UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE NICOLAE TESTEMIȚANU

DEPARTAMENTUL DE MEDICINĂ INTERNĂ

DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIE

FICATUL GRAS NON-ALCOOLIC

ADELA ȚURCANU
DR.MED., CONF.UNIV
 FGNA. NOȚIUNI
• FGNA - ENTITATE NOZOLOGICĂ CLINICO-MORFOLOGICĂ CARACTERIZATĂ PRIN ACUMULAREA
EXCESIVĂ DE GRĂSIMI INTRAHEPATICĂ >5% - EVIDENȚIATĂ HISTOLOGIC, OR > 5.6% PRIN RMN
SPECTORSCOPIE) ASOCIATĂ CU INSULINOREZISTENȚA.
• FGNA – INCLUDE DOUĂ CONDIȚII PATOLOGIC DISTINCTE ȘI CU PROGNOSTIC DIFERIT: STEATOZA
HEPATICĂ NON-ALCOOLICĂ ȘI STEATOHEPATITA NONALCOOLICĂ (ACEASTA VA INCLUDE ȘI
COMPLICAȚIILE EVOLUTIVE: FIBROZA SEVERA, CIROZĂ HEPATICĂ ȘI CR.HEPATIC)
• DIAGNOSTICAREA FGNA VA EXCLUDE OBLIGATOR CONSUMUL DE ALCOOL >30 G/ZI – BARB, >20
G/ZI FEMEI.
EPIDEMIOLOGIE FGNA
• Femei:bărbați=1:5-6
• Persoane de origine
hispanică sau asiatică
(20-30%)
• 50% dintre băieții
(2-18 ani) în SUA
suferă de FGNA
• Este prezentă
interrelația dintre
FGNA și SM
 FICAT GRAS NONALCOOLIC ȘI DZ
Persoanele cu risc pentru DZ tip II, și cei cu
Ficat gras DZ tip II se asociază cu steatoza hepatică și
DZ sporesc progresia steatozei spre grad înal de
nonalacoolic fibroză, cr.hepar (independent de sporiri ale
enzimelor hepatice,
Risc pentru DZ II include:
dislipide  HbA1c – 5.7-6.4% (38.8-46.4 mmol/mol);
mie  glucoza a jeune: 5.5-6.9 mmol/l (100-125
mg/dl);
obezitate  toleranța glucozei abnormală: glucoza
7.77-11.04 mmol/l (după 2 ore de la testul
oral cu 75 g de glucoză)
FICATUL GRAS NONALCOOLIC ȘI SM

Hipensulinemia și
insulinorezistența – acumulare
de trigliceride intrahepatic –
steatoza hepatică
PATOGENEZA FGNA
Flux sporit de acizi grași liberi, Eliberarea de citochine
proinflamatorii, activarea Fas-
oxidarea mitocondrială
afectată – eliberarare de ligandului și cel.Ito –
radicali liberi intrahepatocitari promovează fibrogeneza –
toxici -steatohepatita cirozăhepatică
 SUMAR PATOGENIE
• REZISTENȚA LA INSULINĂ ARE O PATOGENEZĂ MOLECULARĂ MULTIFACTORIALĂ. AU FOST
IDENTIFICATE CÂTEVA ȚINTE MOLECULARE IMPLICATE ÎN INHIBAREA ACȚIUNII INSULINEI:
- RAD (RAS ASSOCIATED WITH DIABETUS) CARE INTERFEREAZĂ CU FUNCȚIILE CELULARE ESENȚIALE
(CREȘTEREA, DIFERENȚIEREA, TRANSPORTUL VEZICULAR ȘI TRADUCEREA SEMNALELOR),
- PC-1 – O GLICOPROTEINĂ DE MEBRANĂ CU ROL ÎN APARIȚIA REZISTENȚEI LA INSULINĂ, CARE
REDUCE ACTIVITATEA TIROZINKINAZEI STIMULATE DE INSULINĂ,
- LEPTINA CARE IDUCE DEFOSFORILAREA SUBSTRATULUI 1 AL RECEPTORULUI DE INSULINĂ
- ACIZII GRAȘI CARE INHIBĂ PRELUAREA GLUCOZEI LA PERIFERIE,
- TNF-ALFA CARE MODULEAĂ FOSFORILAREA SUBSTRATULUI 1 AL RECEPTORULUI DE INSULINĂ ȘI
REDUCE EXPRESIA MOLECULEI GLUT4 DE TRANSPORT A GLUCOZEI.
PATOGENEZA FGNA: CITOCHINELE
 SUMAR PATOGENIE
• ACUMULAREA LIPIDELOR ÎN HEPATOCITE ESTE FAVORIZATĂ DE ALTERĂRI ALE CĂILOR DE PRELUARE,
SINTEZĂ, DEGRADARE ȘI SECREȚIE ÎN METBOLISMUL HEPATIC AL LIPIDELOR REZULTÂND DIN
HIPEINSULINEMIE ȘI REZISTENȚA LA INSULINĂ
• LA PACIENȚII OBEZI ȘI DIABETICI, NIVELUL PLASMATIC AL ACIZILOR GRAȘI ESTE CRESCUT, DATORITĂ
ELIBERĂRII ANORMALE DIN ADIPOCITELE REZISTENTE LA INSULINĂ. EXCESUL DE ACIZI GRAȘI ÎN CIRCULAȚIE
CONTRIBUIE LA AGRAVAREA REZISTENȚEI LA INSULINĂ
• TNF-ALFA DERIVĂ DIN ȚESUTUL ADIPOS ÎN STĂRILE NPNINFLAMATORII ȘI NIVELUL EI PLASMATIC ESTE
PROPRȚIONAL CU VOLUMUL GRĂSIMII CORPORALE. ÎN FGNA TNF-ALFA SPOREȘTE.
• ADIPONECTINA ESTE SECRETATĂ DE CĂTRE ADIPOCITE ÎN PROPORȚIE INVERSĂ CU BMI. ESTE INHIBITOR
PUTERNIC AL TNF-ALFA. ADIPONECTINA SCADE ÎN OBEZITATE, DZ ȘI S-L METABOLIC. ÎN FICAT
ADIPONECTINA CREȘTE OXIDAREA ACIZILOR GRAȘI HEPATICI ȘI SCADE SINTEZA LOR.
• LEPTINA ESTE UN HORMON AL SAȚIETĂȚII, DERIVAT DIN ADIPOCITE, CARE CONTROLEAZĂ APORTUL
ALIMENTAR. OBEZITATEA ESTE ASOCIATĂ CU REZISTENȚĂ RELATIVĂ LA LEPTINĂ ȘI CU NIVELE CRESCUTE
ALE ACESTUIA ÎN SER.
PATOGENEZA FGNA: MICROBIOMUL
Madhusudana Girija Sanal The blind men ‘see’ the elephant-the many faces of fatty liver disease World J Gastroenterol. Feb 14, 2008; 14(6): 831-844
 ISTORIA NATURALĂ ÎN FGNA
70-75% dn persoanele cu FGNA

• Steatoza hepatică isolată +/-

steatoză hepatică cu
inflamație lobulară minimală

25-30% dn persoanele cu FGNA

10%/10 ani
• Steatohepatita nonalcoolică

Factorii de progresie: 4% dn persoanele cu FGNA pot progresa spre ciroză

• Diabetul zaharat 20% din persoanele cu SHNA pot progresa spre ciroză
• Insulinirezistența
• Hiperlipidemia
10%/10 ani • Ciroza hepatică
• Hipertensiunea arterială
• IMC sporit
indusă de
• Sindromul metabolic FGNA
• Sporirea ALT, AST
FGNA ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR
• Steatoza hepatică non-alcoolică -în special
steatohepatita și apariția inflamației și a necrozei, nu
numai că sunt markeri ai bolilor cardio-vasculare dar și
intervin în patogeneza acestora.
• Acest lucru este explicat prin eliberarea de mediatori
proaterogeni de la nivelul steatozei și inflamației
hepatice, și prin contribuția directă a steatozei hepatice
non-alcoolice la creșterea rezistenței la insulină si
efectul atherosclerotic determinat de dislipidemie, care
sunt factori importanți de risc cardio-vascular
 DIAGNOSTICUL FGNA
Datele clinice - Asimptomatic – 70%, pot fi prezente criteriile S-lui metabolic
- Sindroame hepatice (astenic, dispeptic, dolor, icteric, hemoragipar, de
HTP) – 30%
Datele obiective Suprapondere, hepatosplenomegalie, semne hepatice car/ce cirozei
hepatice
Datele de - Fără abnormalități sau minore: hiperglicemie, dislipidemie,
laborator hiperuricemie
- Sindroame biochimice hepatice: citolitic, colestatic, hepatopriv
Examenul USG, CT abdominal, RMN, Steatotest
paraclinic
Biopsia hepatică Steatoza macroveziculară, severitatea steatohepatitei după Brunt
 FICAT GRAS NONALCOOLIC SECUNDAR
• Alcoolul Medicamentele:
• Hepatita cronica virala C • Corticosteroizii
• Glicogenozele • Amiodarona
• Boala Wilson • Diltiazem
• Celiachia • Antiretrovirale
• Nutritia parenterala • Analogi nucleozidici
• Foamea si casexie • Valproatul de sodium
• Scaderea brusca a masei corporale • Tetraciclina
• Malnutritie proteica • Estrogeni
• Boli inflamatorii intestinale • Tamoxifen
• Steatoza acuta in sarcina • Citostatice
• Deficiența sistemică de carnitină • Hidrazina
• Galactozemia Toxine
• Homocistinuria • Fosforul
• Tirozinemia • Pesticide
• Abetalipoproteinemia • Solventii organici
• Anemia severă • Metale (cromați, fosfor, taliu,
• Proceduri chirurgicale (rezecție extinsă de saruri de bariu)
intestin subțire, bypass gastric, bypass • Substanțe petrochimice
jejunoileal, derivații biliopancreatice)
 SteatoTest FibroScan
FibroTest Cap

Alegere

Biomarkeri serici Metode imagistice

USG ȘI FGNA

• Ecografia - o metodă non-invaziva, ieftină și

disponibilă pe scară largă, fiind utilă pentru
detectarea steatozei hepatice cu sensibilitate de
60-94%.
• Modificările imagistice caracteristice:
hepatomegalia, accentuarea difuză a ecogenității
parenchimului hepatic, atenuarea posterioară și
scăderea vizualizării pereților venulelor portale.
• Parenchimul hepatic nesteatozic prezintă o
ecogenitate similară cu cea a parenchimului renal,
dar devine hiperecogen în cazul infiltrării cu
grăsime.
• Acest contrast hepatorenal poate fi folosit ca și
caracteristică imagistică în detectarea
steatohepatitei.
TC ȘI FGNA
• Prin CT se detectă scăderea atenuării
hepatice vs splină, densitatea hepatică redusă
vs vasele intrahepatice.
• Dacă atenuarea ficatului este mai mică de 40
hus (hounsfield unit) sau diferența de densitate
ficat-splină este mai mare de-10 hus există o
probabilitate crescută pentru prezența
hepatosteatozei.
• Sensitivitatea și specificitatea prin CT în
detectarea steatozei moderate/severe (>
30% la histologie) este: 73%-100% și 95%-
100%, respectiv.
RMN ÎN FGNA

• RMN cea mai bună metodă de evaluare

cantitativă și calitativă a steatozei
hepatice, dar costisitoare
• RMN poate măsura cantitatea de
trigliceride depuse intrahepatic
• RMN este mai senzitivă decât CT în
evaluarea FGNA
• RMN spectroscopie identifică gradul de
steatoză și gradul de fibroză hepatică
ELASTOGRAFIA ÎN FGNA

• Elastografia documentează rezultate

conflictuale, bazate de dificultatea efectuării în
cazul obezității, deoarece țesutul adipos
subcutanat atenuază undele elastice, reducând
rata de succes și performanța diagnostică.
• Elastografie – vibrațional caontrolată
calculează un nou parametru CAP (parametru
de control al atenuării), care are capacitatea
de diferențiere a diferitor grade de
severitatea a steatozei, detectată chiar în
stadiile precoce (≥11%).
DIAGNOSTICUL NON-INVAZIV ÎN FGNA
 BIOPSIA HEPATICĂ ÎN FGNA
• Biopsia hepatică relevă steatoză macroveziculară, infltrate cu celule inflamatorii mixte,
balonizarea hepatcitelor și necroză, corpusculii hialinici mallory, fibroză.
• Severitatea steatohepatitei este gradată (histologic) în gradul 1,2,3; iar cele de fibroză în
stadiul 1,2,3,4.

Gradul Descriere
steatohepatitei
(Brunt)
Gradul I Grad ușor: steatoză predominant macroveziculară, ce implică 66% din lobuli,
balonizarea hepatocitelor (ocazional) a zonei 3, inflamația lobulară acută și ușoară,
inflamație portală absentă sau ușoară
Gradul II Grad moderat: steatoză macro- și micro-veziculară, balonizare netă în zona 3,
inflamație acută și cronică ușoară, fibroză pericelulară, inflamație portală ușoară sau
moderată
Gradul III Grad sever: steatoză panacinară, macro- și micro-veziculară, balonizare marcată în
zona 3, inflamație lobulară acută și cronică difuză, fibroză perisinusoidală, inflamație
portală ușoară și moderată.
STEATOZA MACRO/MICROVEZICULARĂ
STEATOZA MINIMĂ/SEVERĂ
STEATOZA/STEATOHEPATITA
ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC FGNA
Hipertransaminazemie, cu/fără hepatomegalie

Excludem abuzul de alcool sau alte hepatopatii

non-virale (istoric + teste de laborator)

Examen imagistic prin USG, CT sau RMN

Normal Steatoza

Biopsie hepatică pentru

Biopsie
aprecierea gradului de
hepatică
severitate și definirea riscului
de progresie
 PREDICTORII NON-INVAZIVI ÎN FGNA

• Indicele HAIR (Hipertensiunea arterială; ALT >40 U/l;

insulinrezistența) >2 prezinta sensibilitatea specifică pentru
steatohepatita 80%.
• Indicele BAAT (IMC >28, varsta > 50 ani, ALT > 2 VN,
hipertrigliceridemie) <1 100% valoare predictivă negativă pentru
steatohepatită.
• Scorul pentru fibroza hepatică in FGNA (http:/nafldscore.com)
predictivă pentru fibroza avansată și ciroza in FGNA.
TRATAMENTUL ÎN FICATUL GRAS NONALCOOLIC

Terapia
Ciroza hepatică/
Cancer hepatic complicațiilor

Steatohepatita Medicamente

Modificare
Steatoza hepatică
regimului de viață
REGIMUL ALIMENTAR ÎN FGNA
• Scădere ponderală 3-5% din masa corporală – reduce steatoza
hepatică.
• Scăderea ponderală circa 10% din masa corporală – reduce
gradul necroinflamației.
• Scăderea ponderală optimă circa 10% din masa corporală în 6-
12 luni. (Okita 2001)
• Scăderea ponderală rapidă (foame sau regim hipocaloric
maximal) – risc pentru progresia afecțiunii heepatice către
insuficiența hepatică. (Grattagliano 2000)
• Dieta Mediteraneană – regim alimentar preferabil în FGNA
(reduce steatoza hepatică și insulinorezistența). (Ryan 2013)
• Dieta izocalorică bogată în acizi grași mononesaturați – mai
benefică în steatoza hepatică decât dieta bogată în
carbohidrați sau fibre. (Bozzeto, 2012)
 ALIMENTELE RECOMANDATE IN FICATUL
GRAS – ALIMENTELE LIPOTROPE
Proteinele bogate in Brinza de vaci, carnea/pestele negras,
metionina/colina crupele de ovas, hrisca, faina de soie

Grasimele vegetale cu continut Ulei de flaorea soarelui, de porumb, de

de acizi grasi nesaturati si
lecitina
Vitaminele grupului B, C, P
masline, de soie
Favorizeaza acumularea glicogenului in
ficat, normalizeaza metabolismul
colesterolului.

 Băuturi fără fructoză

 Consum moderat de cafea
NASH
 Efort moderat timp de 30 min/ 3-5 ori/săptămina
 Somn 7-9 ore/noapte
CAFEA – BENEFICA IN AFECTIUNILE HEPATICE
Au fost evaluati 432.133 de participanti
ACTIVITATEA FIZICĂ ÎN FGNA

• Exercițiile fizice asociate cu dieta hipocalorică reduc

infiltrarea cu grăsimi hepatică și masa corporală, vs
exercițiile fizice fără dieta. (Yoshimura 2014)
• Exercițiile fizice aerobe (16 săptăm) reduc conținutul de
trigliceride intrahepatocitare cu 10% (neschimbând
greutatea corporală totală).(Sulivan 2012)
• Exercițiile aerobe or cele de rezistență scăd (la fel)
steatoza hepatică (circa 30% în 4 luni) și masa corporală.
(Bacchi 2013)
• Exercițiile fizice separate la pacienții cu FGNA reduc
steatoza hepatică, dar nu este clar dacă influențează
necroinflamația. (Chalasani 2012)
PIERDERILE ENERGETICE A UNUI OM DE 60 KG IN DIFERITE
ACTIVITATI (KCAL/ORA)
Somn 50
Culcat, nedormind 65

Citire in glas 90
Lucrul casnic 120-240
Mers rapid 300
Fuga 360
Innot 180-400
Patinaj 180-600
Cu bicicleta 210-540
Schierea 420
 MEDICAMENTE RECOMANDATE ÎN FGNA

Actual nu a fost identificat vre-un medicament care ar trata FGNA

Vitamina E 800 Iu/zi
Pioglitazona 30 mg/zi
Metformina 500 mg/2 ori per zi hepatică, dar nu și fibroza.
Acidul ursodeoxicolic
Acidul obeticolic
Sibutramina, Orlistat
Agenții antioxidanți și
citoprotectivi
Stuiul PIVENS (Sanyal), TONIC (Lavine 2011). Vitamina E la pacienții cu
FGNA non-diabeici reduce steatoza hepatică, inflamația precum și
ameliorează tabloul histologic
Studiul PIVENS (Sanyal 2010). Pioglitazona reduce steatoza și inflamația
Nu este recomandat recent în terapia FGNA
Îmbunătățește insulinosenzitivitatea, reduce marcherii inflamației
hepatocitare și fibrozei la diabetici și în FGNA (Mudalair 2013)
Sunt medicamente pentru scădere ponderală. Reduc unele caracteristici ale
FGNA (gradul ecografic de steatoză hepatică, gradul histologic de steatoză
și fibroză hepatică). (Hussein 2007, Derossa 2004)
Vitamina C, D, Pentoxifilina, Glutationul, Betaina, N-acetylcisteina, S-
adenosil-L-meteonina
 TERAPII NOI ÎN FGNA
Analogii glucagon-like peptide 1 (GLP-1):
Liraglutide 1.8 mg/zi s/c
Inhibitorii selectivi ai caspazei (CS-9450)
Derivații ai acizilor biliari: 6-
ethylchenodezoxicolic (acidul obeticolic 25
mg/zi)
Alte medicamente cercetate care nu au
dovedit efect benefic
Reduc steatoza hepatică, nivelul ALT, insulinorezistența (Armstrong
2015)
Reduc nivelul ALT în steatoza hepatică, influențează apoptoza
(Ratziu 2012)
Reduce grăsimea hepatică și fibroza, scade nivelul de colesterol
(Neuschwander-Tetri 2015)
Inhibitor de fosfodiesterază-4: ASP9831(50 mg sau 100 mg/zi),
N-3 acizi grași polinesaturați (etylecopentanoic acid) (Sanyal
2014)
CHIRURGIA BARIATRICĂ ÎN FGNA
 TRANSPLANTUL HEPATIC ÎN FGNA

• FGNA este a III-a cauză de transplant hepatic în SUA

• Frecvența transplantării hepatice datorate FGNA va crește în următorii ani (Wong 2014).