PATOLOGIA HEPATICA INDUSA DE ALCOOL

Ficatul principalul sediu de metabolizarea etanolului =>efecte hepato-biliare ale abuzului de alcool: 1. Steatoza hepatica 2. Hepatita alcoolica 3. Fibroza perivenulara 4. Ciroza hepatica 5. Stricturi biliare consecutive pancreatitelor etanolice 6. Efect carcinogenetic cu risc in aparitia CHC 7. Agravarea evolutiei hepatitelor virale B, C 8. Inductie enzimatica cu cresterea toxicitatii unor medicamente

 70% dintre alcoolici steatoza, hepatita alcoolica sau ciroza

Etiopatogeneza
Factori de risc: - cantitatea si durata consumului de alcool: 160 g alcool/zi , 8 ani ciroza 80 g alcool/zi, 10 ani hepatita alcoolica 150-200 g alcool/zi, 10zile steatoza, chiar la sanatosi 80g alcool/zi, 5 ani doza periculoasa continutul de alcool e important si nu tipul bauturii (10 g alcool = 25 ml whisky sau 100 ml vin sau 200 ml bere) consumul zilnic e mai periculos, nu cel intermitent - sexul: au risc mai mare 60 g alcool/zi ciroza ( de 8x fata de ) au o metabolizare gastrica mai redusa ( activitatea alcooldehidrogenaza)

- factori genetici: Oxidare deficitara a alcoolului ( activitatii alcooldehidrogenazei, codificata genetic; izoenzimele ADH 2 si 3 protectoare fata de alcoolism)
- nutritionali: Deficienta de proteine accentueaza efectele alcoolului ( prin depletie de aminoacizi si enzime) Malnutritia protein-calorica afectare hepatica precoce - infectiile cu virusurile hepatitice B,C accentueaza severitatea bolii hepatice alcoolice

Alcoolul se absoarbe din tractul intestinal (stomac, duoden) si se metabolizeaza in ficat In ficat exista 3 cai de metabolizare a alcoolului: 1. Calea alcooldehidrogenazei (in citosol) 80-85%; acetaldehida acetilCoA interferente cu metab. lipidic si glucidic hiperTG steatoza hep. 2. Calea sistemului oxidant microsomal (MEOS) (in reticulul endoplasmatic) 10-15%; prin enzima cyt P450-II-E2, indusa de alcool si unele medicamente; posibile interferente: efectele warfarinei, fenitoinei, propranololului, rifampicinei (creste rata de metabolizare), cele ale barbituricelor si tranchilizantelor (inhiba metabolizarea prin competitie pentru cyt P450); SRO peroxidarea lipidelor leziuni microsomale 3. Calea catalazei (in peroxizomi) neglijabila

Toate caile duc la formarea de acetaldehida (metabolit cu toxicitate pt. hepatocit): - efecte toxice metabolice: alterarea fosforilarii oxidative mitocondriale, balonizarea hepatocitelor - efecte prooxidative: SRO, initierea lipoperoxidarii, glutation - efecte imunotoxice: modificarea Ag. de suprafata ale membranelor celulare - efecte proinflamatoare si profibrotice: eliberarea de citokine, stimularea sintezei de colagen

Morfopatologie
Steatoza hepatica (degenerescenta grasa) hepatita ac/ cr alcoolica ciroza alcoolica 1. Steatoza hepatica: - vacuole grase in citoplasma hepatocitelor poate fi macro- (dupa consum exagerat de alcool) si microveziculara (degenerescente mitocondriale) - cuantificare: +: lipide < 25% dintre hepatocite ++: lipide in 25-50% dintre hepatocite +++: lipide in 50-75% dintre hepatocite ++++ lipide > 75% dintre hepatocite 2. Lipogranulom: ruperea hepatocitelor incarcate cu grasimi aglomeratie de macrofage si limfocite in jurul unui depozit grasos

3. Hepatita alcoolica: inflamatie acuta sau cronica a ficatului ce apare datorita necrozelor hepatocelulare induse de alcool - balonizarea hepatocitelor - necroze hepatocitare (bridging necrosis, necroza hialina sclerogena perivenulara) - corpi hialini Mallory (incluziuni eozinofilice neregulate) - infiltrate cu PMN - colangita (inflamatie ductala si periductala cu colestaza marcata). 4. Fibroza perivenulara: fibroza in 2/3 din circumferinta venulei hepatice terminale cu o grosime > 4

5. Ciroza alcoolica: incercare de regenerare a ficatului, limitata la hepatocite si fibroblaste noduli de regenerare = grupuri de hepatocite inconjurate de o banda de tesut fibros - nodulii de regenerare sunt de obicei < 3mm (micronoduli); pot conflua macronoduli
Diferitele leziuni (steatoza,lipogranulom, hepatita, fibroza perivenulara, ciroza) pot coexista

Tablou clinic Anamneza: cantitatea de alcool/ zi si durata consumului Examen obiectiv: hepatomegalie hipertrofia glandelor parotide teleangiectazii faciale contractura Dupuytren palmara tulburari neurologice (polinevrita, sindr. Korsakoff, delirium tremens) tulburari de nutritie, chiar emaciere

Diagnostic
- Clinic - Biochimic: volum mediu eritrocitar (prin deficit de ac. folic si vit.B12) GT (prin inductie enzimatica, colestaza si leziuni hepatocitare) transferina deficitara in grupari carboxil (CDT) - Morfologic Diagnostic diferential cu hepatopatiile cr. nonalcoolice

Steatoza hepatica Diagnostic:

asimptomatici sau manifestari dispeptice: anorexie, greata, varsaturi, dureri in epigastru si hipoc. dr hepatomegalie: suprafata neteda, consistenta moale sau moderat crescuta, margine ant. rotunjita, nedureros sau usor sensibil

 Biologic: evt. transaminazele, FA, IgA Ecografia abdom: ficat marit de volum cu ecogenitate crescuta Scintigrafia hepatica: ficat mare, captare redusa si mai putin omogena, fara captare extrahepatica Laparoscopia: hepatomegalie difuza, suprafata regulata, margine rotunjita, culoare galbena PBH: confirma dg., evalueaza tipul si extinderea steatozei + evt. leziunile asociate

Forme clinice: 1. Colestatica: - colestaza intensa (Br, colesterol, FA) - apare la bolnavii cu steatoza hepatica dupa consum exagerat de alcool 2. Sindromul Zieve: = steatoza alcoolica + hiperlipemie + anemie hemolitica + icter constant - la oprirea alcoolului hiperlipemia dispare rapid, se corecteaza anemia, remite hepatomegalia

Evolutie favorabila ( suprimarea alcoolului, dieta echilibrata, aport caloric corespunzator vindecare in cateva saptamani)
Complicatii rare colestaza ascita encefalopatie hepatica moarte subita prin embolii grasoase

Tratament abstinenta deficiente nutritionale suplimente de proteine, vitamina B, C, K, acid folic anabolizante steroidice in procesul de regenerare hepatica

Hepatita alcoolica Diagnostic asimptomatic decompensare sau apetitului, greata, varsaturi, febra, dureri in hipoc. dr. Ex. obiectiv: icter, hepatomegalie ferma cu suprafata regulata, sensibila, stelute vasculare, splenomegalie

 Biologic hepatocitoliza: ASAT/ALAT >2 colestaza ( FA, GT, Br) leucocitoza, VSH accelerata anemie macrocitara ( carenta de acid folic) proteinograma: albuminele serice, -globulinele colesterol prelungirea timpului de protrombina Scintigrafic: ficat stins (fixeaza slab si neomogen, pana la absenta imaginii) Laparoscopic: ficat mare, colorat in galben, suprafata granulara PBH: dg. de certitudine (contraindicat in tulb. de coagulare)

Forme clinice - colestatica - anicterica - sindr. Zieve

Diagnosticul diferential Colecistopatie acuta Hepatite de alta etiologie ( virala, toxica, medicamentoasa) Evolutie imprevizibila 50% evolueaza spre ciroza hepatica supravietuirea la 7 ani: 80% la cei cu abstinenta si 50% la cei care continua consumul de alcool

Tratament regim igieno-dietetic: oprirea consumului de alcool corectia malnutritiei proteice (regim hiperproteic, suplimente de aminoacizi) aport de vitamine (B, C, K), acid folic, suplimente de K si Zn identificarea si tratam. factorilor precipitanti ai decompensarii (infectii, hemoragii) tratamentul sevrajului (clordiazepoxid) tratam complicatiilor (ascitei, encefalopatiei) corticosteroizi in formele severe cu encefalopatie, dar fara HDS, insuficienta renala sau infectii sistemice: metilprednisolon 30mg/zi, o luna, apoi scadere treptata

Ciroza hepatica apare prin progresia fibrozei perivenulare sau datorita hepatitei alcoolice Diagnostic: + HDS prin ruptura varicelor esofagiene, ulcere, gastrite, sindr. Mallory-Weiss Evolutie: este ireversibila Tratament: - suplimentare cu derivate de soia, extracte de lecitina previne fibroza septala - sedativele se admin. cu prudenta ( metabolizare deficitara) - shunturi porto-sistemice - indicatie de transplant hepatic: abstinenta cel putin 6 luni, ciroza clasa Child C, conditie socio-economica stabila cu loc de munca sigur, lipsa afectarii altor organe

CIROZELE HEPATICE

 kirhos (gr.) = portocaliu-rosietic (ficatul pe sectiune) fibroza cicatriciala extinsa cu bulversarea profunda a parenchimului hepatic, delimitat in noduli de regenerare consecinta a modificarilor inflamatorii si degenerative hepatice; stadiul final al acestora fibroza + regenerare sub forma de noduli 2 procese concomitente si definitorii pentru ciroza

 Fibroza singura: insuficienta cardiaca, fibroze congenitale, granulomatoze hepatice nu constituie ciroza hep., in ciuda numelui Noduli fara fibroza: transformarea nodulara partiala a ficatului nu constituie ciroza hep.

Epidemiologie a crescut frecventa lor prin hepatite cr. virale (C,B,D) si consum de alcool (la marii bautori de 7x mai frecventa; in tarile cu consum mare de alcool mortalitate prin ciroza mult mai mare; scaderea mortalitatii in SUA in timpul prohibitiei)

Etiopatogeneza Factori etiologici: virusuri hepatitice (C,B,D) alcoolul factori metabolici: hemocromatoza, boala Wilson, galactozemie, tirosinoza congenitala, deficit de 1- antitripsina medicamente: Metotrexat, Amiodarona, Rifampicina colestaza de durata ciroza biliara secundara HA obstructii vasculare: boala veno-ocluziva, sindr. Budd-Chiari steatohepatita nonalcoolica ciroza criptogenetica

 Indiferent de etiologie: hepato-citoliza fibroza (cicatrizare) + regenerare Necroza in timp si nu foarte masiva prin agresiune directa (virusuri, alcool, medicamente etc.) sau postinflamator (HCV, HA) sau exacerbarea apoptozei (hep. alcool.) Fibroza consta in inlocuirea matricei extracelulare degradate cu matrice fibroasa prin colapsul celular datorita necrozei si suprapunerea si confluenta fibrelor de colagen, produse in exces; rolul esential il au celulele stelate (Ito), care se activeaza sub influenta diferitilor factori rezultati din citoliza (factorul de transformare a cresterii TGF, citokine etc.) si se transforma in miofibroblasti; acestia secreta colagen, mai ales de tip I si III; fibroza este accentuata de IL-4, IL-13, SRO, retinoizi; fibroza urmeaza exact traiectul necrozei (focala, semicirculara, apoi inelare porto-centrolobulare, porto-portale sau centro-centrale) si este progresiva (10 luni in colestaza, 20 ani in HVC), mai ales la (estrogenii efect antifibrotic); totusi, poate fi reversibila, ciroza constituita insa nu

 Regenerarea celulara raspuns la moartea celulara, dar nu poate reechilibra distrugerile, chiar daca este excedentara (sub forma de noduli); moderata de citokine hepatice (TNF, IL-1, IL-6), factorul epidermal de crestere, factorul de crestere hepatocitar HGF, s.a.

 Fibroza si regenerarea au consecinte multiple asupra ficatului: 1. Hipertensiunea portala (HTP) - Formarea septelor fibroase stranguleaza circulatia portala HTP Formarea nodulilor de regenerare au si ele efect compresiv HTP Sinusoidele prin fibroza isi pierd fenestrele si se arterializeaza HTP Apar shunturi intre sistemul port si circulatia arteriala hepatica HTP + functia hepatica - La presiune in v. porta > 10 mm Hg, cu gradient porto-cav > 5 mm Hg apar colaterale porto-sistemice: varice esofagiene, gastrice si rectale,circulatie colaterala,ligament falciform (v. paraombilicale), hipertensiune pulmonara Splenomegalia, evt. cu hipersplenism Ascita SHR Encefalopatia hepatica 2. Insuficienta hepatica (IH) - Reducerea parenchimului prin necroza si fibroza Pierderea microvililor de la polul sinusoidal al hepatocitelor Regenerarea anarhica, cu schimbarea raporturilor spatiale eficiente hepatocit-spatiu sinusoidal, resp. a canaliculilor biliari - Reducerea functiei hepatice pe toate liniile de activitate

Morfopatologie ciroza se defineste prin: noduli de regenerare fibroza extinsa dezorganizarea arhitecturii normale a parenchimului hepatic distrugerea si redistribuirea circulatiei evt. prezenta inflamatiei si necrozei celulare

 Macroscopic: - ficat cu suprafata neregulata, cu granulatii fine sau noduli voluminosi - micronodulare noduli < 3mm macronodulare > 3mm mixte - atrofic : ficat micsorat de volum (pana la 1/3) hipertrofic: G = 1500-4000g - culoare: galben-aurie, brun-verzuie, roscata (depinde de incarcarea cu Fe, grasimi, Br) Aspectul macroscopic este caracteristic dg. de certitudine

 Microscopic: - cicatricele fibroase distorsioneaza arhitectura lobulara normala - benzile fibroase leaga intre ele spatiile porte sau le unesc cu vena centrala - caile biliare interlobulare nu sunt afectate - hepatocitele regenerate cu material eozinofil sau bazofil, evt. cu corpi Mallory si mitocondrii gigante - evt. necroza celulara sau incarcare grasa

Tablou clinic apare datorita: cantitative si functionale a parenchimului hepatic insuf. hepatica (deficite de sinteza, lipsa detoxifierii hep.) HTP In plus, manifestari in functie de etiologie: - alcoolism sindr. dispeptic, parestezii, polinevrite, diaree - hepatite virale manifest. articulare, criopatii

 anorexie, astenie, fatigabilitate, G in cirozele avansate G poate fi mascata de ascita si edeme hepatalgii de efort, febra, prurit febra citoliza intensa (reprezinta semn de activitate), dar si in lipsa detoxifierii enterotoxinelor pirogene epistaxis, gingivoragii tulb. de coagulare HTP: disconfort, balonari postprandiale, sindrom gazos sindr. dispeptic, greata, diaree

Examen obiectiv: icter, urini colurice, prurit cu urme de grataj stelute vasculare pe torace rubeoza palmara, coloratia bruna a tegumentelor membrelor inferioara, leuconichie parotide hipertrofiate, testicule atrofice, pilozitate ginoida la barbati atrofie musculara aspect de paianjen tulb de ciclu, amenoree ginecomastie ( si de la spironolactona)

 circulatie colaterala, porto-cava, evidentiata pe flancuri sau in cap de meduza, periombilical ascita matitate deplasabila in flancuri si hipogastru, evt. edeme gambiere ficatul: hipertrofic, ferm, margine ascutita sau nepalpabil, retras sub rebord splenomegalia

 Sunt afectate si alte organe: - pancreatita acuta recurentiala, pancreatita cronica - esofagita de reflux (prin ascita) - gastrita; gastropatie hipertensiv-periportala: congestie, aspect marmorat sau stomac in pepene verde; ulcer gastric sau duodenal - litiaza biliara (secretie scazuta de saruri biliare) - steatoree ( secretie scazuta de acizi biliari) - tulb. de coagulare - neuropatie periferica - hipertensiune pulmonara, colectii pleurale - colectii pericardice, cardiomiopatie alcoolica - hipogonadism cu infertilitate, impotenta; hiperaldosteronism sec. (hipoK)

Diagnostic - clinic - biologic hipoalbuminemie; inversarea raportului albumine/ globuline timp de protrombina colinesterazei serice in urina: urobilinogen, Br la pacientii icterici markerii virali, testele imunologice pt. etiologie transaminazele in fazele de activitate FA in formele colestatice, ciroza biliara primitiva globulinele procolagen, fibronectina proces fibrotic in desfasurare GT in formele colestatice si la alcoolici anemie, trombocitopenie, leucopenie

- morfologic laparoscopie PBH - imagistic ecografie reflectivitate inomogena; dimensiunile v. porte, evt. tromboze de v. porta; circulatie colaterala scintigrafie hepatica CT - endoscopic varice esofagiene si gastrice

Diagnostic diferential:

Hepatite cronice splenomegalie, rubeoza palmara, ficat ferm cu margine ascutita PBH stabileste dg. Alte afectiuni cu HTP ce nu sunt ciroze: sindr. vasculare, cardiace, HTP prehepatica

Evolutie Pot fi asimptomatice se descopera intamplator Ciroza compensata cu semne clinice minore (astenie, apetitul, dispepsie gazoasa, eritem palmar) Ciroza decompensata icter, ascita, edeme, stelute vasculare, alterarea probelor biologice - Decompensare vasculara ( ascita, edeme) - Decompensare parenchimatoasa ( icter, alterarea probelor functionale) Ciroza inactiva: probe biochimice normale, fara elemente necrotico-inflamatoare Ciroza acutizata prin consumul de alcool, o noua infectie virala acutizari, adevarate hepatite acute ce se suprapun pe ciroza apare febra, icter, astenie, pierderea apetitului, transaminazele, encefalopatie hepatica

Stadializarea cirozelor hepatice

Clasa A = 5-6; B = 7-9; C = 10-15 puncte

Complicatii
1. Peritonita bacteriana spontana (PBS) infectia lichidului de ascita fara o cauza evidenta (paracenteza, interv. chirurg.) - etiopatogeneza: de obicei cu E. Coli (sau Klebsiella, streptococ, stafilococ, enterococ) prin permeatie intestinala (HTP) sau pe cale hematogena (inf. urinare, pulmonare, cutanate, dupa scleroterapie) insuf. hep. ( functiei SRE, functiei bactericide a peritoneului, complementului) si HDS favorizeaza PBS - tablou clinic: febra sau subfebrilitati, dureri abdom., ascita refractara la tratam., evt. greata, varsaturi, diaree - diagnostic: > 250 leuc./mm3, de obicei PMN; culturi + din ascita - diagnostic diferential: peritonite sec. (abdomen ac.) - evolutie: netratata mortalitate > 50%; Br > 8 mg% mortalitate > 90% - complicatii: SHR encefalopatie hep.

2. SHR 3. HDS 4. Encefalopatia hepatica (porto-sistemica)

sindr. neuropsihic, care consta in dereglarea activitatii cerebrale prin anumite neurotoxine nedetoxifiate de ficat; principala manifestare a insuficientei hepatice - etiopatogeneza: factori precipitanti: cresterea aportului de amoniac (regim hiperproteic, constipatie, alcaloza, deshidratari, HDS, uremie, infectii), deteriorarea functiei hepatice (hepatite ac toxice sau virale, hipoxie), influente cerebrale directe (sedative, benzodiazepine, hipnotice, anestezice) pasajul liber al unor neurotoxine (amoniac, aminoacizi aromatici, mercaptani, fenoli, Mn) din intestin prin ficatul deficitar sau shuntat in s.n.c.; scade excitabilitatea (amoniacul scade glutamatul de la nivel sinaptic; scad si catecolaminele si aspartatul) si creste neuroinhibitia ( sist. GABA, benzodiazepine; aparitia falsilor neurotransmitatori din aminoacizi aromatici)

tablou clinic: de multe ori nu se manifesta (forma subclinica) poate fi episodic sau permanent tulb. de memorie, tulb. in exercitarea unor deprinderi ex. sofat, apatie, lentoare, somnolenta, tulb. de comportament, tulb. de scris, tulb. de vorbire fetor hepatic, flapping tremor, clonus, rigiditate musculara, semnul Babinski + - diagnostic: amoniacului sanguin, teste psihometrice, teste electrofiziologice, ex. l.c.r., EEG, CT, RMN (excluderea unor cauze neurologice ca meningo-encefalite, hemoragii cerebr.) - stadializare: EH minimala (subclinica, frusta): dificultati in activitati de finete, teste electrofiziologice + EH grad I: capac. de concentrare, euforie sau depresie, modificari ale scrisului EH grad II: apatie, dezorientare temporo-spatiala, tulb. de comportament, flapping tremor EH grad III: somnolenta, vorbire incoerenta, hiporeflexie, clonus, nistagmus EH grad IV: coma, pacient flasc, pupile diltatate, semnul Babinski +

5. Cancerul hepatic
prin regenerare repetata, resp. prin integrarea genomica a virusurilor hepatitice si inducerea de mutatii - tablou clinic: alterarea starii generale, pierdere ponderala, icter colestatic, ascita rebela la tratament - diagnostic: imagistic (ecografie, CT, laparoscopie) morfologic (PBH tintita, celule maligne in ascita) markeri tumorali (AFP)

Prognostic diferit, in functie de etiologie, rezerva ficatului, complicatii trecerea de la stadiul compensat la cel decompensat 10%/an, de obicei dupa o complicatie la o HDS prin ruptura variceala la 1 an supravietuirea este de 75% in clasa Child A si doar de 30% in clasa Child C in ciroza alcoolica fara abandonarea alcoolului mortalitate cu 20% > decat la abstinenti

Tratament
Obiective: indepartarea agentului etiologic oprirea evolutiei mentinerea starii de compensare si inactivitate prevenirea decompensarii prevenirea complicatiilor tratamentul lor

igieno-dietetic: repaus pt. cirozele decompensate, spitalizare complicatii repaus postalimentar in clinostatism dupa masa principala pensionare evitarea meselor abundente prevenirea constipatiei consumul de alcool interzis restrictii pt. proteine (in EH), lichide si sare (ascita) consumul de proteine 1g/kgc/zi ( daca nu exista EH) 20-40g/zi in formele usoare si medii de EH si se exclud la cei cu EH avansata lichidele 1500ml/zi; 2-4g sare/zi

etiologic: alcoolul, virusurile hepatice, alti factori etiologici ( Cu, Fe) patogenetic: tratament antifibrotic toate cirozele exista 4 linii de actiune antifibrogena: 1) tratament imunomodulator; 2) inhibitori ai celulelor stelate; 3) tratam. antioxidant; 4) modularea sintezei si degradarii colagenului compusi imunomodulatori: corticosteroizi, IFN-, colchicina, interleukine - corticosteroizii incetinesc fibroza - colchicina agent antiinflamator, colagenolitic; incetineste fibroza 1mg/zi, 5 zile/saptamana - IFN antifibrotic antioxidanti: Silimarina, vitamina E acid ursodezoxicolic blocheaza apoptoza, toxicitatea acizilor biliari suplimentari vitaminice cand exista deficite: K, B6, B12 in cirozele autoimune Prednison 40-60mg/zi; eficient si in cirozele alcoolice in perioadele de activitate si in hepatitele alcoolice acute supraadaugate in ciroze biliare primitive acid ursodezoxicolic 2x 150mg/zi; eficient si in ciroze alcoolice si virale, forme colestatice

 tratamentul ascitei formarii, eliminarea sau indepartarea lichidului abdominal - restrictia de Na: 1-2 g/zi - lichide : 500-1000 ml/zi - diuretice de ansa ( furosemid) si cele care prezerva K (spironolactona ginecomastia) la cei cu edeme si ascita: G 1000 g/zi la cei fara edeme cu ascita : G 500 g/zi se incepe cu Spironolactona 150mg/zi si se adauga furosemid la nevoie - in ascita refractara evacuarea lichidului ( < 8 l)+ infuzii de albumina sau solutii macromoleculare (dextran) - shunt peritoneo-venos, transjugular intrahepatic porto-sistemic (TIPS) transplantul hepatic metoda ideala de tratam.

tratamentul complicatiilor: PBS Amoxicilina + gentamicina risc de nefrotoxicitate Cefotaxim 1-2 g la 8 ore, 7-10 zile Albumina 1,5 g/kg/zi in zilele 1, 3 ale tratamentului antibiotic

SHR HDS Cancer hepatic EH

Tratamentul encefalopatiei hepatice

BOALA WILSON (degenerescenta hepatolenticulara)

 boala metabolica caracterizata prin depunere de Cu in ficat, sistem nervos, ochi, rinichi se manifesta clinic prin ciroza hepatica, semne neurologice, inel Kayser-Fleischer

Epidemiologie la homozigoti: prevalenta de1 la 30.000 la heterozigoti: prevalenta de 5 la 1.000.000 mai frecventa in Sardinia, in cateva insule japoneze, la arabi, chinezi, indieni

Etiopatogeneza se transmite genetic, autosomal recesiv aportul zilnic de Cu 4 mg, se absorb 2 mg/zi; excretia biliara 1,2 mg/zi in BW se elimina prin bila doar 0,2-0,4 mg, restul se depune eliminarea biliara scazuta este consecinta unor tulb. functionale lizozomale ale hepatocitului, determinate genetic totodata se descrie o a sintezei de ceruloplasmina (enzima transportatoare a Cu), care este secundara depunerii Cu si tulb. metab. consecutive, dar care o agraveaza prin diminuarea transportului seric primul organ in care se depune excesul de Cu este ficatul

Morfopatologie In copilarie hepatomegalie si steatoza; apoi benzi fibroase, cu infiltratie moderata cu mononucleare (bridging fibrosis), apoi ficatul devine atrofic, cu suprafata neregulata ciroza hepatica macronodulara Cu e distribuit uniform in celule, in lizozomi si se evidentiaza prin coloratie cu acid rubeanic
In s.n.c. apar atrofii, degenerescenta chistica in nucleii caudat si putamen, dilatarea ventriculilor; leziuni de tip Alzheimer

Tablou clinic la copii > 6 ani Manifestari hepatice: hepatomegalie, splenomegalie, icter, stelute vasculare, ascita, HDS prin ruptura de varice esof. hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica modalitate de debut: datorita hepatocitolizei eliminarea Cu efect hemolitic icter progresiv, ascita, insuficienta hepatica, insuficienta renala hepatita cronica apare la 10-30 ani ciroza hepatica - evolueaza mult timp compensata

Manifestari neurologice: manifestarile sindr. extrapiramidal: tremor, disartrie, rigiditate, tulburari de coordonare, tulburari psihice (anxietate, depresie, scaderea memoriei, simptome maniaco-depresive) Manifestari oculare: inel Kayser- Fleischer patognomonic: datorita depunerii de Cu la periferia corneei; cenusiubrun sau verzui

Diagnostic clinic biologic ceruloplasmina serica este (dar si in SN, enteropatie cu pierdere de proteine, SM); in hepatita ac. fulminanta poate fi normala Cu din urina > 100 g/24 ore (pe seama Cu liber; crescut si in alte hepatite si ciroze, mai ales colestatice)( VN < 40 g/24 ore) Cu seric total este ( fractiunea principala legata de ceruloplasmina) dar Cu liber Cu hepatic = 205-300 g/g de tesut hepatic (poate creste si in alte afectiuni hepatice cu colestaza)(VN = 15-35 g/g de tesut) incorporarea Cu radioactiv in ceruloplasmina testele hepatice de citoliza si colestaza pot fi modificate histologic depozite de Cu in ficat

Diagnostic diferential Ciroza biliara primitiva ceruloplasmina serica normala si AMA+ Inelul Kayser-Fleischer unilateral la bolnavii cu fragmente de Cu intraocular; dupa consum mare de caroten Sindr. Menkes cu encefalopatie severa, anomalii arteriale, anomalii ale parului, malformatii osoase Sindr. de malabsorbtie poate evolua cu ceruloplasminei, dar se normalizeaza dupa indepartarea cauzelor Sindroame neurologice Cu seric, hepatic, ceruloplasmina sunt normale

Forme clinice Forma hepatica (b. Kehrer) Forma hepato-neurologica (BW) Forma neurologica (b. Westphall-Strumpell) Hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica

Evolutie netratata rapida in hepatita acuta fulminanta deces in cateva zile sub tratament se amelioreaza suferintele hepatice si manifestarile neurologice

Complicatii HDS prin ruptura de varice esofagiene Insuficienta hepatica fulminanta EH

Tratament - igieno-dietetic: regim alimentar excluderea alimentelor bogate in Cu: scoici, ficat, nuci, ciuperci, cacao, legume - patogenetic: D-penicilamina 1-2 g/zi ani de zile leaga Cu si sinteza de metalotioneina (care fixeaza Cu in lizozomul hepatocitar) se reduce Cu liber (toxic) din sange si se elimina urinar reactii adverse ( 20%): tr , granulocite , rush cutanat, febra, adenopatie, SN, miastenie se intrerupe temporar tratam., apoi se reia cu Prednison 2030mg/zi, 2-3 sapt. se asociaza Vitamina B6 (D-penicilinamina are efect anti-piridoxinic) bolnavii sunt monitorizati prin ex. clinic si de laborator si se adapteaza doza Trientin alternativa daca D-penicilinamina nu este tolerata; 1-2 g/zi po. Zn absorbtia intestinala a Cu si sinteza de metalotioneina in peretele intestinal; 3x50mg Zn elementar/zi; amelioreaza manifestarile neurologice si hepatice reactii adverse: anemie sideroblastica, alterarea raspunsului imun, cefalee, dureri abdominale, inapetenta

Transplant hepatic Hepatita ac. fulminanta asociata cu hemoliza (la debut sau dupa intreruperea tratam. cu D-penicilamina) Ciroza hepatica decompensata care nu raspunde la tratam. cu chelatori si la cel al cirozei

Profilaxie Primara greu de realizat, boala e ereditara Sfatul genetic poate reduce nr. cazurilor de boala Secundara homozigotii asimptomatici si heterozigotii Tratam cu chelatori previne dezvoltarea manifestarilor hepatice si neurologice