Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cap. 4.2. Nefropatii Glomerulare Proliferative (Glomerulonefrite)
Cap. 4.2. Nefropatii Glomerulare Proliferative (Glomerulonefrite)
non-crioglobulinemic,
nefropatie
membranoas,
nefropatie
cu
IgA,
V. GN mezangio-proliferative
Reprezint un grup polimorf din punct de vedere clinic i imunopatologic. Se pot
manifesta prin SN, insuficien renal sau anomalii urinare asimptomatice. n IF, se pot
ntlni depozite de IgA (nefropatia cu IgA), depozite izolate de IgG sau C3, depozite de
IgM (nefropatia cu IgM), depozite de IgG i C1q (nefropatia cu C1q) sau absena
depozitelor imune.
1. Nefropatia cu C1q
Este o boal rar, ce se caracterizeaz prin depozite mezangiale de C1q, alturi de
IgG, IgM i C3, n absena semnelor clinice sau serologice de lupus eritematos sistemic.
Clinic, SN apare n 40-50% din cazuri, adesea nsoit de hematurie. Nivelul
complementului seric este normal. n MO se pot observa o mare varietate de leziuni, de la
GLM la GSFS sau GN mezangio-proliferativ. O form de nefropatie cu C1q a fost
descris i la pacienii cu HIV/SIDA (deosebit de HIVAN).
Cazurile cu SN persistent evolueaz progresiv spre IRC terminal (50% la 5 ani).
Nu exist tratament eficace. La pacienii cu anomalii urinare asimptomatice sunt posibile
remisiuni spontane.
contextul unor infecii respiratorii sau digestive. (Spre deosebire de GNAPS, hematuria
apare la < 48 ore de la debutul infeciei). Se asociaz cu proteinurie n cantitate mic.
Este forma cea mai frecvent la brbaii tineri < 25 ani.
Natura i originea IgA glomerulare. Majoritatea IgA mezangiale sunt de tip pIgA1, cu origine
medular. La pacienii cu nefropatie cu IgA, producia medular de pIgA1 este crescut, iar producia
mucoas este redus. IgA serice sunt crescute la 50-60% dintre bolnavi.
Mecanismul depunerii mezangiale a IgA. Complexele imune cu IgA se pot forma n circulaie sau
intrarenal (in situ). S-a suspectat depunerea mezangial a unui Ag viral, bacterian sau de alt natur.
Clearance-ul IgA ar putea fi redus n nefropatia cu IgA. S-a mai luat n considerare i un mecanism fizicochimic (neimun) care ar favoriza depunerea mezangial a pIgA1.
Glicozilarea anormal a IgA1. S-a demonstrat c n nefropatia cu IgA exist o glicozilare
anormal (deficit de galactozilare) a IgA1 i c aceasta se poate asocia cu: scderea clearance-ului IgA1 din
circulaie, o tendin la autoagregarea IgA i la agregarea cu IgG i o interaciune direct IgA-matrice
mezangial. Sursa acestor IgA1 anormale par s fie mduva osoas sau amigdalele palatine.
Mecanismele lezrii mezangiale. Depunerea de IgA sau de complexe imune cu IgA duce la: (a)
activarea celulelor mezangiale prin intermediul unor receptori specifici pentru IgA i (b) activarea local a
complementului pe calea altern. Rezultatele acestor fenomene sunt: stimularea proliferrii celulelor
mezangiale, creterea activitii secretorii a acestora (producie de PDGF, TGF beta, TNF i MIF) i
activarea consecutiv a celulelor tubulare.
Depozite mezangiale de IgA se pot ntlni i n alte afeciuni:
Nefropatia lupic poate prezenta depozite importante de IgA, dar depozitele de IgG sunt
totui predominante i se asociaz cu depozite de C1q; survine ntr-un context clinic i serologic sugestiv
de LES.
Ciroza hepatic se poate nsoi de depozite de IgA n 1/3 din cazuri, de obicei
asimptomatice.
Enteropatia glutenic se nsoete de depozite glomerulare de IgA n 1/3 din cazuri (Ac
Rar, depozite de IgA au fost raportate n boli ca: granulomatoza Wegener, sindromul
IECA i/sau ARA II sunt metodele terapeutice al cror beneficiu a fost cel mai
clar demonstrat. Obiectivele sunt scderea TA < 130/80 sau chiar < 125/75 mm Hg i a
proteinuriei < 0,5 g/zi. Combinaia IECA + ARA II este superioar fiecreia din cele
dou clase de medicamente n parte, att pentru scderea TA, ct i a proteinuriei.
Asocierea unui diuretic tiazidic n doz mic poate crete aceste efecte.
controlate.
cu proteinurie < 1 g/zi, dar care progreseaz sub IECA sau ARA II. Pozzi i Locatelli
recomand urmtoarea schem: metilprednisolon I.V., 1 g/zi 3 zile, la nceputul lunilor
1,3 i 5, plus prednison P.O. 0,5 mg/kg la 2 zile, timp de 6 luni. Acest tratament
amelioreaz prognosticul funcional renal pe termen lung (5 ani).
Terapia
imunosupresiv,
cu
ciclofosfamid
(sau
azatioprin?
sau
Uleiul de pete (ce conine acizi grai omega-3 polinesaturai, Omacor) a fost
recomandat la pacienii cu insuficien renal lent progresiv sau/i proteinurie > 1 g/zi.
Ar avea efecte antiinflamatorii, antiagregante i vasodilatatoare, prin competiie cu unii
derivai ai acidului arahidonic. Totui, beneficiul acestui tratament este limitat.
Alte metode terapeutice (anticoagulante, antiagregante plachetare, danazolul, Ig
I.V. etc) nu au produs rezultate semnificative.
Analize recente ale studiilor terapeutice realizate pn n prezent au condus la
formularea urmtoarelor recomandri terapeutice, n funcie de modul de prezentare
clinic a bolii (Barratt i Feehally, 2006 i Locatelli et al, 2006):
Loc pt. Tabelul I
Transplantul renal i recidiva nefropatiei cu IgA pe rinichiul transplantat.
Nefropatia cu IgA recidiveaz frecvent: n 10-20% din cazuri dup 3 ani i n 30-40%
dup 5 ani de la transplant. Recidiva nu este mpiedicat de regimurile imunosupresive
anti-rejet clasice (cu ciclosporin, prednison i azatioprin sau MMF). Poate determina
pierderea grefonului dup civa ani, dar uneori are doar expresie histologic, fr
manifestri clinice.
VI. GN membrano-proliferative (GNMP)
Reprezint un grup de GN similare morfologic, dar distincte din punct de vedere
patogenic. Se caracterizeaz prin proliferare endocapilar i ngroarea MBG.
1. GNMP de tip I (GN mezangio-capilar)
Se ntlnete cel mai adesea la copii mari i aduli tineri, dar poate surveni la
orice vrst.
10
minimum 12 luni, dar eficacitatea acestui tratament este incert. Mai recent,
micofenolatul mofetil, n combinaie cu steroizi, a dat rezultate bune pe termen scurt, n
cteva cazuri raportate.
Pacienii, copii sau aduli, cu insuficien renal rapid progresiv sau cu
deteriorare brusc a funciei renale (mai ales dac se asociaz leziuni histologice de
proliferare crescentic), necesit tratament cu corticosteroizi (metilprednisolon, urmat de
prednison) i ciclofosfamid.
ents should be avoided
Evoluia bolii este lent progresiv, remisiunile spontane sunt rare. Factorii de
sistemic,
necontrolat
complementului
constituie
probabil
baza
fiziopatologic a bolii.
Anatomo-patologic, leziunile glomerulare sunt difuze i globale. MO relev
adesea (dar nu constant) ngroarea MBG i proliferare endocapilar, asemntoare
GNMP de tip I. n IF se remarc depozite liniare de C3 n pereii capilarelor, fr
depozite de Ig. n ME, aceste depozite apar ca o band dens n centrul MBG i n
matricea mezangial. Asemenea depozite se mai pot observa n MB tubular i n lamina
elastica arteriolar. Uneori, ele pot apare i la nivel ocular, n membrana coriocapilar a
lui Bruch, sub epiteliul retinian pigmentar, determinnd, cu timpul, n 10% din cazuri,
reducerea acuitii vizuale i a cmpului vizual.
Manifestrile clinice sunt similare GNMP de tip I: anomalii urinare
asimptomatice, sindrom nefritic sau sindrom nefrotic impur. Scderea C3 n ser este
marcat i aproape constant, indicnd activarea cii alterne. n afar de tulburrile
11
12
Anatomie patologic. n MO, crescentul celular este format din celule epiteliale i
celule inflamatorii, dispuse pe cel puin dou straturi, i poate ocupa o parte (crescent
parial) sau totalitatea spaiului urinar (crescent circumferenial). Glomerulul subiacent
poate fi comprimat de aceast proliferare i prezint frecvent leziuni de necroz
fibrinoid ale anselor capilare. Prezena fibrinei este un marker al rupturii MBG i al
caracterului recent al crescentului. n evoluie, celularitatea crescentului este nlocuit
progresiv prin acumulare de fibre de colagen, ireversibile. n plus, MO poate furniza
elemente sugestive pentru etiologia GNEC: necroze ale anselor capilare n vasculitele
necrozante severe, granuloame epitelioide i infiltrat limfocitar periglomerular n
granulomatoza Wegener, depozite endocapilare n nefropatia lupic.
IF este indispensabil pentru diagnosticul etiologic i permite diferenierea celor
trei tipuri principale de GNEC:
Tipul I: cu Ac anti-MBG. Aceti Ac sunt de obicei de tip IgG (mai rar IgM sau
IgA) i sunt dirijai mpotriva domeniului non-colagenic al lanului a3 al colagenului IV
(care se gsete n structuri renale, pulmonare, oculare etc).
Tipul II: cu complexe imune. Complexele imune fie provin din circulaie (ca n
LES), fie se formeaz in situ (de exemplu, n infecii).
Tipul III: cu ANCA. Aceti Ac (anti-neutrophyl cytoplasmic antibodies) pot
induce activarea PMN, care elibereaz consecutiv proteaze i radicali liberi de oxigen,
precum i lezarea celulelor endoteliale. ANCA sunt, de obicei, de tip IgG, dirijai
mpotriva unor proteine coninute n granulele PMN: c-ANCA (anti-proteinaz 3) i pANCA (anti-mieloperoxidaz).
Loc pt. Tabelul II
13
Tabloul clinic al GNEC este, tipic, cel al unei GN rapid progresive (GNRP).
GNRP este definit, de obicei, prin dublarea creatininemiei, ntr-un interval mai mic de 3
luni.
Debutul poate fi acut (cu hematurie macroscopic, febr, cefalee, artralgii,
tulburri digestive, oligurie, sau edem pulmonar acut) ori insidios (cu astenie,
subfebrilitate, edeme moderate). Perioada de stare se manifest cu oligurie (pn la
anurie complet), uneori edeme (n jumtate din cazuri, discrete), iar TA este normal sau
puin crescut.
Examenul urinii relev un sindrom nefritic, cu proteinurie moderat (1-2 g/zi,
neselectiv, rareori SN), hematurie, cilindri hematici, hialini i granuloi, leucociturie. Se
asociaz un sindrom inflamator nespecific (CRP, VSH, fibrinogen crescute etc), iar
serologia permite diagnosticul tipului de GNEC: Ac anti-MBG, complexe imune
circulante sau ANCA.
Loc pt. Tabelul IV
PBR este adesea necesar, pentru stabilirea diagnosticului de GNEC (crescents), a
tipului patogenic (prin IF) i a unor elemente de prognostic.
Hemoragiile pulmonare pot apare n diverse circumstane etiologice: sindromul
Goodpasture (cele mai severe), LES, micropoliangeita, boala Wegener, purpura
reumatoid, crioglobulinemii.
Funcia renal este afectat, n majoritatea cazurilor, de la debut i se
deterioreaz rapid, evolund inexorabil spre IRC terminal, n absena tratamentului.
Factorii de prognostic negativ, din punct de vedere renal, sunt: GNEC cu Ac anti-MBG,
vrsta > 60 ani, oliguria, funcia renal alterat la momentul diagnosticului, crescents n >
75% din glomeruli, fibroza interstiial i atrofia tubular.
Sindromul Goodpasture
Sindromul Goodpasture (SG) const n triada: hemoragii alveolare difuze,
glomerulonefrit crescentic i prezena n circulaie a Ac anti-MBG.
14
15
schimburi plasmatice de 60 ml/kg (max. 4 l)/zi sau la 2 zile, timp de 14 zile sau pn la
dispariia Ac anti-MBG. Interesul plasmaferezei este, n primul rnd, de a controla
hemoragiile pulmonare. Din punct de vedere al prognosticului renal, aceast metod
determin ameliorarea bolii la 85% din pacienii cu funcie renal iniial normal, dar
numai la 8% din cei cu creatinina > 7 mg/dl.
ani i 2 mg/kg/zi la cei > 55 ani, timp de 3 luni. Dac Ac anti-MBG persist, tratamentul
se prelungete pn la dispariia acestora.
Acest tratament se asociaz cu o rat de supravieuire de 80% la 5 ani, dar IRC
terminal survine la 30-50% dintre pacieni. Dup transplant renal, boala poate recidiva,
rareori, pe rinichiul transplantat, cu consecine variabile asupra funciei grefonului.
Manifestrile clinice, diagnosticul i tratamentul GNEC secundare asociate cu
complexe imune (din LES, purpura Henoch-Schnlein, crioglobulinemie) i cu ANCA
(poliangeita microscopic, granulomatoza Wegener) sunt discutate n capitolul referitor la
bolile autoimune sistemice. GNEC primitive de tip II i III se trateaz similar cu
vasculitele sistemice cu ANCA.
Bibliografie:
Appel
GB,
Cook
HT,
Hageman
et
al.
Membranoproliferative
2003; 113(2):73-86
19341938
16
1999; 339(13):888-899
Levin
A.
Management
of
membranoproliferative
glomerulonephritis:
Pichler RH, Shankland SJ. Glomerular diseases. ACP Medicine 2005; 1-20
79:206-213
17
Tabel I.
Prezentare clinic
Tratament
normal
Tratament de ntreinere
18
Tabel II.
Tipul GNEC
I. Ac anti-MBG
IF
II. Complexe
imune
endocapilare i mezangiale
III. ANCA
Vrsta
Glomeruli
Frecvena
afectai (%)
(%)
75
10
20-40
30
40
40-65
50
50
> 65
pacienilor
(ani)
19
Tabel III.
Tipul
GNEC
I
Patogeneza
Ac anti-MBG
GNEC secundare
Boala Goodpasture (cu hemoragii pulmonare)
Boli infecioase: infecii streptococice, endocardit bacterian, abcese
viscerale, VHB, VHC etc
II
Complexe
imune
III
ANCA
20
Tabel IV.
Cauze de glomerulonefrit crescentic la 278 de pacieni
(Heilmann 1987, Keller 1989, Ritz 1991, Levy 1994, Angangco 1994)
Idiopatic
21 %
Poliangeita microscopic
19 %
Sindrom Goodpasture
15 %
Granulomatoza Wegener
12 %
Purpura Henoch-Schnlein
9%
Nespecificat
6%
6%
Nefropatie lupic
4%
Crioglobulinemie, altele
4%
21