Sunteți pe pagina 1din 78

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA

SPITALUL CLINIC COLEA


CLINICA DE CHIRURGIE

REFERAT

BOALA CROHN METODE DE


TRATAMENT
Conductor de doctorat:
Prof. Univ. Dr. Nicolae ANGELESCU
Doctorand:
Prep. Univ.

2006 -

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

CUPRINS
I.
II.

III.

IV.

DEFINIIA SEVERITII BOLII


CROHN ......................................
PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI
CU BOALA
CROHN .........................................................................
...........................
TRATAMENT
MEDICAMENTOS ......................................................
1. Sulfasalazina i 5aminosalicilaii ......................................................
2.
Corticosteroizii ..............................................................
......................
3.
Antibioticele ..................................................................
.......................
4.
Imunosupresivele ...........................................................
......................
5. Inhibitori ai
eicosanoidelor ................................................................
6. Acizi grai cu lan
scurt ......................................................................
7. Medicaia
antimicobacterian .........................................................
...
8. Terapia
imunomodulatoare .........................................................
.......
9. Tratamentul medical al formelor clinicoevolutive ..........................

TRATAMENT
CHIRURGICAL ..........................................................
1. Cnd se impune abordul
chirurgical? ...............................................

4
2
4
2

6
6
1
2
1
8
2
2
2
3
2
3
2
4
2
4
3
9

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

V.

VI
.

2. Metode de tratament
chirurgical .......................................................

4
4

PROFILAXIA MEDICAMENTOAS A BOLII


CROHN
POSTOPERATORII ......................................................
.........................
BIBLIOGRAFIA ...........................................................
..........................

5
1
5
7

DEFINIIA SEVERITII BOLII CROHN

Au fost propuse urmtoarele definiii pentru evaluarea severitii Bolii Crohn


(BC) [62]:
BC uoar pna la moderat pacieni n ambulator capabili de a tolera dieta
oral fr deshidratare, toxicitate, moliciune, mas sau obstrucie
abdominal;
BC moderat pn la sever pacieni care nu au mai rspuns la forma de
tratament de mai sus sau pacieni cu simptome predominante, cum sunt
febra, scderea ponderal, durere i moliciune abdominal, grea i vom
intermitente, sau anemie;
BC sever-fulminant pacieni cu simptome persistente n ciuda
tratamentului cu steroizi sau pacieni care prezint febr, vom persistent,
obstrucie intestinal, moliciune, rebound, caexie au un abces;
Remisie pacieni care sunt asimptomatici, fie spontan, fie dup tratamentul
medical sau chirurgical. Pacienii care necesit steroizi pentru a rmnea
asimptomatici nu sunt considerai a fi n stadiul de remisie.
Datorit heterogenitii bolii i opiunilor terapiei combinate, este puin
probabil ca trialurile controlate s devin vreodat ghid pentru tratamentul
uneia dintre circumstanele clinice. n plus, costul terapiei, compliana
pacientului i susceptibilitatea individual la toxicitatea medicamentelor, sunt
factori, n mod egal relevani, pentru luarea deciziilor la patul bolnavului.

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

II. PRINCIPII DE TRATAMENT AL PACIENTULUI CU


BOALA CROHN
ntruct etiopatogenia BC nu este pe deplin elucidat, se consider c scopul
principal al tratamentului l constituie controlul bolii, cu urmtoarele obiective:
Ameliorarea simptomelor i inducerea remisiunii;
Meninerea unei stri de nutriie corespunztoare;
Diminuarea leziunilor inflamatorii intestinale;
Prevenirea recidivelor i complicaiilor.
Tratamentul raional trebuie s urmeze secvena factorilor patogenici, care se
succed n evoluia afeciunii (Fig. 1.).
Ierarhizarea diferitelor metode de tratament este oarecum diferit n funcie
de principalele entiti clinice i de diversitatea formelor clinico-evolutive [50]
(Fig.1).

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Cascada mecanismelor

Msuri

etiopatogenice

terapeutice

FACTORI INIIATORI
Infecii, toxine

Profilaxie?!

AINS

FACTORI DE PERPETUARE
Bacterii din lumen

- Antibiotice: orale, parenterale, nonabsorbabile

Ph-PS, f MLP, LPS

- Repaos intestinal: dieta, nutriie parenteral

Superantigeni
Antigeni alimentari

- Spltura intestinal
- Fixarea sau degradarea Pg-PS, fMPL, LPS

- Transplant fecal

ANOMALII DE IMUNOREGLARE

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Susceptibilitate genetic
Creterea IL-1
Th1 vs Th2; HLA-DR
Prezentarea Ag

INFLAMAIE
Polimorfonucleare
Macrofage, Tx, LT

- Azulfidina, derivai salicilici moderni


- Corticoterapie: parenteral, local

PAF, O2, NO - Imunosupresie


IFN-, THF-
Zileuton

- Inhibitori de lipooxigenaz: ulei de pete,


- Antioxidante
- Imunomodulatoare

SIMPTOMATOLOGIE
Diaree, sngerare, durere

- Terapie nutritional

Scdere ponderal

- Antidiareice

Fig. 1. Mecanisme etiopatogenice i tratamentul raional

III. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS


1. DERIVAII ACIDULUI SALICILIC
Tratamentul primar al afeciunilor inflamatorii cronice a nceput cu un
compus salicilic, salazopirina (SZP) sau azulfidina [50]. Din momentul n care
s-a dovedit c partea activ a SZP este acidul 5-aminosalicilic (5-AS), cu
denumirea comun internaional mesalamina sau mesalazina, s-au
descoperit numeroi derivai salicilici noi, grupai n trei categorii: derivai
salicilai cu legtura diazo, n care 5-AS este legat prin acest tip de legatur

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


cu o molecul transportor, preparate de mesalamin cu eliberare ntrziat, i
preparate de mesalamina cu eliberare continu (Fig. 2.).

Fig. 2. Locul aciunii 5-ASA


(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Salazopirina (Azulfidin) este primul compus salicilic care a fost folosit n


tratamentul afeciunilor inflamatorii intestinale. Flora bacterian colonic prin
azoreductaza desface legtura diazo i elibereaz sulfapiridina i acidul 5aminosalicilic. Sulfapiridina se absoarbe prin epiteliul colonic i este conjugat
i reactivat n colon prin acetilare i sulfatare. Rata de acetilare depinde la
fiecare subiect de fenotipul de acetilen. Fenotipul lent va detemina o
acetilare redus, ceea ce va avea drept consecin o acumulare de
sulfapiridin n ser i apariia unor efecte adverse. S-a recunoscut faptul c
sulfapiridina reprezint numai transportul mesalazinei (5-AS), care este
adevratul component activ. Dup azoreducere 1 g SZP elibereaz 400 g 5-AS
i 600 mg sulfapiridin. Din 5-AS eliberat aproximativ 20% este absorbit de
ctre colonocite i acetilat n ficat i eliberat prin urin. Restul de 80% rmne
n colon i aproximativ 50% se elimin prin fecale sub forma acetilat.

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Modul de aciune farmacologic este extrem de complex i nc insuficient de
clarificat (Tabel 1).

Tabelul 1. Mecanismele de aciune ale aminosalicilailor


inta

Efectul

Eicosanoidele
- Scderea prostaglandinelor

Blocheaz:
Ciclooxigenaza

- Creterea prostaglandinelor

Degradarea prostaglandinelor

- Scderea LT B4

Lipooxigenaza

- Scderea tromboxanului A2

Sinteza tromboxanilor

- Scderea FAP

Sinteza factorului de agregare


plachetar

Neutrofile
Blocheaz:
- Scderea activitii
macrofagelor

Receptorii f-MLP

Citokine
Scade:
Eliberarea IL-1

- Micoreaz activarea Th1 i B

Legarea TNF-

- Scade adeziunea celular

Legarea IFN

- Impiedic etalarea HLA-DR

Imunoglobuline
Scade:
- Scade reaciile citotoxice
anticorp-mediate

Sinteza de IgG, IgA, IgM

Radicali liberi

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Scade producerea radicalilor
liberi de O2

- Reducerea inflamaiei

Mtura radicalii liberi

Efectul antibacterian fa de Clostridium dificile i E. coli este neconcludent.


Efectul antiinflamator se exercit prin inhibarea leucotrienei B 4 (LTB4) i prin
aciunea asupra radicalilor liberi de oxigen. SZP i 5-AS au o aciune de
inhibare a producerii radicalilor de oxigen i de ndepartare a celor eliberai.
Efectul imunologic se exercit prin inhibarea de ctre SZP i 5-AS a secreiei
de IgA, Ig i IgM. Aciunea asupra producerii citokinelor se manifest prin
inhibarea sintezei de IL-1 i IL-2. Inhibarea producerii de IL-2 se face, att de
SZP, ct i de 5-AS. Mesalazina, i nu SZP, inhib producerea de IL-2. Etalarea
antigenului HLA-DR de ctre colonocite i enterocite se face sub aciunea
interferonului i face posibile mecanismele citolitice imun mediate. S-a
artat c 5-AS inhib parial sinteza IFN.
Inhibiia limfocitelor NK se face de ctre SZP i olsalazin, dar nu de 5-AS.
Aciunea inhibitorie important pentru diminuarea ntreinerii
inflamaiei este cea a SZP i 5-AS, de inhibare a agenilor chemotactici de
recrutare a polimorfonuclearelor i a sintezei factorului de agregare
plachetar. Factorul de necroz tumoral (TNF-) este inhibat n SZP i 5-AS,
iar SZP blocheaz fixarea TNF- pe receptorii si.
Exist ns cteva aciuni care nu sunt benefice pentru atenuarea sau
oprirea procesului inflamator. Astfel, SZP, dar nu 5-AS, inhib absorbia
acidului folic. Spre deosebire de SZP, mesalazina inhib utilizarea acidului
butiric, care reprezint mai mult de 85% din metabolismul energetic al
colonocitelor.
Efecte nedorite. Se pare c 85% din populaie nu prezint reacii adverse la
SZP. Accidentele hematologice i anume agranulocitoza i hemoliza se produc
relativ rar (riscul de agranulocitoz este de 1/1 750 pacieni pe an).
Efectele cutanate constau n erupii maculo-papulare i rashuri. Diareea apare
ocazional.
Posologie: SZP se administreaz n doze de 4-6 g/24 ore i 1-2 g/24 ore, ca
tratament de ntreinere.

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Olsalazina (Dipentum) este format din dou molecule a 5-AS legate prin
legatura diazo. n colon diazoreductaza elibereaz cele dou molecule de 5AS. Se administreaz n doze echivalente cu salazopirina. S-a stabilit ca 1,5 g
olsalazina este echivalent cu 3 g de SZP.
Olsalazina induce, ca reacie advers, diaree datorit inhibrii absorbiei apei
i electroliilor. Aproximativ 80% dintre pacienii care nu suport SZP nu
prezint reacii adverse la olsalazina.
Celelalte preparate de 5-AS, care folosesc diferii transportori, nu au intrat
nc ntr-o utilizare curent.

Mesalazina reprezint numele generic pentru 5-AS. ntruct aciunea sa


farmacologic se suprapune, n parte, cu aciunea SZP, ea a fost tratat mai
sus artndu-se aciunile farmacologice specifice.
Formele farmaceutice ale mesalazinei sunt multiple, i administrate n tablete
obinuite se absorb n stomac i intestinul subire superior. Pentru a se obine
eliberarea sa n intestinul subire distal i n colon s-au produs numeroase
forme galenice (Tabel 2.).
S-au folosit diferite nveliuri de tipul Eudragit S, Eudragit I sau etilceluloza
pentru microgranule care sunt rezistente la un pH sub 6 i care elibereaz
substana activ la pH-uri alcaline.
Mesalazina este acetilat, n principal, n mucoasa intestinal i secundar n
ficat.
Capsulele cu eliberare lent sunt rezistente la pH-ul acidui gastric. Rata
cumulativ de eliberare a 5-AS n intestinul subire este de 3% n duoden,
17% n jejun i 30% n ileon. n colon urmeaz s fie eliberat restul de 60% din
5-AS ingerat n forma galenic de eliberare lent, la care se adaug
aproximativ 15% 5-AS eliberat n ileon i 15% sub forma 5-AS acetilat. La
administrarea preparatului Salofalk ajunge n cec 90% din 5-AS ingerat. In 90
min. se excret prin fecale 46-50%, din care 5-AS liber numai 15-20%.
Doza echivalent de 5-AS fa de SZP este de 1 g 5-AS pentru 2,5 g SZP.
Tolerana la diferitele preparate de 5-AS este foarte bun i, n
comparaie cu SZP, nu s-au nregistrat efecte adverse renale similare cu cele
ale drogurilor antiinflamatorii nonsteroidiene.
Mesalazina se mai gsete n forme farmaceutice cu aciune local,
cum sunt supozitoarele i soluiile pentru clism.

10

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Administrat sub aceast forma 5-AS acioneaz numai la nivelul colonului.
Supozitoarele elibereaz 5-AS, care va aciona, n special, la nivelul rectului i
sigmoidului, unde absorbia este mult limitat.
Soluiile pentru clism conin 1-2 g i se folosesc, n special, pentru a
asigura stagnarea administrrii medicamentelor n timpul nopii. Doza total
poate fi de 2 pana la 4 g.

11

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Tabelul 2. Preparate de acid 5-aminosalicilic (5-AS)
DCI/

Chimie

Nume
comercia
l

Forma

Mecanis

farma

mul

ceutic

eliberr

ul

ii

Doza

el
ib
e
r
ri
i

I. 5 -AS cu legtura di-azo


1.
Sulfasal
azin
(Salazop
irin,
Azulfidin
)
2.
Balsalazi
d
(Colazid
)

3.Olsala
zine
(Dipentu
m)

5-AS
=
sulfap
iridin
a

Tablet
e

Il
e
o
nc
ol
o
n

Diazoreducta
za

5-AS
=

Capsu
le

C
ol
o
n

Diazoreducta
za

4
amin
obenzil
-alanin
a
5-AS
=5
AS

Capsu
le

12

C
ol
o
n

Diazoreducta
za

4-6
g/24
ore
1-2 g
intra
veno
s

1,5
g=
3g
Sala
zopir
ina

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


4.
Ipsalazid
(Biorex)

5-AS
= 4amin
obenzo
ilglicin
a

Capsu
le

C
ol
o
n

Diazoreducta
za

5. PolyASA

5-AS
=
sulfon
ilamid
o-etilpolim
er

Capsu
le

C
ol
o
n

Diazoreducta
za

II. Mesalazina cu eliberare ntrziat


1.
Mesalazi
na
(Asacol)

5-AS

2.
Claversa
l
(Salofalk
,
Mesalal)

5-AS

3.
Rowasa

5-AS

Cps
inveli
s
Eudra
git S*

Eudra
git L*

Eudra
git L
100*

13

Il
e
o
n
di
st
al
Il
e
o
nc
ol
o
n
Il
e
o
nc
ol

pH >7

1,53g/2
4ore

pH >7

1,52g/2
4ore

pH > 6

2-4
g/24
ore

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


o
n
III. Mesalazina cu eliberare continu
1.
Pentasa

5-AS

Micro
ganul
e
etilcel
uloz

Duo
den,
jeju
n,
ileo
n,
colo
n

* se gsesc i sub form de supozitoare i soluie pentru clism

Acidul 4-aminosalicilic se deosebete din punct de vedere al mecanismului de


aciune, deoarece are gruparea amino la carbonul 4. De fapt, este acidul
paraaminosalicilic folosit n tratamentul tuberculozei cu rezultate bune.
Preparatele orale sunt fcute cu nveliuri enterosolubile la fel ca la 5-AS i se
dizolv la pH peste 6,8. Preparatele topice locale sunt sub form de clism.
Doza este de 4 g pe zi. Acidul 4-AS poate constitui o alternativ la tratamentul
pacienilor cu reacii adverse la SZP.
Recomandri. Sulfasalazina este indicat n terapia iniial a BC uoare spre
moderate. Este un preparat eficace i nu este scump n comparaie cu ali
compui 5-ASA (Tabelul 2).
Doza iniial de 500 mg x 2/zi, n timpul meselor trebuie crescut la 2 g/zi n
decursul a 3-4 zile. Comprimatele acoperite enteric trebuie substituite n cazul
apariiei dispepsiei.
In decursul a cteva zile poate fi observat un rspuns clinic cu uoare crampe
i diaree, dei efectul terapeutic ntreg s-ar putea s nu se instaleze nainte de
3-4 sptmni. Dac nu este nici un beneficiu clinic dup una-dou sptmni
de tratament cu 2 g/zi, doza ar trebui crescut la 3 i apoi la 4 g/zi pentru o
perioad de 3 pn la 5 zile (dac este tolerat). Doza poate fi crescut la 5-6
g/zi la unii pacieni fr efecte adverse, n cazul n care acetia nu rspund la
doze mai sczute.
Dac pacientul se deterioreaz clinic n timpul creterii dozelor, trebuie
considerat alt tratament.
Pacienii cu ileit Crohn, care nu au i implicare colonic, trebuie tratai cu
compui 5-ASA, din moment ce sulfasalazina este mai puin eficace pentru

14

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


boala ileal. Sunt preferai Asacol, Pentasa sau Salofalk. Aceste preparate nu
sunt indicate la pacienii care nu tolereaz sulfasalazina.

2. CORTICOSTEROIZII (CS)
Folosirea corticosteroizilor n tratamentul BC are la baz aciunile
imunosupresive i antiinflamatorii multiple precum i promovarea absorbiei
apei i sodiului (Tabel 3.). Efectele adverse ale corticosteroizilor sunt
acceptabile ntruct rezultatele obinute sunt de regul bune i foarte bune
[50]. Se folosesc corticosteroizi cu aciune sistemic i corticosteroizi cu
aciune nonsistemic, local (Fig. 3.).

Tabelul 3. Aciunea antiinflamatorie a corticosteroizilor


Macrofage-Monocite
Scade migrarea monocitelor n esutul inflamat
Scade rspunsul la factorii chemotactici
Diminueaz producerea IL-1
Diminueaz puterea de fagocitoz i distrugere a germenilor

15

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Limfocite
Inhib activarea precursorilor limfocitelor T la IL-1
Scade producerea IL-2
Neutrofile
Diminueaz marginaia leucocitelor n cadrul migrrii lor n esutul
inflamat
Mediatori solubili
Crete producerea lipomodulinei care inhib fosfolipaza A 2 i diminu
sinteza acidului arahidonic
Diminu sinteza prostaglandinelor i leucotrienelor B 4

Corticosteroizii cu aciune sistemic se administreaz oral i


parenteral.
Prednisonul i prednisolonul se folosesc n doze de 40-60 mg/zi n perioada de
activitate major sau sever. Administrarea este de scurt durat,
nedepind 2-3 sptmni. Nu se folosesc ca tratament de ntreinere.
Scderea dozei se face progresiv, cu 5 mg la fiecare 6-7 zile.
Administrarea parenteral a preparatelor de cortizon se indic n formele
fulminante. Durata de administrare trebuie s fie foarte scurt numai pn la
obinerea ameliorrii strii generale i simptomatologiei coprologice.
Posologia administrrii intravenoase este de 200-300 mg/zi hidrocortizon sau
echivalentul diferitelor preparate.
ACTH-ul sau derivaii sintetici, Cortrosin, dau rezultate similare.

Corticoizii cu aciune nonsistemic au aprut mai recent, pentru a se


evita efectele adverse, realizndu-se, ns, aciunea local. CS de acest tip au
aciune antiinflamatorie similar cu a CS cu aciune sistemic, dar sunt lipsii
de reaciile adverse ale acestora din urm. Lipsa reaciilor adverse a CS, care
se administreaz local, se datoreaz metabolismului, n particular. Toate
aceste preparate sunt metabolizate integral, sau aproape integral, la prima lor
trecere prin ficat, astfel nct metaboliii rezultai nu au practic nici o
activitate biologic.

16

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Preparatele administrate intrarectal, de tipul hidrocortizonului, prednisolon21-fosfat i betametasonului, se absorb semnificativ i dau reacii adverse. n
prezent au aprut preparate le steroidice pentru tratament topic, care au o
activitate antiiflamatorie puternic, sunt absorbite rapid n organul int i
sunt rapid inactivate.

Fig. 3. Locul aciunii steroizilor


(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Tixocortol pivalat (TP) derivat clinic al cortisolului, are numai aciune


antiinflamatorie, dar mai puternic dect a hidrocortizonului. Cantitatea de
250 mg/100 ml TP este echivalent cu 100 mg/60 ml hidrocortizon.

Fluticoson propionat (FP) este un CS cu eliminare rapid i cu aciune similar


cu pivalatul de tixocortol, folosindu-se n doza de 250 mg/100 ml de 2 ori pe
zi.

Beclometason dipropionat (BD) este un CS cu activitate topic, avnd aciune


antiinflamatorie evident la o doza de 0,5 mg/100 ml.

17

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Budesonide este un glucocorticoid (vezi mai sus) cu o nalt afinitate pentru
receptorul glucocorticoid, dar cu activitate sistemic redus, datorit unei
nalte rate de metabolizare la trecerea prin primul pasaj hepatic [22, 33].
Utilizarea sa a fost demonstrat ntr-o varietate de afeciuni cu responsivitate
la steroizi, cu o toxicitate mai sczut i impact mai redus asupra axului
hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Studiile cu budesonide la pacienii cu BC au
sugerat c, n afar de a avea mai puine reacii adverse de ordin steroidian,
este:
eficace n inducerea remisiei bolii ileale sau ileo-cecale;
probabil ineficace n meninerea remisiei induse de preparate steroidiene.
Inducerea remisiei. Diferite studii au examinat rolul budesonide-ului n
inducerea remisiei ileale i ileocecale a BC [23, 54, 142].
Urmtoarele concluzii au reieit dintr-un studiu focalizat pe opt trialuri
controlate n care budesonide a fost comparat cu corticosteroizii conveninali,
sau cu 5-ASA, sau cu placebo [101]:
budesonide a fost superior placebo n inducerea remisiei (OR 2,85, 95% CI
1,67-4,87), concluzie bazat pe dou trialuri;
budesonide a fost mai eficace n inducerea remisiei n comparaie cu 4 g/zi de
mesalamin, ntr-un trial (62 versus 36%) [10];
budesonide a fost inferior corticosteroizilor convenionali (OR 0,69, 95% CI
0,51-0,95), bazat pe 5 trialuri.
Concluzii similare au fost trase i n dou meta-analize anterioare [101, 69].
Urmtoarele observaii ilustreaz o serie de constatri n unele dintre cele mai
mari studii. Nu toate studiile au folosit aceeai form a budesonide-ului; unele
[22, 54] au folosit un preparat cu eliberare pH-dependent [10, 56]. Aceste
diferene sunt importante atunci cnd se compar rezultatele dintre diferite
trialuri.
ntr-un studiu, 176 pacieni cu BC activ ileal sau ileocecal au fost
randomizai pentru budesonide (9 mg/zi timp de 8 sptmni i 6 mg/zi timp
de 2 sptmni) sau prednisolon (40 mg/zi timp de 2 sptmni dup care a
fost redus la 5 mg/zi) [115]. Dup 10 sptmni rata remisiilor clinice a fost
similar n cele dou grupuri (53 i 66%). Prednisolonul a redus scorul de
activitate al BC mai mult dect budesonide, dar a fost asociat cu mai multe
reacii adverse.
Un alt raport a cuprins 258 pacieni cu BC activ la nivelul ileonului sau
colonului proximal, care au fost randomizai pentru budesonide (3, 9 sau 15
mg/zi) sau placebo [54]. Dup 8 sptmni de tratament, remisia a aprut la

18

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


33, 51 i 43% n grupurile anterior amintite, n comparaie cu 20% la pacienii
cu placebo [54].
Un al treilea trial controlat randomizat, cu 201 pacoeni cu BC la nivelul
ileonului terminal sau colon, a constatat c budesonide (9 mg o dat pe zi,
timp de 8 sptmni) a fost la fel de eficace ca i prednisone (40 mg o dat
pe zi, timp de 2 sptmni, cu scderea gradual a dozei) n ceea ce privete
inducerea remisiei (51 versus 53%) [10]. De dou ori mai muli pacieni au
rspuns la tratamentul cu budesonide fr reacii adverse, n comparaie cu
prednisone (30 versus 14%).

Budesonide plus antibiotice. Antibioticele (cum sunt ciprofloxacinul i


metronidazolul) sunt frevent utilizate la pacienii cu BC. Acestea nu par a oferi
un beneficiu atunci cnd sunt administrate mpreun cu budesonide la
pacienii cu boala ileal activ, dei ar putea avea un avantaj la pacienii cu
boal ileocolonic.
Acest fapt a fost evideniat ntr-un trial controlat, n care 134 pacieni cu BC
activ au fost randomizai pentru o combinaie de ciprofloxacin oral plus
metronidazol sau placebo, alturi de budesonide (9 mg/zi) [131]. n
sptmna 8, o proporie similar de pacieni din ambele grupuri au fost n
remisie (33 versus 38%, n grupul cu antibiotic, versus placebo). n analiza
subgrupului, a fost observat un beneficiu al terapiei combinate la pacienii cu
boala ilecolonic activ (rate de remisie la 8 sptmni de 53% (9 din 17)
versus 25% (4 din 16). Intreruperea tratamentului, datorit efectelor adverse,
a fost observat n mod semnificativ mai frecvent la pacienii ce au primit
antibiotice, in comparaie cu cei ce au primit placebo (20 versus 0%).
Meninerea remisiei. Corticosteroizii convenionali sunt ineficace n
meninerea remisiei BC pe durat lung, sugernd faptul c budesonide nu
pare a fi eficace din acest punct de vedere. Studiile, examinnd eficacitatea
budesonide-ului n meninerea remisiei, au produs rezultate separate [56, 86,
65]. n timp ce unele sugereaz c recderea poate aprea cu ntrziere [86],
altele au gsit c remisia la un an pare a fi similar cu placebo [56, 57, 47].
Dou meta-analize separate, fiecare focalizndu-se pe 6 trialuri, au constatat
faptul c budesonide nu a fost mai eficace dect placebo n prevenirea
recderii n remisia indus medicamentos i recurena endoscopic n remisia
indus chirurgical [102, 69]. O a treia meta-analiz a patru trialuri a conchis
c budesonide a fost eficace n prelungirea timpului de recdere i reducerea
ratelor de recdere la 3 i 6 luni, dar nu i la 12 luni, la pacienii cu remisie
indus medicamentos [121]. Budesonide a primit aprobarea FDA pentru

19

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


meninerea remisiei clinice n BC uoar nspre moderat, ce implic ileonul
i/sau colonul ascendent pe o perioad de pn la 3 luni.

Efectele asupra densitii minerale osoase. Exist cteva studii ce se


adreseaz efectului budesonide-ului oral asupra metabolismului osos. Datele
existente sugereaz c s-ar putea s nu evite pierderea osoas indus de
steroizi.
Un studiu iniial a comparat markerii biochimici ai turnover-ului osos la 29
pacieni cu BC tratai cu metilprednisolon (32 mg) sau budesonide (9 mg)
pentru 10 sptmni [38]. Tratamentul cu metilprednisolon a asociat o
supresie semnificativ a osteocalcinului seric (o unitate de msur a densitii
osoase), n timp ce grupul tratat cu budesonide nu a demosntrat pierdere
osoas.
Au fost trase diferite concluzii n urma unui studiu prospectiv non-randomizat,
ce a cuprins 138 pacieni cu BC staionar, care a comparat efectele
budesonide-ului (doza zilnic medie de 8,5 mg), prednison (doza zilnic medie
de 10,5 mg) i tratamentul cu ageni non-steroidieni de-a lungul a doi ani de
urmrire [27].
ntre momentul nceperii i un an, densitatea mineral osoas n colul femural
a sczut semnificativ mai mult n grupul ce a primit budesonide, fa de
grupul cu prednison. Diferenele au continuat n urmtorii doi ani. Proporia
pacienilor cu pierdere osoas mai mult de 2% pe an ,la nivelul spinei lombare
i colului femural, a fost semnificativ mai mare n grupul cu budesonide, n
comparaie cu cel cu prednison, sau n grupul cu preparate non-steroidiene.
Autorii au concluzionat c budesonide nu confer un avantaj asupra dozelor
sczute de prednison pentru prezervarea densitii osoase.
Un trial subsecvent controlat, cuprinznd 272 pacieni cu BC la nivelul
ileonului i/sau colonului ascendent, au fost introdui randomizat n studiu cu
budesonide sau prednisolon pentru 2 ani, la doze adaptate conform activitii
bolii [126]. Nu au fost observate diferene semnificative ale densitii
minerale osoase ntre grupul care a primit budesonide, cel cu prednisolon, sau
n cel fr corticosteroizi. n orice caz, reducerea densitii osoase a fost
semnificativ mai mic la pacienii care nu au primit niciodat nainte
corticosteroizi, i au fost tratai cu budesonide, n comparaie cu cei care au
primit prednisolon. Eficacitatea a fost similar n ambele grupuri. Autorii au
conchis c tratamentul cu budesonide a fost asociat cu o mai bun prezervare
a densitii minerale osoase, numai la pacienii care nu au mai fcut
tratament cu corticosteroizi nainte, i care au prezentat BC ileocecal. Au fost
nregistrate numai cteva fracturi n timpul perioadei de urmrire, care au

20

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


aprut, att n grupul cu budesonide, ct i n cel cu prednison; din aceast
cauz, nu poate fi demonstrat beneficiul budesonide-ului asupra reducerii
fracturilor osoase.
Datele cu privire la sigurana budesonide-ului asupra metabolismului mineral
osos sunt neconcludente. Pn cnd vor fi valabile alte rezultate, pacienii ce
necesit utilizarea pe lung durat trebuie s fie monitorizai anual pentru
densitatea mineral osoas. Pacienii, de asemenea, ar trebui s primeasc
vitamina D (400-800 uniti/zi) i suplimente de calciu (1000-1500 mg/zi).

Supresia suprarenal. Budesonide poate reduce rspunsul axului hipotalamohipofizo-corticosuprarenalian la stress, dar ntr-o mai mic msur dect
corticosteroizii convenionali [115, 54]. Drept urmare, substituia cu
glucocorticoizi cu efecte sistemice marcate la budesonide trebuie realizat cu
precauie. n plus, suplimentarea cu glucocorticoizi sistemici poate fi necesar
la pacienii ce vor fi supui interveniei chirurgicale sau alte situaii de stress.

3. ANTIBIOTICELE
Antibioticele au un rol bine stabilit n tratamentul complicaiilor septice ale
bolilor inflamatorii intestinale (IBD), cum sunt abcesele i infeciile plgilor.
Spre deosebire de aceasta, beneficiul lor n ceea ce privete tratamentul
procesului patologic primar propriu-zis, nu a fost dovedit nc n trialurile
clinice, dei sunt folosite n mod curent [124]. Raionamentul se bazeaz pe o
larg eviden ce demonstreaz faptul c bacteriile luminale au un rol
important n patogenia IBD.
Tratamentul cu antibiotice are puterea de a influena evoluia IBD prin diferite
mecanisme:
descreterea concentraiei bacteriene n lumenul intestinal;

21

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


alterarea compoziiei microflorei intestinale n favoarea bacteriilor benefice;
diminuarea invaziei bacteriene tisulare i tratarea microabceselor;
diminuarea translocrii bacteriene n dezvoltarea BC.
Unele dintre antibioticele care au fost utilizate n tratamentul IBD pot, de
asemenea, aciona ca i imunomodulatori, din care cauz i exercit
beneficiul prin mecanisme altele dect afectele antimicrobiene. n plus, unele
tratamente antibiotice au fost concepute pentru a trata infecia
micobacterian, care s-a presuspus a avea un rol n dezvoltarea BC.
Manipularea florei intestinale cu intenii terapeutice poate fi ndeplinit cu alte
strategii, incluznd utilizarea prebioticelor (de exemplu, componentele
dietetice care promoveaz creterea bacteriilor benefice) i probioticelor (de
exemplu, bacteriile benefice). Cum ar trebui folosite aceste strategii n
tratamentul IBD rmne o problem nc de investigat.
Antibioticele n BC activ. Au fost publicate diferite trialuri controlate i studii
observaionale ale tratamentului activ al BC, majoritatea au fost mici (25-135
subieci), pe termen scurt (4-24 sptmni) i au avut importante limitri
metodologice [143, 79]. Mai mult, studiile au folosit diferite criterii de intrare,
au permis utilizarea diferitelor terapii concomitente, focalizndu-se pe diferite
obiective, motiv pentru care comparaiile ntre ele sunt limitate.
In ceea ce privete tratamentul cu antibiotice datele publicate au sugerat un
beneficiu modest al metronidazolului (10 sau 20 mg/kg corp/zi) pentru
tratamentul primar sau adjunct al BC colonice, dar nu i pentru boala
intestinal izolat. Alte regimuri antibiotice singulare sau combinate par a fi,
de asemenea, eficace, desi exist o experien oarecum limitat. Rmn, ns
numeroase incertitudini, ce includ amplitudinea i durata beneficiului, doza
optim i durata tratamentului, i strategiile de a reduce reaciile adverse.
Metronidazolul, n special, poate fi asociat cu efecte adverse neurologice
permanente, atunci cnd este folosit pe perioade ndelungate, n special n
doze ridicate.
n plus, spectrul activitii antimicrobiene care este cerut pentru atingerea
beneficiului clinic este neclar. Majoritatea antibioticelor altereaz bacteriile
intraluminale numai n mod trector, din moment ce determin proliferarea
tulpinilor rezistente. Metronidazolul poate fi o excepie. Un studiu a
demosntrat c utilizarea cronic a metronidazolului a eliminat Bacteroides
species la pacienii cu BC pentru cel puin 6 luni [74]. Mai mult, clearence-ul a
fost asociat cu remisia bolii, sugernd c tratamentul BC are o acoperire
bacterian slab. De aceea, relaia ntre intele bacteriene ale agenilor
antimicrobieni i eficacitatea terapeutic rmne neclar. Nu se ie nc

22

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


msura n care rezultatele observate cu anumii ageni antimicrobieni pot fi
generalizate la mai muli.
n cele ce urmeaz sunt prezentate cteva studii mari, elocvente:
Un numr de 134 pacieni a fost introdus randomizat n tratamentul combinat
cu ciprofloxacin (500 mg de dou ori pe zi) plus metronidazole (500 mg de
dou ori pe zi) sau placebo, timp de 8 sptmni [131]. Toi pacienii au
primit budesonide p. o. 9 mg o dat pe zi. La finalul studiului nu s-au observat
diferene semnficative n ceea ce privete rata remisiilor n grupul cu
antibiotic fa de cel placebo (33 versus 38%). Un numr mai mare de
pacieni cu boala la nivelul colonului au prezentat remisie dup tratamentul
cu antibiotic, ns (53 versus 25%), dei rezultatele nu au atins relevana
statistic semnificativ.
ntreruperea tratamentului datorit reaciilor adverse a avut loc mai frecvent
n grupul cu antibiotic (20 versus 0%). Autorii au concluzionat c adugarea
antibioticelor la budesonide a fost ineficace pentru tratarea BC active ileale,
dar c tratamentul poate fi benefic atunci cnd este afectat colonul.
Un numr de 105 pacieni au fost introdui randomizat n terapia cu
metronidazol (20 mg/kg corp sau 10 mg/kg corp) sau placebo timp de 16
sptmni [135]. Numai 56 pacieni au terminat studiul (rata de renunare a
fost de 47%). Ieirea din studiu s-a datorat deteriorrii simptomelor, reaciilor
adverse sau violrii protocolului. Printre cei care au terminat studiul, nu s-au
nregistrat diferene n ratele de remisie, ntre cei care au primit
metronidazole sau placebo, dei rspunsul la doza de 20 mg/kg corp a fost
mai mare dect la 10 mg/kg corp. Rata nalt de renunare a acestui studiu
face ca, n realitate, rezultatele s fie neinterpretabile n mod esenial, dei
pacienii cu implicare colonic au reacionat mai bine dect cei cu afectarea
izolat a ileonului.
Un numr de 47 de pacieni cu boal activ moderat, rezistent, au fost
inclui randomizat n monoterapia cu ciprofloxacin (500 mg de 2 ori pe zi)
sau placebo pe o perioad de 6 luni [7]. La sfritul acestui studiu, activitatea
BC a fost semnificativ mai joas dect n grupul cu antibiotic.
40 de pacieni cu BC uoar spre moderat, n stadiul de acutizare, au fost
introdui randomizat la ciprofloxacin (1 g/zi) sau pentasa (4 g/zi) timp de 6
sptmni [30]. La sfritul studiului, a fost observat remisia complet la o
proporie similar de pacieni (55 versus 56%).
Aceste constatri nu indic neaprat, c cele dou medicamente sunt
echivalente, din moment ce studiul nu a fost conceput n acest scop. Mai
mult, deoarece nu a fost nici o parte placebo, este dificil de tiut dac

23

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


mbuntirea ntr-unul dintre brae s-a datorat sau nu istoricului propriu-zis
al bolii.
41 pacieni au fost inclui ntr-o terapie combinat cu ciprofloxacin (500 mg
de 2 ori pe zi) plus metronidazol (250 mg de 4 ori pe zi) sau metilprednisolon
(0,7-1 mg/kg pe zi urmat de o reducere) timp de 12 sptmni [106]. La
sfritul studiului, a fost observat remisia clinic ntr-o proporie mai mare la
pacienii din grupul cu steroizi (63 versus 46%), dei rezultatul nu a atins
semnificaia clinic.
Un studiu deschis a inclus 72 pacieni care au fost tratai cu ciprofloxacin (500
mg de dou ori pe zi) plus metronidazole (250 mg de trei ori pe zi) timp de 10
sptmni [55]. Un rspuns clinic a fost observat la 67% dintre pacienii care
nu au luat prednisone concurent i la 90% dintre pacienii care au luat
prednisone. Rspunsul este, de asemenea, mai mare la cei cu boala colonic
cu sau fr implicare ileal n comparaie cu cei care au prezentat numai
boala ileal (86 versus 64%). Cinci dintre pacieni au ntrerupt antibioticele n
urma reaciilor adverse.
Un studiu deschis a inclus 25 pacieni cu boala activ care au fost tratai cu
claritromicin (250 mg de dou ori pe zi) timp de 4 sptmni, cu continuarea
tratamentului pn la 12 sptmni n cazul celor care au manifestat un
rspuns [79]. Rspunsul a fost observat la 64% dintre pacieni, n timp ce
48% au atins remisia clinic. Tratamentul a fost continuat la 11 pacieni
pentru o medie de 28 sptmni, timp n care 73% au rmas n stadiul de
remisie.
Boala fistulizant. Au fost publicate cteva studii care s-au focalizat n mod
primordial asupra BC fistulizante. Majoritatea au fost serii de pacieni cu boal
perineal. n ciuda evidenelor relativ slabe, aceste studii au determinat rolul
important al antibioticelor n tratamentul unor astfel de pacieni. Ratele de
responsivitate care au depit 50% au fost descrise la doze nalte de
metronidazol (20 mg/kg corp/zi n doze divizate). Aproximativ o jumtate
dintre pacieni au dezvoltat efecte adverse de ordin neurologic, ce au
determinat reducerea dozei sau ntreruperea tratamentului. Dozele mai
sczute au fost eficace i au redus riscul reaciilor adverse.
Au fost folosite, n general, antibiotice [metronidazol (10 mg/kg/zi),
ciprofloxacin (500 mg x 2/zi), o combinaie a acestor ageni sau tetraciclin
(500 mg x 2/zi] ca i prim linie de tratament a fistulei perianale
necomplicate, ce a urmat drenajului abceselor asociate. Antibioticele au
continuat a fi administrate pe un interval de 3 luni n majoritatea cazurilor. Se
utilizeaz antibiotice n combinaie cu 6-MP sau infliximab (a se vedea mai
jos) n cazurile mai complexe sau refractare.

24

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Recurenele postoperatorii. Strategiile optime pentru prevenirea recurentelor
postoperatorii ale BC sunt n continu dezvoltare. Un potenial rol al
antibioticelor este susinut de ctre observarea faptului c boala recurent
apare numai atunci cnd mucoasa este reexpus la coninutul luminal,
sugernd c bacteriile dein un anumit rol n declansarea recurenelor bolii
[39, 108].
Au fost cel puin dou trialuri controlate cu antibiotice pentru prevenirea
recurenelor postoperatorii. Un raport a inclus 60 pacieni supui rezeciei
ileale curative i anastomozei primare, introdui randomizat la trei luni de
tratament cu metronidazol (20 mg/kg/zi) sau placebo [114], ncepnd de la o
sptmn dup rezecia chirurgical. Au fost observate urmtoarele beneficii
ale tratamentului cu metronidazol:
la trei luni, o rat mai sczut a recurenei endoscopice totale (52 versus
75%) i severe (13 versus 43%) la nivelul ileonului terminal;
rat mai sczut a recurenei clinice la un an (4 versus 25%) i la trei ani (30
versus 50%). Numai o diferen de 3 ani a fost semnificativ din punct de
vedere statistic.
Un al doilea studiu a inclus un numr de 80 de pacieni care au fost supui
rezeciei ileale sau ileocolonice, inclui ransomizat la ornidazol sau placebo
pentru o perioad de un an [116]. Rata de recuren clinic a fost semnificativ
mai sczut la grupul cu ornidazol la 12 luni (8 versus 38%).
Aceste date sugereaz un beneficiu modest al antibioticelor n prevenirea
recurenelor postoperatorii la pacienii cu boala ileal sau ileocolonic. n
orice caz, rolul este incert considernd necesitatea lor pe termen lung i
potenialul reaciilor adverse. Mai mult, strategiile alternative pentru
prevenirea recurenei postoperatorii pot fi considerate i n cazul introducerii
agenilor de tip 5-ASA i 6-MP sau azatioprina. Nici una dintre aceste abordri
un este eficace n mod universal, iar eficacitatea lor relativ un a fost stabilit
n mod clar. Combinarea acestor metode cu un potenial benefic la anumite
subgrupuri de pacieni, este, iari, incert.

4. IMUNOSUPRESIVELE

25

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Raiunea tratamentului cu imunosupresive n afeciunile inflamatorii
intestinale nespecifice const n blocarea proliferrii limfocitelor i a activrii
lor [50].
Azatioprina este un prototip care elibereaz 6-mercaptopurina. Se folosesc
ambele medicamente. Doza este de 1-1,5 g azatioprina (Imuran) pe zi,
urmrindu-se efectele nedorite.
Ciclosporina se folosete n doze de 5-7,5 mg/kg/zi cu efecte care apar n
cateva zile, spre deosebire de azatioprin sau 6-MP, la care efectele benefice
apar dup administrarea de lung durat. Se administreaz oral, parenteral
sau n clisme.
FK-500-Tacrolimus este un macrolid cu o aciune imunosupresiv potent i
mai specific pe sistemul imun mucosal intestinal. Se studiaz eficiena ei n
afeciunile inflamatorii cronice nespecifice.
Indicaiile tratamentului cu imunosupresive cuprind dou grupe de pacieni:
Pacienii la care tratamentul cu CS i compui de 5-AS nu controleaz
afeciunea, dar care nu au indicaie chirurgical.
Pacienii care prezint reacii adverse majore la CS n ciuda rspunsului clinic
bun.
Indicaia major a ciclosporinei este la pacienii care nu rspund la doze mari
de CS, administrate parenteral, timp de 5-7 zile i la care colectomia nu este
posibil.

5.

INHIBITORI AI EICOSANOIDELOR

Mecanismele de formare a leucotrienei B4, mediator proinflamator puternic


pot fi inhibate nu numai prin derivai salicilici i CS, dar si prin alte mijloace
terapeutice, respectiv acizii grai omega 3 i inhibitorii lipooxigenazei.
Acizii grai omega 3 sunt acizi cu 15 atomi de carbon (acid eicosapentanoic
AEP), metabolizai de 5-lipo-oxigenaza cu formarea leucotrienei B 5 i
prostaglandinei E3.. LB5 deplaseaz LB4 mpiedicnd astfel aciunea
proinflamatorie a LB4. Din cauza gustului neplcut al unturii de pete se
folosesc n prezent capsule cu acizi grai omega 3.

26

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Inhibitori ai 5-lipooxigenazei. A aprut posibilitatea terapeutic de inhibare a
5-lipooxigenazei.
Zileuton se administreaz n doze de 800 mg de dou ori pe zi pentru a
induce scderea sintezei de LTB4.
Anticorpii antilipooxigenaz i antagonitii proteinei care activeaz 5 lipooxigenaza sunt nc n faza de studiu [50].

6. ACIZI GRAI CU LAN SCURT


Acizii grai cu lan scurt, n special acidul butiric, reprezint substratul
energetic major al colonocitelor.
Acidul butiric n concentraie de 100 mmol/litru, administrat n clisme,
amelioreaz starea de nutriie a colonocitelor, mpiedicnd ptrunderea
alergenilor microbieni din lumen i stimularea de ctre acetia a imunocitelor
proinflamatorii [50].

7. MEDICAIA ANTIMICOBACTERIAN
Pornind de la posibilul rol al M. paratuberculosis n BC s-au fcut unele
ncercri de tratare a BC cu medicamente antituberculoase.
Medicamentele antituberculoase folosite au fost etambutolul (20mg/kg corp)
si rifabutin (5 mg/kg corp) pe perioade ntre 6 i 12 luni. Rezultatele au fost
neconcludente [50].

8. TERAPIA IMUNOMODULATOARE (TIM)

27

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


TIM s-a dezvoltat n ultimii ani i va avea o importan major n tratamentul
BC deoarece are drept scop corectarea mecanismelor imune dereglate, care
intervin n patologia acestor afeciuni. n prezent, terapia imunomodulatoare
constituie o alternativ terapeutic opional n tratamentul formelor clinice
refractare la CS i derivai salicilici.
Noile terapii imunomodulatoare sunt redate in Tabelul 4.

Tabelul 4. Terapiile imunomodulatoare actuale *


Prevenirea activrii limfocitelor T
Anticorpi anti-CD4
Anticorpi anti-receptori ai limfocitelor T (TCR)
Anticorpi anti-complex major de histocompatibilitate clasa a II-a (anti MHC
clasa a II-a)
Prevenirea eliberrii i inhibarea citokinelor
Anticorpi anti IL-1 receptori
Receptori IL-1 solubili
Anticorpi anti IL-2 receptori
Toxine anti-receptori IL-2 sau conjugate izotopice
Anticorpi anti TNF-
Receptori solubili TNF-
IL-4
IL-10
*Dup Choi M.P., Tarjan R.S., Imunomodulator therapy; rationale and results.
In Rachmielowitz D: Inflamatory Bowel Diseases, 1994, Kluwer Academic
Publishers, Dordrecht, 1994: 215-226.
Antagoniii receptorilor IL-1 sunt nc puin utilizai, la fel cum sunt receptorii
IL-1 solubili.
Anticorpii antifactorul de necroza tumorala- au fost folosii n BC rezistent la
tratamentul cu CS, cu rezultate bune.

28

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Interferon- a fost ncercat tot n BC, obinndu-se remisiunile la 49% dintre
pacieni, dup o administrare de 3 luni (cte 3 megauniti de 3 ori pe
sptmn).
Anticorpii anti-CD 4 n doze de 10, 30 i 100 mg la pacieni cu BC netratabil
au dus la ameliorarea indexului de activitate i aspectului endoscopic la 75%
dintre bolnavi. Scderea numeric a CD4 a creat, ns, o situaie
asemntoare cu ADS, ceea ce a sczut entuziasmul iniial.

Aferaza celulelor T const n reducerea global a limfocitelor T


circulante. A dat rezultate bune la 88% dintre pacienii cu BC
refractar.

Infliximab (Remicade) este un anticorp monoclonal IgG2, ce conine


75% secvene umane si 25% secvene murinice, cu nalt specificitate i
afinitate pentru TNF-. Infliximab este disponobil pentru tratamentul
pacienilor cu BC activ, n forma moderat spre sever, i pentru pacienii cu
BC fistulizant, care au un rspuns inadecvat la tratamentul convenional.
TNF- are diferite activiti biologice, care pot fi direct relaionate cu
patogenia IBD. Evidena n cretere indic un rol central al TNF- n BC [104].
Nivelurile TNF- sunt crescute n scaunele pacienilor cu BC [19]. Infliximab
neutralizeaz activitatea biologic a TNF- prin inhibarea legrii de receptori,
dar mecanismul de aciune al infliximab implic, cel mai probabil, distrugerea
celulelor efectoare activate prin apoptoz sau mecanismele mediate de
complement [125]. Tratamentul pacienilor cu infliximab scade n mod marcat
activitatea BC observat endoscopic i histologic [144, 97]. Cnd este
administrat sub form i. v. de 5 mg/kg corp, timpul de njumtire este de 10
zile. Infliximab nu se acumuleaz atunci cnd este administrat n 3 doze la
interval de zero, dou i opt sptmni, sau n doze repetate la intervale de
opt sptmni.

Inducerea remisiei la pacienii cu BC activ. Multiple studii au evaluat


eficacitatea infliximab la pacienii cu BC activ, non-fistulizant. Diferite
centre au publicat, de asemenea, experiena lor clinic cu infliximab, care
furnizeaz un abord mai n profunzimea eficacitii preparatului, n afara
trialurilor clinice.
Consimmntul s-a bazat pe rezultatele a dou trialuri randomizate
controlate (un trial unde s-a administrat o doz unic i altul, n care s-a
administrat o doz multipl), ce au implicat un numr de 653 pacieni cu BC

29

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


moderat spre sever (CDAI 220 i 440),care au rspuns inadecvat la
terapia convenional [137, 59].
Trialul n care s-a administrat o singur doz a inclus 108 pacieni cu BC
moderat nspre sever i s-a stabilit infuzia intravenoas pe un interval de
dou ore a placebo sau infliximab [137]. Doza unic cea mai eficace a fost
stabilit n urma comparrii dozelor de 5, 10 i 20 mg/kg corp cu placebo. La
patru sptmni, 22 dintre 27 pacieni (81%), care au primit infliximab la doza
de 5 mg/kg corp, 14 din 28 (50%) care au primit 10 mg/kg corp, i 18 din 28
(64%), care au primit 20 mg/ kg corp au avut un rspuns clinic, n comparaie
cu 4 din 24 (17%) dintre cei cu placebo. Remisia a avut loc n mod
semnificativ mai frecvent la cei care au primit infliximab (33% fa de 4% din
grupul placebo). Rspunsul clinic a persistat la muli pacieni timp de 12
sptmni de urmrire (41 versus 12%). Analizele statistice nu au demonstrat
nici un efect al medicaiei concomitente sau al localizrii bolii, n ceea ce
privete rata de rspuns sau de remisie. Nu a fost nici o diferen statistic
semnificativ ntre cele trei doze de infliximab utilizate, dei doza de 5 mg/kg
corp a condus, n mod evident, la rata cea mai nalt de rspuns i de remisie.
Rezultatele trialului cu doze multiple (A Crohns Disease Clinical Trial
Evaluating Infliximab in a New-Long Term Treatment Regimen [ACCENT I])
sunt discutate mai jos.

Inducerea remisiei n boala fistulizant. Infliximab a fost aprobat pentru


utilizare n BC fistulizant pe baza unor rezultate obinute n urma a dou
trialuri randomizate controlate [107, 2].
Un studiu a inclus 94 pacieni, care nu au manifestat rspuns la cel puin trei
luni de tratament convenional i s-a stabilit ca acetia s primeasc trei doze
de infliximab (5 sau 10 mg/kg corp) sau placebo la zero, dou i ase
sptmni [107]. Dup o urmrire de 26 sptmni, la pacienii care au primit
infliximab, a avut loc n mod semnificativ o reducere a numrului de fistule
drenante, fr a fi necesar o alt medicaie (68 i 56% cu 5 i 10 mg/kg corp,
fa de 26% cu placebo). Inchiderea tuturor fistulelor s-a observat la 55 i
38% dintre pacienii cu 5 i 10 mg/kg corp, n comparaie cu 13% dintre cei
care au primit placebo. Timpul mediu de rspuns a fost de dou sptmni, i
durata medie a rspunsului a fost de 12 sptmni. Efectele observate cu
infliximab asupra fistulelor nu au fost dependente de doz. A fost, astfel,
demonstrat rspunsul rapid pe care l poate determina infliximab atunci cnd
este administrat la pacienii cu BC fistulizant. Acest studiu, ns, nu se
adreseaz ratelor de recdere dup un success iniial sau a beneficiului
potenial al combinrii infliximab cu imunomodulatoare sau antibiotice.

30

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Un al doilea trial ACCENT II este discutat n cele ce urmeaz.

Meninerea rspunsului i a remisiei. Rezultatele ce se acumuleaz


sugereaz, c tratamentul planificat i de meninere cu infliximab a avut
beneficii clinice substaniale (n comparaie cu tratamentul episodic) la
pacienii care au atins remisia cu tratamentul iniial de inducere cu infliximab
[59, 110, 111]. O astfel de terapie:
este asociat cu o mai mare probabilitate de obinere i meninere a remisiei;
mbuntete calitatea vieii;
diminu necesitatea corticosteroizilor;
reduce probabilitatea dezvoltrii anticorpilor la infliximab;
determin un numr redus de spitalizri.

Pacienii fr boal fistulizant. Cel mai mare i mai cuprinztor studiu


de meninere a terapiei (ACCENT I) a fost un trial internaional multicentric
dublu-orb randomizat, ce a studiat reluarea tratamentului i meninerea
remisiei la pacienii cu BC tratai cu infliximab [59, 111]. Scopul trialului
ACCENT I a inclus un numr de obiective:
evaluarea, la fiecare opt sptmni, a meninerii terapiei, n comparaie cu
doza unic de infliximab;
determinarea rspunsului (scderea CDAI > 70 i scderea cu 25% fa de
linia de baz), remisiei (CDAI < 150) i calitii vieii;
evaluarea timpului de pierdere a rspunsului;
evaluarea efectului de economie steroidian a infliximab;
determinarea eficacitii tratamentului cu infliximab asupra vindecrii
mucosale n sptmna a 10-a i a 54-a.
evaluarea siguranei relurii tratamentului cu infliximab pe termen lung.
Studiul a inclus pacieni cu BC moderat nspre sever non-fistulizant
(CDAI 220-400) pentru cel puin trei luni. Pacienii tratai cu ageni 5-ASA,
corticosteroizi, azatioprin sau 6-MP au fost eligibili.
Studiul a fost complex, n parte pentru a permite compararea diferitelor
subgrupuri de pacieni i, de asemenea, pentru a permite tratamentul

31

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


adiional la pacieni care nu au fost n stare clinic bun. n sptmna zero,
toi pacienii au primit doz unic de infliximab 5 mg/kg corp intravenos.
Ulterior au fost mprii n funcie de rspunsul lor i, apoi, repartizai n mod
randomizat la unul din cele trei grupuri:
Grupul 1 infuzii placebo n sptmna a 2-a, a 6-a i la fiecare 8
sptmni ulterior, pn n sptmna a 46-a.
Grupul 2 infliximab 5 mg/kg corp n sptmnile 2 i 6, urmat de 5
mg/kg corp la fiecare 8 sptmni;
Grupul 3 infliximab 5 mg/kg corp n sptmnile 2 i 6, urmat de 10
mg/kg corp la fiecare 8 sptmni ulterior.
n sptmna 14 i ulterior, pacienii care au rspuns ntotdeauna la
tratamentul cu infliximab, dar starea lor s-a nrutit din punct de vedere
clinic, au fost eligibili a trece la tratamentul activ, episodic cu infliximab (5,
10, 15 mg/kg corp pentru pacienii repartizai iniial n grupul 1, 2, respectiv
3).
Rspunsul clinic iniial. Un total de 473 din 573 (83%) pacieni au
rspuns n final la tratament [59]. Dintre cei 573 pacieni inclui n studiu, 335
(58%) au prezentat rspuns clinic la infliximab la dou sptmni. Dintre cei
473, care au rspuns la tratament, 325 (69%) au rspuns n sptmna a 2-a,
i ali 127 (27%) n sptmna a 10-a.
Dup 10 sptmni, a fost o semnificativ mbuntire statistic a
rspunsului i remisie la cele dou grupuri, care au primit terapie de
ntreinere programat (de exemplu, grupurile 2 i 3). 65% dintre pacieni au
avut rspuns clinic (incluznd 40% dintre cei care au ajuns la remisie), n timp
ce 31% au demonstrat vindecare mucozal. Spre deosebire, numai 28% dintre
pacienii care au primit o doz unic iniial au intrat n remisie.
Meninerea. Rspunsul clinic iniial s-a meninut semnificativ mai des n
cele dou grupuri care au primit terapie de meninere programat (43 i 53
versus 17% cu 5 mg/kg corp, 10 mg/kg corp versus grupurile cu doz unic).
Alte observaii:
Dup 54 sptmni, durata medie a rspunsului a fost de numai 19
sptmni pentru pacienii din grupul cu doza unic, n comparaie cu 38
sptmni la cei cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni, i mai
mare de 54 sptmni pentru pacienii care au primit infliximab 10 mg/kg
corp la fiecare 8 sptmni.
La pacienii, care iniial au avut remisie clinic, meninerea remisiei a aprut
la numai 14% dintre pacienii din grupul cu doz unic, n comparaie cu 28%

32

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


dintre cei meninui cu infliximab 5 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni i 38%
dintre cei cu infliximab 10 mg/kg corp la fiecare 8 sptmni [59].
Scorurile CDAI au fost semnificativ mai bune la grupul de meninere cu 10
mg/kg corp din sptmna a 10-a pn n a 54-a, n timp ce ratele de remisie
au fost semnificativ mai nalte ntre sptmnile 10-30 n grupurile de
meninere programat.
Anticorpii mpotriva infliximab s-au dezvoltat ntr-o proporie mai sczut la
pacienii din grupul de meninere programat (9 i 10 versus 28% cu 5 i 10
mg/ kg corp, versus grupurile cu doza unic).
Pacienii care au primit tratament programat au avut semnificativ mai puine
spitalizri determinate de BC (23 versus 38%) i intervenii chirurgicale (3
versus 7).
ntre 31 i 38% dintre pacieni nu au rspuns la tratament, n ciuda dozelor
nalte de infliximab. Escalarea dozelor a fost necesar la 49% dintre cei din
grupul cu o singur doz, la 30% dintre cei cu 5 mg/kg corp, i la 31% dintre
cei cu 10 mg/kg corp.
Steroizii. Dup 54 sptmni de remisie clinic, nlturarea cu succes a
tratamentului steroidian a fost mai semnificativ la cele dou grupuri cu
meninerea programat (28 i 32 fa de 9% la grupurile cu 5 i 10 mg/kg
corp versus grupul cu infuzie unic). De o importan aparte este faptul c
mai muli pacieni dintre cei care au primit infliximab programat au intrerupt
corticosteroizii i au fost, de asemenea, n remisie clinic cu CDAI < 150 (31 si
36,8 versus 10,7% pentru 5 mg/kg corp i 10 mg/kg corp versus placebo).
Calitatea vieii. Pacienii inclui n grupurile de meninere programat
au avut o mbuntire semnificativ a calitii vieii, dup cum a fost msurat
cu ajutorul unei metode validate (IBDQ) [46]. Mai mult, pacienii care au putut
fi meninui n remisie au avut o ncadrare crescut n serviciu i mai puine
spitalizri i intervenii chirurgicale [82].
Toxicitate. Reaciile la infuzie au fost mai frecvente n grupurile
programate (o reacie a aprut la 6% din fiecare infuzie de 5 mg/kg corp
programat, n comparaie cu 3% din fiecare infuzie episodic). Altfel,
toxicitatea a fost, n general, similar ntre cele dou grupuri. Infecii severe
au aprut la 3-4% din toate grupurile. Au fost ase afeciuni maligne (1% din
total), toate distribuite randomizat ntre grupuri. Au fost trei decese (unul
datorat sepsisului).
Limitri. Exist limitri potenial importante la constatrile trialului ACCENT I
[124].

33

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Numai 27 pn la 35% dintre pacieni au luat ageni imunosupresori
concomitent, cum ar fi 6-MP, azatioprin sau metotrexat, care inhib formarea
de anticorpi atunci cnd este administrat infliximab, n acelai timp, ajutnd la
meninerea remisiei. Studiul nu compar evoluia pacienilor ce au primit
aceste preparate fa de cei crora nu li s-au administrat. Din acest motiv,
este posibil ca beneficiul terapiei de meninere programat s nu fie la fel de
evident la astfel de pacieni.
Un beneficiu statistic semnificativ al punctelor terminale clinice s-a observat
numai n timpul unor repere temporale care au fost evaluate. Infuzia de 10
mg/kg corp a fost semnificativ mai bun la meninerea remisiei dect la
grupul episodic n numai 2 din 8 perioade de timp evaluate. n mod similar, un
rspuns clinic statistic mbuntit (de exemplu CDAI 70) a fost observat n
numai trei perioade de timp.
Numai o minoritate dintre pacienii din grupul programat cu 5 mg/kg corp au
terminat studiul dup cum acesta a fost conceput (26% au intrerupt fr
trecerea n alt grup, n timp ce 30% au trecut la terapia de risc cu 10 mg/kg
corp). De aceea, este posibil ca strategia programat cu 5 mg/kg corp s nu
fie altceva dect o strategie episodic.

Pacienii cu BC fistulizant. Dup cum se observ mai sus, ACCENT I a


exclus pacienii cu boala fistulizant. Astfel de pacieni au reprezentat
obiectivul major al trialului ACCENT II, care a inclus 306 aduli cu una sau mai
multe fistule abdominale sau perianale drenante de cel puin trei luni [122].
Medicaia anterioar a inclus azatioprin sau 6-MP la 92 i 96% dintre
pacieni, sugernd faptul c acesta a fost un grup cu adevarat refractar la
tratament. Obiectivele i conceptul trialului ACCENT II au fost simulate cu cele
ale ACCENT I.
Toi pacienii au primit iniial serii de infliximab (5 mg/kg corp) la zero,
dou i ase sptmni. La 14 sptmni, cei care au rspuns la tratament
(definit prin reducerea cu cel puin 50% a numrului de fistule drenante) au
fost introdui, n mod randomizat, fie la terapia de meninere placebo, fie cu
infliximab (5 mg/kg corp) la 14, 22, 30, 38 i 46 sptmni, i apoi la 54
sptmni. Pacienii, care au prezentat pierderea efectului, au fost eligibili
pentru doza de 10 mg/kg corp (pentru cei ce au primit 5 mg/kg corp) sau 5
mg/kg corp (pentru cei placebo). Cei fr rspuns au fost, de asemenea,
introdui n mod randomizat, n regimul de meninere cu infliximab (5 mg/kg
corp ncruciat cu 10 mg/kg corp, dac nu a fost rspuns) sau placebo
(ncruciat cu 5 mg/kg corp, dac nu a fost rspuns).

34

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Pentru analiz a fost disponibil un total de 282 pacieni (24 au fost
exclui din diferite motive). Dintre acetia, un numr de 195 pacieni a avut
rspuns n decurs de o sptmn (64%). n cele ce urmeaz sunt prezentate
principalele constatri:
Timpul de pierdere a rspunsului a fost semnificativ mai lung pentru pacienii
inclui n tratamentul de meninere cu infliximab (mai mult de 40 de
sptmni fa de 14 sptmni);
n sptmna 54, semnificativ mai muli pacieni inclui n terapia de
ntreinere au demonstrat absena complet a fistulelor drenante (36 versus
19%);
Nu au fost diferene semnificative n ratele de rspuns printre non-responsivii
care au fost inclui n tratamentul continuu versus placebo;
Printre 41 pacieni, care au rspuns, dar ulterior, au pierdut responsivitatea
(i, de aceea, au trecut de la placebo la tratamentul activ), 25 dintre acetia
(61%) au restabilit rspunsul. n mod similar, 12 dintre 21 (57%), care au
pierdut responsivitatea la doza de 5 mg/kg corp, au rspuns la 10 mg/kg corp;
Ratele de rspuns au fost similare printre pacienii cu i fr anticorpi la
infliximab, dei primii au avut mai degrab reacii la infuzie;
Efecte adverse au aprut la 92% dintre pacienii din grupul de meninere
placebo i 89% dintre cei din grupul cu infliximab. Cele mai frecvente
evenimente, aprute n cadrul grupului de meninere cu infliximab, au fost
reacii la infuzie, dezvoltarea anticorpilor antinucleari i dezvoltarea
anticorpilor mpotriva ADN-ului dublu spiralat. Au fost raportate dou decese
n timpul urmririi pe durat lung. n plus, au fost dou cazuri de cancer
rectal (unul la un pacient n vrst de 42 ani i altul la un pacient de 36 ani).
Infecii ce au necesitat terapie antimicrobian s-au dezvoltat la aproxomativ
1/3 dintre pacieni, incluznd 5% infecii serioase. Infeciile oportunistice au
constat ntr-un caz de infecie cu citomegalovirus (la 39 zile dup a treia
infuzie de inducie) i ntr-un caz de infecie cutanat cu nocardia (la 8 zile
dup prima infuzie). Un pacient a dezvoltat scleroz multipl.
ntr-un raport de urmrire a 192 pacieni care au fost clasificai ca i
responsivi i randomizat cu infliximab de ntreinere (5 mg/kg corp la fiecare 8
sptmni) sau placebo, cei care au primit infliximab au avut semnificativ mai
puine zile de spitalizare (0,5 versus 2,5), intervenii chirurgicale sau alte
proceduri n ambulator (65 versus 126), intervenii chirurgicale sau alte
proceduri ce au necesitat internare (7 versus 41) i intervenii chirurgicale
majore (2 versus 11) [15].

35

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Fistulele rectovaginale. Un raport separat al studiului ACCENT II a
descris rezultatele la 25 femei care au prezentat un total de 27 fistule
rectovaginale drenante [123]. n sptmna 10 i 14, 61, respectiv 45% dintre
fistule erau nchise. Printre responsivi, 13 din 18 fistule nu au mai drenat n
sptmna 14. Durata nchiderii nu a fost mai lung n grupul de meninere
cu infliximab 5 mg/kg corp fa de grupul placebo (n medie 46 fa de 33
sptmni).

Manifestrile extraintestinale. Terapia de meninere cu infliximab poate


fi util n rezolvarea manifestrilor extraintestinale ale BC, n mod special
artrita i artralgiile [61]. n plus, irita/uveita, pioderma gangrenoas i febra,
pot fi, de asemenea, ameliorate.

Predictori ai rpsunsului. Statusul de fumtor i utilizarea concomitent


a preparatelor imunosupresive par a avea o influen important asupra
rspunsului iniial i durabilitii sale la pacienii cu boal inflamatorie. Un
studiu efectuat n Cleveland a inclus 100 pacieni cu BC inflamatorie sau
fistulizant, care au fost urmrii timp de cel puin trei luni dup tratament
[102]. La cei cu boal inflamatorie, un rspuns iniial a fost mai probabil la
nefumtori (73 versus 22%) i la cei cu medicaie imunosupresiv concurent
(74 versus 39%). Un rspuns prelungit (mai lung de dou luni) a fost, de
asemenea, mai probabil la nefumtori (59 versus 6%) i la cei cu medicaie
imunosupresiv concomitent (65 fade 18%). Pentru cei cu boal
fistulizant, ratele de rspuns general nu au fost diferite ntre fumtori i
nefumtori, dar nefumtorii au manifestat o durat mai lung a rspunsului.
Utilizarea concomitent a medicaiei imunosupresive nu a avut nici un efect
asupra ratei sau duratei rspunsului. Gradul n care pacienii au dezvoltat
anticorpi mpotriva infliximab este un determinant important al duratei
rspunsului i riscului de reacii la infuzie, i poate explica, probabil, rspunsul
mai lung observat la pacienii cu medicaie imunosupresiv. Utilizarea
concomitent a terapiei imunosupresive este un predictor mpotriva titrurilor
sczute ale anticorpilor antiinfliximab i a concentraiilor mai nalte de
infliximab la patru sptmni dup infuzie. Aceste date sunt interesante i din
punct de vedere fiziopatologic.

Doza. Doza de infliximab recomandat n mod curent pentru


tratamentul pacienilor cu BC activ moderat nspre sever, care au
manifestat un rspuns inadecvat la tratamentul conveional, este de 5 mg/kg

36

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


corp n infuzie intravenoas unic [137]. La pacienii cu boal fistulizant,
doza iniial de 5 mg/kg corp este urmat de doze de 5 mg/kg corp la dou i
ase sptmni de la prima infuzie [107]. Este clar c regimul de inducie la
zero, dou i ase sptmni este superior dozei unice pentru toi pacienii cu
BC. Este, de asemenea, clar, c doza de 10 mg/kg corp ,la fiecare 8
sptmni, are efecte superioare celei de 5 mg/kg corp, n ceea ce privete
tratamenul de ntreinere. Acei pacieni, care rspund la tratamentul iniial,
vor avea nevoie de repetarea infuziilor atunci cnd simptomatologia reapare,
ceea ce are loc, n general, ntre sptmna a patra i a opta [59]. Drept
urmare, majoritatea pacienilor au nevoie de reinfuzie la fiecare patru-opt
sptmni, de 5 mg/ kg corp sau 10 mg/kg corp, n funcie de rapiditatea
apariiei acutizrilor.

Utilizarea n stricturile intestinale. Pacienii cu stricturi intestinale


datorate BC au o mai mic probabilitate de rspuns la tratamentul cu
infliximab, i, de asemenea, prezint un risc crescut de a dezvolta obstrucie
intestinal. Rata cea mai joas de rspuns a fost sugerat ntr-un raport
preliminar care a inclus 31 de pacieni, dintre care 15 cu stricturi intestinale
[81]. Autorii au observat c pacienii cu stricturi intestinale (altele dect
stricturi rectale) i dilataie intestinal proximal au avut un rspuns mai slab
n comparaie cu cei fr stricturi [81]. Aceast observaie este conform cu
ipoteza c o strictur fribrostenotic este puin probabil s fie alterat de
administrarea de infliximab.
O alt preocupare a tratamentului cu infliximab este aceea de
dezvoltare a stricturii fibroase, n cazul n care procesul de vindecare
determin o depozitare crescut de colagen i cicatrizare. Acest fapt a fost
ilustrat ntr-un studiu care a inclus patru pacieni cu stricturi intestinale cu
evoluie ctre obstrucie intestinal complet ce a necesitat intervenia
chirurgical la aproximativ 5 sptmni dup infuzie [141]. O strictur poate
fi, de asemenea, asociat cu o fistul, care servete pentru decompresia
segmentului obstrucionat. De aceea, vindecarea fistulei cu infliximab poate fi
nsoit de apariia simptomelor obstructive [141]. Frecvena cu care aceasta
are loc este neclar, din moment ce acest studiu nu a fost controlat i
retrospectiv. Un studiu preliminar, care a evaluat pacienii din ACCENT I, a
demonstrat c indivizii, care au primit infliximab n mod repetat, comparai cu
cei care au primit doz unic, au avut o scdere statistic semnificativ a ratei
formrii stricturilor simptomatice, cnd au fost evaluai la 54 sptmni [133].
Datorit faptului c riscul dezvoltrii obstruciei nu poate fi prezis cu
anticipaie, pacienii cu stricturi semnificative ar trebui informai asupra
posibilitii unei obstrucii complete n urma tratamentului [81, 141]. n plus,
ei trebuie vzui de ctre un chirurg nainte ca infuzia de infliximab s fie

37

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


administrat, astfel nct s se discute posibilitatea unei intervenii
chirurgicale, i s se planifice intervenia n cazul apariiei obstruciei.

Experiena pediatric. Experiena utilizrii infliximab la copii este n continu


cretere. Datele iniiale sugereaz un beneficiu similar celui observat la aduli
[75, 35].

Sarcina. Infliximab nu este recomandat la femeile nsrcinate datorit


datelor insuficiente. La ora actual preparatul este catalogat ca i clas B n
ceea ce privete medicaia n sarcin. Un raport a identificat 131 de sarcini n
care femeile au fost n mod direct expuse la infliximab pentru tratamentul BC
sau a artritei reumatoide [70]. Datele evolutive au fost validate pentru 96
dintre aceste paciente. Rata naterilor vii, a pierderilor de sarcin i
avorturilor medicale au fost similare au cele ale populaiei generale de femei
nsrcinate (din SUA) cu BC, care nu au primit infliximab. n ciuda acestor
observaii ncurajatoare, vor fi necesare date adiionale pentru evaluarea mai
exact a riscului terapiei cu infliximab nainte de concepie i n timpul
sarcinii.

Reacii adverse. Au fost descrise un numr de reacii adverse n urma


tratamentului cu infliximab. Sigurana pe termen lung cu infliximab a fost
prezentat ntr-un raport ce a totalizat 912 pacieni (cu BC, artrit reumatoid
i alte afeciuni inflamatorii) dintr-un trial clinic publicat [58]. 1,9% dintre
pacienii care au primit infliximab au ntrerupt tratamentul n urma efectelor
adverse ale medicaiei n comparaie cu 0% din grupul de control.
Dou rapoarte au evideniat reaciile adverse n timpul tratamentului la
pacieni i au semnalat potenialele efecte severe ce pot aprea n timpul
tratamentului [31, 84].
Un raport suedez a inclus 217 pacieni (191 cu BC, 22 cu RCUH i 4 cu colit
nedeterminat) tratai n medie cu 2,6 infuzii de infliximab [31]. 42 reacii
adverse severe au fost nregistrate la 41 pacieni. Trei pacieni au dezvoltat
limfom (dintre care la doi dintre ei a fost fatal), doi au dezvoltat infecii
oportuniste (dintre care una a fost fatal), i doi au dezvoltat sepsis (un
pacient a decedat).
Un raport al clinicii Mayo a descris 500 pacieni care au primit n medie trei
infuzii i au fost urmrii pe o perioad de 17 luni [84]. Au fost considerate
treizeci de reacii adverse ca fiind datorate infliximab-ului. Reaciile infuziei

38

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


acute au aprut la 19 pacieni (3,8%), n timp ce boala serum-like atribuit
preparatului a aprut la 14 pacieni (2,8%). Trei dintre bolnavi au dezvoltat
lupus indus medicamentos. Un pacient a prezentat o nou afeciune
demielinizant. 48 pacieni au avut evenimente infecioase, dintre care 41 au
fost atribuite infliximab-ului. 20 pacieni au prezentat o infecie sever (dou
cazuri cu sepsis fatal, opt cu pneumonie, dou cazuri fatale, ase infecii
virale, dou abcese abdominale, unul cu celulit la nivelul braului, altul cu
histoplasmoz). Un numr de nou pacieni a prezentat afeciune malign,
trei dintre care au fost relaionai, posibil, cu infliximab. Au fost observate un
total de 10 decese dintre care 5 (1% dintre pacienii tratai) au fost
relaionate cu infliximab.
Reaciile la infuzie. Au fost descrise reacii n urma infuziei acute de
infliximab [29, 58]. Acestea se caracterizeaz prin simptome nespecifice, cum
sunt stop respirator, hipotensiune, urticarie, febr i/sau frisoane. Medicaiile
pentru tratamentul reaciilor de hipersensibilitate acute, cum este
acetaminofen, antihistaminice, epinefrina i corticosteorizii trebuie s fie
disponibile pentru uzul imediat.
Reaciile de tip hipersensibilitate ntrziat au fost, de asemenea, semnalate,
n mod special n urma intervalelor lungi ntre dozele de infliximab. Dintre 40
pacieni reinfuzai n urma unui hiatus lung, 10 au dezvoltat manifestri ale
reaciei de tip ntrziat, necestnd corticosteroizi [58]. Aceste manifestri au
inclus mialgia (9 din 10), rash (7 din 10), febr (6 din 10), poliartralgie (5 din
10), prurit (4 din 10), edem (2 din 10), urticarie (2 sin 10), disfagie (2 din 10)
i cefalee (1 din 10). Reaciile de hiperesensibilitate ntrziat au aprut de la
3 la 12 zile n urma primei (8 din 10) sau celei de-a doua (2 din 10) reinfuzii.
ase pacieni au fost internai i au primit antihistaminice i/sau
corticosteroizi. Un pacient a primit, de asemenea, epinefrin. Toi pacienii au
prezentat ameliorarea strii la una-patru zile, fr sechele permanente.
Dup cum s-a afirmat anterior, pacienii ce primesc terapie
imunosupresiv concomitent au o probabilitate mai sczut de a dezvolta
reacii la infuzia de infliximab [8]. Pacienii care au primit infliximab la cerere
au o probabilitate mai mare de a beneficia n urma imunomodulatoarelor n
comparaie cu cei care sunt programai pentru tratamentul de ntreinrere cu
infliximab [8, 63].
Prevenirea recurenei. Pacienii care au dezvoltat anafilaxie (de
exemplu, reacii anafilactice mediate de IgE) n urma infliximab, nu ar trebui
s repete tratamentul. n mod contrar, tratamentul poate fi din nou ncercat la
cei care au prezentat reacie de hipersensibilitate ntrziat sau reacii de tip
lupus (cele care nu pun viaa n pericol). Exist cteva msuri ce reduc
posibilitatea reaciilor la aceti pacieni:

39

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


infliximab trebuie administrat n sptmnile 0, 2, 6 i apoi la fiecare 8
sptmni, fa de infuzia episodic;
infuzia trebuie administrat la rata recomandat (mai mult de dou ore) i,
dac este necesar, ncetinit ulterior;
utilizarea imunomodulatoarelor concurente (de exemplu, 6-MP) poate reduce
rata reaciilor la infuzii;
pacienii pot primi premedicaie cu hidrocortizon intravenos [43].
n general, se utilizeaz combinaia difenhidramin i acetaminofen la
pacienii predispui a dezvolta reacii la infuzie. Dar, utilitatea acestei
abordri nu a fost nc analizat din punct de vedere prostectiv.
Dezvoltarea anticorpilor antihimerici. Infliximab este un compus
himeric (este compus att din domenii de la oareci, ct i de la om). Drept
urmare, aproximativ 13% dintre pacienii tratai dezvolt anticorpi
antihimerici (HACA), ce pot crete riscul la reaciile n urma infuziei [8, 58, 63].
Dezvoltarea anticorpilor nu pare a diminua rspunsul la tratamentul
subsecvent, cu excepia pacienilor ce primesc terapie intermitent (fa de
tratamentul de ntreinere programat) [63, 43].
Diferii factori sunt relaionai cu posibilitatea dezvoltrii anticorpilor.
Anticorpii se dezvolt mai puin probabil la cei care primesc regimul de
inducie urmat de tratament de ntreinere, n comparaie cu cei cu o singur
doz urmat de un tratament episodic [8, 63]. Ei se dezvolt cu o mai mic
probabilitate la pacienii care primesc concomitent terapie cu 6-MP, AZA sau
corticosteroizi, posibil relaionat cu rspunsul umoral deteriorat indus de
imunosupresie [8, 63]. Un trial placebo controlat, ce a implicat 80 de pacieni,
a sugerat faptul c hidrocortizonul intravenos (200 mg) administrat imediat
nainte de prima infuzie de infliximab, i cea subsecvent, a redus
semnificativ formarea acestor anticorpi (26 fa de 42%) [43]. Administrarea
unei a doua doze de infliximab, n decursul celor opt sptmni de la prima
administrare, a prut a avea, de asemenea, un efect protector.
Dezvoltarea autoanticorpilor. Unii pacieni dezvolt anticorpi
antinucleari (ANA) n urma tratamentului, a crui semnificaie clinic este
incert. n trialurile clinice, un total de 9,1% dintre indivizii care au primit
infliximab au dezvoltat anticorpi anti-ADN dublu spiralat n comparaie cu 0%
din grupul de control [58]. n mod similar cu ANA, dezvoltarea anti-ADN dublu
spiralat a fost semnificativ mai mic la pacienii tratai cu imunsupresive, cum
sunt corticosteroizii, AZA sau 6-MP (3 versus 21%).
Infeciile. Infeciile existente reprezint o contraindicaie absolut
pentru administrarea infliximab. Pacienii suspectai de abces trebuie mai

40

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


nti evaluai i supui unui drenaj adecvat nainte de tratament. Infliximab
trebuie ntrerupt la pacienii care dezvolt infecii severe, inclusiv sepsis. Este
recomandat cu trie ca toi pacienii ce sunt planificai pentru infliximab s fie
urmrii pentru tuberculoza activ sau latent cu testarea cutanat la PPD i
radiografie toracic.
Orice pacient care este gsit pozitiv trebuie tratat
adecvat nainte de iniierea tratamentului cu infliximab. Caracteristicile clinice
(inclusiv expunerea la TBC, cltoria, sau simptomele) trebuie bine cntrite,
din moment ce 70% dintre pacienii cu IBD considerai pentru infliximab sunt
anergici la testarea cutanat [99].
Trebuie evideniat potenialul organismelor oportuniste, care este
crescut atunci cnd pacienii cu BC sunt tratai cu multiple
imunomodulatoare. Un studiu a raportat 12 pacieni cu listerioz, 9 cu
pneumonie n urma Pneumocystis carinii, 7 pacieni cu histoplasmoz, 6 cu
aspergiloz, i 7 cu infecie sever cu candida [71]. Food And Drug
Administration a descris 15 cazuri de infecie cu Lysteria monocytogenes
asociat cu infliximab i etanecerpt [129]. Drept urmare aceti pacieni au
fost sftuii s evite alimentele ce sunt poteniale surse ale acestor bacterii
(de exemplu, brnza moale, laptele nepasteurizat) [128].
Malignitatea. O preocupare n ceea ce privete infliximab este aceea a
riscului crescut de afeciuni limfoproliferative i alte boli maligne. Un nou
avertisment (din octombrie 2004) descrie un risc de 6 ori mai mare de limfom
n comparaie cu o rat prevzut la populaia general, atunci cnd se iau n
considerare pacienii care au primit infliximab pentru BC sau artrita
reumatoid. Au fost, de asemenea, descrise un numr de 13 afeciuni
maligne, altele dect limfomul (n general cancer de sn, colorectal,
melanom), dar legtura cu tratamentul este neclar.
Afeciunile neurologice. Au fost descrise n studii cu infliximab afeciuni
precum scleroza multipl, nevrita optic sau mielita i vasculita sistemic.
Infliximab trebuie, prin urmare, utilizat cu atenie la toi pacienii afectai de
cele anterior amintite, iar tratamentul trebuie ntrerupt la apariia de reacii
adverse la nivelul sistemului nervos central.
Reaciile hematologice. Au fost evideniate cazuri de leucopenie,
neutropenie, trombocitopenie i pancitopenie, dintre care unele fatale. Este
recomandat, deci, pruden la pacienii cu un istoric hematologic
semnificativ, i ntreruperea tratamentului atunci cnd apar dereglri
hematologice.
Hepatotoxicitatea. Au fost semnalate reacii hepatice n urma
administrrii preparatului, la dou sptmni de la nceperea tratamentului,
pn la un an. Unele cazuri au fost fatale, sau au necesitat transplant hepatic.
FDA recomand ntreruperea administrrii la apariia icterului i/sau a creterii

41

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


nivelului enzimelor hepatice (definit ca 5 x fa de limita normal). n plus,
pacienii cunoscui ca fiind purttori ai hepatitei B trebuie monitorizai,
datorit riscului de reactivare.

9. TRATAMENTUL MEDICAL
AL FORMELOR CLINICO-EVOLUTIVE
Tabelul 5. Criterii de severitate ale BC.
Uoar

Medie

Sever (toxic)

scaunelor

<4
zile

> 6/zi

> 1 g/zi

Sngerare

+/-

++

Continuu

Febr

Norma
l

> 37,5o C

>37,5oC

Puls

Norma
l

>90/min

>90/min

Norma
l

<75%

Necesit
transfuzie

< 30
mm/h

>30 mm/h

> 30 mm/h

Edem colonic
thumb
printing
nivele de aer

Colon dilatat sau


intestin mic

Frecvena

Hemoglobin
a
VSH
Radiografi
e
abdominal

42

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Semne

Moliciune
abdominal

clinice

Distensie,
diminuarea
zgomotelor
intestinale

1. Formele severe de ileit, ileocolit i colita Crohn


Aceste forme ridic probleme deosebite de tratament. n special formele
enterale i ileale sunt nsoite de denutriie [50].
Msuri generale. Cel mai important obiectiv l constituie terapia nutriional.
Se constituie nutriie parenteral total sau diet alimentar n cazurile foarte
severe. Combaterea deficitelor nutriionale se face prin tratament de
substituie cu fier, calciu, magneziu, vitamine lipo- i hidrosolubile.
Antibioterapia este mai important n BC folosindu-se metronidazol,
metronidazol plus ciprofloxacin sau metronidazol plus claritromicin.
Corticosteroizii reprezint tratamentul de baz n BC. Tratamentul se face cu
echivalentul de 60 mg Prednisolon pe zi, administrat parenteral n prima
sptmn. Dac rezultatul este pozitiv se continu cu 60 mg prednisolon per
os n urmatoarea sptmn (Fig. 4.).

Forme severe

Forme moderate

Corticosteroizi
parenteral

Prednisolon

oral

Remisiune

Nutriie
-

6 luni

parenteral
+ cs parenteral

Prednisolon
10 mg/zi

Profilaxia
recidivei

ntreruperea
medicaiei

5-AS

43

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

-------------

Recidiv
Prednisolon oral
+
Azatioprine

Reacii adverse

Recdere dup
ntrerupere

Chirurgie

Tratament continuu
Prednisolon+Azatioprin

Asimptomatic

Fig. 4. Algoritmul terapeutic standard al colitei ulceroase


n cazul n care rspunsul nu este pozitiv se ncepe nutriia parenteral i se
continu tratamentul parenteral cu CS.
Dup obinerea rspunsului pozitiv, se ncepe tratamentul per os cu
prednisolon dup schema enunat mai sus.

Tratamentul de ntreinere se face cu 10 mg Prednisolon timp de 6 luni,


urmrindu-se apoi evaluarea periodic, dup algoritmul expus mai jos.

44

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Lipsa de rspuns la nutriia parenteral i la CS administrat i.v. indic
problema tratamentului chirurgical.

2. Formele moderate i uoare de BC


n aceste forme se ncepe tratamentul de 60 mg Prednisolon oral i se
scade doza pn la 10 mg/zi n decurs de 6 sptmni. Tratamentul de
ntreinere dureaz 6 luni cu doza de 10 mg/zi. Dac dup ntreruperea
medicaiei apare recidiva se ncepe tratamentul oral cu Prenisolon
asociat eventual cu Azatioprin 1 mg/kg corp. Tratamentul continuu
poate s menin pacientul asimptomatic [50].

45

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

III. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

1. CND SE IMPUNE ABORDUL CHIRURGICAL?


Tratamentul medical avansat a redus necesitatea uregenelor chirurgicale
datorate complicaiilor catastrofice, cum ar fi hemoragia masiv, perforaia,
colita fulminant i obstrucia colonic acut [50]. Pe de alt parte,
dezvoltarea procedurilor ce prezerv continena, cum este anastomoza
canalului anal cu pouch-ul ileal, au fcut din chirurgie o opiune mai atractiv
pentru pacienii la care tratamentul medicamentos nu mai are efecte sau este
nedorit.
Indicaia cea mai obinuit pentru chirurgie este activitatea bolii care a fost
intractabil la terapia medicamentos. n orice caz, termenul de intractabil
este greu de definit. Anumii autori consider c boala trebuie considerat
intractabil, atunci cnd aceasta, sau tratamentul su medicamentos, sunt
asociate cu nrutirea calitii vieii [26, 94]. Dar, aceti parametri sunt greu
de msurat i sunt variabili de la individ la individ.
Majoritatea pacienilor (70-80%) necesit, n final, cel puin o intervenie
chirurgical de-a lungul evoluiei bolii.
Indicaiile chirurgicale includ:
simptome persistente n ciuda terapiei corticosteroide cu doze nalte;
dependena de steroizi pentru meninerea remisiei;
progresia bolii i nrutirea simptomelor, sau un nou debut al complicaiilor,
n timpul tratamentului medicamentos maxim;
complicaii semnificative legate de tratament, cum ar fi efectele adverse
severe la preparatele steroidiene;
detectarea displaziei neechivoce la pacieni cu colita de lung durat n
timpul urmririi endoscopice.
suspiciunea de stricuri sau fistule maligne.
Realizarea tratamentului chirurgical s-ar putea s fie diminuat de un numr
de ali factori, cum sunt: prezena anemiei sau hipoproteinemiei, i stagnarea
creterii la copii. Pe de alt parte, recurgerea la chirurgie poate fi accelerat

46

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


de afeciuni comorbide severe, sau cele la care rezecia intestinal anterioar
reprezint un risc pentru dezvoltarea sindromului de intestin scurt.
Manfestrile extraintestinale. Legtura dintre manifestrile extraintestinale
ale BC i necesitatea interveniei chirurgicale nu este nc bine definit.
Complicaiile extraintestinale n sine, arareori necesit operaie, dar deseori
contribuie la decizia acesteia. n orice caz, vindecarea piodermei gangrenoase
dup rezecia intestinal este incert, spondilita anchilozant i artrita pot s
nu regreseze dup chirurgie, iar progresia colangitei sclerozante pare a nu
avea nici o relaie cu prezena sau absena procesului inflamator al colonului.
O indicaie extracolonic rar pentru colectomie i splenectomie este anemia
hemolitic masiv, care nu este responsiv la tratamentul medical [26, 66].
Complicaiile tromboembolice ce amenin viaa, eritemul nodos, artralgia
articulaiilor mici i mari, par a beneficia cel mai mult n urma
proctocolectomiei [53]. Cancerul colorectal este o complicaie mai puin
obinuit, dar important la pacienii care au fost supui unui transplant
hepatic pentru colangita sclerozant primar. Astfel de pacieni necesit
urmrire continu.

Opiuni chirurgicale pentru BC. BC poate implica ntregul tract gastrointestinal


i este o boal cronic, difuz, recurent, ce nu este curabil prin tratament
chirurgical. Drept urmare, aceasta este, de obicei, rezervat pentru pacienii
la care complicaia se dezvolt sau care au simptome refractare la terapia
medical. Indicaiile majore pentru chirurgie sunt obstrucia i perforaia
intestinului subire, disfuncia i insuficiena cronic n rspunsul la terapia
medicamentoas la cei cu implicare colonic. n unele cazuri, chirurgia poate
fi mijlocul cel mai eficace de a restabili sntatea i de a mbunti calitatea
vieii, n mod special la pacienii cu strictura sau boala fistulizant pe segment
scurt [76, 36]. Calitatea vieii pacienilor tratai medicamentos pentru
afeciunea ileal a segmentului distal trebuie s fie comparat cu rezecia
chirurgical.
Abordarea chirurgical trebuie s se focalizeze pe ariile simptomatice ce
cauzeaz complicaii, cum sunt obstrucia, sngerarea sau perforaia.
Rezecia este realizat atunci cnd segmentele intestinale sunt inflamate sau
perforate activ sau subacut, sau atunci cnd este un abces sau fistul la un
organ adiacent. Marginile neafectate de boal sunt stabilite printr-o inspecie
minuioas. Prezena ctorva ulcere aftoase nu determin o rezecie viitoare,
iar marginile rezeciei extensive nu sunt neaprat necesare, din moment ce
boala microscopic a marginilor nu este asociat cu o rat crescut a
recurenei [45]. Unii chirurgi recomand crearea anastomozelor side-toside, dup rezecia ileocolonic, deoarece limea mare poate mpiedica
dezvoltarea recurenelor simptomatice. Dar alte studii nu au confirmat acest

47

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


lucru [128]. Abordul laparoscopic a fost folosit din ce n ce mai mult la
pacieni bine selectai, chiar i la cei cu recurena bolii [24, 64]. Ei au
demonstrat o morbiditate mai sczut, recuperare rapid, i costuri mai
reduse, o dat cu descreterea incidenei obstruciei intestinului subire [13,
153]. Selectarea optim a pacienilor i evoluiilor abordurilor laparoscopice
continu s fie studiate. Un raport a gsit c necesitatea conversiei la o
procedur deschis este determinat de severitatea bolii; predictori
independeni ai conversiei includ episoade de recuren medical a BC i
prezena abceselor intraabdominale sau fistulelor n momentul laparascopiei
[3].

2. METODE DE TRATAMENT CHIRURGICAL


n boala duodenal. BC duodenal rareori necesit chirurgie. Indicaiile majore
sunt obstrucia i mai puin perforarea sau formarea fistulelor. n mod
caracteristic se realizeaz gastrojejunostomie, mai degrab dect rezecie.
Sunt, de asemenea, descrise, stricturoplastia, duodenojejunostomia i
dilatarea cu balon endoscopic [148].

Fistulele. Dup rezecia i anastomoza segmentului afectat, fistulele la


organele adiacente (stomac, duoden, vezica urinar, vezicula biliar, colonul
sigmoid) pot fi nchise prin suturarea locului de intrare. Rezecia segmentului
adiacent este necesar numai dac este implicare primar a BC. Bypass-urile
trebuie evitate datorit persistenei bolii n segmentele bypass-ate, care
poate determina formarea abceselor, sngerare, perforare, supradezvoltarea
bacterian i malignitate. Managementul optim al fistulelor perianale depinde
de anatomia lor (Fig. 5.).

48

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Traiecte
fistuloase

Abces perianal

Drenaj extern n
apropierea sfincetrului
anal

Fig. 5. Drenajul unei fistule perianale i a abcesului


(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Stricturile intestinale pot fi ndeprtate prin rezecie; rezecia intestinului


subire sincron la pacieni cu stricturi multiple este comun [132].
Stricturoplastia sau dilatarea cu balon pot reprezenta alternative potrivite
pentru pacienii selectai.

Stricturoplastia poate ndeprta simptomele i este deseori realizat


mpreun cu rezecia sincron a intestinului subire [131, 139] (Fig. 6.). Poate
fi, de asemenea, realizat fr excizia intestinului [77, 78]. Stricturoplastia
implic crearea inciziei longitudinale prin aria ngustat, n timpul nchiderii
transversale, ceea ce lrgete intestinul. Stricturoplastia se potrivete n mod
particular pacienilor care prezint arii scurte, localizate, de stenoze cronice,
i care prezint un risc crescut de sindrom de intestin scurt, n urma rezeciei
intestinale anterioare [152]. Nu trebuie realizat intervenia n timpul
inflamaiei acute a intestinului. Pentru structuri extensive sau care apar
secvenial de-a lungul segmentelor intestinale, stricturoplastiile isoperstaltice
side-to-side sau alte tipuri neconvenionale, sunt sigure i eficace.
Stricturoplastia a fost asociat cu rezultate excelente, ce includ ndeprtarea
obstruciei, capacitatea de a renuna la steroizi, ameliorarea simptomelor
[152, 40, 140]. Riscul fistulei sau formarea stricturii recurente sunt diminuate
i comparabile cu rezecia. Nu se cunoate nc dac prezervarea intestinului
afectat crete riscul malignitii. Urmtoarele observaii (ale diferitelor

49

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


rapoarte) au fost fcute de un studiu retrospectiv, care a inclus un numr de
314 pacieni (care au fost supui la 1 124 striscturoplastii) [41]:
Rezecie intestinal sincron a fost realizat la 66% dintre pacieni.
Morbiditatea total a fost de 18% (complicaiile septice au aprut la 5% dintre
pacieni).
Factori de risc semnificativi ai morbiditii au fost pierderea ponderal
preoperatorie i vrste naintate.
Rata de recuren chirurgical a fost de 34% n timpul urmririi, n medie, de
7,5 ani.
Vrstele tinere au avut un factor predictor al recurenei.

Ileon
Strictur

destins

Ileocecectomie
anterioar
Segment de rect
obstrucionat

Fig. 6. A., B. obstrucie ileal; C. - E. Stricturoplastie


(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus)

Dilatarea cu balon. O alt metod de dilatare a stricturilor intestinale este


balonul hidrostatic [28]. Experiena este relativ limitat n comparaie cu
stricturoplastia sau rezecia, iar eficacitatea pe termen lung i sigurana sunt,
prin urmare, mai puin bine stabilite. Un raport a inclus 55 de pacieni cu 59
de stricturi ileocolonice, care au fost supui la 78 proceduri de dilatare [32].

50

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Aceste proceduri au fost realizate endoscopic la pacieni sub anestezie
general. Un numr de 70 de proceduri (90%) au avut succes din punct de
vedere tehnic. Perforaia a aprut la 6 pacieni (11%), dintre care doi au
necesitat chirurgie, iar patru s-au recuperat cu tratament medicamentos.
Simptomele obstructive au disprut la 62% ntr-un interval de pn la 11 luni
de la procedur. Dilatarea cu balon poate fi util n situaii n care este de
dorit amnarea interveniei chirurgicale. Dar, trebuie, totui, avute n vedere
riscurile semnificative de perforare, care cresc substanial morbiditatea.

Stenting-ul. A fost descris amplasarea unui stent metalic expansiv n cadrul


stricturilor, dar experiena este limitat, iar sigurana acestei metode este
incert [89].

Boala colorectal. Sunt disponibile diferite alternative pentru pacienii ce


necesit chirurgie electiv pentru BC colorectal, de la ileostomia temporar,
pn la rezecia segmentelor colonului afectat, sau chiar a ntregului colon
sau rectului. Dei controversat, se pare c principiile conservatoare aplicate
bolii, ce implic intestinul subire, trebuie, de asemenea, considerate n
managementul chirurgical al colitei Crohn. Pacienii care au un rect prezervat
trebuie s fie urmrii n mod regulat postoperator, datorit unui risc diminuat
de malignizare [151].

Procedurile optime depind, n parte, de extinderea bolii i de aspectul clinic:


Colectomia segmentar poate fi adecvat pentru ariile izolate ale implicrii
colonice [105]. O anastomoz ileorectal poate fi realizat dac rectul este
prezervat. ns aproximativ o jumtate dintre pacieni necesit proctectomie
subsecvent [68] (Fig. 7.);

51

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Colectomi
e

Rect pstrat

Ileum
conectat cu
rectul

Colon
nlturat

Anastomoz
ileorectal

Fig. 7. A. Rezecia cecului i colonului; B. Anastomoz


ileorectal
(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus )
Proctocolectomia total este indicat la pacienii cu boal colorectal difuz,
extensiv (Fig. 8.);

Proctocolectomi
e

Colon
i
rect
nlturate

Ileostomie
Brooke

Sac de
ileostom

Fig. 8. Proctocolectomie i ileostomie tip Brooke


(http://www.nlm.nih.gov/medlineplus )

Colectomia subtotal cu ileostomie este, de obicei, realizat n situaii de


urgen;

52

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Rezecia abdominoperineal cu colostomie terminal permanent este
adecvat n cazul pacienilor cu BC sever la nivelul anorectului. Proctectomia
intersfincterian este recomandat pentru minimalizarea riscului rnilor ce nu
se vindec i disfunciei sexuale sau urinare [8, 78]. ntr-o serie n care s-a
utilizat aceast tehnnic, ejacularea postoperatorie retrograd i impotena
au aprut la numai 4% dintre pacieni [78]. Procedura Hartmann joas ar
trebui considerat n prezena bolii anorectale severe i apariiei sepsisului;
aceasta poate fi urmat de proctectomia perineal la o dat mai trzie [129].

Prezena bolii perianale grave nu este neaprat o indicaie chirurgical, fiind


foarte des asimptomatic.
Cnd este nevoie de intervenie chirurgical trebuie avute n vedere
urmtoarele principii:
Rezecia trebuie s se limiteze la extirparea prii intestinale mai grav
afectat i trebuie realizate anastomoze termino-terminale, chiar i atunci
cnd exist un proces inflamator n esuturile anastomozei.
Procedeele cu derivaie (ca de exemplu, colostomia ileotransvers pentru o
ileocolit) trebuie s fie evitate, deoarece se asociaz cu un risc ridicat de
recidiv.
n prezena fistulelor, tratamentul chirurgical trebuie s fie fcut n etape. De
exemplu, primul procedeu poate consta ntr-o ileostomie supraiacent tuturor
fistulelor. Aceasta permite ca boala activ s fie stopat, iar pacientul s ia n
greutate i s se normalizeze din punct de vedere nutriional. Apoi, poate
avea loc o a doua intervenie cu scopul de a rezeca intestinul afectat i
fistulele. n cazul unei colite Crohn extensive poate fi necesar o
proctocolectomie i este probabil ca aceast operaie s fie preferat unei
anastomoze ileorectale, care asociaz un risc crescut de recidiv.
La Oxford, colita Crohn, care nu rspunde tratamentului medical, este tratat
printr-o ileostomie divizat. Se administreaz apoi corticosteroizi, n perfuzie,
zilnic, n interiorul colonului izolat. Apoi, de-a lungul a 1-2 ani, majoritatea
pacienilor se vindec i este posibil restaurarea continuitii anatomice.
Acest procedeu este cel mai des urmat de o remisie prelungit, dei nu toate
centrele chirurgicale recunosc aceast experien.
Toate procedeele chirurgicale trebuie s fie nsoite de administrarea de
corticosteroizi, cu scopul de a minimaliza riscul unei exacerbri importante
postoperator.
Tratamentul chirurgical al BC este sistematizat in tabelul 6.

53

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Tabelul 6. Tratamentul chirurgical n BC


Boala Crohn
Proporia
interveniilor
chirurgicale

60% dintre pacieni n 10 ani de la


diagnostic

Scop

Ameliorarea simptomelor
Tratamentul complicaiilor

Principii

Intervenii conservatoare n ideea


recidivelor i rezeciilor adiionale

Tip intervenie

Rezecii segmentare
Tratamentul specific al complicaiilor
(abcese, fistule)

Indicaii de urgen

Ocluzie intestinal
Complicaii septice (abcese, fistule)
Megacolon toxic
Perforaia
Hemoragia digestiv sever

Indicaii elective

Forme nonresponsive (eecul terapiei


medicale)
Corticodependena
Manifestri extraintestinale (uveite,
artrite, pioderma)

Recurena. Rata recurenei postoperatorii la pacienii supui rezeciei i


anastomozei este nalt. Recurena endoscopic atinge 80% la un an, n timp
ce rata recurenei clinice este de 10-15% pe an [113, 91]. n majoritatea
seriilor, pn la 20% dintre pacieni nu vor avea recuren clinic nici chiar la
15 ani postoperator. Cei cu constatri endoscopice i radiologice severe

54

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


prezint un risc crescut de a dezvolta simptome (72 versus 42% la cei cu
afeciune minim dintr-o serie) [113].
Rata de recuren este mai joas la pacienii cu colita Crohn care au fost
supui unei colectomii totale i ileostomii n comparaie cu cei cu boala ce
implic alte segmente ale tractului digestiv. Astfel de pacieni prezint numai
10% rat de recuren la nivelul intestinului subire la interval de 10 ani [50].
Un numr de opiuni medicale sunt disponibile pentru a reduce riscul
recurenei.

V. PROFILAXIA MEDICAMENTOASA A BOLII CROHN


POSTOPERATORII
Boala Crohn este o afeciune inflamatorie intestinal ce rezult ntr-o
morbiditate semnificativ i o povar economic [87, 147]. n ciuda
tratamentului medical avansat, aproximativ 50% dintre pacieni vor avea
nevoie de rezecie n decurs de 10 ani, n timp ce 80%, n decurs de 20 de ani
[92]. Cele mai comune indicaii pentru chirurgie, dup cum s-a menionat mai
sus, sunt reprezentate de eecul terapiei medicale i obstrucia intestinal.

Ratele de recuren i definiii. Recurena postoperatorie poate fi definit


drept constatri endoscopice, simptome sau necesiti ale rezeciei
subsecvente.
Recurena endoscopic o precede pe cea clinic. Apare mai des pe partea
anastomozei chirurgicale i se caracterizeaz iniial prin ulceraii aftoase i
serpinginoase [112]. Aceste constatri endoscopice au fost prezente la 73 i
85% pacieni n decurs de un an i trei ani postoperator, ntr-o cohort de 89
pacieni care au fost supui rezeciei ileale [112, 100]. Constatri
asementoare au fost descrise i de un alt raport, n care 72% dintre pacieni
au avut constri endoscopice dup un an, fr o prea mare cretere la
pacienii examinai la un interval de 1 pn la 3 ani (77%) [112]. Rata
recurenei poate fi mult mai sczut la pacienii cu colita Crohn, ce sunt
supui unei colectomii totale i ileostomii. Astfel de pacieni au numai 10%
rata de recuren n intestinul mic la 10 ani, de obicei la nivelul intestinului
imediat deasupra stomei [50, 18].

55

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Explicaia acestei largi variaii n rata de recuren ntre cei care au rezecie i
anastomoz, anastomoz versus colectomie i ileostomie pot fi legate de
contactul cu coninuturile intestinale n ileonul neoterminal [39, 108].
Este incert legtura dintre severitatea observaiilor endoscopice i evoluia
clinic. n timp ce unele studii au gsit faptul c datele radiologice i
endoscopice (cum ar fi structura, ulceraia porfund, imaginea n piatr de
pavaj sau fistulizarea) au prezis recurena simptomatic [112, 39], altele au
artat o corelaie slab ntre recurena simptomatic, endoscopic i cea
chirurgical [90, 34].
Recurena clinic este mai obiectiv. Indexul BC (CDAI) a fost deseori folosit
pentru a determina o msurtoare obiectiv a activiti clinice.
Necesitatea chirurgiei repetate dup rezecia ileocolonic i anastomoz se
ntlnete la aproximativ 50% din cazuri n decurs de 10 ani [72, 5].

Predictori ai recurenei. Factorii de risc ai recurenei postoperatorii rmn slab


definii n ciuda multiplelor studii. Se consider urmtorii factori ca fiind de
risc pentru recurena precoce, dei calitatea i consistena datelor sunt mai
puin dect ideale.
Durata scurt a bolii preoperatorii [118].
Fumatul - diferite studii mici au sugerat faptul c fumatul crete riscul
recurenei clinice, endosccopice i chirurgicale [108, 97], dei nici un studiu
amplu prospectiv nu a sprijinit aceast concluzie [98].
Perforaia intestinal. Date conflictuale exist i n ceea ce privete creterea
riscului de recuren n cazul prezentrii cu perforaie intestinal [67, 77]. Un
raport a sugerat c riscul recurenei cu o alt perforare a fost crescut, dei
riscul total al recurenei nu a existat [149]. Ca i regul general, pacienii cu
un istoric al perforaiilor au avut un prognostic mai ru [18].
Boala rspndit - prezena bolii rspndite a fost asociat cu recurena
clinic sau endoscopic [93, 15].

Evidena pentru profilaxia medical. Rata nalt a recurentei postoperatorii a


stimulat multiple studii de terapie profilactic. Nu au fost nc definite
abordri optime.
Sulfasalazina. Cel puin trei trialuri randomizate controlate au comparat
sulfasalazina cu placebo, dar au artat rezultate discordante [134, 42]. Cel

56

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


mai mare studiu a gsit o reducere semnificativ a riscului recurenei la un
an, dar beneficiul nu a fost mai lung de trei ani [42]. De aceea, rolul
sulfasalazinei n prevenia BC postoperatorii este neclar.
analiza unui subset al unui trial mare controlat ce implic pacieni cu BC
activ i fix a inclus 48 pacieni asimptomatici, care au fost introdui
randomizat la sulfalazin, prednison, azatioprin sau placebo i au fost
urmrii postperator [134]. Nici un preparat medicamentos nu a fost superior
placebo n prevenirea reacurenei clinice la un an.
Un al doilea studiu a 66 pacieni randomizai la sulfasalazin (3 g/zi) sau
placebo nu a artat nici un beneficiu la 12 luni [146]. Continuarea urmririi a
26 pacieni timp de 18 luni a evideniat o reducere a ratei de recuren (13
versus 45%) care nu a atins semnificaia statistic [146].
Un trial randomizat controlat pe o perioad de trei ani, ce a implicat 232
pacieni, a evaluat combinarea recurenelor endoscopic, radiologic i clinic
[42]. La un an, ratele de recuren au fost semnificativ mai joase n grupul
tratat (16 versus 28%). Din pcate, beneficiul nu a mai fost evident i la trei
ani.
Mesalazina. S-a dovedit c profilaxia cu mesalazin este asociat numai cu un
beneficiu modest n prevenirea recderii. Dei exist incertitudini cu privire la
eficacitatea ei, mesalazina este, n general, sigur i bine tolerat, de aceea,
reprezint o opiune rezonabil cel puin la civa pacieni.
Urmtoarele ilustreaz constatrile a dou studii mari:
Cel mai mare studiu a cuprins 318 pacieni care au fost randomizat tratai cu
Pentasa (4 g/zi) sau placebo, timp de 18 luni [85]. Pentasa nu a fost mai
eficace dect placebo n prevenirea recderii clinice dup 18 luni (rate
cumulative de recderi de 25 versus 31%). O reducere semnificativ a ratei
de recuren a fost observat numai la un subgrup de pacieni cu boal
intestinal izolat.
Un studiu anterior a evaluat recurena clinic la 163 pacieni care au fost
randomizat tratai cu mesalasin (3 g/zi) sau placebo [90]. Dei trialul a
favorizat mesalazina (rata de risc de 0,628 n grupul tratat), beneficiul se
poate datora, n parte, excluderii pacienilor cu rezecii nonanastomotice [1].
Alte studii, ns, au gsit efectul terapeutic cel mai bun, n boala colonic
izolat [90].
Corticosteroizii. Nici un steroid convenional, nici budesonide, nu a artat
vreun beneficiu n tratamentul de ntreinere postoperator [14]. De aceea,
corticosteroizii nu au nici un rol n prevenirea recderii chirurgicale.

57

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Antibioticele. Observaia potrivit creia boala recurent se dezvolt numai
cnd mucoasa este reexpus la coninutul intestinal sugereaz faptul c
bacteriile pot avea un rol n promovarea bolii recurente i furnizeaz un motiv
pentru trialurile controlate ale profilaxiei cu antibiotice [39, 108].
Au fost fcute cel puin dou trialuri controlate pentru prevenirea recurenei
postoperatorii. Unul dintre aceste rapoarte a inclus un numr de 60 pacieni
care au fost supui rezeciei ileale curative i anastomozei primare; ulterior,
acetia au fost inclui randomizat la trei luni de tratament cu metronidazol (20
mg/kg/zi) sau placebo [114], ncepnd cu o sptmn dup rezecia
chirurgical. Au fost observate urmtoarele beneficii ale tratamentului cu
metronidazol:
la trei luni, o rat mai joas a recurenelor endoscopice totale (52 versus 75%)
i severe (13 versus 43%) n ileonul neoterminal.
rat de recuren clinic mai sczut la un an (4 versus 25%) i la trei ani (30
versus 50%). Numai diferena la un an a fost statitistic semnificativ.
Datele sugereaz un beneficiu modest al antibioticelor nitroimidazolice n
prevenirea recurenei postoperatorii n timpul primului an dup rezecie la
pacienii cu boal ileal i ileocolonic. Rolul lor este, n orice caz, incert, n
mod particular dac se consider necesitatea tratamentului de lung durat
i potenialul efectelor adverse.
Azatioprina i 6-MP. Majoritatea experienelor cu azatioprin (AZA) sau 6mercaptopurin (6-MP) dup rezecia chirurgical au fost realizate la pacieni
cu BC care au fost supui rezeciei intestinului implicat n mod predominant.
La astfel de pacieni este preferabil a nu se rezeca o alt arie a tractului
intestinal dect cea care este implicat, i n care complicaiile nu au aprut.
n aceste circumstane AZA sau 6-MP pot fi eficace pentru meninerea remisiei
n ariile minim implcate, i ntrzierea recurentei n ariile de rezecie.
n ciuda experienei clinice ridicate cu AZA i 6-MP pentru aceast indicaie,
exist numai cteva trialuri controlate. Considerate mpreun, datele
disponibile nu arat nici un beneficiu uniechivoc al AZA sau 6-MP n
prevenirea recderii postoperatoriii. n cel mai bun caz, pot fi aproximativ 10%
mai eficace dect utiliznd mesalazin. Sunt necesare alte studii pentru
clarificarea magnitudinii beneficiului i identificarea subsetului de pacieni
care pot beneficia mai mult. ntre timp, aceste preparate continu a fi utilizate
la pacieni selectai, considerai a avea un risc mai mare al recderii [120].
Pacienii care au avut o a doua recuren ce necesit chirurgie i care, prin
urmare, au demonstrat, c ei au un risc mai semnificativ pentru recdere
dup chirurgie, pot beneficia mai mult de imunosupresive, cum sunt AZA i 6MP.

58

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


O singur preocupare este semnalat, i anume c utilizarea 6-MP sau AZA
pot crete riscul complicaiilor postoperatorii, n mod special infecii. n orice
caz, astfel de asocieri nu au fost observate n studiile retrospective.
Durata optim a tratamentului cu imunomodulatoare este necunoscut.
Probioticele. Exist o eviden neclar care s poat susine utilzarea
probioticelor pentru meninerea postoperatorie, dei cel puin dou trialuri
controlate au sugerat un rol potenial.
Un raport a inclus 40 de pacieni care au fost inclui n mod randomizat la trei
luni de rifaximin oral (un antibiotic nonabsorbabil) urmat de un cocktail
probiotic VSL#3 timp de nou luni sau mesalazin (4 g/zi) timp de 12 luni
[22]. Nu a fost nici o reducere semnificativ a recurenei endoscopice n
grupul antibiotic/VSL#3 la un an (20 versus 40%). Este nc neclar dac acest
beneficiu se datoreaz antibioticelor mai degrab dect probioticelor.
Un al doilea studiu a comparat Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo i
nu a artat nici un beneficiu n recurena endoscopic la un an [106].

Recomandri. Nu s-a ajuns la nici un consens n ceea ce privete strategia


optim pentru prevenirea BC recurente postoperator. Se pot lua n
considerare, ns, urmtoarele:
Renunarea la fumat.
Anumite forme de tratament profilactic medical la toi pacienii.
Mesalazin (3-4 g/zi n formula ce acioneaz asupra ariei intestinale afectate)
la pacienii care par a fi beneficiat de mesalazin preoperator, cei cu risc
sczut de recdere sau cei care nu doresc s primeasc ali ageni cu reacii
adverse mai puternice. Dei datele au fost mixate, toate sprijin un beneficiu
modest (aproximativ 6-14% n comparaie cu placebo) care a combinat
sigurana excelent, fapt ce le situeaz ca i tratament de elecie la astfel de
pacieni. Este necunoscut relaia cost eficacitate a acestei abordri.
6-MP sau AZA la pacienii care au un risc crescut de recuren sau o evoluie
precar n urma recderii. Acestea includ pacienii cu boal jejunal sau ileocolonic extins; pacienii a cror prezentare iniial a BC necesit chirurgie;
pacienii cu perforare spontan; cei ce necesit o a doua rezecie; pacienii a
cror tratament medical a euat; pacienii care nu au renunat la fumat.
Trebuie folosite doze de AZA 2,5 mg/kg corp/zi sau 6-MP 1,5 mg/kg
corp/zi,ntruct aceastea s-au dovedit a fi eficace n tratamentul de ntreinere
a rezultatului non-chirurgical. Este sugerat ca aceti pacieni s fie preparai
pentru un tratament indefinit.

59

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Antibioticele imidazolice au efecte clinice mai consistente dect mesalazina n
tratamentul de scurt durat, dar utilizarea lor pe termen lung este limitat
de efecte adverse, iar doza optim necunoscut. Metronidazolul (500 mg oral
de 3 ori pe zi) timp de 3 luni postoperator reprezint o strategie rezonabil la
pacienii ce nu doresc terapie pe termen lung.
Eficacitatea probioticelor este nedovedit, motiv pentru care nu pot fi, nc,
recomandate n stabilizarea evoluiei postoperatorii.

VI. BIBLIOGRAFIE
Achkar, JP, Hanauer, SB. Medical Therapy to Reduce Postoperative Crohn's
Disease Recurrence. Am J Gastroenterol 2000; 95:1139.

Achkar, JP, Shen, B. Medical management of postoperative complications of


inflammatory bowel disease: pouchitis and Crohn's disease recurrence. Curr
Gastroenterol Rep 2001; 3:484.

Alves, A, Panis, Y, Bouhnik, Y, et al. Factors that predict conversion in 69


consecutive patients undergoing laparoscopic ileocecal resection for Crohn's
disease: A prospective study. Dis Colon Rectum 2005; 48:2302.

Alves, A, Panis, Y, Joly, F, et al. Could Immunosuppressive Drugs Reduce


Recurrence Rate After Second Resection for Crohn Disease?. Inflamm Bowel
Dis 2004; 10:491.

Andrews, HA, Lewis, P, Allan, RN. Prognosis after surgery for colonic Crohn's
disease. Br J Surg 1989; 76:1184.

Ardizzone, S, Maconi, G, Sampietro, GM, et al. Azathioprine and mesalamine


for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn's disease.
Gastroenterology 2004; 127:730.

60

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Arnold, GL, Beaves, MR, Pryjdun, VO, Mook, WJ. Preliminary study of
ciprofloxacin in active Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:10.

Baert, F, Noman, M, Vermeire, S, et al. Influence of immunogenicity on the


long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med 2003;
348:601.

Baldassano, R, Braegger, CP, Escher, JC, DeWoody, K. Infliximab (REMICADE)


therapy in the treatment of pediatric Crohn's disease. Am J Gastroenterol
2003; 98:833.

Bar-Meir, S, Chowers, Y, Lavy, A, et al. Budesonide versus prednisone in the


treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:835.

Bauer, JJ, Gelernt, IM, Salk, BA, Kreel, I. Proctectomy for inflammatory bowel
disease. Am J Surg 1986; 151:157.

Bauer, JJ, Harris, MT, Grumbach, NM, Gorfine, SR. Laparoscopic-assisted


intestinal resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1995; 38:712.

Bergamaschi, R, Pessaux, P, Arnaud, JP. Comparison of conventional and


laparoscopic ileocolic resection for Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2003;
46:1129.
Bergman, L, Krause, U. Postoperative treatment with corticosteroids and
salazosulphapyridine (Salazopyrin) after radical resection for Crohn's disease.
Scand J Gastroenterol 1976; 11:651.

Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Recurrence after colectomy in Crohn's


colitis. Dis Colon Rectum 2001; 44:647.

61

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Bernell, O, Lapidus, A, Hellers, G. Risk factors for surgery and postoperative
recurrence in Crohn's disease. Ann Surg 2000; 231:38.

Bodzin, JH, Klein, SN, Priest, SG. Ileoproctostomy is preferred over ileoanal
pull-through in patients with indeterminate colitis. Am Surg 1995; 61:590.

Borley, NR, Mortensen, NJ, Chaudry, MA, et al. Recurrence after abdominal
surgery for Crohn's disease: relationship to disease site and surgical
procedure. Dis Colon Rectum 2002; 45:377.

Braegger, CP, Nichola, S, Murch, SH, et al. Tumour necrosis factor alpha in
stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 1992; 339:89.

Brattsand, R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for


inflammatory bowel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4:407.

Camma, C, Giunta, M, Rosselli, M, Cottone, M. Mesalamine in the maintenance


treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding
variables. Gastroenterology 1997; 113:1465.

Campieri, M, Ferguson, A, Doe, W, et al. Oral budesonide is as effective as oral


prednisolone in active Crohn's disease. The Global Budesonide Study Group.
Gut 1997; 41:209.

Campieri, M, Rizzello, F, Venturi, A, et al. Combination of antibiotic and


probiotic treatment is efficacious in prophylaxis of post-operative recurrence
of Crohn's disease: a randomized controlled study vs mesalamine (abstract).
Gastroenterology 2000; 118:A781.

Canin-Endres, J, Salky, B, Gattorno, F, Edye, M. Laparoscopically assisted


intestinal resection in 88 patients with Crohn's disease. Surg Endosc 1999;
13:595.

62

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Cheifetz, A, Smedley, M, Martin, S, et al. The incidence and management of


infusion reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol
2003; 98:1315.

Cima, RR, Pemberton, JH. Medical and surgincal management of chronic


ulcerative colitis. Arch Surg 2005; 140:300.

Cino, M, Greenberg, GR. Bone mineral density in Crohn's disease: a


longitudinal study of budesonide, prednisone, and nonsteroid therapy. Am J
Gastroenterol 2002; 97:915.
Coffey, MJ, Wright, RA. Efficacy and safety of hydrostatic balloon dilatation of
ileocolonic Crohn's studies: A prospective longterm analysis. Gastrointest
Endosc 1996; 43:89.

Cohen, RD, Tsang, JF, Hanauer, SB. Infliximab in Crohn's disease: First
anniversary clinical experience. Am J Gastroenterol 2000; 95:3469.

Colombel, JF, Lemann, M, Cassagnou, M, et al. A controlled trial comparing


ciprofloxacin with mesalamine for the treatment of active Crohn's disease.
Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives
(GETAID). Am J Gastroenterol 1999; 94:674.

Colombel, JF, Loftus, EV Jr, Tremaine, WJ, et al. The safety profile of infliximab
in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients.
Gastroenterology 2004; 126:19.

Couckuyt, H, Gevers, AM, Coremans, G, et al. Efficacy and safety of


hydrostatic balloon dilatation of ileocolonic Crohn's strictures: A prospective
longterm analysis. Gut 1995; 36:577.

Dahlstrom, K, Edsbacker, S, et al. Rectal pharmacokinetics of budesonide. Eur


J Clin Pharmacol 1996; 49:293.

63

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

de Jong, E, van Dullemen, HM, Slors, JF, et al. Correlation between early
recurrence and reoperation after ileocolonic resection in Crohn's disease: a
prospective study. J Am Coll Surg 1996; 182:503.

de Ridder, L, Escher, JC, Bouquet, J, et al. Infliximab therapy in 30 patients


with refractory pediatric crohn disease with and without fistulas in The
Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39:46.

Delaney, CP, Kiran, RP, Senagore, AJ, O'Brien-Ermlich, B. Quality of life


improves within 30 days of surgery for Crohn's disease. J Am Coll Surg 2003;
196:714.

D'haens, G, Deventer, SV, Hogezand, RV, et al. Endoscopic and histological


healing with Infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's
disease: A European Multicenter Trial. Gastroenterology 1999; 116:1029.

D'Haens, G, Verstraete, A, Cheyns, K, et al. Bone turnover during short-term


therapy with methylprednisolone or budesonide in Crohn's disease. Aliment
Pharmacol Ther 1998; 12:419.

D'Haens, GR, Geboes, K, Peeters, M, et al. Early lesions of recurrent Crohn's


disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum.
Gastroenterology 1998; 114:262.
Dietz, DW, Fazio, VW, Laureti, S, et al. Strictureplasty in diffuse Crohn's
jejunoileitis: safe and durable. Dis Colon Rectum 2002; 45:764.

Dietz, DW, Laureti, S, Strong, SA, et al. Safety and longterm efficacy of
strictureplasty in 314 patients with obstructing small bowel Crohn's disease. J
Am Coll Surg 2001; 192:330.

64

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Ewe, K, Herfarth, C, Malchow, H, Jesdinsky, HJ. Postoperative recurrence of
Crohn's disease in relation to radicality of operation and sulfasalazine
prophylaxis: a multicenter trial. Digestion 1989; 42:224.

Farrell, RJ, Alsahli, M, Jeen, YT, et al. Intravenous hydrocortisone


premedication reduces antibodies to infliximab in Crohn's disease: A
randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124:917.

Farrell, RJ, Shah, SA, Lodhavia, PJ, et al. Clinical experience with infliximab
therapy in 100 patients with Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2000;
95:3490.

Fazio, VW, Marchetti, F, Church, M, et al. Effect of resection margins on the


recurrence of Crohn's disease in the small bowel. A randomized controlled
trial. Ann Surg 1996; 224:563.

Feagan, BG, Yan, S, Bala, M, et al. The effects of infliximab maintenance


therapy on health-related quality of life. Am J Gastroenterol 2003; 98:2232.

Ferguson, A, Campieri, M, Doe, W, et al. Oral budesonide as maintenance


therapy in Crohn's disease--results of a 12-month study. Global Budesonide
Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:175.

Fiasse, R, Fontaine, F, Vanheuverzwyn, R. Prevention of Crohn's disease


recurrences after intestinal resection with Eudragid-L-coated 5-aminosalicylic
acid. Preliminary results of a one year double-blind placebo controlled study.
Gastroenterology 1991;100:A208.

Florent, C, Cortot, A, Quandale, P, et al. Placebo-controlled clinical trial of


mesalazine in the prevention of early endoscopic recurrences after resection
for Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections
Inflammatoires Digestives (GETAID). Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8:229.

65

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Gherasim, L. Afeciuni inflamatorii de etiologie nedeterminat (Boala Crohn i
colita ulcero-hemoragic). Medicina intern, vol. 3, Ed. Medical, Bucureti
1999: 503-543.

Goligher, JC. The long-term results of excisional surgery for primary and
recurrent Crohn's disease of the large intestine. Dis Colon Rectum 1985;
28:51.

Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Changing referral patterns for surgical
treatment of ulcerative colitis. Mayo Clin Proc 1996; 71:743.

Goudet, P, Dozois, RR, Kelly, KA, et al. Characteristics and evolution of


extraintestinal manifestations associated with ulcerative colitis after
proctocolectomy. Dig Surg 2001; 18:51.

Greenberg, GR, Feagan, BG, Martin, F, et al. Oral budesonide for active
Crohn's disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. N Engl J
Med 1994; 331:836.

Greenbloom, SL, Steinhart, AH, Greenberg, GR. Combination ciprofloxacin and


metronidazole for active Crohn's disease. Can J Gastroenterol 1998; 12:53.

Gross, V, Andus, T, Ecker, KW, et al. Low dose oral pH modified release
budesonide for maintenance of steroid induced remission in Crohn's disease.
The Budesonide Study Group. Gut 1998; 42:493.

Hanauer, S, Sandborn, WJ, Persson, A, Persson, T. Budesonide as maintenance


treatment in Crohn's disease: a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol
Ther 2005; 21:363.

Hanauer, S, Schaible, T, DeWoody, K, et al. Long term follow up of patients


treated with Infliximab (Anti-TNF Alpha Antibody) in clinical trials (abstract).
Gastroenterology 2000; 18:A566.

66

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Hanauer, SB, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Maintenance infliximab for
Crohn's disease: The ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359:1541.

Hanauer, SB, Korelitz, BI, Rutgeerts, P, et al. Postoperative maintenance of


Crohn's disease remission with 6-mercaptopurine, mesalamine, or placebo: a
2-year trial. Gastroenterology 2004; 127:723.

Hanauer, SB, Lichtenstein, GR, Mayer, L, et al. Extraintestinal manifestations


of Crohn's disease: Response to infliximab (Remicade) in the ACCENT I trial
through 30 weeks (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A26.

Hanauer, SB, Meyers, S. Management of Crohn's disease in adults. Am J


Gastroenterol 1997; 92:559.

Hanauer, SB, Wagner, CL, Bala, M, et al. Incidence and importance of antibody
responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's
disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:542.

Hasegawa, H, Watanabe, M, Nishibori, H, et al. Laparoscopic surgery for


recurrent Crohn's disease. Br J Surg 2003; 90:970.
Hellers, G, Cortot, A, Jewell, D, et al. Oral budesonide for prevention of
postsurgical recurrence in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 116:294.

Heyries, L, Bernard, JP, Perrier, H, et al. Hemorrhagic rectocolitis and


autoimmune hemolytic anemia (letter). Gastroenterol Clin Biol 1998; 22:741.

Holzheimer, RG, Molloy, RG, Wittmann, DH. Postoperative complications


predict recurrence of Crohn's disease. Eur J Surg 1995; 161:129.

67

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Horgan, AF, Dozois, RR. Management of colonic Crohn's disease. Problems in
General Surgery 1999; 16:68.

Kane, SV, Schoenfeld, P, Sandborn, WJ, et al. Systematic review: The


effectiveness of budesonide therapy for Crohn's disease. Aliment Pharmacol
Ther 2002; 16:1509.

Katz, JA, Antoni, C, Keenan, GF, et al. Outcome of pregnancy in women


receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid
arthritis. Am J Gastroenterol 2004; 99:2385.

Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a


tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.

Kim, NK, Senagore, AJ, Luchtefeld, MA, et al. Long-term outcome after
ileocecal resection for Crohn's disease. Am Surg 1997; 63:627.

Kotanagi, H, Kramer, K, Fazio, VW, Petras, RE. Do microscopic abnormalities at


resection margins correlate with increased anastomotic recurrence in Crohn's
disease? Retrospective analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum 1991; 34:909.

Krook, A, Lindstrom, B, Kjellander, J, et al. Relation between concentrations of


metronidazole and Bacteroides spp in faeces of patients with Crohn's disease
and healthy individuals. J Clin Pathol 1981; 34:645.

Kugathasan, S, Werlan, SL, Aktay, N, et al. Prolonged duration of response to


infliximab in early pediatric Crohn's disease (CD): One year follow up
(abstract). Gastroenterology 2000; 118:A566.

Laine, L, Hanauer, SB. Considerations in the management of steroiddependent Crohn's disease. Gastroenterology 2003; 125:906.

68

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Lautenbach, E, Berlin, JA, Lichtenstein, GR. Risk factors for early postoperative
recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1998; 115:259.

Leicester, RJ, Ritchie, JK, Wadsworth, J, et al. Sexual function and perineal
wound healing after intersphincteric excision of the rectum for inflammatory
bowel disease. Dis Colon Rectum 1984; 27:244.
Leiper, K, Morris, AI, Rhodes, JM. Open label trial of oral clarithromycin in
active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:801.

Lichtenstein, GR, Keenan, G, Vreeland, MG, Chen, DM. Infliximab tolerability in


Crohn's disease patients (abstract). Am J Gastroenterol 2001; 96:A25.

Lichtenstein, GR, Stein, R, Lewis, JD, Deren, J. The presence of intestinal


strictures is associated with poorer responses for active or fistulizing Crohn's
disease (abstract). Am J Gastroenterol 1999; 94:2676.

Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, et al. Infliximab maintenance treatment


reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn's
disease. Gastroenterology 2005; 128:862.

Lichtenstein, GR, Yan, S, Bala, M, Hanauer, S. Remission in Patients with


Crohn's Disease is Associated with Improvement in Employment and Quality
of Life and a Decrease in Hospitalizations and Surgeries. Am J Gastroenterol
2004; 99:91.

Ljung, T, Karlen, P, Schmidt, D, et al. Infliximab in inflammatory bowel


disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm
County. Gut 2004; 53:849.

Lochs, H, Mayer, M, Fleig, WE, et al. Prophylaxis of postoperative relapse in


Crohn's disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease
Study VI. Gastroenterology 2000; 118:264.

69

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Lofberg, R, Rutgeerts, P, Malchow, H, et al. Budesonide prolongs time to
relapse in ileal and ileocecal Crohn's disease: A placebo controlled one year
study. Gut 1996; 39:82.

Longobardi, T, Jacobs, P, Bernstein, CN. Work losses related to inflammatory


bowel disease in the United States: results from the National Health Interview
Survey. Am J Gastroenterol 2003; 98:1064.

Martel, P, Betton, PO, Gallot, D, Malafosse, M. Crohn's colitis: Experience with


segmental resections; results in a series of 84 patients. J Am Coll Surg 2002;
194:448.

Matsuhashi, N, Nakajima, A, Suzuki, A, et al. Long-term outcome of nonsurgical strictureplasty using metallic stents for intestinal strictures in Crohn's
disease. Gastrointest Endosc 2000; 51:343.

McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, AH, et al. Prophylactic mesalamine


treatment decreases postoperative recurrence of Crohn's disease.
Gastroenterology 1995; 109:404.

McLeod, RS, Wolff, BG, Steinhart, H, et al. Risk and significance of


endoscopic/radiologic evidence of recurrent Crohn's disease. Gastroenterology
1997; 113:1823.
Mekhjian, HS, Switz, DM, Watts, HD, et al. National Cooperative Crohn's
Disease Study: factors determining recurrence of Crohn's disease after
surgery. Gastroenterology 1979; 77:907.

Michelassi, F, Balestracci, T, Chappell, R et al. Primary and recurrent Crohn's


disease. Experience with 1379 patients. Ann Surg 1991; 214:230.

Michelassi, F, Upadhyay, GA. Side-to-side isoperistaltic strictureplasty in the


treatment of extensive Crohn's disease. J Surg Res 2004; 117:71.

70

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Michelassi, F. Indications for surgical treatment in ulcerative colitis and
Crohn's disease. In: Operative Strategies in Inflammatory Bowel Disease.
Michelassi, F, Milson, JW (Eds), Springer 1997. p.151.

Milsom, JW, Lavery, IC, Bohm, B, Fazio, VW. Laparoscopically assisted


ileocolectomy in Crohn's disease. Surg Laparosc Endosc 1993; 3:77.

Moskovitz, D, McLeod, RS, Greenberg, GR, Cohen, Z. Operative and


environmental risk factors for recurrence of Crohn's disease. Int J Colorectal
Dis 1999; 14:224.

Moum, B, Ekbom, A, Vatn, MH, et al. Clinical course during the 1st year after
diagnosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Results of a large,
prospective population-based study in southeastern Norway, 1990-93. Scand J
Gastroenterol 1997; 32:1005.

Mow, WS, Abreu-Martin, MT, Papadakis, KA, et al. High incidence of anergy in
inflammatory bowel disease patients limits the usefulness of PPD screening
before infliximab therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:309.

Olaison, G, Smedh, K, Sjodahl, R. Natural course of Crohn's disease after


ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms.
Gut 1992; 33:331.

Otley, A, Steinhart, A. Budesonide for induction of remission in Crohn's


disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 19:CD004649.

Papi, C, Luchetti, R, Gili, L, et al. Budesonide in the treatment of Crohn's


disease: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:1419.

Parsi, MA, Achkar, JP, Richardson, S, Katz, J. Predictors of response to


infliximab in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2002; 123:707.

71

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Plevy, SE, Landers, CS, Prehn, J, et al. A role for TNF alpha and mucosal T
helper-1 cytokines in the pathogenesis of Crohn's disease. J Immunol 1997;
159:6276.

Prabhakar, LP, Laramee, C, Nelson, H, Dozois, RR. Avoiding a stoma: Role for
segmental or abdominal colectomy in Crohn's colitis. Dis Colon Rectum 1997;
40:71.

Prantera, C, Scribano, ML, Falasco, G, et al. Ineffectiveness of probiotics in


preventing recurrence after curative resection for Crohn's disease: a
randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002; 51:405.

Prantera, C, Zannoni, F, Scribano, ML, et al. An antibiotic regimen for the


treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of
metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91:328.

Present, DH, Rutgeerts, P, Targan, S, et al. Infliximab for the treatment of


fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340:1398.

Rutgeerts, P, Beboes, K, Peeters, M, et al. Effect of faecal stream diversion on


recurrence of Crohn's disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991;
338:771.

Rutgeerts, P, D'Haens, G, Targan, S, et al. Efficacy and safety of retreatment


with anti-tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in
Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117:761.

Rutgeerts, P, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, et al. Comparison of scheduled


and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn's disease.
Gastroenterology 2004; 126:402.

72

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G et al. Predictability of the


postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990;99:956.

Rutgeerts, P, Geboes, K, Vantrappen, G, et al. Natural history of recurrent


Crohn's disease at the ileocolonic anastomosis after curative surgery. Gut
1984; 25:665.

Rutgeerts, P, Hiele, M, Geboes, K, et al. Controlled trial of metronidazole


treatment for prevention of Crohn's recurrence after ileal resection.
Gastroenterology 1995; 108:1617.

Rutgeerts, P, Lofberg, R, Malchow, H, et al. A comparison of budesonide with


prednisolone for active Crohn's disease. N Engl J Med 1994; 331:842.

Rutgeerts, P, Van Assche, G, Vermeire, S, et al. Ornidazole for prophylaxis of


postoperative Crohn's disease recurrence: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Gastroenterology 2005; 128:856.

Ryan, WR, Allan, RN, Yamamoto, T, Keighley, MR. Crohn's disease patients
who quit smoking have a reduced risk of reoperation for recurrence. Am J Surg
2004; 187:219.

Sachar, DB, Wolfson, DM, Greenstein, AJ, et al. Risk factors for postoperative
recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1983; 85:917.

Sampietro, GM, Cristaldi, M, Maconi, G, et al. A prospective, longitudinal study


of nonconventional strictureplasty in Crohn's disease. J Am Coll Surg 2004;
199:8.

73

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Sandborn, WJ, Feagan, BG. The efficacy of azathioprine and 6-mercaptopurine
for the prevention of postoperative recurrence in patients with Crohn's
disease remains uncertain. Gastroenterology 2004; 127:990.

Sandborn, WJ, Lofberg, R, Feagan, BG, et al. Budesonide for maintenance of


remission in patients with Crohn's disease in medically induced remission: a
predetermined pooled analysis of four randomized, double-blind, placebocontrolled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100:1780.

Sands, BE, Anderson, FH, Bernstein, CN, et al. Infliximab maintenance therapy
for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350:876.

Sands, BE, Blank, MA, Patel, K, Van Deventer, SJ. Long-term treatment of
rectovaginal fistulas in Crohn's disease: Response to infliximab in the ACCENT
II Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:912.

Sartor, RB. Episodic retreatment versus scheduled maintenance therapy of


crohn's disease with infliximab: Not so far apart. Gastroenterology 2004;
126:598.

Scallon, BJ, Moore, MA, Trinh, H, et al. Chimeric anti-TNFa and activates
immune effector functions. Cytokine 1995; 7:251.

Schoon, EJ, Bollani, S, Mills, PR, et al. Bone mineral density in relation to
efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease.
Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:113.

Scott, NA, Sue-Ling, HM, Hughes, LE. Anastomotic configuration does not
affect recurrence of Crohn's disease after ileocolonic resection published
erratum appears in Int J Colorectal Dis 1995;10(4):250]. Int J Colorectal Dis
1995; 10:67.

74

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Sher, ME, Bauer, JJ, Gorphine, S, Gelernt, I. Low Hartmann's procedure for
severe anorectal Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:975.

Singh, S, Rau, N, Harris, H, et al. Cutaneous nocardiosis complicating Crohn's


disease management with infliximab. Program and abstracts of the American
College of Gastroenterology 66th Annual Scientific Meeting; October 22-24,
2001; Las Vegas, Nevada. [P254].

Slifman, NR, Gershon, SK, Lee, JH, et al. Listeria monocytogenes infection as a
complication of treatment with tumor necrosis factor alpha-neutralizing
agents. Arthritis Rheum 2003; 48:319.

Spencer, MP, Nelson, H, Wolff, BG, Dozois, RR. Strictureplasty for obstructive
Crohn's disease: The Mayo experience. Mayo Clin Proc 1994; 69:33.

Steinhart, AH, Feagan, BG, Wong, CJ, et al. Combined budesonide and
antibiotic therapy for active Crohn's disease: A randomized controlled trial.
Gastroenterology 2002; 123:33.

Su, C, Salzberg, BA, Lewis, JD, et al. Efficacy of anti-tumor necrosis factor
therapy in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:2577.

Summers, RW, Switz, DM, Sessions, JT Jr., et al. National Cooperative Crohn's
Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77:847.

Sutherland, L, Singleton, J, Sessions, J, et al. Double blind, placebo controlled


trial of metronidazole in Crohn's disease. Gut 1991; 32:1071.

Sutherland, LR. Mesalamine for the prevention of postoperative recurrence: Is


nearly there the same as being there? [editorial; comment]. Gastroenterology
2000; 118:436.

75

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


Targan, SR, Hanauer, SB, van Deventer, SJ, et al. A short term study of
chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's
disease. N Engl J Med 1997; 337:1029.

Thomsen, OO, Cortot, A, Jewell, D, et al. A comparison of budesonide and


mesalamine for active Crohn's disease. N Engl J Med 1998; 339:371.

Tjandra, JJ, Fazio, VW, Lavery, IC. Results of multiple strictureplasties in diffuse
Crohn's disease of the small bowel. Aust N Z J Surg 1993; 63:95.

Tonelli, F, Fedi, M, Paroli, GM, Fazi, M. Indications and results of side-to-side


isoperistaltic strictureplasty in Crohn's disease. Dis Colon Rectum 2004;
47:494.

Toy, LS, Abittan, C, Kornbluth, A, et al. Complete bowel obstruction following


initial response to Infliximab therapy for Crohn's disease: A series of a newly
described complication (abstract). Gastroenterology 2000; 118:A569.

Tremaine, WJ, Hanauer, SB, Katz, S, et al. Budesonide CIR capsules (once or
twice daily divided-dose) in active Crohn's disease: a randomized placebocontrolled study in the United States. Am J Gastroenterol 2002; 97:1748.

Ursing, B, Alm, T, Barany, F, et al. A comparative study of metronidazole and


sulfasalazine for active Crohn's disease: the cooperative Crohn's disease
study in Sweden. II. Result. Gastroenterology 1982; 83:550.

van Dullemen, HM, Van Deventer, SJ, Hommas, DW, et al. Treatment of
Crohn's Disease with Anti-Tumor Necrosis Factor Chimeric Monoclonal
Antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109:129.

Vermeire, S, Noman, M, Van Assche, G, Baert, F. Autoimmunity associated with


anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: A prospective
cohort study. Gastroenterology 2003; 125:32.

76

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT

Wenckert, A, Kristensen, M, Eklund, AE, et al. The long-term prophylactic


effect of salazosulphapyridine (Salazopyrin) in primarily resected patients with
Crohn's disease. A controlled double-blind trial. Scand J Gastroenterol 1978;
13:161.

Wolters, FL, Russel, MG, Stockbrugger, RW. Systematic review: has disease
outcome in Crohn's disease changed during the last four decades?. Aliment
Pharmacol Ther 2004; 20:483.

Worsey, MJ, Hull, T, Ryland, L, Fazio, V. Strictureplasty is an effective option in


the operative management of duodenal Crohn's disease. Dis Colon Rectum
1999; 42:596.

Yamamoto, T, Allan, RN, Keighley, MR. Perforating ileocecal Crohn's disease


does not carry a high risk of recurrence but usually re-presents as perforating
disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:519.

Yamamoto, T, Bain, IM, Allan, RN, Keighley, MR. An audit of strictureplasty for
small-bowel Crohn's disease. Dis Colon Rectum 1999; 42:797.

Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term outcome of total colectomy and


ileostomy for Crohn disease. Scand J Gastroenterol 1999; 34:280.

Yamamoto, T, Keighley, MR. Long-term results of strictureplasty without


synchronous resection for jejunoileal Crohn's disease. Scand J Gastroenterol
1999; 34:180.

Young-Fadok, TM, HallLong, K, McConnell, EJ, et al. Advantages of laparoscopic


resection for ileocolic Crohn's disease. Improved outcomes and reduced costs.
Surg Endosc 2001; 15:450.

77

BOALA CROHN METODE DE TRATAMENT


www.uptodate.com

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus

78