Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Antitrombotice. Antihemoragice
Antitrombotice. Antihemoragice
fibrinolitice. Antihemoragice.
Prof. dr. Simona Negre
Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic
Facultatea de Farmacie
UMF Carol Davila Bucureti
Baze fiziopatologice
ANTITROMBOTICE
Tromboza vascular formarea de trombi cauzat de :
Staz sanguin
Hipercoagulabilitate (datorata stazei)
Leziuni endoteliale
Tromboza venoas datorat stazei determin formarea
trombusului rou prin depunerea trombocitelor i eritrocitelor n
reeaua de fibrin (factor determinant coagularea).
Tromboza arterial apare ca urmare a lezrii peretelui endotelial
fapt care declaneaz agregarea plachetar.
Tromboza intracardiac si pe materialele protetice (vasculare sau
valvulare) intervin ambele fenomene : agregarea plachetar i
coagularea).
Anticoagulante
naturale:
Heparina,
Heparine fractionate,
Sulodexid
Antitrombina III
de sintez:
- Anticoagulante orale, derivai cumarinici
- Inhibitori ai trombinei:
Desirudina
Lepirudina
Bivalirudina
Dabigatran
- Inhibitori ai factorului Xa:
Apixaban
Rivaroxaban
2. Antiagregante plachetare
3. Fibrinolitice
Anticoagulante naturale
Heparina
Fcin :
Structural, este o mucopolizaharid cu
caracter acid.
Obinere: din plmn sau intestin de bovine.
Se stocheaz n organism n mastocite
(alturi de histamina, ATP)
Este degradata oral; adm i.m., i.v.
T1/2 scurt (1-3 ore)
Nu trece prin placent (se poate utiliza n
sarcin)
Biotransformare cu heparinaza
Eliminare renala
Fdin:
Are efect anticoagulant in vivo i in vitro
Se leag de un factor plasmatic, coheparina
antitrombina III, formnd un complex.
Complexul inhib factorul X activat i reduce
efectele trombinei (actiune antitrombinic),
inclusiv activarea factorilor V, VIII, XIII.
Inactiveaz factorii Xa, XIIa, XIa, IXa
Efect chilotilic clarifica plasma lipemic
Previne formarea trombilor
Prelungete timpul de coagulare
Heparina
RA:
IT:
Trombopenii grave,
Tromboze venoase,
Reacii anafilactice,
Embolie pulmonar,
Hemoragii,
Osteoporoz la tratament ndelungat, Embolii arteriale,
Infarct miocardic,
Alopecie,
Priapism.
Intervenii chirurgicale,
CI:
Profilaxia trombozei venoase profunde i a
Hemoragii,
emboliei pulmonare.
Avort,
Fgraf :
Ulcer activ,
Fiole 5000ui/ml(sare de sodiu) iv sau 25000u/5ml
AVC,
Heparina calcica (calciparina) -- adm la 12 ore
Antecedente alergice
Interactiuni: crete riscul de sangerare la asociere cu :
antiagregante plachetare, anticoagulante orale,
glucocorticosteroizi
Heparine fracionate
NADROPARINA, ENOXAPARINA, REVIPARINA, DALTEPARINA, PARNAPARINA,
TINZAPARINA, CERTOPARINA, BEMIPARINA, FONDAPARINA.
Fcin
Se obin prin depolimerizare chimic sau enzimatic a heparinei naturale
Administrare s.c.
Au t1/2 lung (!Dalteparina - t1/2 pentru aciunea antiXa = 4 ore se elimin renal, puin
metabolizat)
Durata de aciune=18 ore
Fdin.
Aciune antifactor Xa
Aciune antirombinic (anti IIa) sczut
Standardizarea - biologic, prin capacitate inhibitorie asupra factorului Xa (1U
Hep. fracionat corespunde la 0,41 UI anti Xa).
IT, CI, RA similare heparinei
Nadroparina
Activitate crescut anti Xa
Aciune antitrombinic slab risc hemoragic redus (Xa/IIa=3,2)
IT :
Tromboza venoas profund,
Profilaxia bolii tromboembolice,
Prevenirea coagulrii n circulaia extracorporal.
Enoxaparina
activitate crescut anti Xa (maxim la 3h dup administrare),
durata aciunii 18 h (antirombinic cu aciune imediat i prelungit),
IT:
bolnavi cu risc trombogen crescut: chirurgie ortopedic, hemodializ.
Tinzaparina
activitate anti Xa > antitrombinic
profilactic n tromboembolii venoase, chirurgie ortopedic.
Dabigatran
Mec:
antitrombotic, inhibitor de trombin
biotransformarea dabigatranului etexilat are loc cu esteraza, n
plasm i la nivel hepatic. Dabigatranul format inhib selectiv
trombina, cea care transform fibrinogenul n fibrin.
IT:
prevenia primar a tromboembolismelor venoase n intervenia
chirurgical de nlocuire de old
2x110mg/zi, 28-35 zile
! La pacieni>75mg, cu IR sau sub tratament concomitent cu
verapamil, amiodaron, chinidin: 75mgx2/zi
warfarin
Fcin.
Absorbie variabil; acenocumarolul se absoarbe repede i complet din tubul
digestiv,
Legare n procent mare de proteine plasmatice (>90%),
Trec prin placent,
Biotransformare hepatic,
Eliminare renal,
t1/2 variabil funcie de subst.
Fdin.
au efect anticoagulant in vivo, deoarece interfer cu transformarea metabolic
a vitaminei K.
inhib epoxid reductaza i mpiedic trecerea vitaminei K din epoxid n form
hidrochinonic. Astfel este mpiedicat carboxilarea resturilor glutamice ale
precursorilor protrombinei.
inhib formarea factorilor II, VII, IX, X la nivel hepatic.
Anticoagulante
orale
EPOXID
REDUCTAZ
Antiagregante plachetare
Plachetele sanguine sunt principalul factor al hemostazei responsabil de agregarea
plachetar. Leziunile peretelui vascular (datorate aterosclerozei) determin consumul
plachetelor prin formarea trombusului alb (arterial).
Rolul trombocitelor:
intervin n formarea trombusului arterial.
intervin n procesul coagulrii (!procesul de tromboz const n formarea iniial a
trombusului alb, plachetar, care se extinde n continuare prin coagulare, rezultnd un
trombus mixt, alb i rou).
Ib
R
IIbIIIa
Degradare AMPc
cu enzima
PDE III
FIBRINOGEN
AMPc
AMPc
Inhibiie
Adenil ciclaza
IIIb. ADP
Inhibiie
Adenil ciclaza
RP2Y12
Agregare
plachetar
Agregare
plachetar
RTXA2
COX
TX sintetaza
Endoperoxizi ciclici
TXA2
IIIa:
R
IIbIIIa
Degradare AMPc
cu enzima
PDE III
FIBRINOGEN
AMPc
AMPc
Inhibiie
Adenil ciclaza
IIIb. ADP
Inhibiie
Adenil ciclaza
RP2Y12
Agregare
plachetar
Agregare
plachetar
RTXA2
COX
TX sintetaza
Endoperoxizi ciclici
TXA2
BLOCAREA ACIUNII
FACTORULUI VIII:
DEXTRANI
ABCIXIMAB
EPTIFIBATIDA
TIROFIBAN
FIBRINOGEN
Ib
R
IIbIIIa
AMPc
Inhibiie
Adenil ciclaza
IIIb. ADP
Degradare AMPc
cu enzima
PDE III
AMPc
Inhibiie
Adenil ciclaza
RP2Y12
RTXA2
TICLOPIDIN
CLOPIDOGREL
PRASUGREL
TICAGRELOR
ANTIAGREGANTE
PLACHETARE
COX
TX sintetaza
Endoperoxizi ciclici
INHIBITOARE COX:
ACID ACETILSALICILIC
SULFINPIRAZONA
TRIFLUSAL
TXA2
INHIBITOARE TX SINTETAZA:
INDOBUFEN
Antiagregante plachetare
IT:
prevenirea AVC,
prevenirea infarctului de miocard,
angin pectoral instabil,
dup by-pass coronarian.
IT:
profilaxia accidentelor tromboembolice,
singur sau n asocieri.
- AAS (81mg) +Esomeprazol (20mg) = Axanum
- AAS 75mg/100mg +Clopidogrel
75mg=Duoplavin
- AAS 75mg+Dipiridamol 200 mg=Aggrenox
CI:
leziuni gastro-intestinale active,
accidente hemoragice acute,
diateze hemoragice,
sarcin trimestru III.
Triflusal
Dextrani
Iloprost
Fdin.
analog sintetic al prostaciclinei;
inhib agregarea i adeziunea plachetar;
dilat arterele i venele;
scade hiperpermeabilitatea capilar indus
de mediatorii vasodilatatori: histamina,
serotonina, etc.
stimuleaz potenialul fibrinolitic endogen;
Iloprost
IT
tratamentul hipertensiunii arteriale
pulmonare (2,5 micrograme prin
nebulizare);
perfuzie i.v n boala Raynaud,
acrocianoz, trombangeita obliterant;
Cilostazol
Cilostazol
vasodilatator;
inhib ireversibil agregarea plachetar:
inhib factorul de cretere derivat din
trombocite PF-4; antagonizeaz efectele
proagreganilor plachetari: ADP, colagen,
adrenalin;
IT:
pacieni cu claudicaie intermitent fr
dureri n stare de repaus i fr semne de
necroz la nivelul esuturilor periferice;
100 mg x 2/zi
Epoprostenol
Fdin.
stimuleaz adenil ciclaza i crete
AMPc; inhib agregarea plachetar;
are efect vasodilatator;
Epoprostenol
IT
tratamentul hipertensiunii arteriale
pulmonare;
hemodializ, mai ales atunci cnd
heparina este contraindicat;
perfuzie i.v: la debut 2
nanograme/kg/min; se poate crete cu
aceeai doz la intervale de 15 minute;
Ticlopidina
Fcin.
absorbie oral bun, legare n procent mare de
Prasugrel
Fdin.
mpiedic legarea fibrinogenului de R IIbIIIa (ADP
dependent);
Ftox.
snge: neutropenie, agranulocitoz, aplazie
medular, risc crescut de hemoragii;
hepatice: crete transaminazele serice;
zulburri gastrointestinale, hiperlipemie;
IT
prevenirea AVC
arteriopatii cronice ale membrelor inferioare
hemodializ cronic
Doza: 250 mg x 2/zi la mese
Clopidogrel
Fcin.
absorbie oral crescut, legare de proteinele
plasmatice 98%;
formeaz prin biotransformare cu CYP2C19 un
derivat tiolic activ, responsabil de efectul
antiagregant plachetar;
NB! Eficacitatea este imprimat de variantele
genetice ale CYP2C19 .
Se poate instala rezistena la clopidogrel,
deoarece alelele 2 i 3 sunt asociate cu deficit
de metabolizare, iar alela 17 determin o
metabolizare accelerat.
n urma biotransformrii cu CYP3A4 formeaz
un derivat inactiv: clopidogrel acid carboxilic;
Fdin.
blocheaz selectiv i ireversibil receptorii ADP
(P2Y12), mpiedicnd legarea fibrinogenului pe
receptorii glicoproteici IIbIIIa;
Ftox.
Manifestri hemoragice (9,3%): cele mai
frecvente manifestri sunt: purpur,
echimoz, hematom;
Tulburri gastrointestinale: dureri abdominale,
greuri, vrsturi, dispepsie, diaree;
Anomalii cutanate i ale fanerelor (mai
frecvente fa de aspirin);
Tulburri SNC: cefalele, ameeli, vertij,
parestezii (mai slabe fa de AAS);
Tulburri hepatice i biliare;
Reacii de hipersensibilizare;
Reacii hematologice (rare): neutropenie,
trombopenie;
IT:
Profilaxia tromboembolismului: 75 mg/zi;
Ticagrelor
Tirofiban
Eptifibatida
Abciximab
Hexapeptid ciclic, obinut prin sintez, anticorp monoclonal obinut prin inginerie
cu similaritate steric cu partea activ a
genetic (clon om/oarece, fragment
moleculei de fibrinogen. Blocheaz
antitrombocite umane).
receptorii IIbIIIa.
Blocheaz competitiv situsul pentru
Face parte din clasa dezintegrine, fiind
fibrinogen.
inhibitor RDG (prescurtare convenional Este indicat n angioplastii coronariene.
pentru secvena de aminoacizi: arginin,
glicin, aspartat).
IT:
Angin instabil, infarct miocardic confirmat
prin EKG, CPK; LDH.
Se administreaz i.v n bolus (spitalizare), apoi
perfuzie lent. Se poate asocia cu heparina,
AAS.
Fibrinolitice
Fibrinoliza este procesul care const n degradarea cheagului de fibrin.Procesul de fibrinoliz
este iniiat de plasmin, enzim care transform fibrina insolubil n produi de degradare
solubili. Activarea plasminogenului, se face conform schemei de mai jos:
t-PA
Activator tisular al plasminugenului
(sintetizat n celulele endoteliale,
cu rol n fibrinoliza intravascular)
u-PA
Urokinaza
(sintetizat n celulele epiteliale renale,
cu rol n fibrinoliza extravascular,
tisular)
PLASMINOGEN
PLASMIN
FIBRIN INSOLUBIL
PRODUI DE DEGRADARE AI
FIBRINEI, SOLUBILI
PLASMINOGEN nativ:
Format n ficat
790 aminoacizi, cu un rest de acid
glutamic la N-terminal (denumire de
glu-plasminogen)
STRUCTUR
Caten grea cu 5 anse meninute prin puni
disulfurice reprezint locurilede legare de fibrin.
PLASMIN
Cale extrinsec:
activatorul tisular al plasminogenului
format n endoteliul vascular
i urokinaza format n
celulele epiteliale renale.
Activatori exogeni
Fibrinolitice
Streptokinaza
Alteplaza
Reteplaza
Alteplaza
Urokinaza
Antihemoragice
Clasificare - dup mecanismul de aciune i dup calea de administrare:
I.
HEMOSTATICE:
II. ANTIFIBRINOLITICE
a. Hemostatice generale utilizate sistemic:
ACID AMINOCAPROIC
- specifice intervin la nivelul procesului de coagulare:
ACID TRANEXAMIC
VITAMINELE K
PROTAMINA
FACTORII COAGULRII
BATROXOBINA
FIBRINOGEN
- nespecifice cresc rezistena capilar:
CARBAZOCROM
ETAMSILAT
BATROXOBINA
b. Hemostatice locale:
ADRENALINA
TROMBINA
GELATINA
SRURI DE Fe, Al
FIBRINA
OXICELULOZA
VITAMINELE K:
K1 (natural, vegetal, liposolubil, fitomenadiona); K2 (sintetizat n intestin); K3
(menadiona, sare bisulfit de sodiu, hidrosolubil)
Fcin:
absorbia se face n intestin, n prezena bilei pentru formele liposolubile;
derivaii hidrosolubili nu necesit prezena bilei pentru absorbie;
se concentreaz la nivel hepatic i se biotransform prin glucuronoconjugare;
Fdin:
coenzim implicat n sinteza hepatic a factorilor coagulrii II, VII, IX, X;
induce gama carboxilarea resturilor glutamice ale precursorilor protrombinei;
pentru apariia efectului necesit integritatea celulei hepatice;
VITAMINELE K:
K1 (natural, vegetal, liposolubil, fitomenadiona); K2 (sintetizat n intestin); K3
(menadiona, sare bisulfit de sodiu, hidrosolubil)
Ftox:
Tulburri vasomotorii la administrarea i.v rapid;
Anemie hemolitic la deficieni n G6PD;
Hiperbilirubinemie (datorit competiiei pentru glucuronoconjugare;
Methemoglobinemie;
Contraindicaii: tromboembolie, tromboflebit.
Indicaii:
Hipovitaminoza K, consecutiv: malabsorbiei, dismicrobismului intestinal,
postantibioterapie cu spectru larg, nou nscut, insuficiena secreiei biliare (10 mg/zi);
Hemoragii datorate hipoprotrombinemiei.
Antidot n supradozarea anticoagulantelor orale (20 80 mg/zi).
Antihemoragice - reprezentani
Protamina sulfat
Antidot al heparinei prin
mecanism fizicochimic,
deoarece este o substan cu
caracter bazic).
NB! Excesul este anticoagulant.
Fiole 10 mg/ml se
administreaz i.v lent (1000
UAH), repetat, pn la
normalizarea timpului de
protrombin.
Fibrinogen (factorul I)
Se administreaz i.v n perfuzie la bolnavi
cu afibrinogenemie congenital, sindrom
de defibrinare.
Antihemoragice - reprezentani
Carbazocrom
Produs de oxidare al
adrenalinei.
Se absoarbe oral, dar se
administreaz i parenteral.
Crete rezistena capilar.
Este indicat profilactic naintea
interveniilor chirurgicale i n
tratamentul hemoragiilor
capilare.
Acid aminocaproic
Etamsilat
Dup administrare oral are t 8 ore ,
iar dup administrare parenteral
(i.m; i.v) are t1/2 2 ore.
Se distribuie intravascular.
Crete rezistena capilar i adezivitatea
plachetelor.
Este indicat n hemoragii prin fragilitate
capilar, menoragii, metroragii.