ScoButiL

sAu poVesteA trist A unui medicAment romnesc

Constana RIZESCU, Ana CARATA, Adriana TEREL
farma_srif@yahoo.com ABSTRACT: In the second half of the twentieth century the use of indigenous raw materials for the making of new drugs was a priority in the pharmaceutical research of Romania. This paper aims to highlight the contribution of the Romanian researchers to obtain pharmaceutical substances used in the making of Romanian drugs. Among the approached topics, in this paper, we describe the researches on the chemical composition and the therapeutic action of some substances isolated from various indigenous medicinal plants (Scoparia lurida, Datura stramonium, Datura innoxia etc.), to obtain scopolamine. Scopolamine, the active principle obtained from Datura innoxia Mill, converted to hydro bro mide, then N-butyl-scopolamine bromide. The obtained substance was conditioned in dierent pharmaceutical forms (tablets, ampoules, suppositories) as Scobutil, in the drugs factory from Bucharest Biofarm. The results of these researches are recognized by certicates of invention that we present you in this paper. KEYWORDS: drug, researches, synthesis, quality, certicates of invention Specialitii din domeniul farmaceutic au fost preocupai n mod deosebit n cea de-a doua jumtate a secolului al XX-lea de reducerea importului de medicamente i de valoricarea substanelor naturale din ara noastr.
1 Doctor n chimie, membr a Societii Romne de Istoria Farmaciei; membr a Diviziei de Istoria tiinei a CRIFST al Academiei Romne. 2 Doctor n farmacie, preedinte al Societii Romne de Istoria Farmaciei; membr a Diviziei de istoria tiinei a CRIFST al Academiei Romne. 3 Doctor n farmacie, membr a Societii Romne de Istoria Farmaciei. STUDII I COMUNICRI / DIS, vol. IV, 2011

82

| Constana RIZESCU, Ana CARATA, Adriana TEREL

nc din 1965, n secia de extracii vegetale, din Str. Tineretului nr.2, a Fabricii Galenica s-a studiat i s-a ninat o staie pilot de cercetare privind obinerea de substane pure i semipure din plante medicinale, e din ora spontan, e de cultur. Colectivul Fabricii Galenica a studiat, conform metodelor internaionale, coninutul de alcaloizi cu nucleu tropanic din mai multe plante cum ar : Scopolia Lurida, Datura Stramonium, Atropa Beladonna, respectiv, Datura Innoxia Mill (Laur indian). mpreun cu agronomii din staiunea de cercetri a Academiei, au studiat introducerea n cultur a Daturei Innoxia Mill, dat ind c aceasta avea un coninut ridicat n scopolamin. S-a studiat ecare organ de plant, i pentru ca produsul i procedeul s e ct mai economic s-a renunat la uscarea plantei mai ales c s-a constatat c, prin uscare, se pierd alcaloizi n cantitate mare. Ulterior, s-a studiat de ctre dr. ing. agronom, Pun Emil i ing. agronom Naum Atanasie, mpreun cu colectivul de la Galenica, introducerea n cultur a plantei n sudul rii la distan de secia de extracie de circa 100150km. Pentru standardizarea plantei s-a stabilit i un mecanism de recoltare a prii aeriene a plantei Datura Innoxia Mill (la apariia primelor ori i bobocilor orali, la distan de circa 20 25 cm. fa de sol). Variantele tehnologice studiate, de izolare a alcaloidului scopolamin, au fost numeroase. Se tie c alcaloidul scopolamin, sub form de baz este foarte labil (instabil), aa c stabilizarea acestuia se fcea sub form de bromhidrat, sau clorhidrat. Srurile de scopolamin se utilizeau n cantitate foarte mic pentru unele forme farmaceutice. De obicei, bromhidratul de scopolamin se utiliza, trecnd sarea sub forma de scopolamin baz pur i la cuaternizarea acesteia sub form de N-Butyl Scopolamonium, sau Scobutil sau Buscopan. Prin culturile de Datura Innoxia Mill s-a reuit, n unele veri ca de pe o unitate de pmnt s se obin 5 6 recolte. Colectivul de cercettori au iniiat utilizarea plantei n stare proaspt (verde) iar atunci cnd exista o cantitate mare de plant, pe timp de iarn s se utilizeze, e plant uscat, e conservat sau nsilozat, sau congelat, etc. n 1969 (Noiembrie), Fabrica Biofarm s-a unit cu Fabrica Galenica, Secia de extracie devenid Secia I de Extracie Vegetale-Galenica a Fabricii Biofarm. Cecetrile efectuate ntre anii 1966 1970, s-au concretizat prin Brevetul de invenie 68.844 din anul 1971 pe care n prezentm n Fig. nr.1.

Scobutil sau povestea trist a unui medicament romnesc |

83

Pentru a stabilii calitatea superioar a bromhidratului de scopolamin s-a studiat ncadrarea acestuia n parametrii calitativi ai Farmacopeei II European i a celorlate Farmacopeii din lume. Prezentm i articolul referitor la acest lucru publicat n Revista de Chimie (Fig. nr.2). n acelai timp s-a studiat i sinteza sau mai bine zis cuaternizarea scopolaminei sub form de buscopan sau scobutil. Colectivul a prezentat acest lucru ntr-un alt articol, publicat tot n Revista de Chimie (Fig. nr.3). ntre timp, pe instalaia pilot s-a trecut la producia curent de obinerea substanei scobutil sau buscopan. La Congresul al III-lea de Farmacie, ca i la sptmna Balcanic ediia XI din septembrie (17 22 septembrie 1972), am prezentat lucrarea: Contribuii privind utilizarea Buscopanului-Scobutil sub diverse forme farmacutice (Fig. nr.4). Unii birocrai au susinut c nu este necesar ca pilotul din secia de extracie vegetal a fabricii respective s produc altceva dect numai Scopolamin indc, aa au denumit n diverse documente instalaia pilot. Cunoscnd efectele drastice ale Scopolaminei, am artat c ara noastr nu are nevoie de Scopolamin sub form de sare, indc noi... luptm pentru pace, ori Scoplamina sare era utilizat mai ales pe timp de rzboi sub form de ole sau tablete.

Fig. nr.1 Certicatul de Inventator nr.64.869/1971

Fig. nr.2 Calitatea bromhidatului de scopolamin obinut n industria de medicamente din Romnia, articol publicat n Revista de Chimie ( facsimil)

84

| Constana RIZESCU, Ana CARATA, Adriana TEREL

Fig. nr.3 Sinteza bromurii de N-butil-scopolamoniu (buscopan, scobutil) din bromhidratul de scopolamin romnesc, articol publicat n Revista de Chimie ( facsimil)

Fig. nr.4 Rezumatul comunicrii prezentate de dr. Constana Rizescu la cel de-al III-lea Congres Internaional de Farmacie ( facsimil)

Astfel c, n iulie 1972, am brevetat, cu nr.60.501 o metod n care artam c se putea trece de planta verde direct la scobutil (Fig. nr.5).

Fig. nr.6 Certicatul de Inventator nr.65.237/1975

Fig. nr.5 Certicatul de Inventator nr.60.501/1972

Scobutil sau povestea trist a unui medicament romnesc |

85

n producerea substanei scobutil direct din plant am fost sprijinii de regretatul Director General al Centralei de Medicamente, Mihai Gherghiu, i al minitrilor adjunci din Ministerul Chimiei, ing. Ion Velea i ing. Mihai Rogozea. n ceea ce privete utilizarea srii de scopolamin, am artat c scopolamina sub form de clor hidrat, se poate asocia cu imipramin clor hidrat i poate administra sub form de tablete sau comprimate retard sau supozitoare sau ole, acestea avnd o compoziie cu aciune anispastic, Brevet nr.65.237 i pe care l redm n (Fig. nr.6). Pentru a realiza scobutilul direct din plant s-a studiat cuaternizarea scopolaminei baz, cu o puritate ntre 2040% direct din plant. Acest procedeu a condus la obinerea unui randament mare scobutil i la scderea preului de cost la mai puin de jumtate fa de procedeul clasic. Pentru realizarea pe mai departe a scobutilului sub aceast form s-a cerut sprijinul i a directorului tiinic al Instutului de Cercetri Chimico-Farmaceutice, drd. ing. Nielea Ion. Din acest motiv s-a nregistrat o invenie complementar la Brevetul 60.501 (de obinerea scobutilului) i noul certicat de Inventator are nr.75 320, pe care l redm n (Fig. nr.7). Pentru aceast ndrzneal grupul de cercettori a fost desinat, rmnnd ns pe loc cu aceeai misiune de cercetare i de producie, dar micorndu-le salariile i devenind subordonai ai Institutului de Cercetri Chimico-Farmaceutice. Totodat, ntruct, la Iai, n curtea Fabricii de Antibiotice, s-a ninat n anul 1974, o secie de extracie vetetale, colectivul de cercetare din Bucureti primind sarcina s experimenteze diferite variante tehnologice de obinere a scobutilului i pe aceast instalaie. Astfel, s-a hotrt ca n Lunca Siretului s se cultive n IAS-uri i CAP-uri Datura Innoxia Mill. Dei coninutul n scopolamin la aceste recolte era uneori mai sczut dect n recoltele din sudul rii, rezultatele produciei de scobutil au fost bune. Astfel c a nceput s se produc scobutil n mod curent i pe aceast instalaie. Colectivul din Bucureti a mai studiat i folosirea unor resturi rezultate de la fabricarea atropinei sau a scobutilului, adic obinerea unui amestec de alcaloizi cu nucleu tropanic i posibilitatea de utilizare a acestuia. S-a nregistrat astfel Brevetul Nr. 76.364. (Fig. nr.8). Producia de scobutil i vinderea acestuia nu numai n ar dar i la export att sub form de substan ct i form de diverse forme

86

| Constana RIZESCU, Ana CARATA, Adriana TEREL

farmaceutice se desfura n bune condiii att realizarea substanei la Sectia I Galenica-Biofarm din str. Tineretului nr.2, Bucureti, ct i la instalaia de la Iai de extracie vegetale din Valea Lupului, iar formele farmaceutice e c erau produse n seciile fabricii Biofarm e c erau produse la Uzina de Medicamente din Bulevardul. Ion ulea, Bucureti.

Fig. nr.7 Certicatul de Inventator nr.75.320/1980

Fig. nr.8 Certicatul de Inventator nr.76.364/1980

Dup evenimentele din 1989, respectiv dup anul 1990, retrocedarea defectuoas a pmnturilor a determinat distrugerea CAP-urilor i IAS-urilor specializate pentru cultura unor plante medicinale i implicit a plantei Datura Innuxia Mill. n acelai timp, s-a desinat i acea ptur rneasc specializat n cultur, n recoltarea plantelor medicinale ca i n protejarea bazinelor naturale a unor plante din ora spontan, precum i recoltarea sau conservarea acestora. A urmat apoi o privatizarea i mai defectuoas a unor fabrici de medicamnete din Bucureti i mai ales n Biofarm, ceea ce a condus la dezmembrarea utilajelor de extracie, cosmetizarea acestora, vinderea sau mprtierea lor la preuri foarte mici precum i pensionarea a cadrelor cu studii superioare dar, uneori, i a muncitorilor, nainte de vreme, mai ales a celor care erau specializai n domeniul farmaceutic i care lucreau n Sectia I sau Secia IV Galenica dar care aparineau Fabricii Biofarm. n acest fel, n civa ani de zile (19951996) i-a ncetat activitatea Secia de producie

Scobutil sau povestea trist a unui medicament romnesc |

87

din Str. Tineretului nr.2 (Secia Extracii Vegetale) precum i Secia IV Galenica a Fabricii Biofarm din Bulevardul. Iancu de Hunedoara. Noua conducere a fabricii a considerat c seciile respective pot folosite pentru cu totul altceva mult mai rentabil cum ar : magazine, bci, etc.). n ceea ce privete instalaia de extracie de la Antibiotice Iai ca i ntreaga fabric rmnnd n mna statului parial dar acionarii ind vechii salariai n ultimii ani au reuit s produc din nou o cantitate mic de scobutil romnesc. n anul 2009, o revist romneasc anuna ca noutate de ultim or importul unor forme farmaceutice cu diferite denumiri i care conineau o substan (minune), fabricat desigur, n alte ri dect n Romnia... Buscopan. Se pare totui c Zentiva (proprietara fostei uzine de medicamente din Bulevardul Ion ulea, din Bucureti), a nceput s produc comprimate de scobutil cu substana pe care a obint-o de la Antibiotice Iai (realizat pe instalaia de extract vegetal). Pe pia exist acum numeroase forme farmaceutice care conin substana N-Butyl Scopolamonium, trecute i n Memomed sau n Agenda Medical din ultimii ani. ns populaia din Romnia pltete preuri cu mult, foarte mult mai mari dect ceea ce s-ar putut realiza n ara noastr cu materie prim autohton de ctre cei ce au fost cndva specializai la un nivel sau altul prin coli sau Cursuri de scurt durat pentru realizarea unor medicamente. Aceast poveste trist a scobutilului nu este singura din domeniul farmaceutic. Asemntoare ns este i aceea de obinerea a unui alt alcaloid care se numete sulfat de spartein. Materia prim de baz este planta care, tiinic, se numete Sharothamnus Scoparius sau, popular, mturic. Animalele mici ca: iepuri, oi, capre, etc se hrnesc cu aceast plant mai ales c aceasta crete spontan i rmne verde tot timpul anului. Ct privete sulfatul de spartein sub form de ole se mai import n ara noastr noastr direct de ctre spitale i mai ales de ctre unele materniti ntruct sulfatul de spartein este un ocitocic i uneori se folosete ca aritmic (n boli cardiace).