15.

Bazele teoretice ale chimioterapiei cancerului:

- Date generale
- Cinetica celulara
- Mecanismul de aciune al citostaticelor
- Rezistena la citostatice
- Ci de administrare a citostaticelor
- Indicatiile i contraindicatiile chimioterapiei
- Incidentele si complicaiile chimioterapiei
- Tratamentul efectelor secundare ale citostaticelor
- Clasificarea citostaticelor
- Evaluarea rspunsului la chimioterapie
- Principii generale privind cercetarea si caracterizarea de noi
medicamente antineoplazice



Bazele teoretice ale chimioterapiei cancerului
Date generale
Chimioterapia reprezint tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazeaz
pe utilizarea unor substane care interfer metabolismul celular determinnd moartea celulei.
Termenul de chimioterapie a fost introdus de ctre Paul Erlich la nceptul secolului XX,
care observ c anumite coloraii histologice se concentrau selectiv n microrganisme,
proprietate ce ar putea fi utilizat terapeutic ca toxice pentru bacterii. Iniial, chimioterapia a
fost tratamentul de elecie al metastazelor.
Prima clas de chimioterapice, agenii alkilani s-a nscut din observaia c gazul toxic de
lupt azot iprerit utilizat ca arm de lupt n primul rzboi mondial dermin modificri ale
esutului limfoid i scderea globulelor albe ca i alte efecte. n 1942 Goodman i Gilmandar,
studiind la Universitatea Yale, au intodus nitrogen mutarul un derivat de azot iperit n
tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene. Rspunsul spectaculos al limfoamelor
avansate la tratamentul cu nitrogen mutar i dezvoltarea antifolailor de ctre Sidney Faber
n tratamentul leucemiei la copil la miljocul anilor 1940 au deschis era chimioterapei
moderne.
Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice, ageni hormonali,
terapiile biologice cu ageni moleculari intii, imunoterapie ce pot afecta supravieuirea
celulelor canceroase din ntregul organism.
Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este de a preveni ca celulele
canceroase s se multiplice, s invadeze, s metastazeze i n final s ucid gazda.
Chimioterapia cancerului se bazeaz pe principiul toxicitii selective, n care o substan anti-
tumoral ucide selectiv celulele tumorale, fr a afecta celulele normale. Majoritatea
citostaticelor i exercit efectele asupra proliferrii celulare i creterii tumorale. Deoarece
multiplicarea celular este o caracteristic a majoritii celulelor normale i canceroase,
citostaticele i exercit efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de diviziune,
inclusiv mduva osoas, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristc esenial
este a chmioterapiei clasice este absena unei specificiti absolute asupra celulei canceroase
(1).

Cinetica celular - Principiile biologice ale chimioterapiei cancerului

Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att la celulele
normale ct i la cele maligne.
Agenii chimioterapici citotoxici acioneaz n special asupra celulelor aflate n fazele
ciclului celulelor (G1, S, G0 i M). Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datoreaz n
principal faptului c tumorile maligne tind s se divid mai rapid dect celulele esuturilor
normale i prezint o fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular.
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniial definite de Skipper i colab
care utiliznd celulele murine de leucemie L1210 ( o leucemie cu un procentaj crescut de
celule care sintetizeaz ADN). Inial, experimentele clasice au stabilit un set de de legi care
privesc chimioterapia anticanceroas numite legile lui Skipper :
Acest model, dei valoros presupune anumite postulate care rareori sunt valabile n cazul
tumorilor solide:
- toate celulele ntr-o populaie tumoral sunt n ciclul celular i sunt egal sensibile la
citostaticul citotoxic;
- accesibilitatea citostaticului i sensibilitatea sunt independente de localizarea celular la
nivelul gazdei i factorii locali ai gazdei, precum aportul sangvin i fibroza
micromediului;
- sensibilitatea celular nu se schimb n cursul chimioterapiei.
Aceste legi au contribuit la impunerea unor concepte importante ale chimioterapiei
citotoxice actuale:
1. Aciunea substanelor citostatice citotoxice este dependent de cinetica creterii
tumorle, fiind mai eficace n tumorile cu fracie de cretere crescut. Legea fundamental a
chimioterapei presupune existena unei corelaii inverse ntre volumul tumoral i curabilitatea
prin chimioterapie. Tumorile solide sunt caracterizate printr-o cretere de tip gompertzian
(aspectul grafic al curbei de cretere este sigmoid, unde faza iniial de cretere exponenial
corespunde tumorilor de dimensiuni mici) i nu logaritmic. Coeficientul de cretere variaz
cu volumul tumoral fiind maxim la un volum tumoral de 37% din valoarea maxim posibil
(situat n partea exponenial a curbei) cnd eficacitatea chimioterapei este mai mare.
Aceast situaie apare n fazele iniiale de dezvoltare a unei tumori, fazele subclinice, leziunile
reziduale dup chirurgie i micrometastaze, justificnd chimioterapia adjuvant i
neoadjuvant. Coeficientul de cretere diminu pe msur ce tumora crete n volum i
chimioterapia devine mai puin eficace. Fracia de celule distruse (log kill) va fi mai mare
pentru tumorile de mici dimensiuni dect pentru tumorile mari.

2. Citostaticele acioneaz printr-o cinetic de ordinul I (moarte celular logaritmic,
log-cell kill). Citostaticele acioneaz printr-o cinetic celular de ordinul I (moarte celular
logaritmic, log-cell kill). Aceasta presupune c o anumit doz de citostatice determin
distrugerea aceluiai procent de celule tumorale la fiecare administrare i nu a aceluiai
numr de celule. Procentul de celule ucise la o anumit doz de citostatic administrat este
constant, independent de creterea tumoral. Astfel, un citostatic care omoar 99% din
celulele tumorale, omoar aceast fracie de celule indiferent de mrimea tumoral.
Astfel, dac 99% din celule sunt distruse la fiecare ciclu de chimioterapie (ceea ce
nseamn uciderea unui numr cu logaritm 2-4), se poate aproxima cte celule tumorale sunt
n tumor (de exemplu 10
11
) i devine posibil a se calcula cte cure de chimioterapie sunt
necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale.

3. Fraciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul iniial de celule
i nu este niciodat de 100%. Un important corolar al creterii tumorale este dezvoltarea
rezistenei la drog rezultat a urmare a mutaiilor spontane care survine odat cu proliferarea
celular, independent de rezistena datorat heterogenicitii cineticii tumorale descris
anterioar. Dac o tumor de 1g ( mrimea minim diagnosticabil) conine 10
9
celule, i dac
10
-5
este rata de mutaie per gen, atunci o asemenea tumor conine 10
4
clone rezistente la
orice citostatic administrat ( ipoteza Goldie i Coldman).

4. O singur celul malign poate da natere prin diviziune unui numr de celule
tumorale letal pentru gazda tumorii (1,3).

Mecanismul de aciune al citostaticelor- Clasificarea citostaticelor


Agenii chimioterapici pot fi clasificai dup urmtoarele criterii:
- poprietile chimice sau mecanismul de aciune
- sursa ( ex. produse naturale)
- mecanismul de aciune.

Clasificarea principalelor n raport cu mecanismul de aciune

Agenii chimioterapici sunt obinuit mprii n mai multe clase, n funcie de mecanismul de
aciune i structura biochimic. Se descriu clasele de: alkilani, antimetabolii, antibiotice
antitumorale, inhibitorii de topoizomeraz i alcaloizi de origine vegetal.
I. Agenii alkilani sunt compui organici care acioneaz prin eliberarea de compui
electrofilici care se leag covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinnd
monoaduci sau puni ( crosslinks) ntre dou catene de ADN sau puncte ale unei catene
care blocheaz procesul de replicare ADN; reprezentanii agenilor alkilani includ:
mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan (derivai de nitrogen
mutar), bususlfan (alchil sulfonai), lomustin, carmustin, streptozocin, fotemustin
(nitrozuree), dacarbazina, temozolamid (triazene) i surile de platin (cisplatin, carboplatin,
oxaliplatin) prezint un mecanism de aciune similar cu agenii alkilani, acionnd i asupra
celulelor n G0. Alkilanii acioneaz n toate fazele ciclui celular
II. Antimetaboliii sunt analogi structurali ai metaboliilor implicai n sinteza ADN i ARN,
cu mecanism de aciune prin competiie cu metabolii normali pentru sediu catalitic sau
regulator al unor enzime-chie sau prin substituirea unui metabolit i ncorporare n ADN sau
ARN; aciunea acestora se exercit n faza de sintez ( S) a ciclului celular.
Reprezentanii includ: antifolai ( metotrexat, pemetrexed), analogi purinici ( 6-tioguanina, 6-
mercaptopurina, fludarabina), analogi adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi
pirimidinici ( 5-fluorouracil, capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree
substituit (hidroxiuree).

III. Derivaii naturali includ:
Antibioticele antitumorale i intercalante; antibioticele antitumorale sunt derivate din
microorganisme acioneaz prin: a) intercalarea ntre bazele ADN perechi,
mpiedicnd replicarea i/sau transcrierea ADN, b)formarea de radicali liberi de
oxigen, peroxidarea lipidelor membranare, i c) antitopoizomeraze ( enzime cu rol
meninerea configuraiei spaiale A ADN n cursul replicrii cu care realizeaz un
compex clivabil cu perturbarea replicrii i transcierii ADN).
Reprezentanii antibiotice: antracicline (doxorubicina, epirubicina, daunorubicina,
idarubicina) i neantracicline (actinomicina D, bleomicina, mitomicina C) i ali intercalani
(mitoxantron).

Antitopoizomerazele- reprezenntani: (i) antitopoizomerazele I ( camptotecine):
irinotecan (CPT11) i topotecan care acioneaz la nivelul unei singure catene de
ADN i
(ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine): etoposid ( VP16) i tenoposid (
VM26).
Agenii anti- microtubuluii fusului de diviziube (antimitotice) care acioneaz
asupra fusului de diviziune prin legarea e proteinele microtubulilor mpiedicnd
diviziunea celular ( aciune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentanii: (i)
alcaloizii de Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Vindesina) ce determin
polimerizarea tubulilor i (ii) taxanii ( paclitaxel i docetaxel) care determin
depolimerizarea microtubulilor.

IV. Enzime: L-asparaginaza, care degradeaz l-asparagina din snge mpiedicnd astfel
proliferarea limfoblatilor ( tabel 1).

Tabelul 1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie
____________________________________________________________________
1. Agenii alkilani
nitrogenmutarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
derivai de etile-amine: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
alkilsulfonai: Busulfan
triazenele: Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
derivaii de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin
srurile de platin: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

2. Antimetaboliii:
antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol
analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi
adenozinici: Cladribin, Pentostatin
analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridin,
Gemcitabin
uree substituit: hidroxiuree

3. Derivaii naturali (cu origine vegetal)

. A. Antibiotice antineoplazice:
antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicin,
Valrubicin, Mitoxantron
antibiotice neantraciclinice:
- antibiotice ce interfer cu transcripia: Dactinomicina (Actinomycin D)
-antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C
- antibiotice radiomimetice: Bleomicina
B. Ageni ce interacioneaz cu topoizomeraz:
inhibitorii de topoizomerz I: Camptotecine: Irinotecan, topotecan
inhibitorii de topoizomerz II: derivaii din epipodofilotoxin : Etoposid, Teniposid
antraciclinele (4,6)
C. Agenii cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune:
inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin, Vinzolidin
stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel
epotilonele ( - promoveaz polimerizarea tubulinei

4. Ageni anti-tumorali diveri: Hexametilmelamin, Hidroxiuree,
L-Asparaginaz, Mitotan (Op-DDP), Procarbazin

__________________________________________________________________________

Aciunea citostaticelor n raport cu ciclul celular

Agenii chimioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra celulelor aflate n ciclul
celular (nu n G0); dac celulele sunt n ciclul celular, activitatea acestora este mai crescut n
anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii,
totui aceast clasificare poate fi util pentru nelegerea activitii lor.
Citostaticele se pot clasifica i n funcie de activitatea lor relativ n ciclul celular, n ageni
ciclo-nespecifici (ciclo-independeni) i ciclo-dependeni (fazo-specifici sau fazo-nespecifici):
1. Fazo-nespecifici

Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice - acioneaz n toate fazele ciclului celular, inclusiv
G0 (cisplatin, antracicline); aceste citostatice ucid celulele care
nu sunt n diviziune ( ex. hormonii sexuali, antibioticele
antitumorale, cu ecepia bleomicinei).

Clasa II: Ciclo specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai dac celulele parcurg
fazele ciclului celular, acionnd ntr-o anumit faz a ciclului celular, i induc celulare n
orice punct al ciclului celular:
G1: L-Asparaginaza
S: antimetaboliii (Metotrexat, 5-Fluorouracil, Gemcitabin)
G2: Bleomicina
M: alcaloizii de Vinca, taxanii.
Farmacocinetic: Citostaticele ciclo-nespecifice i ciclo-specifice, fazo-nespecifice prezint
un aspect liniar al curbei doz-rspuns adic cu ct este mai mare nivelul de drog administrat
cu att este mai crescut fracia de celule ucis.
2. Fazo-specifice

Clasa III: Ciclo-specifice sunt eficace numai dac sunt prezente particular ntr-o faz a
ciclului celular, dar nu i n faza G0, eficacitatea acestora depinde de starea proliferativ
celulei (alkilani, 5-Fluorouracil).
Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I i III) exist o curb doz-rspuns liniar:
cu ct este mai mare cantitatea de citostatic administrat, cu att
este mai mare fracia de celule distrus.
Pentru citostaticele fazo-specifice ( clas II), creterea dozei peste anumite limite nu va
conduce la creterea efectului antitumoral deoarece acioneaz
numai pe celulele aflate ntr-o anumit faz a ciclului celular dar
expunerea prelungit poate crete eficacitatea deoarece un numr
mai mare de celule va intra n faza n care sunt sensibile la
citostaticul respectiv.
n tumorile rapid proliferative este justificat utilizarea chimioterapicelor fazo- i
ciclodependente, n timp ce pentru tumorile lent proliferative este
necesar utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).

Doza i ritmul de administrare

Studiile experimentale au stabilit c i curba doz-rspuns precum aciunea log-kill este
mai mare pentru regimurile cu o intensitate a dozei mai mare (ex. creterea dozei administrate
ntr-un interval standard de timp). Umrul curbei este adesa mai mare pentru tumorile cu
fracie de cretere mai mare. Aceast observaie sublimiaz unul din principiile fundamentale
ale chimioterapiei: administrarea dozelor maxime posibile n intervale ct mai scurte posibil
de timp.
Pentru cancerele sensibile la chimioterapie n condiiile cinetice favorabile (cretere
rapid), factorul ce limiteaz capacitatea de vindecare este intensitatea dozei.
Un subiect controversat rmne este dac la majoritatea citostaticelor se poate aplica
relaia doz-rspuns. Se cunoate din practica clinic c o reducere chiar minim a dozelor
determin o reducere substanial a distrugerii celulelor tumorale. Aceasta a condus la
noiunea de intensitate a dozei exprimat ca o medie a dozei saptmnale n cursul
tratamentului. Deoarece citostaticele sunt foarte toxice exist tendina de a reduce toxicitatea
prin diminuarea dozelor sau creterea intervalelor dintre ciclurile de tratament. Hryniuk i
colab. au fondat conceptul de intensitate a dozei (dose intensity). Acetia au definit
intensitatea dozei ca fiind nivelul de citostatic administrat n unitatea de timp, exprimat n
mg/m
2
/sptmn, n funcie de calea de administrare i este o funcie a mrimii nivelului
dozei fiind influenat att de doza ct i de intervalul de timp dintre administrri.
Conceptul de intensitate a dozei st la baza terapiilor cu doze foarte mari de chimioterapice
( high dose) asociat cu transplantul de mduv osoas hematogen.
n contrast, densitatea dozei se refer la nivelul total de drog primit pe o perioad variabil
dat de timp. Practic, densitatea dozei se obine n regimurilor chimioterapice n care
intensitatea dozei este obinut prin reducerea intervalului dintre doze. Densitatea dozei poate
inhiba reluarea creterii tumorale ntre cicluri i limiteaz apariia populaiilor celulare
rezistente la chimioterapie. . Densitatea dozei a devenit posibil prin disponibilitatea factorilor
de cretere hematopoietici care au permis reducerea intervalului dintre doze fr o cretere a
toxicitii. Regimurile doz-dense au fost testate cu un beneficiu poteial n chimioterapia
adjuvant a cancerelor mamare.
Strategia de densitate a dozei este derivata logic a ipotezei Norton-Simon i rspunsului la
drog. Studiile preclinice au demonstrat c administrare frecvent in vivo de doze mici de
chimioterapie, aazisa terapie metronomic determin afectarea endoteliului vaselor
tumorale i inhibarea angogenezei, rezultnd un index terapeutic mai bun i o reducere
semnificativ a efectelor secundare ( ex. administrarea sptmnal de paclitaxel n cancerul
mamar)(4).

Rezistena la citostatice

Rezistena la chimioterapice reprezint obstacolul major al succesului teraputic. Acesta
reprezint unul din motivele majore ale discordanei observate ntre chimiosensibilitatea
modelelor experimentale i rezistena constatat clinic. Chimiorezistena poate fi:
a) - Rezistena temporar (conjunctural) n care celulele nu posed mecanismele proprii
de rezisten, ns medicamentul nu poate atinge inta celular (8).
b) - Chimiorezistena permanent a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice
proprii de rezisten (condiionare genetic). Aceasta poate fi:
intrinsec (de novo, constituional, primar, natural) - se refer la
chimiorezistena (neresponsivitatea) iniial a unei tumori (ex. cancerele renale,
melanomul malign)
secundar (ctigat) - cel mai adesea prin mutaii, n urma expunerii la un citostatic,
dup un tratament iniial de succes.

Mecanismele rezistenei la citostatice

Mecanismele generale ale chimiorezistenei sunt prezentate n Tabelul 4.
Sunt trei categorii de baz de rezisten la chimioterapie: cinetic, biochimic i
farmacologic.

Tabel 5. Mecanismele generale ale rezistenei la citostatice
___________________________________________________________
Mecanismele celulare i biochimice
Descreterea acumulrii de citostatic:
- descreterea influxului de citostatic
- creterea efluxului de citostatic
- perturbarea circulaiei intra-celulare a citostaticului
Scderea activrii metabolice
Creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor intermediari
Creterea reparrii leziunilor ADN, proteinelor i membranelor induse de citostatice
Alterarea intelor citostaticelor (cantitativ i calitativ)
Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metabolii
Alterarea expresiei genelor:
- mutaii ADN, amplificri sau deleii
- alterarea transcripiei, translaiei, a procesrii post-transcripie
- alterarea stabilitii macromoleculelor
Mecanisme relevate numai in vivo:
Existena barierelor farmacologice i anatomice (sanctuarele tumorale)
Interaciuni gazd-citostatic:
- creterea inactivrii citostaticului n esuturile normale
- scderea activrii citostaticului de ctre esuturile normale
- creterea relativ a sensibilitii la citostatice a esuturilor normale (toxicitate)
Interaciuni gazd-tumor
_________________________________________________________________

1. Rezistena temporar ( conjunctural)

Sanctuarele farmacologice ( SNC, testicul)
Bariera hemato-encefalic (BHE) este considerat un sanctuar farmacologic, fiind
constituit de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de jonciuni
intercelulare foarte strnse. BHE prezint o permeabilitate selectiv, dependent de energie, n
timp ce capilarele sistemice permit difuzarea oricrei molecule cu greutatea molecular
<30.000. Pgp-170 este exprimat n celulele endoteliale din bariera hemato-encefalic, ceea
ce poate explica existena sanctuarului SNC. Pentru a difuza pasiv prin BHE citostaticele
trebuie s aib GM <200 kDa, s fie neionizabile i liposolubile. De exmplu, VP-16 este
lipofil dar cu molecula prea voluminoas i legat de proteinele plasmatice; nitrozureele,
Busulfanul, Ciclofosfamida, Cisplatinul difuzeaz mai uor. Doxorubicina nu difuzeaz
ntruct are GM crescut, este hidrosolubil i legat de proteinele plasmatice n proporie de
50-90%.
BHE este real n cazul metastazelor cerebrale microscopice, chimioterapia sistemic
nefiind eficace pentru reducerea metastazelor cerebrale; aceasta justific iradierile craniene
profilactice. BHE nu este eficient dect n mic msur n cazul metastazelor cerebrale
macroscopice (sau a tumorilor cerebrale primitive). S-a demonstrat c atunci cnd metastazele
cerebrale sunt sincrone cu boala sistemic, rata de rspuns este aceeai pentru metastazele
SNC i sediile extracerebrale. Excepia o reprezint metastazele cerebrale ale sarcoamelor de
pri moi n care citostaticul de elecie, Doxorubicina, este reputat pentru accesul cerebral
redus (7,8).
Rezistena datorat fenomenului de cinetic celular-modificarea cineticii
celulare
Tumorile voluminoase sunt n general refractare la chimioterapie datorit scderii fraciei
de proliferare, cu creterea celulelor n faza G0, scderea vascularizaei.

b. Rezistena permanent

Acesta poate fi primar de la prima expunere la citostatice sau secundar ( celulele maligne
sunt sensibile iniial la chimioterapie, i, ulterior se instaleaz chimiorezistena.
I. Heterogeneitatea celulelor tumorale- mutaii spontane pot apare n subpopulaiile de
celule tumorale naintea expunerii la chimioterapie. Unele din aceste subpopulaii sunt sunt
rezistente nativ la drog iar creterea acestora poate deveni predominant dup ce
chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile. Ipoteza Goldie-Coldman presupune c
dezvoltarea rezistenei la drog apare invariabil ca urmare a mutaiilor spontane care apar odat
cu proliferarea celular, independent de rezistena motenit nativ datorit heterogenicitii
celulare. Baza fundamental a teoriei Goldie i Coldman este aceea c mutaiile care confer
rezisten la chimioterapie apar la 10
3
la 10
6
celule, substanial mai sczut dect limita
detectabilitii clinice care este de 10
9
celule sau o tumor de 1 cm
3
.
Probabilitatea unei populaii tumorale de a conine subpopulaii iniial rezistente crete
odat cu numrului total de celule. Astfel, dac o tumor se dezvolt dintr-o singur celul
care este chimiosensibil va avea 90% anse de a fi curabil la o populaie de 10
5
celule, dar
aproape nici o ans de vindecare cnd numrul este de 10
7
celule. Deci, tumorile de 1cm
3
ar
trebui s fie ntotdeauna incurabile cu orice citostatic n monochimioterapie. Modelul Goldie-
Coldman presupune c celulele tumorale i pot dobndi spomtan rezistena la drog naintea
expunerii la citostatice pe baza mutaiilor spontane care este intrinsecc datorit instabilitii
genice a unei tumori anumite. Probabilitatea ca o tumor s conin celule chimiorezistente
este n funcie de dimensiunea tumorii i de rata de mutaii genetice inerente.
Modelul Goldie-Coldman sugereaz c ansele maxime de vindecare pot apare cnd toate
citostaticele disponibile sunt administrate simultan (practic imposibil!). Consecina logic a
acesteii teorii este aceea c cea mai bun strategie de tratament a cancerului este tratamentul
tumorilor n stadii ct mai mici, nainte ca celulele s-i dobndeasc fenomenul de
chimiorezisten (,8,9).

Rezistena specific

I. Rezistena la monoterapie
a. Enzimele catabolice- expunerea la drog poate induce producia enzimelor catabolice
care determin rezistena la drog. Drogul este catabolizat mai rapid n celul prin mecanismul
de amplificare genic a ADN pentru enzimele catabolice specifice. Exemplele includ:
dihidrofolatreductaza (DHFR), care metabolizeaz metotrexatul; deaminaza care dezactiveaz
citarabina; glutationul (GSH) care inactiveaz agenii alkilani.
b. Rezistena multidrog asociat modificrii enzimelor de detoxifiere intracelular

Activitatea crescut a unor enzime implicate n mod normal n metabolismul compuilor
intermediari sau al xenobioticelor poate fi responsabil de apariia rezistenei la unele
citostatice.
Glutation (GSH) este esenial pentru sinteza precursorilor ADN. Creterea nivelelor
enzimelor GSH au fost identificate n variate cancere i nu n esuturile normale
nconjurtoare. GSH i enzimele inactiveaz radicalii liberi i pr s joace n inctivarea
agenilor alkilani prin legarea direct crescnd metabolismul, detoxifierea sau reapararea
mutaiilor ADN.
Glutationul (GSH) poate forma un complex (inactiv) cu alkilanii bifuncionali (melfalan,
clorambucil). Glutation-transferazele (GST) catalizeaz conjugarea compuilor electrofilici
hidrofobi la GSH, iar glutation-peroxidaza catalizeaz detoxifierea hidroxiperoxidazelor.
Urmtoarele citostatice sunt metabolizate de ctre GST: alkilani (melfalan, clorambucil,
Ciclofosfamid, BCNU, Cisplatin), antracendione (Mitoxantron), iar peroxidaza suprim
toxicitatea Doxorubicinei produs prin mecanismul radicalilor liberi. Este cunoscut c adesea
o singur mutaie determin instalarea rezistenei la un singur citostatic. n unele cazuri poate
exista mai mult de o mutaie care s conduc la instalarea chimiorezistenei (n cazul 5-
Fluorouracilului). Uneori, rezistena genetic implic un mecanism ce poate determina
rezistena la mai mult de un citostatic dup o singur mutaie. De exemplu, rezistena la toi
agenii alkilani poate apare ca urmare a supraexpunerii la glutation sau metalotionine,
substane ce interfer cu radicalii liberi ai alkilanilor (8).

c. Rezistena la inhibitorii de topoizomeraz se poate dezvolta prin scderea acesului
citostaticului la enzima, alterarea structurii enzimatice sau activitii sale i creterea ratelor
de eparare a ADN i, ca rezultat aciunea proteinei implicate n rezistena multidrog ( MDR).
Sistemul topoizomerazei II genereaz un model de rezisten multidrog numit impropriu i
rezistena pleiotropic atipic sau MDR atipic, ceea ce creaz confuzii cu sistemul Pgp-170 n
care mutaiile pot afecta rezistena la MDR. Rezistena tip AT-II (antitopoizomeraz II)
intereseaz agenii intercalani: antraciclinele, antracendiona (Mitoxantron), acridine
(mAMSA), Dactinomicina, Elipticina i neintercalani (VP-16, VM-26). Remarc: unii dintre
aceti ageni fac parte i din sistemul MDR1. Pe de alt parte, alcaloizii de Vinca nu sunt
inclui n tipul de rezisten MDRTopo II.
d. Proteinele de transport expunerea la drog poate induce producia proteinelor de
transport care pot conduce la rezistena la drog. Ca urmare a acestui mecanism, cantiti mai
reduse de drog vor intra n celul sau cantiti crescute sunt transportate nafara celulei
datorit modificrilor adaptative n transportul membranar. Exemplele includ transportul
metotrexatului i gena rezistenei multidrog.
II. Mecanismele rezistenei polichimioterapice
Rezistena la numeroi ageni, particular la antimetabolii poate determina modificri
mutaionale unice la acel agent. n alte situaii, o singur modificae mutaional dup
expuneea la un singur drog poate conduce la rezistena aparent fr relaie cu expuneea la acel
agent.
1. P-170 i gena mdr-1. Prcesul rezistenei multidrog apare ca rezultat al inducei sau
amplificrii genei mdr-1. Produsul acestei gene este o glicoprotein membranar cu greutatea
de 170-daltoni ( p-170) care funcioneaz ca o pomp i export rapid substanele chimice
hidrofobe nafara celulei. P-170 este un produs normal celular ca urmare achimiorezistenei
motenite la chimioterapie, incluznd cancerul renal, de colon i celulele adrenale.
Glicoproteina membranar poate fi indus i mediaz efluxul membranar al citostaticelor
precum: alcaloizii de Vinca, antraciclinele, dactinomicina, epipodofilotoxine i colchicina.
Cnd snt expuse la unul dintre caeti ageni, celulele devin rezistente la latele dar rmn
sensibile la alte clase ( ex. agenii alkilani sau antimetabolii). Blocantele canalelor de calciu (
ex. verapamil), amiodaron, qhinidin, ciclosporin, fenotiazine i ali ageni au fost studiai
pentru aciunea lor de a bloca efectele P-170.
2 Pierderea apoptozei ca mecanism al rezistenei la drog. Toate celulele, inclusiv
celulele canceroase prezint un mecanism intact de diviziune ( replicare) i reparare
pentru conservarea informaei necesare pentru supravieuire. Pierderea apoptozei se
manifest prin creterea aneuploidei adesea survenit n cancerele care devin mai
agresive i care prezint o frecven mi mare a mutaiilor genei supresoare p53.
a. Proteina p53 sintetizat de gena suprsoare p53 i este un inductor puternic a
apoptozei n celula care prezint mutaii severe ale ADN care nu pot fi reparate.
Agenii citostatici care determinleziuni ale ADN determincreterea nivelelor p3 n
celulele normale. Mutaiile la nivelul genei p53 sunt prezente la >50% din toate
tumorile.
Tipul nativ (wilde-type) p53 inhib promoter-ul genei mdr-1, iar proteina mutant p53
poae stimula promoter-ul. Tumorile diverse exprim p53 mutant sau deletat sunt rezistente
la o varietate la o larg varietate de ageni anticanceroi. Dereglarea cii p53 reprezint un
mecanism important a rezistenei la drog datorat supraexpresei produselor genelor
responsabile pentru intrarea celulelor n fazaS de cretere celulra rapid. Totui, pierderea
funcei p53 nu este ntodeauna asociat cu chimiorezistena.
b. Bcl-2 este un supresor puternic a morii celulare apoptotice. Mutaia genei Bcl-2 (sau
a genelor nrudite) poate determina inhibarea sau promoia apoptozei declaate de
radioterapia cu radiaii sau de agenii chimioterapici. Bcl-xL, un omolog structural al Bcl-
2 este de asemenea capabil s confere protecie mpotriva apoptozei indus de radioterapie
ca i de ali ageni anticanceroi, inclusiv bleomicina, cisplatin, etoposid i vincristina.
c. NF-B ( factorul kppa-B nuclear) reprezint, determin prin activare o supresie
puternic a numeroi stimuli externi proapoptotici inclusiv citokine diverse, factorul de
necroz tumoral- (TNF-) i radioterapia. Activarea expresiei NF-B ca rspuns la
chimioterapie reprezentnd un mecanism important de inducere a chimiorezistenei.
d. Relaia dintre statusul p53, NF-B, Bcl-2, cascada caspazelor, sensibilitatea i rezistena
la chimioterapie este evident foarte complex.
n concluzie:
- Rezistena la drog este o problem major n oncologie i mecanismul de aciune este
multifactorial.
- La oricare pacient nu este clar care tip din mecanismele expuse contribuie predominent.
- Beneficiul clinic al depirii chimiorezistenei ar fi enorm.
- Alte mecanisme poteniale de chimiorezisten sunt de presupus a fi identificate pe msura
acumulrii cunotiinelor despre reglarea ciclului celular, viaa i moartea celular (8,9).

Principiile asocierii agenilor citostatici

Pentru o eficacitate crescut a chimioterapiei este necesar ca: a) mai muli ageni activi s fie
administrai ntr-o perioad ct scurt de timp posibil i ct mai rapid, la nceputul creterii
tumorale i b) ageni multipli care sunt administrai simultan vor fi mai eficieni dect
administrarea secvenial, n doze crescute individual.
Combinarea agenilor citostatice s-a efectuat att empiric ct i raional prun aplicarea
principiilor cineticii celulare i rezistena la drog (modelul Goldie Coldman ntr-un set de
principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice:
1. Se utilizeaz numai agenii cu eficacitate probat n monoterapie
2. Citostaticele se aleg astfel nct s nu-i suprapun ( sumeze) toxicitatea i a evita
toxicitatea critic pe anumite organe
3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de aciune diferite sau sinergice. Aceasta
permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-int sau la
nivelul cilor biologice diferite; prin aceasta se ajut la diminuarea posibilitii de
instalare a chimiorezistenei.
4. Citostaticele alese trebuie s prezinte mecanisme diferite de rezisten.
Chimiorezistena poate apare prin mecanisme diferite att spontan ct i prin prin
presiunea de selecie exercitat de citostatica supra celulelor tumorale. Utiliznd
citostatice cu mecanisme de instalare a rezistenei diferite prmite ca celulele canceroase
s dezvolte chimiorezistena la un singur molecul dar s poat fi atcat de alte
citostatice pentru care pentru care chimiorezistena nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate n doze optime, i n scheme n manier ciclic, cu
intervalele ntre cicluri ct mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea
dozei i a permite refacerea esuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracii
mari de citostatic cu o singur doz administrat i mpiedic eecul apariiei eecului
cinetic i chimiorzistenei.
6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei i trebuie
individualizat, calculat pentru fiecare pacient innd cont de toxicitatea de organ
(mduva hematopoietic, gastro-intestinal, cutanat, SNC, etc). Toxicitatea aproape
universal a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrri s fie
suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicitii dar i administrarea dozelor
maxim tolerate n schema de chimioterapie planificat. Administrarea citostaticelor
trebuie efectuat la intervale dintre cure ct mai scurte pentru a permite refacerea
esuturilor normale (1,2, 3).

Ci de administrare a chimioterapiei

a. Chimioterapia n perfuzie continu
Se administreaz timp de 48 pn la 120 ore, cu sisteme de pomp programabil care permit meninerea unei
expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenii citotoxici i totodat o ameliorare a toleranei pacientului la
efectele secundare imediate ale chimioterapicelor (mai ales la toxicitatea hematologic). Aceast modalitate este
indicat n tumorile cu o cinetic lent i puin chimiosensibile. Citostaticele frecvent utilizate n perfuzie
continu sunt: 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.

b. Chimioterapia intraperitoneal
Chimioterapia intraperitoneal reprezint modalitatea de a obine o concentraie crescut de substane
citotoxice n contact direct cu seroasa peritoneal ce posed un clearance sczut fa de circulaia sistemic.
Substanele cu greutate molecular crescut i lipofilie sczut prezint un avantaj farmacologic. Cancerele
ovariene i unele cancere digestive cu diseminare peritoneal fac obiectul de studiu al CHT intraperitoneale, a
crei utilizare rmne nc experimental. Citostaticele utilizate sunt Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel (25-200mg/m
2
la
3-4 sptmni), Thiotepa, Mitoxantron. Eficacitatea lor este crescut cand metastazele peritoneale au dimensiuni
reduse (diametru sub 1cm).

c. Chimioterapia intra-arterial
Const in administrarea chimioterapicelor direct n artera nutritiv a tumorii, dup
introducerea unui cateter intra-arterial. Aceast modalitate permite creterea concentraiei
intratumorale a produselor citotoxice i expunerea minim sistemic la efectele secundare.
Cele mai mai frcvente localizri neoplazice n care se folosete chimioterapia intra-arterial
sunt :
- metastazele hepatice (cancere de colon): perfuziile intra-arteriale cu 5-FU sau
fluoruridina (FUDR) n perfuzie continu.
- tumorile hepatice primitive (chemoembolizarea cu Doxorubicin i Lipiodol)
- sarcoamele extremitilor, osteosarcoamele
- tumorile cerebrale recidivate (CHT intracarotidian cu BCNU i CDDP)
- tumori pelvine (cancere de col uterin i vezic urinar)
Studiile clinice privind chimioterapia intra-arterial demonstreaz procente semnificativ
crescute ale rspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea sistemic a
citostaticelor, dar nu au relevat nc avantaje substaniale n ceea ce privete supravieuirea
general.
Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescut.

d. Chimioterapia oral
Scopul acestei modaliti terapeutice este de a obine o durat de expunere mai lung la
medicament i reprezint o modalitate comod de administrare n condiii de ambulator la cei
cu status biologic depreciat. Chimioterapia oral poate juca un rol n tratamentul limfoamelor
non-hodgkiniene, cancerelor de sn, cancerelor de ovar i a celor bronho-pulmonare cu celule
mici. Tolerana digestiv este strict legat de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai
frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolamid, VP-16,
hexametilmelamina, lomustina (CCNU, Nipalkin), idarubicina, procarbazina.

e. Chimioterapia intensiv (high dose)
Chimioterapia cu doze foarte mari ( high dose) se bazeaz pe conceptul de cretere a
intensitii dozei relative, adic a cantitii de citostatic administrate n unitatea de timp
(sptmna), pentru a permite ameliorarea nivelelor de rspuns i prelungirea supravieuirii.
Creterea intensitii dozei se poate realiza fie prin creterea dozelor unitare de medicament,
fie prin scurtarea intervalului dintre adminstrri, fie asociind cele dou modaliti.
Administrarea factorilor de cretere hematopoietici (G-CSF, GM-CSF) i a celulelor stem
hematopoietice periferice CD34+ (recoltate dup citaferez) a permis creterea dozelor unor
ageni citostatici (din clasa alkilanilor) pn la doze ce pot atinge de 5-20 de ori dozele
convenionale. Aceste tratamente sunt astzi preconizate n hemopatii maligne ( limfoame de
malignitate crescut).
Toxicitatea chimioindus dup chimioterapia high dose este foarte important i necesit
msuri energice de ngrijire, condiii i echipamente costisitoare.

Asociaia chimio-radioterapie
Chimio- i radioterapia sunt complementare; integrarea celor dou modaliti terapeutice
conduce la rezultate de succes ntr-un numr de tumori. Chimioterapia reduce evoluia bolii
locale i eradic micrometastazele, dar controlul eficace a bolii loco-regionale n unele situaii
reclam radioterapia ( cooperare spaial).
De peste un sfert de secol, cele dou modaliti au fost frecvent asociate n variate secvene
terapeutice, n sperana ameliorrii controlului local ct i prevenirii apariiei metastazelor
dup tratamentul tumorii primitive. Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei
prin:
- efectul de radiopotenializare - mpiedicarea reparrii leziunilor celulare induse de
radioterapie (RT)
- efectul de radiosensibilizare - creterea radiosensibilitii celulelor hipoxice, ce sunt
cunoscute ca radiorezistente
- efectul de cooperare spaial - eliminarea celulor tumorale aflate n afara volumului
iradiat.
Practic exist dou modaliti de asociere CHT-RT: secvenial i concomitent.

a. Administrarea secvenial este atunci cnd RT i CHT se succed n timp, dar sunt
administrate apropiat, n scopul aplicrii celor dou tratamente la maximul dozei tolerate, fr
a crete toxicitatea secundar (n special cea hematologic). Este utilizat n tumorile puin
sensibile la RT, cnd riscul de diseminare este crescut, precum n cancerele pulmonare non-
microcelulare i boala Hodgkin. n administrarea secvenial, CHT de obicei precede RT
doarece gsete un pat vascular tumoral i o chimiosensibilitate nealterate de RT.

b. Administrarea concomitentcnd asocierea chimioterapei cu radioterapia se bazeaz pe
efectul de radiosensibilizare al unor citostatice (Cisplatin, Hidroxiuree, taxani), dar dozele
acestora sunt diminuate datorit riscului crescut al efectelor secundare sumate. Capecitabina
este o fluoropirimidin oral care imit farmacocinetica perfuzei continuui de 5-FU i este
convertit activ n metabolitul 5-FU de ctre enzima timidiltat fosforilaz crescut n esutul
tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei n esutul normal. Asocierea RT
preoperatorii cu capecitabina determin efecte antitumorale crescute comparativ cu RT sau
chimioterapia singur Alte citostatice cu rol radiosensibilizant sunt: 5-FU, Mitomicina C,
Gemcitabina. Localizrile neoplazice n care asociaiile CHT-RT au relevat rezultate
promitoare sunt obinute n: cancerul de col uterin (asocierea concomitent a RT cu
Cisplatin+5-FU a determinat rezultate superioare fa de RT singur), cancerul anal, cancerul
gastric, pancreatic, esofagian, rectal, vezic urnar, bronho-pulmonare microcelulare ( stadii
limitate la torace) i non-microcelulare local-avansate.
Exist deja premisele raionale ale asocierii RT-CHT pentru o serie de cancere dar studiile
clinice care s demonstreze un avantaj clar asupra supravieuirii globale sunt n curs.
Tratamentele chimioterapice prezint aspecte multiple din ce n ce mai complexe a cror
cunoatere trebuie s in pasul cu ritmul rapid de dezvoltare a terapiilor sistemice n cancer.

f. Cronoterapia pare s fie una din modalitile de ameliorare a indexului terapeutic
(reducerea toxicitii i posibil creterea eficacitii) pentru cel puin 20 de citostatice.
Explicaia ar consta n existena unor bioritmuri ale sistemelor enzimatice hepatice de
metabolizare (glucuronidare, sulfatare, conjugarea GSH) bioritmuri ale susceptibilitii la
citostatice (concentraia receptorilor, aprarea contra leziunilor provocate de radicalii liberi,
sistemul GSH, bioritmul diviziunilor celulare medulare i gastro-intestinale). Cronoterapia se
bazeaz pe posibilitatea de a exploata un asincronism citokinetic ntre tumor i esutul gazd.
Alegerea momentului administrrii chimioterapiei se bazeaz pe determinarea momentului n
care exist cel mai mare procent de celule n faza S, pentru antimetabolii de exemplu .

Indicatiile i contraindicaiile chimioterapiei

Chimioterapia este indicat n urmtoarele circumstane:
1. pentru a vindeca anumite neoplazii
2. pentru a palea simptome la pacienii cu cancer diseminat cnd beneficiile poteniale ale
tratamentului depesc efectele secundare ale tratamentului.
3. pentru a trata pacientul asimptomatic n urmtoarele circumstane:
a. cnd cancerul este agresiv i tratabil (ex. leucemia acut, cancerul pulmonar small
cell, leucemia acut, limfoamele)
b. cnd tratamentul este dovedit c scade rata de recidiv i crete intervalul liber de
boal sau crete supravieuirea absolut (cancerele de colon stadiu III, carcinoamele
mamare n stadiile I i II, sarcoamele osteogene).
c. pentru a permite o intervenie chirurgical conservatorie, mai puin mutilant,
tratnd mai nti cu chimioterapie singur sau n combinaie cu radioterapia (ex.
cancerele de laringe, esofag, carcinoamele anale, osteosarcoamele, sn).
Utilizarea chimioterapiei n tratamentul neoplaziilor trebuie s in cont de contraindicaii
(absolute sau relative).
Contraindicaiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate n urmtoarele
situaii:
a. Contraindicaii absolute:
- bolile neoplazice n stadiul terminal
- administrarea la gravide (se iniiaz tratamentul numai dup ntreruperea sarcinii sau
dup primul trimestru de sarcin)
- bolnavii denutrii, caectici, comatoi sau cu funcie hematologic deprimat
- pacienii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenie chirurgical cu intenie de
radicalitate sau radioterapie curativ
- insuficiena medular recent
b. Contraindicaii relative
- n situaii n care boala neoplazic este asociat cu comorbiditi severe precum:
insuficien renal, hepatic sau cardiac (dozele de citostatic se administreaz in funcie
de valoarea constantelor biologice)
- asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecii severe sau tulburri psihice
- chimiorezistena tumorii
- n caz de asociere cu boala neoplazic a unor afeciuni care pot fi agravate de
administrarea citostaticelor (de exemplu, fibroza pulmonar ce poate fi agravat de
administrarea Bleomicinei)
- copii de vrste sub 3 luni
- persoanele vrstnice, debilitate
- pacienii necooperani.
- cnd nu exist condiiile pentru a evalua rspunsul tumorii la tratament i a urmri i trata
efctele toxice secundare
- cnd sperana de via a pacientului este suficient de redus pentru a nu permite efectul
citoreductiv tumoral al chimiorterapiei
- cnd sperana de supravieuire nu este lung pentru a permite beneficiile dup
chimioterapie ( pacieni cu debiliti severe)
- cnd pacientul este asimptomatic, tumoi cu cretere lent, incurbil, caz n care
chimioterapia ar trebui amnat pn ce se opine paliaia simptomelor.
Aceste contraindicaii impun adaptarea dozelor sau nlocuirea unor citostatice cu altele n
caz de:
- depresie psihic sau lips de cooperare
- vrst mai mare de 75 de ani
- indicele de performan 3-4 (IK <70%)
- anemie <8 g%, hiponatremie (5).

Aplicaiile clinice ale chimioterapei

n prezent, chimioterapia este utilizat n patru domenii clinice:
(i) chimioterapia primar sau de inducie- n cancerele avansate sau pentru cancerele
n care nu exist un alt tratament eficace
(ii) ca tratament iniial sau neoadjuvant pentru pacienii cu boal localizat pentru care
formele locale de tratament precum chirurgia, radioterapia sau ambele sunt
ineficace prin ele nsele
(iii) tratament adjuvant, fie concomitent sau dup metodele locale de tratament
incluznd chirurgia, radioterapia sau ambele
(iv) instilarea direct n sanctuare sau ca perfuzie direct ale sediilor specifice ale
corpului afectate de cancer ( terapie loco-regional).
Dup locul pe care-l ocup n secvena terapeutic, chimioterapia poate fi:
a) primar ( de inducie) b.) adjuvant, c.) neoadjuvant i d) loco-regional.

Chimioterapia primar (de inducie)

Chimioterapia primar, de inducie se refer la terapia cu medicaii administrate ca
tratament iniial la pacienii care se prezint cu boal avansat pentru care nu exist
alternative terapeutice. Aceast modalitate se aplic la pacienii cu n boala avansat,
metastatic. Practic se administraz ca tratament principal n acele tumori avansate reputate ca
fiind chimiosensibile, indiferent de stadiu, n timp ce celelalte modaliti terapeutice loco-
regionale (chirurgia i radioterapia) joac un rol ocazional. Se utilizeaz asociaii de
chimioterapice cunoscute ca active, administrate n doze optime, perioade variabile de timp.
Principalele indicaii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii care sunt curabile sau
ocazional curabile prin chimioterapie singur.
Chimioterapia primar- Neoplasmele pentru care chimioterapia este principala
modalitate terapeutic:
- Leucemii acute
- Limfoamele non-hodgkin
- Limfoamele Hodgkin
- Limfomul cerebral primar
- Mielomul
- Tumorile germinale ( ex. cancerele de testicul)
- Coriocarcinomul placentar
- Cancerul ovarian
- Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell).
- Tumorile Wilms
- Rabdomiosarcomul embrionar

Chimioterapia primar sistemic este utilizat n tratamentul cancerelor metastatice pentru
marea majoritate a tumorilor, chiar i a celor considerate moderat chimiosensibile. Cancerele
renale, melanoamele maligne i cancerele digestive sunt considerate puin chimiosensibile (
1,5).
Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia neoadjuvant se refer la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca
tratament primar la pacienii care se prezint cu cancer localizat pentru care terapiile locale
precum chirurgia, radioterapia sau ambele dei exist sunt mai puin sau incomplet eficace.
Chimioterapia neoadjuvant precede tratamentul loco-regional i este recomandat
tumorilor local-avansate, unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este
important datorit volumului tumoral crescut.
Chmioterapia neoadjuvant: neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvant este
indicat n boala local-avansat:
Cancerul anal
Cancerul de vezic urinar
Cancerul mamar
Cancerul de col uterin
Cancerele gastro-esofagiene
Cancere bronho-pulmonare
Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian)
Cancerul ovarian
Sarcomul osteogenetic
Cancerul rectal
Sarcoamele de pri moi

Beneficiile clinice sunt optimizate uzual cnd chimioterapia este administrat n asociaie cu
radioterapia, concomitent sau secvenial. Avantajele CHT neoadjuvante sunt:
- reduce potenialul de diseminare micrometastatic prin aciunea asupra
micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului
- crete ansa chirurgului de a practica o rezecie complet, permite o diminuare local a
volumului tumoral i faciliteaz aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea
chirurgical)
- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi obiectivat prin
examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (n cazul osteosarcoamelor)
Inconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic nesatisfctor sau
incomplet (datorit volumului crescut tumoral), const n faptul c nu aduce nici un beneficiu
pacientului, n schimb prin amnarea tratamentelor locale favorizeaz diseminarea malign.

Chimioterapia adjuvant
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant dup un tratament
local precum chirurgia sau radioterapia, modalitate numit chimioterapie adjuvant.Scopul
terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidena recidivei locale
i sistemice i ameliorarea supravieuirii generale ale pacienilor, asumndu-i un potenial
curativ dup rezecia chirurgical a tumorii primare, cnd este administrat n doze i scheme
optime. Chimioterapia adjuvant presupune administrarea citostaticelor sistemice dup ce
tumora primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic radical (ex. chirurgie
i/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezint o opiune pentru acele cancere la care
s-au obinut rspunsuri terapeutice n formele avansate sau metastatice de boal
(chimiosensibile). Deoarece rspunsul local a fost obinut deja printr-o alt metod
terapeutic, scopul principal al terapiei adjuvante l reprezint supravieuirea fr recidiv.
Chimioterapia adjuvant este indicat n programul terapeutic al acelor cancere local-avansate
prezint un risc crescut de metastazare, pentru care exist o chimioterapie eficace precum:
cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin,
tumora Wilms, osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrat ca fiind eficace.
Condiiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante:
disponibilitatea chimioterapii eficace ntr-o anumit localizare
tumorile cunoscute trebuie s fie exizate chirurgical
chimioterapia trebuie nceput ct mai rapid posibil postoperator
chimoterapia trebuie administrat n dozele maxme tolerate
chimioterapia va fi continuat o perioad de timp limitat
chimioterapia trebuie s fie intermitent cnd este posibil spre a minimaliza
imunosupresia
Chimioterapia adjuvant: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvant este indicat
dup chirurgie cu scop curativ:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal stadiu III
- osteosarcom
- tumor Wilms
- cancer gastric stadiul II-III
- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III
- melanom stadiu III ?
- cancer pncreatic
- astrocitom anaplazic
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu grade crescute de
malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte cancere digestive, beneficiile CHT
adjuvante urmeaz a fi demonstrate de studiile comparative. n absena unor studii clinice
evidente, chimioterapia adjuvant pentru aceste cancere nu se recomand ca tratament de
rutin.
Scopurile chimioterapiei sunt:
- curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singur sau n asociaie cu alte
modaliti terapeutice.
- control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizat pentru
controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitii vieii (prevenirea unor noi
probleme i simptome).
- paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitii nu este posibil, CHT poate fi
utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor secundare i, posibil de
cretere a calitii vieii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performan,
diminuarea durerilor, cretere ponderal)(11).

Toxicitatea chimioterapiei

Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr mare i o varietate
de efecte secundare asupra organismului, toxicitate inerent datorit insuficientei specificiti
a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limiteaz att doza ct i ritmul
de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.
Efectele secundare ale CHT pot fi divizate n trei categorii n funcie de tipul de debut:
efecte toxice imediate care pot surveni n decurs de 30 de minute de la iniierea
CHT
efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 i 7 zile dup debutul terapiei
efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, i care survin dup 7 zile.
Toxicitatea acut
a. Toxicitatea hematologic
Mielosupresia asociat CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat tolerana terapiei
anticanceroase. Consecinele mielosupresiei (sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a
reducerea dozelor de citostatice sau la creterea intervalelor de amnare a chimioterapiei cu efecte negative
asupra calitii vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constat apariia
leucopeniei cu neutropenie, urmat de trombopenie i anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt
mielosupresive, excepie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comport un risc vital n
cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febril i oc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc
hemoragic).
Neutropenia
Neutropenia este definit ca o valoare absolut a neutrofilelor (VAN) <1500/mm
3
.
VAN este determinat prin nmulirea valorilor globulelor albe cu procentajul
polimorfonuclearelor. Cnd acest numr este < 1500 celule/mm
3
, pacientul prezint risc de a
dezvolta infecii. Severitatea infeciei este n relaie cu gradul i durata granulocitopeniei.
Riscul crescut apare cnd valorile granulocitelor scad <500 celule/mm
3
. n aceste
circumstane, pot surveni infeciile cu germeni oportuniti, frecvent microorganisme
endogene. Factorii de cretere hematopoietici granulocitari (G-CSF) i macrofagici (GM-
CSF) sunt larg utilizai n tratamentul chimioterapic al tumorilor solide i leucemiilor, pentru
a accelera producerea de neutrofile i a scdea riscul de infecii bacteriene. Prognosticul
apalaziilor medulare poate fi ameliorat prin: (i) utilizarea precoce empiric a antibioticelor cu
spectru larg n caz de neutropenie febril, (ii) utilizarea factorilor de cretere hematopietici (
G-CSF) filgrastim i pegfilgrastim) i (iii) administrarea de derivate sangvine ( mas
trombocitar, mas eritrocitar).
b. Toxitatea digestiv
Greurile i vrsturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. Acestea pot
induce pacientului un stress suficient ca s creeze disconfort, mergnd pn la refuzul
chimioterapiei CHT. Miestria oncologului medical presupune i adoptarea unui protocol
antiemetic care s controleze greurile i vrsturile, care s asigure o bun toleran
protocolului polichimioterapic.
Scopul tratamentului antiemetic este s previn cele 3 tipuri de vrsturi provocate de
CHT:
- greuri i vrsturi cu debut la 24 ore dup chimioterapie (acute)
- greuri i vrsturi cu debut dup 24 ore de la chimioterapie (tardive)
- greuri i vrsturi cu debut cu ore i zile nainte de chimioterapie (anticipative)
Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenialul emetogen al
citostaticelor din protocol.Clasificare citostaticelor n funcie de potenialul emetogen
include: a) grupa cu risc emetogen crescut ce determin emeza la >75% din pacieni (
cisplatin, ifosfamida, carmustina, ciclofosfamida n doza >1.500 mg/m, b) grupa cu
risc emetogen moderat, cu emeza la >50-75% din pacieni (citarabina, carboplatin,
oxaliplatin, ifosfamida, doxorubicina, ciclofosfamid n doza de <1500 mg/m) i c)
grupa cu potenial emetogen redus ~25-50% din pacieni ( topotecan, irinotecan,
procarbazina, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat) i fr porenial emetogen ( bleomicin, busulfan,
vincristina, hidroxiuree).
Dacarbazina, . Aceast ncadrare este util pentru a stabili un regim antiemetic la
pacienii care primesc chimioterapie prima oar sau n tratamente subsecvente (6,7).
Diareea postchimioterapie i constipaia; Diareea este definit prin creterea frecvenei actelor de defecaie
i/sau a fluiditii materiilor fecale. n cazuri foarte severe se poate manifesta ca o incontinen fecal.
Principalele cauze de diaree n cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele
chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozin, doxorubicina,
etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea n pericol
rezultatele terapiei.
c. Toxicitatea mucoas manifestat mai frecvent ca stomatit ( dup metotrexat,
fluorouracil etc.), i mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagit.
Stomatita este un termen n general folosit pentru afeciunile inflamatorii, erozive i ulcerative
ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic
d. Toxicitatea cutanat Reaciile de hipersensibilizare i anafilactice
Anumite citostatice prezint un potenial de hipersensibilizare cu/fr rspuns
anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu
antrenat n permanent contact cu oncologul medical, de preferin n timpul zilei. Anamneza
este important, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (dei acestea nu sunt
obligator predictive pentru o reacie alergic la CHT).
Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reacii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel
(Taxol, Sindaxel), asparaginaza i unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan).
Citostaticele cu risc sczut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin,
Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizai (Trastuzumab,
Rituximab MabThera

).
Alopecia - este cunoscut c n special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care l
presupune pierderea prului. Alopecia rmne un motiv de suferin nu numai fizic, ct mai curnd psihologic
Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantar (EPP) a fost semnalat n
trecut dup perfuzia continu cu 5-FU, dar este apare frecvent i dup noile citostatice. EPP
este o reacie toxic medicamentoas care debuteaz ca o erupie cutanat i descuamativ a
palmelor i suprafeei plantare a tlpilor.
Agenii chimioterapici cu potenial cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5-Fluorouracil
(perfuzie continu), capecitabina, doxorubicina i doxorubicina liposomal (Caelix)

e. Complicaii vasculare - tromboembolismul asociat chimioterapiei - Tromboembolismul
este o complicaie frecvent la pacienii cu cancer. De la cea mai frecvent manifestare -
tromboza venoas acut (TVA) la cele mai severe precum: tromboza venoas profund
(TVP) i embolia pulmonar (EP), boala tromboembolic reprezint o problem, serioas
uneori, asociat administrrii CHT. Riscul crescut de tromboz este datorat eliberrii de ctre
tumor a unui factor tisular cu efect procoagulant responsabil pentru declanarea cascadei de
coagulare extrinsec. Ali factori particular favorizani la pacientul oncologic sunt: repausul
prelungit la pat, utilizarea cateterelor centrale I.V. sau intra-arteriale, interveniile
chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), chimioterapia
(TVP 2-30%), hormonoterapia.
Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea CHT dar
sunt asociate cu risc crescut de tromboz venoas. Tratamentul empiric cu warfarin (1mg/
zi) scade riscul de tromboz fr a induce un risc de hemoragie. Nu este necesar
monitorizarea timpului de protrombin (TP) n timpul administrrii dozelor reduse de
warfarin.
Numeroi ageni chimioterapici determin frecvent flebit chimic i TVA:
Mecloretamina (nitrogen mutar), antraciclinele, nitrozureele, mitomicin C, 5-FU,
dacarbazina i epipodofilotoxinele. L-asparaginaza inhib sinteza proteic inclusiv a factorilor
de coagulare, determinnd fie hemoragie fie tromboz. Pacienii cu tulburri ale hemostazei
prezint un risc particular crescut de tromboz dup tratamentul cu L-asparaginaz deoarece
aceasta scade activitatea antitrombinei III (AT-III).
Toxicitatea specific pentru diferii ageni determinat de calea de detoxifiere i eliminare (
hepatic, renal) sau o afinitate particular penru un anumit esut determin, n general o
toxicitate cronic cronic dependent de doza-cumulativ ( total) de citostatic:
- hepatic ( metotrexat n doze mari);
- renal ( cisplatin, metotrexat n doze mari);
- cardiac ( antracicline: cardiomiopatie; 5-Fluorouracil: spasm coronarian)
- pulmonar ( bleomicin);
- neurologic ( vincristina, cisplatin, oxaliplatin, taxani)
- ototoxicitate ( cisplatn)

Toxicitatea tardiv

-Riscul de apariie al celui de-al doilea cancer sau riscul de carcinogenez -
Leucemia mieloid acut poate apare dup chimio-radioterapie, sau ca urmare a
chimioterapei cu ageni alkilani (ex. mielomul multiplu). n general, aceast form de
leucemie acut survine n contextul sindromului mielodisplazic i este refractar chiar i la
tratamentul intensiv. Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu apariia
leucemiei acute nonlimfocitare. Incidena maxim a leucemiei acute la pacienii cu boal
Hodgkin apare la 5-7 ani dup tratament, cu un risc actuarial de 6-12% n decurs de 15 ani.
Prezena unui sindrom anemic cronic la pacienii supravieuitori cu boal Hodgkin trebuie s
atrag atenia clinicianului asupra posibilitii evoluiei unui sindrom mielodisplazic sau unei
leucemii.
- Toxicitatea cardiac- Toxicitatea cardiac este frecvent cronic i mai rar, acut.
Unele citostatice determin injurii directe asupra fibrei cardiace sub forma leziunilor acute
(disritmii), sau alterri cronice asociate cu insuficien cardiac congestiv. Cele mai
cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, daunorubicin i epirubicin).
Patogeneza cardiotoxicitii determinat de antracicline este parial mediat de radicalii liberi,
prin perturbarea funciilor mitocondriale.
Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncie cardiac acut, particular
supraventricular, sau tahiaritmii (la administrarea n bolus), inclusiv la pacieni
asimptomatici. Aritmiile pot fi asociate cu modificri ECG, inclusiv modificri ale
segmentului ST, microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventricular i atrial. Aceste efecte
acute pot surveni la peste 40% din pacienii ce primesc doxorubicin n bolus i frecvent sunt
tranzitorii. Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este n relaie cu doza total cumulativ de
antracicline, astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie semnificativ este de 7% la doze de
550 mg/m
2
, de 15% la 600 mg/m
2
i de 30-40% la 700 mg/m
2
de doxorubicin. Ali factori de
risc includ iradierea mediastinal i vrsta avansat. Astfel, cnd radioterapia mediastinal
este asociat cu aceste citostatice cardiotoxice, toxicitatea cardiac poate surveni la doze mai
reduse. Iradierea mediastinal poate, de asemenea, accelera procesul de aterogenez i poate
conduce prematur la cardiopatie ischemic cronic dureroas. Dozele foarte mari de
ciclofosfamid i ifosfamid utilizate n protocoalele de transplant pot contribui la
cardiomiopatia dilatativ. 5-Fluorouracil este asociat cu apariia durerilor precordiale i se
discut un mecanism coronarotoxic (7,8).
- Disfuncia gonadic- unele citostatice determin alterarea funciilor de reproducere mai ales
la brbai. Alkilanii sunt cel mai frecvent implicai n azoospermie i amenoree
secundar. La femei, amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. Cu
alchilani ( mecloretamina, ciclofosfamida) determin sterilitate la pacienii tratai pentru
boal Hodgkin cu protocolul MOPP. Azoospermia este frecvent, dar reversibil dup
terminarea terapiei.
Recuperarea este variabil i depinde de vrsta la care tratamentul citostatic a fost
nceput. La femeia tnr, reversibilitatea este de peste 50% din cazuri.
Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii nscui din prinii cu
neoplasme vindecate cu CHT. La brbai, sterilitatea poate atinge 100% din cazuri (boala
Hodgkin) i impune prelevarea de sperm naintea CHT i conservarea sa la pacienii tineri.

- Toxicitatea pulmonar- Agenii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare.
Toxicitatea pulmonar este datorat att leziunilor endoteliale ct i celor epiteliale
(pneumocitare). Prezentarea clinic a toxicitii pulmonare asociate CHT se poate ncadra n 3
categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de hipersensibilizare i edemul pulmonar
non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii exclusive i muli pacieni prezint simptome i
aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecvent
toxicitate clinic ntlnit este pneumonita i fibroza pulmonar care poate survine dup
citostaice precum: bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaii de nitrozuree.
- Toxicitatea neurologic -neurotoxicitatea neurologic se manifest prin alterri ale
contienei, disfuncii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferic datorat inflamaiei,
leziunilor sau degenerrii fibrelor neurale. Cauza cea mai frecvent lde neorotoxicitate la
pacienii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin, Carboplatin,
Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazin, doze mari de metotrexat, ifosfamid, citarabin, ageni
biologici (interferoni, interleukin-2, thalidomid).
Toxicitatea neurologic periferic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de Vinca, ce
pot determina manifestri de tipul polinevritei i sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaii de
platin sunt responsabili de neurotoxicitatea de tip cumulativ. Manifestrile neurologice de tip
central (manifestri convulsive) observate dup vincristin sunt rare. Administrarea de 5-FU
i citarabin n doze crescute poate fi responsabil de sindroame cerebeloase uneori
ireversibile. Administrarea intratecal de metotrexat poate fi responsabil (dup administrri
repetate) de arahnoidit. Neurotoxicitatea central este observat i dup administrarea de
metotrexat simultan cu radioterapia. Aceasta const n atrofie cortical cu dilataie
ventricular i apariie tardiv de calcificri n substana alb. Ulterior, se poate instala un
tablou de atrofie cortical.

Toxicitatea dermatologic tardiv
Administrat n doze terapeutice, medicaia antineoplazic determin n mod
excepional efecte toxice la nivelul pielii. Toxiciti mai rar observate dup administrarea de
doxorubicin liposomal (Caelix

, Doxil

) includ: rash cutanat, ulceraii ale pielii, dermatit,

depigmentare cutanat, eritem multiform, psoriazis, urticarie i necroz cutanat. Necroza la
locul administrrii determin extravazarea citostaticului, mai ales dup doxorubicin,
actinomicin D, melfalan, paclitaxel. Severitatea necrozei depinde de cantitatea
chimioterapicului extravazat. Necroza aton instalat necesit de cele mai multe ori gref
cutanat.
Reaciile de hipersensibilizare i alergice sunt frecvente dup taxoizi.

Fotosensibilizarea
Reaciile de fotosensibilizare reprezint aspectul unor injurii chimice a tegumentelor i
se manifest prin eritem, vezicule, hiperpigmentare i descuamare. Pot surveni dup
administrarea de dacarbazin, 5-FU, metotrexat, vinorelbin, procarbazin; bleomicina poate
fi asociat cu hiperpigmentare cutanat, ca i busulfan.

Disfuncii endocrine
Dup tratamentul cancerului pot surveni probleme endocrine. Menopauza precoce poate
apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar i poate fi considerat un semn de
eficacitate a CHT. Riscul este n relaie cu vrsta, la femeile cu vrste > 30 ani la momentul
tratamentului.
Tabel 2. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei
- Durerea la locul perfuziei
- Durerea venoas
- Senzaia de rece de-a lungul venei
- Eritem cutanat de-a lungul i adiacent venei
- Eritem facial
- Eritem generalizat
- Hipotensiune
- Reacii de hipersensibilizare
- Anafilaxia
- Gust i miros anormal

Tabel 3. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei
- Anorexia
- Greaa i vrsturile
- Stomatita, mucozita
- Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
- Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
- Senzaie de ru
- Sindrom gripal incluznd febra
- Cistita chimic
- Hematuria
- Urina roi/ urina verde
- Constipaia
- Diareea

Tabel 4. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei
- Supresia mduvei osoase hematogene
- Alopecia
- Reaciile cutanate: rash, inflamaie, pigmentare, fotosensibilitate
- Modificri ale unghiilor
- Fibroza pulmonar
- Tromboflebita
- Insuficiena cardiac congestiv
- Disfuncia hepatic
- Toxicitatea renal
- Tulburrile sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
- Probleme neurologice: neuropatia periferic, astenia muscular, diminuarea
auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare
- Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.
Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, n general, diminuate prin limitarea
dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicitii tardive este cunoscut.


Principii generale privind cercetarea si caracterizarea de noi medicamente
antineoplazice

Studiile clinice n oncologie

Progresele n tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susinute, constante i
intense n domeniile cercetrii fundamentale, cercetarii clinice i nvamntului, fiecare
depinznd unul de cellalt. Practica modern oncologic este bazat pe rezultatele a mii de
studii clinice intreprinse n ultimile decade, furniznd baza progresului rapid n aceast
specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaional, multicentric i multidisciplinar al
eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determin valoare unui
tratament.
Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat i elaborat
metodologic cu scopul de a rspunde la o serie de ntrebri legate de efectele unei anumite
forme de tratament sau mai multor tratamente.
Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un numr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate
pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala.
Din acest motiv, un trial clinic trebuie s obin rezultate credibile capabile sa conving de
validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o aciune major care reclama un
efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat
acestei activiti.
Studiile clinice necesita o planificare laborioas. Primul rezultat al procesului de planificare
este un protocol scris.
Studiile chimioterapicelor- definirea termenilor utilizai pentru a descrie cercetrii medicaiei
antineoplazice
Introducerea oricrei medicaii antineoplazice necesit testarea prin studii ( trialuri) clinice
prospective, n urmtoarele etape (8).
1. Studii de faz I, n care se urmrete determinarea dozei optime, schema de administrare i
efectele secundare ale unei noi terapii.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:
- stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), ntr-o anumit schem
de administrare, pe o anumit cale de administrare i propunund o doza uzual pentru
studiile de faza II
- identificarea unei doz- limit toxic (DLT) si determinarea calitativ (ce organe sunt
afectate) si cantitativ (predictibilitatea, extensia i reversibilitatea) toxicitii unui
medicament
- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
- demonstrarea posibilei activiti antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer

Studiile de faz I pot prezenta urmtoarele criterii generale de eligibilitate :
a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malign avansat confirmata histologic
b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani
c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4
sptmni naintea intrrii n studiu
d. s prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fr alte perturbari majore :
hepatice, renale, cardiace
e. toti pacientii trebuie sa-i dea consimmntul scris, dup o informare complet prealabil
Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.
Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi
substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letal
median (DL10) exprimate n mg/m2, doza demonstrat ca nu este toxica pe animale
(obisnuit pe sobolan).
Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizeaz schema lui Fibonacci:
prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandat de plecare pentru trialul de faza I
si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67,
50, 40, 33, 33, 33) peste nivelul precedent.
In general, n studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creteri
ale doza. Se defineste doza la care se obtine toxicitatea semnificativa dar curabil i nc
reversibil.
2. Studii de faz II determin ce tip de cancer rspunde la un tip de tratament particular,
activitatea biologic a tratamentului n diferite localizri i tipuri tumorale.
Scopul trialurilor de faz II este de determina dac o nou terapie (verificate in studiile de
faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologic pentru a putea fi cercetata in
studii comparative randomizate.
Un obiectiv secundar rmne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine
informatii despre farmacologia medicatiei respective.
Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte:
- studiile cu un singur agent (monoterapie)
- cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si
profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, n timp ce studiile de faza II cu asociaiilor
medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte
modalitati terapeutice (numite i studii de fezabilitate).

3. Studii de faz III compar rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace n
studiile de faz II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat standard,
cu eficacitate demonstrat.
n trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.
Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :
- a determina dac eficacitatea unui tratament este capabil sa influenteze istoria naturala a
bolii; in aceast situaie studiul nu prezinta unu bra de control sau utilizeaza un brat tratat
cu placebo
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este
asociat cu o toxicitatea mai puin sever (studiu de echivalen).
Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacitii
unei terapii in termenii strii de bine a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea
(controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul
simptomelor sau calitatea vieii pacienilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorit
dificultaii msurrii obiective si pentru c pot fi influenai de existena altor boli
concomitente.
Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si
moderate) si nu pe cele evidente sau majore.
Se prefera studiile mari, simple care s compare dou modalitati terapeutice cat mai diferite
posibil.
Trialurile asemanatoare trebuie, n general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior,
sunt aproape niciodat valide n studiile de cancer (9).

Definirea obiectivelor studiilor de faz III

n trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precii.
Timpul pn la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data
randomizarii.
Data nceperii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti
pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) n acelasi timp. Dac evenimentul ales nu s-a
produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu.
Sunt definite urmatoarele intervale de timp:
a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regul
general, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si
raspuns partial (RP)
b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul
de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate
impreuna) este intervalul
c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si
data instalari bolii progrsive ( BP)
d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii.
Pentru ultimele 3 obiective, n cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data
ultimei examinari.
e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre
data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici
o activitate a bolii).
Pentru pacienii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive dect boala malign)
urmrirea lor este ntrerupta la momentul decesului.
Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat n calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a
fost constatat.
f. durata de supravietuire fara semne de boala ( n trialurile adjuvante) este intervalul de
timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul).
Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul
este cenzurat la data ultimei examinari
g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp ntre data randomizarii si data
decesului. Pacientii ce sunt nc n via la momentul evaluarii sunt cenzurati la data
ultimului examen de urmarire
h. orice alt timp pana la eveniment trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III
si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor
considerate a fi expresia eecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a
pacientului.
In definitiile utilizate prin termenul de progresie a bolii se include: progresia, recidiva,
recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie ntre progresie si recidiva cnd sunt utilizate
intervalele de timp menionate.Obiectivele studiilor de faza III variaz n functie de tipurile de
studiu (10)

4. Studiile de faza IV urmresc s studieze efectele tardive ale tratamentului, dup
nregistrarea medicamentului, studiaz dac un protocol terapeutic la un numr mare de
pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un
studiu de tip cost eficacitate la populaia general. Un trial de faz IV este desemnat s
studieze un nou protocol terapeutic la un numr mare de pacieni pentru a vedea dac
rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un studiu de tip cost eficacitate
la populaia general. n general, studiile de faz IV sunt considerate ca partea de marketing (
pia) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea i dezvoltarea propriu-zis.

Metanaliza- este un studiu retrospectiv n care datele rezultate studiilor randomizate multiple
sunt cumulate i analizate.. Se deosebete de simpla trecere n revist ( review) a studiilor
individuale i cumulul rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniiate,
indiferent dac au fost publicate sau nu, excluznd pacienii nerandomizai din analiz i
analiza eficacitii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al metaanalizei este creterea puteriii de analiz staistic i ameliorarea
evalurii efectului observat. Meta-analiza este foarte util n a analiza numeroase studii de
mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un numr
redus de pacieni i identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostic) a
pacienilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
Metaanaliza este n general iniiat cnd exist controverse asupra efectului terapeutic real al
unui tratament, n general cnd studiile clinice diverse raporteaz rezultate n parte sau
aparent contradictorii (6).
Termeni utilizai pentru descrierea design-ului unui studiu clinic:
1. Spaiu ( space sample) reprezint numrul de pacieni utilizai pentru testarea tratamentului
sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta ntreg univrsul pentru toi pacieni i
alte rezultate.
2. Stratificarea pacienilor se face n funcie de factorii de prognostic cunoscui ( precum
vrsta, sexul, etnia, status de performan i extensia bolii); stratificare este esenial dac un
studiu clinic este este utilizat de ctre clinician pentru decizia terapeutic. Randomizarea
pacienilor ntre un grup tratat i unul netratat este o tehnic utilizat cnd nu se cunosc
factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corect ajut clinicianul pentru a determina
dac un pacient particular este reprezentat n populaia unui studiu publicat i dac terapia are
o ans rezonabil de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele
statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice
utilizeaz caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in
studiu pentru a determina profilul terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu.
Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al
fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesar pentru toi factorii posibili existeni.
In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este n
general recomandat ca procedurile de randomizare sa rmn ct mai simple prin stratificarea unei singure sau
doua dintre variabilele prognostice
3. Randomizarea reprezint distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin ansa
aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectueaz atunci cnd se compar fie un
tratament cu altul sau fr alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este
numit bra de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii
sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate
aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele
prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce
previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace
mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza c alegerea tratamentelor nu a fost
bazat pe factorii prognostici ai pacienilor. Beneficiile randomizrii sunt bine cunoscute. n
urma randomizrii, diferenele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic i nu
variabilitii ntmplatoare.
Randomizarea nu garanteaza ns validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara
tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si
necunoscuti in grupele de tratament.
Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica
(prin calculator) sau prin telefon.
Deoarece n studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuia randomizat a pacientilor
unei terapii sau alteia este susceptibil sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru
fiecare grup (bra) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia
pacientilor n functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti.
4. Studiile oarbe ( blinded studies) sunt studiile n care pacieniii nu cunosc n ce tip de
tratament ( bra de studiu) au fost distribuii. n studiile dublu-orb, nici pacienii nici
investigatorii nu cunosc n ce bra de studiu au fost distribuii pacienii. Datele sunt codificate;
studiul poate fi oprit ( broken) dac unl din braele de tratament determin rezultate foarte
bune sau nefavorabile fa de cellalt bra de studiu.


Evaluarea rspunsului la tratament.

Regresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacitii terapiei, dar numai n
cazul existenei unor leziuni-int msurabile (de exemplu, este posibil evaluarea
rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu i ale celei adjuvante). Pacienii pot nelege
i accepta mai uor noiunea de rspuns tumoral dect cea de probabilitate de vindecare.
Pn recent, au fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de Organizaia Mondial a
Sntii (OMS).
Criteriile OMS de evaluare a rspunsului la tratament sunt:
a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice,
biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani .
b rspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de
cel putin 4 saptamani.
c. boal staionar (BS) - boala stationar- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor
tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
d. boala evolutiv ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni
neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au n vedere dou tipuri de leziuni: msurabile i evaluabile.
Leziunile msurabile sunt leziunile ce pot fi msurte efectiv prin examinare clinica sau
imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:
o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet
nconjurate radiografic de parenchim pulmonar
mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru
oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2
diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, n
diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la
Rx. toracic de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, ntr-un
studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura
precum:
- leziuni metastatice osoase osteolitice
- infiltratele difuze pulmonare
- leziuni uni- sau bimsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
Leziunile neevaluabile includ :
- metastazele osteoblatice osoase
- ascita, pleurezia, pericardita
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie
- limfangita carcinomatoasa.
n 1999 a fost introdus o nou metod de evaluare a rspunsului terapeutic a tumorilor solide
sub denumirea de RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a
reduce riscul de eroare n metodologia msurtorilor i a preveni supraestimarea ratei de
rspuns prin metodologia de msurare bidimensional a leziunilor
Aplicarea criteriilor RECIST necesit ca pacienii s prezinte cel puin o leziune
msurabil, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru radiologia convenional
(mai mult de 10mm pentru computer tomografia spiral); toate celelalte leziuni sunt
considerate nemsurabile; dac leziunea este unic trebuie confirmat natura malign prin
biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor int sunt:
Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor-int;
Rspuns paral (RP) scderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor
int fa de examinarea precedent;
Boala n evoluie (BE) = cretere cu cel puin 20% a sumei DL a leziunilor int, lund ca
referin suma cea mai mic a DL la debutul tratamentului sau apariia de noi leziuni;
Boala staionar ( BS) = nu sunt ndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;
Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-int:
Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor non int i normalizarea valorilor
markerilor tumorali;
Boal staionar (BS) = persistena a cel puin unei leziuni non-int sau meninerea unei
valori crescute a markerului tumoral;
Boal n evoluie ( BE) = apariia de leziuni noi (5).


Tabel 4. Comparaie ntre criteriile OMS i RECIST de evaluare a rspunsului la tratament

Rspuns
obiectiv (Dmax)
RECIST OMS
Leziuni-int: Dmax msurabil, nr.
5 pentru un organ, 10 n total
Boal msurabil: Dmax msurabil, fr a
se specifica nr. maxim de leziuni
Rspuns complet
(RC)
Dispariia tuturor leziunilor-int Dispariia tuturor leziunilor-int
Rspuns parial
(RP)
Scderea cu 30% a sumei Dmax
ale tuturor leziunilor-int
Scderea cu 50% a sumei Dmax ale
tuturor leziunilor-int
Boal progresiv
(BP)
Creterea cu 20% a sumei Dmax
ale tuturor leziunilor-int, sau
Apariia de noi leziuni
Creterea cu 25% a Dmax a uneia/ mai
multor leziuni, sau
Apariia de noi leziuni
Boal staionar
(BS)
Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativ


Evaluarea rspunsului obiectiv.
1. Mrimea tumorii: trebuie evaluat, cu prilejul fiecrui examen clinic, prin:
- msurarea scderii mrimii tumorii sau a mrimii metastazelor (scderea produsului
a dou diametre perpendiculare msurate n centimetri)
- mbuntire clinic nemsurabil: recalcifierea leziunilor osoase osteolitice,
scderea dimensiunilor remarcat la nivelul unor formaiuni dificil de msurat cum
ar fi cele intraabdominale

2. Durata remisiunii: reprezint intervalul de timp msurat de la nceperea tratamentului pn
la evidenierea unei creteri tumorle mai mari de 25% din valoarea produsului diametrelor
perpendiculare tumorale, msurate n cadrul a dou examene fizice succesive. Remisiunea
este exprimat n zile, sptmni sau luni.

3. Supravieuirea din momentul nceperii tratamentului:
- estimarea curbei cumulative de supravieuire, la grupul de pacieni tratai, n comparaie cu alt grup
tratat sau cu un grup de control ce conine pacieni netratai.
- supravieuirea medie este egal cu 50% din valoarea cumulat a tuturor
supravieuirilor.

Reluarea de evoluie const n evoluia bolii dup o faz staionar sau de RP.
Recidiva este reapariia bolii ntr-o zon iniial interesat, se specific caracterul local,
regional sau loco-regional.
Reuta reprezint reapariia bolii dup o perioada de remisiune complet, fiind obligatorie
definirea localizrii leziunilor nou aprute (6).

Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de documentat. Pentru
unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de
a evalua rspunsul tumoral sau de a monitoriza apariia recidivei; exemple (aproape) ideale
sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) i gonadotrofina chorionic uman (-HCG)
(choriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigen specific prostatic, PSA; -fetoproteina,
AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt n general mai puin fideli i utili. Antigenul
CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determin singur progresia bolii dup linia I de
tratament n cancerul ovarian avansat.

Modificrile subiective i calitatea vieii
Noiunea de beneficiu clinic reunete trei parametri obiectivi uor de evaluat: statusul de
performan (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea i scderea ponderal.
Ameliorarea unuia singur din aceti trei factori (fr deprecierea celorlali), pe o durat de cel
puin 4 sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care este o modalitate obiectiv de
evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic.
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii generale ca parametru de orientare
i decizie (prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie nefavorabil, sub forma
percepiei asupra calitii vieii). Parametrii de evaluare a calitii vieii s-au dovedit a fi un
factor independent de predicie a rspunsului tumoral i supravieuirii n anumite cancere, i
sunt componente importante ale rspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea
calitii vieii este cel mai fidel indicator al supravieuirii.
O modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre clinician sau
alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorrile subiective i o calitate
acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai mare importan dect un rspuns
obiectiv dup un tratament oncologic activ. Mai mult, dac acest rspuns nu se asociaz i cu
o ameliorare subiectiv, pacientul nu va fi convins c tratamentul este util. Totui, pacientul
va trebui informat c dup o deteriorare pasager a strii de bine, datorat agresivitii
terapiei, poate surveni o ameliorare substanial pe termen lung (7).

Supravieuirea
Supravieuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a rspunsului
teraputic. Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului s
supravieuiasc mai mult, cu aceeai calitate a vieii ca i indivizii fr cancer. Ca parametru
de evaluare a eficacitii unui tratament, supravieuirea, dei cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil s se atepte perioade lungi de timp pentru
aprecierea supravieuirii.
Modalitile de de evaluare a supravieuirii pacienilor cu cancer:
Supravieuirea global ce este calcualt prin includerea tuturor cauzelor de deces
oncologice i neoncologice ce intereseaz grupul luat n studiu;
Supravieuirea corectat ce include cauzele de deces datorate altor patologii dect
cancerul;
Supravieuiea fr semne de boal ce este utilizat pentru evaluarea mai obiectiv a
eficienei terapeutice i calitii vieii pacientului;
Supravieuirea median ce permite comparareaa dou metode terapeutice diferite prin
msurarea intervalului de timp n care supravieuirea grupului de pacieni atinge 50%
(2).

Incidentele si complicaiile chimioterapiei

Utilizarea agenilor chimioterapice este asociat cu riscul toxicitii acute i cronice i alte
complicaii poteniale.

Extravazarea Extravazarea este definit ca revrsarea paravenoas sau infiltrarea n esutul
subcutanat a citostaticului. Morbiditatea depinde de particularitatea citostaticului, cantitatea
de extravazat, concentraia sa i timpul pn la diagnostic i tratament. Citostaticele vezicante
sunt capabile s determine necroz sau induraii subcutanate, iar cele iritante determin
inflamaie sau durere la locul extravazrii.
Extravazarea vezicant
Extravazarea substanelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalat n 1-6% din cazuri
pentru chimioterapia administrat pe cale periferic.
Extravazarea poate apare, dar mai rar, i la cateterele centrale, plasate prin metode
chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din ven; defecte tehnice)(11,12).

Factorii de risc pentru extravazare includ:
venele mici, fragile
tehnica de venopunctur
locul punciei venoase
tehnica administrrii citostaticului
prezena sindromului compresiune de cav superioar
neuropatia periferic
utilizarea concomitent a unei medicaii care determin somnolen
alterarea statusului mental
agitaia pacientului
vomismentele
tusea care determin schimbarea brusc a poziiei membrului perfuzat
n cursul extravazrii accidentale, unele citostatice determin distrucia sever a esuturilor,
motiv pentru care continuarea administrrii intravenoase (I.V.) trebuie s se desfoare cu
pruden. Injectarea intradermic a citostaticelor este contraindicat, utilizarea vechilor tipuri
de canule lsate demeure trebuie descurajat. Sigurana maxim este oferit de liniile de
cateterism central sau sistemele port implantabile; pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza n
paralel catetere flutura cu debit rapid (13).

Simptomatologie

Debutul simptomelor poate apare imediat (senzaie de disconfort, arsur i eritem) sau dup
cteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraie, ulceraie i necroz).
Incapacitatea de a obine returul venos la aspiraie i modificarea ritmului perfuziei trebuie
considerate ca simptom de extravazare pn la proba contrarie.
Perfuziile cu citostatice de risc n vecintatea unei articulaii (ex. vena cubital) trebuie
evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucia articulaiei.

Tratament
Sunt necesare condiii de calm, linite i luciditate.
Ca regul general, n caz c se suspecteaz o extravazare accidental, poziia canulei/
cateterului trebuie controlat prin aspiraie n cursul administrrii.
La pacienii cu durere, cu eritem i tumefacie paravenoas n cursul perfuziei/injeciei,
administrarea va fi oprit imediat, chiar dac canula pare poziionat corect.
n caz de dubiu, se monteaz o nou linie de perfuzie!

Urmtoarele msuri profilactice privind venopunctura i perfuzia sunt menite s scad riscul
de extravazare:
se recurge la ace ct mai fine (ex.: diametru 21), flexule, ace de oel sau catetere de
polietilen
sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraului; nu se recomand
puncia venelor care au fost uor perforate anterior
se ncepe o nou perfuzie pentru administrarea citostaticelor
dac nu se reuete venopunctura, aceasta se va repeta la braul opus, iar dac trebuie
utilizat acelai bra, atunci se va alege o zon proximal fa de locul primei puncii i se va
asigura c nu este aceeai ven
se ncepe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa permeabilitatea
venoas
se va instrui pacientul s raporteze imediat orice senzaie particular: durere, arsur, prurit
se va supraveghea pacientul, ca s nu mite braul cu perfuzia
la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune n Y a liniei de
perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificnd continuu permeabilitatea venei
spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruat de cheaguri de snge. Se vor
supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraie; nu se va pensa tubul de perfuzie
I.V. (!) deoarece presiunea poate crete, mai ales n venele mici, i poate favoriza
extravazarea.
la pacienii cu sindrom de compresiune de cav superioar (SCCS) se vor evita perfuziile
la braul drept (presiunea venoas crescut)
dup administrarea citostaticului se vor perfuza cel puin 20 ml de ser fiziologic (splare)

Dac se suspecteaz extravazarea se vor ntreprinde urgent urmtoarele msuri generale:
se ntrerupe imediat injecia/perfuzia agentului citostatic
se las acul/cateterul pe loc i se imobilizeaz extremitatea
se ncearc aspirarea paravazatului prin acul/canula lsat pe loc
se alerteaz medicul
n general se aplic local rece (ghea, comprese reci) pentru majoritatea citostaticelor, cu
excepia alcaloizilor de Vinca i epipodofilotoxinelor, n cazul crora se aplic cldur
local i hialuronidaz
se administreaz antidotul conform tabelului de mai jos
la pacienii cu flictene sau paravazate mari se recomand aspirarea acestora cu un ac
hipodermic de calibru 16, din mai multe sedii
se ridic imediat membrul perfuzat, se menine astfel pn la 48 ore i se continu
administrarea antidotului
se discut necesitatea altor intervenii ulterioare cu chirurgi (se poate impune excizia
chirurgical a unei leziuni necrotice) sau cu medici de alte specialiti
se monitorizeaz atent regiunea extravazat cel puin 2 sptmni de la incident i se face
apel la ghidul de msuri specifice fiecrui medicament; documentarea exact a incidentului
i fotografierea zonei lezate pot fi utile n monitorizarea la interval de 24h, 1 sptmn i
2 sptmni (14,15).

C. Tabel 4. Antidoturi specifice medicaiei citostatice extravazate

Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicin C
numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lsat pe
loc (atenie: numai cantiti mici!)
aplicare local de dimetiltiosulfat (DMSO) n piele n ntreaga arie paravazat la fiecare 3-4 ore, de
cel puin 3 ori pe zi
aplicare local intermitent (1h x 3/zi) de cuburi de ghea
injectare de dexrazoxon 1000 g/m la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline

Vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin
infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidaz (Hyalase

) 150-300 UI S.C., n 3.5-7 ml NaCl 0.9%

aplicarea local, blnd, de cldur uscat
nu se aplic corticosteroizi!

Etoposid, teniposid
o singur aplicare de cldur uscat local, blnd
posibil, infiltrare n esuturile nconjurtoare cu hialuronidaz 150-1500 UI S.C., n 3 ml NaCl 0.9%

Paclitaxel, docetaxel
aplicaii reci, cu buci de ghea
aplicare topic de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)
nu se aplic hialuronidaz!

Irinotecan, topotecan:
aplicaii reci timp de 15-20 la fiecare 4-6h timp de 3 zile
imobilizarea membrului afectat


Metotexatul induce disfuncia renal

Nefrotoxicitatea asociat cu administtrarea dozelor foarte mari ( high dose) metotrexat poate
fi considerat o adevrat urgen onciologic. Administrarea n siguran a metotrexatului
high dose presupune: strategii de hidratare, alcalinizare i administrarea de acid folinic
(leucovorin) de salvare , monitorizarea atent a concentraiilor de metotrexat i a valorilor
creatininei serice.
n ciuda acestor msuri, nefrotoxicitatea poate apare la unii pacieni.Insuficiena renal poate
apae la la 1,8% din pacieni, tratai pentru osteosarcom cu metotrexat high dose.
Disfuncia renal se manifest prin creterea valorilor metotrexat asociat cu apariia
efectelor toxice precum supresia medular i mucozita. La pacientul cu disfuncie renal
indus de metotrexat Intervenia-cheie este creterea dozei de leucovorin n funcie de
valorile plasmatice ale metotrexatului. Alte medode precum hemodializa, hemoperfuzia i
dializa peritoneal nu determin rezultate consistente n aceast situaie (1).

Clasificarea citostaticelor

I. Agenii alkilani

Agenii alkilani sunt printre cei mai vechi ageni anticanceroi utilizai n clinic. Aceti
ageni i exercit efectul antiproliferativ prin legarea covalent a gruprilor alkil de sediile
nucleofilice celulare i le perturb funcia. Alkilarea apare prin formarea radicalilor reactivi
intermediari care atac sediile nucleofilice ale ADN. Majoritatea utitilizrii clinice a agenilor
alkilani determin formarea unor legturi ncruciate ntre lanurile ADN cu inhibarea
sintezei ADN i moartea celulei. Unii ageni alkilani determin rupturi ale lanurilor de ADN
mai curnd dect legturile intercatenare ncruciate.
Cele mai susceptibile sedii pentru alkilare sunt oxigenul din poziia 6 a guaninei (O
6
), azotul din poziia 7 a
guaninei (N
7
) (alkilare O
6
sau N
7
). Alte sedii de atac sunt azotul din poziia 3 a citozinei i poziiile 1, 3 i 7
ale adeninei. Alkilarea bazelor din structura ADN comport formarea de puni ntre lanurile de ADN (ADN
cross-link). Efectul citotoxic al agenilor alkilani apare ca reacie a interaciunii dintre poriunile electrofile i
ADN. Reaciile ultime determin formarea de legturi covalente prin alkilare a unui spectru larg de sedii
nucleofilice inclusiv bazele ADN i acestea, se crede sunt responsabile pentru citotoxicitatea final i efectul
terapeutic. Modalitatea primar de aciune a unui alkilant este prin formarea legturilor ncruciate ntre lanurile
de ADN. Citotoxicitatea este probabil rezultatul lezrii structurii ADN mai curnd dect prin inactivarea ADN
polimerazei i altor enzime responsabile pentru sinteza de ADN.
Agenii alkilni sunt citotoxici, mutageni i carcinogenetici; sunt ageni ciclo-specifici dar nu
i fazo-specifici. Rezistena la alkilani apare ca urmare a capacitii celulei de a repara
leziunile acizilor nucleici i de a inactiva substana prin conjugarea cu glutation.
Agenii alkilani determin o toxicitate preponderent hematogen pe celula stem
hematopoietic a mduvei osoase. Agenii alkilani pot determina sterilitate mai accentuat la
sexul masculin i sunt potenial carcinogeni, determinnd neoplazii secundare.
Citostaticele alkilante sunt clasificate n funcie de structurile lor chimice i mecanismele
legrii covalente.
Agenii alkilani cuprind subclasele:
derivaii de azot mutar: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
derivai de etilen-amin: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
alkilsulfonaii: Busulfan
triazenele: Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
derivaii de nitrozuree: Carmustine, Lomustine, Streptozotocin
srurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin

a. Nitrogen mutarii: Aceste componente determin ioni carboniu care reacioneaz cu
punctele electrotronofobe ale moleculelor susceptibile. Nitrogen mutarul (Mecloretamina,
Azot mutarul, H3N) este unul dintre primele citostatice utilizate, derivat din gazul toxic de
lupt cu efect vezicant din clasa agenilor alkilani cu efecte puternice. Metaboliii acestui
component sunt nalt reactivi n soluie apoas, form sub care sunt rapid ncorporai n
sistemul hematopoietic, care este n primul rnd lezat. Astzi, rolul H3N este limitat numai la
tratamentul bolii Hodgkin (doz de 0,4 mg/kg greutate ideal, n protocolul MOPP). Greaa i
vrsturile severe limiteaz doza de administrat.
Clorambucilul (Leukeran) este un derivat aromatic de Mecloretamin, utilizat n
tratamentul leucemiei limfatice cronice (LLC), n boala Hodgkin, limfoamele limfocitare,
mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrm i alte gamapatii monoclonale.
Melfalan (Alkeran, L-PAM) este un derivat mutar dezvoltat din L-fenilalanil mutar.
Melfalan un agent alkilant bifuncional ce determin legturi inter- i intracatenare ADN i
legturi ncruciate ADN-proteine. Melfalanul este activ n mielomul multiplu, cancerul
ovarian i mamar (tratament adjuvant), sarcoame de pri moi i n terapiile cu doze nalte
asociate cu transplant de mduv (BMT) n neoplasmele refractare.
b. Subclasa oxazofosfarine: Ciclofosfamida (Cytoxan, Endoxan, CTX) este unul din cele
mai utilizate citostatice din toate timpurile, ce aparine clasei alkilanilor, constituind un
model de citostatic. Este un ester fosfamidic ciclic al Mecloretaminei, stabil i inactiv. CTX
este metabolizat n ficat (hidroxilare hepatic de ctre citocromul P-450) n dou
componente active: 4-hidroxi-ciclofosfamida i aldofosfamida; 4-hidroxi-ciclofosfamida este
metabolizat n ficat n compui netoxici, excretai de rinichi, iar aldofosfamida este
convertit neenzimatic n esuturi la alkilanii fosforamid mutar i acrolein. Fosforamid
mutarul este alkilantul bifuncional considerat componentul activ n timp ce acroleina poate
determina urotoxicitate. CTX poate fi utilizat ca mono- sau polichimioterapie. Se
administreaz fie intravenos (I.V.), fie per os (P.O.), ntr-o varietate de doze i protocoale,
dependente de neoplazie, rspunsul la tratament i alte terapii.
Ifosfamida (Holoxan, IFM) este un analog structural al CTX care necesit de asemenea
activare hepatic. Spectrul de aciune al IFM este similar cu CTX, la care se adaug sarcoame
de pri moi, tumori germinale non-seminomatoase (tratamente de linia a II-a), limfoame non-
Hodgkin i tratamentele high dose asociate cu transplantul medular. n scopul prevenirii
toxicitatii vezicale, se va administra hidratare energic (2 l/zi), la care se asociaz sodium-2-
mercaptoetansulfonat (Mesna), un compus sulfhidril ce se leag activ de acrolein i asigur
uroprotecie. Toxicitatea uzual la Ifosfamid este similar cu a Ciclofosfamidei. Dozele
crescute de Ifosfamid determin somnolen, letargie i confuzie (encefalopatia la
Ifosfamid). Toxicitatea neurologic la Ifosfamid este favorizat de disfunciile hepatice i
renale.
c. Subclasa aziridine cuprinde Thiotepa, un alkilant activ ntr-o varietate de tumori
precum cancerul mamar, ovarian, boala Hodgkin i leucemii. Thiotepa este de asemenea
eficace ca tratament intracavitar n cancerele ovariene i n tumorile superficiale de vezic
urinar. Dozele convenionale de Thiotepa sunt de 12 mg/m
2
. Dozele nalte (900-1125 mg/m
2

n 3 zile) sunt utilizate, n asociaie cu celule hematopoietice, n tratamentul cancerelor
mamare. n administrarea intra-vezical se folosesc doze de 30-60 mg (1 mg/ml soluie),
odat pe sptmn, 4 sptmni consecutiv, cu control hematologic.
d. Alkil-sulfonaii sunt substane cu aciune selectiv pe linia hematopoietic granulocitar.
Busulfanul (Myleran) este un alkilant din subgrupa alcalansulfonai, cu o citotoxicitate
selectiv pentru precursorii granulocitari, utilizat pentru tratamentul leucemiei mieloide
cronice (LMC).
e. Nitrozureele sunt un grup de alkilani ce se disting de ceilali prin solubilitatea lor
lipidic i instabilitatea chimic. Reprezentani ai nitrozureelor sunt cloroetilnitrozureele:
Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU), Semustina (metil-Lomustina, metil-CCNU).
Natura nalt lipofilic le confer proprietatea singular de traversare a barierei
hematoencefalice, permind concentraii crescute la nivelul SNC. n consecin, aceti ageni
sunt utilizai n tratamentul tumorilor cerebrale. Mielotoxicitatea este important i intervalul
lor de administrare este de 6 sptmni. Carmustina (BCNU) este prima nitrozuree introdus
n clinic, care se administreaz n doz de 200 mg/m
2
n perfuzie I.V. de 2 ore la fiecare 6
sptmni, activ n tumorile cerebrale, limfoame i carcinomul de colon. Nu este
comercializat n Romnia. Lomustina (CCNU) este un analog stuctural al BCNU, care se
administreaz n monoterapie n doz de 130 mg/m
2
la fiecare 6-8 sptmni; se recomand n
diverse tumori solide i n boala Hodgkin.
g. Triazenele cu Dacarbazina (DTIC) este unicul reprezentant pseudoalkilant ce necesit
activare hepatic prin sistemul citocromului P450. Se administreaz I.V. n perfuzii scurte, n
doze de 250-850mg/m
2
. Indicaiile actuale ale DTIC sunt boala Hodgkin (ABVD: 375mg/m
2

I.V., ziua 1, 14), melanoamele i sarcoamele de pri moi.
Temozolamid (Temodal) este un derivat imidazoltetrazinic, prodrog activat prin hidroliz
spontan la pH fiziologic la metiltriazeneinidazol carboxamid, metabolitul activ al
Dacarbazinei, care traverseaz bariera hematoencefalic i este excretat particular prin urin.
Toxicitatea principal este cea gastro-intestinal prin greuri i vrsturi n 42% din cazuri.
Toxicitatea hematologic principal este trombocitopenia, ce survine la 3 sptamni de la
tratament. Indicaia principal este tratamentul glioblastoamelor multiforme (astrocitoame de
grad IV) recidivate. Schema de tratament recomandat este de 200 mg/m
2
/zi timp de 5 zile
consecutiv (la pacienii netratai anterior) sau de 150mg/m
2
/zi x 5 zile (la pacienii cu
chimioterapie prealabil). Terapia se repet la fiecare 4 sptmni. Tumorile cerebrale cu
pierderea expresei genei MGMT *metil/guanidin/ADN/transferaza( prezint un rspuns
crescut la alkilani.
Procarbazina (Natulan) este o substan ce se administreaz oral (100 mg/m
2
/zi x 14 zile
consecutiv, 1 cp = 50 mg) n boala Hodgkin (protocolul MOPP - Mecloretamin, Oncovin,
Procarbazin i Prednison).. Alte indicaii ale Procarbazinei sunt limfoamele non-Hodgkin,
mielomul multiplu, melanoamele, tumorile cerebrale, cancerele bronho-pulmonare i
policitemia vera ( 1,4).

Cisplatin i derivaii
Cisplatin este unul dintre cele mai active citostatice n uz clinic cu un spectru foarte larg de
activitate antitumoral. Introducerea sa n 1975 a modificat semnificativ spectrul neoplaziilor
care sunt chimiosensibile: cancerele bronho-pulmonare, ovariene, tumori germinale, etc.
Cisplatin este un citostatic foarte activ n majoritatea tumorilor solide care, dup introducerea
sa n clinic n 1975, a revoluionat chimoterapia cancerelor de testicul, ovar, vezic urinar,
ORL, bronho-pulmonare non-microcelulare etc
n lumina profilului toxic al Ciscplatin au fost dezvoltate analogi cu toxicitate mai redus i
eicacitate mai crescut, sau amele.

e. Srurile de platin :Cisplatinul (Sindplatin, Platinol, Platinex, C-DDP) este un complex
anorganic de metal greu (platin) ce acioneaz n modalitatea unui agent alkilant fazo-nespe-
cific. Aceast sare de platin elibereaz ionul de metal greu platina ce determin legturi
inter- i intracatenare ADN, inhibnd sinteza ADN pin modifcarea configuraiei spaiale i n
final inhib sinteza ADN, ARN i a proteinelor. Cisplatinul a demonstrat o activitate
radiosensibilizant, ameliornd rspunsul la radioterapie. Toxicitatea sa renal impune
condiii speciale de hidratare i diurez (a se vedea la mai jos). Este nalt emetogen, neuro- i
nefrotoxic.
Carboplatinul (Paraplatin, CBDCA) este un analog de C-DDP dezvoltat pentru a diminua
efectele toxice renale ale acestuia. Prezint efectele puternic citotoxice ale C-DDP dar cu
descreterea toxicitii renale i a emezei. CBDCA este mielotoxic, determinnd
trombocitopenie. Carboplatinul determin rezultate notabile i n cancerele pulmonare non-
microcelulare, ovariene, cancerele ORL, seminoamele metastatice, cancerele endometriale i
leucemia acut refractar sau recidivat. O metod uzual pentru calcularea dozei de
Carboplatin este formula Calvert care este bazat pe rata de filtrare glomerular (RFG) a
pacientului i relaia existent ntre aria de concentraie n timp sub curb (AUC) a
citostaticului i gradul de toxicitate hematologic. AUC reprezint expunerea total la
citostatic integrat n timp i este un important parametru att farmacocinetic ct i
farmacodinamic. Aceast formul este urmtoarea:
Doza total (mg) = AUC (mg/ml/min) x [RFG (ml/min) + 25],
unde: AUC = aria de concentraie n timp sub curb (expunerea la drog) i
RFG = rata de filtrare glomerular.
Oxaliplatin (Eloxatin

) este un complex de generaia a III-a de legare a ionului de

platin care comport o activare metabolic n dou trepte cu formarea de puni pe lanurile de
ADN, ce induc leziuni urmate de apoptoz. Prin procesul de transformare neenzimatic,
Oxaliplatinul d natere la 10 componente dotate cu citotoxicitate. Se recomand n
tratamentul adenocarcinoamelor colo-rectale avansate, n asociaie cu 5-Fluorouracil i Acid
folinic (Leucovorin) i n tratamentul carcinoamelor ovariene pretratate cu ali derivai de
platin. n monoterapie se recomand doze de 130 mg/m
2
, perfuzie I.V. timp de 2 ore la 3
sptmni interval, fr prehidratare prealabil. n asociaie cu 5-FU i Leucovorin, dozele
sunt de 85mg/m
2
, I.V. timp de 2 ore n ziua 1. Toxicitatea principal este neurologic
(neuropatia senzitiv cu risc de 10% de dezvoltare la doze totale de 850 mg/m
2
, sindromul de
disestezie acut faringo-laringian la 2% din pacieni), gastro-intestinal, rash cutanat. Ali
componeni de platin sunt: satraplatin, picoplatin n curs de studiu, ntre altele i n
tratamentul cancerelor bromho-pulmonare.
Efectele secundare principale ale agenilor alkilani:
- mielosupresia
- greuri vrsturi ( dozadependent)
- cistita hemoragic
- alopecia
- pneumonita sau fibroza pulmonar
- sindromul de liz tumoral
- imunosupresia
- sinromul secreiei inadecvat de hormon anti diuetic ( SIADH)
- sterilitatea
- a doua malignitate
- cariotoxicitatea
- rash cutanat ( rar)
- sindromul Stevan-Jonson- necroza toxic epidermal. (rar)(1,2,4).

II. Antimetaboliii
Antimetaboliii au fost printre primele citostatice introduse n clinic. Componenii acestei
clase sunt omologi structural cu metaboliii implicai n sinteza ADN i ARN. Acetia exercit
efect citostatic interfernd competitiv fie cu metaboliii normali, precursorii ADN i ARN, fie
cu enzimele catalitice-cheie ale cilor metabolice ce conduc la sinteza ARN i ADN. Datorit
mecanismului lor de aciune, antimetaboliii sunt mai activi n faza S a ciclului celular (fazo-
specifici) i mai puin activi n faza G
o
. Ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace n
tumorile care au o rat nalt de cretere. Antimetaboliii prezint o curb doz-rspuns de
aspect neliniar, adic dup o anumit doz nu sunt distruse mai multe celule, n ciuda creterii
dozelor (5-FU este o excepie!). Spre deosebire de alkilani, antimetaboliii determin rar
mielosupresie sever prelungit i nu cresc riscul de malignitate secundar.
Antimetaboliii cuprind subclasele:
antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
analogii purinici: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Pentostatin,
Fludarabina, Allopurinol, Cladribina
analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin.
fluoropirimidine: 5-Fluorouracil (5-FU), Uracil-ftorafur (UFT),
Capecitabina,
analogii adenozinici: Cladribina, pentostatin
analogi nucleotidici: Gemcitabina

A. Antagonitii acidului folic
Metotrexatul (MTX) primul, i cel mai cunoscut antimetabolit, determin formarea unui
compus reversibil cu enzima dihidrofolat-reductaz, ceea ce face s se previn reducerea
acidului folic la componenta sa activ acidul tetrahidrofolic. Sinteza de novo a
precursorilor purinici i pirimidinelor este blocat i ADN nu poate fi sintetizat. n mod
obinuit MTX prezint o larg gam de utilizare clinic i frecvent este utilizat n asociaii de
citostatice. MTX poate fi administrat oral, intravenos, intratecal, intraarterial sau
intramuscular. Protocoalele de CHT dup doze sunt foarte variate. Deoarece MTX manifest o
mai mare afinitate pentru enzima dihidrofolat-reductaz dect acidul folinic, prezint un efect
antifolinic care poate fi reversat administrndu-se Acid folinic (Leucovorin) chiar i n doze
crescute. n felul acesta se pot administra doze foarte mari (high) de MTX.
Ralitrexed (Tomudex

) este un analog de acid folic cu nucleu quinazolinic care interacioneaz specific cu

enzima timidilat-sintetaz (TS), important n sinteza ADN. Inhibarea TS determin ruptura ADN i moartea
celular. Ralitrexed este utilizat n tratamentul pacienilor pacienilor cu carcinom colo-rectal avansat la care nu
este indicat tratamentul cu 5-FU/Leucovorin, rate de rspuns de circa 26%. Dozele recomandate sunt de 3 mg/m
2

perfuzie de 15 minute la fiecare 3 sptmni. Actual, sunt n studiu asociaii cu 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin.
Pemetrexed (Alimta

, MTA) este un nou antifolic n curs de studiu n tratamentul mezoteliomului malign i

al cancerelor pulmonare non-microcelulare. Pemetrexed prezint o aciune de inhibiie multipl a TS,
dihidrofolat-reductazei (DHDR) i glinamid-ribonucleotid-tranformilazei. Una din schemele propuse poate fi de
600 mg/m
2
x 5 zile consecutiv, la fiecare 3 sptmni. Toxicitatea doz-limitant este mielosupresia, n
particular neutropenia.

B. Analogii pirimidinici
5-Fluorouracilul (5-FU) este o pirimidin fluorinat care este un antimetabolit al
precursorului normal al ADN: uracilul. 5-FU este activat de ctre o enzim de conversie la un
nucleozid (Fd-UMP), dup care acioneaz ca un fals metabolit. 5-FU ntrerupe sinteza
ADN prin inhibiia TS i ncorporare frauduloas n structura ADN i ARN, avnd efect
citostatic maxim n faza S a ciclului celular. 5-FU este eficace n numeroase tumori solide:
cancere mamare, digestive i ORL. Protocoalele ce includ 5-FU utilizeaz o varietate de doze,
ritmuri i modaliti de administrare. Dozarea 5-FU trebuie fcut n funcie de greutatea
corporal (15mg/kg/sptmn). Administrarea n bolus cu doze de 300-500 mg/m
2
(maxim
800 mg) I.V. x 5 zile consecutiv sau continuu. Perfuzia continu cu 5-FU, n doze de 1-2 g/zi,
5 zile consecutiv, este utilizat cu efecte hematologice acceptabile. n tratamentul adjuvant al
cancerelor de colon, 5-FU se asociaz cu Acidul folinic (potenator al 5-FU), cu un beneficiu
de supravieuire fa de 5-FU singur. Toxicitatea gastro-intestinal (stomatite, ulcer, esofagit,
diaree) este frecvent i doz-dependent.. Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente
dup perfuzia continu de 5-FU, iar mielosupresia este mai frecvent dup injectarea I.V. n
bolus. Administrarea 5-FU produce ocazional dureri precordiale i unele semne de
neurotoxicitate (somnolen).
Floxuridina (FUdR) este un derivat fluorinat al dezoxiribozei, metabolit al 5-FU, care
atunci cnd este convertit la forma sa activ inhib TS. FUdR a fost iniial utilizat sub forma
chimioterapiei locoregionale n cancerele de colon cu metastaze hepatice. Avantajul su
asupra 5-FU const n extracia semnificativ mai crescut pe care o realizeaz la primul pasaj
hepatic. Doza frecvent utilizat este de 0,2-0,3g/kg/zi timp de 7-15 zile.
UFT (Tegafur

) este o asociaie (4:1) de Uracil i Ftorafur. Fiind un procitostatic cu

administrare oral, este metabolizat la 5-FU. UFT se administreaz oral n doz de 300
mg/m
2
/zi de Ftorafur i de 672 mg/m
2
de Uracil asociat cu o doz zilnic de 90 mg de
Leucovorin (subdivizat n 3 prize zilnice la 28 de zile). Se recomand n tratamentul
cancerului colo-rectal avansat (doz de 1200 mg/zi) n 3 reprize. Monoterapia cu UFT n
cancerele colo-rectale avansate obine rezultate similare cu asociaia 5-FU/Leucovorin
(protocolul Mayo). Prezint un profil toxic favorabil, cu diminuare marcat a neutropeniei i
mucozitei.
Capecitabina (Xeloda) este o fluoropiridin-carbamat oral, ce este convertit n celul la
5-FU. Capecitabina este o fluoropirimidin oral care imit farmacocinetica perfuzei
continuui de 5-FU i este convertit activ n metabolitul 5-FU de ctre enzima timidiltat
fosforilaz crescut n esutul tumoral comparativ cu activitatea timidilat fosforilazei n esutul
normal. Asocierea RT preoperatorii cu capecitabina determin efecte antitumorale crescute
comparativ cu RT sau chimioterapia singur Este studiat ca tratament n cancerele de colon
(rate de rspuns de 24%) i n cancerele mamare dup tratamentul cu taxani. Dozele
recomandate de Capecitabin n monoterapie sunt de 2500mg/m
2
/zi n 2 prize zilnice, timp de
14 zile; dozele recomandate n asociaie cu alte citostatice mielosupresive (ex. Docetaxel) de
1650mg/m
2
/zi, n 2 administrri zilnice timp de 14 zile. Toxicitatea principal este
hematologic (mielosupresie uoar), sindrom mn-picior, stomatit i diaree.
Citarabina (Citozar, Ara-C) este un analog de deoxicitidin care este fosforilat la un
metabolit activ numit Ara-CTP, ce inhib ADN-polimeraza i ncorporarea sa n ADN
determinnd rupturi catenare. Este foarte activ n hemopatiile maligne, n asociaii cu alte
citostatice fiind indicat n inducerea remisiunii i consolidarea LAM (protocolul 7+3), LAL,
LMC, limfoamele maligne non-Hodgkin. Dozele uzuale variaz ntre 1-3 g/m
2
/zi timp de 4-6
zile. Ara-C determin somnolen, confuzie, cefalee la injectarea rapid. Peste 30% din
pacieni pot prezenta toxicitate cerebeloas manifestat prin ataxie, disartrie, nistagmus,
tremor, confuzie. Administrarea Ara-C mpreun cu Metotrexatul crete toxicitatea SNC,
motiv pentru care trebuie fcut cu pruden.
Gemcitabina (Gemzar, Gemcitabina-Sindan

) este un analog nucleozidic pirimidinic, fazo-S specific care

inhib ribonucleotid-reductaza i realizeaz o competiie cu deoxicitidin-trifosfatul pentru ncorporarea n ADN;
citostaticul realizeaz o interaciune cu procesele ce reglez ciclul celular i inhib clearance-ul celular
(autopotenare), aciuni ce servesc la amplificarea inhibiiei proliferrii celulare. Rezultatul este inhibiia sintezei
ADN. Citostaticul prezint toxicitate remarcabil de redus n monoterapia cancerelor bronho-pulmonare non-
small cell, cu RR = 21% i toleran foarte bun n asociaii.. Gemcitabina este n general bine tolerat de
pacieni, cu toxicitate hematologic modest, de scurt durat, rash cutanat, fibroz pulmonar.
Hidroxiureea (Hydreea), este un compus simplu structural ce blocheaz sinteza ADN prin
inhibiia ribonucleotid-reductazei. Hidroxiureea este utilizat n tratamentul leucemiei
mieloide cronice, policitemiei vera, trombocitozei eseniale i n leucemia acut pentru a
reduce numrul blatilor periferici. Se administreaz n doze de 500 mg pn la 3 g/zi;
metaboliii sunt excretai prin urin.

C. Analogii purinici
Fludarabina (Fludara

) este un analog de nucleotid fluorinat ce interfer cu sinteza ADN

prin inhibarea ribonucleotid-reductazei. Este indicat n tratamentul leucemiei limfatice cronice
(la pacienii care au primit iniial un tratament alkilant) i al limfoamelor non-hodgkiniene de
malignitate joas. Doza folosit este de 25mg/m
2
zi I.V. timp de 30 minute x 5 zile
consecutiv, repetat la 28 de zile. Toxicitatea principal doz-dependent este mielosupresia
cumulativ la 60% din cei tratai, cu un timp de recuperare de 4 sptmni, alturi de
imunosupresia marcat i riscul de infecii herpetice i fungice.
Mercaptopurina (6-MP, Purinetol) este un analog chimic al bazei purinice hipoxantina.
Acumularea activ a precursorului determin un fals feedback negativ de inhibiie a sintezei
purinice. 6-MP este utilizat n tratamentul LAL la copii i aduli. Dozele utilizate sunt 1,5-2,5
mg/kg P.O. (100-200 mg), pn la observarea efectelor toxice. Mielosupresia este toxicitatea
limitativ principal, alturi de greuri, vrsturi i colestaz.
Tioguanina (6-Tioguanina, 6-TG) se utilizeaz n asociaie cu Ara-C n LAM. Dozele
utilizate sunt de 100 mg/m
2
P.O. x 2/zi, 5 zile consecutiv. Mielosupresia este principala
toxicitate limitativ. Se excret renal, dozele trebuind reduse n caz de insuficien renal i
hepatic.

D. Analogii de adenosin
2-Deoxicoformicina (dCF, Pentostatin) este un produs natural izolat din cultura de
Streptomyces antibioticus, similar structural cu adenozina; este un inhibitor activ i ireversibil
al adenozin-deaminazei, rezultnd o acumulare a metaboliilor de adenozin ce inhib sinteza
ADN. Studiile iniiale au demonstrat ca Pentostatinul prezint efecte limfocitotoxice.
Leucemia cu tricoleucocite a demonstrat un rspuns crescut la Pentostatin, la peste 90% din
pacieni. Pentostatinul este administrat n doze de 4 mg/m
2
/sptmn I.V., 3 sptmni
consecutiv, la fiecare 2 sptmni. Pacientul va fi prehidratat cu cel puin 2 l/dl flux urinar i
tratat cu Allopurinol. Pentostatinul este nefrotoxic, n caz de insuficien renal dozele
trebuind reduse. Toxicitatea principal este leucopenia cu neutropenie i limfopenie, frecvent
asociat cu infecii oportuniste (mai ales respiratorii); alte efecte colaterale frecvente sunt
vrsturile (60%), somnolena de origine central (42%), rash cutanat (40%), febr (17%).
2-Clorodeoxiadenozina (2-Cda, Cladribina, Leustatin) este un antimetabolit de
adenosin, rezistent la inactivarea metabolic de ctre enzima adenosin-dezaminaz.
Citostaticul se acumuleaz n ADN determinnd rupturi ale lanurilor de ADN. Este foarte
eficace n hemopatiile limfoide, precum leucemiile cu tricoleucocite, macroglobulinemia
Waldenstrm, leucemia limfatic cronic, limfoamele non-hodgkiniene de joas malignitate,
limfoamele cutanate cu celule T i leucemia mieloid acut infantil. Dozele recomandate
pentru administrarea endovenoas sunt de 0,01 mg/kg/zi, n perfuzie continu, 7 zile
consecutiv. Toxicitatea este asemntoare cu a dCF.
Efecte adverse ale antimetaboliilor:
- mielosupresia
- mucozita
- greuri vrsturi, diareea
- nefrotoxicitatea
- hepatotoxicitatea
- encefalopatia ( cu doze foarte mari)
- mielopatia
- pneumonita interstiial
- fibroza pulmonar
- teratogeneza
- perturbarea fertilitii
- alopecia
- toxicitatea dermatologic
- toxicitatea ocular
- sinromul de liz tumoral (1,4,6).

.

III. Derivaii naturali

A. Antibioticele antitumorale
Antibioticele antitumorale
O larg varietate de componente ce posed activitate antitumoral au fost izolate din
substane naturale (plante, fungi i bacterii). Componentele active sunt astzi sintetice sau
semisintetice n funcie de modul de obinere i au efecte citotoxice puternice.
Antibiotice antineoplazice sunt subprite n:
antibiotice ce interfer cu transcripia: Dactinomicina (Actinomycin D)
antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Valrubicin, Mitoxantron
antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C
antibiotice radiomimetice: Bleomicina

A. Antraciclinele
Antraciclinele prezint mai multe mecanisme dar modul specific de aciune rmne neclar.
Acestea acioneaz prin:
formeaz comlexe cu ADN prin intercalarea ntre bazele perech, ceea ce interfer cu
elongarea lanurilor rezultnd inhibiia sintezei ADN i ARN.(antibiotice
interclante).
efect direct asupra suprafeei celulare i asupra transducei semnalului, activnd
specific cile de semnal biologic mediate prin tirozin kinaza C; acest mecanism de
citotoxicitate rmne neclar.
capacitatea de a induce reducia componentelor active i generarea de radicali liberi cu
implicaii clinice importante. Peroxidarea lipidelor din membranele celulare sunt
responsbil de cardiotoxicitatea antraciclinelor; generarea de radicali liberi la nivelul
cordului, acolo unde sistemele de aprare sunt mai puin active. Structura quinonei
din antraciclin catalizeaz reaciilor de oxidare-reducere promovnd generarea de
radicali liberi de oxigen care sunt implicai n efectele antitumorale ca i n toxicitatea
asociat. Generarea de oxigen peroxid i peroxidarea lipidelor miocardice contribuie
la lezarea miocardului.
inta major a antraciclinelor este enzima topoizomerz II. n cursul diviziunii
celulare topoizomerza II se leag de ADN formnd un complex clivabil care
determin niks tranzitorii la nivel ADN permind torsonarea lanului de ADN dup
care lanurile se recupleaz. Antraciclinele se leag de complexul clivabil, perturbnd
acest proces ceea ce conducnd la ruptura lanului de ADN i la moartea celulei.
Antraciclinele inhib alfa II topoizomeraza, enzima respondabil pentru conformaia
spaial helicoidal i stabilitatea ADN.
Dei antraciclinele sunt asociate cu toate aceste reacii (formarea de radicali liberi de fier,
legturi covalente ntre lanurile de ADN, interaciune membranar), cel mai important
mecanism de aciune rmne interaciunea cu topoizomeraza II.
Antraciclinele sunt antibiotice citotoxice sintetizate descoperite prin hazard n speciile de
fungi Streptomyces peucetius var.caesius. Structura acestora este aproape similar: posed un
inel antraciclinic de baz ce conine un nucleu glicozidic legat de zaharul daunosamin.
Antraciclinele s-au dovedit eficace mpotriva a numeroase tumori solide i hemopatii maligne.
Primele antracicline descoperite au fost Daunorubicina i Doxorubicina (Adriamicin, ADR) n
anii 1960 i 1970 i intesc topoizomeraza II (Topo-2). Antraciclinele induc formarea
legturilor covalente ntre complexul Topo-2 i ADN i previne legarea enzimei de poriunea
ligand-religand. Aceti ageni determin, de asemenea, interacuni care const din inseria
unei pri din structura lor planar ntre dou baze-perechi de ADN, determinnd rupturi
simple sau duble. Expresia topoizomerazei II-alfa este un factor predictv al rspunsului la
tratamentul adjuvant cu antracicline la pacientele cu cancer mamar Her-2 pozitive

1. Doxorubicina (Adriamicina, ADR) este foarte activ ntr-un numr mare de tumori.
Numeroase tumori solide maligne sunt responsive la Doxorubicin, incluznd:
neuroblastomul, sarcoamele de pri moi, osteosarcoamele, cancerele de sn, ovar, vezic
urinar, tiroid, carcinomul bronhopulmonar cu celule mici, neoplasmul gastric i altele.
Hemopatiile maligne: leucemiile acute (limfoide, mieloide), limfoamele maligne, inclusiv
boala Hodgkin sunt de asemenea foarte responsive. Datorit provenienei naturale a
moleculei, Doxorubicina este capabil s se intercaleze ntre lanurile de ADN, proces numit
intercalare, interfernd cu replicarea ADN celular. ADR permite topoizomerazei s
determine ruptura intercatenar i s inhibe mecanismele de reparare, ceea ce conduce la
rupturi duble intercatenare. Marele dezavantaj al antraciclinelor const n efectele
cardiotoxice acute i cronice, doz-dependente. Toxicitatea cronic cuprinde cardiomiopatia
secundar leziunilor cronice miocardice. Doza cumulativ maxim acceptat pentru
Doxorubicin este de 450mg/m
2
. Alte toxiciti pe termen scurt sunt determinate de
mielosupresie i mucozit. Antraciclinele sunt moderat emetogene i determin alopecie dup
3-4 sptmni. Toxicitatea cardiac este cea mai serioas complicaie pe termen lung care
conduce la insuficien cardiac congestiv.
2. Epirubicina (4' Epidoxorubicin, Farmorubicina) este un derivat semisintetic de ADR cu
aciune cardiomiotoxic mai redus. Este un citostatic foarte eficace n leucemiile acute
nonlimfocitare, sarcoamele de pri moi, carcinoamele mamare, ovariene, limfoamele maligne
i cancerele pulmonare microcelulare. Doza uzual de Epirubicin este de 90-120mg/m
2
,
administrare n bolus la fiecare 3-4 sptmni. Epirubicina n doz de 90mg/m
2
determin un
grad de mielosupresie echivalent cu 60mg/m
2
de Doxorubicin. n cancerul mamar,
Epirubicina poate fi mai eficace dect Doxorubicina; escaladarea dozelor de Epirubicin poate
fi fcut mai uor dect pentru Doxorubicin ; doza cumulativ maxim acceptat este de
900mg/m
2
pentru Epirubicin.
3. Daunorubicina (Cerubidin) este curent utilizat n inducia remisiunii leucemiilor acute
non-limfocitare la adult, n asociaie cu Citarabina (Ara-C). Daunorubicina este activ i n
leucemia acut limfoblastic (LAL) la copii, mai ales la cei ce recidiveaz dup inducia
remisiunii cu Vincristin i Prednison.
4. Idarubicina (Idamicin) este singura antraciclin cu administrare oral. Absorbia
Idarubicinei este eratic i incomplet, metabolitul su idarubicinol este regsit n
concentraii mari dup administrarea oral. Idarubicina este utilizat n tratamentul
leucemiilor acute mieloide (LAM) n asociaie cu Citarabina, n fazele blastice ale leucemiile
mieloide cronice i n leucemiile acute limfoblastice (LAL) la copii. Determin rspuns n
cancerul mamar, dar cu rezultate mai modeste ca ADR n formele avansate. Doza uzual
pentru terapia de inducie n leucemii este de de 12mg/m
2
/zi timp de 3 zile (asociat cu
Citarabina 200mg/m
2
/zi timp de 7 zile); pot fi utilizate i doze unice de 8-15mg/m
2
la fiecare
3 sptmni.
5. Amrubicina- 9 aminoacid-antraciclin sintetic cu mecanism de inhibar a topo-2,
intercalare ADN, inhibiia topo-2 i stabilizarea complexului clivabil al topizomeazei 2 alfa;
metabolitul activ, amrubicinol prezint o activitate antitumoral mai mare dect molecula
parenteral; doza de 45mg/m2 I.V. x 3 zile consecutiv la 3 sptmni interval a fost recent
introdus n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
Antracicline liposomale
ncapsularea daunorubicinei i doxorubicinei n lipozomi a nceput s fie studiat n urm cu
10 ani. Au fost obinute trei forme de doxorubicin lipoomal: Lipodox ( sau TLC-99),
Doxil i Caelix o singur form de daunorubicin, Daunoxome. Aceste molecule au
determinat rezultate promitoare la pacienii cu sarcoame Kaposi la pacienii cu SIDA i la
cei cu tumori avansate recidivate ale sistemului nervos central.
Forma de doxorubicin pegilat ( PLD) a fost asociat cu un beneficiu clinic evident la
pacientele cu cancere mamare metastatice. Efectele PLD au fost comparabil cu doxorubicina
convenional, cu diminuarea semnificativ a cardiotoxiciti, mielosupresei, vomismentelor
i alopecia.
B. Non-antraciclinele
1. Mitoxantron (Novantron) este un antibiotic non-antraciclinic din clasa antracendionelor (o
clas nou de antibiotice antitumorale) ce au fost remarcate datorit structurii similare
antraciclinelor. Mecanismul de aciune este similar cu al antraciclinelor: intercalare de ADN
i inhibarea topoizomerazei II. Deoarece formarea de radicali liberi nu este att de activ ca n
cazul antraciclinelor, toxicitatea cardiac este mai puin frecvent. Mitoxantron este slab
absorbit pe cale oral, dup administrarea I.V., este rapid i ubicuitar repartizat n organism
(80% legat de proteinele plasmatice), metabolizat n ficat i excretat prin bil (30%
nemodificat) i urin (<10% nemodificat). Pentru inducia remisiunii n leucemii, Mitoxantron
este administrat n doz de 12 mg/m
2
/zi, perfuzie continu timp de 3 zile n asociere cu Ara-C.
n tumorile solide, doze de 12-14mg/m
2
I.V. perfuzie scurt la fiecare 3-4 sptmni sunt
utilizate de rutin. Indicaiile terapeutice sunt multiple: leucemii acute non-limfocitare,
leucemii acute limfocitare, leucemii mieloide cronice, limfoame maligne, cancere mamare
avansate i recidivate, cancere ovariene (i administrare intra-peritoneal), cancere de prostat
hormono-rezistente, hepatocarcinoame.
2. Mitomicina C (Mutamycin) este un antibiotic antitumoral extras din Streptomyces
caespitosus ce prezint activitate alkilant prin realizarea unor duble legturi n situs-urile de
guanin ale ADN. Mitomicina C este activ mpotriva tumorilor solide ale tubului digestiv i
cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare. Doza recomandat este 20mg/m
2
I.V. la
fiecare 6-8 sptmni sau de 5-10mg/m
2
/zi la fiecare 6 sptmni, n asociaie cu alte
citostatice. Metabolizarea este preponderent hepatic, fiind distribuit larg n esuturi, i este
excretat urinar.
3. Mithramicin (Plicamycin) a fost utilizat prima oar n oncologie n tratamentul
hipercalcemiilor din metastazele osoase neresponsive la alte metode de tratament.
Mecanismul su de aciune este similar cu cel al Dactinomicinei: se leag de ADN, blocnd
sinteza ARN prin alterarea activitii ARN-polimerazei. Mithramicina este activ n tumorile
germinale testiculare diseminate (doze de 0,025-0,050mg/kg I.V. x 5 zile consecutiv).
Mithramicina determin trombocitopenie i la 1/3 din pacieni apar coagulopatii; n caz de
hemoragii sau prelungirea timpului de protrombin terapia trebuie ntrerupt.
4. Actinomicina D (Dactinomycin, Cosmegen) este un antibiotic pentapeptid ce conine
fenoxazin, izolat din Streptomyces parvullus. Poate fi utilizat ca agent unic sau n asociaie;
determin rate nalte de rspuns n coriocarcinom i nefroblastom (tumora Wilms). Dozele
uzuale sunt de 0,5mg/zi I.V. x 5 zile consecutiv. Dactinomicina este foarte caustic pe
esuturile moi i extravazarea sa trebuie cu grij evitat. Se excret prin bil nemodificat i
semiviaa sa este de 36 ore; nu traverseaz bariera hematoencefalic.
5. Bleomicina (Blenoxan, BLM) const dintr-un grup de 13 glicoproteine, cu proprieti
chelatoare de cupru, derivate din fermentarea Streptomyces verticillus. BLM se intercaleaz
preferenial n ADN ntre secvenele guanin-citozin i guanin-timin, determinnd o
oxidare spontan cu formarea de radicali liberi de oxigen ce determin rupturi intercatenare.
Bleomicina prezint o activitate remarcabil antitumoral n carcinoamele scuamoase ale
capului i gtului (ORL), pielii, colului uterin, vulvei i penisului. Joac un rol important n
boala Hodgkin, limfoamele non-hodgkiniene i cancerele testiculare. Este unul din puinele
citostatice fr efect mielosupresiv; determin aciune sclerozant n pleur i peritoneu.
Leziunile pulmonare i fibroza constituie cea mai serioas toxicitate asociat BLM.
Toxicitatea pulmonar este n funcie de doza total, cu o cretere a incidenei la doze
cumulative mai mari de 400 mg. Reacii acute mai frecvente sunt: episoadele febrile,
hipotensiunea; efectele secundare cronice sunt: hiperpigmentarea, hiperkeratoza i
descuamarea pielii. Doza uzual este de 10-20 U/m
2
sptmnal sau de 2 ori pe sptmn,
intramuscular (I.M.) sau subcutan (S.C.). Doza intrapleural este de 60U/m
2
.
Efectele adverse ale antibioticelor antraciclinelor:
- mielosupresie
- greuri i vrsturi
- necroz tisular ( formularea convenional este vezicant, formularea liposomal este
iritant)
- cardiotoxicitatea: insuficiena cardiac ( cumulativ); aritmii
- mucozita
- alopecia
- decolorarea unghii, piele
- decolorarea urinii
- reacii anafilactoide
- neoplazii secundare
- lezarea fertilitii
- efect de radiation recall (4, 6,7).

B. Agenii care interfer topoizomeraza

Topoizomerazele ADN sunt o clas general de enzime care controleaz configuraia
spaial a ADN. Acestea sunt enzime nucleare care catalizeaz modificri n structura
secundar, teriar i cuaternar a ADN, cataliznd clivarea tranzitorie monocatenar
(topoizomeraza I) sau bicatenar (topoizomeraza II) a ADN, facilitnd trecerea ADN prin
aceste regiuni clivate i reunirea lanurilor (complexe clivabile). Acestea au un rol cheie n
replicarea, transcrierea i recombinarea ADN. Complexele clivabile ADN-protein formate
sunt stabilizate (permanentizate) de citostaticele antitopoizomerazice, perturbnd repararea,
replicarea i transcrierea ADN.

Inhibitorii de topoizomeraz propriu-zii

Topoizomerazele sunt o familie de proteine nucleare care sunt eseniale pentru funcionarea
configuraiei spaiale a ADN n configuraia helicoidal. Medicamentele antitopoizomerazice
reacioneaz cu topoizomeraza mpiedicnd desfacerea acesteia din legtura cu ADN i
realizeaz permanetizarea complexului clivabil perturbnd replicarea i transcrierea ADN.
Celulele eucariote prezint dou tipuri de enzim izomeraz:
Topoizomeraza I ( topo I) se leg de molecula dublu-helicoidal a ADN cliveaz i
regleaz un singur lan al duplexului de ADN. Rezultatul este supercompactarea
lanulu de ADN care mpiedic procesul de replicare, transcripie i recombinare.
Topoizomeraza II (topo II), se fixeaz de ambele catene de ADN, creaz o ruptur
tranzitorie a lanului dublu al helixului ADN, permind pasajul subsecvent al unui al
doilea duplex intact de ADN prin ruptura creat (4, 7).

a. Inhibitrii de topoizomeraz I
Analogii de Camptothecin
Camptotecinele sunt structuri conin inelul pentaciclic care interacioneaz cu enzima
topoizomeraz -1 cu specificitate pentru faza S a ciclulu celular. Sunt substane chimice de
semisintez derivate din alcaloizii de Camptothecin, obtinui din scoara arborelui ornamental
chinez Camptotheca acuminata. Campotecin i analogii si precum irinotecan i topotecan
prezint o activitate potent mpotriva anumeroase tumori solide i hemopatii maligne.
Irinotecan (CPT-11, Camptotecin) este un derivat semisintetic de Camptothecin, inhibitor
al topoizomerazei I. Aciunea sa se manifest prin stabilizarea legturii covalente dintre ADN-
topo I, mpiedicnd refacerea dublului helix i replicarea ADN, ceea ce conduce la moartea
celulei. Indicaii actuale sunt cancerele de colon i rect metastazate rezistente la 5-
Fluorouracil, neoplasmele esofagiene, gastrice, cancerele bronhopulmonare. Efecte secundare
sunt: diaree, grea, vrsturi severe. Diareea reprezint efectul toxic secundar limitativ al
dozei, ce survine imediat sau n maxim 11 zile de la administrare. Dozele preconizate de
diverse protocoale sunt cuprinse ntre 100-125 mg/m
2
/sptmn, timp de 3 saptmni, repetat
la fiecare 3 sptmni, 125-150 mg/m
2
/sptmn, timp de 4 sptmni, urmat de o pauz de
2 sptmni, sau 200 -240 mg/m
2
la fiecare 3-4 sptmni.
Topotecanul (Hycamtin) este un analog hidrofil de Camptothecin, de generaia a II-a, care
datorit hidrosolubilitii i gradului redus de legare de proteinele plasmatice prezint o
toxicitate mai redus ca a CPT-11. Topotecanul formeaz legturi covalente cu topoizomeraza
I n momentul clivrii ADN, blocnd procesul de reparare al ADN bicatenar care prin rupere
conduce la moartea celulei. Indicaiile terapeutice principale sunt cancerele ovariene
metastatice, rezistente la alte tratamente chimioterapice, i cancerelor bronhopulmonare
microcelulare i non-microcelulare. Topotecanul este administrat n doza de 1,5 mg/m
2
I.V.,
timp de 30 minute, 5 zile consecutiv, la 21 de zile interval. Toxicitatea limitativ, dependent
de doz, este reprezentat de neutropenie i trombocitopenie.
Belotecan ( CDK 602) este un nou analog de camptotecin, inhibitor de topoizomeraz -1,
evaluat n tratamentul carcinoamelor microcelulare small cell recidivate.
Gimatecan ( ST1481) este analog de camptotecin cu admnistrare oral cu activitate
demonstrat n cancerele mamare antraciclin i taxani-rezistente, cancerele endometriale i
cancerele bronho-pulmonare non microcelulare. Ali analogi de camptotecin care sunt n curs
de testare clinic includ: DX-8951f i karenitecin ( BNP1350).
Efecte secundare:
- diareea acut i tardiv este frevent
- mieloosupresia
- trombocitopenia
- neutropenia este puin frecvent
- anemia
- alopecia
- greurile i vrsturile sunt rare.


b.. Inhibitorii de topoizomeraz II
i). Epipodofilotoxinele
Etoposidul (VP-16, Vepesid) este principalul reprezentant al epipodofilotoxinelor, extrase
din rdcinile plantei Podophyllum peltatum (mtrgun). Etoposid este un derivat glicozid
component de baz al podofilotoxinei. Iniial, s-a crezut c VP-16 acioneaz prin inhibarea
formrii microtubulilor dar ulterior s-a precizat c acioneaz prin inhibarea topoizomerazei
II, stabiliznd complexul ADN-topoizomeraz II. Acest complex blocheaz sinteza ADN i
ciclul celular este oprit n faza G1. VP-16 este utilizat n protocoalele polichimioterapice n
cancerele testiculare, carcinoamele bronhopulmonare non-microcelulare, limfoamele maligne
i leucemii. Este activ n forma oral dar i I.V., dozele uzuale fiind de 100mg/m
2
x 5 zile sau
200mg/m
2
x 3 zile, consecutiv, iar oral de 50mg/zi x 21 zile, lunar. Dozele trebuie reduse n
caz de insuficien renal sau hepatic.
Teniposid (VM-26) este derivat din Podophillum peltatum fiind un inhibitor de
topoizomeraz II. Este eficace n leucemia acut limfoblastic la copil, cancerul pulmonar
microcelular cu metastaze cerebrale. Utilizarea sa clinic este redus.

Efete secundare topoizomeraza II
- neutropenia
- alopecia
- mucozita
- modificri de presiue sanvin
- reacii de hipersensibilizare
- greuri/ vrsturi sunt rare
- efecte tardive: risc de malignitate- leucemie ( 1,4,7).

C. Citostatice cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune

Sunt un grup de citostatice care acioneaz pe fusul mitotic de diviziune. Microtubulii sunt
compui din molecule de tubulin, un heterodimer format din dou subuniti, i .
Moleculele de tubulin se ansambleaz n microtubuli prin formarea de protofilamente
liniare n care unitile sunt n contact cu cele . Microtubulii sunt formai din 13
protofilamente, aliniate la capete cu aceeai polaritate. Dup polimerizare, att unitile ct
i cele sufer modificrile post-translaionale n fazele mitozei. Citostaticele care afecteaz
microtubulii determin alterarea funcionalitii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei,
ce determin moartea celulei. De utilitate, n practica clinic sunt dou clase de alcaloizi cu
aciune pe microtubulii fusului de diviziune:
- alcaloizii de Vinca acioneaz prin polimeizarea microtubulilor
- taxoizii (taxanii) blocheaz depolimerizare microtubulilor.

Alcaloizii de Vinca
Sunt derivai din planta Vinca rosea. Dei aceste citostatice prezint diferene structurale
minime, exist diferene n ceea ce privete activitatea antitumoral i toxicitatea lor.
Vincristina (Oncovin, VCR) este un alcaloid de Vinca care odat intrat n celul se leag
rapid de tubulin. Legarea survine n faza S a ciclului celular la diferitele sedii ale
monomerilor. n consecin, polimerizarea (ansamblarea heterodimerilor n microtubuli) este
oprit, determinnd blocarea fusului de diviziune n mitoz. VCR este eficace n numeroase
maligniti. Doza uzual este 0,4-1,4 mg/m
2
I.V. sptmnal, pn la o doz de 2
mg/sptmn. Trebuie operat o reducere a dozei de VCR cu 50% cnd valorile bilirubinei
cresc peste 3 mg/dl.
Vinblastina (Velbe, VBL) este utilizat n tratamentul hemopatiilor maligne, cancerelor
testiculare, coriocarcinomului, cancerului mamar, cancerelor bronhopulmonare. Are reputaia
unei neurotoxiciti mai reduse.
Vindesina (Eldesine, VDS) prezint acelai spectru de activitate comun grupei, cu
meninerea unei eficaciti mai crescute n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare.
Vinorelbina (Navelbin, VRB) este un nou derivat semisintetic cu activitate diferit de a
VCR. Recent, tratamentul cu VRB a determinat rezultate bune n cancerele bronhopulmonare
non-microcelulare i n cancerele mamare avansate. Doza uzual este de 30 mg/m
2
I.V. n 10
minute, repetat sptmnal.
Toxicitatea derivatelor de Vinca este asemntoare: Vinorelbina i Vinblastina prezint
granulocitopenie ca factor limitativ major. Repetarea dozelor nu se va face pn ce nu se va
asigura o acoperire hematologic. Nadirul globulelor albe este atins n zilele 5-10. Neuropatia
periferic este uoar pentru VLB, n timp ce pentru VCR este mai pronunat (mini, picioare,
ileus paralitic).

Taxanii
Taxanii reprezint o clas unic de ageni antineopazici hidrofobici care i exercit activitatea citotoxic prin
legarea de tubulin, proteina contractil din structura microfilamentelor fusului de divizun, promovnd
instabilitatea, formarea nefuncional, instabil i inadecvat a microtubulilor.
Dei taxanii afecteaz microtubulii, mecanismul de aciune difer de cel al alcaloizilor din Vinca, n termenii
principalelor mecanisme de aciune, farmacologiei, indicaiilor clinice i toxicitii.
Paclitaxel (Taxol, Sindaxel) este derivat din scoara unor arbori din Pacific, Taxus
brevifolia. Spre deosebire de alcaloizii de Vinca, care determin depolimerizarea
microtubulilor, Taxolul promoveaz polimerizarea microtubulilor i stabilizarea lor (inhib
depolimerizarea). Activarea cilor apoptozei celulare reprezint evenimentul critic cel mai
important al citotoxicitii mediate de taxani. Paclitaxelul prezint o activitate semnificativ
n cancerele ovariene refractare la chimioterapia clasic, cancerele mamare metastatice,
cancerele bronhopulmonare non-microcelulare, cancerele epidermoide recidivate ale sferei
ORL. Paclitaxelul exercit i aciune de radiosensibilizare i crete efectele antitumorale ale
anticorpilor monoclonali direci anti-receptor HER-2/neu n cancerul mamar. Doza optim de
administrare este nc n investigaie, variind ntre 135-250 mg/m
2
n perfuzie I.V. cu durata
variind de la 3 la 96 de ore. n cancerele ovariene avansate, ca prim linie de tratament este
administrat n doze de 135 mg/m
2
n 3 ore la fiecare 3 sptmni. Administrarea sa a fost
asociat cu o hipersensibilitate acut ce se manifest cu hipotensiune, dispnee, bronhospasm
i urticarie. Reacia este datorat mediului de diluie a Taxolului, care este un ulei vegetal (de
ricin) polioxietilat (cremafor). Din acest motiv pacienii trebuie sa fie premedicai cu
Dexametazon, Difenilhidramin i antagoniti H
2
.
Docetaxelul (Taxotere) este un derivat semisintetic extras din arborele corsican Taxus
baccata. Prezint acelai mecanism de aciune ca i Paclitaxelul dar este mai activ n ceea ce
privete aciunea de polimerizare a ansamblului microtubular al fusului mitotic. In vitro,
manifest o activitate mai crescut dect Paclitaxelul, pe liniile celulare maligne. Rspunsuri
terapeutice se observ n cancerele de sn (paciente cu recidiv dup antracicline), ovar,
pancreas, precum i n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare. Docetaxelul este
administrat n doze de 60-100 mg/m
2
I.V., timp de peste 1 or, la fiecare 21 de zile.
Toxicitatea este similar cu aceea a Taxolului, dei unii pacieni prezint edeme i revrsate
pleurale dup terapie. Efectele toxice pot fi evitate printr-o medicaie cu Dexametazon 8 mg
x 2/zi, 5 zile naintea terapiei.
Indicaiile taxanilor sunt n curs de evaluare n tratamentul altor localizri precum cancerele ORL, cancerele
urinare.
Nab-paclitaxel nano particule de albumin legate de paclitaxel ( Abraxane, ABI-007)
este un nou paclitaxel care nu utilizeaz cremafor ca solvent ( responsabil pentru reaciile de
hipersensibilizare i toxicitate neurologic), nanoparticule n suspensie coloidal cu efiacitate
crescut i toxicitate mai redus.
n cancerul mamar metastatic determin rate de rspuns de 48%. Nab- paclitaxel determin
rate mai crescute de rspuns i PFS fa dedocetaxl n tratamentul cancerelor bronho-
pulmonare non microelulare.
DHA-paclitaxel ( Taxoprexin) este o nou formul asociere a paclitaxel cu acid
docosahexaenoic, (DHA), un acid gras natural n scopul acumulrii prefereniale a a paclitaxel
la nivelul esutului tumoral. Acest agent este studiat n tratamentul pacienilor cu cancere
bronho-pulmonare, mamare, prostat, pancreas, gastroesofagian i melanoma. n studii de
faz III este iniiat n tratamentul melanomului malign.
Paclitaxel poliglumex ( CT-2103, Xyotax) un alt nou agent cu solubilitate crecut i
toxicitate redus testat catratament n neoplaziile ginecologice reziste la srurile de platin i
n tratamentul cancerului bronho-pulmonar nonmicrocelular.
Lardtaxel (XRP9881) este un nou taxoid care a demonstrat activitate ntr-un spectru larg de
modele tumorale rezistente sau refractare la taxani; este n curs de studiu n canceele mamarte
avansate.
Paclitaxel n emulsie devitamina E ( Tocosol, S-8184) este destinat s minimalizeze
toxicitatea i s fie administrat n doze mai mari n carcinoamele tranziionale devezic
urinar i n neoplasmele bronho-pulmonare.
Analogii de taxani: sunt n studiu cu scopul dea crete activitatea antitumoral: Dj-927,
BMS-18446, BMS-075183, ortataxl i RPR-109881A. Printre acesre poate fi menionat DJ-
927, un nou inhibitor oral al tubulinei care determin apoptoza i blocarea divziunii ADN; a
demonstrat activitate excelent n cancerele colo-rectale.
Epotilonele
Epotilonele reprezint nou clas de substane care inhib ciclul celular i perturb grav
ciclul celular. Aceti ageni pot potenial eluda mecanismele de chimorezistn mediate de
fenotipul MDR, fapt pentru care le pot inica n tratamentul cancerelor recidivate. Epotilonele
sunt o nou clas de ageni microtubulri cu un mecanism de aciune simiar cu acela al
taxanilor.
Ixabepilone ( Ixempra, BMS-247550) este un derivat semisinetic de epotilon B cu un
mecanism de aciune analog cu paclitaxel. Ixabepilone a demonstrat o activitate antituoral n
studiile preclince pe modelele taxani-rezistente. Este indicat n asociaie cu capecitabina n
cancerul mamar metastatic rezistent la antracicline i taxani; ca monoterapie n tratamentul
cancerului local-avansat dup eecul antraciclinelor, taxanilor i capecitabinei. Este coninut
n flacoane de 15 i 45mg n kituri cu diluant. Pacienii trebuie premedicai cu cu anatgoniti
H1 i H2, la pacienii care prezint reacii severe la cremafor nu se adminstreaz. Este testat la
pacienii cu cancere de prostat hormonorefractari i i la cei cu cancere pancreaticeavansate.
Patupilone, este un derivat natural de epothilone B, metabolit macrolid care exprim o
afinitate crescut pentu tubulin i polimerizarea tubulinei la concentraii mau sczute
comparativ cu taxanii standard. Este n cursde testare la pacienii c tumori solide rezistente
tratae n pralabil cu taxani.Rezultate buneau fst obinute la pacientele cu cancere ovariene,
unde asociere patupilone i carbolatin este bine tolerat i a demonstrat activitate similar cu
regimurile stabilite.
Epothilone EPO906 (epothilone B), ZK-EPO, KOS-862 ( ephotilone D) i BMS-3107905
sunt de asemenea n curs de evaluare i rintre candidaii de epothilone n terapia cancerului.
Epothilonele sunt componente macrolide care au fost iniial izolate din mycobacteria
Sorangium cellulosum care i exercit efectele citotoxice prin promovarea polimerizrii
tubulinei i inducerea arestului mitotic.
Efecte adverse ale citostaticelor pe fus de diviziune
- mielosupresia moderat ( n special leucopenia)
- neurotoxicitatea- determin neuropatii senzoriale i neurosensoriale
- reacii de hipersensibilizare care trebuie prevenite prin premedicaii
- mucozita i diareea
- acumularea de lichid i edeme ( rare)(1, 7, 8).

IV. Alte clase

Enzime
Asparaginaza (Chidrolase, Elspar) este o enzim ce asigur metabolizarea n celulele
tumorale a asparaginei, un aminoacid necesar sintezei proteice, prin hidrolizarea acestui
component n plasm. Celulele normale prezint capacitatea de a sintetiza asparagina
intracelular. Unele celule tumorale, precum cele din leucemia acut limfoblastic (LAL) nu
prezint aceasta capacitate i ca urmare sunt sensibile la Asparaginaz, ce blocheaz aportul
exogen de asparagin. Dozele uzuale de Asparaginaz sunt 6.000-18500 UI/m
2
I.V zilnic,
timp de >14 zile, sau administrri x 3 ori sptmnal, 9 doze (mpreun cu Vincristina); se
poate administra i I.M. Datorit capacitii Asparaginazei de a induce hipersensibilitate
(inciden 20-30%) sau reacii anafilactice, este necesar efectuarea unui test intra-dermic
prealabil terapiei.
Alte clase
Trabectin (Yondelis,1flac = 1mg) este un agentantineoplazic original derivat din animalul
marin caraibian tunicat Ecteintascidia turbinata, produs actual sintetic. Mecanismul deaciune
const din legarea de scobitura minor a lanului de ADN determinnd legturi covalente cu
N2 al guaninei; cea mai important component a activitii trabectinei este interferarea cii
de reparare a nucletidelor prin excizie ( calea TC-NER) blocnd legarea endonucleazei rad13
prin intermediul rezidiului de arginin.. n final, trabectin este un inhibitor selectiv a
transcripiei unor gene implicate n proliferarea celular cu blocarea progresie celulei n faza S
i G2/ M i inhibarea induciei transcripionale a mai multor gene implicate n proliferarea
celular prin blocarea activrii trnscripiei nucleotidelor. Trabectin este indicat n tratamentul
sarcoamelor de pri moi (particular, liposarcoame i leiomiosarcoame) dup eecul
chimioterapiei cu antracicline i ifosfamid. Doza recomandat este de 1,5mg/m2 perfuzie IV
la 3 spt. Toxicitate hematologic (neutropenie, trombocitopenie), digestiv ( greuri,
vrsturi, bilirubinemie, creterea aminotransferaze).





Bibliografie

1. DeVita Jr, Laurence TS, Rosenberg SA ( eds) Pharmacology of cancer therapeutics. In DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer principles and practice of oncology. 9th edition, Wolters
Kluwer/ Lipincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2011:360-460.
2. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,
and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 385- 456.
3. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In
Govondan R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15 -30.
4. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-
based approach: Springe, New York 2006: 14- 40.
5. Skeel RT (ed) Handbook of cancer chemotherapy. Seventh edition, Wolter Kluwer/ Lippincott
Williams & Wilkins 2007: 53-169.
6. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan
MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone
Elsevier, Phildelphia PA 2008: 449- 483.
7. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. In Nagy N (ed) Principii de
cancerologie geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu Haeganu, Cluj Napoca 2007: 118-138.
8. Miron L. Ingrith Miron (eds) Chimioterapia cancerului: principii i practic. Editura Kalos, iai
2005: 3 -75.
9. Casciato DA, Territo MC (eds) Manual of clinical oncology. Sith edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 46- 99.
10. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M (eds) Oxford Handbok of Oncology ,
second edition, Oxford University Press 2009: 99- 178.
11. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L (eds). The basic science of oncology. Forth edition,
McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 431-452.
12. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In Perry MC (ed) The chemotherapy source
book. 4th edition, Wolters Kluwer/ Lippincott Williams &Wilkins 2008: 30-36.
13. Wilkes GM, Barton-Burke M.(eds) 2009 Oncology Nursing Drug Handbook. Jones and Bartlett
Publishers, Sudbury Massachusetts 2009: 2-329.
14. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK (eds). Diseases of the breast. Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010: 408- 429.