Hepatita cronic (HC) este un sindrom clinico-patologic cu etiologie diferit, caracterizat
prin inflamaie cronic, necroz hepato-celular i adesea fibroz, care evolueaz fr ameliorare cel puin 6 luni. Diagnosticul de HC este histologic din biopsie hepatic. Clasificarea HC: - hepatita autoimun - hepatita cronic !iral " - hepatita cronic !iral "#$ - hepatita cronic !iral C - hepatita cronic me%icamentoas - hepatita cripto&enetic (i%iopatic) - 'oala (ilson (afec)iune ere%itar care cau*ea* acumularea e+cesi! %e cupru ,n or&anism- implicit ,n ficat) - %eficitul %e . / 0antitripsin (antiprotea* sinteti*at %e ficat 'oala se caracteri*ea* prin apari)ia emfi*emului pulmonar 1i a ciro*ei hepatice la !2rste tinere)3 otive care ne determin s investigm pacientul pentru HC! - lipsa de recuperare clinic i"sau biochimic la 6 luni de la un apisod acut viral# - astenie fizic de grade variabile $uoar % debilitant&# - depistare de teste pozitive pentru virusul ' sau C (n urma unor donri de s)nge# - hepatomegalie sau splenomegalie# - teste funcionale hepatice alterate $*+,, *-,, bilirubina, fosfataza alcalin, .- glutamiltranspeptidaza&# - icter# - transfuzii (n antecedente. HEPATITA CRONIC 4IRA5 " $efini)ie Hepatita cronic viral ' $H/'& este un sindrom clinico-patologic produs de virusul hepatitic B (VHB), caracterizat prin inflamaie cronic, necroz hepato-celular i, adesea, fibroz, care evolueaz fr ameliorare cel puin 6 luni. Epi%emiolo&ie 0nfecia, cu prevalen masculin, poate afecta orice v)rst, dar (n zonele de mic"medie endemie, la copil, este sporadic, (n timp ce (n zonele hiperendemice este alarmant i cu implicaii severe $dezvoltare mai frecvent a cirozei i a cancerului hepatocelular la v)rsta adultului t)nr&. 1 Sursa de infecie este reprezentat de snge sau produse biologice $saliv, sperm& de la pacient care are replicare viral prezent. 2)ngele este (nalt infectiv. Derivatele de s)nge $mas trombocitar, factorul antihemofilic /000, concentratul de factor 03, crioprecipitatul, fibrinogenul, trombina&, mai ales dac sunt obinute de la donatori pltii sau din grupe populaionale cu risc, pot fi infective. odul de transmitere uzual este parenteral sau inaparent parenteral. Transmiterea parenteral. 2)ngele sau derivatele de s)nge infectate transmit infecia la fel ca i utilizarea unui ac nesterilizat ori infectat sau contactul cu s)nge infectiv la nivelul unei laceraii discrete cutanate sau mucosale, permite infectarea. Transmiterea sexual posibil prin contactul spermei infective cu minore laceraii anale " peniene " vaginale este demonstrat de numrul mare de homose4uali sau heterose4uali infectai /H'. Transmiterea non-sexual intrafamilial sau n colectivitile de copii, apare (n familiile cu copii de v)rst mic sau la copii instituionalizai, infectai /H', cu deprinderi igienice insuficient fi4ate, unde este posibil ca prin contactul secreiilor infective cu mici leziuni cutanate, infecia s se rsp)ndeasc (n antura5 $familie sau colectivitate&. Transmiterea perinatal este important mai ales (n ariile hiperendemice. 6ou-nscuii din mame infectate /H', 7gH'e8, la natere au risc de 199: de a rm)ne infectai cronic, pe c)nd cei ai mamelor anti-H'e8 au risc doar de ;9:. Masa receptiv pentru infecia /H' este foarte larg dar se evideniaz grupe populaionale cu risc pentru (mbolnvire! - recipieni de s)nge# - hemofilici# - to4icomani# - homose4uali# - recipieni de transplant# - pacieni oncologici# - pacieni hemodializai# - personal medical i paramedical# - persoane instituionalizate# - nou-nscui ai mamelor infectate /H'# - cltori (n regiunile hiperendemice# - emigrani din regiunile hiperendemice# ; - contaci familiali ai purttorilor de 7gH's. Etiolo&ie Virusul hepatitic B slbatic /irusul hepatitic ' $/H'&, aparin)nd familiei Hepadnaviridae, superfamilia <eversviridae, este constituit dintr-un (nveli reprezentat de proteinele H's i o nucleocapsid conin)nd genomul viral $7D6 dublu-catenar&, proteinele capsidare $H'c i Hbe& i 7D6- polimeraz $7D6-- sau revers-transcriptaz $<,&&. enomul viral este un !"# dublu catenar, circular, deschis, de apro4imativ = ;99 nucleotide. $roteina %, component principal a (nveliului i inta primar a rspunsului imun neutralizant, adpostete un cluster epitopic, comun tuturor subtipurilor de 7gH's. <eplicarea /H' este prevalent hepatic, dar prezent i (n splin, rinichi, pancreas i mduva ososas. Virusurile B mutante /ariantele genomice /H' sunt capabile s produc infecie transmisibil cu pattern serologic atipic. 7pariia variantei !gHBe& este un fenomen foarte frecvent (n ciclul viral, aceast variant prezent)nd o mutaie punctiform care duce la imposibilitatea producerii !gHBe' 7ceast variant genomic se asociaz cu boal hepatic activ, niveluri 7>, $alanin amino- transferaza& crescute, prezena (n ficat a 7gH'c i niveluri ridicate ale 7D6 /H' (n s)nge sau ficat. -acienii cu acest tip de infecie sunt mai puin responsivi la terapia cu ?-0@6 $alfa- interferon&, au risc mai mare de a dezvolta carcinom hepato-celular i o mortalitate crescut fa de cei infectai cu /H' slbatic. utantele de (nveli $7gH's& apar sub presiunea imunologic generat de acte medicale $vaccinare anti-hepatitic ', imunoprofila4ia reinfeciei grefonului cu imunoglobuline anti- H's&. Imunopato&enie 2e apreciaz c infeciile /H' acute asimptomatice i ;-19: din cele simptomatice, devin persistente i c acest proces este dependent de continuarea replicrii virusului pe fondul statusului imun al pacientului. Deoarece /H' nu s-a dovedit a fi citopatic, este de (neles c liza imun a hepatocitelor infectate este dependent strict de rspunsul imun al gazdei. = (aza replicativ a infeciei VHB este caracterizat de imunotoleran la virus. ,olerana imun este dependent de natura, concentraia, calea de ptrundere a virusului, persistena 7g, specificitatea determinanilor 7g i gradul de imunocompeten al organismului. 'aza celular a induciei toleranei imune este reprezentat de limfocitele ) i " sau limfocitele B. *nducia imunotoleranei la VHB s-a considerat a fi datorat! - concentraiilor mari de 7gH's sau de anti-H'c# - distrucia clonelor de limfocite ' prezentatoare a 7gH's limfocitelor ,c restricionate de clasa 0 a CH $comple4 ma5or de histocompatibilitate&# - infeciei /H' a limfocitelor sau macrofagelor# - proteinelor capsidare /H' care inhib sinteza de A-0@6 $beta-interferon&, potent agent al etalrii CH pe membrana hepatocitar. Bn primul stadiu al fazei replicative, infecia evolueaz cu marCeri de infeciozitate i replicare viral intens, dar cu 7, normale, relev)nd absena necroinflamaiei sau hepatitei. Bn al doilea stadiu al aceleiai faze $seroconversia ,,eD& se dezvolt rspunsul imun, conduc)nd la stimularea citoCinelor, liz celular direct i proces inflamator. >iza celular presupune recunoaterea intei de ctre celulele imune efectorii. -eptidele virale, mai ales 7gH'c, sunt procesate (n hepatocite i etalate pe membrana hepatocitar (n con5uncie cu 7g clasei 0 CH. (aza integrativ a infeciei cronice VHB (ncepe odat cu scderea sau (nlturarea hepatocitelor infectate viral. Bn acest stadiu, 7gH'e devine nedecelabil i se noteaz apariia anti-Hbe. 7D6 /H' scade drastic, dei se mai menin niveluri reduse evideniabile prin -C< $polEmerase chain reaction % reacie de polimerizare (n lan&. 6ivelul aminotransferazelor se normalizeaz. >eziunile necroinflamatorii involueaz sau se remit. -acienii rm)n 7gH's8 datorit integrrii genei 2 (n genomul hepatocitului gazd. Ta'lou clinic De obicei, pacienii cu HC recunosc rar formele simptomatice, mai ales icterice de boal acut. Bn stadiul cronic, pacienii cu forme necomplicate de boal sunt (n general asimptomatici. Dac simptomele sunt prezente, ele sunt nespecifice i bl)nde. !stenia fizic intermitent, agravat de e4erciiu, rareori debilitant, afecteaz mai ales viaa social a pacientului, nu pe cea profesional. (ebra, mialgiile, artralgiile, atrag atenia asupra posibilei asocieri a poliarteritei nodoase. F reaa, inapetena, scderea ponderal, disconfortul abdominal, emisia de urini hipercrome, icterul, apar rar i (n legtur, mai ales cu boala avansat. Bn stadiul cirotic, pacienii prezint scdere ponderal, icter, ascit, edeme. La examenul fiic (n boala recent nu se gsesc modificri, sau este prezent doar hepatomegalia izolat. Bn boala sever i veche se (nt)lnesc icterul $cu caracter fluctuant&, angioamele stelate $rar&, hepatosplenomegalia i sindromul de hipertensiune portal franc. -acienii cu fenomene artritice, urticarii, rash-uri, vasculite, neuropatie periferic, hipertensiune arterial, care asociaz semne de boal hepatic, aparin grupului cu poliarterit nodoas la care manifestrile clinice sunt secundare depunerii de comple4e imune $7gH's8 anti-H's& asociate complementului i imunoglobulinelor. Hipertensiunea arterial i mai ales, edemele, pot atrage atenia (n absena tabloului de ciroz asupra asocierii nefropatiei virale de tip glomerulonefrit i chiar sindrom nefrotic prezente, de regul, la pacienii cu niveluri (nalte de replicare viral, mai ales copii. E+plorri paraclinice Testele funcionale hepatice >a pacienii cu hepatit ' se constat urmtoarele modificri ale ,@H! - creterea nivelului 7, $aminotransferazelor % 7>, i 72,&# - valori normale sau uor crescute ale @7 $fosfataza alcalin&, **, $gama glutamil transpeptidaza&, >DH $lactic dehidrogenaza&# - nivelul 7, variaz p)n la de G-H ori valoarea normal, raportul 72,"7>, fiind de regul 9,G-9,H# - bilirubina seric, serinemia i ,- $timpul de protrombin& sunt, de regul, normale c)t timp boala nu este sever# - imunoglobulinele au valori uor crescute. -e msur ce boala progreseaz la ciroz, nivelul 7,, (n particular al 72,, crete ca i raportul 72,"7>,. 2e remarc creteri ale nivelului enzimelor de colestaz, apariia hiposerinemiei i prelungirea ,- ca urmare a agravrii insuficienei hepatice, precum i creteri ale 0g7 i pozitivitatea testelor pentru 727 $anticorpi anti-fibr muscular neted& i @<. -rognosticul defavorabil este asociat cu valori mari ale bilirubinemiei, hiposerinemie i prelungirea ,-. G Biopsia hepatic arca histologic a infeciei cronice /H' este prezena hepatocitelor ,,+n sticl mat, (,,ground-glass,)' 6umrul celulelor ,,ground-glassD este invers proporional cu gradul activitii inflamatorii. !ia"nosticul serolo"ic al infeciei V#B Diagnosticul serologic al infeciei /H' impune! 1& Decelarea marCer-ilor de infecie /H' $7gH's, anti-H'c&# ;& -recizarea fazei infeciei /H' $anti-H'c 0g&# =& 0dentificarea potenialului infectiv i activitii virale $7D6 /H' i"sau 7D6--, 7gH'e i anti-Hbe&. $ia&nostic Confirmarea vine din coroborarea datelor de e4amen fizic $nu foarte bogate&, cu datele oferite de testele funcionale hepatice, biopsia hepatic, dar, mai ales, din testele virale directe sau indirecte. $ia&nosticul %iferen)ial Diagnosticul diferenial cel mai apropiat, se face dup certificarea unei hepatite cronice virale de tip ', doar cu hepatitele virale mi4te $'8D sau '8C& la care tabloul clinic mai bogat, alterrile mai evidente ale testelor funcionale hepatice i histologia mai sever, se coreleaz cu pozitivitatea marCer-ilor virali ai infeciilor asociate $anti-HD total i 0g8, respectiv anti-/HC8&. Tratament Msuri terapeutice cu caracter "eneral surile terapeutice cu caracter general vizeaz restricia activitii fizice la pacienii cu forme severe de boal. 6u se vor face restricii alimentare dec)t (n cazul i pentru afeciuni morbide asociate. Consumul de etanol va fi descura5at. -acienii vor fi instruii asupra modalitilor de transmitere a infeciei virale (n antura5, iar familiile vor fi sftuite s se testeze i s recurg la vaccinare antihepatit '. Vaccinarea antihepatit B se practic utiliz)nd trei doze vaccinale la imunocompeteni i patru doze la imunocompromii. >a imunocompeteni se administreaz doza a 00-a la o lun de la prima, iar a 000-a la 6 luni, iar la imunocompromii primele trei doze vaccinale se spaiaz la interval de o lun, iar a 0/-a la un an de la administrarea primei doze. 2unt necesare rapeluri la intervale de G ani. /accinarea se practic i la personalul medical care nu este imunizat natural (n caz de (nepare accidental, dup testare serologic, (ntr-un 6 interval de timp mai mic de ; zile de la incident. 2chema vaccinal este aceeai. Tratamentul etiopato"enic ,ratamentul etiopatogenic este cel antiviral, av)nd ca scop clearance-ul viral, reducerea aminotransferazelor i a inflamaiei hepatice, scderea infectivitii, prevenirea progresiei la ciroz i carcinom hepato-celular i ameliorarea supravieuirii. edicaia antiviral uzual este reprezentat de interferoni i analogi nucleozidici. $nterferonii 0nterferonii $0@6& reprezint un grup de glicoproteine produse de celulele nucleate stimulate viral, sau prin inductori ce aparin clasei citoCinelor. 0nterferonii manifest proprieti antivirale, imunoreglatorii i antiproliferative. I4ist trei tipuri de interferon notate cu ?-0@6, A-0@6 i .-0@6! %nalo"ii nucleoidici 7nalogii nucleozidici sunt compui chimici asemntori celor care iau parte (n mod natural la biosinteza acizilor nucleici $76& i"sau proteinelor. Ii se substituie compuilor naturali, fie (n structura acestora, fie (n cea a substraturilor unor enzime implicate (n aceste biosinteze. /irusul nu (i mai poate (ndeplini funciile deoarece analogul modific informaia genetic sau structurile secundar i teriar ale 76. Dintre analogii nucleozidici purinici amintim pe cei de adenozin $/idarabina i 7deninarabinozida GJ-monofosfat& sau guanozin $7cEclovir, *anciclovir, @amciclovir&, iar dintre cei pirimidinici $>amivudina&. &recauii pe perioada de tratament contracepie riguroas pe perioada tratamentului i 6 luni postterapeutic# renunarea la consumul de alcool pe perioada tratamentului i supravegherii. --*(# rmne drogul de elecie pentru tratamentul iniial al oricrei forme etiologice de hepatit cronic viral' >a prima tentativ terapeutic este recomandabil utilizarea monoterapiei cu ?-0@6 dup urmtoarele scheme terapeutice (n uz! - (n HC tip ' cu /H's se administreaz ?- 0@6 recombinat $<oferon 7"0ntron 7& sau limfoblastoid $Kelferon& timp de 6 luni# - (n HC tip ' cu /H'm se administreaz aceleai preparate timp de 1 an. L E!olu)ie3 Complica)ii3 Pro&nostic Hepatita cronic viral ' este o bun perioad de timp foarte bine tolerat, pacientul infectat cronic aflat (n perioada de replicare viral fiind imunotolerant, fr acuze, cu sau fr modificri la e4amenul fizic, cu minore alterri ale nivelului 7, i cu leziuni histologice minore sau absente. Bn perioada de imunoeliminare viral, (n momentul seroconversiei ,,eD pacientul se comport ca (ntr-un episod acut viral autentic, fiind simptomatic, cu niveluri 7, mult crescute i agravri ale histologiei hepatice. &ro"resia la ciro 2urvine (ntr-un interval de G-;9 de ani. Cei cu infecie contractat la v)rst adult dezvolt ciroz (n proporie de 1G-;9:, iar cei cu infecie perinatal (n proporie de F9:, de regul (nainte de F9 de ani. <iscul de dezvoltare a cancerului hepato-celular este de G,L: anual la ciroticii cu forme inactive, bl)nde, de boal. Ivoluia este dependent de v)rsta la care a survenit infecia, de statusul imun al pacientului, ca i de tulpina viral $slbatic "mutant& incriminat (n infecia cronic.
HEPATITA CRONIC 4IRA5 C $efini)ie Hepatita cronic viral C $H/C& este un sindrom clinico-patologic produs de virusul hepatitic . (VH.), caracterizat prin inflamaie cronic, necroz hepato-celular i, adesea, fibroz, care evolueaz fr ameliorare cel puin 6 luni. Epi%emiolo&ie %ursa de infecie este reprezentat de subiectul viremic (bolnav sau donator de snge&. ,ransmiterea infeciei se face pe cale percutan, transfuzional sau non-transfuzional, sau pe cale non-percutan, ocult. )ransmiterea percutan transfuzional /HC a fost considerat la (nceputul anilor MN9 responsabil de apro4imativ NG: din hepatitele postransfuzionale. 2creeningul corect al s)ngelui a condus la o scdere dramatic a hepatitei posttransfuzionale, dar riscul se menine (n ariile de (nalt prevalen, (n zonele (n care nu s-a renunat la donatorii pltii i (n cele (n care se lucreaz cu teste diagnostice neperformante. <iscul este crescut c)nd sunt necesare transfuzii masive $(n special concentratele factorilor de coagulare prezint un risc inerent de infecie&. H )ransmiterea percutan non-transfuzional 7ceasta este responsabil de infeciile aprute la to4icomani, hemodializai, personalul medical, pacieni cu intervenii chirurgicale (n antecedente, netransfuzai, ca i de infeciile nozocomiale semnalate (n serviciile oncologice sau (n centrele de plasmaferez. )ransmiterea non-percutan/ocult 7cest tip de transmitere pare a fi de tip se4ual i perinatal. Calea se4ual pare mai puin important dec)t se credea, dovad procenta5ul mic de infecii la homose4uali anti-H0/ urmrii prospectiv. 0nfecia la partenerii heterose4uali ai pacienilor este rar. ,ransmiterea perinatal se coreleaz cu titruri mari ale viremiei $19 6 -19 19 virioni"ml&. 0asa receptiv Iste foarte larg, identific)ndu-se (n ea grupe populaionale cu risc i anume! personalul medical i paramedical din instituiile publice i private, to1icomani, recipienii de snge sau organe $talasemici, hemofilici, operaii pe cord deschis, transplantaii renal&, hemodializaii, prostituaii, mai ales cei anti-H0/8. Etiolo&ie /irusul hepatitic C $/HC& este un 7<6-virus. 2e apreciaz c cel mai rspndit genotip de /HC, tipul 2b $clasificarea 2immonds& ar fi de fapt VH. ,,slbatic,' Ta'lou clinic 0nfecia persistent /HC survine la G9-H9: din pacieni cu hepatit acut de tip C netratat. 3pisodul acut viral este, de regul, asimptomatic. Bn stadiul cronic se pot obine informaii despre momentul infectant printr-o anamnez ,,agresivD. Bn acest stadiu, o mare parte din pacieni sunt asimptomatici, adresarea la medic fiind determinat de depistarea unor modificri la e4amenul fizic sau mai ales, a unei curbe fluctuante a 7,, ori decelarea unor teste virale opozitive. -acienii simptomatici prezint astenie fizic i rar tulburri dispeptice, acestea din urm fiind date de afeciuni asociate. *cterul, manifestrile hemoragipare sau sindromul de hipertensiune portal franc, sunt prezente de regul c)nd boala a evoluat la ciroz. I4ist un grup de pacieni cu manifestri clinice apain)nd unor asocieri morbide la infecia /HC. Iste vorba de un procent redus de pacieni cu crioglobulinemie simptomatic, care prezint astenie, artralgii, purpur i mai rar neuropatie sau glomerulonefrit' N >a e4amenul fizic (n boala recent nu se gsesc modificri sau sunt prezente hepatomegalia $sub ==:& i splenomegalia $sub 1F:&. Bn stadiul de ciroz sunt prezente icterul, angioamele stelate, hepatomegalia i semnele clinice de hipertensiune portal' E+plorri paraclinice Testele funcionale hepatice 'T(#) >a pacienii cu hepatit cronic de tip C se constat modificri ale ,@H const)nd (n creteri ale nivelului 7,, caracteristic fiind patternul fluctuant (nt)lnit la H9-N9: dintre pacieni. **, este crescut la G9-N9: din pacieni. Bn boala recent sau relativ recent, bilirubinemia, timpul de protrombin $,-&, serinemia i .-globulinemia sunt normale. Ile sunt modificate semnificativ (n ciroza hepatic. Teste speciale 6u rareori la pacienii infectai cronic VH. se deceleaz asocierea crioglobulinemiei mi1te i a !!c $767 O anticorpi antinucleari# 727 O anticorpi anti-fibr muscular neted& mai ales la femei care asociaz i purpur trombocitopenic. 77c O autoanticorpi 7nti->P1 $anticorpii antimicrozomali hepatici i renali& cu titruri mici, se (nt)lnesc (ndeosebi la brbai v)rstnici. Bipsia hepatic Bipsia hepatic relev prezena foliculilor i agregatelor limfoide portale, asociate steatozei, prezena corpilor 0allor4 i apoptozei. !ia"nosticul serolo"ic $rin consens, la momentul actual, diagnosticul serologic al infeciei VH. comport demonstrarea pozitivitii anti-VH. 5i a !6# VH., eventual identificarea genotipului viral' ,estarea cantitativ a viremiei prin tehnici bD67 este utilizat pentru monitorizarea eficienei administrrii medicamentelor antivirale. /indecarea se poate aprecia doar (n momentul negativrii viremiei. $ia&nostic po*iti! Confirmarea diagnosticului de hepatit cronic viral C vine din coroborarea datelor oferite de istoricul medical, e4amenul fizic, ,@H, 'H i testele serologice virale. 6anifestri non0hepatice 1i asocieri mor'i%e 7u fost remarcate numeroase manifestri non-hepatice +n infecia persistent VH.. 2-au citat (n infecia persistent /HC! ulceraii corneene, uveit, fibroz pulmonar, purpur trombocitopenic idiopatic $-,0&, disfuncii tiroidiene, tiroidit autoimun, artrit 19 reumatoid. anifestrile e4trahepatice ale infeciei ar putea fi e4plicate printr-un mecanism imunologic, dei invazia i efectul citopatic viral nu pot fi e4cluse. Tratament 1. 0surile terapeutice cu caracter general vizeaz restricia activitii fizice (n cazul formelor severe de boal. 6u se vor face restricii alimentare, (n schimb, va fi descura5at consumul de alcool. ;.)ratamentul etiopatogenic utilizeaz antivirale, ?-0@6 i"sau analogi nucleozidici. )ratamentul cu --*(# se recomand pacienilor cu hepatit cronic viral C indiferent de v)rst i e4istena sau nu, a unui episod de hepatit viral acut simptomatic, dac este demonstrat activitatea biologic $7>, anormale&, probat serologic infecia $anti-/HC8 (n teste I07, generaia a =-a& i"sau viremia $7<6-/HC8& i stabilit histologic e4istena necroinflamaiei cel puin moderat"sever $scor Q F conform clasificrii 0shaC, 1NNG& i nivelul mediu al fibrozei $scor @ R ; conform aceleiai clasificri&. E!olu)ie3 Complica)ii3 Pro&nostic 0nfecia /HC are o evoluie lent progresiv la hepatit cronic 5i ciroz la G9-H9: din infectaii acut netratai, respectiv ;G-G9: din infectaii cronic. Carcinomul hepatocelular apare (n procenta5 mai mare dec)t (n cazul infeciei cronice /H'. @actorii care influeneaz rata de progresie de la hepatit la ciroz includ! - v)rsta la momentul infeciei# - modul de contagiune# - durata infeciei# - gradul leziunilor histologice la biopsia iniial# - statusul imun al pacientului# - genotipul viral. %e apreciaz c intervalul mediu de timp de la momentul infeciei la diagnosticarea hepatitei cronice, cirozei 5i cancerului hepatocelular ar fi de 27, 87, respectiv 97 de ani' 11