filtrate; Deoarece filtrarea bacterian este totui n unele cazuri indispensabil, se va alege pentru aceast operaie un filtru care prezint minimum de dezavantaje. Cele mai recomandabile sunt filtrele cu plac sinterizat (tipul G5) care prezint urmtoarele avantaje: nu influeneaz soluia filtrat; prin adsorbie rein cantiti neglijabile de principii active; nu rein prin mbibare soluie; nu las scame. Metode de filtrare n anumite cazuri, filtrarea are loc la presiunea atmosferic obinuit, care apas egal pe ambele fee ale filtrului. Deci lichidul va strbate filtrul prin propria sa presiune, proporional cu nlimea coloanei de lichid de filtrare. Pentru a mri viteza de filtrare, mai ales n situaiile cnd lichidul trebuie s strbat un filtru cu pori mici sau un strat gros de substan solid, pentru a se obine o scurgere complet se va recurge la filtrarea sub vid sau sub presiune redus. n cazul acestei filtrri, diferena de presiune care apas asupra lichidului poate fi de cel mult o atmosfer. n unele cazuri aceast presiune este insuficient i lichidul de filtru va fi supus presiunii cu ajutorul unei pompe care va exercita o presiune de 2-3 atm. (chiar zeci). n aceast categorie se cunosc trei metode de filtrare: sub presiune hidrostatic; sub presiune redus; prin suprapresiune. Filtrarea sub presiune hidrostatic Pentru aceste filtrri materialul filtrant este: hrtia de filtru, vata sau materialele textile. Pentru a grbi filtrarea se poate recurge la plnii cu anuri drepte sau spiralate sau la dispozitive simple de alimentare a plniei. Pentru a grbi filtrarea unor lichide vscoase se va recurge la filtrarea la cald. n acest scop se poate recurge la plniile cu perei dubli. Se cunosc i alte metode de filtrare la cald: nclzirea cu vapori de ap, cu ajutorul curentului electric n sistem amot, n lipsa lor filtrarea la cald putndu-se realiza cu ajutorul unei plnii simple, amplasat mpreun cu recipientul ntr-o etuv nclzit. Filtrarea sub presiune redus Variaia de presiune dintre cele dou fee ale filtrului se poate mri, dac sub filtru se va obine o atmosfer rarefiat (cu ajutorul pompei de vid sau a trompei de ap). n acelai timp, pe suprafaa filtrului presiunea atmosferic apas cu aproximativ 1 kgf/cm2. Astfel, prin mrirea diferenei de presiune, lichidul va fi forat s strbat filtrul cu vitez mai mare, dect n cazul filtrrii sub presiune hidrostatic. n cazul lichidelor calde se va evita filtrarea sub vid avansat, deoarece se poate produce pierderea solventului prin fierbere. Cele mai uzuale filtre folosite n laboratoarele de farmaceutic sunt plniile Bchner. Acestea sunt construite din sticl, porelan sau metal, avnd form cilindric i fund perforat, cu orificiile dispuse excentric19.
19

Plnia se aeaz etan (prin intermediul unui dop de cauciuc perforat) la un vas de vid: pe fundul perforat se aeaz una sau mai multe rondele de hrtie de filtru umezite, apoi se va face legtura cu pompa de vid sau cu trompa de ap; se apas puin plnia (pn cnd n interior se rarefiaz aerul); se aduce lichidul de filtrat pe plnie.

97

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Se cunosc i plniile Bchner cu plac perforat detaabil. Acestea prezint avantajul de a putea fi curate cu uurin. Pentru soluiile injectabile se mai utilizeaz pentru filtrri rapide, plniile cu plci de sticl poroas de tipul Jena G. n cazurile cnd substana solid este n cantitate neglijabil se poate aplica cu succes filtrarea invers (fig. 3.30.).

Fig. 3.30. Modele de pipe filtrante

n acest scop plnia de filtrare (la gura creia este fixat materialul filtrant, de obicei poros) se va introduce n lichidul de filtrat cu gura n jos i se va pune n legtur printr-un tub de cauciuc cu vasul colector, n care se produce vid. Dispozitivele sub form de plnie prevzute la baz cu o plac de sticl poart denumirea de pipe filtrante. Filtrarea prin suprapresiune Uneori presiunea este insuficient pentru a putea filtra (n special n cazul filtrelor cu porozitate mic), fiind necesar un debit mai mare de filtrare. n aceste situaii se poate recurge la dispozitive cu ajutorul crora la suprafaa lichidului se exercit o presiune de cteva atmosfere. Aceasta se realizeaz comprimnd aer cu ajutorul unui compresor (de exemplu, punnd recipientul n legtur cu o butelie de bioxid de carbon). n scopul acestei filtrri, cele mai utilizate sunt filtrul Seitz i bujiile filtrante (amintite deja) (fig. 3.31.).

Fig. 3.31. Filtre Seitz.

Filtrarea industrial Se bazeaz pe aceleai principii i metode de filtrare ca la filtrrile de la-borator, cele mai cunoscute fiind: - capsulele filtrante industriale (o transpunere n mare a filtrelor Bchner); - filtrele pres (cu ram sau cu cauciuc); - filtrele centrifugale (sau centrifugele de aruncare) (fig. 3.32.).

Fig. 3.32. Operaiunea de filtrare centrifugal.

98

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.5. CENTRIFUGAREA Este operaia care are loc datorit aciunii forei centrifuge asupra extremitilor sau pe pereii recipienilor supui rotaiei, realizndu-se astfel sedimentarea. Este o operaie folosit la separarea fazelor lichide de cele solide, cel mai adesea fiind utilizat la separarea precipitatelor aflate n suspensie n lichide. Randamentul este n funcie de densitatea diferit dintre dou sau mai multe faze, exprimndu-se prin legea lui Stokes. Separaia particulelor componente dintr-o suspensie prin centrifugare este n realitate o sedimentare forat, prin nsumarea forei centrifuge la fora gravitaiei. Centrifugele se pot clasifica, n funcie de separarea fazelor, n: centrifug de decantare; centrifug de separare - acestea separ n interiorul soluiilor particulele n suspensie n funcie de mrimea i greutatea lor specific; centrifug de filtrare - care separ lichidul de particulele solide prin intermediul unor materiale filtrante; centrifug verticale (turbocentrifugile) - separ lichidele cu densiti diferite; centrifug ultracentrifuge -pot atinge turaii foarte mari (60.000 rot /min.) i sunt folosite pentru separarea dispersiilor coloidale; Dup modul de funcionare: cu funcionare discontinu necesit oprirea i descrcarea tobei cnd s-a umplut cu sediment (fig. 3.33.);

Fig. 3.33. Centrifug mijlocie TS1.

cu funcionare continu operaiunile de mai sus se execut mecanic fr a fi necesar oprirea centrifugei (fig. 3.34.);

Fig. 3.34. Ultracentrifuga UP65.

La ncrcarea n centrifug (a fiolelor, flacoanelor, eprubetelor) se va ine cont c: aceasta se face aeznd fiolele opus, dou cte dou, pentru a echilibra aparatul; punerea n micare se face treptat, evitndu-se acceleraiile prea mari de la nceput: dup scurgerea timpului de centrifugare, oprirea se va face n funcie de natura sedimentului (avndu-se n vedere diferena de densitate dintre faze).
99

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.6. Evaporarea Evaporarea este trecerea unui corp din stare lichid n stare de vapori, fenomenul avnd loc numai la suprafaa lichidului, spre deosebire de fierbere unde trecerea n starea de vapori de face n toat masa lichidului. Aceast operaiune este necesar pentru recuperarea unui reziduu rezultat dintr-o operaie farmaceutic, separnd astfel un lichid (de obicei solvent) de un solid. Evaporarea se aplic i n cadrul operaia de concentrare a soluiilor. Factorii cei mai importani care pot influena n mod direct evaporarea sunt: temperatura; suprafaa de evaporare; presiunea; agitarea lichidului; gradul de saturare al atmosferei cu vapori rezultai din evaporare. Cantitatea de vapori care se poate acumula ntr-un spaiu (cunoscut ca i volum) depinde de: temperatura i presiunea la care se menine lichidul de evaporat. Viteza de evaporare a unei soluii apoase n aer liber este influenat de cantitatea de vapori de ap prezeni n aer (cnd umiditatea este aproape de punctul de saturare evaporarea este mult ncetinit). n funcie de tipul evaporrii, aceasta se poate clasifica n: evaporare spontan folosit cnd lichidul este volatil. Pentru acest scop se folosesc vase cu deschidere larg (capsule de porelan, sticle de ceas) n care se aduce lichidul i se las n contact cu aerul. Aceast metod se recomand mai ales n cazul cnd lichidul de evaporat este n cantiti mici i se va avea n vedere concentrarea soluiei sau ndeprtarea complet a vehiculului. evaporarea cu ajutorul cldurii - se folosete cnd se urmrete evaporarea unei cantiti mai mari de lichid. Mrirea temperaturii accelereaz evaporarea. Evaporarea cea mai simpl se poate face la nclzirea pe baia de ap (cnd temperatura este apropiat de 100C). Temperaturi ridicate se pot obine prin utilizarea bilor cu soluii saline sau uleioase. Acest tip de evaporare se face uzual n ntreprinderile de medicamente n cazane cu manta, nclzite cu vapori de ap. evaporarea cu ajutorul vidului - odat cu scderea presiunii atmosferice, viteza de evaporare crete. Acest tip de evaporare este procedeul cel mai raional care permite lucrul la temperatura ambientului sau la 40-50C. Metoda este utilizat mai ales n cazul produselor termolabile (obinerea extractelor vegetale, opoterapice etc.).

100

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.7. Distilarea Este operaia prin care un lichid este supus nclzirii i transformat n vapori, care sunt din nou condensai n stare lichid, operaie cu rol de nlturare a microorganismelor i impuritilor. Distilarea se folosete ca procedeu pentru obinerea sau purificarea unor lichide care pot fi nclzite la fierbere fr s se descompun sau la separarea unui lichid de alte lichide sau de substanele dizolvate n el. Purificarea unui lichid prin distilare poart numele de rectificare. Uneori noiunea se utilizeaz strict pentru purificrile care se fac pe coloana de distilare. Distilarea, ca procedeu este simpl, cnd are loc la presiunea obinuit. Un al doilea procedeu este denumit antrenarea cu vapori de ap i este aplicat cel mai adesea la prepararea apelor aromatice. Distilarea simpl, are loc la presiune normal, fiind necesar o surs de nclzire. Vaporii produi sunt captai i condensai ntr-un recipient, lichidul obinut colectndu-se ntr-un vas de colectare. Cel mai simplu distilator este alambicul construit din tabl de aluminiu, alam, cupru sau oel inoxidabil, compus dintr-un cazan de fierbere, fierbtor sau evaporator, un capac i un condensator prelungit cu un refrigerent introdus ntr-un vas prin care circul ap rece. Antrenarea cu vapori de ap. Procedeul servete la purificrile unor substane solide sau lichide al cror punct de fierbere este mai mare de 100C. Distilarea cu vapori de ap se aplic n cazul substanelor insolubile n ap sau pentru lichidele nemiscibile cu apa. Aceast metod poate consta din distilarea unui amestec al produsului cu ap sau, prin introducerea vaporilor de ap produi de un generator ntr-un amestec nclzit de ap i produsul respectiv. Operaiunea se poate executa cu ajutorul unui dispozitiv compus din: generator de vapori prevzut cu tub de siguran; un balon cu fund rotund fixat nclinat, prevzut cu un dop i dou tuburi de sticl care fac legtura, unul cu generatorul de vapori i unul cu refrigerentul. Vaporii ptrund n balon, traverseaz masa de produs vegetal i se ncarc cu produii volatili pe care i antreneaz. Vaporii trec prin refrigerent, se condenseaz, iar lichidul se culege ntr-un vas.

101

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.8. Uscarea Este operaiunea prin care se elimin umiditatea din diferite substane sau a apei lor de cristalizare, n scopul de a asigura o mai bun conservare sau pt. a uura prelucrarea ulterioar. n anumite situaii, apa exist n substan datorit unor legturi de natur fizico-chimic (apa de cristalizare), iar n acest caz procedeul poart numele de deshidratare. Indiferent de natura lor, majoritatea substanelor vor fi pulverizate mai bine dac sunt uscate. Cel mai simplu procedeu de uscare este expunerea la aer liber. Pentru aceasta substanele se ntind n strat subire pe coli de hrtie sau pe plci de sticl ntr-un spaiu ferit de umiditate. Pentru a grbi procesul de uscare, substana se amestec periodic, ncperea ventilndu-se. n cazul cnd se dorete o uscare mai avansat, substana se va nclzi n continuare pe baia de abur sau la etuv. n tehnica farmaceutic procesul de uscare se aplic n cazul formelor: gazoase, lichide i la solide. 3.8.1. Uscarea gazelor Nu este frecvent n farmaceutic, n acest scop se folosesc tuburi n form de V umplute cu substane avide de ap (clorur de calciu, hidroxid de potasiu, oxid de calciu sau acid sulfuric concentrat). Se are n vedere evitarea interaciunilor. Acest tip de operaie de face n instalaii sistem nchis speciale. 3.8.2. Uscarea lichidelor Are loc n dou situaii: prin uscarea simpl a unui lichid cu un anumit coninut de ap (evaporarea apei din glicerin sau n cazul lichidelor volatile prin deshidratare, de exemplu eterul, din care se scoate apa cu sulfat de sodiu anhidru); prin uscarea lichidelor care conin n soluie substane fixe, care se poate realiza prin mai multe procedee, cele mai moderne fiind atomizarea i liofilizarea. 3.8.2.1. Atomizarea (nebulizarea) Este una din modalitile cele mai uzuale pentru uscarea substanelor sau a preparatelor cu potenial de alterare mare (ex. unele soluii extractive sensibile care nu pot fi uscate cu sisteme comune fr a suferi modificri mai mult sau mai puin profunde). Sistemul se bazeaz pe dispersarea lichidului sub form de picturi mici (pentru mrirea suprafeei de contact) i o uscare foarte rapid (1-2 secunde) cu ajutorul unui curent de aer cald. Nebulizarea se poate obine: cu ajutorul unui disc rotativ de mare vitez (5000-20.000 tur./min.) obinndu-se nori fini de lichid; cu un injector prin care trece lichidul la presiuni mari (30-200 atm.). Aerul nclzit n ambele cazuri este la 150C, dup care se rcete la 50C, vaporii de ap fiind evacuai. ntr-un timp foarte scurt, particulele se vor transforma ntr-o pulbere foarte fin uscat care se va depune pe partea decliv a vaselor de nebulizare. Pulberea obinut poate fi antrenat de curentul de aer dar va fi reinut de un filtru. Evacuarea pulberii finite este efectuat printr-un sistem special de benzi transportoare i perii. Instalaiile moderne de atomizare cuprind: dispozitivul de nebulizare (cu disc rotativ sau cu injector); camera de uscare; nclzitor de aer; sistem de transport al produsului uscat; ciclon; recipient colector; sistem de filtrare a aerului aspirat. Procedeul de uscare prin atomizare se folosete n industria farmaceutic pentru producerea de extracte uscate, opoterapice, enzime, aminoacizi, amidon, lactoz etc. Se mai cunoate un procedeu mai economic de uscare a lichidelor indicat doar n cazul substanelor medicamentoase care nu-i modific calitile sub influena temperaturii ridicate.
102

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Procedeul se bazeaz pe uscarea lichidelor prin folosirea unor cilindri nclzii.Lichidul va fi dispersat pe suprafaa cilindrilor i se va transforma ntr-o pulbere foarte fin. 3.8.2.2. Liofilizarea Acest procedeu const n evaporarea direct a umiditii, care se solidific prin rcire, fr ca produsul s treac prin faza lichid. Mai nti materialul de uscat este supus congelrii, dup care se produce un vid naintat (de 0,02-2 mm col. Hg). Prin iradiere (de la o serie de suprafee nclzite la 40-60C) se transmite cldura necesar sublimrii. n timpul necesar uscrii, temperatura materialului va fi meninut constant cu ajutorul vidului. Avantajul acestei metode este temperatura sczut, datorit acestui fapt avnd loc urmtoarele: reducerea la maximum a activitii enzimelor i a microorganismelor, influena oxigenului asupra produselor, solvenii volatili se pot recupera cu pierderi minime, realizarea unei deshidratri eficiente i produsul finit i menine caracteristicile (prin adaos de ap ajungndu-se din nou la starea iniial). Liofilizarea este un procedeu care necesit instalaii i aparatur modern, fiind aplicat la uscarea de preparate biologice: soluii extractive, plasm, antibiotice etc. 3.8.3. Uscarea solidelor Materiile prime utilizate n fabricarea medicamentelor conin un anumit grad de umiditate. Aceast umiditate se poate afla sub dou forme: ap de suprafa, apa este reinut superficial ntr-o substan medicamentoas; umiditate higroscopic, cnd umiditatea se afl sub form de ap de constituie. Uscarea solidelor20 are drept scop: conservarea substanelor farmaceutice, cunoscndu-se c produsele de natur vegetal i animal sunt mult mai rapid inactivate i expuse mai uor invaziei cu microorganisme dac conin ap; reducerea greutii i volumului, facilitatea manipulrii, transportului i depozitrii; favorizarea pulverizrii, materialele prin uscare i pierd elasticitatea i sunt mai uor de sfrmat, uscarea precednd adesea operaia de pulverizare. 3.8.3.1. Uscarea la aer Se face prin simpla expunere la aer atmosferic a unor substane, materiale care i pierd uor umiditatea i nu sunt sensibile la aciunea agenilor atmosferici i nu sunt influenate de aer. Uscarea se face la soare, la umbr sau n spaii nchise, materialul fiind ntins n strat subire, care se poate vntura pentru a grbi procesul de uscare.

Viteza de uscare depinde de o serie de factori, dintre care cei mai importani sunt: suprafaa de evaporare a substanei sau a materialului, starea de granulaie a substanei sau materialului, diferena dintre tensiunea de vapori a aerului i cea de la suprafaa substanei sau a materialului, viteza aerului i presiunea, timpul de uscare, rezultnd relaia: Tu = [G(u1-u2)/A x U x S] unde:
G - cantitatea de substan sau material care rezult dup uscare A - coeficientul de uscare U - viteza de uscare, n kg/m2/or S - suprafaa de uscare, n m2 u1, u2 - umiditatea iniial, respectiv umiditatea final a materialului, n kg raportat la 1 kg substan uscat.

20

Un alt factor care influeneaz viteza de uscare este temperatura, viteza crescnd proporional cu diferena ntre temperatura mediului ambiant i temperatura materialului de uscat. e asemenea, agitarea materialului poate facilita uscarea mai rapid. Mrimea particulelor care determin suprafaa materialului este un alt factor care se poate lua n consideare. Deoarece umiditatea intern ajunge la suprafaa materialului prin difuziune, este mult mai convenabil granulaia mic. n procesul uscrii, viteza procesului este la nceput mare dup care descrete pe msura uscrii materiaului. n prima parte a timpului de uscare materialul pierde circa 85-90% din umiditate, restul fiind cedat n a doua jumtate a perioadei de uscare. Punctul de trecere ntre aceste dou perioade poart denumirea de umiditate critic. n general, umiditatea se ndeprteaz parial, deoare-e dac prin uscare s-ar elimina total apa, unele substane prin contact cu aerul atmosferic ar putea avea tendina de a rectiga apa (exemplu: produsele vegetale se usuc la un coninut de 10% umiditate, amidonul pn la 15%).

103

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Uscarea la soare se aplic rdcinilor, rizomilor i cojilor. Uscarea n spaii nchise cu circulaie a aerului (ventilaie) se aplic produselor vegetale mai sensibile (frunze, flori, tulpini erbacee). 3.8.3.2. Exicatoarele Sunt recipiente, de obicei din sticl sau materiale plastice cu perei groi care sunt acoperite etan cu un capac, care sunt utilizate pentru uscarea unor substane. Unele exicatoare au partea inferioar dotat cu un compartiment peste care se gsete o plac din porelan, care constituie un suport pentru vasele care conin materialul pentru uscat (fig. 3.35.). n compartimentul inferior se introduc substanele higroscopice, avide de umiditate, care fixeaz umiditatea: - clorur de calciu calcinat (CaCl2); - oxid de calciu (CaO); - acid sulfuric concentrat (H2SO4); - silicagel21 anhidru, - acid silicic polimerizat (H2SiO3), amorf, parial deshidratat (care la 20C absoarbe pn la 30% din masa sa).

Fig. 3.35. Exicator simplu i pentru vid (model Boro 3.3.)

Exicatoarele mai moderne, pentru a grbi uscarea, pot lucra i sub vid. n aceast situaie, capacul exicatorului este prevzut cu un robinet cu care se face legtura la sursa de vid. Cnd vidul se produce cu pompa de ap, ntre aceasta i exicator se mai monteaz un vas de siguran. Exicatoarele servesc la deshidratarea substanelor n cantiti mici, n farmacii i laboratoare. Acestea se folosesc i pentru pstrarea unor produse higroscopice (ex. extracte moi sau uscate). 3.8.3.3. Uscarea cu ajutorul cldurii Agenii de uscare folosii sunt aerul cald i gazele de ardere care circul deasupra i se ncarc cu vapori de ap evacuai prin ventilaie. Alegerea metodei de uscare se face innd cont de: umiditatea materialului (iniial i final), structur, modul de fixare a apei (superficial sau de constituie). Aparatura de uscare poate funciona la presiune normal sau la presiune redus. Etuvele au fost prezentate la metodele fizice de sterilizare prin cldur uscat, vom insista doar asupra aspectelor legate de uscare. Etuvele sunt prevzute cu polie pe care se aeaz materialul destinat uscrii. Aerul nclzit ptrunde n partea superioar i traverseaz materialul, se ncarc cu vapori de ap i apoi este evacuat.

Se cunosc mai multe tipuri de silicagel (G; H; GF254; HF254) cu dimensiunea particulelor ntre 10-40 m, dar care sunt folosite la cromatografia pe un strat subire (254 nm, n general cu 1,5% indicator fluorescent). Acesta mai poart denumirea de Kieselgel

21

104

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Etuvele de uscare cu vid. n aceste etuve se poate realiza un vid cu ajutorul pompelor. Temperatura se va urmri prin vizorul fixat pe u, urmrind un termometru introdus n material. Dulapurile usctor. Acestea funcioneaz asemntor etuvelor, cu diferena c aerul cald parcurge un traseu deasupra materialului. Materialul uscat este aezat pe tvi sau pe site n mai multe etape. Uscarea n industria farmaceutic se face n instalaii cu funcionare continu sau periodic. n usctoare, aerul este parial recirculat, fiind din nou introdus n usctor, dup trecerea peste o baterie usctoare. 3.8.3.4. Uscarea cu radiaii I.R. Radiaiile infraroii acioneaz prin energia caloric degajat, nclzirea materialului depinznd de: intensitatea sursei, culoarea i capacitatea de absorbie a produsului, porozitatea produsului. Prin evaporarea umiditii, materialul se va rci la suprafa i temperatura va crete n interior, favoriznd difuziunea umiditii i o evaporare rapid. Stratul de uscat are o grosime de 10-20 mm (n funcie de porozitate), durata de uscare fiind mai scurt comparativ cu alte metode. Usctoarele cu radiaii I.R. sunt constituite din: lmpi aezate n partea superioar a boxei de uscare i o band rulant pe care circul cu vitez mic materialul de sterilizat (fig. 3.36.).

Fig. 3.36. Baterie de uscare industrial.

Acest tip de uscare este tot mai utilizat pentru uscarea produselor vegetale, a pulberilor, granulelor etc.

105

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.9. Mcinarea i pulverizarea 3.9.1. Mcinarea (mrunirea) Este operaiunea care are ca scop reducerea dimensiunilor unor fragmente sau poriuni solide de la ordinul centimetrilor la un milimetru. Aceast operaiune este premergtoare operaiunii de pulverizare. Mcinarea i pulverizarea constau din procese de natur fizic n care materialele solide, sub form de buci, sunt supuse: frecrii, lovirii, izbirii, pentru a atinge particule mai mici. n funcie de mrimea particulelor obinute operaia se numete sfrmare sau mrunire (cnd se obin fragmente) i mcinare sau pulverizare22 (cnd se obin particule de diferite dimensiuni). ntre aceste dou operaiuni nu se poate face o delimitare foarte strict, dar n general se ia n considerare diametrul particulelor de 1mm. O clasificare mai exact se poate face cu ajutorul sitelor. Mrunirea i pulverizarea necesit un consum important de energie mecanic, care depind de natura materialului, gradul de mrunire dorit i de utilaje. Mrunirea se poate realiza prin diferite metode, n funcie de proprietile fizice ale materialelor (umiditate, densitate, elasticitate), n aa fel nct mrunirea s se fac pn la dimensiunea necesar i particulele s aib dimensiuni ct mai uniforme n mod obinuit se folosete tierea, aplicat drogurilor (rdcini, frunze, scoar, coji etc.), executat n farmacie cu cuitul sau cu foarfecele, iar n industrie cu ajutorul unor dispozitive prevzute cu sisteme de tiere, presare i mcinare. Dispozitivele prevzute cu cuite taie drogul n formaiuni relativ regulate (cubice tulpinile sau rdcinile; sau ptrate - frunzele). Drogurile astfel pregtite pot fi folosite ca atare. Mrunirea substanelor de natur chimic se poate executa n farmacie cu ciocanul sau pistilul n mojare sau prin concasare i mcinare, n industrie. n fabricile de medicamente, mcinarea i pulverizarea se poate executa cu diferite tipuri de mori i concasoare, care execut mrunirea i pulverizarea substanelor medicamentoase prin frecarea i lovirea materialului. Cele mai cunoscute tipuri folosite n industria medicamentelor sunt: - morile cu pietre; - morile cu discuri; - morile cu valuri; - morile centrifugale; - morile cu jet; - concasoarele; - colergangul. 3.9.1.1. Morile cu pietre Sunt constituite din doi cilindri de piatr (netezi, striai, canelai), suprapui orizontal. Cilindrul superior este fix avnd o deschidere n partea central (pe unde se introduce materialul), iar partea inferioar mobil, se rotete n jurul axului vertical.
22

Procesele de mcinare i pulverizare pot avea eficacitate mare datorit forfecrii care apare ntr-un mediu de dispersie fluid sau gazos (mcinare umed sau n cureni de aer). Gradul de mrunire sau gradul de pulverizare se poate exprima cu relaia: n = D/d unde:

n - raportul dintre diametrul bucilor D - diametrul bucilor nainte de mrunire sau pulverizare d - diametrul bucilor dup mrunire sau pulverizare

Mrunirea i apoi pulverizarea se realizeaz prin: strivire, tiere sau despicare, lovire i frecare, n majoritatea cazurilor aceste fore acionnd combinat (ex.: strivire-frecare; lovire-strivire-frecare; despicare-lovire-frecare etc.): pentru substanele dure se recomand lovirea i strivirea; pentru substanele moi se recomand frecarea; pentru substanele friabile se recomand despicarea; pentru drogurile vegetale se recomand tierea.

106

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Pe msur ce materialul este mcinat el este cules sub form de pulbere destul de uniform. Aceste mori nu au dispozitive de cernere i sunt folosite pentru mcinarea materialelor dure, fiind cele mai vechi mori. 3.9.1.2. Morile cu discuri Dispozitivul de mcinare este format dintr-o pereche de discuri verticale avnd striaiuni, canale sau dini aezai circular n mai multe iruri concentrice. Unul dintre discuri este fix iar cellalt mobil. Acest tip de moar este dotat cu un dispozitiv de amestecare a materialului fixat n plnia de alimentare a morii. Gradul de finee obinut depinde de distana dintre discuri i de proeminenele existente pe ele. Multe mori sunt prevzute cu dou sau mai multe perechi de discuri de mcinare, distana dintre ele fiind reglabil. Aceste mori sunt folosite n special pentru mcinarea materialelor uscate. 3.9.1.3. Morile cu valuri Mcinarea se obine prin aciunea de presare i forfecare produs de doi cilindri canelai sau netezi care se rotesc n sens contrar sau cu turaii diferite. Pentru mcinarea materialelor cu textur dur i tari se folosesc valuri cu suprafee netede, iar pentru materialele moi se folosesc valurile canelate. Acest tip de mori dau un grad de mrunire superior. 3.9.1.4. Morile centrifugale Aceste mori acioneaz prin lovire, datorit unor dispozitive speciale care se rotesc cu vitez mare ntr-un spaiu nchis (carcas). Din aceast categorie cele mai frecvent ntlnite sunt urmtoarele: Morile cu ciocane (dezagregatoarele) Sunt alctuite dintr-un corp blindat din plci de font sau oel; pe axul orizontal se gsete fixat discul de oel, pe care sunt prinse cteva piese de oel (ciocanele), confecionate dintr-un oel de mare duritate. Materialul mcinat va traversa grtarul, mrimea particulelor reglndu-se prin modificarea deschiderii grtarului. Mcinarea materialului se petrece datorit lovirii ciocanului i frecrii particulelor una de alta i ca urmare a frecrii de pereii mobili. Morile centrifugale cu discuri Sunt utilaje de mcinare n care aciunea de mcinare se face cu ajutorul unor cuie i a unor bastonae care se afl fixate pe dou discuri. Fiecare disc are un numr de bare aezate pe circumferine concentrice. Barele de pe un disc intr ntre barele celuilalt disc, numrul barelor i irurile concentrice crescnd de la centrul discului spre periferie. Materialul care va fi mrunit, introdus lateral, de-a lungul axului discurilor, va fi aruncat spre periferie i apucat de barele discului opus (care se nvrtete n sens invers), de unde materialul va fi aruncat napoi spre cellalt disc i se sfarm sub aciunea loviturilor. Mrunirea se face de la interior spre exterior, mrimea particulelor depinznd de ochiurile sitei circulare care nconjoar camera de mcinare. Dezintegratoarele Sunt constituite din dou axe independente ca micare, turaia fiind cuprins ntre 10003500 turaii/min. Discurile mobile pot avea aceeai turaie sau aceasta poate fi diferit, direcia de rotire fiind invers. Discurile sunt prevzute cu bare fixe pe seciune (de form circular, triunghiular sau ptrat) care sunt aezate pe dou-trei coroane concentrice. Morile cu bile Aceste mori sunt destul de frecvente n ntreprinderile de medicamente. Ele se compun din: cilindru (tob) sau con, cu perei foarte rezisteni, n interiorul crora se gsesc; bilele (din porelan, fier, gresie); prin cdere bilele lovesc materialul de mcinat, pulverizndu-l.
107

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Turaia acestei mori de 50-60% fa de turaia maxim. La viteze periferice mici bilele vor imprima o aciune de apsare i frecare. Dac turaia tobei este mare, din cauza forei centrifuge bilele nu vor cdea, pulverizarea fiind ngreunat. O importan mare pentru funcionarea normal a morii au urmtoarele: alegerea just a mrimii bilelor; gradul de umplere a tobei cu bile (s nu depeasc 30-45%). Gradul de pulverizare n morile cu bile crete proporional cu timpul de mcinare. Acest principiu de prelungire a perioadei de mcinare se aplic pentru obinerea pulberilor fine. Materialul care rezult poate ns cuprinde particule mai fine dect dimensiunea cerut. Dac materialul prevzut trebuie s aib anumite dimensiuni se recomand ca arja de mcinat s se pulverizeze mai rapid, s se separe particulele corespunztoare (prin cernere), iar cele mai mari s fie reintroduse pentru o nou mcinare. Morile cu bile acioneaz n mod discontinuu. Alimentarea i evacuarea tobei se face printr-un capac care este nchis etan n timpul funcionrii. n practica curent se cunosc sisteme i modele foarte variate de mori cu bile. Cele din farmacii sau laboratoare au o capacitate de 1-5 litri. Tobele sunt confecionate din porelan, prevzute cu un dispozitiv de nchidere ermetic. Modelele mai noi au site care separ particulele de mrime potrivit, iar cele cu dimensiuni mai mari vor fi reintroduse n tob printr-o ican. Alimentarea se face printr-un dispozitiv automat, moara lucrnd continuu. Aceste mori au capacitatea de a efectua mrunirea att pe cale uscat ct i pe cale umed (cele care lucreaz umed au n plus o conduct de splare a sitelor). Morile coloidale Uneori este absolut necesar o mrunire extrem de fin. Pentru a se ajunge la un grad de finee avansat, mcinarea se va face n mediu lichid (la lovire i frecare randamentul fiind redus). Particulele solide sunt pulverizate att prin contact cu dispozitivul de mcinare, ct i prin contactul cu mediul lichid. Dismembratorul Are dou discuri (unul rotativ, altul fix) i un arbore care pune n micare discul mobil. Disipatorul Este o moar cu discuri , la care suprafeele de mcinare sunt conice i prevzute cu dini care se mbuc. Unul dintre discuri (cel conic) se nvrtete cu turaie mare n cel de-al doilea disc fix, care l nconjoar. Morile cu jet Sunt utilizate pentru obinerea de pulberi foarte fine (1-5m, chiar 0,25m). Ele mai sunt denumite i mori cu energie fluid sau micronizatoare. Aceste mori nu au organe n micare, acionarea fcndu-se datorit unui jet puternic de gaz inert sub presiune. Particulele se lovesc una de alta sau de pereii morii i n acest fel se reduc dimensiunile. n aceste mori se macin materiale care se sfarm uor prin lovire (la impact cu vitez mare, materialele cu textur elastic sau fibroas neputnd fi pulverizate). 3.9.1.5. Concasoarele Acestea realizeaz sfrmarea i mrunirea corpurilor solide din buci mari n fragmente mici. n funcie de construcia lor, concasoarele folosite n industria farmaceutic pot fi clasificate n: - concasorul cu flci; - concasorul conic; - concasorul cu ciocane i cu valuri.

108

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Concasorul cu flci Se compune din dou plci masive aezate n form de V. Una dintre flci este mobil i una este fix, falca mobil avnd un ritm al micrilor de 200 micri/minut. Concasoarele cu flci sunt de tipuri i mrimi diferite (gura de ncrcare fiind cuprins ntre 15-200cm). Acest tip de concasoare sunt utilizate pentru sfrmarea grosolan a materialelor dense. Concasorul conic Este constituit dintr-un trunchi de con mobil, ntr-un alt con fix. Rotaia se face n jurul unui ax vertical. Fa de concasoarele cu flci, concasorul conic are avantajul c funcioneaz mai uniform, consumul de energie este mai redus, ncrcarea este mai uoar i materialul mrunit este mai omogen. Concasorul cu ciocane i cu valuri Sunt foarte asemntoare cu morile cu ciocane i cele cu valuri, fiind folosite la mcinarea materialelor cu duritate medie. Ele dau pe lng particulele de dimensiunea cerut i un procent apreciabil de pulbere, fiind indicate pentru sfrmrile prealabile. 3.9.1.6. Colergangul n afara concasoarelor, moara cu pietre verticale sau colergangul servete la mrunirea materialelor dure i semidure. Acestea pot prelucra materialele umede, pentru pulverizare fin folosindu-se diferite tipuri de mori. Colergangurile sunt mori cu doi sau trei tvlugi care efectueaz o micare n jurul unui ax orizontal i vertical, ntr-o cuv. Mrunirea materialului are loc prin strivire i frecare. Tvlugii sunt confecionai din materiale dure: font, granit, oel, cuar. Talerul poate avea un grtar sau o sit prin care se separ treptat particulele de mrimea necesar, ceea ce asigur o funcionare continu. Substanele care conin uleiuri volatile sau drogurile vegetale nu pot fi supuse mcinrii cu mori centrifugale. 3.9.2. Pulverizarea Este etapa final a mrunirii, avnd ca scop reducerea substanelor solide n particule foarte mici cu dimensiuni sub 0,5-1mm, n final obinndu-se pulberi. Aceast operaiune necesit faze care tind s nving forele de coeziune care menin substana n forma ei compact. Prin pulverizare, suprafaa substanei crete foarte mult. Uneori prin pulverizare se pot schimba proprietile fizice ale produsului. Astfel, sulfatul de cupru, care este albastru nchis, prin pulverizare devine alb-verzui, crescndu-i solubilitatea; sulfura de zinc cristalizat (n sistem hexagonal) prin pulverizare se transform ntr-o form cristalizat n sistemul cubic, pierzndu-i caracterul fluorescent. Proprietile chimice se pot modifica i ele: biclorura de mercur (sublimatul coroziv) prin pulverizare se transform n clorur mercuroas; aspirina prin triturare ndelungat va degaja miros de acid acetic. n practic, pulverizarea se refer la divizarea solidelor (dei n anumite situaii se poate referi i la pulverizarea unor lichide). Operaia de pulverizare are o importan major, deoarece mrimea particulelor influeneaz disponibilitatea tehnologic a medicamentelor i obinerea unor preparate dozate exact. Obiectivele pulverizrii sunt: obinerea de preparate omogene. Calitatea pulberilor i a altor preparate cu coninut n particule solide este influenat de mrimea particulelor. Omogenizarea perfect a acestora se poate asigura atunci cnd se folosesc particule fin pulverizare.

109

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

mrirea vitezei de dizolvare. Prin micorarea dimensiunii particulelor la substanele solide se obine o cretere apreciabil a suprafeei, ceea care duce la creterea vitezei de dizolvare (datorit contactului dintre substan i solvent). Astfel, viteza de dizolvare este de o mie de ori mai mare cnd o particul este redus de la 1 mm la 1 m (Stnescu, 1983). Dei aceast cretere este relativ mic, ea poate avea importan n mrirea vitezei absorbiei (mai ales n situaia medicamentelor greu solubile). intensificarea absorbiei. Procesul absorbiei impune dizolvarea medicamentelor n fluidele gastrointestinale, cunoscndu-se influena dimensiunilor particulelor asupra vitezei de absorbie i a eficacitii terapeutice a medicamentelor. S-a constatat c nivelurile sanguine ale unor medicamente administrate sub diverse forme (pulberi, capsule, suspensii, comprimate, boluri, pilule) sunt mai crescute atunci cnd sunt folosite particule mici, de ordinul milimetrilor (sulfamidele, cloramfenicolii, corticosteroizii, antimicoticele etc.) uurarea extraciei din drogurile vegetale a principiilor activi cu ajutorul solvenilor corespunztori. Se va face mai uor n cazul unei mruniri adecvate, aceasta permind solventului s ptrund bine n esuturi i extracie selectiv. Pulverizarea n farmacie n farmacie pulverizarea este destinat transformrii substanelor medicamentoase n particule foarte mici, n pulberi. 3.9.2.1. Pulverizarea n mojar Aceast operaiune este ntlnit cel mai frecvent n practica farmaceutic. Ca tipuri de operaiuni, triturarea i lovirea sunt cele mai frecvente operaiuni efectuate n mojare23. a) Triturarea Este procedeul n care pistilul este acionat circular, imprimnd o aciune de presare i de frecare asupra materialului pulverizat spre pereii mojarului. Rotirea pistilului se face invers fa de acele ceasornicului. Unele substane cu densitate mic se aglomereaz i de aceea este greu de obinut o pulbere omogen. n aceste cazuri substanele se vor pulveriza prin frecare deasupra unei site (oxidul i carbonatul de magneziu). b) Lovirea (pisarea) Se aplic de obicei n cazul drogurilor i a substanelor chimice mai dure care se prezint sub form de fragmente mari. Substana aflat pe fundul mojarului se lovete puternic cu pistilul n sens perpendicular. Aceast metod de pulverizare se aplic substanelor dure sau produselor vegetale care au esuturi (ex. acidul tartric, Rdcina de Ipeca). 3.9.2.2. Porfirizarea Este o metod de pulverizare prin care se obin pulberi foarte fine. Aceasta se realizeaz cu ajutorul unui pistil plat sau uor concav la baz, care acioneaz prin frecarea substanei pe o plac perfect lustruit. Pistilul i placa sunt confecionate din materiale cu duritate mare (porfir, oel inoxidabil). Acest procedeu este aplicat destul de rar, porfirizarea foarte fin putndu-se obine i cu ajutorul aparatului electric de pulverizat pentru receptur24.
Mojarul este un vas de forma unei cupe cu baza plat i perei groi, confecionai de obicei din porelan sau sticl (mai rar din fier, bronz, inox, marmur, agat). Precizarea mrimii lor se face dndu-se diametrul mojarului i lungimea pistilului. n cazul pulverizrii substanelor toxice, a cror pulberi se pot dispersa n atmosfer (acidul arsenios, biclorura de mercur, cantaridele, digitalicele, rezina de jalapa, Fl. Belladonae, litarga, Nux Vomica, Rad. Ipeca) se vor utiliza mojare acoperite cu piele, sau folie de cauciuc, de form conic, fixate la pereii mojarului i la pistil. La pulverizarea cantitilor mai mari de astfel de substane se impune protejarea gurii i a nasului cu mti de tifon (eventual ochii cu ochelari de protecie). 24 Acest aparat pulverizeaz substanele medicamentoase prin ciocnirea materialului de mcinat cu un cuit acionat de un motor electric, lovirea i proiectarea acestuia de peretele camerei de lucru. Aparatul pulverizeaz i amestec cantiti mici (1-100 g) de substane medicamentoase, fiind folosit de obicei la pulverizarea drogurilor vegetale i a substanelor chimice, care n mod obinuit se pulverizeaz greu, astfel obinndu-se un grad foarte bun de mrunire.
23

110

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.9.2.3. Pulverizarea prin intermedii Unele substane folosite n farmacie nu pot fi pulverizate prin simpla mojarare, deoarece aglomereaz (datorit structurii). Pentru a nlesni pulverizarea se recurge la o alt substan denumit intermediu. Intermediile folosite pentru pulverizare, pot s rmn sau nu, n amestecul de pulverizare. Cele care nu se ndeprteaz dup pulverizare (solide) se numesc intermedii permanente iar cele care vor fi ndeprtate dup pulverizare (lichidele volatile, gazele n industrie) sunt denumite intermedii efemere. 3.9.2.4. Pulverizarea integral i cu reziduu Pulverizarea integral se realizeaz cnd materialul luat n lucru este transformat integral n pulbere (pulverizare fr reziduu). Aceasta se ntlnete n cazul substanelor chimice cnd sunt amestecate cu impuriti i care se pot separa n urma pulverizrii i cernerii. Drogurile se pulverizeaz de obicei fr reziduu. Unele droguri pot avea esuturi friabile care se pulverizeaz uor alturi de esuturi mai greu pulverizabile. Dac principii activi sunt distribuii ntr-o cantitate mai mare sau n totalitate n esuturile mai friabile, se poate face separarea unei pulberi mai active dect drogul, eliminnd esuturile lemnoase (care se pulverizeaz mai greu). Un astfel de procedeu, n care o parte din materialul luat n lucru se separ dup pulverizarea prin cernere i se nltur, se numete pulverizare cu reziduu25. Pulverizarea cu reziduu este mai avantajoas n cazul cnd pulberile obinute, mai bogate n principii activi, sunt supuse unor procese extractive de preparare pentru obinerea unor concentrate cu alcaloizi. ac ns pulberile servesc pentru prepararea unor prescripii, ele trebuie s corespund din punct de vedere al coninutului n principii activi, prevederilor Farmacopeei Romne (ex. Pulv. Radix Ipeca: 2% alcaloizi; pulberea de Foliae Belladonae: 0,30% alcaloizi). n cazul n care drogurile sunt mai bogate n substane active (dect prevederile F.R.) atunci ele vor fi diluate la titrul menionat n mod obligatoriu.

25

De exemplu: Rad. Ipeca are un coninut de alcaloizi n esutul cortical i liberian (care se pulverizeaz destul de uor), acesta lipsind din esutul lemnos. Prin ndeprtarea prin cernere a acestui esut (mult mai greu pulverizabil i lipsit de alcaloizi) se poate obine o pulbere mai bogat n principii activi dect materia prim. Pulverizarea Rad. Ipeca presupune (dup unele farmacopee) ndeprtarea a 25% din reziduul luat n lucru.

111

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.10. Cernerea i clasarea Cernerea este operaiunea de separare mecanic cu ajutorul sitelor, a particulelor de diferite mrimi rezultate n urma pulverizrii. Prin29 pulverizare, indiferent de metod, nu se obin particule cu mrime egal, din acest motiv este necesar cernerea materialului pulverizat pentru a se obine un produs uniform, fr particule26mari sau aglomerri de particule. Cazuri speciale sunt considerate: desfacerea aglomeratelor mai afnate i ndeprtarea pulberii foarte fine din unele produse (amestecuri de pulberi, particule de droguri vegetale). mprirea unui produs pulverizat n fraciuni cu domenii nguste ale mrimii particulelor avnd limitele inferioare i superioare dimensiunilor finite se numete clasare sau sortare. n acest scop se folosesc sitele (fig. 3.37.). Acestea sunt formate din fire aezate n reea, sau lame aezate paralel, din fier galvanizat, fire de inox, alam, aluminiu, pr, mtase, fire sintetice, etc. esturile sunt fixate pe rame metalice (mai rar din lemn sau materiale plastice). Cernerea este cu att mai bun, cu ct diametrul particulelor se apropie de cel al ochiurilor sitei.

Fig. 3.37. Set site model Saskiathyr 2.

Totodat randamentul cernerii este influenat de: - construcia sitei, - suprafaa util, - condiiile de lucru, - proprietile materialului (dac este umed particulele se vor aglomera ngreunnd cernerea), - forma particulelor (cele cu forme apropiate de sfer se cern mai bine dect cele alungite, aciculare, lamelare sau sub form de solzi). Farmacopeea Romn (F.R. X) indic nou tipuri de site standard pentru stabilirea gradului de finee al unor pulberi (redate n tabelul 3.16).
Tabelul 3.16. Clasificarea gradului de finee al pulberilor dup F.R. X i modul corespunztor din Farmacopeea Internaional (Ph.I.)
Numr sit I II III IV V VI VII VIII IX Grad de mrunire fragmente mari fragmente mijlocii fragmente mici pulbere grosier pulbere mijlocie pulbere semifin pulbere fin pulbere foarte fin pulbere extrafin Latura interioar a ochiului (m) 6300 4000 2000 800 315 250 160 120 80 Nr. ochiuri (pe cm2) 1,292 3,18 11,1 59,1 362 595 1478 2500 5910 Diametru Model srm (mm) (Ph.I.) 2,50 1,60 1,00 0,50 36 0,20 26 0,16 25 0,10 24 0,08 22 0,05 21

112

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Pentru cernerea pulberilor cu potenial iritant sau toxic se folosesc site acoperite constituite dintr-o cutie n care se colecteaz materialul cernut, peste care se suprapune sita propriu-zis, acoperit cu un capac. Uneori acest tip de site pot prezenta pe capacul cutiei un mner, legat de un dispozitiv cu perii (care ating suprafaa sitei i care printr-o uoar micare permit o cernere mai rapid). n acelai scop, unele site sunt prevzute cu cteva bile din porelan, care la antrenarea sitei n micare ruleaz pe suprafaa esturii i faciliteaz trecerea prin ochiurile acesteia. Sitele care efectueaz cernerea n spaiu nchis i la care reeaua sitei se poate schimba dup necesiti se numesc site universale. Cu ajutorul acestora se poate efectua analiza granulometric a pulberilor. Acestea permit separarea n funcie de numrul sitelor n mai multe poriuni, cu diferite grade de mrunire30. n principiu, sitele se suprapun una peste alta (ncepnd cu sita cu ochiurile cele mai mici) n ordine descrescnd. Acest ansamblu se va supune tamisrii prin agitare un timp determinat, dup care diferitele fraciuni rmase pe site se cntresc i se exprim procentual fa de cantitatea luat n lucru. Reprezentarea grafic a fraciunilor exprimate procentual, fa de mrimea particulelor, cuprins ntre dou limite, se poate face prin histogram. n termeni tehnici, partea care trece prin sit se numete cernut, iar reziduul care rmne pe pnza sitei dup cernere - refuz. n industria farmaceutic se folosesc site industriale, cele mai utilizate fiind: - sitele cu grtar; - sitele cu grtar oscilante; - sitele vibratorii; - sitele vibratorii cu oc; - sitele electromagnetice; - sitele rotative (sitele tobe). Multe dintre aceste site, pe lng operaiunile de cernere pot efectua i operaiuni de amestecare. n urma pulverizrii i cernerii, pulberile nu au acelai grad de finee. n general, ultimele poriuni ale cernerii au un grad de finee mai redus (fa de acela de la nceputul operaiunii). Pentru a se obine o dispersie omogen este necesar amestecarea particulelor avnd diferite mrimi din aceeai substan.

113

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.11. Amestecarea Este operaia prin care se urmrete distribuia uniform a tuturor componentelor dintrun amestec, fr ca acestea s sufere modificri de ordin chimic sau fizic. Teoretic, omogenitatea27 ideal a unui amestec format din dou substane luate n cantiti egale se poate obine dac fiecare particul este nconjurat de particulele celeilalte componente. Sistemul acesta de coordonare este pur teoretic i nu poate fi meninut, deoarece este deranjat de cele mai mici influene. De asemenea, procesul de amestecare este influenat negativ, dac particulele poart pe suprafaa lor sarcini tensioactive sau Van der Waals, care determin aglomerrile particulelor n agregate greu dispersabile. Alegerea metodelor de amestecare se face n funcie de: masa amestecului, raportul cantitativ al componentelor, coninutul n umiditate i sarcina electrostatic. Operaia de amestecare are importan deosebit pentru obinerea de preparate bine dozate, cu aspect uniform. n fapt se admite c numai soluiile sunt asociaii perfect omogene (omogenitatea existnd scar molecular). n cazul celorlalte amestecuri (emulsii, suspensii, pulberi, unguente, paste etc.) acestea au un grad de omogenitate particular, care poate s fie diferit, n funcie de condiiile de lucru i care poate fi apreciat din punct de vedere statistic (prin determinri pe eantioane reprezentative). Tipurile de amestecuri ntlnite curent n industria farmaceutic se pot clasifica dup starea lor fizic n: - soluii coloidale (adevrate), - emulsii dispersii de lichide nemiscibile, - suspensii - dispersii de solide ntr-un lichid i amestecuri pulverulente. O alt clasificare se poate face dup consistena amestecului: - lichide mobile (soluiile), - lichide (siropurile), - mase semipstoase (unguentele), - mase pstoase (mase de granulat), - mase solide (pulberile sau granulatele). n farmacie operaia de amestecare este foarte normal i se aplic pentru toate substanele i formele farmaceutice. Cea mai important este amestecarea i vizeaz obinerea unor amestecuri formate dintr-o asociere de mai multe componente, un aspect important fiind obinerea amestecurilor formate din substane medicamentoase i diferite substane auxiliare (diluani, solveni, excipieni, stabilizani, colorani, conservani, etc.), aditivi necesari realizrii formelor farmaceutice, dozajului corespunztor, ntr-un cuvnt, un preparat eficace. Operaiunile de amestecare trebuie s urmreasc obinerea unor amestecuri ct mai uniforme i ct mai stabile. Chiar amestecurile de pulberi pot s devin, n timp, neuniforme, datorit manipulrilor, varietatea de stare fizic (polimorfismul) i consistena preparatelor impunnd o diversitate de procedee de amestecare: agitare, care se aplic n special fazelor lichide, dispersare, care se aplic preparatelor lichide ce conin o faz dispersat, malaxare, care este caracteristic n special maselor pstoase. Omogenizarea este operaia final la care sunt supuse frecvent emulsiile, suspensiile fluide i vscoase, obinute n prealabil sub forma unor dispersii grosiere.
27 Analiza granulometric poate fi aplicat numai pn la o dimensiune maxim a particulelor de 50 m, depinznd de: mrimea probei, timpul de acionare a sitelor, numrul sitelor folosite, etc.

114

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

3.11.1. Agitatoarele Pentru a se ajunge la amestecuri omogene, componentele pot fi agitate. Aceast operaiune este caracteristic mai mult fazelor lichide. Agitatorul este o component construit independent de recipientul n care se afl componentele de amestecat. Un agitator poate fi utilizat pentru recipiente diferite, astfel cuvele de agitare se pot alege n funcie de necesiti. Operaiunile de ncrcare-descrcare i curire se vor face uor. n practica farmaceutic se cunosc mai multe tipuri de agitatoare: Agitatoarele manuale (baghetele de sticl sau tijele metalice). Acestea servesc la agitarea unor amestecuri n cantiti mici de amestecuri fluide. Mojarul cu pistil permite efectuarea acestei operaiuni i poate efectua att amestecarea ct i sfrmarea unor substane solide (n funcie de situaie). Agitatoarele mecanice sau rotative. Sunt folosite uzual pentru dispersiile n mediu lichid, obinute prin operaiuni de dizolvare, emulsionare sau suspendare. Aceste dispozitive sunt constituite dintr-un ax central rotativ pe care sunt dispuse piesele (palete, brae, elice), Agitatoarele cu palete. Au n componen un arbore rotativ dotat cu palete radiale de diferite forme i dimensiuni. Prin nclinarea paletelor se poate obine o micare ascendent a masei. Utilizarea acestor agitatoare se face n cazul soluiilor, suspensiilor, asupra lichidelor vscoase fiind puin eficace. Agitatoarele cu elice. Datorit braelor elicoidale aceste tipuri de agitatoare imprim o micare de agitare energic. Ele sunt folosite tot n cazul soluiilor, suspensiilor i a emulsiilor fluide (fig. 3.38.). Agitatoarele cu turbin. Sunt constituite dintr-un arbore care se rotete cu viteze de peste 5000 rot./min. i care are la capt o pies cilindric (plin sau goal) prevzut cu bare. Lichidele aspirate paralel cu axul de rotaie sunt apoi mprtiate radial. Micarea de agitare este ampl i energic. Aceste tipuri de agitatoare se pot folosi cu succes pentru omogenizarea fazelor fluide cu vscozitate ridicat.

Fig. 3.38. Agitator cu elice, model Eurostar Digital (IKA-Laborator)

Cuva are o mrime corespunztoare i forme convenabile, adesea pe pereii cuvei se aplic icane care contribuie la activarea micrii amestecului. Agitatoarele vibratorii. Acioneaz datorit unui disc metalic prevzut cu perforaii conice i care este fixat pe un vibrator. Acest dispozitiv este util pentru agitarea amestecurilor al cror nivel scade progresiv, datorit unor operaii de umplere. Micarea este asemntoare unui vrtej care favorizeaz dispersarea pulberilor. Agitatoarele electromagnetice funcioneaz datorit micrii imprimate de ctre curenii electromagnetici unor pastile metalice introduse n masa fluidelor, agitndu-le prin micri de rotaie a cror vitez se poate regla de la un reostat (fig. 3.39.).

115

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Fig. 3.39. Agitator magnetic cu nclzire, tip Monotherm.

Timpul alocat pentru agitarea fazelor fluide variaz n funcie de fazele amestecate, fiind cuprins, de obicei, ntre 5-15 min. 3.11.2. Amestectoarele Amestectoarele au n componen cte un recipient n care micarea coninutului se datorete fie micrii cuvei, fie mobilitii unei componente ataate. Amestectoarele sunt utilizate pentru amestecul pulberilor unguentelor sau pastelor i pot avea recipientul de amestecare mobil sau fix. Amestectoarele dotate cu cuve mobile se rotesc n general n jurul unui ax orizontal (fig. 3.40.). Recipientul poate avea o mare varietate de forme putnd fi echipat cu diferite accesorii fixate la interior (care constituie organe de agitaie suplimentare). Eficacitatea lor se apreciaz n funcie de gradul de omogenizare al amestecului constituit din substane cu densiti i granulaie diferite.

Fig. 3.40. Modele de amestectoare-omogenizatoare, model Tecator.

n industria farmaceutic amestecarea se poate face cu ajutorul tobelor de amestecare. n toate situaiile, amestecarea se realizeaz prin ridicarea materialului pn la un anumit nivel, urmat apoi de cderea lui spre centrul tobei. Umplerea tobelor se face pn la 25-30% din volumul acestora, iar turaia n timpul funcionrii este sczut (de 20-25 ture/minut). Rezultate bune se obin prin utilizarea amestectoarelor n contracurent cu toba. Aceste dispozitive au n componen un recipient n form de taler, n care se va introduce amestecul. n interiorul talerului sunt fixate unul sau dou axuri cu raclete, care prin micarea lor, creeaz un curent de amestecare (recipientul se mic n sens contrar). Pereii vasului sunt prevzui cu o serie de cuite rzuitoare fixe, cu rol de a aduna materialul de pe perei i de a-l introduce n circuitul de amestecare. n general, gradul de amestecare n tobe crete mult la nceputul operaiei, atingndu-se o uniformizare optim, dup care amestecul rmne constant, sau poate ncepe separarea componentelor (la amestecarea de lung durat). Timpul alocat pentru amestecarea ct mai omogen a unei pulberi este, n medie, de 15 minute. n mod obinuit, n farmacie amestecarea efectundu-se ntr-un timp relativ scurt, dispersarea componentelor nu este atins dect n procent de 85-90%.
116

Cap. 3

Principalele operaiuni n tehnica farmaceutic

Bibliografie
Asimus, E., Antefage, A., Biollais, F. (1992) - Sterilisation du materiel chiurgical, Le Point Veterinaire, vol. 23, 142, 67-72. Balaci P., Mateescu T. (1964) - Lucrri practice de farmacologie i receptur, Ed. Didactic i Pedagogic, Bucureti. Bogdan, Ingeborg (1990) - Lucrri practice de farmacologie i receptur veterinar, Lito, Inst. Agr. Cluj-Napoca. Bonnefoi, M., Burgat, V., Petit,C. (1991) - Pharmacie galenique, E.N.V. Toulouse. Fica, Cornelia (1970) - Tehnic farmaceutic pentru asisten de farmacie, Ed. Medical. Bucureti. Fica, Cornelia (1983) - ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed. Medical, Bucureti. Georgescu, N. (1962) - Lucrri practice de farmacologie, Ed. Agro-Silvic, Buc. Gherdan A. (1992) - Caiet de farmacologie, Vol.II, Lito IAT, Timioara. Grecu, I., Enescu, L. (1967) - Ghidul farmacistului practician, Ed. Medical, Buc. Ionescu, Stoian, P., Ciocnelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. (1974) - Tehnic farmaceutic, ed. a II-a rev., Ed. Did. i Pedagogic, Bucureti. Lautenschlager, C.L., Schmidt, H. (1954) - Sterilisations methoden fr die pharmazeutische und artzliche praxis, Ed. G. Thieme, Stuttgart. Licperta, E. (1980) - Farmacologie veterinar, ediia IV, Ed. Ceres, Bucureti. Martindale's (1977) - The Extra Pharmacopoeia, Ed. XXVII, The Pharmaceutical Press London. Mihilescu, M. (1979) - Chirurgie pentru cadre medii, Ed. Medical, Bucureti, 41-115,147-155. Milea A. (1985) - Cartea metrologului. Metrologie general. Ed. Tehnic, Bucureti. Negoi, S., Mroiu, Gh. (1962) - Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Popescu, C., Brileanu, C. (1976) - ndreptar farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Schbesch, O., Bogdan Ingeborg (1969) - Lucrri practice de farmacologie i receptur veterinar, Ed. a III-a, Lito I.A. Cluj. Stnescu, V. (1983) - Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Sttescu, C. (1982) - Practicum de farmacologie veterinar. Lito. I.A.N. Blcescu Bucuresti. Stroescu, V., Constantinescu, Corciovei, Iosefina, Ciubotaru, Rodica, Fulga, I. (1994) ndreptar pentru prescrierea medicamentelor, Ed. All, Bucureti. *** (1965) - Farmacopeea Romn Ediia VIII, Ed. Medical, Bucureti. *** (1973) - British Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1976) - Farmacopeea Romn Ediia IX, Ed. Medical, Bucureti. *** (1977) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1989) - ndrumtor privind utilizarea produselor biologice de uz veterinar, Ed. a VII-a, Institutul de Cercetri Veterinare i Biopreparate Pasteur, Redacia de Propagand Agricol, Bucureti. *** (1992) - A.V.M.A. Drug Compounding Task Force. Guidelines for pharmaceutical compounding. J.A.V.M.A., vol. 200, p.172-173. *** (1993) - British Veterinary Pharmacopoeia, H.M.S.O., London. *** (1993) - Farmacopeea Romn Ed. X, Ed. Medical, Bucureti. *** (1994) Ministerul Sntii - Nomenclatorul de medicamente i produse biologice pentru uz uman. Ed. Medical Bucureti. *** ABLE & JASCO, Romnia - Catalogul aparatelor i ustensilelor de laborator.

117