TRATAMENTUL ONCOLOGIC

1 ) TRAT LOCAL:
CHIRURGIA
RADIOTERAPIA

2) TRAT SISTEMIC:
CHIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA
TERAPIA MOLECULARA TINTITA
TERAPIA GENICA
IMUNOTERAPIA
 Principii de tratament
Tratament multimodal
• Tratamentul oncologic a constat, mult timp, în
tratament chirurgical exclusiv, reflectând o idee
mecanicistă, conform căreia, îndepărtarea tumorii
primare şi a lanţurilor ganglionare regionale ar fi
condiţia suficientă care aduce vindecarea.

• În fapt, acest principiu a fost urmarea lipsei de

cunoştinţe oncologice privitoare la:
- cancerogeneză
- istoria naturală a bolilor neoplazice
- resursele şi rezultatele altor tipuri de tratamente
oncologice.
 Principii de tratament
Tratament multimodal
• Numărul pacienţilor vindecaţi prin chirurgie
exclusiv - maxim 30 % din cazuri – cazurile
localizate incipiente.
• Chiar şi pentru multe din aceste cancere incipiente
pot exista:
- factori de risc pentru reşuta la distanţa →
tratament sistemic
- factori de risc pentru recidiva locală → asocierea
altui tratament local pentru „sterilizarea” patului
tumoral (radioterapia)
 Clasificarea tratamentelor
oncologice
• Din punctul de vedere al scopului
– Curativ: scopul este vindecarea→tratamente mai
agresive
– Paliativ: scopul este cuparea simptomelor care
afectează calitatea vieţii → tratamentul mai puţin
agresiv + toxicitate minimă

• Din punctul de vedere al momentului includerii unui tip

de tratament sistemic
- tratament neoadjuvant
- tratament adjuvant
- tratament concomitent
 Aprecierea RO la tratament
Răspuns obiectiv RECIST
RC (răspuns complet) Dispariţia tuturor leziunilor
RP (răspuns parţial) Scăderea cu ≥ 30 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă, fără apariţia de
leziuni noi
BP (boală progresivă) Creşterea cu ≥ 20 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă sau apariţia de
leziuni noi
BS (boală staţionară) Scăderea cu < 30 % sau creşterea
cu < 20 % a sumei diametrelor
maxime a tuturor leziunilor ţintă
sau leziuni nemodificate, fără
apariţia de leziuni noi
OMS
Dispariţia tuturor leziunilor
Scăderea cu ≥ 50 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă, fără apariţia de
leziuni noi
Creşterea cu ≥ 25 % a sumei
diametrelor maxime a tuturor
leziunilor ţintă sau apariţia de
leziuni noi
Scăderea cu < 50 % sau creşterea
cu < 25 % a sumei diametrelor
maxime a tuturor leziunilor ţintă
sau leziuni nemodificate, fără
apariţia de leziuni noi
 Tratamentul local
Chirurgia
• Discuţia multidisciplinară prechirurgicală
• Cu excepţia situaţiilor de urgenţă, intervenţia
chirurgicală ar trebui planificată în cadrul
protocolului terapeutic
• O intervenţie chirurgicală iniţială defectuoasă
nu poate fi niciodată corectată, nici cu cea
mai bună radioterapie sau cu cea mai
îndrăzneaţă chimioterapie
• Cunoaşterea preoperatorie a histologiei
tumorii
• Prognostic superior dacă operaţia a fost
efectuată de un specialist în chirurgie
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
1. Diagnostic şi stadializare
1.1 Diagnostic
a) recoltarea îesuturilor necesare examenului histo-patologic
• Puncţie aspirativă
Avantaj:
- rezultat în timp scurt.
Dezavantaj:
- nu oferă date prognostice histologice, permiţând doar diagnosticul de
malignitate, fără alte informaţii.
• Biopsia
Avantaj:
- confirmarea malignităţii + Informatii histologice (tip histologic, grad de
malignitate, margini de rezecţie)
- constituie baza unor examinări imunohistochimice şi genetice subsecvente
OBSERVATIE: Biopsia este indicată în prezenţa oricărei leziuni tumorale, chiar
şi în situaţiile leziunilor metastatice ale unor cancere diagnosticate anterior
- Heterogenicitatea tumorală
- noi leziuni genomice, noi mutaţii
b) inventarierea leziunilor → chirurgul trebuie să deţină cunoştinţe privind
 Tratamentul local
Chirurgia
Indicaţii generale
1.2 Stadializare patologică, pTNM
Necesar:
- piesă de rezecţie tumorală cât mai completă
- număr adecvat de ganglioni
– limfadenectomie: în cancerul mamar – numărul
de ganglioni invadaţi fiind cel mai important
indicator prognostic, cu relevanţă în conduita
terapeutică
– ganglion santinelă – evaluarea primului ganglion
dintr-o regiune de drenaj al unui organ care este
sediul unei tumori;
- inventarierea şi recoltarea de biopsii
multiple, standardizat – ex: cancerele
ovariene sau în cancerul de endometru.
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
2. Tratament chirurgical
• 2.1 Chirurgia curativă:
- îndepărtarea tumorii
- îndepărtarea extensiilor loco-regionale macroscopice
- rol terapeutic – evidarea ganglionilor cu semne clinice de
invazie
- rol: prognostic)
a) Clasică
b) Conservatoare
• 2.2 Chirurgia de urgenţă
• 2.3 Chirurgia paliativă în stadii avansate
- Durerea
- Fistulele
- Obstrucţiile
- Necroza tumorală
- Hemoragii
• 2.4 Chirurgia de citoreducţie (debulking surgery): îndepărtarea unui
volum tumoral important, cu scopul facilitării acţiunii altor metode
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
• 2.5 Chirurgia metastazelor
Conditii:
- metastază unică +
- un singur site metastatic +
- metastaza abordabilă +
- şansa unei rezecţii complete +
- starea generală buna (IP) +
- un control al bolii la nivel loco-regional +
- intervenţia este încadrată într-o strategie de abordare multidisciplinară, cu o
ameliorare a supravieţuirii şi/sau a calităţii vieţii.
a) Metastazele hepatice: cancerul colo-rectal (S5 = 25 %)
- Operabili (+ trat. sistemic “adjuvant”)
- Potenţial operabil (+ trat. sistemic “neoadjuvant”)
- Inoperabili : +/- crioterapia, ablaţia prin radiofrecvenţă, alcoolizarea, utilizarea
tehnicii Lasser.
b) Metastazele cerebrale: rol diagnostic, paliativ – reducere a HIC, intentie curativa
doar pentru pacienţi selectaţi, cu metastază unică,
c) Metastazele pulmonare
d) Metastazele osoase:ortopedie → paliativ / fracturi pe os patologic
e) Metastazele pleurale, pericardice şi ascita malignă: pleurectomie (în
 Tratamentul local
Chirurgia – Indicaţii generale
• 2.4 Chirurgia hormonală
- ablaţia unei glande endocrine a cărei secreţie este cunoscută a
favoriza dezvoltarea tumorii, cu efect rapid şi sigur.
- in practică este vorba numai despre două localizări: tumorile
mamare şi de prostată
- pentru a evita traumele psihologice şi a crea posibilitatea unei ablaţii
temporale, alegerea ablaţiei chimică, obţinând rezultate identice, dar
cu costuri mult mai mari.
• 2.5 Chirurgia reconstructivă
- corectarea deficitelor funcţionale sau estetice determinate de
chirurgia excizională a leziunilor maligne.
- Ex: reconstrucţia după chirurgia extinsă a capului şi gâtului;
reconstrucţia după mastectomia radicală
• 2.6 Chirurgia profilactică
- indicaţii: stări precanceroase, leziuni precursoare cancerului:
neoplazia cervicală intraepitelială; hiperplazia atipică epitelială
mamară, în prezenţa mutaţiilor BRCA1 sau BRCA2; polipoza
colonică familială; esofagul Barrett; criptorhidia.
 Tratamentul local - Radioterapia-principii

• 1 Definiţia radioterapiei
Radioterapia = tratamentul oncologic efectuat cu radiaţii
ionizante.
• 2. Istoric
Metodă terapeutică > un secol, s-a dezvoltat în ultimii 30 de
ani, datorită progreselor din domeniile:
- fizica radiaţiilor
- radiobiologia
- oncologia clinică
• 3 Clasificarea radiaţiilor ionizante
a) electromagnetice după modul de producere:
- radiaţii cu fotoni sau raze X care se utilizează în
radiodiagnostic şi în radioterapie
- radiaţii gamma, care sunt emise de elemente radioactive:
- naturale ( Radiu, Radon , Poloniu)
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 4. Indicatii
• Radioterapia - parte componentă a tratamentului oncologic activ.
• Peste 50% din pacienţii oncologici vor beneficia de acest tratament
în timpul bolii.
• Radioterapia este, ca şi chirurgia, un tratament local.

1) RTE curativă – în stadii incipiente, pre- si/sau post- operator →

doza administrată = cea mai mare doză tolerată, cu scopul
maximizării efectului terapeutic, acceptând unele efecte secundare.

2) RTE paliativa – în stadiile avansate si metastatice: controlul

simptomelor: (administrare antialgică, decompresivă, hemostaticâ
→ se evită, prin doza totală mai redusă şi tip de fracţionare, efecte
secundare acute intense sau prelungite; efectele secundare tardive
fiind, pentru majoritatea cazurilor, fără relevanţă în contextul
duratei scurte de viaţă
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 5. Tipuri de radioterapie (în raport cu poziţia sursei faţă de
volumul iradiat)
1) radioterapie externă – /teleterapie
– la care sursa de producere a radiaţiilor ionizante este la distanţă
de volumul tumoral iradiat.
– tratament cu raze X de energie scăzută (60 – 300W) este recomandat
pentru tumorile superficiale
– Cobaltoterapie – este un tip de radioterapie de megavoltaj, care
utilizează o sursă de Cobalt. Co60 emite radiaţii gamma la energii de
aproximativ 125 MeV
– Acceleratorii liniari – este un tip de radioterapie de megavoltaj, în care se
obţine o acceleraţie a electronilor capabilă să aibe ca rezultat o energie
de 4 – 20 MeV. Terapiile de megavoltaj sunt destinate tratamentului
tumorilor profunde.
– Electronoterapie – se recomandă tratamentului tumorilor superficial
2) brahiterapie/curieterapie
– la care sursa este în contact cu volumul tumoral iradiat.
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii

• Planul de iradiere necesită parcurgerea unor etape

obligatorii:
- simularea: stabilirea volumului de iradiat ,
delimitarea,/imobilizarea cu ajutorul mijloacelor de
contenţie , reproductibilitatea, verificarea la aparatul
simulator /cu raze X.
- dozimetria: în funcţie de localizarea tumorii şi
organelor la risc din jurul acesteia , cu ajutorul softului ,
aparaturii /calculator/theraplan şi al fizicienilor.
- efectuarea iradierii propriu-zise, cu ajutorul
asistentelor de la aparatul de iradiere, concomitent cu
verificarea câmpului de iradiere.
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 6. Mecanism de acţiune
Efectele radioterapiei la nivel tisular sunt mediate în
general de unul din următoarele mecanisme:

- pierderea celulelor funcţionale mature prin apoptoză

- pierderea capacităţii de proliferare celulară

• Aceste efecte sunt doză – dependente

(efectul creste în paralel cu creşterea dozei), deşi există o
mare diferenţă în responsivitate (radiosensibilitate), în
funcţie de tipul tisular (ex: limfocitele şi celulele germinale =
foarte sensibile vs celulele epiteliale = moderat sensibile vs
ţesutul conjunctiv = rezistent).
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
• 7 Efectele adverse post-radioterapie
Majoritatea sunt determinate de distrugerea celulară
1) Efectele acute
- apar în timpul iradierii şi au o durată de maxim 8 săptămâni
- Capacitatea de refacere a ţesuturilor după radioterapie depinde de
depleţie al celulelor stem.
- Reducerea dozei în contextul unor reacţii acute severe, conduce la
o depleţie mai redusă a celulelor stem, care determină repopularea
ţesutului lezat.
- severitatea lor fiind dependentă de doza de radiaţii administrată, de
etalare ţi de fracţionare

a) cutanate: mucozită, eritem, descuamări, ulceraţii;

b) gastro-intestinale: diareea
c) toxicitatea medulo-osoasă
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
2) Efectele subacute - apar după câteva luni, de obicei tranzitorii, cum ar
fi sindromul Lhermitte’s

3) Efectele tardive apar predominant în ţesuturile lent proliferative

- devin clinic manifeste după o perioadă mai lungă de timp, ani sau
zeci de ani
- permanente.
- Instalarea efectelor tardive depinde de doza totală administrată şi de
doza pe fracţie.

a) pneumonite radice (tuse seacă, dispnee, usual responsive la

corticterapie, fibroze ireversibile (instalate usual la peste 6 – 12 luni
post-iradiere);
b) Cardiace: pericardite (primele 6 – 24 luni); cardiomiopatii, instalate
după minim 2 ani (insuficienţe cardiace şi tulburări de conducere sau
de ritm)
c) renale, cu nefropatii post-radice
d) hepatice – hepatopatii cornice
e) nervoase – demielinizări la nivel cerebral (somnolenţă) şi la nivelul
 Tratamentul local –
Radioterapia - principii
8. Aparatura utilizată
în radioterapia
externă
(în funcţie de sursa de energie)
• Cobaltoterapie
• Acceleratoare liniare
• Terapie cu particule
 Tratament sistemic –
Chimioterapia
• Def: trat sistemic ce se bazeaza pe utilizarea
unor subst , fara specificitate absoluta asupra
celulei canceroase, care interfereaza cu
metabolismul celular

• 1942 = primul citostatic : azot iperita

 Clasificarea chimioterapiei
I) Clasificarea citostaticelor in functie de actiunea
in ciclul celular
1) Ciclonespecifice - act in toate fazele ciclului celular,
inclusiv Go
ex derivati de platina, antracicline
2) Fazospecifice - act intr-o anume faza a ciclului
celular
ex asparaginaza in faza G1
antimetaboliti, irinotecan in faza S
bleomicina in G2
antimicrotubuli in faza M
3) Ciclospecifice - act in toate fazele ciclului celular,
exceptie G0
ex alchilanti, 5 fluorouracil (5 FU)
 Clasificarea chimioterapiei
II) Clasificarea citostaticelor in functie de mecanismul de
actiune
1. ANTIMETABOLITI = analogi ca struct cu metabolitii implicati
in sinteza ADN si ARN, mecanism competitiv
a) Analogi purinici: fludarabina, 6 tio-guanina, 6
mercaptopurina
b) Analogi adenozinici : cladribina, pentostatin
c) Analogi pirimidinici: 5 Fu, uracil – tegafur, citarabina,
gemcitabina
d) Antifolati: metotrexat, pemetrexed
2. DERIVATI DE PLATINA = form leg covalente cu compusi
nucleofilici
a) cisplatin
b) carboplatin
c) oxaliplatin
3) ALCHILANTI = formeaza leg covalente cu
bazele ADN, ducand la lezarea acestuia
a) derivati nitrogen mustard: ciclofosfamida,
ifosfamida, mecloretamina, clorambucil,
melfalan, estramustin,
b) nitroz-uree : CCNU, BCNU, fotemustin
c) alti alchilanti: dacarbazina, procarbazina,
temozolomida, hexametilmelanina
4) ANTIBIOTICE ANTITUMORALE = se
intercaleaza intre bazele perechi ale ADN, impiedica
replicarea ADN, formeaza radicali liberi de oxigen,
act antitopoizomerazica (antracicline)
a) antibiotice antitumorale:
- antracicline (doxorubicina, epidoxorubicina =
farmorubicin, idarubicin, doxil, daunorubicin)
- bleomicina
- actinomicina D
- mitomicina C
b) antracendione: mitoxantrona
5) PRODUSI VEGETALI
a) antimitotice = act asupra microtubuli fusului de
diviziune
- alcaloizi de vinca (vincristin, vinblastin,
vinorelbin, vindezin)
- taxani: Paclitaxel, Docetaxel
b) antitopoizomeraze = lipsa de configurare
spatiala a ADN
- antitopoizomeraza I : campthotecin (irinotecan) ,
topotecan (hycamptin)
- antitopoizomeraza II: etopozid, tenipozid
6) ENZIME: L- asparaginaza

7) POLIANIONI: Suramina

8) ARSENICALE
 Indicatiile Chimioterapiei
Pozitia in cadrul tratamentului multimodal
1. Neoadjuvanta: - pt tumori chimiosensibile
- facilitarea trat local: operabilitatea / tratament CH conservator
- eradicarea micrometastazelor → scop: ↑SV, SFB, SFM
2. Adjuvanta:
- eradicarea micrometastazelor la distanta → scop: ↑SV, SFB, SFM
3. Concomitenta cu radioterapia:
- radiosensibilizare (efect sinergic) → scop: ↑ control local

Intentia de tratament
1. Paliativa: pt stadii avansate, metastatice, cu scopul
prelungirii SV/SFB sau ameliorarea QL
2. Curativa
 Contraindicatiile chimioterapiei

- deriva din toxicitatea chimioterapiei

1) IP=3; 4
2) Lipsa de complianta
3) Insuficiente organice severe
Obs: Varsta per se nu e o contraindicatie
Doza si ritmul de administrare
- doza maxima compatibila cu SV
- intre doza si raspuns terapeutic: corelatie directa
- ↓dozei cu > 15% poate compromite efect terapeutic
- intensitatea dozei = doza/mp/saptamana
- doza si ritm se stabilesc in trialuri clinice anterioare
- ritm 21 zile, lunar, bilunar, saptamanal, zilnic (pt
citostatice orale)
 Administrare

Modalitati de administrare:
- Po
- Piv
- Intra cavitar
- Sc
- Local
MCT vs PCT
Alegerea schemei:
- Efect antitumoral: demonstrat pt fiecare tip de tumora in parte - evidence
based
- volumul si cinetica tumorala
- istoria bolii
- rezistenta tumorala la drog
- Temporara: sanctuare farmacologice, volum tumoral mare
- Permanenta
a) intrinseca – intr-o tu de 1 cm: minim o clona rezistenta la drog

b) secundara
Mecanisme de rezistenta:
- genetice: MDR1 , MRP, LRP, alterarea procesului de
apoptoza celulara (p53, bcl-2, bcl-XL, bcl-XS)
- alterarea topoizomerazei II
- capacitate de reparare crescuta a lez ADN
- nivel crescut al enzimelor de detoxifiereintracelulara
- efect sinergic antitumoral al combinatiei
- toxicitate cu spectru diferit al citostaticelor din
schema rspectiva
 Toxicitatea chimioterapiei
1. Acuta
1) hematologica: pancitopenie, leucopenie,
granulocitopenie, anemie, trombocitopenie
2) digestiva: greturi, varsaturi, diaree, constipatie,
mucozita, ileus paralitic
3) renala: cistita hemoragica, insuficienta renala
4) cardiaca: miocardiopatii, ischiemie, tulburari de
ritm
5) cutanata: alopecie, melanodermie, hiperkeratoza
6) neurologica: neuropatii, surditate
7) pulmonara: fibroza
8) gonadica: sterilitate , amenoree
9) locala, la loc de injectare: necroza
10) generale: alergii, febra, astenie
2. Cronice
1) al 2-lea cancer
2) sterilitate, malformatii
3) depresie imunologica

Perspectivele chimioterapiei
1) Infrangerea mecanismelor de rezistenta
2) Sinteza noi compusi
3) Scaderea toxicitatii
 HORMONOTERAPIA
Indicatii: trat sistemic al tum hormonodependente→cc mamar,
cc prostatic, cc endometru, cc tiroidian
Tipuri:
I) HT ablativa prin CH (ovarectomie, orhiectomie), RT, HT
(inh LH-RH, Zoladex, Dipherelin)
II) HT aditiva
1) antiestrogeni: cc mamar TAMOXIFEN, FUVESTRANT
(Faslodex)
2) antiandrogeni: cc prostata FLUTAMIDA, CASODEX
3) progestative: cc mamar, endometru sau ca stimulant al
apetitului la pacienti casectici:
MEDROXIPROGESTERON, MEGESTROL
4) Inh ai aromatazei cc mamar in postmenopauza
- nesteroidieni : aminoglutetimid, fadrozol, anastrozol
(Arimidex), letrozol (Femara)
- steroidieni : formestan, exemestan (Aromasin)
III) HT frenatorie:
- hormoni tiroidieni post tiroidectomie
- octreotide in tu neuroendocrine

IV) Corticoterapie
- curativa in leucemii, limfoame, in asociere cu
PCT
- paliativa in metastaze cerebrale cu HIC,
SCVCS, stari terminale ca efect anabolic
 Terapia molecular tintita
a) Inhibitori ai proliferării:
1. Inhibitori ai FC si/sau FC-R
1.1 Blocarea EGFR (Her – 1)
• Din punct de vedere structural, receptorul
prezintă:
◊ domeniu de fixare, extracelular
◊ porţiune transmembranară
◊ domeniul TK (tirozinkinazic), pe partea internă a
membranei
◊ capăt carboxilic
Inhibarea EGFR
1) prin anticorpi moleculari: se fixează pe
porţiunea extracelulară a receptorului
• Cetuximab (Erbitux)
Utilitatea clinică:
- cancerul colo-rectal metastatic, în linia 1 şi 2, în asociere
cu chimioterapia: în linia 2 (+ FOLFOX4 → ↑SFP (studiul
EXPLORE); efectul depinde de statusul mutaţional al genei
K-ras, eficienţa fiind demonstrată în tipul sălbatic (wild-type),
nu şi în tipul care prezintă mutaţii
- cancerul scuoamos al sferei ORL metastatice, în
monoterapie sau loco – regional avansate, concomitent cu
radioterapia
- cancerele bronho-pulmonare metastatice.
Toxicitatea:
- rush-ul tegumentar, acneiform (90% din cazuri), un
surogat clinic pentru răspunsul terapeutic.
- digestive (greţuri, vărsături, dureri abdominale),
astenie.
2) prin inhibitori cu molecule mici, tirozin – kinazice:
se fixează pe porţiunea intracelulară a receptorului
• Erlotinib (Tarceva)
Utilitate clinica:
- adenocarcinoamele bronho-pulmonare cu mutaţii EGFR
(în monoterapie, în linia 1; ca tratament de întreţinere în
adenocarcinoamele cu boală staţionară după tratamentul chimioterapic
standard, linia 2) → ↑S 1: 45 % (studiile BR-21 şi Perez)
- adenocarcinoamele pancreatic metastatice +
Gemcitabina, → ↑S 1cu 7% şi ↑ RO cu 10% (studiile NCIC - CTG).
Toxicitatea
- cutanată – rush-ul tegumentar, eritrodisestezia palmo-plantară
- diareea
 Gefitinib (Iressa)
Utilitate clinica
- adenocarcinoamele bronhopulmonare metastatice, cu
mutaţii EGFR, în linia 1 → ↑S 1 = 25% - 35% (studiile Ideal 1 si Ideal 2)
1.2 Blocarea Her 2/ neu
1) prin anticorpi moleculari
• Trastuzumab (Herceptin)
Utilitate clinica:
- cancere mamare: HER2 + : tratamentul adjuvant, neoadjuvant şi în
tratamentul cancerelor mamare metastatice, HER2 +. O altă indicaţie este
- cancerul gastric metastatic HER2 +
- bronho-pulmonare HER2 + si ovariene HER2 + (studii)
Toxicitatea
- cardiomiopatia → monitorizare cardiologică (examen clinic, EKG, FEVS)
la 3 luni; precauţie la persoanele care efectuează radioterapie pe
hemitoracele stâng şi care au efectuat antracicline (contraindicaţie în
concomitenţă).
• Trastuzumab-DM1
- cancere mamare metastatice : HER2 +
 Lapatinib
- cancere mamare metastatice : HER2 + (act. pe HER 1 si pe Her2)
• Pertuzumab
- cancerelor mamare metastatice : HER2 +
1.3 Blocarea HER3, HER4 sau blocanţi ai mai multor recetori
HER
1.4 Blocarea receptorului IGF-1
• Studii clinice: Figitumumab, etc

1.5 Blocarea receptorului c-Met

• studii clinice: Onartuzumab , etc

1.6 Blocarea receptorului bcr-abl–R (produs al oncogenei

c-kit)
• Imatinib (Gleevec): un TKIs al c-kit şi al PDGFR
Utilitate clinica:
- GIST
- leucemia granulocitară cronică
Toxicitatea:
- Mielosupresie usoara
- tulburări gastro-intestinale uşoare
• Dasatinib (Sprycel)
- LMC refractară. Este un TKIs multi-target, între care şi bcr-abl–R.
• Nilotinib (Tasigna)
- LMC refractară. Este un TKIs multi-target, între care şi bcr-abl–R.
1.7 Blocarea unor antigene de suprafata exprimate
de unele celule tumorale
1) Anticorpi monoclonali anti – CD 20
Rituximab (Mabthera)
Utilitate clinica:
- limfoamele non-Hodgkin cu celule B, care prezintă pe
suprafaţă antigenul CD 20. →↑ S 5 cu 24 % in LNH agresive
(studiile Gela, Coffier); ↑ RO si durata în cele foliculare şi cu
celule în manta (sudiului Herold)
Toxicitatea este minimă.
2) Anticorpi monoclonali anti – CD 52
Alemtuzumab (Campath)
- leucemii cronice limfocitare cu celule B şi leucemii T-celulare
CD52 pozitive
3) Anticorpi monoclonali anti – CD 33
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
- leucemia mielocitară acută CD 33 pozitivă.
2. Inhbitorii căilor de transducţie a semnalului
2.1 calea RAS – RAF – MEK – MAPK
Inhibarea RAS
- Studii clinice
Inhibarea RAF (ARAF, BRAF, CRAF)
• Sorafenib (Nexavar) - inhibă CRAF şi VEGFR2
- Hepatocarcinoame
- cancerul renal metastazat sau recidivat
• Vemurafenib inhibitor BRAF
- melanomul malign
Inhibarea MEK 1 şi 2
- Studii clinice
2.2 calea PI3K – Akt – mTOR
• Temsirolimus (Toricel) este primul inhibitor
mTOR, inclus ca standard terapeutic în cancerul
renal avansat cu pronostic prost.
• Everolimus (Afinitor) este indicat în
- cancerul mamar (trialul Bolero 2)
- cancerul renal.
• Ridaforolimus
- sarcoame.
3. Frenatori ai progresiei ciclului celular
3.1 Ciclinele şi kinaze ciclin-dependente (CDKs)
3.2 Aurorakinazele A, B, C intervin în faza G2,
3.3 Polokinazele (PlK)
3.4 Kinazele mitotice
4. Activatori ai apoptozei
5. Inhibitorii mecanismelor de reparare a leziunilor
ADN
- Inhibitorii PARP (PARPi ): Olaparib
• b) Activatori ai diferenţierii Inhibitori ai proliferării:
Agenţi anti Cox 2: Celecoxib
c) Inhibitori ai invaziei si metastazarii
1. Anticorpi monoclonali antifactori de creştere şi pentru
blocarea receptorilor lor
• Bevacizumab (Avastin) - anticorp anti VEGF care inhibă legarea
acestuia cu receptorii VEGFR-1 şi 2.
Indicaţiile actuale:
1) cancerul colorectal metastatic – standard terapeutic de
linia 1, in asociere cu chimioterapia (schema IFL) :
Rezultate / studii randomizate Hurwitz, Kabbinavar :
↑ răspunsurile obiective: 40-45%
↑ supravieţuirea: 18-20 luni în studii randomizate: Hurwitz, Kabbinavar.

2) cancerul colorectal metastatic - linia 2

↑ răspunsurile obiective
↑ supravieţuirea mediană în studii clinice randomizate: Gianantonio.
3) adenocarcinomul bronhopulmonar metastatic - una din
opţiunile standard în linia 1, în combinaţie cu PTX şi
Carboplatin), de înregistrare ECOG 4599

4) cancerul renal cu celule clare in combinatie cu IFN,

linia 1

5) cancerul ovarian
- post-terapeutic (in combinatie cu PCT: PC
- Maintenance
- Tratamentul resutei

6) glioblastoame recurente

7) +/_cancerul mamar metastatic HER2 negativ

2. Inhibitori tirozin-kinazici
• Sorafenib (Nexavar) - TKI oral inhibitor multitarget: inhibând
semnalizarea BRAF, CRAF, RET, KIT, VEGFR şi PDGFR-1.
Indicatii actuale:
1) hepatocarcinom, unde a demonstrat,
Rezultate (trial de fază III): ↑ supravieţuirea mediana: 10.7 luni vs 7.9 luni
vs tratamentul suportiv.
2) cancer renal cu celule clare
Rezultate (trial de fază III în linia 2): ↑ supravieţuirea fără progresie: 5.5
luni vs 2.8 luni, la pacienţi pretrataţi vs tratament suportiv.

Administrare: p.o, în doză de 400 mg, de 2 ori pe zi.

Toxicitate:
- diareea (43%)
- rash (40 %)
- fatigabilitate (37%)
- alopecie (27%),
- greaţă (23%),
- HTA (7 %),
- hemoragii /5 %) şi hemoragii G-I ( 3 %),
• Sunitinib - un TKI multitarget : PDGFR-α şi β, VEGFR 1, 2, 3, KIT, RET.
Indicatii actuale:
1) cancerul renal cu celule clare, metastatic, cu pronostic
favorabil,
Rezultate (trial randomizat de fază III) :
↑SFP (supravieţuirea fără progresie) vs cu IFN α : 11 luni vs 5 luni
↑ S mediană: 26.4 luni vs 21.8 luni
2) tumorile gastro-intestinale stromale (GIST), linia 2

Administrare:
p.o. în doză de 50 mg/ zi, în cicluri de 4 săptămâni, urmate de 2 săptămâni pauză.

Toxicităţi:
- fatigabilitate (62%, 15 % de grd 3)
- diaree /66 % , 10 % de grd 3), greţuri 58%, cu 4 % grd 3)
- stomatită /(47%), hemoragii (37%, cu 4% grd 3)
- HTA ( 34%, cu 3 % grad 3)
- rash şi mucozită /29 %)
- modificări cutanate: uscăciunea pielii şi ale fanerelor: modificări ale culorii 23 %)
• Pazopanib - TKI : VEGFR-1, 2, 3 şi PDGF-α şi
β, KIT Administrare p.o. în doză de 800 mg/zi
Toxicităţile: diareea (52%, cu 3 % grd 3), greţuri
(58%, cu 4 % grd 3), hemoragii
• Axitinib - TKI p.o anti VEGFR -1, 2, 3,
Indicatii:
1) cancer renal metastatic – linia 1, linia 2
Administrare: p.o. în doză de 5 mg, de 2 ori
pe zi
2) +/- cancer bronho-pulmonar

2. Agenti VTAs si Agenti antivasculari

3. Agenti anti PDL-1 si anti PD -