MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Sistemul nervos vegetativ (SNV) face parte integrant din sistemul nervos cerebro-spinal, fiind alctuit din totalitatea formaiunilor implicate in activitatea viscerelor.

In cadrul su se disting dou uniti morfo-functionale majore: sistemul parasimpatic i sistemul simpatic; ele au o organizare asemntoare i anume:
1. au originea n centrii situai n axul cerebro-spinal la diferite nivele; 2. de aici pleac fibrele preganglionare mielinice, care fac o sinaps obligatorie n ganglionii nervoi situai n afara axului cerebro-spinal; 3. fibrele postganglionare amielinice formeaz plexuri n jurul viscerelor, vaselor i glandelor pe care le inerveaz.

Condiii normale:
inima, ochii, tractul gastrointestinal, vezica urinar, bronhiile i glandele salivare

control parasimpatic

vasele sanguine

control simpatic

Sistemul parasimpatic prsete SNC

pe calea nerviilor cranieni III, VII, IX i X i a nervilor spinali sacriali (S2, S3). Fibrele lor preganglionare sunt mult mai lungi decat cele postganglionare, deoarece sinapsa lor are loc ntr-un ganglion situat n vecintatea organului inervat.
SNC Fibra preganglionara lunga
Ach

Fibra postganglionara scurta

Ach

Sistemul simpatic prsete mduva la

nivel toracic i lombar. Majoritatea fibrelor preganglionare sunt relativ scurte, ganglionii fiind situai ling coloana vertebral, n lanurile paravertebrale sau prevertebral; n schimb, fibrele postganglionare care ajung la esutul inervat sunt relativ lungi.
SNC Fibra preganglionara scurta
Ach

Fibra postganglionara lunga

NA

Funcionalitatea SNV este condiionat de prezena neurotransmitorilor, adic a mediatorilor chimici, care transmit impulsurile nervoase prin sinapse: acetilcolina (Ach) i noradrenalina (NA).

Acetilcolina - se elibereaz la
nivelul tuturor terminaiilor nervoase preganglionare si la nivelul terminaiilor postganglionare parasimpatice (terminaii nervoase colinergice); - acioneaza asupra receptorilor colinergici.

Noradrenalina (norepinefrina - NE) - este

mediatorul eliberat de majoritatea neuronilor postganglionari simpatici, ea acionand asupra receptorilor adrenergici (excepie fibrele simpatice care inerveaz glandele sudoripare i vasele din muchiul scheletic, care sunt colinergice).

SNC ------------<Ach----------NA +A SNC-------------<Ach-------------------Glande sudoripare Transpiratie Ach

Substanele medicamentoase care influeneaz activitatea sistemului nervos vegetativ pot favoriza aciunea acestor mediatori chimici, sau, dimpotriv, o pot inhiba; ele pot interfera transmisia neuroumoral n diferite etape:
sinteza, depozitarea i eliberarea neurotransmitorului; interaciunea transmitor-receptor; distrugerea enzimatic a neuro-transmitorului; transportul transmitorului n cellule; revenirea membranei celulare dup interaciunea transmitor-receptor.

SUBSTANTE CARE ACTIONEAZA IN DOMENIUL COLINERGIC

Domeniul colinergic include neuronii, respectiv sinapsele, care folosesc ca mediator chimic acetilcolina (adic toate sinapsele ganglionare i terminaiile SNV, cu excepia terminaiilor adrenergice postsinaptice).

Ach este sintetizat din colin si

acetat activ (provenit de la acetilcoenzima A) sub influena catalitic a acetilcolintransferazei:
Acetilkinaza
CoA fosfat + acetat activ AcetilCoA + fosfat Acetilcolina + CoA

Acetiltransferaza
AcetilCoA + colina

Apoi, Ach este depozitat n veziculele de stocaj din terminaiile colinergice, de unde poate fi eliberat de un potenial de aciune; dup eliberare, Ach strbate fanta sinaptic i se fixeaz pe receptorii specifici, pe care i acioneaz, producand efectele caracteristice.

Se descriu 2 tipuri de receptori colinergici:

receptori muscarinici
denumii aa, deoarece muscarina (un alcaloid toxic din ciuperca Amanita muscaria) este agonistul clasic pentru aceti receptori (antagonistul tipic este atropin); sunt divizai n 4 subtipuri: Ml, M2, M3, M4; acionarea lor determin: deschiderea electiv a unor canale pentru K+ cu efluxul acestor ioni, hiperpolarizare i inhibiie (ceea ce explic vasodilataia i deprimarea miocardului); nchiderea canalelor K+, cu favorizarea depolarizrii i excitaie (ceea ce determin contracia musculaturii netede i creterea secreiilor exocrine);

 Receptorii M1 localizati in SNC, neuronii postganglionari simpatici, stomac

Receptorii M2 localizati in special la nivelulmiocardului si a musculaturii netede Receptorii M3, localizati la nivelul vaselor sangvine, a glandelor exocrine si musculaturii netede Suptipurile M4 si M5 sunt localizate predominant in SNC. Atropina actioneaza ca antagonist al acestor receptori.

 receptori nicotinici
denumii aa de la nicotin, agonistul clasic pentru aceti receptori, care iniial stimuleaz i apoi blocheaz sinapsele ganglionare i neuromusculare; sunt divizai n 2 subtipuri: N1 (ganglionari) - NN si N2 (neuromusculari)- NM; s-a evidentiat existenta unui receptor cerebral NC acionarea lor deschide canalul ionic central ceea ce determin un influx masiv de Na+, cu depolarizare i excitaie, respectiv, contracia musculaturii striate, stimularea ganglionilor vegetativi i a celulelor medulo-suprarenale.

 Receptorii ganglionari sunt blocati de catre ganglioplegice (ex. hexametoniu), iar cei musculari de curarizante (ex. decametoniu).
Aciunea Ach este reversibil i de scurt durat, ea fiind inactivat rapid (n 3-4 microsecunde) de o enzim cu specificitate mare, acetilcolinesteraza; aceast enzim hidrolizeaz Ach (n colin inactiv i acid acetic) mult mai rapid decat colinesteraza plasmatic nespecific.

Medicamentele cu aciune asupra SNV parasimpatic se clasific n:

I. Parasimpatomimetice:
1. directe: a) esterii colinei:
Acetilcolina Carbacolul Metacolina Betanecolul

b) alcaloizi:
Pilocarpina

2. indirecte: a) reversibile lent: Fizostigmina Neostigmina - rapid: Edrofoniu b) ireversibile Compusi organo-fosforici

II.Parasimpatolitice 1) naturale: - Atropina - Scopolamina 2) de sinteza:

midriatice:
Homatropina Tropicamida Ciclopentolat

antispastice:
Propantelina Pirenzepina Oxifenoniu Metilscopolamina Clicopirolat

PARASIMPATOMIMETICE Parasimpatomimeticele produc efecte asemntoare cu cele ale excitrii nervilor parasimpatici; ele pot fi directe indirecte.

PARASIMPATOMIMETICELE DIRECTE (agonisti colinergici) Aceste medicamente actioneaza direct, prin fixarea pe receptorii colinergici pe care i activeaz producand efectele specifice.
Ele posed caracteristici fizice i chimice care permit interaciunea cu receptorii acetilcolinei, compuii de sintez avand o aciune mai selectiv i mai prelungit.

ACETILCOLINA - Ach. exogen are urmtoarele efecte: muscarinice (consecutive stimulrii receptorilor de pe membrana post-sinaptic a celulelor inervate de P.S.)
efecte cardio-vasculare: sunt similare cu efectele stimulrii vagale; constau n: efect inotrop negativ i cronotrop negativ, vasodilataie (dozele mari iv. cresc presiunea sanguin datorit eliberrii catecolaminelor din medulosuprarenal i activrii ganglionilor simpatici).

efecte asupra altor sisteme: creterea motilitatii si activitatii secretorii gastro-intestinale; contractia musculaturii netede in uter, uretere, vezica si bronchiole, precum si a muschilor constrictori ai irisului; stimularea glandelor salivare, sudoripare si lacrimale.

nicotinice: stimularea ganglionilor vegetativi, a plcii terminale motorii sau a unor structuri receptoare senzitive (ex. chemoreceptorii glomusului carotidian).

Farmacocinetica Ach - prezint anumite

particulariti legate de caracterul polar al moleculei i de structura sa liniar i flexibil:
absorbia digestiv inexistent aciune limitat la suprafaa membranelor celulare adaptarea la toate tipurile de receptori colinergici imposibilitatea traversrii barierei hematoencefalice i deci lipsa efectelor centrale inactivare rapid

Utilizri terapeutice - limitate (din cauza aciunii intense, brutale, neselective i de scurt durat) ca miotic n chirurgia cataractei.

COMPUII DE SINTEZ cu structur asemntoare Ach includ

metacolina, carbacolul i betanecolul.
METACOLINA (acetil-B-metilcolina) - se comport ca un compus cu aciune muscarinic pur; are efecte similare Ach (asupra sistemului cardio-vascular i altor sisteme), dar mai persistente (deoarece este hidrolizat numai prin aceticolinesteraz). Este utilizat n diferite afeciuni vasculospastice. CARBACOLUL (carbamilcolina) - posed toate proprietile Ach (exercit atat efecte nicotinice cat i muscarinice); este utilizat ca miotic n oftalmologie. BETANECOLUL - are mai ales aciune muscarinic i este utilizat terapeutic pentru distensie abdominal, reflux esofagian si distensia vezicii urinare. Esterii colinei sunt contraindicai n astm bronic, ulcer peptic, boli cardiace severe, hipertiroidism; nu se asociaza cu neostigmina.

PILOCARPINA - este un alcaloid cu aciuni similare metacolinei; aplicat local, n sacul conjunctival, produce mioz i scderea presiunii intraoculare ceea ce explic utilizarea sa (n soluie 0,5-4%) n tratamentul glaucomului. Pe cale sistemica se folosete ca antidot n intoxicaia acut cu atropin.

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE
Parasimpatomimeticele indirecte sunt denumite i anticolinesterazice deoarece acioneaz prin inhibiia colinesterazelor (enzime care hidrolizeaz Ach), ceea ce duce la intensificarea i prelungirea efectelor Ach n sinapsele colinergice. Sunt de 3 tipuri: lent reversibile: fizostigmina i neostigmina rapid reversibile: edrofoniul ireversibile: compuii organo-fosforici.

Contrul estofofil Centrul anionic Colinesteraza

FIZOSTIGMINA (ezerina)- este un alealoid

natural cu proprieti farmacologice asemntoare acetilcolinei:
produce mioz; determin fasciculaia, apoi paralizia muchiului scheletic (in doze mari) datorita acumulrii Ach la sinapsa neuro-muscular.

Se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, tesutul subcutanat i mucoase. Se ntrebuineaz in tratamentul glaucomului i ca antidot n intoxicaia cu atropin, fenotiazin i antidepresive triciclice.

NEOSTIGMINA (Miostin, Neoezerin) - este un

compus de sintez analog ezerinei, dotat cu proprieti muscarinice i nicotinice similare Ach: stimuleaz musculatura neted gastro-intestinal i vezical, precum i musculatura striat.
Acioneaz atat prin blocarea acetilcolinesterazei, cat i direct asupra receptorilor nicotinici. Anuleaz blocada neuro-musculara produs de substanele curarizante antidepolarizante (dtubocurarina); mecanismul aciunii implic eliberarea unor cantiti crescute de Ach din terminaiile nervoase, inhibiia colinesterazei i o aciune direct asupra receptorilor colinergici din musculatura scheletic. Neostigmina nu se absoarbe bine dup administrarea oral si nu strbate bariera hemato-encefalic, ceea ce diminu toxicitatea consecutiv inhibiiei acetilcolinesterazei cerebrale. Este distrusa de esterazele plasmatice si excretata urinar.

Utilizrile sale terapeutice includ:

tratamentul ileusului paralitic i al atoniei vezicii urinare tratamentul simptomatic al miasteniei gravis anularea efectelor substanelor curarizante antidepolarizante (=antidot n intoxicaia cu aceste substane).

Ca reacii adverse neostigmina poate provoca colici intestinale i diaree. Este contraindicat n timpul sarcinii, n insuficien cardiac, la astmatici i la parkinsonieni.

EDROFONIUL - analog al neostigminei are aciuni similare acesteia; se deosebete prin:

durata mai scurt de aciune stimularea sinapsei neuro-musculare fr afectarea organelor efectoare muscarinice (in doze mari)

Este utilizat n diagnosticul miasteniei gravis i ca antidot n intoxicaia cu substane curarizante.

ALTE ANTICOLINESTERAZICE ASEMNTOARE FIZOSTIGMINEI sunt:

PIRIDOSTIGMINA si AMBENONIUM - utilizate n tratamentul simptomatic al miasteniei gravis. DEMECARIUM- utilizat n tratamentul glaucomului cronic. COMPUII ORGANO-FOSFORICI
Compuii organo-fosforici (di izo-propilfluorofosfatul (DFP), ecotiopatul i parationul) sunt anticolinesterazice cu aciune ireversibil sau greu reversibil. Acioneaz prin formarea unei legturi covalente ntre atomul lor de fosfor i centrul esterofil al colinesterazelor, complexul rezultat fiind ireversibil. Au utilizri terapeutice limitate in tratamentul unor tipuri de glaucom (produce mioza persistent). Snt foarte toxici: se absorb uor prin tegumente i mucoase; pot produce efecte sistemice, chiar n cazul aplicrii unor cantiti mici, n sacul conjunctival; n plus, ptrund cu uurin n creier.

 Intoxicaia cu aceti compui survine atunci cand nivelul colinesterazelor serice scade sub 25-30%; se manifest prin aa numita criz colinergic, a crei simptomatologie variaz cu doza i calea de absorbie:
anorexie, greuri, vrsturi, diaree; hipersalivaie, hipersecreie bronic, transpiraii profuze, creterea secreiei lacrimale; anxietate, confuzie mintal i convulsii, urmate de deprimare vasomotorie; fasciculaii i slbiciune muscular (inclusiv muchii respiratori)

In caz de supravieuire, o serie de simptome reziduale (paralizia extremitilor, comaruri, oboseal) pot persita luni de zile. Tratamentul intoxicaiei implic:
ndeprtarea toxicului bronhoaspiraie respiraie artificial administrarea de: atropin n doze mari, iv. (2 mg repetat -la 3-8 minute) toxogonin sau pralidoxim (- reactivatori ai colinesterazelor, care acioneaz numai asupra enzimelor recent inhibate - n primele ore) trimetadion (anticonvulsivant).

PARASIMPATOLITICE
Parasimpatoliticele (blocante colinergice, anticolinergice) mpiedic efectele excitrii nervilor parasimpatici, ca i efectele muscarinice ale Ach; aciunea se realizeaz prin mecanism de competiie cu Ach la nivelul receptorilor amscarinici, pe care i blocheaz. Sunt reprezentate de alcaloizi naturali (atropin, scopolamina), i de compui de sintez.

 ATROPINA - este un alcaloid obinut din planta Atropa

belladonna; componenta activ este un amestec racemic dl-hiosciamin, un ester al acidului tropic cu baza organic tropina.

Are urmtoarele efecte farmacologice: asupra inimii: iniial ncetinete frecvena cardiac, datorit stimulrii centrului cardio-inhibitor, apoi produce tahicardie cu creterea debitului cardiac i scurtarea intervalului P-R; in doze mari produce numai tahicardie; asupra presiunii sanguine - are efect redus dup administrarea orl sau i.m., iar dup injecia iv. crete rezistena periferic total. Creste presiunea arterial datorit creterii frecvenei cardiace i debitului cardiac; are efect, vasodilatator direct asupra vaselor mici; asupra SNC - exercita un efect redus n doze terapeutice, n schimb dozele mari pot produce halucinaii si com; are aciune antiparkinsonian {influeneaz tremorul) prin mecanism antimuscarinic central;

 asupra musculaturii netede - atropina scade amplitudinea i frecventa contraciilor peristaltice i reduce tonusul stomacului, intestinului subire i colonului. De asemenea, relaxeaz musculatura neted a tractului biliar, scade tonusul vezicii urinare i ureterului, crete tonusul sfincterului vezical; asupra ochiului - provoac midriaz (datorit paraliziei muchiului circular al irisului), cicloplegie, adic paralizia muchiului ciliar (cu aplatizarea cristalinului i mpiedicarea vederii de aproape) i crete presiunea intraocular; creterea presiunii intraoculare este consecutiv midriazei i cicloplegiei, datorandu-se ngreunrii scurgerii umorii apoase prin trabeculum. asupra secreiilor glandelor exocrine - atropin are un efect inhibitor (scade secreia salivar, gastric - atat n faza psihic, cat i n cea gastric - sudoripar, nazal, bronic);

asupra bronhiilor - produce uoar bronhodilataie.

 Mecanismul aciunii - atropin acioneaz reversibil prin

mecanism de competiie cu Ach la receptorii muscariniei; n concentraii foarte mari blocheaz Ach la sinapsele ganglionare i terminaiile nervoase motorii. De asemenea, antagonizeaz aciunea Ach n SNC. Farmacocinetica atropinei - se absoarbe rapid, dar puin cand este administrat oral; dispare rapid din singe i este excretat urinar. Utilizri terapeutice - atropina este intrebuinat n:
oftalmologie - pentru examenul fundului de ochi i n tratamentul iritelor (profilaxia aderenelor ntre iris i cristalin); preanestezie (reduce secreiile traheo-bronice, stimuleaz respiraia); infarct miocardic (pentru tratamentul bradicardiel sinusale sau blocului A-V; profilaxia bolii de miscare; colica renala sau biliara (in combinatie cu un opioid); tratamentul intoxicatiei cu anticolinesterazice si parasimpatomimetice directe.

 Se administreaz de obicei subcutanat ca atropin sulfuric 1%0 0,25-1 ml (adic 0,251 mg o dat); se poate da i oral sau i.v., n urgene; iar n oftalmologie se aplica n sacul conjunctival colir 0,5-1%. Efectele adverse - includ: uscciunea gurii, midriaz i fotofobie, puls rapid, roseaa tegumentelor, febr (mai ales la copii), agitaie, stare confuzional i dezorientare, constipaie, retenie de urina. Antidotul n intoxicaia cu atropin este fizostigmina sau pilocarpina.

SCOPOLAMINA (hioscina) - este un alcaloid, ester al acidului tropic cu baza organic scopina. Are efecte antimuscarinice ca i atropin; se deosebete de aceasta prin urmtoarele:
durata de aciune mai scurt efect sedativ asupra SNC intensitate mai mare a unor efecte: antivomitiv, antisecretor, midriatic

Utilizrile terapeutice, ca i efectele adverse snt n general similare cu ale atropinei; se recomand ndeosebi n boala de micare i preanestezie.

SUBSTITUENTII SEMISINTETICI SI SINTETICI DE ATROPIN - pot fi:

1. cu aciune predominant antispastic i antisecretorie gastric
Aceti compui au n structura lor fie o funcie amin teriar, ca i produii naturali (ex. oxifenciclimina), fie o funcie amoniu cuaternar (butilscopolamina, propantelina); se caracterizeaz prin: proprietatea de reducere a secretiei gastrice, mai ales la sanatosi dar si la ulcerosi (in proportie mai mica); intarzie evacuarea gastrica si in felul acesta faciliteaza actiunea antiacidelor; actiune asupra durerii ulceroase, fara sa favorizeze cicatrizarea ulcerului; mod de administrare care comporta cel putin 3 prize zilnice, de preferinta inainte de masa; durata de actiune mai lunga dect a atropinei i efecte adverse mai rare i de intensitate mai mic.

 Compuii aminici trec prin membrane, se absorb bine din tubul

digestiv i au efecte semnificative clinic asupra SNC. OXIFENCICLIMINA (Daricon) - are aciune antisecretorie gastric persistent fiind recomandat in boala ulceroas.

Compuii cu structura de amoniu cuaternar - strbat greu

barierele naturale, deci se absorb puin dup administrare oral i nu au nici un. efect central. Deseori la doze terapeutice au efect ganglioplegic, iar n supradozaj efecte curarizante.

BUTILSCOPOLAMINA (Scobutil) - este un antispastic-antisecretor gastric, eficace mai ales pe cale injectabil; se utilizeaz in afeciuni spastice la nivelul tractului gasro-intestinal, biliar i urinar i n boala ulceroas. PROPANTELINA (Pro-banthine) - este utilizat n boala ulceroas (pentru aciunea antisecretorie gastric), n spasmul vezical si n enurezis. PIRENZEPINA (Gastrozepin+) - compus cu structur triciclic care nu poate strbate bariera hemato-encefalic; se elimin n cea mai mare parte pe cale extrarenal i sufer n proporie nsemnat efectul primului pasaj hepatic. Aciunea sa const in inhibiia marcat i prelungit a secreiei gastrice, deoarece blocheaz electiv receptorii muscarinici M1 din plexurile intramurale gastrice; este indicat n boala ulceroas.

2. cu aciune predominant midriatic:

HOMATROPINA - aplicat n sacul conjunctival provoac efecte similare atropinei, dar cu o durat mai scurt (12-14 ore). Preparate cu aciune similar sunt tropicamida i ciclopentolatul.

 SUBSTANE GANGLIONARE
Aceste substane acioneaz la nivelul ganglionilor vagetativi producand fie stimularea acestora (nicotinice) fie paralizia lor (ganglioplegice).

NICOTINA -

este un alcaloid natural, reprezentant

al nicotinicelor. - are urmtoarele efecte farmacologice: stimuleaz SNC-ul producand n fiincie de doz tremurturi sau convulsii, stimularea sau deprimarea respiraiei, eliberarea ADH stimuleaza ganglionii simpatici- i medulara suprarenal cu tahicardie, creterea presiunii sanguine i a rezistenei periferice totale stimuleaz ganglionii parasimpatici cu creterea motilitii intestinale iniial stimuleaz, apoi inhib secreiile salivare si bronice.

 Mecanismul aciunii: nicotina interacioneaz cu receptorii colinergici de pe membrana postsinaptic a ganglionilor vegetativi, producand iniial o stimulare a acestora i eliberarea de catecolamine din medulara suprarenal, apoi, n doze mari, o blocare prelungit a ganglionilor i mpiedicarea eliberrii catecolaminelor. Nicotina nu are utilizri terapeutice, avnd un grad crescut de toxicitate.

 TRIMETAFANUL
este un blocant ganglionar cu durat de aciune foarte scurt: scade brutal presiunea arterial, consecutiv paraliziei ganglionilor simpatici utilizat n urgene hipertensive i n chirurgie, pentru realizarea "hipotensiunii controlate", n perfuzie intravenoas poate s produc hipotensiune ortostatic excesiv, constipaie i retenie urinar (secundare paraliziei ganglionilor parasimpatici)

MECAMILAMINA
blocant ganglionar poate fi utilizat n tratamentul hipertensiunii, pe cale oral.

BLOCANTELE NEUROMUSCULARE Blocantele neuro-musculare (curarizantele) fac parte (alturi de miorelaxantele centrale) din categoria relaxantelor musculaturii scheletice; ele actioneaza prin blocarea transmisiei la sinapsa neuro-musculara. Pe baza mecanismului de actiune pot fi divizate in: curarizante antidepolarizante: d-tubocurarina flaxedilul pavulonul curarizante depolarizante: succinilcolina

 CURARIZANTELE ANTIDEPOLARIZANTE
acioneaz prin mecanisme de competiie cu acetilcolina la nivelul receptorilor nicotinici (N2) pe care i blocheaz, mpiedicnd astfel depolarizarea plcii motorii.
Se mai numesc i pahicurare deoarece au molecule voluminoase.

 CURARIZANTELE DEPOLARIZANTE -

acioneaz ca agoniti la nivelul plcii motorii: datorita asemnrii structurale cu acetilcolina se fixeaz pe receptorii colinergici i produc depolarizarea prelungit a plcii motorii. Se mai numesc i leptocurare, deoarece au molecul mic, subire, flexibil. Utilizri terapeutice:
ca adjuvante ale anestezicelor generale: pentru relaxarea musculaturii scheletice ln interveniile pe abdomen) pentru facilitarea intubaiei endotraheale (mai ales succinilcolina, a crei aciune se instaleaz rapid) pentru prevenirea traumatismelor n electrooc pentru reducerea unor fracturi

 Se administreaz iv. Efecte adverse: toate pot s produc:

apnee prelungit perceperea durerii (pacientul rmane contient)

cele depolarizante:
dureri musculare, mai ales la tineri hipertermie malign (succinilcolina n asociere cu halotanul)

cele antidepolarizante:
eliberare de histamin cu bronhospasm (d-tubocurarina) tahicardie i creterea presiunii arteriale (flaxedilul, n msur mai mic pavulonul).

SUBSTANE CARE ACIONEAZ IN DOMENIUL ADRENERGIC

Domeniul adrenergic are ca mediator chimic noradrenalina sau adrenalina.

Aceste catecolamine sunt sintetizate n organism pornind de la un aminoacid - tirozina (fig. nr. 1), care ptrunde din circulaie n terminaia nervoas unde este convertit mai nti, prin tirozinhidroxilaz (TH) n DOPA i apoi, prin DOPA-decarboxilaz (DD) n dopamin (DA). Dopamina intr n veziculele terminaiei nervoase, unde este convertit, prin dopamin -hidoxilaza (DBH) n norepinefrin (NE) care este depozitata n vezicule. In medulara suprarenal NE este metilat n epinefrin.
In timpul transmisiei impulsului nervos prin sinapsa neuro-efectoare, terminaia nervoas este depolarizat printr-un potenial de aciune. Granulele de stocaj fuzioneaz cu membrana i neuro-transmiartorul NE, este eliberat n sinaps prin exocitoz. Odat eliberat NE activeaz receptorii postsinaptici 1, 1 si 2 de pe celulele efectoare (producand rspunsul electorului), ca i receptorii presinaptici de pe terminaia nervoas (tabel nr. 1).

Figura 1

 Efectele 1 sunt atribuite deschiderii canalelor membranare pentru Ca2+, efectele 2 - inhibrii adenilat ciclazei, iar efectele -adrenergice activrii adenilatciclazei (cu creterea cantitii de AMPc).
Inactivarea NE se face prin mai multe mecanisme: reintrarea NE n nervul terminal (proces denumit recaptare -1) intrarea NE n celulele efectoare (recaptare - 2) metabolizarea NE: n celulele efectoare - prin catecol-0metiltransferaz (COMT) - n normetanefrin n mitocondriile celulei nervoase - prin monoaminooxidaz (MAO) - mai ntai n aldehid i apoi n glicol sau acid vanililmandelic, care sunt excretai urinar.

Figura 1

Medicamentele care influeneaz S.N. Simpatic acioneaz n etape specifice acestor procese: (tabel2)

Simpatomimetice
Directe:
a) Neselective adrenalina (epinefrina) noradrenalina (norepinefrina) dopamine b) - adrenergice 1 adrenergice fenilefrina metaraminol metoxamina - a2 adrenergice clonidina agonisti partiali alcaloizi de secara cornuta c) adrenergice nespecifice (1, 2) izoprenalina orciprenalina - 1adrenergice dobutamina - 2 adrenergice salbutamol terbutalina fenoterol

Indirecte:
Efecrina

Simpatolitice
Adrenolitice: a) adrenolitice prezosin (blocant 1) fenoxibenzamina (blocant 1) fentolamina (blocant 1, 2) tolazolin (blocant 2) b) adrenolitice 1 blocante - acebutolol - alprenolol - atenolol 1, 2 blocante - propranolol - pindolol - nadolol - timolol 2 blocant - butoxamina Neurosimpatolitice: a) centrale - metildopa - reserpina b) periferice - guanetidina - guanadrel - reserpina - bretilium

SIMPTOMATICELE
Simptomaticele (adrenergice, agonisti adrenergici) produc efecte asemanatoare celor ale stimularii nervilor simpatico.

Dupa mecanismul de actiune pot fi: directe indirecte

SIMPATOMIMETICE DIRECTE
Aceste medicamente acioneaz direct adrenergici alfa i beta. Ele pot fi: neselective sau cu efecte predominant alfa sau beta adrenergice.

1. SIMPATOMIMETICELE DIRECTE NESELECTIVE Sunt reprezentate de catecolamine (adrenalin, noradrenalin i dopamin) care acioneaz atat asupra receptorilor , cat i asupra receptorilor .

 ADRENALINA (EPINEFRINA) are urmatoarele efecte farmacologice:

asupra presiunii sanguine:

dozele mari (i.v.) cresc presiunea sanguina, mai ales sistolica prin: vasoconstrictie (efect ); cresterea contractiei ventriculare (efect ); cresterea initiala a frecventei cardiace, care apoi va fi incetinita printr-un reflex vagal compensator. dozele mici scad presiunea sanguin, deoarece receptorii 2 (vasodilatatori) sunt mult mai sensibili la epinefrin decat receptorii (vasoconstrictori)

 asupra vaselor (arteriole mici i sfinctere precapilare):

scderea fluxului sanguin cutanat creterea fluxului sanguin la muchii scheletici (la concentraii mici) i a fluxului sanguin hepatic i coronar; creterea rezistenei vasculare renale cu scderea fluxului sanguin renal; creterea presiunii pulmonare arteriale i venoase.

asupra inimii:
o uoar cretere iniial a frecvenei cardiace (efect 1) urmat de un reflex vagal compensator; creterea debitului cardiac; tendina de producere a aritmiilor

 asupra musculaturii netede:

relaxarea musculaturii netede bronice i gastrointestinale, contracia sfincterelor digestive; relaxarea muchiului detrusor vezical, contracia sfincterului i a trigbnului contracia sau relaxarea uterului n funcie de starea fiziologic

asupra metabolismului:
creterea glucozei i lactatului prin glicogenoliza hepatic i muscular inhibiia secreiei de insulina creterea AGL,- mediata de AMPc creterea consumului de O2

 Farmacocinetica epinefrinei
absorbie - redus dupa administrarea oral lent subcutan metabolizare hepatic; majoritatea este metabolizat prin COMT i MAO, metaboliii fiind excretai urinar.

Utilizri terapeutice:
oc anafilactic bronhospasm asociere cu anestezicele locale (prelungete durata anesteziei prin infiltraie), . .

Se administreaz subcutanat 0,25-0,5 mg o dat (soluie 1%0) sau i.v., diluat, cu mult pruden. Efectele adverse includ: anxietate, cefalee, aritmii cardiace (mai ales n prezena digitalicelor i halotanului), hemoragie cerebral (prin efecte vasopresoare), edem pulmonar (datorit hipertensiunii pulmonare).

NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)
- acioneaz asupra receptorilor i adrenergici (foarte puin asupra receptorilor 2 adrenergici) - injectat i.v. produce contracia musculaturii netede vasculare cu creterea presiunii sistolice i diastolice - creterea rezistenei vasculare periferice produce un reflex vagal compensator, care ncetinete frecvena cardiac. Debitul cardiac poate s scad, dei fluxul sanguin coronar este crescut. - este utilizat n. tratamentul hipotensiunii din timpul anesteziei, dac perfuzia tisular este bun. - se administreaz n perfuzie iv. (preparatul Norartrinal 4%0), soluie diluat, sub controlul presiunii arteriale; - produce aceleai efecte adverse ca i adrenalina; prezint, mai ales , risc de ischemie locala;

 DOPAMINA - este un important neurotransmitor n SNC, care stimuleaz atat receptorii adrenergici (1, ) cat i dopaminergici. aciunea sa se manifest prin:
- creterea forei de contracie a inimii - reducerea rezistenei arteriale n teritoriul mezenteric i renal - vasoconstricie cu reducerea funciei renale - n doze mari

utilizat n insuficiena cardiac congestiv cronic refractar i n ocul cardiogen i septic. efectele adverse includ: activitate simpatomimetic excesiv (n caz de supradozaj), hipertensiune arterial, aritmii, dureri anginoase (de scurt durat, deoarece dopamina este rapid metabolizat).

ALFA ADRENERGICELE Constituie un grup de medicamente adrenergice care acioneaz predominant asupra receptorilor -adrenergici. Au efecte similare norepinefrinei, dar mai prelungite i de intensitate mai redus; produc vasoconstricie, cresterea presiunii arteriale si bradicardie reflexa. Fenilefrina - este utilizat ca agent presor (n oc), ca decongestionant nazal sau in tahicardia paroxistic atrial. poate produce aritmii cardiace (n doze mari), efecte sistemice n cazul aplicrii locale)

 Metoxamina si Metaraminolul - sunt utilizate n stri hipotensive (datorit efectului presor puternic, consecutiv creterii rezistenei periferice totale).
Nafazolina (Rinofug+) - se folosete exclusiv ca decongestionant nazal n rinitele acute.

 BETA ADRENERGICELE
Aceste medicamente acioneaz direct asupra receptorilor padrenergici.

Izoprenalina - acioneaz asupra receptorilor 1 i 2 adrenergici

producand: efecte cardio-vasculare: efect inotrop i cronotrop pozitiv creterea presiunii sanguine sistolice scderea presiunii diastolice, dar creterea debitului cardiac- (datorit creterii ntoarcerii venoase i efectelor stimulante cardiace) reducerea rezistentei vasculare periferice in muschii scheletici si in patul vascular renal si mezenteric relaxarea musculaturii netede bronsice i gastro-intestinale eliberarea AGL, hiperglicemie utilizat n: astmul bronic (preparatul Bronhodilatin+ administrat inhalator sau sublingual) unele forme de colaps (preparatul Izoprenalin+ iv.) poate produce efecte adverse similare adrenalinei; n caz de supradozaj pe cale inhalatorie poate induce aritmie ventricular

 BETA-2 ADRENERGICELE SELECTIVE (Salbutamol, Terbutalina, Bitolterolul) acioneaz ca agoniti 2 adrenergici producand relaxarea musculaturii netede bronsice sunt utilizate n astmul bronic; se administreaz pe cale inhalatorie (aerosoli), oral sau injectabil. produc aceleai efecte adverse ca si adrenalina Salbutamolul (Albuterol) - administrat pe cale inhalatorie este mult mai bronhoselectiv, decat izoprenalina; aciunea sa se instaleaz rapid i dureaz 3-4 ore, Terbutalina (Bricanyl) - are o durat de aciune mai lung, dar i mai multe efecte adverse.

 SIMPATOMIMETICE INDIRECTE
Simpatomimeticele indirecte actioneaza prin eliberarea noradrenalinei depozitate n terminaiile nervoase simpatice.

EFEDRINA
este un alcaloid cu aciune ndeosebi indirect; dar, n acelai timp, stimuleaz direct receptorii adrenergici are efecte similare epinefrinei, dar mai persistente (fiind mai rezistent la COMT i MAO): vasoconstricie periferic, cu creterea presiunii arteriale stimulare cardiac relaxarea musculaturii netede (mai ales bronice) stimulare psiho-motorie utilizat n: astm bronsic alergii diverse rahianestezie, ca agent presor decongestionant nazal se administreaz oral, subcutanat sau n instilaii nazale poate produce tahifilaxie, insomnie, agitaie; necesit pruden la bolnavii cardio-vasculari sau hipertiroidieni.

SIMPATOLITICE Simpatoliticele (antiadrenergicele) inhib funcia sinapselor adrenergice. Se clasific n: - blocante adrenergice - neurosimpatolitice

 BLOCANTELE ADRENERGICE
Blocantele adrenergice (adrenoliticele) blocheaz direct receptorii adrenergici, mpiedicand efectele substanelor simpatomimetice i parial pe cele ale stimulrii nervilor simpatici.

ALFA-BLOCANTELE
Medicamentele -blocante (sau adrenolitice selective) inhib competitiv catecolaminele la nivelul receptorilot adrensrgici, consecutiv blocrii acestora.

 Fentolamina si Tolazolinul
acioneaz prin blocarea reversibil a receptorilor -adrenergici au aceleai efecte (dar fentolamina este mai potent}: vasodilataie, datorit diminurii controlului simpatic vasomotor scderea rezistentei vasculare periferice stimulare cardiac reflex stimularea secreiilor exocrine

sunt utile n:
sindrom Raynaud (tolazolinul) controlul epioadelor hipertensive acute date de simpatomimetice si diagnosticul feocromocitomului (fentolamina)

se administreaz cu pruden la cei cu ulcer peptic i la coronarieni pot produce aritmii i dureri anginoase PRAZOSINUL (Minipress) - blocheaz selectiv receptorii 1-adrenergici postsinaptici din musculatura neted vascular, producind vasodilataie arterial i venoas) i hipotenslune arterial; se utilizeaz n tratamentul hipertensiunii arteriale.

 ALCALOIZII DE SECAR CORNUT I COMPUII ASEMNTORI

sunt reprezentai de ergotamina, ergotoxin si ergometrin, iar compuii de sintez bromocriptin i metisergida. Se comport ca -blocani adrenergici slabi i ca antagonisti ai serotoninei, dar i ca agoniti pariali la nivelul receptorilor triptaminergici i dopaminergici. Au aciune - stimulant direct asupra musculaturii netede - produc vasoconstrictie cu creterea semnificativ a presiunii sanguine - stimuleaz SNC

 Se utilizeaz n tratamentul:
migrenei - datorit vasoconstriciei n teritoriul carotidian (ergotamina tartrat, dihidroergotamina i metisergida) hipertensiunii arteriale (scade presiunea arterial prin mecanism central i prin antagonizarea NE la nivelul receptorilor) i n tulburrile vasculare cerebrale i periferice (crete fluxul sanguin i aportul de 02 la aceste teritorii) - dihidroergotoxina (preparatul Dh-ergotoxin) profilactic - al hemoragiilor post-partum (ergometrina datorita proprietatilor ocitocie) maladie Parkinson (bromocriptina datorita stimularii dopaminergice centrale).

Pot produce efecte adverse: greuri, vrsturi, gangrena (prin vasoconstricie i consecutiv insuficien vascular).

BETA-BLOCANTELE
Beta-blocantele (beta-adrenoliticele) mpiedic selectiv efectele beta ale simptomimeticelor i ale excitrii fibrelor simpatice, consecutiv blocrii receptorilor -adrenergici din structurile efectoare inervate de simpatic; ele se comporta ca antagonisti competitive. Prezint urmtoarele efecte: antiaritmic: diminua aciunea aritmogena a stimulilor simpatici i a catecolaminelor; diminua automatismul sinusal (bradicardie) i cel ectopic; ntarzie conducerea AV, mresc perioada refractar a fibrelor miocardice antianqinos: diminua frecvena i intensitatea crizelor dureroase n angina pectoral (scad consumul de oxigen miocardic, consecutiv efectului inotrop i cronotrop negative). antihipertensiv: scad presiunea arterial crescut in boala hipertensiv prin scderea DC (prin reducerea controlului adrenergic cardio-stimulator) , scderea secreiei de renin (prin blocarea receptorilor -adrenergici de la nivelul zonelor juxtaglomerulare) i prin aciune central.

Se deosebesc intre ele prin intensitatea efectelor -blocante si prin 3 proprietati esentiale (fig. nr. 2) : 1. efect antiaritmic de tip "chinidinic" supraadugat efectului -blocant (ex. propranololul) 2. cardio-selectivitate - adic aciune pe receptorii 1cardiaci 3. activitate simpatomimetic intrinsec.

Figura2

 Principalii reprezentani: PROPRANOLOLUL (Inderal) - este utilizat n tratamentul hipertensiunii arteriale, n profilaxia anginei pectorale, aritmiilor ventriculare i supraventriculare, n cardiomiopatia obstructiv hipertrofic, n hipertiroidism i anxietate; poate induce insuficiena cardiac (mai ales la cei cu funcia miocardic compromis) , bronhoconstrictie, alergie, iar n cazul tratamentului prelungit oboseal, deprimare, insuficient arterial periferic; se administreaz obinuit oral, dozele zilnice variind ntre 40 i 240 mg (datorit particularitilor de biotransformare, concentraiile plasmatice pot varia de 20 de ori)

 TIMOLOLUL (Timoptic) - este un antagonist adrenergic neselectiv de 5-10 ori mai potent dect propranololul scade presiunea intraocular (prin reducerea producerii umorii apoase) fiind indicat n tratamentul glaucomului.
NADOLOLUL (Corgard) - -blocant neselectiv, similar propranololului.

PINDOLOLUL (Visken) - (-blocant neselectiv, care are i un grad de activitate simpatomimetic intrinsec (adrenergic) ACEBUTOLOLUL (Sectral) - este un (-blocant cu uoar aciune simpatomimetic intrinsec (nu produce bradicardie), blocheaz mai ales receptorii 1
poate s produc artralgii, mialgii.

 METOPROLOLUL (Lopressor) - antagonist 1 adrenergic selectiv, utilizat n tratamentul hipertensiunii arteriale ATENOLOLUL (Tenormin) - antagonist 1adrenergic selectiv, care se administreaz o dat/zi, LABETALOLUL - -blocant neselectiv, care posed, i activitate 1-blocant
este utilizat n tratamentul hipertensiunii arteriale, inclusiv n urgene hipertensive (se injecteaz iv.)

 NEUROSIMPATOLITICELE Neurosimpatoliticele inhib activitatea simpatic prin aciune central sau periferic, fiind utilizate n tratamentul hipertensiunii arteriale (sunt prezentate la medicaia antihipertensiv) NEUROSIMPATOLITICELE CENTRALE (Clonidina, Metildopa) stimuleaza formatiuni adrenergice centrale, cu funcii inhibitoare asupra controlulul nervos simpatic al circulaiei. NEUROSIMPATOLITICELE PERIFERICE (Guanetidina, Rezerpina) blocheaz terminatiile simpatico periferice, interferand disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos, ceea ce duce la diminuarea sau nlturarea influentelor simpatice vasomotorii.