Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Sindr. Paraneoplazice (Clsificare, DG, Trat)
Sindr. Paraneoplazice (Clsificare, DG, Trat)
.
Sinroamele paraneoplazice (syn = acelai, dromos = cale, para = alturi) sunt un grup
heterogen de semne i simptome asociate cu evoluia bolii maligne care nu sunt datorate
efectelor fizice directe ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne i
simptome care nu reprezint efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor.
n ciuda raritii relative, recunoaterea SP este important deoarece:
a) pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult, recunoaterea SP
permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al
bolii);
b) pot mima boala metastatic i descurajeaz astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer localizat;
c) complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infecii)
contribuind la ntrzierea tratamentului;
d) pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia sub tratament sau
pentru a detecta o recidiv;
e) uneori, pot reprezenta o problem clinic semnificativ, care poate deveni uneori
chiar letal.
SP pot evolua paralel cu boala neoplazic i tratamentul eficace al malignitii poate
conduce la dispariia acestor sindroame. Totui, multe sindroame paraneoplazice, n special,
cele cu etiologie imun sau neurologic nu se rezolv predictibil dup tratamentul neoplaziei
(1).
Etiologia i patogeneza sindroamelor paraneoplazice
Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme:
1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori
hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau
imunoglobuline i enzime produse i eliberate de tumor;
2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i supresie imunologic;
3. producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate;
5. cauze necunoscute.
Pentru un diagnostic cert de SP, sunt necesare minim 3 din urmtoarele trsturi:
A. scderea nivelului mediatorului biologic secretat, observat dup ndeprtarea
sau tratamentul tumorii;
B. demonstrarea existenei unui gradient arterio- venos al concentraiei serice de
mediator de-a lungul patului tumoral i concentraia crescut a mediatorului n tumor;
C. demonstrarea sintezei i secreiei hormonului de ctre esutul tumoral in vitro;
D. demonstrarea sintezei mediatorului sau precursorului su de celulele tumorale n
cultur;
E. existena unei corelaii temporare ntre mrimea tumorii i nivelele serice ale
mediatorului (2).
Pubertate precoce
(numai la biei)
Ginecomastie
(moderat uni- sau bilateral)
Secreia hormonal
ADH
ACTH
Insulin-like =
NSILA
HCG
HCG i/sau
HCS
Neoplazii (frecven)
Cancere bronho-pulmonar: 70%
(carcinom cu celule mici)
Cancere bronho-pulmonar: 50%
(carcinoame cu celule mici)
Tumori mezenchimatoase: 40-60%
- intra-abdominale (65%)
- intra-toracice (35%)
Hepatoblastom
Cancere bronho-pulmonare
Galactoree
Prolactin
Cancere bronho-pulmonare
(rar paraneoplazic)
Carcinom renal
HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG:
gonatrotrofinic corionic.
hormon
tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la aduli se ntlnete n: mielom,
neurofibromatoz i cancer al prostatei.
Terapia definitiv const din excizia tumorii, dac este posibil caree conduce la
vindecarea clinic i biochimic. n caz contrar, tratamentul necesit doze crescute de
vitamina D i fosfai administrai oral.
F. Hipoglicemia
Insulinoamele ( tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice) determin
hipoglicemie, totui hipoglicemia neasociat tumorilor insulare pancreatice este neobinuit
ca sindroam paraneoplazic.
Hipoglicemia a fost identificat n neoplasme sub forma sindromului Doege Potler.
De obicei survine la cei cu tumori de origine mezenchimal, n 80% din tumorile
voluminoase. La 40% din pacieni tumorile sunt retroperitoneale, intratoracice (30%) i mai
rar intraperitoneale (29%).
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); raportul plasmatic
IGF-II/IGF-I este crescut rezultnd hipoglicemia, asociat cu o scdere a insulinei plasmatice,
a peptidului C plasmatic i a proinsulinei. Cauzele hipoglicemiei paraneoplazice sunt variate:
producia factorului insulinic-1( IGF-1) i IGF-2, hipermetaboismul glucozei, producia unor
hormoni ectopici insulinici, producia de inhibitori ai sintezei hepatice de glucoz i, rareori,
producia de insulin ectopic.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice. Tratamentul este
paleativ i chirurgical.
Tratamentul hipoglicemei paraneoplazice se tratez n urgen prin perfuzia de glucoz.
Tratamentul chirurgical este indicat dei efectul pe termen lung al debulking-ului nu este
cunoscut. Dac tratamentul chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea
intramuscular sau subcutan de glucagon cu aciune lung, doze crescute de corticoizi sau
analogii de somatostatin ( octreotid) sunt recomandai.
II. Sindroame paraneoplazice neurologice
SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc cu o frecven de 4-14% din
cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale.
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate mecanisme autoimune
i/sau infecii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestrilor neurologice n sensul strict al
definiiei este adesea discutabil.
Pentru diagnosticul SP neurologice se vor avea n vedere cele 4 criterii de definiiei:
a)
frecvena asociaiei sindrom-neoplazie, statistic superioar sindromului (ca
frecven n populaia general) este dificil de apreciat;
b)
excluderea altor cauze de sindrom neurologic: localizrile metastatice
(responsabile de peste 75% din semnele neurologice la neoplazici), complicaii iatrogene (ex.
dup chimioradioterapie, radioterapie), complicaiile infecioase (leucoencefalopatia
multifocal progresiv, considerat nainte de 1965 ca sindrom paraneoplazic este astzi
definit a fi o encefalit viral), complicaiile metabolice i careniale, boli necanceroase
(diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz);
c)
paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regreseaz dect rar dup
tratamentul neoplaziei datorit caracterelor definitive ale leziunilor neurologice;
d)
evidenierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) n ser i
LCR-ul pacienilor atini de encefalomielit. Aceti anticorpi sunt foarte specifici pentru
encefalomielitele paraneoplazice.
Neoplazie frecvent
Cancer bronic cu celule mici
Comentarii
blocaj neuromuscular periferic
ameliorat prin guanin
Neuropatia senzitiv
subacut
(Denny-Brown)
Encefalomielita subacut
sindroame neurologice
multifocale
Degenerescena cerebeloas
subacut
sindroame cerebeloase
bilaterale survenite rapid
Retinopatie paraneoplazic
Carcinoame scuamoase
ale sferei O.R.L.
Comentarii
hiperkeratoz i pete
hiperpigmentare n axile,
pliuri
leziuni papulo-pruriginoase
predominant pe palme i plante
Dermatomiozita
Carcinoame gastro-intestinale
i alte carcinoame
Erythema gyratum
repens
Carcinoame mamare
Carcinoame bronho-pulmonare
Amiloidoza cutanat
Mielom multiplu
Hipertrichosis
lanuginosa
dobndit
Carcinoame pulmonare i
de colon
Melanoza generalizat
Limfoame, hepatoame
Metastaze hepatice de melanom
Semnul Leser-Trlat
Sindrom Torre
Sindromul Sweet
Sindromul Trousseau
Sindromul Weber-Christian
Adenocarcinom pancreatic
Limfoame
Tromboflebite
Sindr. carcinoid
Sindrom Raynaud
Endocardita marastic sau
endocardita trombozant
nebacterian
Adenocarcinom bronhopulmonar
Cancer gastric
Cancer pancreatic
Hipotensiune
ortostatic
Carcinoame intatoracice
Hipertensiune
Cancer pulmonar
Cancer renal
Tumora Wilms
Comentarii
multiple i
recidivante
atingere cardiac
atingere cardiac
preferenial a inimii
stngi
rare
HTA + hipokaliemie
producie de renin
regresie dup cura neoplaziei
A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i Thorson n 1952,
este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de
intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice.
Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i n cursul
carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene i a cancerului pulmonar cu
celule mici.
Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un sindrom carcinoid n
absena metastazelor.
Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii,
paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente.
Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri.
Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular (tricuspidian, inima
stng). Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia feei, bronhospasm,
tulburri psihice, foarte rar manifestri articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol
acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac (mortalitate
50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la 5 ani de 80% i de 36% la 15 ani.
B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
Reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive n anumite circumstane pentru un
cancer. Pot fi superficiale i profunde, survenind dup vrstele de 50 de ani, fr cauze
favorizante cunoscute.
Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebit trebuie eliminat un
mecanism tumoral direct (compresie extrinsec, invazie venoas) i alte circumstane precum
radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea mai
frecvent este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).
Cauzele mai puin frecvente sunt: cancerele de colon, prostat, uter, hemopatii maligne.
Patogenia rmne incert. Diagnosticul diferenial trebuie s elimine un sindrom de coagulare
intravascular diseminat, frecvent n patologia neoplazic.
Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstant.
Tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive.
Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare
Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) const n
faptul c, survenind precoce, pot releva tumora.
Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofic pneumic
Pierre-Marie Bamberger i hipercalcemia paraneoplazic.
Alte sindroame mai rare sunt mult mai puin frecvente. Acestea sunt prezentate n
tabelul 5.
Tabel 5. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare
Sindrom
Comentarii
Osteoartropatia
hipertrofic pneumic
(Pierre-Marie Bamberger)
Cancer bronhopulmonar
Hipercalcemia
umoral
Cancer bronho-pulmonar
Cancere ale sferei ORL
Algodistrofia
Cancer bronhopulmonar
Diagnostic diferenial:
-metastaze osoase
-adenom paratiroidian
Rezisten la tratamentele uzuale
Cancere ORL
Fasciita palmar
Ovare
Pancreas
Colon
Inflamaia minilor,
retracia flexorilor palmari
Sindromul
Weber-Christian
Artropatia amiloid
Pancreas
Mielom
Osteomalacia
hipofosforemic
Prostata
Tumori mezenchimatoase maligne
Hipofosforemie
AHAI este rareori asociat tumorilor solide: ovar, tract gastro-intestinal, mamar i renal.
Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei. n caz de recidiv
tumoral AHAI poate reapare. Tratamentul cu corticosteroizi pare s fie mai puin eficace n
anemia hemolitic autoimun asociat carcinoamelor fa de AHAI idiopatic asociat
limfoamelor. Testul Coombs poate vira spe negativ odat cu controlul tumorii.
Tabel 6. Sindroamele paraneoplazice hematologice
Sindroame
Limfoproliferri B
Timom 50%
Adenocarcinoame (gastric 55%)
Hemangioblastom cerebelos
Hemangiocarcinom
Carcinom primitiv renal
Eritrocitoza- poliglobulia
Eritrocitoza este caracterizat de o cretere a masei eritrocitare secundar unei creteri a
nivelului eritropoietinei serice.
n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori concur la hipersecreia de
eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia de ctre tumor a unui factor stimulant,
modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei i producia de ctre tumor a
ertropoietinei. Unele observaii identific prezena unor nivele crescute de eritropoietin fr
poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este reprezentat d prezena unei poliglobulii tipice: creterea
masei eritrocitare, fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (spre
deosebire de policitemia vera).
Cea mai frecvent tumor solid care conduce la eritrocitoz este carcinomul renal care
asociaz frecvent nivele crescute de eritropoietin. Alte neoplasme aociate cu eritrocitoz
sunt: hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producia eritropietin),
hemangioblastomul, tumora Wilms la copil, sarcomul uterin, tumorile adrenale,
feocromocitomul, tumorile ovariene virilizante i cancerele bronho-pulmonare.
Eritrocitoza paraneoplazic necesit rareori tratament specific altele dect controlul
neoplasmului asociat , ocazional flebotomia, cnd estte necesar. Tratamentul se bazeaz pe
rezecia tumoral ceea ce duce la regresia policitemiei n peste 95% din cazuri. Evoluia
poliglobuliei este paralel cu aceea a neoplaziei, recidiva tumoral duce la reapariia SP.
Granulocitoza
Granulocitoza cu creterea valorilor globulelor albe peste 15 x 10 la 9/L fr infecie sau
leucemie este frecvent n neoplzii. Cele mai frecvente cancere asociate cu granulocitoz
includ: limfoamele hodgkin, limfoame i diverse tumori solide, inclusiv cancerul gastric,
plmn, pancreas, tumori cerebrale i melanomul malign. Granulocitoza paraneoplazic
const din neutrofile mature, n contrast cu leucemia mieloid cronic n care se observ
forme imature cu bazofile, eozinofilie i creterea nivelelor de fosfataz alcalin. Mecanismul
frcvent al granulocitozei paranoplazice este producia tumoral de factori de cretere.
Granulocitopenia
Granulocitopenia este tipic, secundar chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrrii tumorale a
mduvei osoase.. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al granulopoiezei
interfernd aciiunea factorilor de cretere; rareori, apar anticorpi antigranulocite la pacienii
cu boal Hodgkin i neutropenie care nu este indus de chimioterapie.
Terapie de elece a granulopeniei severe este stimularea direct cu factori de cretere, inclusiv
factori stimulatori ai creterii coloniilor granulocitare ( G-CSF) granulocitar-macrofagice
(GM-CSF).
Eozinofilia i bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa rareori n cursul adenocarcinoamelor
(mai ales pulmonare, intestinale, pancreas, corp uterin) obinuit n stadiul metastatic i n
hemopatii maligne ( boala Hodgkin i mycosis fungoid), rareori n cursul anumitor leucemii i
limfoame nonhodgkiniene.
Incidena real a eozinofiliiei nu este cunoscut. Eozinofilia nu relev practic neoplazia,
aceasta survenind cnd volumul tumoral este crescut. n general reprezint un factor de
prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza un factor specific care stimuleaz
producia de eozionofile precum: GM-CSF, IL-3 sau IL-5. Nivelele foarte crescute de
eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu cele din sindromul Loffler ( imagini de
infiltrate pulmonare cu tuse i febr n rare cazuri).
Tratamentul neoplaziei de baz poate determina o normalizare a valorilor
polimorfonuclearelor eozinofile. Eozinofilia poate apare sau se poate accentua dup o cur de
radioterapie datorit fenomenului de liz tumoral.
Aceste tulburri hematologice sunt asociate secreiei unui peptid la nivelul tumorii ce
reacioneaz ca o eozinopoietin.
Bazofilia este asociat cu leucemia mieloid cronic ( LMC) i o varietate de boli
mieloproliferative dar care nu determin simptomr.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a cancerelor pulmonare, gastrice, colon, ovar, sn, retinoblastoame.
Apariia trombocitozelor maligne se datoreaz unui factor de cretere megacariocitar secretat
de tumor, trombopoietina sau IL-6; poate fi asociat sau nu proliferrii altor elemente din
mduva osoas. Trombocitozele din tumorile maligne sunt moderate (trombocite ~
Sindrom
Sindrom Zollinger- Elison
Sindromul carcinoid
Comentarii
Cel mai adesea este malign
Ulcere multiple, sediu
atipic, evoluie sever
i recidivant
Metastaze hepatice,
diaree cronic motorie,
Prognostic determinat
de atingerea cardiac;
Diagnostic biologic:
acid OH-indolacetic
crescut n urin
induciei de ctre tumor a unor factori precum factorul inductor al lipolizei (PIF) i factorul de mobilizare
lipidic (FML)
disfunciei autonome care apare n cancere avansate, determinat de: gastroparez, sindromul pseudoobstructiv, diaree i constipaie.
Cancerele care asociaz frevent sindromul de caexie anorexie, n stadii avansate includ: cancerul pancreatic
(80%), esofagian, cancerele sferei O.R.L.
B. Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer. Cauza este adesea infecioas
sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca prezena creterii temperaturii corporale fr o
cauz aparent n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice i
antiinfecioase i dispare rapid dup cura neoplaziei, reaprnd n cazul recidivelor.
n cazul tumorilor maligne avansate, persistena unei febre n absena unei alte cauze
este considerat ca fiind paraneoplazic.
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene eliberate de
celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau
metastaze hepatice). Cancerele cele mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt:
boala Hodgkin (existena febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile acute,
sarcoamele osoase, tumorile renale, mixoamele atriale. n unele cazuri i cancerele viscerale
(gastrice i hepatice primitive sau secundare) pot determina febr dar mult mai rar.
Tratamentul este etiologic.
Remisiunile cele mai spectaculoase ale febrei paraneoplazice sunt observate dup
tratamentul bolii Hodgkin i al tumorilor renale.
Tabel 8. Manifestri paraneoplazice generale
Sindrom
Febr
Amiloidoz
Sindromul Poems
Prurit
Neoplazie
Limfoame: Hodgkin, non-hodgkin
Leucemie acut
Sarcoame osteogenice
Carcinom renal
Mixom auricular
Mielom multiplu
Boala Waldestrom
Boala Hodgkin
Limfoame non-hodgkin
Carcinom renal
Col uterin
Carcinoame de ci biliare
Plasmocitom solitar (50%)
Mielom multiplu
Boala Hodgkin
Limfom non-hodgkin
Leucemii
Tumori cerebrale, abdominale
C. Amiloidoza
Aa cum s-a artat anterior amiloidoza este legat de acumularea n esuturi a
amiloidului (proteine de compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice: TBC, sifilis, infecii cronice,
colagenoze. n 15% din cazuri poate surveni n cursul unor tumori maligne:
macroglobulinemie Waldenstrom, boala Hodgkin, limfoame non hodgkiniene, carcinoame
renale, de vezic i col uterin.
Bibliografie selectiv
1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita Jr, VT,
Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancerprinciples and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins,
Philadelphia 2008: 2343-2362.
2. Miron L. Sindroamele paraneoplazice In: Miron L(ed). Oncologie general. Editura. Egal Bacu,
2000: 9- 132.
3. Gherman G. - Paraneoplaziile. Editura Dacia, Cluj-Napoca ,1986.
4. Cinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V (ed): Principii de cancerologie general, ediia a doua,
Ed Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 89-97.
5. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. - Les syndromes paraneoplasiques (1-re et 2-me partie),
Bull Cancer 1993,(80): 280-293, 177-191.
6. Richardson GE, Johansson BE- Paraneoplastic sindrom in lung cancer Opinion in oncology 1992, 4:
323-333.
7. Galuca B Sindroamele endocrine paraneoplazice. In Zbranca E (ed) Endocrinologie Ghid de diagnostic
si tratament. Editura Polirom, Colectia Bios Iasi 2007: 433 -438.
8. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Belin Heidelberg 2009: 55-58.