CURS DE EMBRIOLOGIE UMAN NORMAL I PATOLOGIC

INTRODUCERE Embriologia, tiina care se ocupa cu studiul embrionilor, are un coninut mai larg la om, cuprinznd ntreaga perioad de dezvoltare prenatal,etapa embrionar i etapa fetal. Embriologia actual definete i interpreteaz astzi fenomenele dezvoltrii: inducia, reglarea, micrile celulare sau formarea primordiilor, prin prisma geneticii i,a biologiei moleculare. Se cunosc acum mai multe mecanisme prin care oul fecundat,ca prim celul a unui organism nou, se dezvolt i se diversific; de asemenea, se tie c dezvoltarea i diferenierea snt strns corelate cu activitatea genelor i snt controlate de acestea; au fost identificate gene ale dezvoltrii sau morfogene. Dezvoltarea prenatal, ca i cea postnatal, nu se desfoar totdeauna normal. ccidentele dezvoltrii induc o ntreag patologie pre! i postnatal. "ulte din aceste accidente e#primate rea anomalii congenitale trebuie bine cunoscute att de ctre medicii de orice specialitate $pediatri, obstetricieni, c%irurgi, medici de medicin general, stomatologi etc&, ct i de ctre studeni. nomaliile congenitale, pe lng faptul c a'ut nelegerea dezvoltrii normale, impun medicului, o atitudine profilactico!curativ, ele grevnd morbiditatea i mortalitatea perinatal. (erioada dezvoltrii prenatale este o perioad de mare sensibilitate n dinamismul ei; morfo! i fiziogenetic e#istnd premisele, strii ulterioare de sntate sau de boal. )enetica i biologia reproducerii i a embriogenezei, descifrnd multe secrete ale dezvoltrii, au adus embriologia, n preocuparea i practica medical curent, raaerializnd prin te%nici ndrznee sclipiri ale minii omeneti, nzuine irealizabile altdat, ca: fecundaia i dezvoltarea in vitro, transferul de gene, clonarea, i a iniiat o nou direcie n embriologie pentru viitor. Este genetica dezvoltrii embrionare, pe care o ncredinm spre mai departe elevilor notri medici, actuali i viitori studeni. Dezvoltarea prenatal ncepe cu fecundaia, cnd se formeaz zigotul, din contopirea gametului feminin cu cel masculin, moment care corespunde cu nceputul realizrii programului genetic individual. Destinul zigotului depinde n primul rnd de calitatea gameilor i de mediul n care zigotul se dezvolt. *n perioada prenatal a dezvoltrii, e#ist stadii caracteristice cu importan deosebit n biologia dezvoltrii. Gametogeneza este perioada n care se formeaz i se maturizeaz n organismul prinilor celulele se#uale, difereniate i foarte specializate. Fecundaia reprezint contopirea celor + gamei de se# opus, avnd ca rezultat zigotul sau celula, cu care ncepe dezvoltarea unei fiine noi. Morula este rezultatul diviziunilor rapide ale zigotului la , zile de la fecundaie, rezultnd un germene cu aspect de mur i blastomere de + feluri, interne i e#terne. Blastocistul reprezint stadiul n care apare cavitatea numit blastocel, la polul opus blastomerelor interne. -a amfibieni, n acest stadiu $de blastul&, se iniiaz cmpurile morfogenetice i se difereniaz viitoarele celule se#uale. -a om, blastocistul dureaz de la sfritul primei sptmni i pn la sfritul celei de!a +!a. Gastrularea este stadiul n care prin multiplicri i micri celulare se formeaz cele ,, foie embrionare primare: endodermul, ectodermul i mezodermul. cum se realizeaz embrionul tridermie i se sintetizeaz proteina de specie. )astrularea cuprinde sptmna a ,!a. Neurulaia definete stadiul n care apare placa neural i se formeaz tubul neural ca fenomen, secundar induciei notocordului; apar somitele, ncepe organogeneza %istogeneza i fiziogeneza embrionului. cest stadiu, are loc n sptmna a .!a Organogeneza ncepeau apariia primordiilor de organe. Este o perioad de mare sensibilitate, dominat de diferenieri celulare ma#ime. Se desfoar ntre, vrsta de + sptmni, i +, luni. /istogeneza, care ncepe concomitent, dureaz mai mult i n unele cazuri se continu i dup natere.
0

Fiziogeneza ncepe discret, n perioada gastrulrii i se perfecteaz odat cu dezvoltarea organelor n condiiile specifice ale dezvoltrii intrauterine: mediul lic%id i relaiile cu mama. n viaa intrauterin, produsul de concepie poart denumiri diferite: el este germene n primele + sptmni, embrion ntre + sptmni i + luni, ft neviabil ntre + luni i 1 luni, ft viabil ntre 1 i 2 luni. 3ermenul de concept folosit de unii autori definete embrionul cu toate nveliurile lui. Diferenierea specific uman a embrionului ncepe dup.+ luni, iar viabilitatea este posibila dup 1 luni, prin maturizarea aparatului respirator, care devine apt pentru respiraia aerian. Durata normal a gestaiei la om este de apro#imativ +4, de zile; 2 luni solare sau 05 luni lunare, perioad dup care se nate ftul matur. 6aterea nainte de termen este prematur i ftul prematur necesit ngri'iri speciale. ETAPELE CARE PRECED IMPLANTAREA . GAMETOGENEZA I PATOLOGIA EI )ametogenez cuprinde o serie de procese, n cursul crora se formeaz i se difereniaz n glandele se#uale s ermatozoidul i ovulul, celulele se#uale, mature, capabile de fecundare. 7a prim faz, ea condiioneaz dezvoltarea individual i traseaz drumul i rezultatul evoluiei ulterioare a produsului de concepie. 7ele + celule foarte specializate a'ung la sfritul primei diviziuni meiotice a gametogenezei s posede 'umtate din numrul de cromozomi caracteristic speciei, numr care se va reface n zigot, prin aportul cromozomilor gametului de se# opus. (rin gametogenez; se asigur stabilitatea speciei, odat cu stabilirea numrului de cromozomi i variabilitatea ei prin recombinri i mutaii ale materialului, genetic. *n timpul meiozei, cei !" de cromozomi $.. autozomi i + cromozomi de se#& se dispun n +, de perec%i de cromozomi omologi, n fiecare perec%e e#istnd cte un cromozom provenit de la mama i unul de la tat. *n acelai timp, cei + cromozomi din perec%e se vor separa, trecnd cte unul din fiecare perec%e n cele + celule!fiice, care vor deveni gamei, fiecare cu cte +, de cromozomi, asortai la ntmplare din cromozomii materni i paterni. ceast asortare ntmpltoare a cromozomilor n gamei n timpul meiozei determin diversitatea enorm a genotipurilor, pentru fiecare din cele +, de perec%i de cromozomi e#istnd +, de combinaii diferite. Diversitatea genetic crete i mai mult prin recombinrile genetice din meioz, care se produc cu mare frecven la om. "eioza reprezint o etap dificil a gametogenezei, n care pot s apar accidente de non! dis'uncie sau de ntrziere anafazic, avnd c rezultat formarea de gamei anormali genetic; acetia au anse egale de participare la fecundaie ca cei normali, dar au consecine detrimentale n embriogenez. )ametogeneza poate fi influenat de o serie de factori $fizici,c%imici, infecioi, nutriionali i de alt natur&, care acioneaz diferit. 8adiaiile ionizante produc degenerri ale foliculilor ovarieni primari cu transformarea lor %ialin. -umina favorizeaz activitatea ovarian $ovulaia&, prin ci retino!%ipotalamice, fapt confirmat la om de amenoreea de noapte polar a femeilor esc%imose. (rogesteronul in%ib ovulaia, fapt pentru care este folosit n prepararea unor contraceptive orale, iar 9S/ o stimuleaz. ceti %ormoni se folosesc n practic pentru producerea ciclurilor, n cazuri de sterilitate prin anovulaie. :vogeneza mai este influenat i de starea de nutriie a femeii prin intermediul centrului %ipotalamo!%ipofizar, care comand activitatea ciclic ovarian . Spermatogeneza este influenat de temperatur. *n general, o temperatur peste ,;<, ct este temperatura normal n scrot, produce degenerarea celulelor se#uale. stfel, n ectopia testicular intern, n tubii seminiferi dispar celulele seminale i snt prezente numai celulele Sertoli. Spermatogeneza este stimulat de 9S/, pn la formarea spermatocitelor secundare. "aturarea pn la spermatoziozi se face prin aciunea testosteronului secretat de celulele
+

interstitiale, ele nsele la rndul lor stimulate de %ormonul =7S/ al %ipofizei anterioare. >irusul urlian, n caz de or%it urlian, ti mod indirect, prin edem inflamator, comprim tubii seminiferi i poate determina atrofia lor. ?nele infecii cronice, tuberculoza sau nefrita, au de asemenea efecte negative asupra spermatogenezei. lcoolul i benzinele snt to#ice spermatice la roztoare, fapt dovedit prin cercetri e#perimentale: alcoolul stimuleaz spermatogeneza prin congestie vascular interstiial n prima faz i mrete numrul formelor anormale de spermatoztoizi. "edicamentele fenotiazinice produc necroza spermatogoniilor secundare i scad libidoul. n acelai fel, acioneaz i alte medicamente psi%otrope, dar cu variaii individuala. a snt medicamentele an#iolitice, neuroleptice, antidepresivele triciclice i tetraciclice. lte medicamente influeneaz negativ spermatogeneza: busulfanul $"@leran, 7itosulfan&, utilizat n tratamentul leucemiilor i metotre#atul. Substanele radioactive i unele metale grele $cadmiu& au,efect to#ic asupra spermatogenezei. 7arenele alimentare proteice i vitaminice, %ipovitaminozele , A, 7, E, in%ib spermatogeneza. >aricocelul tulbur spermatogeneza, printr!un mecanism; incomplet cunoscut, fie prin creterea temperaturii din cauza stazei, fie prin metabolii to#ici. 9enomenele pot s dispar n urma interveniei c%irurgicale. ?nii %ormoni pot, de asemenea, s influeneze spermatogeneza. /ormonii gonadostimulatori %ipofizari 9S/, -/ sau =7S/, %ormonul %ipofizar stimulator al activitii celulelor interstitiale o stimuleaz, iar estrogenii i progestogenii o in%ib. Sistemul nervos intervine asupra funciei spermatogenetice prin intermediul centrilor %ipotalamici $nucleii mamilari&, prin centrii corticali ai mirosului $rinencefalul&, prin zonele corticale 1, 05, +. i prin alte numeroase legturi. Dup vrsta de .; de ani, spermatogeneza scade continuu, iar procentul spermatozoizilor anormali i neviabili crete proporional cu vrsta. SPERMATOGENEZA *n procesul de s ermatogenez, printr!o serie de diviziuni i diferenieri celulare, se, formeaz celulele se#uale masculine mature, s ermatozoizii sau gameii masculini# ceste fenomene, care au loc n glandele se#uale masculine sau testiculi, se petrec continuu de la pubertate $0,B0. ani& pn la btrnee. Testiculul $esticulul sau glanda genital masculin are un nveli con'unctiv numit albuginee, un parenc%im constituit din tubi seminiferi $al cror produs celular final l reprezint spermatozoizii& i spaii interstiiale cu esut con'unctiv la#, numeroase capilare i celule interstiiale -e@dig, care elaboreaz %ormonii masculini. *n, testiculul puber, n interiorul unui tub seminifer, e#ist + tipuri de celule: celulele Sertoli i celulele se#uale. %elulele &ertoli, mai puin numeroase, nalte, neregulate, spri'inite cu, un pol pe membrana tubului, iar cu cellalt a'ungnd n lumenul tubului seminifer, au funcie trofic, de susinere, de fagocitoz i secretorie. %elulele se'uale, dispuse gradual de la periferie spre lumenul tubului seminifer, reprezint diversele aspecte ale spermatogenezei: spermatogonii, spermatocite primare, spermatocite secundare, spermatide, spermatozoizi. 7elula se#ual primordial sau spermatogonia devine spermatozoid n 4. de zile n felul
,

urmtor: evoluia spermatogoniilor dureaz 0C zile, a spermatogoniilor A dureaz; 2 zile, a spermatocitelor primare dureaz +, de zile, a. spermatocitelor secundare 0 zi, iar spermatidele devin spermatozoizi n +, de zile. Etapele spermat !e"e#ei *n evoluia ei, de la s ermatogonie la s ermatozoidul matur, apt pentru fecundaie, celula se#ual masculin parcurge . etape caracteristice, care se desfoar n tubii seminiferi i constituie s ermatogeneza# 9enomenul de activare a spermatozoidului sau de capaciaie se realizeaz n afara organismului masculin, n contact cu mucoasa uterin sau tubar, completnd maturizarea funcional .a spermatozoidului. *n rima eta , de multi licare, spermatogoniile mici de pe membrana bazal dau prin diviziuni mitotice noi generaii de s ermatogonii( de ti ) cu nucleu intens colorat celule *stem+ care se divid din noii, i spermatogonii de ti B mai difereniate, cu nucleu sferic i granulaii fine de cromatin, care prin noi mitoze dau natere spermatociilor primari. *n a ,-a eta , de cretere, celulele de tip A ncep s!i mreasc volumul, se mbogesc n substane nutritive, se dispun spre lumenul tubilor i devin s ermatocite rimare# Spermatogoniile i spermatocitele primare au numrul de cromozomi caracteristic speciei + nD.1,EF la om. .-a eta , de maturaie, cuprinde cele + diviziuni ale meiozei: meioza = sau %eterotipic, reducional, din care rezult s ermatocitele //, i meioza ==, ecuaional, care are ca rezultat s ermatidele# *n prima diviziune, spermatocitele primare se divid in spermatocite secundare, mai mici. ceast prim diviziune meiotic reduce la 'umtate numrul diploid de cromozomi $+n&, care devine un numr %aploid n $%aploos D simplu&. n0,.#1 sau ,.,F la spermatozoizii umani. "eioza = esle un fenomen comple# i cuprinde aceleai faze ca mitoza, cu deosebirea c profaza este mai lung i mai complicat, n timpul ei sintelizndu!se D6 suplimentar, bogat n guanin i citozin. Durata profazei din meioza = a fost mprit n ; stadii succesive: leptoten, zigoten, pa%iten, diploten, diaGinez. "eioza ==, ecuaional, pstreaz n spermatide numrul %aploid de cromozomi din meioza = 2,.,1 sau ,., F&. ) !-a eta a spermatogenezei este s ermiogeneza ea cuprinde o serie de transformri morfologice ale spermatidelor care devin spermatozoizi. -a microscopul electronic, spermiogeneza a fost observat n detaliu i sistematizat n felul urmtor: -a nivelul aparatului )olgi n interiorul veziculelor golgiene apar granule. ceste vezicule i aceste granule conflueaz i formeaz o vacuol acrozomial, care conine o granul mare, dens. >acuola acrozomial mai este numit i vezicul acrozomial. B >ezicula acrozomial se apropie de membrana nuclear, care prezint o condensare n apropierea ei i n cele din urm ea se transform, n acrozom. cesta acoper apro#. +H, din nucleu, poriunea neacoperit rmnnd n raport direct cu citoplasm; unii autori denumesc acrozomul capion cefalic sau capion acrozomial. B 7entriolii se deplaseaz n mod ordonat, cel pro#imal se dispune n vecintatea imediat a corpului nuclear nenvelit de capionul cefalic, iar cellalt, numit centriolul distal, i pierde aspectul ultrastructural i devine colul spermatozoidului $cervi#&. De la nivelul colului, pornesc diversele filamente, care constituie flagelul spermatozoidului $coada&. B "itocondriile se grupeaz n vecintatea nucleului, unde iau orientare longitudinal, paralel cu filamentele flagelului i n 'urul filamentelor flgelului alctuind un manon %elicoidal cu apro#. 0. spire a crui e#tremitate distal este limitat de un inel dens, cunoscut sub numele de anulus. ! 8estul citoplasmei se dispune n 'urul nucleului, sub forma unui: strat e#trem de subire, i n 'urul manonului mitocondrial, tot ca ,un nveli subire, n care se mai pot observa resturi ale veziculei golgiene. Spermatozoizii cu structura astfel, definit prsesc celulele Sertoli, care i!au %rnit i pe ale cror prelungiri citoplasmatice s!au spri'init,n timpul acestor fenomene. Ei sunt mpini nspre
.

lumenul tubului seminifer, de unde trec n retetestis, n canalele eferente, n epididim, n canalul deferent, vezicula seminal, ductul e'aculator i uretr. 3raversnd epididimul ei devin mai mobili, mai viguroi i mai maturi. Dac nu snt e'aculai, spermatozoizii degenereaz i snt resorbii n epididim. Spermat # i$ul 7elula se#ual masculin matur a fost bine studiat n ultimul timp, la, microscopul electronic, (rezint 3 ca i 3 flagel unii printr!o poriune foarte scurt numit col, totul acoperit de o lam fin de cito lasm i deo membran $fig. 0.,.&.

Fig# 3#.# B &c4ema s ermatozoidului de mamifer e'aminat la ullramicrosco $dup /amilton&: 3 5 scufia acrosomial; , B nucleul; . B gtul spermatozoidului sau piesa de legtur; ! B rnitocondrie in piesa intermediar; 6 B coloanele fibroase e#terne; " 5 coloanele fibroase interne; 4B filamentul a#ial; 7 B membrana celular secionat; .2 B teaca mitocondrial; 38 5 anulus; 33 5 teaca fibroas; 3, 5 filamentul a#ial $4&.

Spermatozoidul msoar n medie 15I i cntrete apro#imativ +,. # l5 !C mg $055 555555 de spermatozoizi cntresc +,.B+,2 mg&. -a microsco ul electronic, se observ urmtoarele: %a ul cu nucleul are cromatina foarte condensat, fiind acoperit n cele +H, anterioare de acrozom# *n acrozom e#ist diferite enzime $%ialuronidaz, proteaze&, care nlesnesc traversarea spermatozoidului; prin nveliurile ovulului, n timpul fecundaiei. (olul, posterior al nucleului prezint o mic depresiune, numit foseta de im lantare# %olul este poriunea ngust, limitat de cei +centrioli9 sub foseta de implantare, are laca bazal, care intr n raport cu formaiunile numite coloane segmentate# 7oloanele segmentate = converg la e#tremitatea cefalic, atand coada spermatozoidului de cap. 7oloanele segmentate au, la e#terior + sau mai multe mitocondrii. Flagelul sau coada spermatozoidului are , poriuni: piesa intermediar, piesa principal i piesa terminal. B (iesa intermediar se ntinde de la gt la anulus $inelul Jensen& i prezint n centru comple#ul filamentos a#ial format din + fibrile centrale, ncon'urate de + inele concentrice formate din cte 2 fibrile, cele interioare minore, cele e#terioare ma'ore, totul fiind nvelit n teaca spiral de mitocondrii, care asigur energia pentru micare. B (iesa principal are n centru comple#ul filamentos a#ial nesc%imbat, nvelit de o teac
;

fibroas dens, format din + coloane longitudinale, unite prin fibre transversale. ceast teac se subiaz spre segmentul terminal, ca i comple#ul de fibre. B (iesa terminal continu distal piesa principal, teaca fibroas dispare, filamentul a#ial se continu, acoperit de un strat subire de citoplasm sub membrana celular, care acoper tot spermatozoidul. 9lagelul spermatozoidului este asemntor n structura lui cu ane#ele de micare ale celulelor animalelor. Mobilitatea spermatozoidului este nlesnit de forma %idrodinamic i de structura cu simetrie bilateral. "obilitatea se datorete prezenei n flagel a unei proteine contractile asemntoare miozinei numit tubulin# "icarea este %elicoidal, iar deplasarea n cile genitale feminine se face la om cu o vitez medie de + mmHminut. :iteza de de lasare este influenat de numeroi factori, cum snt: p/!ul, contractilitatea tractului genital, fluiditatea lic%idului din tractul genital. :iabilitatea sperinatozoidului este o alt caracteristic important. ceasta este de +. ore n tractul genital feminin, dar poate a'unge pn la ,B. zile n criptele glandelor cervicale uterine i n mucusul cervical, de unde spermatozoizii pot iei n cavitatea uterin i se pot deplasa n cile genitale. Spermatozoizii e'aculai pot fi pstrai mai mult timp n condiii speciale, conservai prin frig la !021<, n criobnci. ;uterea fecundant a spermatozoidului depinde de motilitatea, de vitalitatea i de maturitatea lui. ceste caliti le capt n mucoasa uterin sau tubar, unde spermatozoidul pierde prin decapacitaie factorul care l prote'eaz n drumul lui prin cile genitale masculine. ceti spermatozoizi repui n lic%idul spermatic redobndesc factorul protector. Spermatozoizii a'uni n contact cu secreiile tractului genital feminin dobndesc prin ca acitaie puterea de a ptrunde n ovocitul secundar. ceast activare, care apare la 1!4 ore dup contactul cu mucoasa utero!tubar, const n ndeprtarea nveliului glicoproteic al capului spermatozoidului i al proteinelor din membrana plasmatic care acoper acrozomul. *n felul acesta, se denudeaz enzimatic partea anterioar a capului spermatozoidului i el poate s ptrund n ovocit. "embrana rmne ataat membranei ovocitului, iar spermatozoidul devine fecundant. 9enomenul de capacitaie, fr care nu se poate produce fecundaia, a putut fi realizat i in vitro folosind: gamma!globuline, ser dializat, e#tract de medulo!suprarenal, albumin, de#tran i lic%id folicular. 3oate aceslea induc capacitaia spermatozoidului. Sperma (rodusul de secreie a glandelor i cilor genitale masculine esle un lic%id vscos, dens, de culoare albicioas sau uor glbuie, tulbure, floconos, cu miros caracteristic, fad, cu un p/ variabil ntre 4 i C,4. El conine celulele se'uale masculine mature $spermatozoizii& i, n proporie de ;K celulele spermatogenezei aflate n diverse stadii. *n sperm, mai e#ist leueocite, celule descuamate din cile genitale i lic%id seminal. <ic4idul seminal conine ap, constitueni anorganici $acid citric, acid ascorbic ,0; mgK la om, fosfor anorganic i fosfor solubil, carbonai de potasiu etc.& i organici $constitueni proteici&. *n sperm, mai e#ist baze azotate i fructoz, ultima reprezentnd substrat energetic al spermatozoizilor. Substanele roteice din lic%idul spermatic snt: albumine, globuline, mucoproteine i aminoacizi $la om: glicin, treonin. alanin, valin, leucin, izoleucin, cistin, prolin, lizin, arginin, acid aspartic, acid glutamic&. 3oi aceti aminoacizi au rol n pstrarea integritii morfologice i funcionale a spermatozoizilor. De asemenea, n lic%idul spermatic e#ist i enzime( fibrinogenaza, amino!peptidaza, aminoacido#idaze, fosfataze alcaline i acide, adenozin!trifosfataze etc. Dintre bazele azotate ale spermei spermina i colina au important n practic, testarea lor n medicina legal permind diagnosticarea petelor de sperm. De asemenea, au fost identificate roslaglandine, secretate de veziculele seminale $acizi grai nesaturai cu +5 atomi de carbon&. Ele snt nespecifice spermei dar acioneaz asupra muc%ilor netezi ai tractului genital feminin, nlesnind ascensiunea spermatozoizilor prin inversarea peristaltismului uterin i tubar, factor principal n ascensiunea lor. Fructoza este sursa principal de energie a spermatozoizilor; ea a fost gsit n cile genitale masculine nainte de a ncepe funcia spermatogenetic. Ea poate fi utilizat n anaerobioz. Scderea
1

cantitii de fructoz din sperm duce la astenos ermie, care poate fi corectat la om, prin adugarea plasmei seminale eterologe, care conine o cantitate normal de fructoz. *n mod obinuit, volumul unui e'aculat este de ,!; ml de sperm cu variaii individuale. =ensitatea la brbaii fertili, n medie, este de +5 B 055 milioane spermatozoiziHml. cest numr reprezint 05K din volumul spermei. Din totalitatea spermatozoizilor, doar 05K snt fecundani. Sub concentraia de +5 milioaneHml poate s apar sterilitatea, mai ales cnd n sperm snt semnalate forme imature de spermatozoizi forme anormale sau forme mai puin mobile. Din totalul de 055 555 555 de spermatozoizi e'aculai, apro#. +5K snt morfologic anormali i apro#. +;K snt lipsii de mobilitate. *n timpul pasa'ului utero!tubar, o mare parte din spermatozoizi rmn n criptele glandelor colului uterin, o parte i pierd din mobilitate, astfel nct doar cteva sute $,55B;55& a'ung la locul fecundaiei, n 0H, e#tern a tubei uterine. S!a calculat i s!a dovedit e#perimental c timpul necesar parcurgerii distanei ntre locul nsmnrii i locul fecundaici este de .;B45 de minute. 7nd lic%idul spermatic prezint numai celule se#uale rotunde, fr spermatozoizi maturi, se vorbete de azoos ermie# 7nd lipsesc total celulele liniei germinale apare as ermia9 n ambele cazuri e#ist sterilitate masculin# O%OGENEZA O&arul 'i ( liculii &arie"i Ovarele snt situate n cavum retrouterin, n cLte o depresiune, a peretelui pelvin numit foset ovarian. -a femeia adult, ovarele snt organe ovoide, neacoperite de peritoneu. 9iecare ovar este acoperite de un epiteliu subire, numit e iteliu ovaria i este format dintr!o strom con'unctiv foarte bine vascularizat, numit, zona medular i din zona cortical cu foliculi ovarieni. (e seciune se observ ambele regiuni: corticala n stroma creia se dezvolt foliculii i medulara. 7a i testiculul, ovarul arc o dubl funcie: funcia e#ocrin, al crei produs final este ovocitul, i funcia endocrin, care const n elaborarea %ormonilor se#uali feminini. *n timp ce la testicul, cele + funcii depind de parenc%ime diferite, la ovar ele se intric intim n aceeai unitate morfologic, foliculul ovarian, n care este coninut ovocitul, celula se#ual feminin pe cale de maturizare. : seciune prin ovarul adult arat prezena n zona cortical a formaiunilor specifice: ovarului, foluculii ovarieni# Diversele imagini ale foliculilor ovarieni corespund stadiului lor de evoluie: foliculul rimar, simplu, foliculul secundar i foliculul matur, numit i folicul de )raaf. cesta elibereaz n cursul ovulaiei gametul femel sub form de ovocit ==. -a pubertate, n cortical ovarului apar f o l i c u lii o v a r i e n i n diferite stadii de evoluie: foliculi rimari, foliculi secundari i foliculi teriari sau maturi# Foliculul rimar este format dintr!un ovocit rimar, ncon'urat de un strat de celule foliculare aplatizate, endoteliforme, nvelite ntr!o membran vitroas, subire, numit membrana &lav>ans?i# 9oliculii primari snt repartizai n mai multe straturi la periferia ovarului. ?nii dintre aceti foliculi, evolund spre stadiul al ==!lea, apar ca foliculi plini, cu ovocitul primar mai mare, aezat n centru i ncon'urat de membrana vitelin i de unul sau mai multe straturi de celule foliculare, poliedrice, mrite n volum membrana Slav'ansGi se ngroae. Foliculul secundar $pe cale de cretere sau cavitar& se caracterizeaz prin mrirea n volum i prin prezena unei caviti numit antrum, plin cu lic%id folicular, care se dispune n mi'locul celulelor foliculare. Membrana &lav>ans?i este mai groas i ncon'urat de + teci: o teac intern, celular i o teac e#tern, fibroas. n interiorul tecilor, se dispun .B; straturi de celule foliculare, care formeaz ptura granuloas i la un pol, cumulus ooforus# *n imediata apropiere a ovocitului, se difereniaz un strat %ialin cu o grosime de 0;B+5 Im, n care snt cuprinse prelungirile celulelor foliculare periovocitare, care se numete zona ellucida9 n afara ei, stratul de celule foliculare formeaz corona radiata# 7elulele foliculare n general i cele din corona radiata n special, au cteva caracteristici care au fost clarificate la microscopul electronic. Ele au uu important aparat de organite celulare; mitocondrii, aparat )olgi, ergastoplasm, reticul endoplasmatic, ribozomi liberi. n foliculii; maturi, celulele foliculare ncrcate cu enclave lipidice trimit prelungiri lungi, care traverseaz n totalitate zona pellucida. ?nele dintre ele ating
4

ovocitul i se nfund n depresiunile membranei acestuia.

O%OCIT PRIMAR

Foliculul teriar, matur sau foliculul de Graaf, a'unge ca mrime pin la un diametru de 0; !+5 mm i se maturizeaz alternativ cte unul, din ovarul stng i din cel drept. El cuprinde de obicei un singur ovocit, uneori i doi. 9oliculul ovarian matur este plin cu lic%id folicular, rezultat din secreiile celulelor foliculare i proemin la suprafaa ovarului. *n 'urul ovocitului $diametru 0;5B+55 I&, se difereniaz straturile de celule foliculare dispuse radiar, care alctuiesc n ansamblu corona radiata, din prelungirile crora se formeaz zona ellucida# 7ele + teci. intern i e#tern, din afara membranei Slav'ansGi, se subiaz mult spre regiunea foliculului care proemin la suprafaa ovarului; aceast zon care apare translucid devine stigma sau macula ellucida# ?nii autori mai menioneaz o faz in evoluia foliculului; faz de folicul de4iscent# Ea reprezint imaginea ruperii foliculului matur, la nivelul stigmei i are o durat foarte scurt fimbria ovarica aplicat pe proeminena foliculului capteaz i conduce ovulul spre ostiul abdominal al tubei uterine. :vocitul cu zona pellucida i celulele foliculare, care alctuiesc corona radiata, snt e#pulzate mpreun cu lic%idul folicular, realiznd ovulaia. Ovulaia are loc la apro#. 0.M0 zi. *ncepnd cu prima zi a %emoragiei menstruale, indiferent de lungimea ciclului menstrual, care poate fi de +,, +C sau ,5 de zile. *n timpul ovulaiei, fimbria ovarica a tubei uterine se aplic pe relieful foliculului i capteaz ovocitul, care mpreun cu lic%idul folicular ptrunde n tuba uterin. Dup ovulaie, foliculul ovarian desc%is sufer o serie de transformri, care l duc la starea de cor galben9 acesta, prin secreia de progesteron, pregtete mucoasa uterin pentru nidaie i gestaie# Dac fecundaia nu are loc, corpul galben involueaz $corp galben periodic&, iar n momentul de criz %ormonal local, mucoasa uterin %iperemial se desprinde i se elimin cu %emoragia numit flu' menstrual# ncepe apoi maturarea unui nou folicul ovarian, care dureaz apro#. 0. zile i este urmat de ovulaie i de evoluia corpului galben n urmtoarele 0.!zile. *n felul acesta, un ciclu ovarian de +C de zile, care cuprinde maturarea foliculului si evoluia corpului galben, mucoasa uterin i rspunde funcional tot cu un ciclu de +C de zile, care se termin cu eliminarea ei n flu#ul menstrual, pentru ca s nceap un nou ciclu ovarian. -a adolescente, apar i cicluri anovulatorii, dar cu menstruaia prezent. 7ele + cicluri, maturarea foliculului cu desc%iderea lui i %ipertrofia mucoasei uterine, a'ung n aceeai perioad s ofere condiii optime pentru nidarea oului. dministrarea de progesteron poate s opreasc procesul de ovulaie, fapt care e#plic folosirea lui n contraceptivele orale. :vulaia poate fi stimulat prin administrarea de 9S/, urmat de %ormonul corionic gonadotrop sau prin tratarea cu citrat de clomifen, procedeu recomandat n sterilitatea anovulatorie.
C

%or ul galben rezult din transformrile peretelui folicular dup ovulaie: ptura granuloas sufer o luteinizare i este invadat de capilare sanguine de ordine tecal. Dup ruperea foliculului, pereii se plicatureaz i apare corpul galben cu un coagul central. (eretele lui este constituit de celulele granuloase modificate, mpreun cu celulele tecii interne. 3eaca e#tern se subiaz. 7oagulul central devine o mas fibroas, care nglobeaz celule detaate din ptura granuloas, organizndu!se ulterior ntr!un esut de tip mi#oid. 7elulele pturii granuloase i ale tecii interne se multiplic i se modific in felul urmtor: primele i mresc volumul i citoplasm lor ia aspect vacuolar, devenind celulele luteale granuloase, iar la nivelul tecii, o parte din celulele tecale i sc%imb forma i devin celule luteale tecale. Ele se %ipertrofiaz, se alungesc i ptrund n ptura granuloas prin ruperea membranei Slav'ansGi de ctre vasele tecii. *n interiorul celulelor corpului galben, au fost delectate numeroase enclave lipidice $colesterol, fosfolipide, cerebrozide&, acid ascorbic dozabil bioc%imic i un ec%ipament enzimatie coninnd peste .5 de enzime. ?ltrastructura lor demonstreaz prezena unor modificri, care le deosebesc de celulele pturii granuloase: reticul endoplasmatic i elemente ergastoplasmice reduse, un numr mai mic de ribozomi liberi i mitocondrii n vecintatea capilarelor sanguine: -@voluia clinic a foliculilor ovarieni nu intereseaz dect un numr limitat de foliculi. pro#imativ ,55! .55 a'ung la evoluia ciclic complet i devin foliculi evolutivi. nc nu se cunosc cauzele care determin evoluia unui folicul sau a altuia. 9oliculii ovarieni $primari sau secundari& care nu evolueaz prezint un fenomen de involuie, care se numete atrezie folicular# celai fenomen se petrece i cu corpul galben, dac nu apare sarcina, iar fenomenul se numete luteoliz# 9enomenele de atrezie folicular intereseaz i ovocitul. 7itoplasm devine granuloas, nucleul %ipercromatie i picnotic. 7elulele foliculare se altereaz i ele, suferind picnoze, iar locul foliculului n totalitate este ocupat de o mas de esut scleros, numit cor us albicans# )ctivitatea endocrin a ovarului se traduce prin elaborarea mai multor 4ormoni( esterogeni, progesteron, rela#in i %ormoni androgeni. Se admite, n general c %ormonii estrogeni snt elaborai de ctre glanda tecal i celulele interstiiale. (rogesteronul este elaborat de celulele luteale, iar rela#ina se elaboreaz n celulele luteale din ovar, n placent, n endometru. /ormonii androgeni snt elaborai de ctre celulele stromei corticale a ovarului i celulele %ilului ovarului. Etapele & !e"e#ei :vogeneza cuprinde succesiunea evenimentelor, prin care se realizeaz ovulul $ovum&, celula se#ual feminin matur, apt pentru fecundaie. :vogeneza parcurge aceleai e t a e , ca i spermatogeneza, cu deosebirea c prima diviziune a meiozei ncepe n timpul vieii fetale $luna a ===!a& i se termin n momentul ovulaliei, n intervalul dintre pubertate i menopauz. *n rima faz, de multi licare, ovogoniile sau celulele se#uale feminine primare, venite n gonade din peretele sacului vitelin, se nmulesc prin mitoze n corticala ovarelor, ntre lunile fetale a ===!a i a >==!a i constituie un stoc de apro#. + milioane de ovocite rimare cu .1, EE cromozomi, la ftul de se# feminin. cest numr se reduce mult n timpul copilriei. Faza de cretere are loc n viala intrauterin, nucleul ovocitului = devenind mai mare, citoplasm mai palid i mai bogat n substane nutritive. n 'urul ovocitului, se organizeaz un strat de celule foliculare i tot ansamblul formeaz foliculul rimar# Faza de maturaie ncepe tot nainte de natere, prin iniierea primei diviziuni a meiozei. ceasta ramne blocat n profaz, ntr!un lung diploten numit dictioten, pn cnd ovocitul respectiv a'unge la ovulaie. 7u 0B+ zile nainte de ovulaie, meioza = se termin. 8ezult ovocitul secundar i rimul globul olar sau olocitus /# cesta este o celul mic, nefuncional, cu urme de citoplasm i cu +,,E cromozomi, ca i ovocitul ==, care primete toat citoplasm. -a ovulaie, ovocitul == ncepe a +!a diviziune a meiozei dar aceasta se oprete n metafaz. Dac are loc fecundaia, diviziunea a ==!a meiotic se completeaz i rezult ovocitul matur i al ,-lea cor uscul olar sau olocitus //9 care degenereaz rapid. mbele celule au ,.,1 cromozomi. Starea de ateptare a ovocitului n dictioten sau status Auiescens se datorete unei substane numit in4ibitor al maturaiei ovocitului 2OM/B9 substan secretat de celulele foliculare, care ncon'ur ovocitul primar i care oprete meioza. ceast faz, n care meioza rmine blocat, este o perioad de
2

mare labilitate genetic i de mare susceptibilitate fa de factorii teratogeni $n special radiaii ionizante&. 7u ct aceast perioad este mai lung, cu att riscul teratogen este mai mare. Dup natere, din stocul mare de ovocite primare, o parte dispare n foliculii atrezici, iar din cele care rmin numai ,55B .55!a'ung la maturaie n toat perioada reproductiv a femeii. %elula se'ual feminin matur sau ovocitul matur este una din cele mai mari celule ale corpului avnd apro#. 0;5Im. Ea are n citoplasm suficient material nutritiv pentru primele zile ale dezvoltrii embrionului, la formarea cruia particip. "aterialul nutritiv este adunat n citoplasm, ncepnd cu perioada de ovocit =. 9icatul particip activ la acest fenomen, fapt dovedit prin studii e#perimentale asupra vitelogenezei la psri. Nucleul ovocitului este rotund i situat central sau e#centric, cu unul sau mai muli nucleoli i acoperit de o membran dubl cu pori. %ito lasm conine organitele comune grupate n vecintatea nucleului: mitocondrii $formeaz o coroan perinuclear uneori incomplet&, aparat )olgi, lizozomi, puini ribozomi, reticul endoplasmatic i numeroase plcue de vitelus, ncorporate sau elaborate prin procesul de vitelogenez. 7itoplasm, conine mult 86 liber i nucleul vitelin sau corpul Aalbiani format din lamele inelare i mitocondrii asamblate lng nucleu ntr!o formaiune ovoidal. :rganizarea citoplasmei n ovocite i interrelaia ei cu suprafaa oului se consider a fi baza diferenierii celulare, care conduce la formarea unor blastomere cu potenialiti diferite. Diferenierea se realizeaz direct, prin repartizarea unor factori specifici n anumite blastomere, sau indirect, prin formarea de cmpuri morfogenetice sau a altor sisteme care conduc la, difereniere. ceste mecanisme singulare; sau combinate snt confirmate la unele specii, dar la mamifere nu e#ist indicaii precise asupra localizrilor citoplasmatice n ovocit. Membrana ovocitului, bilaminat, lipoproteic, prezint microviloziti, care se angreneaz cu prelungirile celulelor foliculare ncon'urtoare care l %rnesc. "embrana ovocitului $ovulului& are proprieti multiple la nceputul dezvoltrii: n polarizaia citoplasmei, n organizarea ei, n stabilirea poziiei nucleului i n activitatea nuclear, n fecundaie, n activare, n stabilirea planurilor de diviziune a zigotului i altele. "ecanismul dominant, care regleaz ma'oritatea acestor funcii, pare s fie interrelaia dintre citoplasm cortical i membrana celular. Cona ellucida, care ncon'oar ovocitul, are aspect filamentos, este de natur mucoproteic i conine acid %ialuronic, mucopoliza%aride i glicoproteine; dimensiunile ei a'ung la 04 Im. *n faza de maturizare, ovocitul = din foliculul matur are un numr crescut de mitocondrii, care se disperseaz n toat citoplasm i aparatul )olgi e#tins. cum se formeaz zona cortical a citoplasmei sau corte#ul, bogat n actin. i microfilamente i situat imediat sub membrana celular. 3oate acestea au rol n fecundaie, participnd la formarea lic%idului perivitelin, care asigur i el monospermia. )ametul feminin, la om, devine matur i apt pentru fecundaie, n stadiul de ovocit //, stadiu la care a'unge n momentul ovulaiei. 7apacitatea vital a gametului feminin, diferit dup specie, este de +. de ore la om. PATOLOGIA GAME)ILOR (e parcursul desfurrii gametogenezei, meioza este perioada cea mai labil. *n timpul meiozei, pot s apar mai frecvent accidente de non!dis'uncie, ntrziere anafazic i alte erori de recombinare intra! i intercromozomic. 3endina ereditar la non!dis'uncie a fost semnalat foarte rar. )ameii anormali pot participa la fecundaie condiionnd o vast patologie embriofetal prin zigoi anormali, purttori de anomalii cromozomiale de numr sau de structur. beraiile cromozomiale ale gameilor pot interesa orice cromozom. Durata lung a meiozei =, care este blocat din timpul vieii fetale pn la ovulaia oricnd posibil n perioada reproductiv a femeii, e#pune ovocitul la un numr mai mare de accidente cromozomiale, n special la femeile trecute de ,; de ani. *n meioza ovogenezei, poate avea loc ntrzierea anafazic a cromozomului +0 i formarea de gamei inegali: ,!,1 i ,,,1# :vulul este de asemenea implicat ntr!o mai mare msur dect spermatozoidul n
05

apariia sindromului 3urner. :vociii nu prezint forme patologice, pot ns e#ista + sau mai muli ntr!un folicul primar. cetia de obicei nu a'ung la maturaie, dar dac totui snt e#pulzai i fecundai, din ei se dezvolt gemeni neidentici. :vociii cu + sau , nuclei de asemenea nu a'ung la maturaie. E#perimental s!a putut obine deplasarea aparatului meiotic al ovocitului prin centrifugare: s!au obinut ovule i polocii gigani, egali ca mrime cu ovocitul. S!ar putea ca acest fenomen s se ntmple i n realitate n mod accidental. cest fapt ar e#plica apariia %imerelor din fuziunea zigoilor rezultai prin fecundaia celor + celule ale fazei finale a ovogenezei. >rsta naintat a tatlui crete riscul mutaiilor genice n timpul spermatogenezei n senectute, crete numrul celulelor rotunde i scade fertilitatea spermei. nomaliile morfologice ale spermatozoizilor apar mai degrab ca accidente ale spermiogenezei, +5K din spermatozoizii unui e'aculat fiind de obicei anormali. Se consider c acetia nu iau parte la fecundaie, cei mai muli nefiind n stare s depeasc bariera de mucus din colul uterin. stzi, se cunosc o serie de factori, care mresc procentul de spermatozoizi anormali: razele E, substanele alergizante i unele substane antispermatogene, colc%icina i alte to#ice ale diviziunilor celulare. mbele feluri de gamei, masculini i feminini, pot prezenta aberaii cromozomiale de numr sau structur, frecvena celor numerice crescnd cu vrsta. *ECUNDA)IA l PATOLOGIA El *ECUNDA)IA l CONSECIN)ELE El Fecundaia reprezint comple#ul de fenomene cuprinse ntre momentul contactului celor + gamei de se# opus, cu amestecul materialului lor i metafaza primei diviziuni mitotice a zigotului; sfritul fecundaiei devine astfel timpul = a ontogenezei, startul dezvoltrii embrionare. Din milioanele de spermatozoizi depui n vagin, cteva mii a'ung s traverseze cavitatea uterin i doar cteva sute urc n tubele uterine. (e acest parcurs, spermatozoizii dobndesc putere fecundant sau capacitaie. scensiunea spermatozoizilor n cile genitale feminine devine posibil prin propriile lor micri i prin micrile antiperistaltice, utero!tubare, favorizate de prostaglandinele din sperm. 7oborrea ovocitului este favorizat de micrile cililor epiteliului tubar, de direcia de circulaie a lic%idului din tubele uterine spre cavitatea uterin i de peristaltismul musculaturii tubare. *ntlnirea gameilor are loc n 0H, e#tern a tubei uterine, unde spermatozoizii ncon'ur corona radiata i unii o traverseaz, dispersnd celulele foliculare cili a'utorul %ialuronidazei acrozomiale i a micrilor flagelului. 3ot cu a'utorul enzimelor acrozomiale este strbtut i zona pellucida. -a traversarea ei, intervine activ acrozimul acrozomial. Ea contactul primului spermatozoid cu membrana ovulului, apare o reacie n zona cortical a citoplasmei, care i sc%imb consistena; de asemenea, prin modificri fizico!c%imice, induse de enzimele lizozomale eliberate din granulele corte#ului ovocitului secundar, se mpiedic ptrunderea altor spermatozoizi, realiznd monospermia. 3ot fenomen de suprafa este i recunoaterea speciei spermatozoidului, deoarece numai cel care aparine aceleiai specii poate fi fecundant. Spermatozoidul care a strbtut zona pellucida a'unge n contact cu membrana plasmatie a ovocitului i capul lui se ataeaz de aceasta, n regiunea de contact, membranele celor + gamei fuzioneaz i se rup, permind astfel intrarea spermatozoidului n ovocit. Spermatozoidul ptrunde ntreg, cap i flagel, dar fr membrana de nveli, care rmne afar, ataat de membrana celular a ovocitului. Se crede astzi c el este; condus spre nucleul ovocitului prin activitatea contractil a corticalei, stratul, de citoplasm de la suprafaa ovocitului, care formeaz un adevrat sistem dinamic, capabil s reacioneze la stimuli diferii, n acest timp, ovocitul i termin cea de a +!a diviziune meiotic, elibereaz al +!lea corpuscul polar i devine ovul matur. 6ucleul lui se umfl i se transform n pronucleu feminin. 6ucleul spermatozoidului fecimdant se mrete i devine pronucleu masculin, n timp ce flagelul se dizolv n citoplasm. 9ormarea pronucleilor este un moment n care se pot transfera gene. Snt acceptate
00

gene strine i nserate n genomul zigotului. 7ei + pronuclei se apropie, vin n contact, membran nuclear se dizolv, se recombin materialul genetic $amfimi#ia& i ncepe metafaza. primei diviziuni mitotice a zigotului, fapt care marc%eaz nceputul unei viei noi. *n timpul amfimi#iei, se pot produce mutaii induse de unii teratogeni din lic%idul tubar. %onsecinele fecundaiei# (rima consecin a fecundaiei este activarea ovocitului, care i termin a +! a diviziune a meiozei, eliminnd surplusul de D6 sub forma celui de!al +!lea corpuscul polar. *n activare, este implicat i suprafaa oului, care intervine n nceputul i felul segmentrii. *n citoplasm, apar modificri legate de creterea metabolismului, se redistribuie 7a NN i ON crete consumul de o#igen, se accentueaz, metabolismul proteic apar cureni citoplasmatici i se elimin surplusul de citoplasm n spaiul perivitelin $deuteroplasmoliz&, crete vscozitatea citoplasmei. (articiparea activ a citoplasmei i a membranei gametului feminin face ca rolul acestui gamet n evoluia zigotului s fie preponderent. E#perimental, s!a constatat, la unele animale nemamifere, c interaciunea celor + gamei este foarte trns nc de la contactul, lor, punctul de intrare a spermatozoidului fecundat fiind un stimul pentru orientarea spaial a citoplasmei ovocitului. Pona cortical a ovociilor apare astfel ca un sistem dinamic, capabil s reacioneze la stimuli, care se demasc numai la fecundaie i care pot activa potenialiti pn atunci ascunse. lte e#periene dovedesc relaia dintre membrana celular i genom. Semnale din micromediul celulei sunt percepute de receptorii de membran i transmise genomului, care la rndul =ui este programat s produc anumite secvenei de receptori n membran. -a nivelul nucleului, se reconstituie numrul diploid de cromozomi, caracteristic speciei, +nD.1 la om, numr care asigur viabilitatea zigotului fecundaia compensnd astfel meioza. n fecundaie, continu transcrierea genelor structurale, care a nceput de'a n ovocit. 3ranslaia apare numai dup fecundaie. n acest fel, apar unele proteine embrionare, cum ar fir actina, tubulina i unele proteine embrionare. portul materialului genetic din cromozomii materni i paterni permite la nivelul zigotului realizarea unui numr impresionant de combinaii, care asigur unicitatea noii fiine. Determinarea cromozomic a se#ului este o alt consecin a fecundaiei. 7ombinaia unui gamet masculin ,.,1 cu gametul feminin ,.,1 produce un zigot de se# feminin !",11, iar combinaia unui gamet masculin ,.,D cu un gamet feminin ,.,1 produce un zigot de se# masculin, !"1D# Se#ul cromozomial stabilit prin fecundaie va fi n mod normal acelai cu se#ul fenotipic al fiinei care se dezvolt din zigot, dac toate celelalte etape de se#ualii zare se desfoar normal. (roporia se#elor n momentul concepiei, considerLnd numrul egal al gameilor, ar trebui s fie de 0 : 0, dar ea nclin n unele regiuni spre se#ul masculin. (robabil spermatozoizii ,., D snt mai favorizai de p/!ul vaginal. *n alte regiuni ale globului, balana se#elor nclin uor spre se#ul feminin, probabil n urma eliminrii prin avort spontan a unui numr mai mare de embrioni masculini, mai sensibili. /n vitro, se pot separa spermatozoizii cu cromozom de se# E de cei cu D datorit diferenei de mobilitate dintre ei, felului diferit de migrare n cmpul electric i diferenelor morfologice. *n practic, la om nu se folosesc asemenea te%nici pentru a nu influena se# ratio natural. S!a renunat i la amniocenteza practicat n scopul cunoaterii timpurii a se#ului, din aceleai motive. *n zilele CB0+ ale dezvoltrii embrionare, apare evident cromatina de se#, se# cromatina sau corpusculul Aarr, care reprezint cromozomul E inactivat din perec%ea de cromozomi de se# ai femeii. 6umrul corpusculilor Aarr este totdeauna egal cu numrul cromozomilor E minus 0. : ultim consecin a fecundaiei este seria de diviziuni de cliva' de, la nceputul dezvoltrii zigotului. PATOLOGIA *ECUNDA)IEI 8ezultatul fecundaiei este formarea unui zigot din materialul genetic al celor + gamei, care particip la fecundaie. 3oat dezvoltarea lui ulterioar depinde de acest moment. *n clinic, se, discut uneori despre su erfetaie i su erfecundaie# Superfetaia csle rezultatul unei fecundaii care se suprapune unei sarcini de'a ncepute, fenomen rar la om. Superfecundaia se realizeaz n cazul cnd e#ist mai multe ovocite fecundate de spermatozoizi provenii de la masculi diferii.
0+

9enomenul se ntlnete la unele mamifere, nu ns i la om. mbele cazuri snt abateri de la fecundaia normal, fr a avea ns caracter patologic. ;artenogeneza sau dezvoltarea unei singure celule se#uale cLte un fenomen obinuit la unele specii inferioare. -a speciile superioare i l a o m are ca rezultat dezvoltarea unui teratom. De obicei evolueaz partenogenetic o celul diploid cu .1 de cromozomi aflat n stadiile dinaintea diviziunii meiotice. :vulele imature i cele %ipermature pot accepta dispermia, caz n care apare o 4imer# Ea rezult din unirea celor + zigoi provenii din fecundarea ovulului i a corpusculului polar ==. =ndividul are + linii celulare deosebite i cnd spermatozoizii fecundanti au fost diferii ca se#, el va avea cariotipul !",11 E !",1D# Din constatrile lui /ertig, reiese c 01K din ovocitele fecundate nu snt capabile de cliva', fie pentru c spermatozoizii nu le!au ptruns, fie c nu funcioneaz normal mecanismul lor mitotic. Pigotul normal, capabilele a se dezvolta, este rezultatul unei fecundaii normale ntre gamei normali. Gameii anormali, participani la fecundaie dezvolt zigoi anormali, n general incapabili de a forma embrioni, care s depeasc primele + luni ale dezvoltrii. 7ei cu aberaii cromozomiale grave se pierd n primele ,B. sptmni, prin avort spontan. 3otalul avorturilor prin aberaii cromozomiale a'unge s formeze 'umtate din totalul avorturilor spontane. 7u toate c selecia natural acioneaz att de sever n viaa intrauterin, o parte dintre embrionii cu aberaii cromozomiale, apro#imativ 05!0,K i continu dezvoltarea. . beraiile cromozomiale numerice de tipul: poliploid $de, cteva ori setul %aploid de cromozomi& snt incompatibile cu dezvoltarea. neuploidiile $modificarea n plus sau n minus a numrului normal diploid de cromozomi& permit formarea sc%iei embrionare, dar ma'oritatea se pierd prin avort genetic. beraiile structurale ale cromozomilor, translocaiile dezec%ilibrate, deleiile, izocromozomii, cromozomii n inel permit ntr!o oarecare msur formarea i dezvoltarea embrionilor. ?nii se pierd prin avort spontan; cei care se dezvolt prezint malformaii congenitale. CICLUL O%ARIAN l UTERIN )ctivitatea endocrin ciclic, lunar a ovarelor, cu consecinele ei la nivelul cilor genitale feminine i al glandelor mamare, este coordonat de %ormonii secretai de lobul anterior al %ipofizei i de %ipotalamus. Sub influena gonadotropinelor %ipofizare, activitatea endocrin, difazic, a ovarelor este stimulat odat cu pubertatea. 7iclului ovarian i corespunde un ciclu uterin, cu transformri la nivelul mucoasei uterine, care trebuie s fie: pregtit s primeasc i s %rneasc produsul de concepie. Formonul 4i ofizar foliculostimulant $9S/& antreneaz dezvoltarea i creterea foliculului ovarian. cesta la rndul lui secret 4ormoni estrogeni $estradiolul&, care determin transformrile mucoasei uterine din perioada preovulatoare. 7reterea cantitii de estrogeni n snge determin secreia de 4ormon 4i ofizar luteotro $-/& prin feed!bacG, pozitiv. Descrcarea brusc de -/ i 9S/, care are loc cu ,4 .5 de ore nainte de ovulaie va produce ovulaia, acionnd asupra celulelor din tecile foliculare. :vulaia are loc la 0. zile M0 zi, socotind din prima zi a flu#ului menstrual. 7nd ovulaia este absent, ea poate fi indus prin administrarea de gonadotropine sau de un alt agent ovulator, cum este clomifenul, care stimuleaz secreia de gonadotropine.

0,

Dup e#pulzia ovulului, foliculul ovarian se transform n cor galben $corpus luteum&, sub influena continu a %ormonului %ipofizar luteotrop $-/&. 7orpus luteum, provenit din transformrile peretelui folicular $teaca intern i ptura granuloas&, ncepe s sintetizeze progesteron i %ormoni estrogeni. Dac nu intervine sarcina, corpus luteum continu timp de + sptmni secreia acestor %ormoni; cnd producerea lor nceteaz i nivelul lor sanguin scade brusc apare menstruaia. Dac are loc fecundaia, corpus luteum crete, devenind corp galben gestativ, a crui secreie crete i ea. (e parcursul sarcinii, funcia lui este preluat de placent. (aralel cu fenomenele ciclului ovarian apar transformri ale mucoasei uterine, constituind ciclul uterin, care are 1 perioad preovulatorie i o perioad postovulatorie. ;erioada reovulatorie sau faza estrogenic a ciclului uterin este constituita din , subfaze; de descuamare, ntre prima i a .!a zi a ciclului, care coincide cu flu#ul menstrual $dispare zona funcional a mucoasei uterine i rmne cea rezidual sau stratul bazai&; de r e g e n e r a r e , ntre a .! a i a C!a zi a ciclului, caracterizat prin reconstituirea epiteliului, formarea glandelor uterine i a vaselor dintre ele; de r o l i f e r a r e , care are loc ntre a C!a i a 0.!a zi, reprezentat prin ngroarea mucoasei uterine, dezvoltarea glandelor care devin sinuoase. par acum i transformri la nivelul arteriolelor, care se dispun %elicoidal. *n substana fundamental a corionului mucoasei uterine, apare o cretere a mucopoliza%aridelor acide. ;erioada ostovulatorie este faza estro- rogesteronic a ciclului, care cuprinde i ea tot , sub faze: de t r a n s f o r m area glandelor, de edem n corion i de s e c r e i e propriu!zis. (rima subfaza, de t r a n s f o r m r i glandulare, se desfoar ntre ziua a 01!a i a +0!a a ciclului i se mai numete foliculino!luteinic. *n primele .C de ore dup ovulaie i, formare a corpului galben se constat dezvoltarea glandelor uterine, care devin mai numeroase, mai lungi i mai sinuoase. 7elulele glandulare snt foarte nalte $04!+5Im& i au nucleul deplasat spre partea mi'locie. Ele se ncarc cu glicogen demonstrnd n mod sigur e#istena corpului galben, ca urmare a unei ovulaii.
0.

>asele sanguine arteriale se dezvolt spiralat, iar corionul se edemaiaz uor. Subfaza cu edem n corion cuprinde zilele a +0!a i a ++!a i este considerat pregtitoare a nidrii. Subfaza de secreie propriu!zis, care se desfoar ntre ziua a ++!a i a +C!a este caracterizat prin modificri ale tuturor componentelor mucoasei uterine, n care snt evidente acum , straturi: stratul bazal, pe seama cruia se va reface mucoasa dup flu#ul menstrual, stratul s ongios i stratul com act; ultimele + straturi se elimin n timpul flu#ului menstrual. n acest timp, celulele corionului prezint o reacie predecidual, cu rotun'irea formei i ncrcarea lor cu glicogen. par celulele cu nuclei n %alter, glandele uterine devin sinuoase i i mresc activitatea secretorie. >asele, n special arteriolele, se dezvolt mult, se dispun spiralat, caracteristic, i ating o lungime de 05 ori mai mare dect grosimea endometrului; arterele spiralate snt prevzute cu sfinctere precapilare. Dac nu are loc fecundaia i nidaia, structurile mucoasei uterine $cu e#cepia celor din straturile profunde, bazale& se necrozeaz la sfritul ciclului i se elimin pe cale vaginal, cu o pierdere sanguinolent $menstruatia&, care conine ,H. snge modificat, incoagulabil, 0H. resturi endometriale, mucus i ap. cest fenomen este determinat de scderea brusc a %ormonilor estrogeni i a progesteronului. stfel, prima zi, a menstruaiei nseamn sfritul unui ciclu i nceputul altuia. 9enomenul este prezent la femeie i la femelele unor specii de maimue. *n cursul ciclului uterin, epiteliul vaginal urmeaz unele modificri caracteristice, cu o faz de proliferare sau.estrogenic i o faz de descuamare sau, luteal posibil de urmrit prin e#amenul citovaginal. Impla"ta+ia Oul neimplantat :ul neimplantat care se formeaz n trompa uterin sufer diviziuni rapide i este transportat spre sediul implantrii $care este uterul& pe parcursul mai multor zile. stfel, oul st ; zile n tromp, pLn la stadiul de G- 01 blastomere, dup care se ndreapt spre 'onciunea utero tubar i apoi n uter, unde mai sufer diviziuni active nc +. ore dup care se implanteaz. E#perimental, in vitro oul a'unge la stadul de 01 celule n C; ore, =a cel de morul n 00!0,; ore, iar pentru a a'unge la stadiul de biastocist are nevoie de 0+,!0.4 ore. (entru a avea loc dezvoltarea oului i implantarea trebuie ndeplinite mai multe condiii: ! condiii fizico!c%imice; ! presiunea osmotic +C; ! ,55 mmoliHl; !(% 4,,; ! 75+ ;K n faza gazoas; vitamine; ! ser uman care este strict necesar pentru ca oul s creasc peste C celule. ceste condiii sunt eseniale pentru succesul fecundrii in vitro# 3ot eseniale pentru implantare sunt secreiile uterine, substanele proteice, cum ar fi uteroglobina care fi#eaz progesteronul, lactroferina, precum i substanele cu aciune enzimatic implicate n implantare. *n perioada de staionare liber, la nivelul oului au loc sinteze proteice active. Pona pellucid dispare n stadiul de blastul $;C celule& cLnd e difereniaz doua feluri de celule: ! trofoblastice ! celule periferice alungite, cu microviloziti i canale; ! celule centrale din care se va dezvolta viitorul organism. cestea sunt globuloase, cu numeroase viloziti. *ntre aceste celule apare un spaiu lic%idian, formLndu!se o cavitate plin cu lic%id. :ul a a'uns n stadiul de biastocist, forma n care are loc implantatia. Implantaia Este un mecanism comple# prin care oul mamiferelor sub aciunea citoGinelor se orienteaz, ader i se cuibrete n grosimea mucoasei uterine. Este un proces foarte important pentru asigurarea dezvoltrii placentare care va permite sc%imburile materno!fetale. =mplantatia marc%eaz sfLritul perioadei de via liber a oului i are loc n a 1 sau a 4! a zi de la fecundaie. -a om implantatia are loc n grosimea stromei endometriale $de tip interstiial&. -a alte mamifere e#ist alte tipuri de implantaie: central $pe suprafaa mucoasei& sau e#centric $n diverticulii mucoasei& . 7el mai propice endometru pentru implantaie este endometrul n stadiul secretor mi'lociu, cLnd glandele au activitate secretorie ma#im, dar endometrul poate primi oul n orice faz a ciclului.
0;

Alastocistul se deplaseaz i a'unge pe faa ventral sau dorsal a corpului uterin $antimezometrial&; deplasarea blastocistului se face prin mi'loace puin cunoscute la om. -a iepure aceast deplasare se face pe seama contraciilor uterine. re loc aderarea blastocistului, cu polul embrionar la endometru. (rogesteronul activeaz an%idraza carbonic care determin o alcalinizare local mare. (e de alt parte are loc o activitate litic trofoblastic a polului embrionar al oului i se creaz astfel un contact direct ntre blasiocist i suprafaa endometrului realizLndu!se ptrunderea blastocistului, care ncepe s se ngroape n endometru. *n acest moment ncepe reepitelizarea, putLnd avea loc o mic %emoragie de nidaie ! semnul /artman. rteriolele spiralate din imediata vecintate a blastocistului sunt stimulate de prezena blastocistului, suferind un proces de %ipertrofie i dilataie capilar. 7a urmare se produce staza sanguin cu eliberarea de substane de tip %istaminic care determin transformarea celulelor din 'ur $pre!deciduale& n celule deciduale. re astfel loc procesul de decidualizare, care debuteaz n stroma din 'urul blastocistului i se e#tinde apoi n tot endometrul. Ea este ma#im n 0H, superficial. 7elulele deciduale sunt celule cu citoplasm clar, vezicular, legate ntre ele prin legturi la#e intercelulare. (rezena blastocistului implantat este principalul stimul al procesului de decidualizare. Decidualizarea are dou roluri: ! protectiv fa de proprietile invazive ale trofoblastului; astfel pot apare placenta acreta, increta, percreta; ! nutritiv fetal. Se individualizeaz astfel: ! decidua capsular care acoper cavitatea uterin i oul; ! decidua bazal care nvelete oul i miometrul; ! decidua vera care reprezint restul mucoasei uterine, Embrionul crete i a'unge s ocupe ntreaga cavitate uterin spre sfLritul lunii a ===!a decidua capsular i vera fuzioneaz. "ai poate apare astfel menstruaia peste sarcin. :ul este considerat o semialogref $substane proteice sintetizate de informaia genetic patern& i ca urmare determin formarea de aloantigeni $semnalai la mamiferele inferioare&. 7u toate acestea nu apar fenomene de re'ect, indiferent de paritate, datorit mecanismelor de protecie imunologic. *n afar de aceasta n sarcin e#ist o supresie imunologic general. Embriogeneza (rodusul de concepie uman parcurge n dezvoltarea sa intrauterin dou mari perioade: ;erioada embrionar ce dureaz apro#imativ + luni, incluzLnd la rLndul ei mai multe faze succesive: !segmentarea n cursul creia oul fecundat $zigotul& se divide n blastomere; ! gastrularea,n cursul creia prin migrrile celulelor se formeaz cele trei fore embrionare. ! organogeneza, de!a lungul creia are loc edificarea aparatelor i sistemelor $cu diversele lor organe&; ! %istogeneza, constLnd n diferenierea celulelor organelor nou formate, prin care acestea devin apte s!i ndeplineasc funciile crora le sunt destinate. ;erioada fetal, care ncepe cu a treia lun de via intrauterin, de!a lungul creia ftul nu sufer practic decLt fenomenele de maturare. Prima sptmn: segmentarea i nidaia oului :ul fecundat sau zigotul, rezultat la contopirea celor doi gamei $celule se#uale mature& de se# opus, se divide succesiv n blastomere. Segmentarea debuteaz imediat dup fecundare: ! la ,5 de ore de la fecundare, oul este format din dou blastomere inegale; ! la 15 de ore, este format din C blastomere; !n ziua a ,!a, a .!a, oul a'uns n stadiul de ":8?-Q este format din 0+!01 blastomere alctuind dou grupe distincte: a. un grup intern, embrioblastul alctuit din celule mal voluminoase din care se va dezvolta embrionul, b. un grup e#tern, trofoblastul alctuit din celule mai mici din care se vor individualiza corionul i
01

placenta. *n primele ,!. zile de via oul plutete n lic%idul tubar, nspre ostiumul uterin al salpingei, fiind ncon'urat de ctre zona pelucid. ?rmtoarele zile, ncon'urat de aceeai zona pellucida rtcete liber n cavitatea uterin. (e ntreg parcursul su tubar, se %rnete graie rezervelor sale nutritive limitate i a secreiilor tubare ! etapa de %rnire embriotrof. =mplantarea are loc la 1!4 zile de la fecundare. :ul atinge n acest moment stadiul de blastocist, prin interpunerea ntre embrion i trofoblast a unei caviti cu coninutul lic%idian. *n stadiul de blastocist, %rnirea oului este asigurat prin produsele de secreie ale glandelor mucoasei uterine i resturile tisulare celulare epiteliale sau con'unctive. *n mod sc%ematic, n cursul dezvoltrii intrauterine produsul de concepie uman parcurge cLteva etape succesive sub aspectul nutriiei sale : ! etapa embriotrof, pe parcursul creia apeleaz la vitelusul nutritiv de provenien ovular, la corona radiat i secreiile glandelor endosalpingiene i endometriale; ! %istiotrof, n care oul uzeaz structurile celulare materne, la locul de implantare. (rodusele de nutriie i parvin embrionului prin difuziune direct transtrofoblasticL, iar mai tLrziu prin intermediul circulaiei sacului vitelin&; ! %ematotrof, modalitate de nutriie ce se instituie odat cu stabilirea circulaiei feto ! placentare i care se menine pLn la natere. :ul se implanteaz $nideaz& n grosimea mucoasei uterine prin intermediul polului su embrionar i graie activitii proteolitice a celulelor trofoblastice. (rin antilizine mucoasa uterin limiteaz aciunea %istolitic a trofoblastului. Se stabilete astfel un ec%ilibru, care concur n ultim instan la grefarea normal a oului. Sptmna a doua: formarea discului embrionar 7elulele embrioblastului ! butonului embrionar ! i se difereniaz la nceputul celei de!a doua sptmLni de via, n dou foie: ! superficial: ectoblastul ! ectop%@llum $denumit nc i ectoderm& !profund: endoblastul!endop%@llum $sau endoderm& Se constituie astfel discul embrionar.didermic care va persista ca atare pLn n ziua a 0;!a de via. 7elulele discului embrionar vor suferi n acest interval de timp o continu multiplicare. *ntre ectoblast i troboblast se formeaz vezicula amniotic primar, tapisat n interior cu celule aplatizate denumite amnioblati i care conine lic%id amniotic. Sptmna a treia: gastrularea Se caracterizeaz prin apariia celei de a treia foie embrionare mezoblastul sau mezodermul $cordomezodermul&. "ezoblastul se formeaz din celule ectoblastice care alunec i se insnueaz ntre cele dou
foie iniiale, la nivelul liniei primitive. Embrionul i va forma, prin invaginarea ectodermului la e#tremitatea anterioar a liniei primitive, relungirea cefalic# *n ziua 02!a, prelungirea cefalic se alungete n direcia caudal, transformLndu!se n canal cordal#

-a cele dou e#tremiti ale embrionului apar membranele faringian i respectiv cloacal, ambele lipsite de mezoblast . *ncepLnd din sptmLna a ,!a, embrionul nu mai este ataat la trofoblast decLt prin intermediul pediculului embrionar!pedicul de fi#are, viitorul cordon ombilical. *n aceast sptmLn, anterior membranei cloacale apare i canalul alantoidian, diverticul n form de deget de mnu care se afund progresiv n ,grosimea pediculului de fi#are. * i+ele em-ri "are 'i $eri&atele l r @ctodermul $ectop%@llum& d natere esutului nervos i epidermului. Mezodermul va forma sc%eletul, muc%ii, esutul con'unctiv, aparatul circulator i aparatul renal.

04

Sptmna a patra *n aceast sptmLn, prin creterea progresiv, cavitatea amniotic va ncon'ura n totalitate embrionul. Sacul vitelin $secundar& s!a divizat de'a n intestin primitiv i vezicula ombilical $sac vitelin definitiv& care va regresa ulterior. lantoida nainteaz treptat n grosimea pediculului embrionar mpreun cu vasele ombilico! alantoidiene. Se difereniaz capul i e#tremitatea caudal. 3ubul cardiac primitiv ncepe s fie animat de pulsaii ritmice. *n ziua a ,5!a de dezvoltare, embrionul msoar .,; mm n lungime. Luna a II-a de ia *n prima lun de via, creterea embrionului este lent. n cea de!a doua lun, procesele de cretere i difereniere sunt, n sc%imb, mult accelerate. Embrionul parcurge o perioad rapid de morfogenez. Embrionul i modific ma'oritatea organelor sale, dup o cronologie care, n mare, este urmtoarea: ! sc%iele cordului i ale placodelor auditive apar n ziua a 0C!a; ! tubul neural i ncepe diferenierea din ziua a +5!a; ! placoda optic, pulmonul, pancreasul, membrele inferioare i ncep morfogenez n ziua a +C!a; ! placoda olfactiv apare n ziua a ,5!a; ! mLinile se sc%ieaz n ziua a .+!a; !cordul este definitiv structurat din ziua a .2!a de dezvoltare. (rocesele de morfogenez sunt controlate prin mecanisme comple#e. cestea pot fi perturbate cu uurin datorit marii sensibiliti fa de anumii factori de mediu intern sau e#tern, ce pot agresiona embrionul prin intermediul organismului matern. =ntervalul cuprins ntre zilele a 01!a i a 15!a de dezvoltare reprezint perioada de ma#im sensibilitate teratogen. *n luna a ==!a de via intrauterin se dezvolt mult e#tremitatea cefalic i se modeleaz faa. (e cele dou flancuri ale embrionului apar crestele lui Rolf, reliefuri alungite la e#tremitile crora se formeaz sc%iele membrelor. Spre sfLritul lunii a ==!a, alantoida dispare. >asele alantoidiene realizeaz din ziua a +0!a racordul ntre capilarele vilozitare i vasele embrionului, participLnd astfel la stabilirea circulaiei feto!placentare. (oiiunea intraembrionar a veziculei alantoide contribuie la formarea sinusului urogenital, n timp ce restul su se transform ntr!un vestigiu fibros!uraca. Luna a III-a de ia *n cursul acestei luni ncepe perioada fetal de via intrauterin. (rodusul de concepie uman devine ft, prezentLnd n continuare rapide procese de cretere. Se finiseaz n acest timp, %istogeneza. Dezvoltarea morfo!fiziologic a principalelor aparate i sisteme face ftul viabil, ncepLnd cu finele lunii a >=!a i debutul lunii a >==!a de via. *OI)ELE EMBRIONARE l DERI%ATELE LOR ECTODERM.Epiderm, sistem nervos $plac!an!tub neural&. MEZODERM./ a0ial!coaste dorsale!sc%elet prirnitiv /paraa0ial!esu con'unctiv i sc%elet ! mi t ame!muc%i ! $ermat ame i esut subcutanat /i"terme$iar!cordon nefrogen!aparat renal al lamei laterale somato i spla%nopleura ENDODERM .! glande digestive.ane#e !epiteliul digestiv !epiteliul respirator SACUL %ITELINS ! primar!secundar!intraembrionar! tubul digestiv primitiv, canalul vitelin ! e#traembrionar! vasele viteline ALANTOIDA $dispare la sfLritul lunii a ==!a&S !intraernbrionar!aparat urinar !e#traembrionar!vasele ombilicoalantoidiene

0C

Ge"etic1 !i iziunea celulara

Mit #a 2 $i&i#iu"ea celulel r s matice
-a plante si animale, diviziunea celulara este un mecanism comple#, un fenomen ciclic. CICLUL CELULAR3cuprinde diviziunea nucleului $mitoza& care are loc in . faze, diviziunea citoplasmei $citoc4ineza& si interfaza. 7iclul celular este alcatuit dintr!o faza in care se dubleaza numarul de molecule $interfaza& si din mitoza. "itoza este acea faza a ciclului celular in care au loc procesele de distribuire a moleculelor sintetizate in interfaza la cele doua celule fiice. =n interfaza cromozomii e#ista dar sunt invizibili la microscop. 9azele mitozei: Pr (a#a3 =n profaza, primul stadiu al mitozei cromatina $substanta nucleara& se impac%eteaza in cromozomi nucleolul disparand.
centrioli 7romozomi bicromatidici

9ormarea fusului de diviziune

Meta(a#a3 =n aceasta faza, cromozomii sunt foarte condensati, bicromatidici si imobilizati in centrul celulei, formandu!se placa ecuatoriala. 3ot acum se formeaza fusul de diviziune, membrana nucleara se dezorganizeaza si are loc separarea cromatidelor.

7entrioli

9us de diviziune

A"a(a#a3 =n faza a treia, cromozomii sunt monocromatidici si se deplaseaza pe fusul de diviziune spre polii celulei. -a celula animala e#ista la polii celulei doi centrioli.

Separarea cromatidelor surori

Tel (a#a3 9aza ultima a mitozei incepe cu formarea celor doua celule!fiice. 7romozomii monocromatidici formeaza grupuri distincte la cei doi poli ai celulei. 3ot acum incepe sa se formeze invelisul nuclear si sa se separe cele doua celule fiice.

9ormarea invelisului celular

Cit c4i"e#a sau $i&i#iu"ea cit plasmei3 =n elulele fiice apare o membrana care imparte citoplasma si vec%ea celula in doua parti distincte. =mportanta: ! "itoza a'uta la cresterea si regenerarea tesuturilor uzate. - E#ista si diviziuni celulare necontrolate, cu ritm ridicat de inmultire rezultatul lor fiind tumorile canceroase.

Mei #a 2 $i&i#iu"ea celulel r repr $ucat are

7elulele cu n cromozomi se numesc %aploide iar cele cu +n cromozomi se numesc diploide.9ormarea gametilor are loc prin meioza $din grecescul meionDa micsora& din celule cu +n cromozomi. (rin fecundatie se restabileste numarul +n. "eioza reprezinta un ansamblu de doua diviziuni succesive, pornind de la o celula diploida si terminand cu formarea a . celule %aploide. Prima $i&i#iu"e mei tica3 este reductionala. Ea se desfasoara in etapele numite profaza 0, metafaza 0, anafaza 0, telofaza 0. =n profaza 0 are loc un fenomen deosebit de important: imperec%erea cromozomilor de origine paterna cu cei de origine materna $omologi&. 7romozomii omologi sunt similari ca structura si functie. (rin unirea lor iau nastere tetradele. Din cele . cromatide ale cromozomilor omologi doua sunt implicate in sc%imbul reciproc de material genetic. =n metafaza 0, cromozomii sunt inca in tetrade $tetracromatidici& si sunt alineati in zona ecuatoriala a celulei. =n anafaza 0 are loc separarea cromozomilor omologi din tetrada acestia devenind bicromatidici. =n telofaza 0, cromozomii bicromatidici migreaza spre cei doi poli. Se despiralizeaza si se formeaza doua celule %aploide; de aceea aceasta prima diviziune este reductionala. (rima si a doua diviziune meiotica sunt separate de o interfaza de scurta durata in care nu se dubleaza cantitatea de D6. A $ ua $i&i#iu"e mei tica3 se dasfasoara ca o mitoza obisnuita, dar cromozomii sunt recombinati formand un mozaic de material genetic de origine materna si paterna. Cr m # mii (rogresele din domeniul citologiei, studiul celulei i a componenilor celulari, a condus la o realizare ma'or n nelegerea naturii fizice a ereditii. 7romozomii sunt structuri celulare dinamice i constante, cu funcii citologice i genetice eseniale. 7romozomii eucariotelor sunt constituii din cr mati"1, nume colectiv dat cromozomilor n interfaz, despiralizai. *n interfaz, cromatina are rol n transmiterea informaiei genetice de la o molecul de D6 la alta, precum i de la D6 la 86 m. 7romatina reprezint un comple#, alctuit din D6, %istone, proteine ne%istonice i puin 86 cLt i ioni de calciu i magneziu care formeaz cromozomii. E#ist sub dou forme: $e"s1 $%eterocromatin& i cromatin $ispersat1 $eucromatin&. D6!ul din eucromatin este format n special din secvene nucleotidice unice, dar i din secvene repetitive care servesc ca situsuri de iniiere i de stopare a transcripiei, precum i ca puncte de mpac%etare pentru meninerea structurii cromozomiale n timpul diviziunii celulare. D6 %eterocromatic este format n mare parte din D6 repetitiv. (roteinele cromozomiale sunt 4ist "e, proteine bazice i conin peste +5K aminoacizi bazici, n special arginin i lizin. Se cunosc patru tipuri de %istone: / 0, /+, /, i /.. /istonele au rol n stabilitatea dublului %eli# de D6, represarea transcripiei genelor prin legarea lor de D6. (roteinele cromozomiale ne%istonice sunt proteine acide, bogate n acid glutamic i acid aspartic. Ele ndeplinesc rolul de reglatori ai transcripiei genice. Datorit marilor progrese realizate n ultimele decenii avem o nou imagine a organizrii cromatinei. Ea este format din subuniti repetate, numite "ucle # mi. ?n nucleozom este o structur cilindric, turtit, alctuit din C molecule de %istone globulare. *n 'urul acestui nucleu se desfoar D6!ul. Segmentul D6 dintre doi nucleozomi

succesivi are o lungime variabil de cLteva zeci de perec%i de nucleotide i este asociat cu %istone /0; acestea sunt situate la e#terior deoarece prote'eaz, mai bine decLt celelalte tipuri de %istone, D6!ul de atacul D6!azelor, avLnd i un rol structural. ceste structuri globulare sunt dispuse regulat i legate ntre ele prin filamente de D6 internucleosomal, realizLnd n ansamblu aspectul unui Tcolier de perleU. 9ibrele mai groase $cu diametrul de +;5!,55 V& se formeaz prin spiralizarea n TsolenoidU a fibrelor subiri. (ornind de la D6, condensarea general este de circa 4555 ori pLn la +;5.555 de ori n cromozomul metafizic. a se e#plic cum moleculele de D6 e#tinse de la nivelul cromozomilor umani avLnd o lungime total de apro#imativ + mHcelul, pot fi adpostite la nivelul celor .1 de cromozomi a cror lungime total este de pLn la ++5 Wm. -a nceputul diviziunii $profaz& fibrele de cromatin realizeaz o nou spiralizare, mult mai intens, se plicatureaz, se condenseaz, devenind vizibile sub form de cromatide i cromozomi. 9iecare cromatid este alctuit dintr!o si"!ur1 m lecul1 $e ADN, continu $nentrerupt nici la centromer&, fi#at la capete $telomere&. ceast molecul de D6 se condenseaz puternic prin spiralizare iHsau plicaturare, pentru a realiza sub form de cromatide i cromozomi, 5mpac4etarea re!ulat1 a materialului genetic $ D6&, uurLnd i pr te67"$ $istri-u+ia $segregarea& sa prin diviziune, n celulele fiice. -a sfLritul telofazei, fenomenele sunt reversibile, ntrucLt cromozomii se despiralizeaz i devin filamente de cromatin. 7romatidele au n lungul lor o structur %eterogen sub forma unor -e"#i. Ele sunt determinate de: tipul i cantitatea de D6, interaciunea D6 cu proteinele cromozomiale, gradul de condensare. Distribuia benzilor este precis, specific fiecrui cromozom i identic la toi indivizii speciei. 7romozomii din cariotipul uman aflai n metafaz conin .55 benzi, n prometafaz 255 benzi, iar n profaz 0455 benzi. *n funcie de te%nica folosit se pot evidenia urmtoarele tipuri de benzi cromozomiale: ! ) X prin colorarea )iemsa; ! Y X se coloreaz cromozomii metafizici cu Zuinacrin $substan fluorescent&; ! 7 X se evideniaz cromatina constitutiv din vecintatea centromerilor prin denaturare termic; ! 8 X se pun n eviden benzile ce au dispoziie invers fa de benzile ) i Y. Aenzile ) i Y au o dispoziie identic $se suprapun&. E#ist i alte tipuri de benzi cum ar fi benzile din regiunile telometrice, la e#tremitatea braelor cromozomale, aa!numitele benzi 3. 9iecare bra cromozomal este constituit din regiuni, una sau mai multe, i fiecare regiune este format din benzi succesive colorate sau necolorate, n funcie de te%nica folosit. 7a atare nu e#ist regiuni nebandate $fig. +.04&. ?n cromozom metafizic este format din dou cromatide surori unite la nivelul centromerului. 8egiunea centromeric a cromozomului mitotic este format din constricia primar care unete cele dou cromatide surori i de doi 8i"et c ri, Oinetocorii sunt situsurile de ancora' a cromatidelor de microtubulii fusului de diviziune. 7entromerul are poziia constant n fiecare cromozom i constituie unul din marGerii citogenetici caracteristici pentru identificarea cromozomilor. *n funcie de poziia centromerului la om, e#ist trei tipuri de cromozomi: ! metace"trici cu centromerul situat median; ! su-metace"trici cu centromerul situat submedian spre captul braelor scurte; ! acr ce"trici cu centromerul localizat foarte aproape de captul braelor scurte. crocentricii pot prezenta satelii $formaiuni mici, rotunde situate la e#tremitatea anumitor cromozomi $D i )& legai de corpul cromozomului printr!un filament subire ce conine genele care codific 86 r 0C S i +C S.

$a& $b& $c& 3ipuri de cromozomi:$a& "etacentrici; $b& Submetacentrici; $c& crocentrici 3ot n funcie de poziia centromerului, cromozomul are dou brae: unul scurt notat cu p i altul lung notat cu 9. 7apetele braelor $cromatidelor& cromozomiale se numesc telomere i ndeplinesc urmtoarele funcii: ! sunt asociate cu membrana nuclear ! au rol n organizarea cromatinei i faciliteaz iniierea mperec%erii cromozomilor n meioz; ! intervin n replicarea cromozomilor. Cari tipul uman $totalitatea cromozomilor unui individ sau grup de indivizi, populaie sau specie, ordonai dup criterii precise: lungime, poziia centromerului, constricii secundare, satelii, numrul i poziia benzilor& normal conine +, de perec%i de cromozomi, ++ de perec%i sunt autosomi, iar o singur perec%e sunt cromozomi de se# $%eterozomi&: :: la femeie i :; la brbat. 7elulele somatice, adic totalitatea celulelor corpului n afar de cele se#uale, conin dou seturi de cromozomi, unul de la mam $+, cromozomi& i altul de la tat $+, cromozomi&. 7romozomii unei perec%i, cu origine dubl, nu sunt identici ci similari sau omologi. (e baza a trei parametrii: lungimea cromozomilor, poziia centromerului i prezena sau absena sateliilor, cromozomii umani sunt mprii n 4 grupe. STRUCTURA C<IMIC A ACIZILOR NUCLEICI Descoperirea structurii D6!ului a fost realizat n anul 02;, de ctre: J. Ratson, 9. 7 r i c G i ". RilGins. Ei au primit n anul 021+ premiul 6obel pentru aceast realizare. Aci#ii "ucleici sunt substane c%imice macromoleculare alctuite din uniti mai simple denumite nucleotide# : nucleotid este constituit dintr!o baz azotat, un za4r i un radical fosforic. Ba#ele a# tate din macro!molecula acizilor nucleici sunt de dou feluri: baze urinice i baze irimidinice# le rezult dintr!un nucleu denumit urin i, respectiv, irimidin. ;urina este un tip de baz azotat, alctuit! dintr!un %eterociclu format din ; atomi de carbon i . de azot. ele mai importante baze purinice sunt: adenina $ & i guanina $)&. cestea sunt prezente atLt n molecula de D6, cLt i n cea de 86. ;irimidina este un alt tip de baz azotat, cu o structur similar benzenului, la care doi atomi de azot nlocuiesc atomii corespunztori de carbon n poziiile 0 i ,. 7ele mai importante pirimidine sunt: citozina $7& i timina $3& n D6. -a 86, n locul timinei se afl uracitut $?&. Za4arurile care intr n alctuirea acizilor nucleici sunt riboza n ARN i dezo'iriboza la D6. mbele sunt entoze. in combinarea unei baze azotate purinice sau pirimidinice cu o pentoz rezult o nucleosid# (rin ataarea unui grup fosfat de la pentoza unei nucleoside, rezult o nucleotid, unitatea

de baz a acizilor nucleici. (rin nlnuirea nucleotidelor[se obin olinucieotidele# ?n lan olinucleotidic este format cu a'utorul unor legturi ntre carbonul ;[ al unei pentoze i carbonul ,[ al pentozei urmtoare, prin intermediul unui grup fosfat. 7a urmare, lanul polinucleotidic are o form regulat datorit legturilor fosfodiesterice dintre nucleotide. ACIDUL DEZO:IRIBONUCLEIC =ADN> "acromolecula de D6 este format din dou lanuri polinu!cleotidice, nfurate elicoidal n 'urul unui a# comun, astfel c formeaz un dublu 4eli'# Datorit faptului c legturile dintre dou nucleotide succesive sunt de tip ;\!,[, cele dou catene aie %eli#ului D6 sunt anti aralele# 7ele dou lanuri polinucleotidice sunt com lementare, n sensul c ntotdeauna o nucleotid care conine o baz azotata purinic se leag cu una ce conine o baz azotat pirimidinic i invers. 7 urmare, n macromolecula de D6 nu e#ist decLt . tipuri de legturi )-$, $-), G-%, %-G. Structura bicatenar a D6 se realizeaz cu a'utorul unor punide%idrogen 2duble ntre adenin i timin i tri le ntre guanin i citozina. ceste legturi sunt de natur electrostatic. Denaturarea i renaturarea D6. ?n fenomen foarte interesant legat de structura bicatenar a D6 este denaturarea# (rin nclzirea, de pild, a soluiei n care se gsete D6, cele dou catene se despart i D6 devine monocatenar. Daca se realizeaz o rcire brusc a soluiei, moleculele rmLn sub form monocatenar i capt denumirea de )=N denaturat# Dac rcirea se realizeaz treptat, se refac punile de %idrogen ! dintre cele dou tipuri de catene complementare i moleculele devin bicatenare, rezultLnd )=N renaturat# (e aceast baz se pot realiza 4ibrizi moleculari ntr!un amestec de catene de D6, provenind de la diferite specii. "sura n care se realizeaz renaturarea depinde de secvena nucleotidelor n cadrul moleculelor de D6. 7u cLt speciile sunt mai nrudite, cu atLt renaturarea se realizeaz mai repede i ntr!o proporie mai mare i invers. De asemenea, se pot realiza 4ibrizi moleculari )=N-)HN# Replica+ia ADN, *n celulele fiecrei specii se gsete o anumit cantitate de D6, n care seafl sub forma codificat informaia genetic. (entru realizarea diviziunii celulare este necesar, printre altele, dublarea prealabil a cantitii de material genetic, n acest fel, celulele!fiice vor avea aceeai cantitate de D6 cu celula!mam. &inteza )=N oart denumirea de re licaie, deoarece se realizeaz dup modelul semi-conservativ . (rin ruperea punilor de %idrogen, macromolecula de D6 se separ n cele dou catene complementare, iar nucieotidele libere din citoplasm se ataeaz pe baz de complementaritate de catenele vec%i. >or rezulta dou molecule de D6 bicatenar, fiecare avLnd o caten vec%e $care a avut rolul de model& i o caten nou! sintetizat. *n felul acesta se asigur sinteza noilor molecule de D6 cu o mare fidelitate, moleculele!fiice fiind identice cu molecula!mam. *n procesul de replicaie al D6 intervin numeroase enzime, cum sunt D6!polimerazeie, ligazele etc.
ACIZII RIBONUCLEICI =ARN>

ceti acizi nucleici au, n general, o structur monocatenar, fiind alctuii dintr!un singur lan polinucleotidic. E#ist mai multe tipuri de 86 care au funcii diferite: ?,ARN &iral constituie materialul genetic al unor ribovirusuri cum sunt: virusul mozaicului tutunului, virusul poliomielitei, virusul gripal etc; +. ARN mesa!er =ARNm> are rolul de a copia informaia genetic a unei catene din macromolecula de D6 i, n felul acesta, realizeaz ceea ce se c%eam fenomenul de

transcri ie, o etap n procesul de decodificare a informaiei genetice i de sintez proteic. -a 86m, succesiunea nucleotidelor este complementar cu aceea a catenei de D6 de la care a copiat informaia. )reutatea molecular a 86m este variabil, deoarece i mrimea informaiei copiate este variabil; 3. ARN $e tra"s(er =ARNt> are rolul de a transfera aminoacizii la locul sintezei proteice. re o greutate molecular mic i relativ constant, fiind alctuit dintr!o succesiune de 45! 25 nucleotide. @ste monocatenar, cu oriuni bicatenare, care formeaz o ti> i trei bucle mari, fapt care i confer forma unei frunze de trifoi; 4. ARN ri- # mal =ARNr> intr n alctuirea ribozomilor i are rol important n sinteza celular a proteinelor. n molecula sa sunt numeroase plieri neuniforme datorit legturilor dintre nucleotidele complementare I-) sau G-%# -a procariote i eucariote e#ist mai multe tipuri de 86r; ;. ARN "uclear mic =ARN s"@& se gsete n nucleul eucariotelor, legat n mod stabil de proteinele nucleare. cest tip de 86 este alctuit dintr!o secven de circa 055 nucleotide, este relativ eterogen i are rol important n funcionarea nucleului. CODUL GENETIC Macromoleculele de )=N conin rogramul sintezei roteinelor, informaia genetic ce determin ordinea de succesiune a aminoacizilor# -egtura dintre secvena nucleotidelor n D6 i succesiunea aminoacizilor n molecula proteic se realizeaz cu a'utorul codului genetic# ?nitile de codificare a informaiei genetice sunt reprezentate de codoni. C $ "ul este alctuit dintr!o secven de trei nucleotide din macromolecula de D6, avLnd capacitatea de a determina includerea unui anumit aminoacid n molecula proteic. (entru codificarea celor +5 de aminoacizi care intr n alctuirea proteinelor, e#ist 1. de codoni, fiecare fiind format dintr!o secven de trei nucleotide. =nformaia genetic din moleculele de D6 este mai ntLi transferat ntr!o macromolecula de 86 mesager, prin fenomenul de transcri ie9 dup care este decodificat i transformat ntr!o secven de aminoacizi prin translaie . *ntre secvena nucleotidelor din D6 i secvena aminoacizilor din molecula proteic e#ist o strLns corelaie, fenomen denumit colinearitate# (rin combinarea variat a celor +5 de aminoacizi prin modificarea secvenei lor n catenele polipeptidice, se poate realiza un numr imens de proteine. "acromoleculele de D6 sunt alctuite dintr!un numr mare de nucleotide, care ns sunt de numai . tipuri. (rin modificarea secvenei celor . tipuri de nucleotide se poate nregistra, cu a'utorul codului genetic, o cantitate imens de informaie genetic. D6 este deci alctuit dintr!o secven de codoni, ce determin succesiunea aminoacizilor n moleculele proteinelor. Descifrarea codului genetic constituie una dintre marile realizri ale biologiei secolului al EE!lea. CARACTERISTICILE CODULUI GENETIC 7odul genetic este alctuit din 1. de codoni, cifra reprezentLnd totalitatea combinaiilor posibile a celor . tipuri de nucleotide luate cLte ,, adic ., . ]inLnd deci seama c e#ist mai muli codoni decLt aminoacizi, s!a dovedit e#perimental c mai muli codoni pot codifica un acelai aminoacid. Deci, codul genetic este degenerat# De pild, feniialanina este codificat de dou triplete: III i II%# %odul genetic este nesu ra us, ceea ce nseamn c doi codoni vecini nu au nucleotide comune i este fr virgule $citirea informaiei genetice se face continuu: ntre doi codoni succesivi nu e#ist semne de punctuaie&. Din totalul de 1. codoni ai codului genetic, un numr de 10 codific cei +5 de aminoacizi, iar , codoni 2I)), I)G i IG)B nu codific aminoacizi, ci numai marc%eaz

sfLritul unui mesa' genetic $S3:(&. : e#cepie a fost semnalat la animalul nevertebrat. $etra4Jmena t4ermo 4ila la care codonul I)) $S3:(& codific glutamina. %odul genetic este universal la organismele vii, aceleai triplete codificLnd acelai aminoacid. ]inLndu!se seama de universalitatea codului genetic, s!a dedus c el are o origine foarte vec%e, luLnd natere n nsui procesul apariiei vieii pe pmLnt. SINTEZA PROTEINELOR (roteinele sunt componente eseniale ale organismelor vii. Ele reprezint, de regul, circa ;5K din substana uscat a celulelor. ?nele proteine, cum este colagenul, au rol n realizarea structurilor organismului, iar altele, cum sunt enzimele, au rolul de a cataliza reaciile metabolice. Sinteza proteinelor ^in vivo_ se realizeaz pe baza informaiei genetice din acizii nucleici. 9?67]==-E " 3E8= -?-?= )E6E3=7 8ezultatele cercetrilor privind funciile materialului genetic pot fi sintetizate n relaia D6S 86Sproteine. 7onform acesteia, informaia genetic se reproduce prin re licaie i este decodificat $transformat ntr!o protein sau enzim specific& prin transcri ie i translaie## 8ecent s!au descoperit unele ribovirusuri, la care materialul genetic este o molecul de 86, sunt capabile s determine n celula respectiv sinteza unui D6 cu a'utorul cruia se replic. Este pentru prima oar cLnd se demonstreaz e#perimentai c )HN-viral oate servi ca matri entru sinteza )=NKului# )ceasta este o reverstranscri ie sau inverstranscri ie# ETAPELE SINTEZEI PROTEICE Dependena sintezei proteice de informaia genetic din nucleu a fost pus n eviden la alga monocelular )cetabularia mediteraneea# Dac se ndeprteaz nucleul celular, biosinteza proteinelor continu ctva timp n celulele anucleate ale algei, ns cu o vitez mai redus. Dup apro#imativ +5 de zile, activitatea biosintetic nceteaz complet i alga anucleat moare. Dac ns n acest timp se introduce un nucleu n citoplasm respectiv, n cLteva minute alga i reia pe deplin activitatea. ;rima eta n rocesul de sintez roteic o constituie transcri ia informaiei din )=N n )HNm# 9enomenul de transcripie a informaiei genetice de la D6 la 86 se realizeaz cu a'utorul enzimei )HN- olimeraza# 86m copiaz informaia genetic numai a unei catene din macromolecula de D6. n celulele rocariotelor, 86m copiaz informaia genetic a mai multor gene adiacente care alctuiesc un o eron# 7a urmare, se sintetizeaz concomitent mai multe proteine, de care celula are nevoie la un moment dat. (e msur ce se sintetizeaz moleculele de 86m, ncepe i sinteza catenelor polipeptidice. <a eucariote, 86m copiaz de regul informaia genetic a unei singure gene. cest 86m, dup ce sufer unele modificri prin eliminarea secvenelor noninformationaie, migreaz n citoplasm, unde are loc sinteza proteic. (rin transcripia informaiei genetice se nelege nu numai sinteza 86m, ci i a celorlalte dou tipuri de acizi ribonucleici $ 86r i 86t&, care sunt necesari pentru realizarea sintezei proteice. @ta a a doua a sintezei roteice este re rezentant de translaie, n urma creia o secven de nucleotide din 86m este transformat ntr!o secven de aminoacizi n molecula proteic. 86m se cupleaz cu ribozomii din citoplasm formLnd oiiribozomi# 7oncomitent are loc activarea aminoacizilor $ & din citoplasm prin legarea lor de 3(
$adenozintrifosfat&, substan c%imic ce servete ca donator de energie.

7ele , faze ale biosintezei proteice pot fi redate sintetic astfel: aminoacil! ?, AA A ATP!!!!!!!!!!!!!!SAA/AMPAPBP sintetaze *n aceast faz un aminoacid oarecare este activat n urma reaciei cu molecula de 3( donatoare de energie sub influena enzimelor denumite aminoacilsintetaze# 7a urmare, aminoacidul se leag de "( $adenozinmonofosfat&, iar dou grupri fosfat sunt puse n libertate.

C, AA ` AMP A ARNt ///////////////////////////. AA D ARNt A AMP, ami" acil/si"teta#e *n aceast faz are loc transferul aminoacizilor activi la 86t, sub influena acelorai enzime din etapa precedent. 7u a'utorul moleculelor de 86t, aminoacizii sunt transferai la locul sintezei proteice n ribozomi.

E, AA? ` ARNt A AAC D ARNtC/////////////////////////////.AAt D AAC A ARNt A ARNtC pepti$ p limera#e

*n aceast faz, are loc asamblarea. polipeptidelor cu a'utorul ribozomilor. minoacizii, de pild ., i e tid olimeraze# Se + se unesc ntre ei prin legturi e tidice n prezena enzimelor formeaz astfel catene polipeptidice. "oleculele de 86t sunt puse n libertate i refolosite n procesul sintezei proteice.

GENA STRUCTUR I *UNC)II N +iu"ea $e !e"1, Dup apariia geneticii moleculare, gena este definit ca fiind un segment din macromolecula de )=N sau )HN 2n cazul ribovirusurilor i viroizilorB care conine informaia genetic necesar sintezei unei catene oli e tidice sau a unei alte biomolecule# Gena este alctuit dintr!o secven de codoni care codific succesiunea aminoacizilor ntr!o caten polipeptidic. 7oncepia actual *o gen o caten oli e tidic_ nseamn c unele proteine sunt sintetizate pe baza informaiei genetice din dou sau mai multe gene. De e#emplu, 4emoglobina ) de la om este alctuit din dou catene oli e tidice alfa 2LB i dou beta $a&. Deci, sinteza %emoglobinei este determinat de dou gene diferite. Mrimea genelor este foarte variat, n funcie de cantitatea de informaie genetic ^necesar pentru sinteza diferitelor catene polipeptidice. De pild, la bacterii, la care ma'oritatea catenelor polipeptidice ale proteinelor structurale i enzimelor sunt formate din ,55!;55 de aminoacizi, genele au o mrime medie de ,55!;55 codoni, adic de 255! 0;55 perec%i de nucleotide. Ge"e suprapuse, -a bacteriofagul p%iE04. care are un genom circular, s!au descoperit gene suprapuse. )ena ) a acestui virus bacterian este mai mare, iar gena B este de dimensiuni mai reduse, fiind inclus n gena )# De asemenea, genele = i @ sunt suprapuse. ceasta nseamn c sinteza 86m poate ncepe din dou puncte diferite ale aceleiai gene, astfel c se pot sintetiza dou catene polipeptidice de mrimi diferite. -@'istena genelor su ra use mrete ca acitatea de codificare genetic, a unei anumite molecule de acizi nucleici#

Ge"a la eucari te, 8ecent s!a descoperit c la eucariote, genele cuprind secvene de nucleotide informaionale denumite e'oni i secvene non informaionale denumite introni# stfel, gena este alctuit din mais multe buci, din care ns numai e#onii sunt transcrii n 86m i informaia lor genetic este decodificat i transformat ntr!o secven de aminoacizi. n procesul transcripiei intronii sunt eliminai. De pild, gena ovalbuminei, o protein din albuul oulor de gin, este format dintr!o secven de C e'oni i M introni, care alterneaz. 7a urmare, genele de la eucariote sunt mult mai mari decLt cele de,la procariote, deoarece au segmente de )=N noninformaional# cest ultim tip de D6 are rol n procesul de evoluie prin duplicarea genelor. Genele de la eucariote au o structur discontinu sau n mozaic# )ene cu introni au fost identificate i la unele procariote cum sunt ar%ebacteriile, precum i n genomul mitocondrial. (rocesul de transcripie la eucariote are un caracter mai comple#, realizLndu!se mai ntLi sinteza unui )HNm recursor care copiaz gena n totalitate. Dup aceea, cu a'utorul unor enzime, acest 86m precursor este secionat n buci, sunt eliminai intronii, iar e#onii simt legai ntre ei. pare astfel )HNm matur, care este alctuit e#clusiv din asam! blarea e#onilor. -a eucariote e#ist ns i gene fr introni, ca de pild genele %istonelor. Pseu$ !e"e, *n genomul unor eucariote au fost evideniate pseudogene, adic nite gene relicte, care i!au pierdut funciile i care au numai rol n meninerea ar%itecturii moleculare a cromozomilor. stfel de pseudogene se gsesc n familia genelor %emoglobinelor, a imunoglobulinelor etc. cu care se nrudesc structural. 9iind nefunctionale. oseudogeneie acumuleaz mutaii cu o frecvent mrit. Ge"a la pr cari te, Spre deosebire de eucariote, la procariote, de regul, genele nu au introni. De aceea, prin transcripie se sintetizeaz direct 86m care particip la procesul sintezei proteice. De regul, genele se gsesc n celule ntr!un singur e#emplar, iar la organisme diploide %omozigote n dou e#emplare identice. E#ist ns i cazuri n care genele de importan ma'or sunt ntr!un numr mai mare de e#emplare. ?n e#emplu l constituie genele ce determin sinteza )HNr, care are rol important n structura i funcia ribozomilor. n cromozomii de la gin, gena respectiv se gsete n +55 de e#emplare, iar la broasca cu g%eare 21eno us laevisB n 0155 de e#emplare. 7a urmare, celulele respective au o mare capacitate de a sintetiza n timp scurt cantiti importante de 86r. 9enomenul prin care o gen se gsete n celul ntr!un numr mare de e#emplare poart denumirea de am lificare genetic# ceasta a fost observat la eucariote, dar i la unele procariote. MUTA)IILE Mutaia poate fi definit ca fenomenul prin care se produc modificri n structura i funciile materialului genetic, care nu sunt consecina recombinrii genetice. (rocesul prin care se produc mutaiile poart denumirea de mutagenez# Mutaiile constituie sursa rimar a variabilitii organismelor# ]inLnd seama de cantitatea de material genetic implicat n mutaii ele se clasific n: genomice, cromozomiale i genice# Muta+iile !e" mice sunt cele care afecteaz genomul sau complementul cromozomial n totalitate i cele care determin mrirea sau micorarea numrului de cromozomi dintr!un genom . Muta+iile cr m # miale sunt determinate de modificrile structurale ale acestora ca urmare apar cromozomi restructurai ca mrime, coninut i poziie a genelor. Muta+iile !e"ice pot aprea datorit unei modificri care afecteaz ntreaga gen sau numai anumite perec%i de nucleotide din segmentul de D6 care constituie gena. 7ea mai mic unitate mutaional este perec%ea de nucleotide. cestea sunt mutaiile unctiforme#

"utaiile, dup modul lor de manifestare, pot fi; $ mi"a"teF c $ mi"a"teF recesi&eF letale, semiletale, Dup localizarea lor, mutaiile pot fi: aut # maleF cLnd sunt plasate pe autozomi i 4eter # male cLnd sunt plasate pe cromozomii se#ului $%eterozomi&. Din punct de vedere ai efectului mutaiilor asupra organismelor, s!a constatat c multe sunt $1u"1t areF unele c%iar letale i puine ( l sit are, "utaiile aprute spontan, fr intervenia omului, se numesc mutaii naturale# 9recvena cu care apar mutaiile naturale este variabil, depinzLnd de condiiile de mediu i de genele afectate. Se apreciaz c frecvena medie a mutaiilor naturale erEgen i erEgeneraie este de 0H055 555. =at cLteva e#emple de mutaii naturale: salcLmul monofil, piersicul cu fructe nepubescente, bovine i ovine fr coarne, oaia cu picioare scurte din care a rezultat rasa ncona etc. "utaiile artificiale sunt cele provocate de om cu a'utorul agenilor mutageni $fizici, c%imici i biologici&. (rin folosirea, diferiilor ageni mutageni care mresc frecvena mutaiilor, probabilitatea de a seleciona mutante folositoare este mai mare. Dup tipul de celule n care apar mutaiile, ele pot fi !ametice i s matice, Mutaiile care afecteaz celulele gametice sunt ereditare i ot fi observate la descendeni n diferite generaii# "utaiile somatice afecteaz materialul genetic al celorlalte celule. Ele sunt uneori mai greu de detectat, deoarece nu sunt transmise ereditar la descendeni. -a speciile care se nmulesc se#ual numai mutaiile gametice sunt transmise la descendeni. *n cazul organismelor care se pot nmuli vegetativ, mutaiile somatice pot fi izolate i reproduse ca linii sau clone mutante . *ACTORII MUTAGENI l MECANISMUL LOR DE AC)IUNE =nducerea artificial a mutaiilor se realizeaz cu a'utorul unei game largi de factori mutageni. *act rii muta!e"i (i#ici, Din aceast categorie fac parte: ! radiaiile nelonizante $razele ultraviolete&; ! radiaiile ionizante $razele 8onigen, garnma, alfa, beta, neutronii&. 8adiaiile provoac leziuni n macromolecula de D6. ?nele leziuni sunt eliminate prin rocesul re arator, iar altele pot determina modificri n informaia genetic, provocLnd apariia de mutaii. (rocesul reparator se realizeaz cu a'utorul unor enzime. *act rii muta!e"i c4imici, Din acest grup fac parte numeroase substane c%imice care afecteaz preferenial materialul genetic. (rintre substanele c%imice mutagene pot fi citate agenii alGilani $iperita, dietilsufatul etc.&, derivai ai bazelor azotate purinice i pirimidinice $;!bromuracilul, +!aminopurina&, unii colorani, uneie antibiotice, acidul nitros etc. *act rii muta!e"i -i l !ici. Din acest grup fac parte, de e#emplu, unele virusuri care acioneaz asupra materialului genetic, ducLnd diverse tipuri de restructurri cromozomiale i modificri ia nivelul genelor. "odul de aciune al agenilor mutageni este foarte variat, provocLnd modificarea structurii macromoleculeior de D6, pierderea $deleia& sau adugarea $adiia& de nucleotide, nlocuirea $substituia& uneia sau mai multor nucleotide, inversia ordinii nucleotidelor etc. 7a urmare, apar modificri ale informaiei ereditare.

Rela+ia !e" tip/(e" tip *n cadrul unei populaii umane se pot observa diferene evidente ntre indivizi, dei toi aparin aceleiai specii. Ele pot fi date de culoarea oc%ilor, forma i culoarea prului, forma nasului, profilul facial, forma, structura i numrul dinilor, aspectul i mrimea urec%ilor, talia,etc. 3oate aceste caractere se transmit de la o generaie la alta $spunem de la ascenden la descenden n succesiunea generaiilor & i se numesc caractere ere$itare, 7aracterul observat este denumit caracter (e" tipic, 9ormele alternative ale unui caracter $oc%i albatri, verzi, cprui& sunt condiionate de alelele unei gene. ?nitatea de informaie genetic ce determin caracterul (e" tipic este !e"a, Ea reprezint un fragment din molecula de D6 i controleaz, deci, apariia unui caracter ereditar. 7onstituia genetic a unui individ se numete !e" tipF iar e#primarea ei fizic, (e" tip, 9enotipul reprezint, aadar, totalitatea caracterelor morfologice, fiziologice, bioc%imice, Dsi%ice si comportamentale, normale sau patologice, ale unui individ determinate de constituia sa genetic iHsau modulate de factori ambientali .

*n nucleii celulelor somatice umane ! celule diploide $+n& ! se afl cromozomii $.1&. Ei sunt dispui n +, de perec%i. 9iecare perec%e are + cromozomi, unul de origine matern, cellalt patern. )enele sunt situate pe cromozomi, fiecare gen ocupLnd o poziie precis, numit l cus, >or e#ista, astfel, loci omologi $in aceeai poziie pe cromozomi omologi&. )enele care ocup loci omologi vor influena acelai caracter i se numesc !e"e alele, ?n cromozom are numai o alel pentru un locus dat. ntrucLt cromozomii sunt perec%i, alelele vor fi dublu reprezentate : una de origine matern, cealalt, patern i vor alctui un cuplu alelic. cesta va controla astfel din punct de vedere genetic acelai caracter. 7aracterul condiionat de o perec%e de gene sau, altfel spus, de un cuplu alelic se numete caracter monogenic. 7ele dou alele pot fi: b identice $poart aceeai informaie genetic& i, n acest caz, genotipul este denumit 4 m #i! t, =ndividul care prezint un cuplu alelic identic $77 sau ce& este %omogametic, formLnd prin meioz un singur tip de gamei $7,7 respectiv c,c&. El va e#prima fenotipic caracterul 7 $n cazul genotipului 77&, respectiv c $in cazul cc&; b diferite $7c&, persoana este 4eter #i! t1 i %eterogametic $formeaz n urma meiozei dou tipuri de gamei diferii: 7 i c&, iar e#primarea fenotipic a caracterului este dat de relaia dintre gene.

ceast relaie poate fi de dominan!recesivitate sau de codominan. Ge"a $ mi"a"t1 se noteaz convenional cu ma'uscul ! 7, n cazul dat ! i se e#prim ntotdeauna fenotipic $atLt n caz de %omozigoie 77, cLt i de %eterozigoie 7c&. Ge"a recesi&1 se noteaz convenional cu liter mic $c& i se va e#prima numai n stare de %omozigoie $ce& $9ig. nr. +.+.&.

(entru a nelege relaiile dintre alele, precum i posibilitatea acestora de a se e#prima fenotipic, vom e#emplifica, n continuare, printr!un caracter monogenic foarte comple#, grupul sangvin n sistemul genetic A:. El este controlat de trei alele situate pe braul lung al cromozomului 2 uman $2Z,.&. E#istena mai multor tipuri de alele cu potenial de ocupare a aceluiai locus este un fenomen numit p lialelie =alelie multipl1>, *n cazul dat, alelele sunt , A, :. Rela+ia dintre ele este de: ! $ mi"a"+1/recesi&itateF ntre genele sau A, i :; ! c $ mi"a"+1 =$ mi"a"+1 recipr c1>F ntre genele i A. lelele i A sunt dominante n raport cu alela :, recesiv. 8eamintim c, fiind monogenic, la un individ, acest caracter este condiionat de un cuplu alelic ! dou alele identice sau diferite, plasate pe cromozomi omologi n loci omologi : $ , AA, ::&, respectiv $ A, : , :A&. 7aracterul de grup sangvin este dat fie de genotipul %omozigot , fie de cel %eterozigot :. *n cazul prezenei simultane a alelelor dominante i A, ambele se vor e#prima fenotipic, iar individul va fi din punct de vedere genotipic, %eterozigot, iar fenotipic va avea caracterul de grup sangvin A.

:rice individ poate fi %omozigot pentru un numr de gene i %eterozigot pentru altele. cesta este un concept fundamental n genetic, prin care se e#plic legile mendeliene la nivel individual i populaional. (opulaia mendelian se caracterizeaz prin reproducere se#uat. =ndivizii care o alc! tuiesc provin din cLte + genitori diferii genetic, unirea partenerilor din cuplu fcLndu!se ntLmpltor. (entru aceast populaie importana biologic i genetic este dat de pan! mi#ie $genitori ndeprtai din punct de vedere genetic, ntre care, prin ncruciare liber, se realizeaz un amestec nesting%erit de gene&. stfel, se asigur descendenilor o rat cres! cut de genotipuri individuale, caracteristic populaiilor mari. (entru a nelege cum se transmit genele de la printe la copil de!a lungul generaiilor, vom studia legile lui "endelc. "endel a realizat o serie de e#periene de %ibridare $ncruciare ntre indivizi care se deosebesc prin unul sau mai multe caractere& pe mazrea de grdin $(isum sativum&, cu scopul de a observa mecanismele ereditii. 8ezultatele ncrucirii ntre plante cu caracteristici fenotipice diferite, ca nlime, form, culoarea bobului i a florii, i!au permis s e#plice transmiterea caracterelor de la o generaie la alta. 8ezultatele studiilor sale au fost publicate n Auletinul Societii de =storie 6atural din Ariinn i au fost intitulate GE0perie"+ele 4i-ri$1rii la &e!etaleH, -egilor lui "endel li s!a acordat puin atenie la vremea respectiv. Dup redescoperirea lor la animale i n urma cercetrilor asupra mitozei i meiozei, geneticienii au artat c la toate eucariotele care se reproduc se#uat, transmiterea caracterelor normale sau patologice de la o generaie la alta se supune acelorai legi. *n limba' genetic actual, premisele lui "endel sunt urmtoarele: 0. 9iecare caracter al unui organism este controlat de o perec%e de gene, numite alele. +. (entru un caracter dat, organismul are dou alele, una de origine matern i cealalt de origine patern; ,. 7Lnd alelele pentru un anumit caracter al organismului nu sunt identice, una se poate e#prima fenotipic $alela dominant&, iar cealalt rmLne n stare ascuns $alela recesiv&; .. *n timpul meiozei, perec%ea de gene alele segreg $se separ& i fiecare gamet primete cLte o gen din perec%ea iniial $principiul segregrii sau legea puritii gLrneilor&; ;. *n timpul meiozei, fiecare gamet poate primi cLte o gen din fiecare perec%e de gene alele, formLndu!se n gLrnei combinaii aleatorii de gene $principiul se! gregrii i asortrii independente&;

1. 9iecare alel se transmite de la o generaie la alta ca o unitate discret. 7oncluziile e#perimentelor lui "endel au fost traduse de!a lungul timpului de ctre specialitii geneticieni n mai multe legi mendeliene. zi, n lume, dou sunt unanim recunoscute ca fiind legile mendeliene ale ereditii, toate celelalte principii i ipoteze fiind ns pe deplin acceptate.
LEGEA 1

Le!ea se!re!1rii u"ui cuplu $e caractereF $ mi"a"t 'i recesi&F la 4i-ri#ii celei $e/a $ ua !e"era+iiF 5" rap rt (e" tipic $e E3?, -egea se refer la indivizii ce se deosebesc printr!un singur caracter, monogenic, controlat de o perec%e de alele ntre care e#ist o relaie de dominan ! recesivitate. (entru e#emplificare vom alege caracterul de grup sangvin n sistem A:, descris anterior. 8eamintim c genele i : se afl ntr!o relaie de dominan!recesivitate. 7onsiderm doi genitori %omozigoi, unul de grup sangvin $genotipic: &, i cellalt de grup : $genotipic: ::&. Ei aparin generaiei parentale $(&. Descendenii lor vor aparine primei generaii X 90. Ei vor fi uniformi atLt fenotipic !grup sangvin , cLt i genotipic ! %eterozigoi, :. stfel este demonstrat principiul mendelian al uniformitii %ibrizilor n generaia 9=, cLnd prinii sunt %omozigoi $ , respectiv ::& pentru acel caracter ! unul avLnd caracterul dominant, cellalt, recesiv. (rin ncruciarea indivizilor din generaia 90, va reaprea n generaia 9+, fenotipul rece! siv : n proporie de 0:., gena : nee#primLndu!se decLt n stare %omozigot ::. =n generaia 9= gena : nu s!a e#primat fenotipic, fiind n stare %eterozigot :. *n generaia 9+ apar, astfel, indivizi similari generaiei parentale: i ::, dar i generaiei 90: :. Se poate afirma, deci, c n generaia 9+ caracterele segreg ! prima lege mendelian. 8aportul de segregare fenotipic este specific ,:0, caracteristic relaiei dominan!recesivi! tate ntre genele alele. *n cazul n care alelele ce controleaz caracterul monogenic se afl in relaie de codominan, raportul de segregare se sc%imb. (entru e#emplificare, vom folosi caracterul ales mai sus. 7onsiderm doi indivizi %omozigoi, unul de grup sangvin , iar cellalt de grup A, care aparin generaiei parentale. Descendenii acestora, aparinLnd generaiei 9=, vor fi uniformi atLt fenotipic ! grup sangvin A, cLt i genotipic ! %eterozigoi, A. Descendenii generaiei 90 ! generaia 9+ ! vor prezenta trei fenotipuri diferite: grup sangvin , A i A, cu un raport de segregare 0:+:0, caracteristic relaiei de codominan a genelor alele.

LEGEA 2

Le!ea as rt1rii i"$epe"$e"te a caracterel r =pe"tru $ u1 caractere me"$elie"e !e"ele se m 'te"esc i"$epe"$e"t>, ceast lege poate fi demonstrat prin ncruciarea indivizilor care se deosebesc ntre ei prin dou caractere fenotipice, ncruciare denumit di%ibridare. 7aracterele se transmit independent unul de altul, ereditatea primului caracter nu influeneaz ereditatea celui de!al doilea. 7ondiia necesar i suficient pentru verificarea segregrii i asortrii independente a cromozomilor este ca perec%ile de caractere s fie controlate de cupluri alelice situate pe cromozomi diferii. "endel a observat c, n a doua generaie 9+, fiecare cuplu de caractere este prezent n aceeai proporie de ,:0, dat de -egea 0 mendelian.

(entru e#emplificare, vom alege dou caractere monogenice: grup sangvin n sistem A:, controlat de un cuplu alelic situat pe cromozomul 2 uman, i caracterul de gusttor, dat de abilitatea de a simi gustul amar la (37 $fenil!tio!carbamida& i controlat de un cuplu alelic $), g& situat pe cromozomul ; uman. )enele ) i g se afl n relaie de dominan! recesivitate. =ndivizii care posed n genotip alela ) sunt considerai gusttori $simt gustul amar al (37!ului&, n timp ce %omozigotii gg sunt negusttori. 7onsiderm doi genitori dublu %omozigoi, unul de grup sangvin i gusttor $ ; ))&, i cellalt de grup : i negusttor, $::, gg&. Ei aparin generaiei parentale $(&. Descendenii lor vor aparine primei generaii ! 9=. Ei vor fi uniformi atLt fenotipic !grup sangvin i gusttori, cLt i genotipic!dublu %eterozigoi $ :; )g&. stfel este demonstrat principiul mendelian al uniformitii %ibrizilor n generaia 90, cLnd prinii sunt %omozigoi pentru un caracter !unul avLnd caracterul dominant, cellalt, recesiv. *n urma anafazei meiozei primare, cromozomii omologi segreg i se asorteaz independent. stfel, putem distinge . tipuri de gLrnei: ), :), g, :g, produse de indivizii generaiei 90. (rin combinarea aleatorie a gLrneilor vor rezulta n generaia urmtoare, 9+, patru fenotipuri diferite:

! grup sangvin i gusttor; ! grup sanguin i negusttor; ! grup sangvin : i gusttor; ! grup sangvin : i negusttor. 7elor patru fenotipuri amintite le vor corespunde din punct de vedere genotipic mai multe combinaii ntre perec%ile de alele $9ig. nr. +.1.&.

Din 9ig. nr. +.4. se poate observa cum cromozomii purttori ai genelor studiate au segregat i s!au asortat independent n generaia 9+. Se poate calcula i matematic ansa de apariie a unui fenotip, tiind de'a c cele dou caractere segreg independent $-egea +&, cunoscLnd raportul dintre alelele care controleaz caracterele $dominan!recesivitate, codominan& i, de asemenea raportul de segregare $-egea 0&. E#emplu: calculul matematic al ansei de apariie a fenotipului: grup i negusttor n generaia 9+. Dac se iau n considerare ambele caractere $grup sangvin i negusttor&, rezultatele vor fi conforme modelului matematic prin care dou fenomene independente acioneaz mpreun. (e baza calculului probabilitilor, ansa apariiei simultane a dou fenomene independente care acioneaz mpreun este egal cu produsul probabilitilor lor separate. Dup cum am vzut, caracterele segreg independent, deci ne putem ocupa pe rLnd de fiecare: ,H. ansa de apariie a fenotipului ; 0H. ansa de apariie a fenotipului negusttor. (er total, ansa de apariie a unui individ de grup sangvin i negusttor va fi ,H. #lH. negusttor. Aplica+ii practice : ! e#cluderea paternitii n medicina legal ! determinarea ansei de apariie a unui descendent cu un anumit caracter, cunoscLndu!i ascendena ! riscul de apariie a unei boli cu ereditate monogenic n descendena unui cuplu afectat ! n probleme legate de adopie, n medicina legal

Ere$itatea m " !e"ic1 ?n caracter uman normal sau patologic, condiionat monogenic, poate fi determinat fie de o singur gen mutant $anormal&, fie de o perec%e de gene mutante $alele&. 7aracterele condiionate monogenic sunt ereditare i se transmit n succesiunea generaiilor, n conformitate cu legile lui "endel $ereditate monogenic&.

7aracterele genetice cu determinism monogenic autozomal sunt controlate de o gen mutant $anormal& poziionat pe un cromozom autozom $ perec%ile de cromozomi 0!++&. 7aracterele ereditare autozomale pot fi dominante sau re!cesive. Dominana i recesivitatea sunt un concept arbitrar, care se refer numai la manifestarea fenotipic a genei, nu i la activitatea ei primar.

b Ere$itatea aut # mal $ mi"a"t1 7aracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic autozomal dominant sunt controlate de o singur gen mutant $anormal& dominant, poziionat pe un cromozom autozom $perec%ile de cromozomi 0!++&. ceste caractere se manifest n mod egal la ambele se#e $9ig. nr. +. C.&. Ereditatea autozomal dominant este e#presia unei singure gene autozomale n form %eterozigot sau %omozigot. Dac este vorba de o gen mutant, aceasta se va e#prima doar n forma %eterozigot, deoarece genele mutante dominante sunt foarte rare. =n plus, e#presia lor fenotipic n stare %omozigot este foarte sever, c%iar uneori letal, ceea ce e#plic frecvena e#trem de rar a indivizilor %omozigoi. *n concluzie, pentru caracterele autozomal dominante rare, persoanele afectate, indiferent de se#, sunt totdeauna %eterozigote .

,C

Ere$itatea aut # mal $ mi"a"t1 pre#i"t1 urm1t arele particularit1+i3 este determinat de o alel dominant, situat pe una dintre perec%ile de cromozomi autozomi; caracterul respectiv, normal sau patologic, se manifest n mod egal la ambele se#e; caracterul se evideniaz n mod constant, fiind prezent n toate generaiile; indivizii care prezint caracterul respectiv, normal sau patologic, au cel puin un printe cu acelai caracter; ! individul %eterozigot va transmite gena la 'umtate dintre descendenii si, indiferent de se#; ! individul sntos nu transmite afeciunea la descendeni; ! mutaiile autozomal dominante n stare %eterozigot, au consecine mai puin severe decLt cele autozomal recesive sau cele recesive legate de se#; !riscul de recuren este mare: ;5K cLnd unul dintre prini este %eterozigot i 4;K cLnd ambii prini sunt %eterozigoi; ! riscul de recuren depinde de: %omozigoia sau %eterozigoia printelui afectat i de numrul prinilor afectai; ! caracterele respective se pot manifesta oricLnd n timpul vieii $dar cele mai multe sunt decelabile la natere&; ! n aceeai familie severitatea manifestrilor clinice poate varia de la individ la individ; prevalena este de 0 K din nou!nscui. ! Dentinogenesis imperfecta tipurile =!=== ! melogenesis imperfecta tipul %ipocalcificat ! Dinii supranumerari ! Diastema vera ! /ipoplazia rdcinilor dentare ! Displazia dentinar tipurile =!=== ! Despictura labial Mpalatin ! Despictura palatului moale ! Despictura palatin ! nc%iloglosia ! -ueta bifid ! 6asul bifid Ere$itatea aut # mal recesi&1 7aracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic autozomal recesiv sunt controlate de o singur gen mutant $anormal& recesiv, poziionat pe un cromozom autozom $perec%ile de cromozomi 0!++&. ceste caractere se manifest n mod egal la ambele se#e. Ereditatea autozomal recesiv este e#presia unei singure gene auto!zomale numai n form %omozigot. Subiecii %eterozigoi pentru gena mutant recesiv sunt clinic sntoi, iar genetic sunt purttori. (entru ca gena mutant autozomal recesiv s se e#prime fenotipic este necesar ca individul s moteneasc aceeai gen mutant de la fiecare dintre prinii si, obligatoriu %eterozigoi. 7aractere umane, normale sau patologice, cu determinism monogenic autozomal recesiv apar destul de frecvent. )enele mutante $anormale& recesive sunt asociate cu anomalii grave, deoarece ele se e#prim fenotipic numai n stare %omozigot $9ig. nr. + .2.&. Ere$itatea aut # mal recesi&1 pre#i"t1 urm1t arele particularit1+i3 ! este determinat de o alel anormal, recesiv, situat pe una dintre perec%ile de cromozomi autozomi; ! caracterul respectiv, normal sau patologic, se manifest n mod egal la ambele se#e; ! de obicei, apare ntr!o singur generaie, n care sunt afectai mai muli frai; ! n general, prinii sunt indemni;
,2

! ! ! !

! pentru ca un individ s fie afectat, trebuie ca, din punct de vedere genotipic, s fie obligatoriu %omozi!got pentru alela respectiv; ! indivizii %eterozigoi sunt denumii ^purttori sntoi_; ! ^purttorii sntoi_ nu prezint caracterul respectiv, dar transmit alela anormal la descendeni; ! cu cLt mutaia este mai rar, cu atLt este mai important consangvinitatea prinilor $fenomenul este denumit consangvinitate prin descenden&; ! ansa ca doi indivizi consangvini s aib aceeai gen este direct proporional cu gradul de rudenie. ceast probabilitate se numete coeficient de consangvinitate; ! pentru ca un individ s fie afectat trebuie ca cel puin ambii prini s fie ^purttori sntoi_; n acest caz, riscul de recuren pentru fiecare produs de concepie este de +;K; ! e#presivitatea intrafamilial este mult mai puin important decLt n tulburrile autozomal dominante; penetranta este, de obicei, complet; ! prevalena este de +!,,;Kc; ! riscul de recuren depinde de structura genetic a prinilor. A" malii $e"tare 'i r /ma0il /(aciale cu tra"smitere aut # mal recesi&1 ! nodonia dinilor permaneni; ! melogenesis imperfecta tipul local %ipoplazic i tipul %ipomatur; %ipopigmentat; ! Dini digeminai; ! 3aurodonia. Ere$itatea m " !e"ic1 le!at1 $e se0 7aracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic legat de se# sunt controlate de o gen mutant $anormal& poziionat pe un cromozom se#ual $E sau F&. ceste boli se clasific n dou categorii: boli cu transmitere monogenic legat de cromozomul E $dominante i recesive& i boli cu transmitere monogenic legat de cromozomul F $ereditate %olandric&. )enele de pe cromozomii se#uali sunt distribuite inegal la brbai i la femei n cadrul unei familii: brbaii au un cromozom E i un cromozom F, iar femeile au doi cromozomi E. (e cromozomul F singurele gene cunoscute ca fiind active sunt cele implicate n se#ualizare. ceast inegalitate produce modele de transmitere caracteristice, cu diferene mari n ceea ce privete fenotipul anormal la brbai i la femei. "odelul de transmitere depinde de cromozomul se#ual care poart gena mutant $E sauF& i de modul de e#primare a genei, dominant sau recesiv. Ere$itatea m " !e"ic1 le!at1 $e cr m # mul : (e cromozomul E se gsesc atLt gene normale, cLt i gene mutante. 3ransmiterea genelor situate pe cromozomul E n descenden se numete ereditate legat de cromozomul E. )enele plasate pe E controleaz caractere dominante sau recesive. Din totalul caracterelor umane mendeliene, 1,; K sunt legate de cromozomul E. Ere$itatea recesi&1 le!at1 $e cr m # mul : ?n caracter, normal sau patologic, cu transmitere recesiv legat de cromozomul E este determinat de o gen localizat pe cromozomul E, care se e#prim fenotipic la se#ul feminin numai in form %omozigot, deci n doz dubl. -a se#ul masculin, simpla prezen a genei respective pe unicul cromozom E face ca aceasta s se e#prime fenotipic, deoarece pe cromozomul F nu e#ist alela ei care s!i contracareze aciunea. Dac unicul cromozom E poart gena normal pentru un caracter, atunci fenotipul individului de se# masculin este normal; dac pe unicul cromozom E se gsete gena pentru un caracter anormal, atunci fenotipul individului este anormal, iar din punct de vedere genotipic este %emizigot $9ig. nr. +.05.& Ere$itatea recesi&1 le!at1 $e cr m # mul : pre#i"t1 urm1t arele particularit1+i3 ! este determinat de o alel anormal, recesiv, situat pe cromozomul E; ! afecteaz, cu predilecie, indivizii de se# masculin;
.5

! brbaii care prezint alela mutant anormal pe unicul lor cromozom E sunt bolnavi; ! pentru ca o persoan de se# feminin s fie bolnav, ea trebuie s fie obligatoriu %omozigot pentru alela mutant anormal; ! femeile %eterozigote sunt ^purttoare sntoase_, clinic normale; prezint alela anormal, dar nu o e#prim fenotipic;

! niciodat afeciunea nu se transmite de la tat la fiu; ! pentru ca un biat s fie bolnav, trebuie ca cel puin mama s fie ^purttoare sntoas_; ! dac mama este ^purttoare sntoas_, fetele vor fi fenotipic sntoase, iar bieii vor fi ;5K bolnavi i ;5K sntoi; ! dac tatl este bolnav, toi copiii lui vor fi fenotipic sntoi, dar fetele vor fi %eterozigote, ^purttoare sntoase_; ! consecinele clinice sunt e#trem de polimorfe; !n cLteva tulburri, femeile sunt constant ^purttoare sntoase_ $este cazul %emo!filiei&; ! e#presivitatea intrafamilial a brbailor afectai este redus; ! e#presivitatea la femeile ^purttoare sntoase_ este relativ mare; ! prevalenta este de 5,;!+K $cu e#cepia daltonismului&; ! riscul de recuren depinde de structura genetic a prinilor. A" malii $e"t /ma0ilare cu tra"smitere recesi&1 le!at1 $e cr m # mul : ! izolate: melogenesis imperfecta tipul %ipomatur cu ^dini acoperii de zpad_, despictura palatin ! asociate unor sindroame ereditare: Displazia ectodermal %ipo%idrotic Sindromul E%ler!Danlos tipul > Sindromul -u'an Sindromul (rieto Ere$itatea $ mi"a"t1 le!at1 $e cr m # mul :
.0

?n caracter, normal sau patologic, cu transmitere dominant legat de cromozomul E este determinat de o gen localizat pe cromozomul E, care se e#prim fenotipic la se#ul feminin atLt n forma %omozigot, cLt i n forma %eterozigot. -a se#ul masculin, prezena genei respective pe unicul cromozom E face ca aceasta s se e#prime fenotipic $9ig. nr. +.00.&. -a nivelul cromozomului E s!au identificat puine gene mutante dominante.

Ere$itatea $ mi"a"t1 le!at1 $e cr m # mul : pre#i"t1 urm1t arele particularit1+i3 ! este determinat de o alel anormal, dominant, situat pe cromozomul E; ! afecteaz cu predilecie, persoanele de se# feminin; ! dac mama este bolnav, ea va avea atLt biei, cLt i fete afectate; raportul dintre copiii afectai i cei normali este de 0:0, la fel ca n ereditatea autozomal dominant; ! femeile %omozigote pentru un caracter dominant sunt rar ntLlnite, de aceea femeile afectate sunt considerate %eterozigote; ! brbaii bolnavi $%emizigoi& prezint un fenotip clinic mult mai sever decLt al femeilor afectate, %eterozigote; ! dac tatl este bolnav, va transmite afeciunea tuturor fiicelor lui, care vor fi bolnave; ! niciodat afeciunea nu se transmite de la tat la fiu; ! n fratrie apar numeroase avorturi spontane; ! riscul de recuren depinde de structura genetic a prinilor. A" maliile $e"t /ma0ilare cu tra"smitere $ mi"a"t1 le!at1 $e cr m # mul : ! izolate: melogenesis imperfecta E linGat dominant ! asociate unor sindroame ereditare: =ncontinentia pigmeni Sindromul oro!facio!digital tip = Ere$itatea m " !e"ic1 le!at1 $e cr m # mul ; =ere$itatea 4 la"$ric1> ?n caracter, normal sau patologic, cu transmitere legat de cromozomul F este determinat de o gen
.+

localizat pe acest cromozom. ceast gen se e#prim fenotipic doar la persoanele de se# masculin, deoarece ea se afl n doz unic n genotip, pe cromozomul E nee#istLnd un alt locus omolog $9ig. nr. +.0+.&. ?n caracterul condiionat de o gen localizat pe cromozomul F este numit caracter legat de cromozomul F sau caracter %olandric $strict brbtesc&.

Ere$itatea le!at1 $e cr m # mul ; pre#i"t1 urm1t arele particularit1+i3 ! este determinat de o alel anormal, situat pe cromozomul F; ! afecteaz numai brbaii; ! brbaii bolnavi transmit alela anormal numai fiilor lor, care vor fi i ei bolnavi $transmitere ^din tat n fiu_&. nomalii dento!ma#ilare condiionate monogenic, legat de cromozomul F, nu au fost nc precizate, dei pe cromozomul F se gsete gena implicat n sinteza factorului de cretere dentar. A" maliile cr m # miale ! reprezint modificri ale numrului i structurii normale ale cromozomilor, clasificLndu!se n anomalii numerice i anomalii structurale; ! pot fi evideniate prenatal $celule fetale& sau postnatal $limfocite&; ! afecteaz 4,;K din totalul produilor de concepie umani; ! au o frecven de 0H0;5 printre nou!nscuii vii; ! sunt o cauz important a morbiditii i mortalitii $;5K dintre avorturile spontane n primul trimestru de sarcin&; ! afecteaz atLt autozomii $perec%ile 0 ! ++&, cLt i gonozomii $E i F&; ! pot fi constituionale sau dobLndite. A" malii cr m # miale "umerice b 6umrul caracteristic de cromozomi al speciei umane este:
.,

! +n D .1 de cromozomi n nucleul celulei somatice $celul diploid&; ! n D +, de cromozomi n gamei ! ovule sau spermatozoizi $celule %aploide&. De regul, orice abatere de la numrul corect de cromozomi ai unei celule se numete anomalie cromozomial de numr. b 3ipuri de anomalii numerice: ! poliploidia; ! aneuploidia; ! mozaicuri cromozomiale. P lipl i$ia (rezena supranumerar a unor seturi complete de cromozomi ntr!o celul se numete poliploidie. E#emple de poliploidie sunt: b 3riploidia ?n set %aploid de cromozomi $n& n plus ntr!o celul somatic uman $+n& determin apariia triploidiei, adic ,n D 12 de cromozomi. 7elulele triploide pot fi 12,EEE, 12,EEF sau 12,EFF, n funcie de originea matern sau patern a setului e#tracromozomial. 3riploidia are o frecven de 0H05 555 printre nou!nscuii vii i 0;K printre produii de concepie avortai spontan. Surplusul de material genetic produce multiple anomalii, cum ar fi defecte ale cordului i sistemului nervos central. Din acest motiv, feii triploizi sunt avortai $9ig. nr.0.+5.& i n mod e#cepional a'ung s supravieuiasc pLn la termen, avLnd o viabilitate redus. 7auzele triploidiei sunt: dispermia ! fertilizarea ovulului de ctre doi spermatozoizi, fuziunea ovulului cu un globul polar i fertilizarea de ctre un spermatozoid sau defecte ale meiozei ! formarea unui gamet diploid $patern sau matern&, care mpreun cu gametul normal va genera un zigot triploid. b 3etraploidia (rezena a . seturi %aploide de cromozomi ntr!o celul somatic se numete tetraploi!die i se caracterizeaz prin .n D 2+ de cromozomi. 7elulele tetraploide pot fi 2+,EEEE , 2+,EEFF, 2+,EEEF sau 2+,EFFF. -a om este mult mai rar observat decLt triploidia. De regul, este incompatibil cu viaa postnatal, doar indivizii cu mozaicuri +nH.n sunt viabili. 7auzele tetraploidiei sunt: defectele primei diviziuni mitotice a zigotului sau fuziunea a doi zigoi diploizi. A"eupl i$ia ?n cromozom dintr!o perec%e poate fi absent sau prezent n e#ces, ceea ce nseamn c numrul de cromozomi ai celulei se modific. "ultiplicarea ine#act a numrului de cromozomi din nucleul unei celule se numete aneuploidie. ntr!o celul somatic normal e#ist +, de perec%i de cromozomi, fiecare perec%e avLnd un cromozom de origine matern i unul de origine patern, condiie numit disomie biparental $+n&. b 6ulisomia bsena ambilor cromozomi dintr!o perec%e se numete "ulis mie $+n!+&, iar la om este o condiie incompatibil cu dezvoltarea normal. b "onosomia bsena unui singur cromozom din perec%e se numete m " s mie $+n!l&. proape toate monosomiile umane, cu e#cepia celor care implic cromozomii se#ului, sunt letale. b 3risomia (rezena unui cromozom n plus ntr!o perec%e se numete tris mie $+nNl&. 3risomia este una dintre cauzele avortului spontan, totui, e#ist trisomii care sunt compatibile cu supravieuirea postnatal. S!au observat i trisomii multiple de tipul +nNlNlNl. 7ele mai frecvente trisomii autozomale i gonozomale sunt prezentate n planele de la pag. .+. Efectele fenotipice ale anomaliilor numerice autozomale sunt mai severe comparativ cu cele ale gonozomilor. b 3etrasomia $+nN+& i pentasomia $+nN,& sunt e#trem de rare i implic, de obicei, cromozomii se#ului. neuploidia poate fi:
..

! complet, caz n care un ntreg cromozom lipsete sau este supranumerar n cariotip; ! parial, caz n care numai anumite segmente cromozomiale variabile ca mrime lipsesc sau sunt n e#ces ntr!o perec%e;

! omogen, caz n care toate celulele organismului au acelai tip de aneuploidie; ! n mozaic, caz n care coe#ist la acelai organism linii celulare normale i linii celulare aneuploide.

.;

Sim- lulIIIIIIIIIISem"i(ica+iaIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII 12,EEE triploidie 2+,EEFF tetraploidie .; ,E monosomie E $sindrom 3urner& .4,EE,N+0 trisomie +0 $sindrom Dodn& .4,EF,N0C trisomie 0C $sindrom Eddard& .C,EEEE tetrasomie E .2,EEEEF pentasomia EEEEF .1,EF,;p! monosomia parial ;p! .1,EE,+ZN trisomia parial +ZN .4,EE,N+0H.1,EE mozaic celular pentru cromozomul +0 $sindrom Dodn n mozaic& 7ea mai frecvent cauz a aneuploidiei o reprezint nondis'uncia meiotic sau mitotic, adic nesepararea cromozomilor omologi sau nesepararea cromatidelor surori n timpul anafazei. 9ig. nr. 0.+0. prezint nondis'uncia meiotic i mitotic. M #aicul cr m # mial (rezena a dou sau mai multor linii celulare diferite cromozomial la un individ se numete mozaic cromozomial. -iniile celulare sunt complementare i deriv din acelai zigot. De e#emplu: .4,EE, N+0H.1,EE! sindrom Dodnn mozaic $9ig. nr. 0.+0.&. 7auza mozaicului cromozomial este nondis'uncia cromatidelor surori n diviziunile mitotice postzigotice, astfel c, n funcie de momentul n care a avut loc aberaia de diviziune, un procent variabil de celule pot fi anormale citogenetic, iar consecinele clinice variate. A" malii cr m # miale $e structur1 ! apar cu o frecven de 0H;55 de nateri; ! cromozomii se pot rupe spontan, dar rata rupturilor poate fi mrit de aciunea agenilor clastogeni $radiaii ionizante, infecii virale, substane c%imice& n interfaz sau n timpul meiozei sau mitozei; ! pot fi balansate ! succesiunea benzilor cromozomiale se sc%imb, dar nu se pierde i nu se cLtig material genetic, sau nebalansate ! se pierde sau se cLtig material genetic; ! pot interesa unul sau mai muli cromozomi; ! pot fi observate folosind te%nici de bandare standard sau 9=S/; ! tipuri: deleia, duplicaia, inversia, translocaia, cromozomi inelari, izocromozomi, cromozomi dicentrici. :rice sc%imbare a structurii fizice a cromozomului reprezint o anomalie structural. 3oate anomaliile cromozomiale de structur se datoreaz uneia sau mai multor rupturi care altereaz morfologia cromozomului, iar segmentele cromozomiale rezultate se pot pierde sau rearan'a ntr!o combinaie nou, anormal. b Dele+ia $del& (ierderea unui fragment dintr!un cromozom ca urmare a ruperii braului cromozomial se numete deleie. Deleiile pot fi terminale sau intercalare $9ig. nr. 0.++.&. Deleia terminal se observ n cazul n care se pierde material genetic localizat la e#tremitile cromozomului pter sau Zter. Dac apare o dubl ruptur la nivelul aceluiai bra cromozomial, segmentul cuprins ntre rupturi se pierde, iar poriunile de cromozom rmase au capete lipicioase care se reunesc. Deleiile sunt vizibile microscopic cu a'utorul te%nicilor de bandare. "rimea fragmentului deletat determin viabilitatea i fenotipul individului care prezint anomalia structural. ?neori, apar deleii mici, numite microdeleii, care sunt detectate doar prin te%nici moleculare. -a om au fost observate deleii pentru toi cromozomii, fie pe braele p, fie pe braele Z. 7ele mai frecvente sunt .p! $sindromul Rolf& i ;p! $sindromul cri du c%at& $vezi planele de la pag. .C i .2&.

.1

b Duplica+ia $dup& (rezena n e#ces a unui fragment cromozomial se numete duplicaie. 9ragmentul suplimentar se poate ataa cromozomului omolog sau unui cromozom neomolog pstrLnd ordinea originar a genelor ! duplicaie direct sau n tandem, sau inversLnd ordinea normal a genelor ! duplicaie invers sau n tandem invers. 7onsecinele fenotipice ale duplicaiei sunt sindroamele de trisomie parial. J I"&ersia $inv& =nversia se produce n urma apariiei unei duble rupturi pe acelai bra cromozomial sau a cLte unei
.4

rupturi pe fiecare bra cromozomial, rotirea cu 0C5< a fragmentului cuprins ntre cele dou puncte de ruptur i alipirea lui aceluiai cromozom. =nversia poate fi: paracen!tric ! fragmentul inversat nu include centromerul i pericentric ! fragmentul inversat include centromerul $9ig. nr. 0.++&. Detectarea acestui defect de structur se face prin folosirea te%nicii bandrii, care evideniaz aspectul inversat al ordinii benzilor cromo!zomiale. Segmentul cromozomial inversat determin sc%imbarea secvenei D6, care nu este obligatoriu s aib consecine fenotipice evidente la purttorul de inversie. Dar inversarea secvenei D6 pe unul dintre omologi poate afecta mperec%erea cromozomilor omologi n profaza = a meiozei. ?nirea defectuoas a cromozomilor omologi poate avea ca rezultat deleii sau duplicaii ale materialului genetic, care, ulterior, vor fi e#primate la descendentul purttorului de inversie. b Tra"sl ca+ia $t& 3ranslocaia este un rearan'ament structural care apare n urma transferului de segmente cromozomiale ntre cromozomi neom ologi. mbii cromozomi implicai trebuie s sufere cel puin o ruptur pe unul dintre brae pentru ca sc%imbul de material genetic s aib loc. De obicei, prin sc%imbul de segmente cromozomiale nu se pierde material genetic, deci purttorul este clinic normal, iar translocaia este ec%ilibrat sau balansat. (urttorii unei astfel de translocaii ec%ilibrate pot produce gLrnei neec%ilibrai genetic, iar prin fecundarea acestora cu gLrnei normali rezult zigoi aberani citogenetic. adar, pot aprea consecine severe pentru descendenii lor. 3ranslocaia poate fi: ! reciproc balansat sau nebalansat; ! robertsonian; ! inserional. 3ranslocaia reciproc balansat ! implic doi cromozomi neomologi care sufer cLte o ruptur pe unul dintre brae, iar segmentele cromozomiale se sc%imb ntre ele $9ig. nr. 0.++.&. Dac punctul de ruptur nu afecteaz o gen specific, ci o regiune intergenic, atunci nu apar efecte fenotipice pentru purttor. 3ranslocaia reciproc nebalansat ! prin sc%imbul de segmente cromozomiale se poate pierde sau cLtiga material genetic, e#istLnd consecine fenotipice pentru individ. 3ranslocaia robertsonian sau fuziunea centric ! implic numai cromozomii acrocen!trici din grupele D i ) ale cariotipului uman. 8upturile cromozomiale apar n regiunea centromerului la ambii cromozomi acrocentrici. 9ragmentele cromozomiale care corespund braelor scurte sunt lipsite de centromer $acentrice& i se vor pierde n diviziunea celular urmtoare fr s apar efecte fenotipice. Araele lungi ale celor doi cromozomi acrocentrici fuzioneaz n regiunea centromeric $fuziune centric&, rezultLnd un singur cromozom, numit cromozom derivat. 9uziunea centric a cromozomilor 0, i 0. este cel mai frecvent ntLlnit la om, fiind urmat ca frecven de fuziunea centric a cromozomilor 0. i +0 $9ig. nr. 0.++.&. =ndividul purttor de translocaie robertsonian este clinic sntos, dar n gametogenez apar probleme cu consecine pentru descendeni. 3ranslocaia inserional ! implic doi cromozomi pe braele crora apar trei rupturi: dou rupturi pe braul unui cromozom i una pe braul celuilalt. ?n cromozom pierde un segment intercalar $deleie interstiial&, segment care este transferat i inserat pe cellalt cromozom la locul de ruptur. (urttorul de translocaie este fenotipic normal, dar poate produce gLrnei care prezint fie o duplicaie, fie o deleie. J Cr m # mi i"elari $r& 7romozomul inelar $ring c%romosome& apare prin ruperea segmentelor terminale ale ambelor brae ale unui cromozom care se pierd, iar poriunile cromozomiale rmase se unesc, formLnd un inel $9ig. nr 0.++&. Dac inelarul prezint centromer, atunci se va putea menine n celul, dac este lipsit de centromer se va pierde pe parcursul diviziunii celulare, neputLndu!se orienta pe filamentele fusului de diviziune. 7romozomul inelar este instabil i creeaz probleme dis'unciei mitotice a cromatidelor, caz n care apar o linie celular monosomic i o linie celular cu cromozom inelar. -a om, cromozomi inelari au fost observai pentru aproape toate perec%ile de cromozomi. "anifestrile fenotipice depind de mrimea segmentelor terminale deletate; cu cLt acestea sunt mai mari cu atLt i fenotipul clinic este mai sever. b I# cr m # mul $i& =n timpul diviziunii celulare clivarea centromerului se poate face greit, dup o a# transversal, rezultLnd un cromozom anormal, care prezint unul dintre brae duplicat, iar cellalt lips $9ig. nr.
.C

0.++.&.De regul, embrionii care au un izocromozom n cariotip sunt avortai spontan n primele stadii ale dezvoltrii. 9ac e#cepie: izocromozomul pentru braele Z ale cromozomului E, izocromozomul pentru braele Z ale cromozomului +0 i izocromozomul pentru braele Z ale cromozomului F. b Cr m # mii $ice"trici $dic& :rice cromozom care prezint doi centromeri este un cromozom dicentric. De regul, unul dintre cei doi centromeri se inactiveaz, devenind nefuncional, iar dicentricul migreaz normal n timpul diviziunii. Dac ambii centromeri sunt activi, atunci, n timpul diviziunii, acetia pot migra la polii opui ai celulei, fiind legai ntre ei printr!o punte de cromatin. Sim- lul .1,EF,del$;&$pl;& .1,EE,del$+&$Z,0Z,,& .1,EF,dup$+&$Zl.!Z+0& .1,EF,inv$4&$pl;Z++& .1,EE,inv$C&$Z++Z+.& .1,EF,t$,;4&$Z+0;Zll& .; EF !0.,!+0,Nt$0.Z+0Z& .1,EE,!;,Nder$;&t$;;0.&$pl,Z,+& .1,EF,ins$0+;l&$Z++;Z+0Z,+& .1,EE,r$4&$p+0Z,.& .1,E,i$EZ& .1,E,dic$F&$Zl,& Sem"i(ica+ie deleie terminal a braului p al cr.; deleie intercalar duplicatie inversie pericentric inversie paracentric translocaie reciproc balansat translocaie robertsonian translocaie nebalansat translocaie inserional cromozom inelar izocromozom cromozom dicentric

Meca"ismul pr $ucerii a-era+iil r structurale ale cr m # mil r (roducerea aberaiilor de structur ale cromozomilor se datoreaz rupturilor cromozomiale. 7Lnd braul cromozomial se rupe, capetele libere ale rupturii devin lipicioase. 8upturile apar spontan, iar frecvena lor poate s creasc n prezena agenilor clastogeni $radiaii ionizante, substane c%imice, unele virusuri&. De regul, ntr!o astfel de situaie mecanismele de reparare a rupturii refac rapid defectul i se restabilete integritatea iniial a cromozomului. 3otui, mecanismele de reparare nu disting ntotdeauna ruptura i e#ist posibilitatea ca fragmentele cromozomiale rupte s se reuneasc ntr!o variant eronat, alterLnd structura cromozomului. Dac rearan'amentul cromozomial nu altereaz e#presia materialului genetic, atunci nu vor fi observate consecine fenotipice; indivizii purttori de rearan'amente ec%ilibrate produc gLrnei modificai genetic pentru c n timpul gameto!genezei alinierea cromozomilor omologi se face incorect i apare un crossing!over inegal, crescLnd riscul pentru descendeni $au dezvoltare ntLrziat, retard mintal, trsturi faciale caracteristice, variate tipuri de malformaii congenitale&. E(ectele (e" tipice ale a-era+iil r cr m # miale nomaliile cromozomiale pot determina apariia avorturilor spontane, a defectelor din natere, a tulburrilor se#uale i a bolii canceroase. *n citogenetica uman clinic, defectele cromozomiale ma'ore sunt asociate deseori cu modificri fenotipice caracteristice cunoscute ca sindroame cromozomiale. =n funcie de tipul i dimensiunea cromozomului afectat sau de tipul de aberaie produs, modificrile fenotipice pot fi severe sau mai puin severe. nomaliile autozomale produc efecte fenotipice mai grave decLt cele gonozomale, monosomiile sunt mai severe decLt trisomiile, deleiile mai severe decLt duplicaiile. De regul, anomaliile autozomale sunt asociate cu napoiere mintal, multiple malformaii congenitale, trsturi dismorfice i retard al creterii pre i postnatal, n timp ce anomaliile gonozomale sunt asociate cu tulburri ale diferenierii se#uale.

.2

;5

;0

;+

;,

;.

;;

;1

<ERMA*RODITISMUL I PSEUDO<ERMA*RODITISMULK INTERSE:UALITATEA Se nelege prin %ermafroditism o discordan ntre morfologia $respectiv funcia& gonadelor i organelor genitale e#terne. mbiguitatea organelor genitale e#terne poate fi produs de aberaii cromozomice dar e#ist anomalii ale diferenierii se#uale n cadrul genotipului EE i EF. Dac aceast difereniere este normal, structurile se#uale n forma lor definitiv snt corespunztoare complementului se#!cromozomic EE sau EF. -a ftul EE, din celulele gonadei embrionare bipoteniale se dezvolt ovarul apro#imativ n a 0+!a sptmLn a vieii intrauterine. -a ftul EF, cromozomul F determin diferenierea se#ual numai pn n momentul formrii testiculilor fetali care ncepe in 'urul sptmnii a ; B1!a a vieii intrauterine. 3esticulii se dezvolt din aceleai celule ale gonadei embrionare bipoteniale care n lipsa cromozomului F ar dezvolta mai trziu $n a 0+!a sptmn& ovarul. Se poate spune astfel c masculinizarea este impus de cromozomul F pe o baz de ft feminin i o dat cu formarea testiculilor fetali, diferenierea masculin corespunztoare se#ului gonadic este realizat de ctre %ormonii secretai de aceti testiculi1. "asculinizarea ftului indus %ormonal ncepe apro#imativ la vrsta gestaional de C sptmni i absena %ormonilor secretai de testiculii fetali n cursul acestei perioade critice va antrena insuficiena masculinizrii. Se cunoate n prezent fa' testiculii fetali secret n perioada masculinizrii $ntre a C!a i a 0+!a sptmn& + %ormoni: testosteronul i factorul in%ibitor mullerian. 3esteronul acioneaz direct asupra iniierii virilizrii canalelor dolffiene n epididim, canale deferente i vezicule seminale. 3estosteron serveste de asemenea ca pro%ormon pentru di%idrotestosteron, metabolit activ androgenic care determin virilizarea sinusului urogenital i organelor genitale e#terne. 9actorul in%ibitor mullerian $nesteroidal& produs numai n viaa fetal induce regresia canalelor "iiller $n absena sa, aceste canale persist&. pare astfel clar cum este posibil ca pseudo%ermafroditismele feminine i masculine s poat corespunde unor genotipuri EE sau respectiv EF. n sc%imb, %ermafrodilismul adevrat reprezint, cu puine e#cepii, un grup %eterogen de tulburri nc insuficient nelese. Pseudo"ermafroditismele feminine Se caracterizeaz prin genotip EE i prezena ovarelor. :rganele genitale e#terne snt ns foarte virilizate. 9iindc factorul de in%ibiie mullerian nu a acionat, uterul, trompele i ovarele snt prezente. n legtur cu comple#itatea mai mic a diferenierii feminine normale n comparaie cu masculinizarea, cauzele0 i variantele+ de pseudo%erma!froditism feminin snt mai reduse. <iperpla#ia c "!e"ital1 a$re"ala este cea mai comun form $variant& de pseudo%ermafroditism feminin. Aolnavii cu defect de +0!%idro#ilaz i 00!%idro#ilaz snt cel mai intens virilizai dar o virilizare minim apare i n defectul de ,!beta!%idro#isteroid!de%idrogenaz. n formele cu pierdere de sare virilizarea este emai mare dect n cele fr pierdere de sare. 7nd virilizarea este intens clitorisul i uretra au caractere peniene, labiile mari snt pseudoscrotale i aspectul genital mimeaz un mascul cu criptor%idism $p. 4; i p. 025&. dministrarea de androgeni n cursul gestaiei. n anumite situaii, testosteronul i 04! metiltestosteronul administrate mamei n cursul gestaiei i!au dovedit aciunea masculinizant. 7ele mai multe cazuri au fost ns determinate de produsele progestaionale folosite n tratamentul tendinei de avort,. Tum ri mater"e masculi"i#a"te. Este vorba de tumori productoare de androgeni care virilizeaz ftul femei: adenomul adrenal benign sau tumori ovariene n particular arenoblastom, luteom i tumori OruGenberg. >irilizarea matern se poate manifesta prin acnee, ngroarea vocii, mrirea clitorisului, %irsutism, creterea 04!cetosteroizilor i scderea lactaiei. -a sugari se noteaz mrirea n grade variate a clitorisului i, adesea, fuziune labial. Dac pseudo%ermafroditismul feminin nu poate fi e#plicat la un sugar, trebuie dozat testosteronul piasmatic la mam. 9orme asociate cu alte defecte congenitale. 6u pot fi identificate cauze iatrogene. "alformaiile asociate snt mai frecvent renourinare sau gas!trointestinale. 7auza nu este cunoscut. Pseudo"ermafroditismul masculin Se caracterizeaz prin genotip EF i organe genitale e#terne incomplet virilizate, ambigue sau feminine. 7nd snt gsite, gonadele snt invariabil testicule. >irilizarea normal a ftului fiind foarte comple# i varietatea formelor este mult mai mare. /iperplazia adrenala steroid prin deficien de +0!%idro#ilaz i 00!%idro#ilaz la se#ul masculin $cu
;4

genotip EF& este foarte virilizant $p. 025&. Aieii cu deficien de ,!beta!%idro#isteroid!de%idrogenaz prezint grade variate de %ipospadias cu sau fr scrot bifid iHsau criptor%idism. Sugarii afectai prezint curnd dup natere manifestri dr pierdere de sare. <ip pla#ia a$re"al1 ster i$1 la su!arul $e se0 masculi" simuleaz un fenotip feminin pn ce intervin simptomele pierderii de sare. 3esticul fetali nu pot sintetiza androgenii necesari unei masculinizri normale 7nd defectul este parial, masculinizarea este insuficient i organele genitale e#terne snt ambigue. Simptomele pierderii de sare apar tardiv. De(icie"+a $e ?L/4i$r 0ila#1 este rar. Aieii afectai au organe genitale e#terne ambigue, %ipospadias, criptor%idism, vagin rudimentar p%allus foarte mic $se confund cu clitorisul&. Se#ul declarat este eronat $copiii snt considerai de se# feminin&. 7a urmare a sintezei adrenale i testiculare insuficiente de androgeni, pubertatea poate s nu apar i bolnavul rmne eunucoid. *n viaa fetal factorul in%ibitor mullerian se secret normal cci lipsesc resturi de canale mulleriene. -a pubertate nivelul 04!cetosteroizilor, +0!%idro#icorticosteroizilor i androgenilor plasmatici este sczut fcnd uoar stablirea diagnosticului. De(icie"+a $e ster i$/?LFCM/$esm la#1, enzim care scindeaz lanul lateral al 04!alfa! %idro#ipregnenolonului i 04!alfa!%idro#iprogesteronului induce deficitul de testosteron i de%idroepiandrosteronului $D/ &. Deficiena enzimatic interfereaz de asemenea activitatea suprarenalei, fapt dovedit prin faptul c administrarea de 73/ scade brusc e#creia crescut de D/ . 7azurile snt probabil foarte rare. 7a manifestri clinice au fost notate: ambiguitate genital e#tern la genotip EF, cu defect n e#creia de testosteron; testiculi ing%inali dar fr anomalii %istologice; absena structurilor mulleriene. -a proba cu /7) se nregistreaz prbuirea nivelului plasmatic al testosteronului. "odul de transmitere ereditar este neclar $E!lincatf recesiv!autozomalf&. De(icie"+a $e IL/cet ster i$Dre$ucta#1 testicular1 a fost identificat n cteva cazuri drept cauz a pseudo%ermafroditismului masculin, prin defect de sintez a testosteronului. 7a urmare, nivelul testosteronului plasmatic este sczut. Se acumuleaz e#cesiv precursorul androstendion iar testiculii produc cantiti crescute de estron. 9eminizarea este complet +: este prezent un vagin puin adnc dar fr cervi# i uter $^femei_ amenoreice&; la pubertate apare ginecomastia. 3ubulii testiculari snt mici, cu lamina propria fibroas i spermatogenez sistat n stadii precoce. 7elulele -e@dig snt marcat %iperplaziate. Aoala a fost detectat la adult. -a copii, n perioada de prepubertate, boala poate fi uor confundat cu sindromul de feminizare testicular ,. )enetic, a fost sugerat transmiterea autozomal! recesiv. Se face tratament de substituie cu estrogen. blaia testicular previne sau oprete virilizarea. De(icie"+a $e N/al(a/re$ucta#1. Aolnavii $cu genotip EF&. au testiculi %istologic normali, fr structur miillerian, 4allus mic, scrot bifid, sinus urogenital, %ipospadias perineal, pung vaginal oarb. -a pubertate masculinizarea pare normal, dar ^barba_ $prul facial& este insuficient dezvoltat i prostata mic. 6ivelul plasmatic al testosteronului este normal. ;!alfa!di%idrotestosteronul este marcat redus0, genetic tulburarea se motenete autozomal!recesiv cu limitare de se# $la biei&. <ip spa$ias peri"e scr tal pseu$ &a!i"al. ;4allus-ul are mrime medie. E#ist o scobitur uretral ventral i meat uretral perineal; de asemenea, o desc%idere perineal care se termin orb $pseudovagin&. Scrotul este despicat, asemnndu!se cu labiile mari, dar poate conine testiculi normali. Structura canalelor "uller este absent. Epididimul, canalele deferente i veziculele seminale snt normale. 7um 4allus-ul poate fi confundat cu un clitoris, ma'oritatea bolnavilor au fost considerai femei. ltfel, bieii au aspect normal, la pubertate virilizarea este normal, snii nu se dezvolt, iar testosteronul plasmatic i 04!cetosteroizii urinari snt n limitele normale ale se#ului masculin. Genetic, modul de transmitere este autozomal!recesiv. ;atogenic, pare c este vorba de efectul unui defect de virilizare care se limiteaz la viaa fetal. Dei nu a fost demonstrat deficiena de ;!alfa!reductaz, este posibil ca aceasta s e#iste. Si"$r mul $e (emi"i#are testicular1 =G( rma c mplet1H>, Este una din formele comune de pseudo%ermafroditism feminin. Aolnavii snt EF dar la natere au aspect feminin, cu organe genitale e#terne feminine. >aginul se termin ns orb, ca o pung, iar uterul este absent. E#ist testicule intraabdominale sau n canalul ing%inal, care conin tubi seminiferi. -a pubertate %abitusul este feminin, orientarea psi%o!se#ual este in ntregime feminin; snii snt dezvoltai. 6u apare ns menstruaia iar, adesea, prul pubian i a#ilar este absent. -a vrsta de adult, testiculele produc cantiti normale de
;C

testosteron+. 7elulele receptoare opun ns o puternic rezisten la aciunea testosteronului, insuficiena diferenierii masculine normale n viaa embrionar reflectnd tocmai modul de rspuns la androgenii testiculari n perioada respectiv. (rincipalul simptom de prezentare la adultul considerat femeie este tocmai amenoreea iar copiii prepuberi pot fi recunoscui prin depistarea palpatorie n canalele ing%inale a unor ^mase_ testiculare sau cnd se practic %erniorafia la un bolnav aparent femeie ,. =iagnosticul diferenial va fi fcut n perioada prepubertar cu alte forme de pseudo%ermafroditism masculin cu genotip EF i feminizare complet: disgenezia gonadic EF pur $sindromul Sd@er&; agonadia adevrat; defectul testicular de 04!cetosteroid!reductaz. Genetic, tulburarea se transmite fie recesiv E! lincat0 fie autozomal!dominant cu limitare la biei. $ratamentul const din ablaia testiculilor. (entru evitarea an#ietii prinilor i mai ales pentru orientarea psi%o!se#ual i comportarea $creterea i educarea& copiilor afectai, ca fete, se recomand ca testiculii s fie e#tirpai imediat dup detectare, cu att mai mult cu ct n +;K din cazuri se dezvolt diferite forme de tumori gonadice $cel mai frecvent, germinoame&+. n perioada pubertar se face terapie de substituie cu estrogeni. Si"$r mul $e (emi"i#are testicular1F G( rma i"c mplet1H pare c este rezultatul unui mai mic grad de lipsa de rspuns al celulelor receptoare la androgeni, dar defectul bioc%imic nu este bine cunoscut. 6u au fost gsite forme ^complete_ i ^incomplete_ n aceeai familie, dei modelul transmiterii ereditare pare s fie similar. %linic, indivizii afectai prezint fenomene de masculinizare de diferite grade. -a natere se remarc un 4allus mare i fuziune labio!scrotal. >aginul se termin ^orb_ uterul este absent. -a pubertate se dezvolt snii i prul a#ilar pubian. A" r4i$ia se caracterizeaz prin fenotip masculin, cu absena testiculilor. (robabil c n perioada critic a diferenierii genitale e#ist esut testicular funcional dar ulterior acesta este lezat. Si"$r mul $e a!e"e#ie ! "a$al1 cu !e" tip :; este o entitate rara, considerat ca o form e#trem de anor%idie. :rganele genitale e#terne snt ambigue, mai mult feminine, cu labii %ipoplazice, fuziune labio!scrotal de diferite grade, clitoris mic, asemntor 4allusului, orificiu ure!tral peniam absena vaginului i a uterului. -ipsete orice urm de esut gonadic ,. (are probabil c esutul testicular este prezent la ft pe o perioad suficient de timp pentru a in%iba dezvoltarea canalului "uller, dar funcia celulelor -e@dig ale acestui esut este minim.. Dis!e"e#ia ! "a$ica :; pur1 sau si"$r mul SOPer . 9enotipul este complet feminin cu vagin, uter i tubi fallopieni. -ipsesc celulele germinale. 7reterea este normal la pubertate, snii nu se dezvolt, e#ist amenoree primar; un oarecare grad de virilizare i mrirea clitorisului pot fi notate dup pubertate. ;atogenic, se presupune c este vorba de distrugerea testiculilor, precoce n viaa fetal. bsena %ormonului masculinizrii i a factorului in%ibitor mullerian permite dezvoltarea uterului, trompelor i organelor genitale e#terne. Genetic, boala se motenete ca o trstur recesiv E!lincat sau autozomal! dominant, cu e#presie limitat la se#ul masculin. $ratamentul const din e#tirparea gonadelor1 nainte de pubertate. Si"$r mul Rei(e"stei". *n mod obinuit, bolnavii snt considerai de se# masculin. n copilrie se noteaz: %ipospadias perineal sever, testiculi mici, cu sau fr criptor%idie, 4allus de mrime normal. (ostpubertar, %ipogonadismul n grade variate devine evident; e#ist azoospermie i infertilitate, testiculii0 snt mici $mai puin accentuat ca n sindromul Olinefelter&; parul facial lipsete, vocea nu se modific. ;atogenic, lipsa de dezvoltare a organelor genitale e#terne rezult probabil din deficiena de secreie a androgenilor de ctre testiculii fetali i, consecutiv, incapacitatea in%ibrii diferenierii canalelor mulleriene. Genetic, modul de transmitere este fie E!lincat, fie autozomal!dominant, cu e#presie limitat la biei. $era eutic se practic corecia c%irurgical a %ipospadiasului iar la pubertate androgeni de substituie. <er"ia uteri"1. Este descoperit la bolnavi fenotipic biei, cu testiculi $inclusiv spermatogenez& normali i cu %ernie ing%inal. 7u ocazia curei c%irurgicale a %erniei se gsesc uter i trompe %erniate. Dezvoltarea mullerian este variabil i, posibil, asimetric. ;atogenic este probabil vorba de deficiena izolat a secretarii factorului in%ibitor mullerian de ctre testiculii fetali. Si"$r amcle as ciate. (seudo%ermafroditismul masculin EF poate fi asociat cu tumoare Rilms iHsau gonadoblastom+, glomerulonefrit sau sindrom nefrotic. 7um ambiguitatea genital se poate asocia cu aberaii cromozomice, acestea trebuie cutate cu perseveren i la bolnavi care la e#amenele obinuite apar c au un cariotip normal $este necesar s fie e#aminate mai multe esuturi cci mozaicismul nu este
;2

uor de e#clus&. E#ist de asemenea o mare varietate de sindroame genetice comple#e $monogenice& asociate cu ambiguitate genital, n special la biei. #ermafroditismul ade rat Se caracterizeaz prin: prezena concomitent a esutului testicular i ovarian fie n aceeai gonad fie n gonade diferite; fenotip masculin sau feminin; ambiguitatea organelor genitale e#terne i tablou clinic variabil,; genotip EE, EF sau mozaicism $E:HEF; EEHEEF; EEHFF B ca cele mai comune variante& .. "ozaicismul nu va fi eliminat cu uurin;, n special la indivizii EE, dei n unele cazuri nu a putut fi pus n eviden cromozomul F. S!a presupus, n aceast situaie, c unul din cromozomii E ar purta o gen mutant care funcioneaz ca un cromozom F activ. u fost raportate i cazuri!%imere, derivate din mai mult dect un singur zigot. Starea de %imerism poate fi stabilit prin studierea grupelor sanguine. (rezena att a celulelor paterne pentru anume grupe sanguine ct i a alelelor materne pentru alte grupe sanguine este dovada cert de %imerism. "ecanismul producerii %imerismului este variat: fuziunea timpurie a zigoilor; dubla fertilizare a ovulului binucleat. Pri"cipii $e $ia!" stic 'i tratame"t 5" 4erma(r $itism Diagnosticul %ermafroditismului adevrat sau pseudo%ermafroditismului include numeroase metode: e#amenul clinic complet; e#aminarea screening a cromatinei se#uale0; analiza cromozomic complet, suplimentat cu metode de identificare fluorescent a cromozomului F: analiza i a altor esuturi dect sngele periferic, pentru depistarea mozaicismului; e#plorarea c%irurgical + completat cu biopsie, e#amen %istologic i analiz cromozomic; studii %ormonale comple#e ,; uretrovaginograma i e#aminarea endoscopic pentru stabilirea prezenei eventuale a vaginului iHsau cervi#ului la bolnavii cu organe genitale ambigue; cutarea detaliat a sursei de virilizare la bolnavii cu genotip EE. Decizia terapeutic se bazeaz pe posibilitile de corecie c%irurgical a organelor genitale ambigue i nu pe constituia se#!cromozomic. 9emeile pseudo%ermafrodite c%iar dac snt foarte virilizate i pseudo%ermafrodiii sau %ermafrodiii masculi, dac snt total sau semnificativ feminizai, vor fi pregtii s triasc ca femei, pentru c este mult mai uor s fie reconstituite organe genitale feminine care s asigure o via se#ual feminin $mai ales dac e#ist vagin& dect s fie creat un p%allus masculin funcional. 3ratamentul %ormonal va fi recomandat n funcie de form i de decizia asupra comportrii de se# iar refacerea potenialului psi%ic necesit tact i e#perien.
MALADII METABOLICE EREDITARE TULBURRILE METABOLISMULUI *ENILALANINEI 9enilcetonuria i %iperfenilalaninemiile 2oligofrenia fenil iruvic, boala FollingB# 9enilcetonuria este o tulburare metabolic ereditar a fenilalaninei $aminoacid aromatic&; este cea mai frecvent encefalo atie metabolic $5,;! 0K& dintre encefalopatiile internate n spital; 0 : C 555B0 :05 555 dintre nou!nscuii investigai ntLmpltor. Se transmite autozomal-recesiv# 9recvena %eterozigoilor n populaie pare, a fi foarte mare $0H055B0H;5&. cetia snt fenotipic normali, dar predispui la psi%oze depresive. (ot fi detectai prin dozarea fenilalaninei sau tirozinei n snge, dup prealabila ingestie a 055 mgHGg.corp. ?nii bolnavi snt %omozigoi dar alii snt, probabil, %eterozigoi pentru dou alele mutante diferite ale aceluiai locus n forma ^clasic_ enzima defect este

fenilalanin%idro#ilaza, fenilalanin seric persistent peste +5 mgHdl $normal: 5,4B,,; imgHdl&, fenilcetonuria i intolerana la fenilalanin snt evidente din primele sptmLni de via. ctivitatea enzimatic fiind %eterogen, a fost posibil diferenierea unor tipuri variate: fenilcetonuria *clasic+ $la %omozigoi&; fenilcetonuria *uoar+ $la %eterozigoi pentru dou alele mutante diferite ale aceluiai locusB n care tolerana la aminoacid este mai mare dar dietoterapia este necesar pentru prevenirea retardului mintal; fenilcetonuria *tranzitorie+ caracterizat prin dispariia intoleranei la fenilalanin n cursul primului an de via, dietoterapia fiind necesar numai n perioada respectiv; deficiena de di4idro teridinreductaz o form rar n care convulsiile i retardul motor progreseaz c%iar cu dietoterapie $folosirea de levodopa i ;!%idro#itriptofan este $'ustificat&; 4i erfenilalaninemia caracterizat prin nivelul fenilalaninei serice sub 0; mgHdl la un aport normal de fenilalanin, creterea tirozinemiei la ncrcare cu fenilalanin, absena fenil!cetonelor n urin $nu este necesar tratamentul dietetic&; tirozinemia nou-nscutului caracterizat prin fenilalaninemie i tirozinemie, semnalat de obicei la prematuri.; deficiena de fienilalanintransaminaz; fenilcetonuria cu cistationemie; sindromul *oast4ouse+ i altele. $linic, n forma clasic, copilul este normal la natere i n primele sptmni sau n primele luni de
15

via. Simptomele clinice au pe prim plan tulburrile neuro si4ice# Se noteaz c%iar de la debut o iritabilitate e#cesiv i, uneori, c%iar crize de convulsii. Sugarul st n ezut ctre vrsta de 0 an, merge cu ntrziere, ncepe s vorbeasc la ,B. ani $adesea nu realizeaz dect pronunarea ctorva cuvinte pe care le repet nencetat;&. ntLrzierea n dezvoltarea psi%oirniotarie este progresiv 1, aa nct n 2;K din cazuri Y= nu depete ;5. 7opilul este n permanen agitat, i mic minile, balanseaz trunc%iul dinainte!napoi, merge cu pai mici, aplecndu!se nainte. (rezint rigiditate i %ipertonie de tip e#trapiramidal, tremurturi, refle#e vii, poliGinetice, trepidaie epileptoid a piciorului, clonus al rotulei. -a o treime sau o ptrime din cazuri survin crize epileptice i uneori spasme n fle#iune. E#ist tulburri ale traseelor electrice cerebrale. lturi de tulburrile neurologice i psi%ice se mai noteaz: dezvoltare insuficient staturo!ponderal, pr blond, depigmentat i oc%i de culoare albastru!desc%is $prin in%ibiia enzimei tirozinaz responsabil de producerea melaninei&, eczem, uneori vrsturi precoce. ?rinile au un miros caracteristic. -a bolnavii netratai, nivelul sanguin al fenilalaninei crete rapid, n perioada neonatal, i poate atinge 15BC5 mgHdl. n urin se e#cret cantiti mari de acid fenilpiruvic i rnetabolii ai acestuia. "irosul de mucegai sau de oarece al bolnavilor netratai se datoreaz prezenei acidului fenilacetic. =iagnosticul diferenial clinic, enzimatie i bioc%imic se face n primul rLnd cu alte enzimopatii. $estele biologice de depistare cuprind metode variate. -a nou!nscui, nainte de prsirea maternitii, se face testul sanguin de depistare sistematic $test screeningB prin metoda de in%ibiie bacterian $testul )ut%rie& bazat pe in%ibarea dezvoltrii unei tulpini de bacil subtilis3# lte teste sanguine folosite snt metoda fluorimetric "c. 7aman i 8obins, metoda enzimos ectrofotometric -a Du i metoda cromatografic pe %rtie. Ele demonstreaz o cretere accentuat a fenilalaninemiei $normal 5,4 B,,; mg la 055 ml&. 3estele urmare de depistare cuprind: reacia cu erclorur de fier i reacia cu 4rtie reactiv ;4enisti'# 8eacia cu perclorur de fier $testul 9olling& este pozitiv cnd la amestecarea a ; ml reactiv cu lml urin apare n cteva secunde o coloraie verde mai mult sau mai puin intens +. 8eacia poate fi fals!pozitiv prin prezena acidului %omogentizie i a acidului para%idro#ifenilpiruvie $n tirozilurie, stare frecvent la prematuri& i fals!negativ n urmtoarele situaii: p/!ul este prea acid; reactivii perimai; urinile vec%i i nepstrate la rece $acidul fenilpiruvic este instabil&; prezena fosfailor care, precipitnd fierul, consum reactivul; coloraii parazite $pigmeni biliari, corpi cetonici, aspirin, fenotiazine&; medicamente care in%ib reacia $meprobamat&. "etodele de depistare permit n general un diagnostic precoce. Se va ine ns seama de doi factori de eroare. *n primele sptmni de via e#creia urinar a acidului fenilpiruvic poate fi foarte mic sau nul $risic de depistare tardiv&. E#ist, n al doilea rnd, i situaii inverse, adic %iperfenilalaninemii mai puin crescute ca n fenil!cetonurie, fr eliminarea acidului, fenilpiruvic i care nu antreneaz degradare mintal. Se poate ca aceste forme s corespund altei mutaii genice, care controleaz fenilalanin%idro#ilaza sau snt consecina unor alte .anomalii $defect de teansiaminiaz&. E#ist, n sfLrit, posibilitatea ca n perioada neonaltal s fie detectat o %iperfenil! maninemie tranzitorie asociat cu %ipertitrozinemie. =iagnosticul diferenial biologic cu alte aminoacidopatii se face cu a'utorul urmtoarelor reacii: 0. Heacii c4imice sim le( a& testul la Fe%l, poate da reacii false pentru fenilcetonurie, depistnd n sc%imb alcaptonuria $acid %omogentizic&, tirozinoza $acid. p. %idro#ifenilpiruvic&, boala ^siropului dle arar_ $acizii alfa!cetonici ai leucinei, izoleucinei i valinei: coloraie nc%is, albastr&, %istidinemia $acid imidazolilpiruvic&; b& testul dinitrofenil4idrazin permite depistarea global a cetoaciduriilor prezente n fenilcetonurie, boala siropului de arar, %istidinemie, tirozinoz 0; c& reacia Brand pune n eviden, n urin, prezena acizilor aminai sulfurai $cistina, %omocistina&+. +. /n4ibiia bacterian# *n afar de testul )ut%rie $pentru fenilala!nin& se mai folosesc ca in%ibitori metil!+!leucina $pentru leucin& i azaserina $pentru %istidin&. ,. $estele olivalente( a& teste multi le $)ut%rie& constau din tratarea cu raze E sau ?> a unor tulpini de bacili subtilis n scopul obinerii unor mutante bacteriene a cror cretere este dependent de un aminoacid dat; b& cromatografia $are cele.mai mari posibiliti de identificare; n scop de depistare se folosete metoda nionodiimensional, rezultatele putnd fi completate ulterior cu a'utorul eromatografiei bidimensionale&. Patogenic este vorba de un defect enzimatic ereditar: absena sau lipsa de activitate a fraciunii labile
10

a fenilalanin%idro#ilazei %epatice, care, n mod normal, n prezena 6 D( redus, transform fenilalanina n tirozin. 8ezult creterea fenilalaninei n serul sanguin [i n -.7.8., i eliminarea e#cesiv n urin. =n acelai timp, metaboliii normali ai fenilalaninei 0 snt produi n e#ces i eliminai n cantitate mare n urin, fr ca nivelul lor n snge s fie deosebit de important. Se remarc, n plus, e#creia e#cesiv de acid p. %idro#ifenilpGuivie, acid p. %idro#ifenil!acetie i acid p.%idro#ifenillaetie +. ?n. caracter bioc%imic ma'or este e#creia derivailor orto%idiro#ilai ai fenilalaninei. E#ist i alte perturbri metabolice: acidoz metabolic, scderea cantitii de serotonin n snge, micorarea e#creiei derivailor formil!Ginureninei, eliminarea e#cesiv a indicanului i a acizilor indolacetic i indolpiruvic. *n ceea ce privete e#plicarea bioc%imic a tulburrilor clinice se pot face urmtoarele aprecieri: e#ist posibilitatea ca fenilalanina s e#ercite efecte to#ice asupra creierului, dar nu se pot stabili corelaii ntre Y= i creterea concentraiei fenilalaninei, acidului fenilpiruvic sau a altor derivai n snge. dministrarea unui in%ibitor al monoamino#idazei $care mpiedic degradarea feniletilaminei& agraveaz tulburrile neurologice $n special tremurturile i %ipere#citabilitatea&. *n plus, i se atribuie feniletil! aminei efecte convulsivante. Dup alt ipotez, de producerea tulburrilor clinice ar fi iresponsabil deficitul n seroltonin. 3ulburrile de pigmentaie snt consecina in%ibrii prin fenilalanin a sistemului tirozinazic. cidoz metabolic este consecina acumulrii acidului fenilpiruvic, produs final dezaminat al fenlalananei. %ratamentul fenilcetonuriei are trei obiective: regim alimentar srac n fenilalanina, a ort su limentar de tirozin i administrarea acidului glutamic sau a altor substane# 8egimul alimentar este greu de fi#at, cci fenilalanina se gsete, ca parte component, n aproape toate proteinele. Se poate realiza fie prin diet sintetic $aport proteic sub form de aminoacizi puri&, fie prin %idrolizate de cazein din care s!au nlturat prin %idroliz fenilalanina, tirozin i triptofanul i care ulterior au fost rembogite numai cu tirozin i triptofan. *n raport cu vrsta copilului acest regim este completat cu %idrocarbonate sub form de finoase i za%r, ulei $de ara%ide, de msline sau de porumb&, legume $fr cartofi&, sruri minerale, vitamine i o cantitate maic de lapte $05 mlHGg!corpHzi& *n scopul furnizrii unei mici cantiti de fenilalanina necesar creterii. Alaine@ a raportat rezultate bune cu diete n care aportul caloric a fost de 055 caloriiHGg!corpHzi $furnizat n proporie de 45 K de glucide& i cu o cantitate de fenilalanina de apro#imativ 0; mgHGg!corpHzi. 7a produse comerciale au fost folosite <ofenalac $proteine 0;K, lipide 0CK, glucide ;4oH5, fenilalanina C5 mgK&; Minafen pulbere $.C g glucide, ,0 g lipide, 04,; g proteine, +5 mg fenilalanina la 055 g&, %Jmogram cu 05 mgoH5 fenilalanina, Berlo 4en etc. n ultima vreme, n loc de %idrolizate de cazein obinute prin %idroliz acid, snt folosite lizate de protein obinute pe cale enzimatie $de e#emplu, %JmogramB# portul suplimentar de tirozin nu a dat rezultatele scontate; n doze mari i cure ndelungate poate modifica culoarea prului. 3ratamentul cu acid glutamic vizeaz dezinto#icarea organismului de produse de tipul acidului fenilacetic. S!au mai ncercat serotonina, in%ibitori ai monoamino#idazei etc. (entru a preveni deteriorarea intelectual dietoterapia trebuie nceput nainte de vrsta de , luni. Dieto!terapia trebuie continuat pn la vrsta de .B; ani $dup unii autori pn n copilrie i adolescen&. E oluia este grav. n lipsa tratamentului, degradarea intelectual, cu debut n primele luni de via, progreseaz rapid n primii ani i ulterior mai lent. Depistarea precoce $din primele sptmni de via& i tratamentul adecvat asigur o dezvoltare intelectual normal. 3rebuie meninut n regim o cantitate mic de fenilalanin pentru a asi! gura o fenilalaninemie de ,BCBl5mgK. 3ratamenitul este 'ustificat i la copiii la care depistarea se face mai trziu $c%iar i la napoiaii mintal&, dar restituia nu este complet. Scoaterea complet a fenilalaninei din regim antreneaz scderea fenilalaninemiei $la 0B, mgoH5&, accentuarea pigmentrii, cicatrizarea leziunilor cutanate, amendarea unor tulburri de caracter i de comportament, dispariia convulsiilor; regularizarea traseelor electrice cerebrale; atenuarea agitaiei i iritabilitii. Se apreciaz c, n viitor, purttoarele 4omozigote alimentate cu regimuri srace n fenilalanin vor putea duce la termen sarcina i vor da natere unor copii normali, pentru c aceti copii nu au suferit n cursul gestaiei efectele nocive ale %iperfenilalaninemiei. ANOMALII EREDITARE ALE METABOLISMULUI MELANINEI
1+

Al-i"ismul !e"erali#at, una dintre cele . erori metabolice ereditare ale lui )arrot se traduce prin depigmentarea generalizat, intensiv i congenital a pielii, care este fin, ^mtsoas_, de culoare alb sau roz!albicioas. (rul, sprncenele i genele snt de culoare blond!desc%is, pn la alb!pal, iar pupilele, prin depigmentarea intens a irisului i coroidei, au o strlucire roiatic 0. Aoala este nsoit frecvent de fotofobie, nistagmus i uneori oligofrenie. /ipoplazia sau apla!zia macular antreneaz un scotom central. Eliberarea centrului sub!cortical este la originea oscilaiilor ritmice ale oc%iului. E#ist forme clinice complete, incomplete, circumscrise $depigmentri parcelare, simetrice& i izolate0. *n mod normal, la colorarea pielii particip cel puin cinci substane: melanin, melanoidul, carotina, %emoglobina o#idat i %emoglobina redus. n albinism, atogenic nu este vorba, aa cum s!a crezut, de o amelanocitoz $melanocitele pielii snt numeric normale ci de o anenzimie congenital $lipsa enzimei care transform tirozina n melanin&. "elanin se formeaz prin o#idarea tirozinei n .,!-dio#i-fenilalanin $D:( &. :#idarea este catalizat de D:( !o#idaz sau fenol!o#idaz, enzim care conine cupru i catalizeaz n continuare o#idarea D:( !ei n D:( !c%inon, care ulterior, printr!o nou o#idare l polimerizare, se transform n melanin plus protein $melanoprotein&. =n%ibitorii fenolo#idazei $tirozinazei& snt substanele care conin grupa S/ $ca glutationul&. cestea se gsesc normal n piele i, n funcie de variaiile fiziologice, pielea este mai mult sau mai puin pigmentat. Stimularea melanocitelor prin raze E, raze ultraviolete sau raze solare se bazeaz pe distrugerea o#idativ a grupelor S/ i deci paralizarea in%ibitorilor enzimei. n into#icaia cu metale grele, pigmentarea este urmarea activrii tirozinazei, innd de fi#area in%ibitorilor n %emo!sideroz, i %emoeromatoz, pigmentarea difuz ine de bogia organismului n 9e i 7u. Alocarea formrii melaninei se mai poate face i la nivelul transformrii D:( !ei n D:( !c%inon prin derivai p!o#ife!nilici. >itamina 7 n doze mari poate bloca procesul enzimatic n ultima etap $transformarea D:( !c%inonului n melanin&, aa cum se ntmpl n tratamentul bolii ddison. Sinteza melaninei este reglat da asemenea endocrin, ceea ce e#plic modificrile pigmentaiei pielii n diferite boli sau stri endocrine. 9apte e#perimentale mai recent vin n contradicie cu teoria patogenic clasic. (unndu!se n eviden D:( n melanocitele unor albinoi se admite e#istena a dou tipuri de albinism autozomal!recesiv: prin defect de tirozinaza la nivelul melanocitului i prin defect de transferaz, enzim postulat transportoare care mpiedic tirozina prezent n melanocit s fie activat de aceast enzim.

Creti"ismul sp ra$ic cu !u'1

BOLI METABOLICE EREDITARE PRIN LIPSA CONTROLULUI *EED/BACQ I SUPRAPRODUC)IA DE PRODUI INTERMEDIARI

-ipsa unui produs final poate avea nu numai efecte directe. *n unele circumstane aceast lips se poate solda cu semne de boal prin dispariia controlului feedbac? i supraproducia de produi intermediari. stfel n %ipotiroidismul familial 2cretinismul geneticB sinteza insuficient a tiro#inei este responsabil de retardul mintal dar fenotipul total ine nu numai de deficiena %ormonal ci i de absena controlului feedbac? e#ercitat asupra factorului %ipotalamic de eliberare a tirotropinei, secreie e#cesiv a 3S/ i formare e#cesiv a parenc%imului tiroidian. (roducerea guii este tocmai rezultatul absenei produsului final care in%ib mecanismul de e#creie a 3S/. TULBURRILE METABOLISMULUI TIROZINEI 3irozinozele i %ipertirozinemiile. Snt boli genetice n care metabolismul aminoacizilor aromatici este blocat la alte niveluri. *n 4i ertirozinemie este blocat activitatea enzimatic a tirozintrans!aminazei $fraciunea solubil&. cest defect enzimatic a fost detectat la unii copii cu malformaii congenitale i ntrziere mintal. %irozinoza cu ciroz congenital0 este o boal ereditar autozamal!recesiv $s!a semnalat consanguinitate, caracter familial, repartiie egal pe se#e i apariia n fratrii&, avnd ca mecanism atogenic deficitul n p.%idro#ifenilpiruvic!acid!o#idaz %epatic. cest deficit bloc%eaz transformarea acidului p.%idro#ifenilpiruvic n acid %omogentizic i determin e#creia anormal de tirozin i acid p.%idro#ifenilpiruvic. $linic& boala debuteaz $are e#presie& din primele sptmni sau din primele luni $+B1 luni&+ de via, cu tulburri digestive $anore#ie, vrsturi, diaree, distensie abdominal& i o %alen particular de metionin sau de transpiraie $6. . J. 7arson&. "irosul scaunelor este similar %alenei. Scaunele snt
1,

voluminoase. ?neori atrag atenia manifestrile %emoragice $melen, %ematemez, %etmafarie, ec%imoze&. Aoala evolueaz progresiv. 9icatul devine mare i dur,; splenomegalia, ascita, icterul $rar sau puin marcat& se asociaz n unele cazuri. Se poate a'unge la com. =n alte cazuri atrag atenia asocierea cu semne de ra%itism rezistent la vitamina D $cu fosfatemie sczut, caleetnie puin sczut, fosfataze alcaline crescute& sau semne de anomalie renal tabular: tulburri de concentraie a urinii, sindrom poliurie polidipsie, acidoz %ipereloremic, %ipoGaliemie, glicozurie, proteinurie, %iperaminoacidurie generalizat $ca n boala de 3oni!Debre!(anconi sau din cistinoz&. Se pot nota, n plus, convulsii, tulburri de mers $mai mult prin %ipotonie muscular dect prin deformaii osoase&, ntLrzieri n dezvoltarea intelectual i oprirea creterii. !iagnosticul diferenial se face cu tirozinozele secundare la prematuri cu regim bogat n proteine, cu cirozele i insuficienele %epatice i cu scorbutul $vitamina 7 este necesar pentru funcia optim a p.%idro#i!fenilpiruvic!acid!o#idazei; de aceea vitamina 7. este folosit n tratamentul creterii secundare a fenilalaninei sanguine din tirozinoza. 'ioc"imic e#ist %ipertirozinemie. cu titrozinurie secundar considerabil i e#creie crescut a derivailor tirozinei $acid p.%idro#ifenilpiruvic, acid p.%idro#ifenillactic&. *n plus, se elimin n urin acid p.%idro#ifenilacetic i tiramin. ncrcarea oral cu fenilalanin sau cu tirozin accentueaz tulburarea bioc%imic, n timp ce e#cluderea din alimentaie a tirozinei i fenilalaninei o face s diminueze considerabil. E#ist anemie i %emoragii cu trombocitopenie, %ipoproteinemie, %ipo!protrombinemie 0. (oate fi prezent glicozuria. minoaciduria i tirosinuria snt manifestri constante. Ailirubina seric $direct i indirect& este crescut. 9osfatazele alcaline i colesterolul seric snt marcat sczute. Snt comune grade variabile de %ipoglicemie i modificri ra%itice. (natomopatologic( ciroz %epatic nodular i leziuni tabulare renale. E oluia este grav: moarte n cteva luni sau n eiva ani prin tulburri digestive acute, perturbri %idroelectrolitice acute, insuficien %epatic progresiv, ciroz cu %ipertensiune portal i ra%itism tardiv. %ratamentul dietetic const din regim fr tirozin. 8ezultatele par ncura'atoare pe plan biologic, dar snt greu de interpretat clinic. Dozele masive cu vitamina D + pot antrena ameliorri clinice i biologice, dac se fac permanent. Tir #i"emia se caracterizeaz prin creterea nivelului tirozinei sanguine la apro#imativ 45 mgHdl, e#creia de acid p!%idro#i!fenil!piruvic, malformaii congenitale i retard mintal. Defectul const din absena fraciunii solubile a tirozin!transaminazei. 3irozin!transaminaza mito!condrial este prezent i produce acidul p!%idro#ifenilpiruvic gsit n urin. (robabil c p!%idro#ifenilpiruvic!acid!o#idaza este in%ibat de nivelul crescut al tirozinei. Si"$r mul Ric4"er/<a"4artF tulburare genetic autozomal!recesiv, const din retard mintal, %iperGeratoz palmar i plantar punctat i ulcere corneene %erpetiforme. 8ecent s!a artat c e#ist tirozinemie i tirozilurie. 3ratamentul cu diet srac n tirozin corecteaz anomalia bioc%imic i vindec spectacular leziunile cutanate i oculare. Alcapt "uria este o boal ereditar foarte rar $apro#imativ ; %omo!zigoi la 0 milion&, transmis autozomal!recesiv. u fost raportate apro#imativ 155 de cazuri. 7onsanguinitatea este foarte ridicat. )enitorii snt sntoi $frecvena %eterozigoilor este de apro#imativ 0 :+55&. Aoala se caracterizeaz prin colorarea spontan n negru brun a urinii $sau scutecelor& lsate la aer. $linic& debutul este notat din primele zile dup natere sau ceva mai trziu, cnd familia observ c scutecele capt o culoare brun particular, care se intensific prin splare cu ap i spun. (igmentul brun care coloreaz urina este alcaptona sau acidul %omogentizic. *n rest, boala este asimptomatic. 6u se constat nici o modificare a strii generale. Singura complicaie posibil este ocronoza alcaptonuric, care const din depunerea n esuturile cartilaginoase i n alte esuturi mezenc%imale ale tendoanelor, ligamentelor, nasului, urec%ilor i sclerelor, corneei i con'unctivelor $prezint nite pete albastre& a unui pigment brun!negricios!glbui care nu este identic cu melanin din piele, dar se aseamn cu melaninele din suprarenal+. Degenerarea cartila'elor pigmentate duce la artrit la apro#imativ o 'umtate dintre bolnavii n vrst. 'iologic e#ist n urin o mare cantitate de acid %omogentizic $acid +,;!di%idro#ifenilacetic& care are
1.

urmtoarele proprieti: are putere reductoare demonstrabil cu reactivii obinuii $9e%ling si 3rommer sau Aenedict&0; cu sodiul d o culoare brum imediat; reacila Ariggs $adugarea de acid fosfotungstic& d o culoare albastr. *n mod normal, acidul %omogentizic nu este prezent n urin c%iar n caz de suprancrcare oral n snge, concentraia de acid %omogentizic nu depete normalul. 7oeficientul de epurare renal este estimat la .55B;55 mlHmin. E#creia altor acizi aminai $tirozin& sau a produilor de metabolism $acid p.%idro#ifenillactic, piruvic i acetic& nu este crescut. Patogenic este vorba de un deficit %amogentizic!acid!o#idaz care antreneaz transformarea prin polimerizare cis!trans a acidului %omogentizic n acid fumaril!ceto!acetic i, apoi, prin fumaril!ceto! acet%idrolaz n acid ceto!acetic i acid fumrie. !iagnosticul diferenial se face cu ocronoza de alt cauz i cu durerile reumatice. %ratamentul include vitamina 7 $mbuntete o#idarea tirozinei&. 3ratamentele cu vitamina A 0+, cortizon i fenilbutazon s!au soldat cu eecuri. E oluia este bun. $este mai eurnd o anomalie dect o boal&, cu e#cepia ocronozei, care poate duce la manifestri artrozice i litiazice ale prostatei. Par8i"s "ismul, 3irozin!%idro#ilaza creierului este distinct de tiro!zinaza melanocitelor, ambele fiind eficiente pentru convertirea tirozinei n D:( . Aolnavii cu parGinsonisim i unii bolnavi cu sc%izofrenie e#cret p.tiramin $se crezuse mai de mult c este vorba de beta!,,.!di!meto#i!fenil!etil! amin&. cest compus se poate acumula n creier n cantitate e#cesiv atunci cnd este blocat reacia de la tirozin la D:( . DEECTE ALE METABOLISMULUI <EMOGLOBINEI <EMOGLOBINOPATII CALITATI%E

A"emia (alci( rm1

Siclemia. Femoglobino atiile siclemice au ca defect de baz o mutaie genic autozomic responsabil de substituirea unui aminoacid $acidul glutamic& din lanul polipeptidie beta al /b cu alt aminoacid 2valinaB# Se caracterizeaz prin prezena /bS. E#ist ^trstura_ siclemic 2sic?le cellB i anemia siclemic $anemia sic?le cellB# nemia sic?le cell survine la %omozigoii pentru gena siclemiei+ i se transmite autozomal!recesiv. 3rstura siclemic se transmite dominant,. (urttorii trsturii au att /b $ 0 i +& n procent de ;;BC5K ct i /bS, n timp ce bolnavii au numai /bS $25K&, /b9 $+B05K& i cantiti normale de /b + $/b 0 lipsete&. (rocesul de siclizare este adesea declanat de scderea p:+ i a p/!ului n special n trstura sic?le cell# )nemia sic?le cell este o anemie %emolitic, cronic, sever. "icarea nceat a drepanocitului $eritrocitul ^n secer_& prin capilare determin formarea frecvent a trombilor, iar tromboza poate furniza e#plicaia pentru , manifestri clinice: durerea abdominal, durerile n membre i ^autosplenectomia_ $descreterea progresiv a volumului splinei&. ^9ocarul_ su principal este african $ frica occidental i ecuatorial&, n unele regiuni, frecvena trsturii siclemice $subieci %omozigoi sau %eterozigoi pentru gena patologic& atinge 0 : ;55. ceast %emoglobinopatie se ntlnete, de asemenea, n )recia, :rientul apropiat, "adagascar, =ndia i la negrii din merica $apro#imativ CK&. (urttorii snt rezisteni la malaria falci arum# Semne i simptome clinice# Aolnavul prezint stare de astenie $oboseal& i anemie moderat, nsoit de obicei de un icter con'unctival discret. 9recvent survin crize dureroase osoase, articulare sau abdominale, pn la redoare i rigiditate. 7riza este obinuit concomitent cu: %emoliz acut sever, anemie, icter, febr i slbiciune marcat. 7reterea este ntrziat, copiii snt astenici, iar la cei mai mari se constat lrgirea oaselor feei i calotei craniene, aspectul devenind turicefal. #ematologic&# /b este de 4B2 gK putnd ns cobor la +B, gK n criz. 8eticulocitoza este mult crescut. nemia este normocitar i nor!mocrom, cu numeroase eritrocite n ^semn de tras la int_ pe frotiu, precum i clasica anomalie de form i mrime a eritrocitelor 0. Snt prezente eritrocite nucleate n numr mare $pot egala numeric leucocitele&. Ailirubina seric indirect este crescut uor. "edulograma arat o %iperplazie eritrocitar marcat. Electroforetic, este detectat prezena /bS i Ab9 $aceasta din urm ntre +B05K&. )adiologic& se constat: subierea corticalei oaselor cu lrgirea spaiilor medulare i desen trabecular accentuat. !iagnosticul poziti se bazeaz pe anemie permanent, cu icter, reticulocitoza crescut, crize
1;

%emolitice, prezena /bS i /b9, testul siclizrii pozitiv, splenomegalie precoce, cu diminuarea progresiv n copilrie, pn la dispariie, dureri n membre i dureri abdominale. !iagnosticul diferenial se face n primul rnd, cu celelalte 4emoglobino atii, apoi cu: 4ematurii de alt cauz $e#ist cazuri de siclemie cu %ematurie&; a endicita acut $n crizele dureroase abdominale din siclemie&; H#)#)# $la copiii mari&, pe baza durerilor articulare i osoase i a suflului sistolic, prezente i n siclemie; trstura siclemic asociat cu anemia rin deficit de fier $se caracterizeaz prin numr sczut de re!ticulocite, %ipocromie i numr mai mare de eritrocite&. $omplicaiile posibile snt: tromboze vasculare $tromboze cerebrale, infarct pulmonar B la copiii mici&; ulcere ale gambelor; necroz ase tic a capului femurului $la copiii mai mari&; inciden crescut a osteomielitei9 cardiomegalie pn la insuficien cardiac la adolesceni $ca urmare a anemiei severe, prelungite i a isc%emiei cardiace&; crize a lazice9 *status+ anemic sever i prelungit. %ratamentul este necesar n criz $fie %emolitic, fie aplastic& i const din transfuzii de snge $nu e#ist nici o metod eficace pentru evitarea crizelor sau mpiedicarea %emolizei cronice&. Se folosete snge total $preferabil& sau mas eritrocitar. *n criz, se folosesc n plus: o#igenul, re%idratarea, corectarea acidozei. n cazuri uoare, repausul i sedativele pot fi suficiente. 7orticoterapia poate influena pozitiv simptomatologia dureroas. 3estosteronul, recomandat pentru stimularea produciei %ematogene, a crescut incidena trombozelor. 6u e#ist criterii obiective de apreciere a impactului tratamentului cu uree asupra fenomenului de siclizare. Splenectomia se impune numai dac %ipertrofia este mare i persistent, necesitnd transfuzii repetate, deoarece e#ist o tendin spontan de reducere a dimensiunilor splinei. Prognostic# "oartea survine rar n copilrie, prin infecii severe, accidente vasculare cerebrale sau insuficien cardiac. De obicei, survine la vrsta de adult prin insuficien renal progresiv, cu uremie sau prin insuficien cardiac. 3rstura siclemic $forma %eterozigot a siclemiei& este frecvent la rasa neagr $n frica& 0. Este n general asimptamatic $lipsesc anemia, modificrile morfologice ale eritrocitului i reticulocitoza&. $omplicaii: alterarea progresiv a capacitii de concentrare a urinii; uneori, %ematurie $n ,B.K din cazuri& i %ipostenurie; infarcte pulmonare sau splenice favorizate de altitudine + $presiune sczut a 5+&. ;rognosticul este bun. TULBURRI ALE *AZEI I A COAGULRII =<EMO*ILIILE> Deficiena de factor >=== $globulin anti%emofilic, ). ./.&. %emofilia clasic sau %emofilia . Este o boal ereditar recesiv E!lincat. re manifestri clinice la biei, femeile 'ucnd rolul de transmitoare. (ot aprea i cazuri sporadice care reprezint mutaii noi. re drept cauz scderea pn la dispariie a activitii factorului >=== $factor anti%emofilic sau 9 /&. Se consider c C5K din cazurile de %emofilie snt determinate de o gen purtat de cromozomul E care produce depresiune sever a nivelului factorului >=== din plasm. Studii recente au demonstrat c n sngele %emofilicului este prezent un material similar antigenic factorului >=== dar acesta este lipsit de activitate coagulant. $linic, formele severe se caracterizeaz prin episoade %emoragice survenite frecvent, provocate de traumatisme minime. Severitatea clinic depinde de nivelul factorului >=== n plasm $n cazuri severe sub 0B,K& gi tinde s fie constant n aceeai familie. Snt implicate pielea i esutul subcutanat $ec%imoze cu centrul infiltrat i periferia albstruie, evoluind spre verde!glbui i %ematoame subcutanate voluminoase&, mucoasele $epista#is, gingivoragii, %emoragii con'unctivale&, viscerale $%emoragiile intracraniene snt cele mai grave i apar n apro#imativ 05K din cazuri; mai pot surveni %emoragii digestive i %ematurii&. /emoragiile linguale snt frecvente, antrennd dificulti de %emostaz local i articulaiile. rtropatia %emofilic este cea mai infirmizant manifestare, deoarece duce la %emartroz cronic cu anc%iloz, fibroz i contracturi; intereseaz cel mai frecvent genunc%ii i coatele. (eteiile lipsesc. Deoarece factorul >=== nu traverseaz placenta tendina de sngerare este prezent din perioada neonatal $la secionarea cordonului&. E*amene de laborator# n formele severe, 9 / $>===& circulant este aparent absent; n formele uoare, activitatea factorului >=== este redus. 7opiii cu nivel mai mare de ;K pot s nu aib %emoragii spontane $^%emofilia uoar_& ci numai sngerri prelungite dup e#tracii dentare, intervenii c%irurgicale sau traumatisme. (urttoarele de se# feminin pot avea n 45K din cazuri o activitate a factorului >=== de 45K sau mai mic. Dac se adaug i elemente de boal Rillebrand sau anticoagulani circulani, tara
11

devine simptomatic; la fel, dac tatl este %emofilic iar mama purttoare. *n ractic se evalueaz producerea sczut a tromboplastinei plasmatice intrinsece prin determinarea: timpului de coagulare $37& a sngelui total $mult crescut&; timpului parial de tromboplastin $3(3& B mult prelungit; timpului de generare a tromboplastinei B anormal i a timpului de consumare a protrombinei $este sczut: 05B0+ sec; martor .;B;; sec&. 7onsumpia protrombinei este aa de marcat implicat nct timpul de protrombin poate deveni similar n ser i plasm. n cazuri mai puin severe pot fi anormale numai 3(3 i testul de generare a tromboplastinei. 3impul de sngerare i timpul de protrombin ntr!un stadiu snt normale. Diagnosticul este confirmat de incapacitatea de corectare a unei plasme cu defect cunoscut de factor >===, a testelor 3(3 i 3)3. $omplicaii+ 7ea mai frecvent complicaie este anc4iloza articulaiilor care au prezentat n repetate rLnduri revrsate %emoragice. (roducerea anticoagulanilor circulani care in%ib 9 / face tratamentul inoperant, reprezentnd cea mai ^nspimnttoare_ complicaie a bolii formarea de seudotumori este cea de a treia complicaie posibil. Este consecina secreiei seroase, fibrozei i depunerii de calciu ca urmare a sngerrilor multiple $se face diagnosticul diferenial cu tumori osoase sau ale esuturilor moi&. %ratamentul include revenirea traumatismelor i tera ia de substituie $cnd apar episoade %emoragice&. Scopul terapiei este creterea factorului >=== n plasm la un nivel minim pentru asigurarea %emostazei. ceasta se obine prin perfuzii intravenoase de plasm proaspt sau concentrate de plasm. 6ivelul factorului >=== poate fi efectiv crescut prin perfuzie de lasm roas t sau de lasma roas t congelat, n doz de 05B0; mlHGg!corp! la fiecare 0+ ore. Se poate menine astfel un nivel plasmatic ntre 05B+;K din normal. Din cauza riscului suprancrcrii circulatorii nu se va depi cantitatea de ,5 mlHGg!corpH+. ore. 3ratamentul a fost considerabil uurat prin folosirea concentratelor de factor :/// care permit o estimare mai precis a dozei necesare pentru atingerea nivelului anti%emofilic util. (rin definiie, 0 ml de plasm normal conine 0 u. factor >===. *ntrucLt volumul plasmatic este de apro#imativ .; milHGg este necesar s se perfuzeze .; u.HGg factor >=== pentru a crete nivelul la %emofilicul primitor de la 5 la 055K din normal. : doz de +;B;5 u.HGg b corp factor >=== este obinuit administrat pentru a se obine o cretere a nivelului de factor >=== la primitor de ;5B055K. (rin faptul c timpul de n'umtire a factorului >=== este de apro#imativ CB0+ ore snt necesare perfuzii repetate pentru meninerea nivelului de activitate dorit. *n caz de %emoragii severe $intracranian, re!troperitoneal& sau nainte de intervenii c%irurgicale nivelul trebuie crescut la 45B055K i meninut la apro#imativ .5K, timp de 4B05 zile. *n caz de %emartroze obinuite se poate efectua o singur perfuzie astfel calculat nct s se obin o cretere imediat a nivelului 9 / la primitor la 45B055K din normal. *n acest mod se poate conta c nivelul se menine peste ;K timp de apro#imativ .C de ore. :binuit se folosete crio reci itatul preparat din plasm proaspt. Din +;5 ml plasm proaspt se produce crioprecipitat cu un coninut obinuit de 4;B055 u. factor >===. : pung sau flacon de crioprecipitat obinut din +;5 ml plasm, administrat pe ; Gg greutate corporal poate crete nivelul de 9 / al primitorului la apro#imativ ;5K din normal dar n scop terapeutic nu snt necesare asemenea performane0. E#ist i preparate care conin mari cantiti de factor >=== relativ pur, i care se distribuie ca pulbere liofilizat, n flacoane de +;5 ?= i snt reconstituite prin dizolvare nainte de folosire. Din. cauza eficienei lor i a coninutului relativ sczut n proteine, aceste produse permit restaurarea rapid a nivelului %emostatic normal prin folosirea unor cantiti volumetric mici. ?nele concentrate de factor >=== pot conine izo%emaglutinine anti! i anti!A dac snt administrate cantiti mari la indivizii din grupa sau A, poate surveni %emoliza. /iperfibrinogenemia poate fi, de asemenea, observat ca urmare a unui coninut mare n fibrinogen. 7nd copilul %emofilic are sngerri importante se folosesc i proceduri %emostatice locale( aplicaii de g%ea i compresiune. *n 4emartrozele obinuite, terapia cu plasm. sau concentrate de plasm vizeaz creterea imediat a factorului >=== la ;5K i meninerea sa la cel puin ;K timp de .CB4+ ore. /mobilizarea este iniial indicat dar micrile pasive vor fi ncepute dup .C de ore, pentru prevenirea redorii i fibrozei. 6ecesitatea as irrii sngelui din articulaie este controversat. 7nd pielea de deasupra articulaiei este n mare tensiune, aspiraia sngelui, dup administrarea unei cantiti adecvate de factor >===, poate atenua durerea. 3erapia de substituie rmne ns cea mai important procedur terapeutic a %emartrozei i, asociat cu tratamentul ortopedic, poate preveni deformrile articulare severe i infirmitatea.
14

7nd apar %emoragii n organe vitale $creier, de e#emplu& sau cnd sunt efectuate intervenii c%irurgicale este indicat terapia intensiv cu concentrate de factor >=== pentru meninerea nivelului plasmatic la apro#imativ 45B4;K. >enopuncturile vor fi practicate numai la venele superficiale. (uncia venelor femurale i 'ugulare interne este %azardat. (repararea cooeenifaiateloir de factor >=== a permis i elaborarea unor ^programe pilot_ pentru tratament la domiciliu $autotratament& sau c%iar practicarea unei terapii ^profilactice_. E#ist dovezi convingtoare c tratamentul precoce al %emofiliei reduce disabilitatea i deformaiile precum i cantitatea de produs biologic ce trebuie administrat i durata tratamentului de substituie n episoadele %emoragice. ?n mic numr de bolnavi cu %emofilie devin refractari la terapia cu factor >=== din cauza dezvoltrii in4ibitorilor circulani sau anticor ilor# pariia acestora nu este n legtur cu numrul transfuziilor de plasm. Snt =g)!globuline, specific active asupra factorului >===. =n aceste cazuri este necesar e#sanguinotransfuzia cu snge proaspt sau doze masive de concentrat de factor >===. De(icie"+a $e (act r I: =C,T,P,>F - ala C4ristmas sau 4em (ilia B are acelai mod de transmitere ereditar i aceleai simptome ca forma precedent, dar manifestrile snt mai puin grave. Aoala se transmite E!cromozomic dar poate fi semnalat i la femei 0. 9actorul =E nu este consumat dup coagularea normal i poate fi gsit n ser. 7oagularea unei plasme deficiente n factor =E poate fi normalizat in vitro prin adaos de ser normal. Defectul nu poate fi corectat dac serul normal este tratat n prealabil cu AaS5. care absoarbe factorul =E. *n acest mod se poate identifica %emofilia A cu a'utorul testului de generare a tromboplastinei $n amestecul incubat se nlocuiete serul normal cu serul bol! navului; forrmarea tomboplastinei este astfel oprit&+; se poate preciza dac defectul din primul stadiu al coagulrii se datoreaz deficienei de 7.3.(. $ser& sau de 9 / $plasm&. %ratamentul se face de asemenea cu plasm. (ot fi folosite i produse conservate la .<7 vec%i de apro#imativ , sptmni, deoarece factorul =E nu se distruge prin conservare; se pot folosi, de asemenea: plasm proaspt, congelat; concentratul de factor =E i plasma total, liofilizat,. Prognosticul este bun. De(icie"+a $e (act r :I =A,T,P,> =(act r R se"t4al> sau 4em (ilia C sau si"$r m R se"t4al determin, de asemenea, simptome moderate .. mbele se#e snt afectate n proporie egal; boala se transmite auto!zomal!recesiv. 6ici .3.(. nu este consumat n procesul normal al coagulrii i este gsit n ser, dar, spre deosebire de 7.3.(., nu este absorbit de AaS5 .. =n acest mod se poate face diferenierea acestui tip de %ernofilie de tipul A0. Ca tratament poate fi folosit plasma conservat la .<, dar nu mai vec%e de 0. zile; nu este necesar dect preoperator. Prognosticul este bun. De(icie"+a $e (act r :II =(act r <a!ema"> este rar i nu produce manifestri clinice+, ci numai prelungirea marcat a timpului de coagulare a sngelui total i plasmei. Defectul de factor E== duce la formarea insuficient a tromboplastinei plasmatice n afar de prelungirea timpului de coagulare a sngelui total se produce o reducere a consumului de protrombin, iar testul de generare a tromboplastinei arat o deficien evident n formarea tromboplastinei. nomaliile pot fi corectate att prin adaos de plasm normal, ct i prin adaos de plasm cu deficien cunoscut n factor >===, =E sau E=. =dentificarea bolii se mai poate face prin faptul c timpul de coagulare este egal n eprubeta simpl i n eprubeta siliconat $n mod normal, valorile snt de 1 i respectiv ,5 de minute&. B ala & " Rille-ra"$ sau 4em (ilia &ascular1 sau pseu$ 4em (ilia A este o malformaie a capilarelor, asociat cu un defect funcional de contracie. 3impul de sngerare este prelungit. Se deosebete de seudo4emofilia Nille4rand-Ourgens, seudo4emofilia B sau deficiena de factor /// trombocitar asociat cu o scdere accentuat de globulin anti4emofilic 2G#)#F# sau factor :///B# Se transmite autozomal!dominant cu penetrant complet; e#presivitate crescut la se#ul feminin; manifes! tri grave la %omozigoi.

Dalt "ismul
Discromatopsie congenital cu mult mai frecvent la brbai, recesiv, E!lincat. "asculul %emizigot cu E!purttor confund roul cu verdele. -a femeie numai ^doza_ dubl $pe ambii cromozomi E& are e#presie clinic $vezi i ^defecte de vedere pentru culori_&. !efecte de edere pentru culori# *n mod normal, proiectarea simultan a culorilor rou, verde i albastru este recepionat de oc%i ca alb $vedere tricromatic normal&. (atologic e#ist situaii variate: acromatopsie $acromazie& total i parial $discromazie; pentru vederea albului snt necesare dou culori
1C

fundamentale& cu formele deuteranopie $dispariia verdelui& sau anomalie tip 6agel, protanopie $dispariia roului& sau anomalie tip Dalton, i tritanopie $dispariia albastrului&. Snt boli recesive E!lincate cu frecven genic de 5,5;B5,52. =ncidena afeciunilor n populaie este de 5,55+;B5,55C0 pentru femei i de 00B0+ de ori mai mare pentru brbai. 9recvena purttorilor feminini este de 0;5H,&. (entru protanoizi i deuteranoizi e#ist loci diferii pe cromozomul E. !egenerescenta pigmentar a retinei# Se caracterizeaz clinic prin %emeralopie $scderea acuitii vizuale la lumin 'oas&, tulburri ale cmpului vizual i anomalii ale fundului de oc%i $pigmentare accentuat a maculei, i la periferia papilei&. Se transmite ereditar recesiv E!lincat.

M r( $ispla#ia
MAL*ORMA)II CONGENITALE =SINDROAME MOR*OLOGICE> GENERALIT)I Inciden# Este greu de fcut o estimare e#act a incidenei malformaiilor congenitale. S!a considerat c 0B+K din nou!nscui prezint malformaii congenitale i c 0 din ;5BC5 copii snt afectai de malformai. ceste date nu corespund, probabil, realitii cel puin din , motive: diagnosticul este deficitar n multe cazuri; nou!nscuii mori nu snt, obinuit, e#aminai necropsie; cele mai multe statistici se bazeaz pe diagnostice stabilite n perioada neonatal, dar multe malformaii snt diagnosticate mai trziu mai mult de 'umtate din malformaiile cardiace i cele mai multe malformaii renourinare&. ciunea factorilor neprielnici $genetici sau de mediu& asupra reproducerii este foarte variat. Eecurile reproducerii se pot evidenia prin sterilitate, avort spontan0, nscui mori, nateri premature sau moarte neonatal precoce hapro#imativ +;K din decesele din primul an de via snt n legtur cu malformaii&. Se poate astfel spune c malformaiile congenitale realizeaz sau contribuie la toate formele ^insuficienei_ procesului reproducerii. *n acest mod. incidena real a malformaiilor va fi estimat n adiie i cu avorturile i cu nscuii mori. E#ist, n plus, posibilitatea ca mult timp, sau pe tot parcursul vieii, malformaii organice minore sau defecte bioc%imice fr consecine evidente s scape observaiei medicale, s nu poat fi depistate dect necropsie sau s rmn total necunoscute. $auze i mecanisme# Se vorbete obinuit de . categorii ma'ore de cauze. 3rei snt reprezentate de mutaiile genice, aberaiile cromozomice i factorii nocivi de mediu intrauterin. 7ea de a patra categorie de malformaii rezult din asocierea mai multor factori genetici i de mediu dintre care este posibil ca numai unul s poat fi detectat. Se apreciaz c 05K din malformaiile congenitale snt consecina unor mutaii genice i se motenesc n ^conformitate_ cu legile mendeliene. 3eoretic, aceste malformaii au la baz un defect bioc%imic i puine dintre erorile metabolice ereditare incluse n aceast categorie se e#prim prin malformaii structurale $morfologice, organice& 0. E#ist ns i malformaii congenitale cu modele caracteristice de transmitere mendelian n care nu a putut fi identificat nici un defect bioc%imic +. *n malformaiile prin mutaii genice poate fi fcut o prezicere relativ precis asupra probabilitii recurenei la descendenii direci ai celui afectat sau la alte rude ale sale. Este posibil ca 0K din malformaiile congenitale evideniabile la natere i mai mult de +5K din avorturile spontane precoce s fie produse de aberaii cromozomice# genii teratogeni specifici, de mediu produc malformaii congenitale ntr!un numr relativ mic de cazuri $embriopatii i fetopatii de cauz cunoscut&. "a'oritatea malformaiilor congenitale provin din aciunea combinat a factorilor genetici i de mediu!# cestea nu au un model mendelian tipic de transmitere ereditar, anomaliile cromozomice snt de obicei absente sau neidentificabile iar factorii nocivi de mediu prenatal rmn, de asemenea, de cele mai multe ori neidentificai. ceste boli snt ns de multe ori familiale. (robabilitatea recurenei poate fi estimat numai empiric prin analiza altor edigree-uri afectate. ncadrarea malformaiilor congenitale n sindroame are valoare de studiu, nomenclatur i nregistrare. ceste ncadrri ^de asocieri de defecte_ mai frecvent ntlnite este util pentru diagnostic i prognostic dar nu se va omite c n cadrul aceluiai sindrom asocierile pot varia n cazuri sau la indivizi diferii. (e de alt parte, diferite simptome componente ale unui sindrom pot fi disociate.la mai muli membri ai aceleiai familii care sufer de acelai sindrom. Se citeaz astfel c n timp ce un copil are sindromul -aurence!"oon!Aiedl cu toate componentele sale, un alt membru al familiei poate avea numai retard mintal i obezitate i un altul retard mintal i polidactille. ?n simptom, parte component a unui sindrom $orbirea de noapte din sindromul -aurence! "oon!Aiedl;&, poate aprea ca boal ereditar izolat $retinita pigmentar, boal degenerativ ereditar a retinei&, dar poate surveni de asemenea i ca manifestare clinic a unei carene dobndite $avitaminoza &.
12

Sindroamele dominate de retard mintal $sindromul Dodn, de e#emplu& snt greu de diagnosticat la natere dar semnele cu care se asociaz obinuit $oblicitatea fantelor palpebrale, epicantusul, plic unic palmar i alte particulariti morfologice, n deosebi ale faciesului& permit un diagnostic precoce, cu implicaii n evaluarea prognozei cazului. E#ist multe asocieri de defecte congenitale care nu au fost descrise i definite ca sindroame, dei numrul unor astfel de descrieri crete vertiginos ntr!un timp foarte scurt. Se cunoate faptul c boala congenital de inim poate e#ista ca o entitate izolat dar un copil cu o astfel de boal prezint mai frecvent dect media din populaia de copii malformaii renale asociate, [%idroeefalie, encefalocel, despic tura palatului, polidactilie sau atrezie anal. -a copiii cu retard mintal, asocierea unor malformaii vizibile $frecvent, ale sc%eletului& este cunoscut. ceste ^stigmate de degenerare_ $termen ^ru ales_& permit stabilirea cu probabilitate a originii prenatale. (rincipiul multiplicitii malformaiilor trebuie avut n vedere n cazul n care originea congenital este incert i tulburarea trebuie difereniat de o boal similar, clinic, ns dobndit postnatal0. socierea cu una sau miai multe alte malformaii fac mai verosimil originea prenatal a unei anomalii considerate izolat. Sindroamele malforrnative pot aprea sporadic dar de multe ori ele se repet ntr!o fratrie. $onsecinele malformaiilor congenitale# "uli embrioni anormali mor precoce i snt avortai spontan. E#ist ns numeroase anomalii structurale compatibile cu viaa intrauterin. =n perioada perinatal $scurt timp nainte sau dup natere&, ftul sau nou!nscutul sufer profunde ^a'ustri_ fiziologice legate de e#igenele condiiilor de via e#trauterin. ?nii fei sau nou!nscui cu anomalii compatibile cu viaa intrauterin nu pot face fa efortului de adaptare, nu pot ^lua cu asalt_ noile condiii de via i mor la o vrst foarte timpurie. pro#imativ +5K din cauzele de moarte fetala din al ,!lea trimestru de gestaie i 0;K din cauzele de mortalitate neonatal recoce snt malformaii congenitale ma>ore# (e de alt parte, cele mai multe cazuri de decese din primul an de via survin n perioada de nou!nscut $5B+C zile&+ i multe dintre acestea snt determinate de malformaii congenitale. S!ar putea astfel spune c mortalitatea neonatal este n parte i din unele puncte de vedere ^o continuare a unui proces de selecie natural_ care ncepe din viaa intrauterin i tinde s elimine produsele de concepie incompatibile cu o via ec%ilibrat. : a doua consecin a malformaiilor congenitale este producerea unor disabiliti ermanente ale unor copii $indivizi& %andicapai fizic sauH i intelectual. ?nele malformaii ca displazia lu#ant a oldului, spina bifida i alte displazii sc%eletice sau neurologice creeaz uneori infirmiti fizice. ltele, nsoite de retard mintal iHsau motor, creeaz probleme grele de recuperare. : a treia consecin posibil este rolul favorizant n roducerea altor boli# Defecte cardiace, digestive, renale i altele pot trece muli ani neobservate pentru c organele afectate au posibilitatea s funcioneze satisfac ctor pe o oarecare perioad de timp. 7nd aceste organe snt supuse ns unor solicitri crescute, ^punctele de rezisten minor_ cedeaz i aciunea minor a unor infecii, to#ine i traumatisme care poate fi tolerat de un organ normal se soldeaz cu consecine severe i stri de boal redutabil. *n acest mod, malformaiile congenitale devin factori predispozani n apariia unor boli comune. Aolile rezultate din astfel de asocieri trebuie bine cunoscute, e#istnd riscul de a aborda terapeutic numai boala supraadugat i a ignora starea fundamental $malformativ&0. lturi de anomalii uor demonstrabile $evidente clinic& e#ist boli prenatale n care alterarea implic numai structura 4istologic# 8olul acestor aberaii de structur %istologic n geneza tumorilor este cunoscut. E#ist tulburri neurologice sau endocrine care pot fi atribuite unor defecte %istologice congenitale. : tulburare 4ematologic, sferocitoza este consecina unei anomalii de membran celular eritrocitar iar alte forme de anemie $de e#emplu, anemia aplastic 9anconi& au la baz anomalii cromozomice structurale i se asociaz cu malformaii congenitale ale sc%eletului, tractului genital i inimii.

*ACTORII DE MEDIU INTERN =INTRAUTERIN> I E:TERN

45

(rotecia natural a embrionului i ftului n uter este eficient dar nu este complet n toate circumstanele, fiind posibil ca factori biotici $infecioi&, c4imici, fizici $mecanici, actiniei& sau nutriionali s ^aduc in'urii_ produsului de concepie i s!i tulbure dezvoltarea. ceti factori $ageni& se numesc tetratogeni# E#ist n viaa prenatal $intrauterin& o erioad embrionar de apro#imativ 0+ sptniSni $primul trimestru& i o erioad fetal dup a 0+!a sptmLn, pLn la natere0. Dac no#a este sever, antreneaz. moartea prenatal $avort sau ft mort&. =n'urii mai uoare se pot solda fie cu anomalii $respectiv leziuni& compatibile cu viaa, fie cu anomalii care dei se dovedesc compatibile cu viaa intrauterin l fac pe individ inapt de a face fa cu succes noilor ^e#igene_ ale vieii postnatale +. =nterferena factorilor de mediu $intrauterin i e#tern,& cu dezvoltarea embrionar pot conduce la oprirea dezvoltrii i la malformaii. Se poate astfel presupune c agenii teratogeni responsabili de producerea malformaiilor acioneaz n primele +B, luni de gesitaie. n perioada feitial in'uriile duc ia modificri $respectiv, leziuni& mai puin evidente, asemntoare cu bolile induse postnatal aa nct individul se poate nate cu boala vindecat dar cu sec%ele. "omentul acionrii no#elor este foarte important, aceiai ageni putnd produce leziuni n perioadele de difereniere rapid n care organismul este foarte sensibil i.putnd rmne inofensivi n alte stadii. Deoarece diferenierea bioc%imic precede diferenierea morfologic, mioimerutul producerii umor boli moleculare precede de asemenea momentul producerii bolilor n care apar modificri $anomalii& vizibile. ,actorii biotici $^in'uriile_ infecioase&. Dac o infecie matern survine recoce n cursul gestaiei poate duce la avort sau la malformaii congenitale. 8ubeola mamei survenit n primele +B, luni de sarcin se poate solda cu naterea unor copii cu defecte multiple i variate. Aoala cu incluzii citomegalice i to#oplamoza adesea inaparente la mam& pot leza intens i e#tensiv produsul de concepie, fiind responsabile de microcefalie, %idrocefalie i boal generalizat. n stadii mai tardive ale vieii prenatale infeciile mamei pot produce boli care se aseamn mai mult sau mai puin cu boli postnatale determinate de aceiai ageni infecioi. 7ea mai comun este infecia luetic netratat. u fost raportate cazuri ocazionale n care bacilul Ooc% i, respectiv, bacilul tific au produs la ft infecii transmise transplacentar. De asemenea, au fost observate rare cazuri de ru'eol sau de scarlatin fetal precum i de variol survenit Sa fei mai miari de , luni.. ,actorii c"imici# 6umerotase substane c%imice i medicamente au fost incriminate n producerea unor efecte teratogene $capabile s distrug embrionul sau s determine malformaii& ;. %4inina administrat mamei n cursul sarcinii poate produce surditate congenital la copil, unii antimetabolii $galactoflavina sau afla!metil!acid folic& au produs malformaii la roztoare; amino terina $un antagonist al acidului folic: .!amino!acid folic& folosit ca abortiv, acioneaz teratogen Me$icame"te cu e(ecte " ci&e asupra pr $usului $e c "cep+ie =. @fecte sigure B minopterin: avort, malformaii. B7%inin, cloroc%in: avort, surditate, trombocitopenie. B7lorotiazid: trombocitopenie. B Dicumarol: %emoragii fetale, moarte. B=nsulina $oc&: moarte. B=od radioactiv $=0,0&: distrugerea tiroidei fetale. B=odur de potasiu: gu. B"epivacaine: bradicardie, moarte. B"etiltestosteron, 04!alfa!etinil!nortestosteron $6orlutin&, 04!alfa!etinil!testosteron: masculinizarea ftului femei. B"etimazol: gu. B(ropilt%iouracil: gu. B3%alidomida: focomelie, alte malformaii. B3etraciclin: pigmentarea dinilor, %ipoplazia smalului. ==. @fecte robabile B cid lisergic dietil!amid $sau impuritile preparatelor comerciale&: alterri ale cromozomilor. B drenocorticoizi: de%iscen palatin.
40

B7lorambucil: agenezii renale. B(rogesteron: masculinizarea ftului femel. BStilbestrol: masculinizarea ftului femei. B3etraciclin: ntrzierea creterii sc%eletului. B3utun: distrofie prenatal $greutate mai mic dect vrsta sarcinii&. ===. @fecte dubioase B cid lisergic dietilamid: defecte ale sc%eletului. BAusulfan $"@leran&: opaciti corneene, palatosc%izis, %ipoplazia ovarelor, tiroidei i a paratiroidelor. B9enmetrazin $(reludin&: anomalii ale diafragmului. B"eclizin: malformaii congenitale. B3etraciclin: cataract, malformaii ale membrelor. B3olbutamid: malformaii congenitale. B>itamina D: stenoz aortic supravulvar. asupra embrionului uman; t4alidomida sau glutarimid 2%onterganB, %ipnotic i antiemetic poate induce malformaii severe embrionului uman dac este administrat mamei n primele sptmni de sarcin $a ,;!a pn la a ;5!a zi de la ultima menstruaie&; dicumarolul poate produce sngerare; rogesteronicele, estrogenii i androgenii B masculinizarea ftului feminin; derivatele de tiouracil, iodul i iodidele B gu; com uii organici de mercur B leziuni cerebrale prenatale $boala "inamata& etc. =ncidena apariiei malformaiilor este mai mare dac administrarea se face n primele sptmni ale gestaiei. melia, focomelia, ac%eiria i alte defecte ale membrelor; %emangioamele congenitale, malformaiile auriculaire i oculare, malformaiile i atreziile tractului digestiv pot fi consecina aciunii unor medicamente sau altor substane c%imice asupra embrionului uman. Deoarece multe efecte ale unor medicamente de uz curent nu snt cunoscute cu e#actitate este de dorit ca, n cursul gestaiei, femeia s nu rimeasc dect medicamentele strict indis ensabile entru meninerea sntii iEsau vindecrii sale# ,actorii fizici# =n'uriile mecanice pot duce la moartea ftului dar presiunile e#terne, intraabdorainale sau uterine nu pot fi luate cu uurin n consideraie ca factori etiologici n producerea malformaiilor. Aridele amniotice snt adesea asociate cu malformaii $boala amniotic& dar lipsesc suficiente dovezi c ele reprezint cauza $sau singura cauz& a acestora. u fost considerate, de asemenea, cauze de malformaii: rupturi ale amniosului, presiunea e#ercitat de un geamn asupra celuilalt, malpoziia intrauterin a ftului0, sarcina ectopic $mai curnd prin nutriie deficitar&. 9actorii actiniei $radiul, razele E i c%iar razele ultraviolete& pot perturba dezvoltarea embrionar normal i produce malformaii, fiind atribuite unor astfel de no#e cazuri de retard mintal, microcefalie, mieroftalmie i deformri ale e#tremitilor. %ulburrile nutriionale pot e#ercita efecte nocive asupra embrionului. cestea deriv, de obicei, din implantarea vicioas a oului $inclusiv sarcina ectopic& dar deficienele nutriionale + i de aport de o#igen pot fi de asemenea responsabile de dezvoltarea anormal a embrionului. (li factori# E#ist posibilitatea ca i ali factori s influeneze negativ dezvoltarea embrionului i ftului: factorii endocrini, diabetul mamei tratat ou insulina,, vrsta patern naintat., vrsta matern naintat;.

4+