4

REFERATE GENERALE

SINDROMUL HEPATO-PULMONAR
Dr. Simona Brtnescu, Dr. Amalia Clinoiu,
Dr. tefania Dumitrescu, Dr. Iohann Bach, Dr. Monica Giurgiu
Universitatea de Medicin C. Davila, Clinica Med. Intern I, SUUB
REZUMAT
Sindromul hepato-pulmonar reprezint consecina asupra tractului respirator a unei boli hepatice avansate.
Este definit printr-o hipoxemie sever, cu PaO2 sub 60 mmHg, dispnee, cianoz, hipocratism digital, ortodeoxie, platipnee i
vasodilataie intrapulmonar, ce determin unturi intrapulmonare adevrate i anomalii ale raportului V/P i ale difuziunii.
Gradientul alveolo-arterial D(A-aO2) peste 20 mmHg n aerul respirat, caracterizeaz, de asemenea, sindromul hepato-pulmonar.
Sindromul hepato-pulmonar este diagnosticat prin echocardiografia cu contrast, ce demonstreaz anomaliile vasculare pulmonare,
cu toate c scintigrafia pulmonar de perfuzie este un test mai sensibil i mai specific.
Sindromul hepato-pulmonar este o boal incurabil, dar care poate fi rezolvat n timp dup transplantul ortotopic de ficat.

ABSTRACT
Hepato-pulmonary syndrome is the consequence of advanced liver disease affecting the lungs.
It is defined by severe hypoxemia with arterial PO2 below 60 mmHg, dyspneea, cyanosis, digital clubbing, orthodeoxia, platypnaea
and demonstrable pulmonary vascular dilatations causing a true pulmonary shunt, ventilation-perfusion mismatching and diffusion
defect.
The alveolar-arterial PO2 gradient A-a DO2 over 20 mmHg in inspired air also characterizes the hepatopulmonary syndrome.
Contrast-enhanced echocardiography is the method of choice for demonstrating pulmonary vascular abnormalities, although perfusion
lung scanning is a more specific and sensitive test.
The hepato-pulmonary syndrome is incurable, but resolves over time after liver transplantation.

n bolile hepatice avansate, nsoite de hipertensiune portal, cu sau fr manifestri de ciroz

hepatic, s-a observat adesea afectarea funciei
pulmonare, cu apariia unor tulburri severe.
n 1997, Knudsen i Kenedy descriu sindromul
hepato-pulmonar (HPS) ca o insuficien pulmonar, ce apare ca o complicaie a unei boli hepatice
cronice, ca o consecin a modificrilor hemodinamice i neurohormonale secundare HTP ce caracterizeaz acest stadiu al bolii hepatice.

I. DEFINIIE
Sindromul hepato-pulmonar (HPS) este definit
prin triada:
1. Prezena bolii hepatice avansate (cu sau fr
ciroz);
2. Anomalii ale schimburilor gazoase, incluznd
creterea gradientului alveolo-arteriolar D (A-a)
O2 n aerul respirat > 15 mmHg sau > 20 mmHg
la cei peste 64 de ani, cu sau fr hipoxemie;
3. Prezena unturilor vasculare intrapulmonare, la
care se adaug:
4. Absena unei boli primare cardio-pulmonare;
5. Radiografie pulmonar normal (cu excepia
unor opaciti bazale).
Pacienii cu ciroz au un risc crescut pentru anomalii specifice ale funciei pulmonare, hemodinamicii
76

i ale raportului ventilaie-perfuzie (V/P), ce determin

efecte adverse asupra calitii vieii i a longevitii.
La cei cu ascit, efectul mecanic determin anomalii
semnificative ale mecanismelor pulmonare, prin
creterea presiunilor intraabdominale i intratoracice,
determinnd alterarea volumelor pulmonare medii, n
special CRF i CPT, precum i capacitatea de difuziune
a monoxidului de carbon (DLCO). VEMS-ul nu este
afectat, cu excepia cazurilor cnd exist o afectare
co-existent a cilor aeriene. Pierderea progresiv a
volumelor pulmonare i a suprafeei funcionale
alveolare determin hipoxia. Adesea medie sau
moderat, ea devine sever cnd presiunea arterial a
oxigenului (PaO2) scade sub 60 mmHg, situaie ce
definete HPS.

II. INCIDEN
Sindromul hepato-pulmonar apare ntr-o proporie de 5-29% la bolnavii cirotici, avnd o inciden de 0,3-2% n cirozele avansate (Child B-C).

III. PATOGENIE
Sindromul hepato-pulmonar este consecina
unor mecanisme fiziopatologice complexe i,
frecvent, nu este evident clinic. La unii pacieni
poate coexista cu disfuncia mecanic pulmonar
dat de ascit.
REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

Caracteristica principal este reprezentat de prezena unturilor vasculare intrapulmonare, consecina dilatrii vaselor pulmonare, factor principal
al schimburilor gazoase defectuoase, putndu-se
dezvolta i n absena ascitei sau a altor semne de
boal hepatic avansat.
Mecanismul patogenic al HPS, nc incomplet
cunoscut, postuleaz ipoteza unei alterri a
echilibrului dintre vasoconstrictori i vasodilatatori.
O alt ipotez sugereaz faptul c HPS este un
status deficitar, n care patul arterial pulmonar
necesit ceva existent, n mod normal, la nivelul
ficatului i pus n circulaie prin venele hepatice,
dar care, n condiiile bolii hepatice severe, este
deficitar sau chiar absent.
Hipoxemia, consecina perturbrii schimburilor
gazoase, ca urmare a dilatrii excesive a vaselor
intrapulmonare, determin un status circulator
hiperdinamic, cu creterea debitului cardiac (DC),
a indexului cardiac, a eliberrii i a consumului de
oxigen.
Rezistena vascular pulmonar i cea sistemic
sunt sczute n HPS, relaxarea vascular n ntreg
patul capilar afectnd vasele pre- i postcapilare.
Hipoxemia este rezultatul urmtoarelor
mecanisme:
1. Anomalii ale raportului ventilaie/perfuzie (V/P)
2. unturilor anatomice intrapulmonare adevrate
3. Diminurii capacitii de difuziune (prin creterea distanei fa de alveole, a oxigenului difuzat
pentru schimbul cu hemoglobina, din vasele dilatate).
Prezena unturilor intrapulmonare face ca fluxul
sanguin din arterele pulmonare s unteze alveolele
funcionale, ntorcndu-se n circulaia sistemic,
fr oxigenare complet, determinnd desaturarea
sngelui arterial.
Efectele unturilor intrapulmonare pot fi severe:
msurtorile au artat c mai mult de 20% din debitul cardiac unteaz alveolele funcionale. n timpul efortului, fraciunea untat crete, ducnd la
modificri posturale n saturaia cu oxigen (O2),
fenomen numit ortodeoxie. La cei cu sindrom
hepato-pulmonar, n poziie ortostatic, sngele din
patul capilar dilatat este transferat n zonele bazale,
ca efect al gravitaiei, rezultnd o cretere a unturilor i o exacerbare a hipoxemiei.
n sindromul hepato-pulmonar uman, vasodilataia este rezultatul produciei excesive de vasodilatatori, n special de oxid nitric (NO). Cercetrile
experimentale au artat c, sursa nivelelor crescute
de NO, la pacienii cu ciroz hepatic, se afl n
alveolele pulmonare. n ciroza experimental, subti-

77

purile oxid nitric sintetazei, enzima ce stimuleaz

producia de NO i anume iNOS (inductiv),
glucocorticoid dependent i eNOS (constitutiv),
Ca-carbomodulin dependent, sunt situate n
macrofagele alveolare i celulele endoteliale.
Oxidul nitric (NO) este responsabil i de apariia
modificrilor morfologice la nivel vascular i anume,
a procesului de angiogenez.
Studiile au demonstrat c, valori crescute ale NO
la cei cu sindrom hepato-pulmonar, revin la normal
dup 3-12 luni de la transplantul ortotopic de ficat.
Producerea NO de ctre celulele endoteliale este
influenat, de asemenea, de prezena n circulaia
sistemic a unor citokine i factori de cretere.
Mai multe observaii incrimineaz factorul
necrozei tumorale (TNF-) n dezvoltarea statusului
hiperdinamic.
TNF-, citokin proinflamatorie eliberat de celulele mononucleate ca rspuns la stimulii inflamatori, prezint nivele ridicate n sngele celor cu ciroz hepatic, inhibiia ei prevenind statusul circulator hiperdinamic, prin scderea produciei de NO
i ameliorarea sindromului hepato-pulmonar.
Pentoxifilina, inhibitor nespecific al fosfodiesterazei, blocheaz sinteza TNF-, scznd inducia
macrofagelor pulmonare intravasculare, prevenind
dezvoltarea att a sindromului hepato-pulmonar, ct
i a statusului hiperdinamic circulator (12).
Studii pe animale cu ciroz experimental au evideniat un nivel crescut al produciei hepatice de
endotelin-1, care determin, prin eliberarea n circulaie, o cretere a oxid nitric sintetazei endoteliale (eNOS) i vasodilataie. Date recente (11) susin
faptul c epiteliul biliar este o surs important de
producie a endotelinei-1 hepatice (n ligatura cronic a ductului biliar comun), explicnd susceptibilitatea prezenei sindromului hepato-pulmonar n
aceast situaie.
Tot n sindromul hepato-pulmonar experimental, n cazul progresiei bolii, acumularea macrofagelor intravascular determin o producie crescut
de iNOS, care produce hemoxigenaza-1 (HO-1)
derivat din monoxidul de carbon (CO), cu rol
vasodilatator. Inhibiia ei duce la ameliorarea
sindromului hepato-pulmonar.
n studii pe animale, glucagonul a fost gsit ca
avnd un rol puternic vasodilatator (6). Nivelul creterii glucagonului plasmatic la oareci, n ligatura
ductului biliar, este corelat pozitiv cu indexul
cardiac i negativ cu rezistena vascular sistemic.
Studii ale altor poteniali mediatori, precum epinefrina, somatostatina, tromboxanul A2 i factorul
de cretere hepatocitar (HGF), sugereaz c, n

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

78

patogeneza sindromului hepato-pulmonar, sunt

implicai mai muli factori (6).

IV. MORFOPATOLOGIE
Leziunile vasculare pulmonare sunt reprezentate
de:
1. arterializarea pereilor vasculari
2. anastomoze arterio-venoase i veno-venulare
3. unturi intrapulmonare
4. dilatarea reelei pre- i postcapilare
5. dilatarea vaselor pleurale n pnz de pianjen
6. proteinoz alveolar focal
7. hiperplazia i metaplazia epiteliilor bronhiale
8. unturi porto-pulmonare i unturi dreapta-stnga
Toate acestea favorizeaz apariia hipertensiunii
pulmonare secundare (HTP), cu o marcat vasodilataie a vaselor intrapulmonare, determinnd o afectare a procesului de ventilaie-perfuzie (V/P) n
absena unei afeciuni preexistente a plmnului
sau a cordului.
Modificrile amintite pot fi explicaii ale prezenei efuziunilor pleurale i a infiltratelor interstiiale sau a atelectaziilor minime, evideniate la
pacienii cu sindrom hepato-pulmonar.

V. MANIFESTRI CLINICE
Manifestrile clinice sunt asociate bolii hepatice
cronice.
1. DISPNEEA este simptom comun, dar nespecific. Se prezint ca o respiraie scurt, ce se agraveaz progresiv, mai ales la efort, agravndu-se
din poziie culcat, n poziie eznd (platipnee)
i ameliorndu-se n clinostatism sau agravnduse n poziie ortostatic (ortodeoxie), n condiiile
existenei unei hipoxemii severe.
2. ANGIOAME (stelue vasculare) sunt ntlnite
frecvent i la cei cu ciroz hepatic fr sindrom
hepatopulmonar. La cei cu HPS sunt asociate
cu vasodilataie pulmonar crescut i valori
mari ale gradientului alveolo-arterial. [13]
3. CIANOZA este consecina hipoxiei arteriale.
4. HIPOCRATISM DIGITAL
Auscultaia este nesemnificativ, chiar n hipoxemia sever.
Accentuarea zgomotului II (componenta pulmonar) i hipertrofia ventricular dreapt (HVD), apar
n condiiile hipertensiunii pulmonare secundare
(HTP).
Semnele i simptomele pulmonare, asociate bolii
hepatice cronice sunt discrete i apar progresiv, dup
diagnosticul iniial al bolii hepatice.

VI. DIAGNOSTIC DE LABORATOR

1. Analiza gazelor sanguine, n orto i clinostatism, ilustreaz gradul hipoxemiei arteriale, ajutnd
la clasificarea defectelor de oxigenare n: uoare
(PaO2 > 80 mmHg), medii (PaO2 60-80 mm Hg) i
severe (PaO2 < 60 mmHg).
Clasificarea permite aprecierea supravieuirii
bolnavilor i determinarea riscului post-transplant.
[4]
Dat fiind faptul c desaturarea indus de efort
este obinuit, severitatea afectrii pulmonare este
estimat numai n condiii bazale. [4]
2. Explorarea funciei respiratorii furnizeaza
date asupra modificrii volumelor pulmonare (CRF,
CPT) i asupra scderii capacitii de difuziune a
monoxidului de carbon (DLCO). Investigaia ajut
la excluderea altor cauze de hipoxie, precum bolile
obstructive sau restrictive pulmonare.
3. Radiografia pulmonar n general normal,
sau prezint opaciti bazale bilateral sau aspect reticular, modificri corespunztoare dilataiilor vasculare. Este necesar pentru detectarea altor anomalii
pulmonare: pleurezie, fibroz sau atelectazie.
4. Echocardiografia cu contrast este o metod
cu sensibilitate crescut, chiar la cei cu saturaie
normal, la cei cu ciroz, detectnd vasodilataia
pulmonar n peste 10% dintre cazuri.
5. Tomografia computerizat cu substan de
contrast (macroagregate de albumin marcate cu
Tc99m MAATc 99m) reprezint o metod specific de diagnostic, indicnd prezena unturilor
porto-pulmonare, a fistulelor arterio-venoase i
veno-venulare. Aceasta poate stabili corelaii ntre
gradul hipoxemiei arteriale i gradul de dezvoltare
a unturilor intrapulmonare precum i existena
unei eventuale boli pulmonare coexistente.
6. Angiografia pulmonar reprezint o metod
invaziv i scump, fiind sensibil pentru evidenierea unturilor intrapulmonare i poate exclude
prezena unturilor mari.
7. Tomografia computerizat de nalt rezoluie
(HRCT) detecteaz unturile vasculare i dilataiile
vasculare intrapulmonare, corelate cu severitatea
modificrilor gazelor sanguine.
8. Msurarea oxidului nitric (NO) n aerul
expirat este o metod puin utilizat, dar posibil, n
viitor, marker al anomaliilor de difuziune a gazelor, din boala hepatic.
9. Cateterizarea cordului drept prin msurarea
presiunilor din artera pulmonar i atriul drept, ajut
la demonstrarea prezenei hipertensiunii pulmonare
secundare (HTP).

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

VII. DIAGNOSTIC POZITIV

Cretarea morbiditii i mortalitii asociate
sindromului hepato-pulmonar indic necesitatea
unui management i a unui diagnostic sistematic. [10]
Criteriile de diagnostic includ: evidenierea bolii
hepatice sau a hipertensiunii portale, creterea
gradientului alveolo-arterial, martor al vasodilataiei
intrapulmonare, precum i msurarea saturaiei cu
O2 n repaus i n timpul efortului, pentru identificarea pacienilor cu risc.
Hipocratismul digital, cianoza i steluele vasculare sunt mult mai sugestive pentru sindromul hepato-pulmonar, dect prezena ascitei, ce induce
afectarea pulmonar.
Un algoritm de diagnostic pozitiv al sindromului
hepato-pulmonar este ilustrat n Fig.1.

VIII. DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Se face cu bolile pulmonare i cardio-vasculare
congenitale sau dobndite, cianogene, dar cel mai
frecvent cu o alt complicaie a hipertensiunii portale, i anume cu hipertensiunea porto-pulmonar
(vezi Fig.2).

IX. EVOLUIE I PROGNOSTIC

Evoluia pacienilor cu sindrom hepato-pulmonar
este destul de slab definit.
Cu o terapie suportiv, prognosticul pacienilor
este nefavorabil, cu o rat global a mortalitii de
41% dup 2,5 ani.
Rata medie de supravieuire a celor cu ciroz i
sindrom hepato-pulmonar este de 10,6 luni, comparativ cu a celor fr sindrom hepato-pulmonar, care
este de 40,8 luni. [8] Afeciunile comorbide ca
infecia sau sepsisul, determin o alterare acut i
dramatic a respiraiei. La 20% dintre pacieni exist
i alte anomalii pulmonare ca emfizemul i hidrotoraxul.
Mortalitatea dup transplantul hepatic este mai
mare la cei cu sindrom hepato-pulmonar, comparativ cu cei fr. [8]
O presiune arterial a oxigenului = 50 mmHg
preoperatorii un gradient alveolo-arterial > 20% sunt
predictori importani pentru mortalitate postoperatorie. [7]

X. TRATAMENT
1. Transplantul ortotopic de ficat este singura
terapie ce permite reversibilitatea acestui sindrom
n 85% dintre cazuri.

79

Mortalitatea post-transplant este mai mare, prin

complicaiile post-operatorii: hipertensiunea pulmonar, emboliile cerebrale sau dezoxigenarea imediat post-operatorie ce necesit ventilaie mecanic
prelungit.
Cu toate acestea, transplantul ortotopic de ficat
poate remite unturile intrapulmonare sau hipertensiunea pulmonar, corectnd hipoxemia dup un
interval de peste 1 an. [7]
Fr ndoial, riscul transplantului este mare prin
coexistena hipoxiei, dar efectuarea lui la pacienii
selectai rmne singura opiune terapeutic. [3]
Pacienii suspectai cu sindrom hepato-pulmonar
(HPS), trebuie propui precoce transplantului
hepatic, chiar n condiiile unei PaO2 > 60 mmHg,
nainte ca unturile s devin importante ca
severitate. [9]
2. untul portosistemic transjugular intrahepatic
(TIPS) reprezint o terapie de legtur n ateptarea transplantului de organ. El reprezint o alternativ la terapia de urgen, avnd beneficiu maxim
cnd este urmat de transplantul ortotopic de ficat.
TIPS scade hipertensiunea portal, ameliornd
balana la 2/3 din pacieni, ajutnd la controlul
lichidelor pleurale i peritoneale. Prin untarea
fluxului sanguin ctre cordul drept, poate determina
o hipertensiune pulmonar secundar, cu adaptare
cardiac n circa un an post-operator i normalizarea
parametrilor fluxului pulmonar. [9]
3. Tratament medicamentos nu s-a dovedit a
fi eficace n sindromul hepato-pulmonar.
a. S-a ncercat folosirea unui analog de somatostatin (alacitrin) cu rol n creterea rezistenei vasculare pulmonare i a presiunii n
artera pulmonar.
b. S-a folosit albastru de metil n perfuzie 5 mg/
kgc timp de 15, pentru a bloca efectul vasodilatator al NO i a ameliora hipoxemia i
statusul hiperdinamic.
c. Folosirea chinolonelor (norfloxacin) a
dovedit c amelioreaz saturaia cu O2 prin
inhibiia translocrii bacteriilor Gram din
intestin n circulaia pulmonar, generatoare
de NO.
Studiile au fost extrem de restrnse (1 caz) i nu
sunt concludente. [7]
d. Paroxetina (paxil), un antidepresiv, s-a
dovedit a fi un puternic inhibitor al oxid nitric
sintetazei. [8]
4. Oxigenoterapia suplimentar, pentru meninerea unei PaO2 > 60 mmHg.
n concluzie, sindromul hepato-pulmonar trebuie
luat n calcul la orice pacient cu boal hepatic

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

80

cronic ce dezvolt dispnee, hipoxemie, hipocratism digital i debit cardiac crescut. El crete
mortalitatea din ciroz, influennd frecvena i
severitatea hipertensiunii portale. Echocardiografia
cu contrast i testele standard cardio-pulmonare sunt
suficiente pentru diagnostic. Se impune extinderea

screening-ului pentru sindromul hepato-pulmonar

(HPS) la toi candidaii propui pentru transplant.
[4]
Suplimentarea cu oxigen i transplantul ortotopic
de ficat, reprezint singura alternativ n caz de
hipoxemie sever.

HPS DIAGNOSTIC POZITIV

Figura 1. Algoritm de diagnostic n sindromul hepato-pulmonar (HPS), modificat dup D. T. PALMA,

M.B. FALLON The Hepatopulmonary Syndrome J. of Hepatology 45 (2006) 620

HPS DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Figura 2. Diagnosticul diferenial n sindromul hepato-pulmonar (HPS),

dup E. SCHIFF, M. SORREL Schiff Disease of the Liver 2003, 544

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

81

BIBLIOGRAFIE:
1.

2.

3.
4.

5.
6.

Anel R.M., Sheagren M.B. Novel presentation and approach to

management of hepatopulmonary syndrome with antimicrobial agents.
Clin. Infect. Dis. 2001:32.
Arguedas M., Abrams G.A. Krowka M.J., Fallon M.B.
Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in
patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver
transplantation. Hepatology 2003; 37: 192-197.
Francoz C., Mal H., Durand F. Anomalies pulmonaires au cours
des maladies hpatiques. Enc-Pneumologie, vol. 2 (1) 2005: 49-50.
Gregory Fitz J. Hepatopulmonary syndromes, in Sleisenger &
Fortrans Gastrointestinal and liver disease 7th ed. Vol. II (2002):
1550-52.
Lewin E., Kast E.R. Paroxetine for hepatopulmonary syndrome.
Medical Hypotheses vol. 62 (2004): 446-447.
Lichuan Liu, Ming Zang, Bao Luo, Abrams G.A. and Fallon
N.B. Billiary cyst fluid from common bile duct ligated rats
endothelial nitric oxide synthase in pulmonary artery endothelial cells:
a potential role in hepatopulmonary syndrome. Hepatology vol. 33 (2)
2001: 722-727.

7.

8.
9.

10.

11.
12.

13.

Mazzeo A.T., Bottari G., Practico C., Penna O. et al.

Significance of hipoxemia screening in candidate for liver
transplantation: our experience. Transpl. Proceeding vol. 38 (3) 2006:
793-794.
Palma D.T., Fallon M.B. The hepatopulmonary syndrome. J. of
Hepatology, 45 (2006) 617-625.
Riegler J.L., Lang K.A., Johnson S.P. et al. Transjugular
intrahepatic porto-systemic shunt improve oxigenation
in hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1995;
109: 978-983.
Schenk P., Schoninger-Hekele M., Fuhrmann V., Madl C. et al.
Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome
in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2003; 125:
1042-1052.
Schiff E., Sorrel M. in Schiffs Disease of the Liver; 2003: 544.
Sztrymf B., Rabiller A., Nunes H., Savale L. et al.: Prevention of
hepatopulmonary syndrome and hyperdinamic state by pentoxifylline in
cirrhotic rats. Eur. Respir. J. 23 (5) 2004: 752-758.
Wang Y., Lin H.C. Recent advances in hepatopulmonary
syndrome. J. Chin. Med. Assoc. 68 (1) 2005: 500-50