Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
ONCO
ONCO
Facultatea de Medicina
UMF „ GR.T. Popa” Iaşi
ONCOLOGIE
GENERALA
2010
CUPRINS:
Introducere
CURS 1:
2. Epidemiologia cancerului
CURS 2:
CURS 3:
5. Invazia şi metastazarea
6. Prevenţia cancerului
CURS 4:
9. Stadializarea cancerelor
CURS 6:
Ce este cancerul ?
Descripţia cancerului
Epidemiologia cancerelor
Epidemilogia cancerelor studiază distribuţia cancerelor în
populaţie şi modificările acestora în timp, privind la caracteristicile
diferitelor grupe de populaţie, nu numai a celor persoanae care prezintă
boală ci şi a celor sănătoase şi caută să identifice care sunt difererenţele
între aceste grupe.
Epidemiologia prezintă mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale;
2. Corelarea incidenţei în diferite comunităţi, cu prevalenţa
agenţilor de mediu şi sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu şi fără cancer;
4. Intervenţia privind înlăturarea (prevenirea primară) agenţilor
suspecţi şi observarea rezultatelor;
5. Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om a
modelelor şi mecanismelor prin care este produsă boala.
Schematic, epidemilogia este divizată în trei categorii în funcţie
de scopul său prinicipal: descriptivă (studiul distribuţiei cancerelor în
populaţie), analitică (studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediu
asupra cancerelor) şi experimentală sau de evaluare (studiul relaţiilor
cauzale, verifică prin experimente pe animale ipotezele identificate, prin
studii teraputice, epidemioogie clinică, acţiuni de sănătate publică).
B. Prevalenţa
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane
(cazuri noi şi preexistente) cu cancere care sunt în viaţă la un moment
dat (prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp
(prevalenţa periodică). În mod curent, prevalenţa reflectă răspândirea
unei boli într-o populaţie şi este utilizată pentru a planifica distribuţia
seviciilor de sănătate.
C. Mortalitatea
Informaţiile cu privire la mortalitate sunt obţinute în general
având ca sursă certificatele de deces completate de medici. Datele de
mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidenţă.
Nivelul de mortalitate este definit obişnuit pe o perioadă de un an. Acesta
este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de
mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt înregistrate
decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese la
100.000 de locuitori pe an. Incidenţa este un parametru mai fidel decât
mortalitatea privind evoluţia numărului de cazuri în funcţie de timp, într-
un anumit teritoriu sau ţară urmărite.
Supravieţuirea cancerelor
Informaţiile de supravieţuire sunt indispensabile pentru o interpretare
bună a observaţiilor efectuat asupra variaţiilor indiatorilor de mortalitate
care depind de nivelul de incidenţă şi evoluţie a supravieţuirii.
Cunoaşterea supravieţuirii în cancer permite de asemenea estimarea
prevalenţei sau, cel puţin numărul de persoane cu un cancer anumit în
viaţă. Supravieţuirea specifică constă în a evidenţia cauza fiecărui de
deces şi a nu contabiliza decât decesele atribuite afecţiunii studiate (
cancerului). Decesele de alte cauze ca şi cazurile pierdute din evideţă
sunt considerate ca cenzurate. Calculul supravieţuirii speifice poate fi
efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau medoda Kaplan- Meier.
Supravieţuirea la 5 ani a fost utilizată mult timp ca etapă-cheie a
vindecării în cancere şi poate rămâne un criteriu global-valabil, ce poate
fi nuanţat în funcţie de fiecare situaţie.
Astfel un pacient este considerat vindecat când riscul său de deces este
acelaşi cu al populaţiei fără cancer de aceiaşi vârstă şi sex pe ansamblu.
Acesată definiţie conduce natural la calculul supravieţuirii relative:
Supravieţuirea relativă = supravieţuirea pacienţilor cu cancer /
supravieţuirea populaţiei generale.
Sisteme de supraveghere a cancerului
Sursa datelor asupra cancerelor
Necesitatea unor date precise despre pacienţii cu cancer şi certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la
dezvolarea sistemelor de evidenţă bazate pe registrele spitaliceşti şi
populaţionale de cancer.
Registrul teritorial de cancer
Registrele de cancer reărezintă un sistem complex de colectare,
înregistrare şi prelucrare a datelor legate de incidenţa cazurile de cancer
dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populaţionale sau spitaliceşti.
Registrele spitaliceşti au fost baza de date în care s-au colectat toate
informaţiile despre pacienţii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele
tratamentelor la pacienţii cu cancer dintr-n anumit spital. Deoarece
registrele spitaliceşti nu pot măsura dimensiunea cancerului pentu
întreaga populaţie s-a trecut la colectarea datelor în registrele
populaţionale.
Registrele populaţionale conţin datele unui judeţ sau de pe ansamblul
unei ţări. Aceste registre furnizează informaţii despre o anumită populaţie
prin înregistrarea riguroasă a unui set de date standard despre fiecare caz
nou de cancer apărut în teritoriul acoperit de registru.
Registrele populaţionale colectează datele despre toate cazurile noi
survenite într-o perioadă bine definită într-o anumită perioadă de timp.
Studiile descriptive
Monitorizarea tendinţelor frecvenţei bolii este esenţială în studiile
descriptive.
Studiile descriptive realizează o simplă descriere a frecvenţei de apariţie
a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul şi
timpul. Studiile descriptive au demonstrat variaţiile importante ale
populaţiilor diverse şi zone geografice, diferenţe ce au conturat ipoteze
cauzale, cu verificarea şi identificarea factorilor etiologici, cu ajutorul
studiilor analitice.
Caracteristici de persoană
Vârsta
Vârsta reprezintă cel mai important factor pentru riscul de cancer.
Deşi cancerele pot apare la orice vârstă, cancerul este considerat o boală
a vârstnicului. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenţă
cresc constant de-a lungul vieţii. Această relaţie între vârstă şi incidenţă a
fost interpretată ca o cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la
diferite substanţe exogene în cursul vieţii. Riscul de cancer creşte cu
vârsta, vârsta medie a deceselor prin cancer fiind de aproximativ 62 de
ani. La copil, predomină tumorile embrionare care au o repartiţie
tricincinală: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) şi 10-14 ani (25%).
Sexul
Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este
profilul incidenţei în funcţie de sex: ratele de incidenţă specifice vârstei
sunt mai crescute la sexul masculin decât la sexul feminin. Cu excepţia
unor diferenţe explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni,
diferenţele de incidenţă la cele două sexe nu pot fi explicate decât prin
participarea unor factori biologici încă obscuri.
Astfel, în afară de cancerul ovarian şi mamar, cancerele
colonului, vezicii urinare, tiroidei şi melanomul malign sunt mai
frecvente la femei. Incidenţa cancerului de sân a crescut cu 33%, în
perioada 1975-1985. Dar creşterea cea mai semnificativă este prezentată
de cancerul bronhopulmonar, a cărui incidenţă a crescut cu 73%, în
aceeaşi perioadă, probabil din cauza adoptării obiceiului fumatului de
către femei în multe regiuni ale lumii.
Rasa şi etnicitatea
Sunt observate diferenţe mari în incidenţa cancerelor şi ratele de deces în
funcţie de rasă şi etnicitate acestea reflectând influenţa factorilor sociali,
economici şi culturali decât diferenţe în susceptibilitatea participării
factorilor genetici. Factorii genetici moşteniţi sunt implicaţi în mai puţin
de 5% din toate cancerele în timp ce factorii de mediu în asociaţie cu
factorii genetici sunt implicaţi în etiologia majorităţii cancerelor. În
cadrul aceleaşi rase, incidenţa cancerului variază considerabil de la o
regiune geografică la alta, sugerând rolul preponderent a factorilor de
mediu exogen în etiologia cancerelor. În S.U.A populaţia de culoare
prezintă cele mai ridicate rate de mortalitate prin cancer decât oricare altă
grupare rasială. Incidenţa unor cancere ( ex. cancerul de prostată) apare
mai crescut la rasa neagră faţă alte rase. Studiul emigranţilor au ajutat la
diferenţierea variaţiilor cancerelor între ţări şi rase. Astfel, mortalitatea
prin cancere de stomac şi hepatic este mult mai rescută la locuitorii din
Japonia, în timp ce cancerul mamar este cel mai rar ca frecvenţă la
populaţia fminină. Emigranţii japonezi în California prezintă după a
doua generaţie un profil de incidenţă asemănător cu a locuitorilor nativi.
Astfel, riscul de cancer de colon şi de cancer mamar se dublează după
prima generaţie de japonezi emigranţi; ratele de deces prin cancere colo-
rectale la japonezii emigranţi sunt mai crescute ca la populaţia albă,
reflectând participarea unor factori din dietă şi activitatea fizică.
Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa albă şi mai
mult decât dublă decât cea a populaţiilor hispanice şi asiatico-pacifice.
Afro-americanii prezintă incidenţeşi mortalitate mai crescută pentru
cancerele de prostată, esofag, laringe, pancreas şi mielomul multiplu: în
Statele Unite, incidenţa prin cancerul de prostată la rasa afro-americană
este cea mai crescută din lume!
Anchetele epidemiologice
Concluzii
Factorii exogeni
Alimentaţia – dieta
Se apreciază că dieta, inactivitatea fizică şi obezitatea sunt
responsabile de 30% dintre cancere. Deficienţele alimentare sunt
implicate in etiologia cancerelor în regiunile în curs de dezvoltare, unde
există un dezechilibru între activitatea fizică şi aportul energetic, în timp
ce conţinutul crescut de zahăr si grăsimi reprezintă principalii factori
incriminaţi în ţările dezvoltate.
Există numeroase date în favoarea ideii că dieta este un factor
implicat în etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac,
pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost formulate mai multe
ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaţiile
incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări. Consumul de peşte
afumat şi carne conservată prin fum (Japonia) a fost incriminat în
producerea cancerului de stomac.
Factorii de alimentaţie sunt apreciaţi a contribui la aproxaimatuiv 40%
din toate cancerele ţărilor Vestice şi chiar la 60% din cancerele femeilor
din ţările cu incidenţă crescută a cancerelor mamare.
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză în circumstanţe
precum:
a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce
conţin substanţe cancerigene sau acestea pot apare în procesul de
prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare.
b) Favorizarea formării de substanţe cancerigene: nitraţii şi nitriţii a
căror concentraţie poate fi ridicată în unele alimene sau în apa
potabilă sunt transformaţi în nitrozamine.
c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaţia poate avea un rol
protector împotriva carcinogenilor prin conţinutul în fibre, vitamine
şi substanţe antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q 10 ,
melatonina, seniul, zincul). Seleniul şi vitamina E reduc riscul de
cancer de prostată.
d) Un regim alimentar bogat în fibre vegetale scade riscul de cancere de
colon, cavitate orală, esofag, stomac şi plamân.
e) Un număr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic în
reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de
două teorii: (1) sinteza de donori de grupări metil mediată de folat
pentru metilarea ADN-ului şi reglarea expresiei genice; (2) există o
conversie a uracilului la tiamină facilitată de folat, mecanism
implicat în repararea ADN-ului.
Dieta este un factor implicat în etiologia unor cancere precum cele de
colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp uterin, prostată. Au fost
formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a
explica variaţiile incidenţei unui anumit neoplasm în diferite ţări.
Substanţele din alimente au fost asociate cu cancere în
următoarele sedii:
- consumul crescut de grăsimi: cancere de colon, prostată, endometru şi
mamare.
- aminele policiclice identificate în carnea bine prăjită au fost implicate în
dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice şi mamare.
- dietele cu conţinut caloric crescut: cancere de sân, endometru şi colon,
prostată şi veziculă biliară
- proteinele animale, particular carnea roşie: cu cancere de sân,
endometru şi colon
- alcool: particular la fumători: cancerele de cavitate bucală, faringe,
laringe, esofag şi ficat
- dietele sărate, cu alimente afumate: cancere de esofag şi stomac
- nitraţii şi aditivii alimentari: cancerul de intestin.
Obezitatea
International Agency for Reserch on Cancer (IARC) după revizuirea
tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia
că obezitatea determină o legătură cauzală cu forme variate de cancer. Se
consideră că obezitatea determină decesul la unu din şapte bărbaţi şi una
din cinci femei în S.U.A. iar în Uniunea Europeană rerezintă 4% din
canceele la bărbat şi 7% din cancerele la femei. Asociaţia dintre obezitae
şi variate cancere este complexă.
Crşterea ponderală cu fiecare 5Kg creşte riscul relativ de dezvoltare a
cancerului mamar la femeile în postmenopauză cu 1,08. Creşterea
Indexului de Masă Corporală ( IMC) cu o unitate creşte riscul de cancer
mamar cu 3%. În S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din
toate cancerele mamare la postmenopauză şi cu 50% din totalitaea
deceselor prin cancer mamar în postmenopauză.
Alcoolul
Bărbaţii consumă mai frecvent şi în cantităţi mai mari băuturi
alcoolice. De asemenea, consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai
crescut la adult şi în descreştere la vârstnici. Clasele sociale economimce
vitregite tind să consume produse alcoolice ieftine. În Europa, limita
recomandată a consumului de etanol este de 20g la bărbaţi şi 10g la
femei (1 drink=10g).
Conform OMS, consumul de alcool este în primii 10 factori de
risc fiind în relaţie cauzală cu cancerele cavităţii orale, faringelui,
laringelui, esofagului şi ficatului. Alcoolul acţionează sinergic în asociere
cu fumatul în determinarea unora din cancerele menţionate. În cazul
cancerelor de ficat, există argumente puternice că acesta determină
ciroză, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorită
acţiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaţie
pozitivă între alcool şi riscul decancer mamar a fost semnalat în unele
studii dar nu în toate.
II. Factori de mediu ambiental includ:
Poluarea atmosferică
Expunerea rezidenţială la produşii radonului
Fumatul pasiv
Câmpuri electromagnetice
Expunerea rezidenţială la azbest
Pesticidele organoclorurate şi alte pesticide
Compuşi de arsen anorganici din apa de băut
Compuşi de dezinfecţie din apa de băut
Poluanţi de mediu
Poluarea atmosferică- joacă un rol minim, intervine în etiologia a mai
puţin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar în Europa atribuit
poluării atmosferice este de 5-7%.
Alte componenete ale poluării includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile
policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena şi benzenul,
mulţi dintre aceştia catalogaţi ca şi carcinogeni uani de clasa I. Deşi sun
dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compuşi, datele privind
expunrea populaţiei la aceşti agenţi în aerul ambiental şi creşterea
riscului de cance sunt limitate.
Poluarea atmosferică şi a apelor - dovada că potenţialii carcinogeni
conţinuţi în aer sau apă pot determina cancere este bazată pe unele date
epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susţinut şi de relaţia
liniară între doza de carcinogen şi numărul cazurilor de cancere. Studiile
actuale au estimat însă rolul poluării atmosferice la procente mai reduse.
Deşi în unele ţări au fost raportate diferenţe între mediul rural şi cel urban
pentru câteva cancere umane, acestea tind să dispară în condiţiile în care
ceilalţi factori de mediu sunt asemănători.
Radiaţiile ionizante
Radiaţiile ultraviolete
Radiaţiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt încriminate în
producerea cancerelor cutanate. Argumentele care susţin asocierea între
cancerele cutanate şi radiaţiile ultraviolete sunt următoarele:
- cancerele cutanate apar predominant în regiunile expuse la
lumina solară: cap, gât, braţe, mâini şi buze la femei, torace la bărbaţi;
- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagră la care
pigmentul cutanat protejează pielea de radiaţiile ultraviolete;
- incidenţa cancerelor cutanate şi nivelul de expunere la razele
solare sunt într-o corelaţie directă;
- cancerele cutanate pot fi induse în laborator pe animale de
experienţă prin expunerea repetată la radiaţiile ultraviolete;
- afecţiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor
ADN determinate de radiaţiile ultraviolete sunt asociate cu o frecvenţă
crescută a cancerelor de piele. De exemplu, pacienţii cu o boală ereditară
numită xeroderma pigmentosum (boală ereditară caracterizată prin
deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvoltă frecvent
cancere cutanate.
Studii recente au arătat că radiaţiile ultraviolete pot reduce riscul
de cancer de colon, mamar şi prostată. Acest efect preventiv poate fi
explicat de rolul jucat de radiaţiile ultraviolete B în sinteza vitaminei D.
Datele care evidenţiază că geneza cancerului colorectal, mamar şi de
prostată poate fi inhibată de vitamina D, sunt substanţiale.
Radonul
Radonul este o cauză stabilită de cancer bronho-pulmonar.
Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent în
sol şi ca gaz radioactiv ubicvitar în atmosfera terestră. Concentraţiile în
aerul rezidual sunt mai scăzute faţă de mediul ocupaţional dar durata
expunerii poate fi considerabil mai lungă în zonele cu ventilaţie scăzută.
Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatările de
uraniu din Germania şi Cehia a fost observată încă de acum 60 de ani.
Ulterior, creşterea incidenţei cancerelor pulmonare a fost semnalată şi la
minerii din exploatările de zinc, fier şi fluor. În aceste mine nivelul de
radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar creşte la
minerii fumători.
Azbestul
Epunerea la azbest poate apare în mediul ambiental din poluarea aerului
în vecinătatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare în cursu
instalării, reparaţiiilor, demolărilor sau descompnerii în produşii de
azbest. Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată scurtă
decât în situţia poluării profesionale.
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural şi a
cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiză a studiilor expunerii
casnice, majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de
mezoteliom de 8,1. şi pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.
IV. Factorii de risc asociaţi locului de muncă - cancerele
ocupaţionale
Erbicidele organoclorate
Câmpul electromagnetic
Câmpurile electromagnetice pot fi împăţite de extrem de joasă frecvenţă
( ELF, 1 Hz până la 1kHZ) şi microunde ( 1-100 GHz), radiofrecvenţă ( 1
MHz la 1 GHz şi microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la câmpurile
electromagnetice poate fi rezultatul la vecinătatea cu reţelele electrice de
înaltă tensiune, sursele medicale şi industriale, aparatele electro-casnic,
emisiile radio- şi de televizuine şi telefoanele mobile. Câmpurile
electromagnetice au fost implicate ca un potenţial carcinogen umn
datorită asocirii cu leucemia acută la copil. Totuşi, numai 1% din din
copii din Europa sunt expuşi la câmpurile electromagnetice la un nivel
mediu de 0,01-0,2 μT. Studii recente continuă să exploreze o posibilă
asociaţie între telefoanele mobile şi riscul de apariţie a tumorilor
cerebrale, dar până în prezent nivelul de evidenţă nu susţine această
asociaţie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid în ultimii ani.
Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecvenţă ( RF) de 800 şi 200
de MHz, care plasează microundele în spectrul eletromagnetic. Radiaţia
RF prezintă căldură inducând curenţi defrecvenţă joasă. Un telefon
celular detrmină o creştere maximă de temperatură de maxim 0,1○C are
ar putea avea un oarecare efect biologic. Datorită efectului slab termic şi
a potenţialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea ă inducă
cancerul. Câmpurile electrice şi magnetice sunt produse de instrumentele
şi mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul dăunător
asupra sănătăţii la oameni. Rezultatele cercetărilor continuă să fie
controversate: unele au arătat o creştere a incidenţei cancerelor, în timp
ce altele nu identificat această asociaţie.
B. Factorii endogeni
c.Factorii endocrini
Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorală în
unele tumori hormonosensibile (sân, prostată, endometru).
(1) Estrogenii sunt cunoscuţi un rol în dezvoltarea şi creşterea
cancerului mamar şi endometrial. Medicaţia
antiestrogenică precum Tamoxifen sau Raloxifen au
demonstrat capacitatea de a scădea riscul de dezvoltare a
cancerului mamar.
(2) Testosteronii au fost implicaţi în dezvoltarea şi creşterea
cancerului de prostată.
Mai multe studii au raportat că utilizarea dietilstilbestrolului (DES) în
timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare faţă de
populaţia generală pentru dezvoltarea cancerului de sân. Apariţia
adenocarcinoamelor vaginale la femeile a căror mame au fost tratate cu
DES în cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenţia de a preveni avortul
este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
La bărbat, criptorhidia (absenţa coborârii testiculului în scrot)
este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular.
Corectarea chirurgicală a criptorhidiei determină într-o mică măsură
scăderea acestui risc. Incidenţa crescută a cancerelor testiculare la rasa
neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame
în timpul sarcinii.
Factorii reproductivi sunt asociaţi cancerelor de endometru, ovar şi sân.
d. Factori metabolici
Metabolismul normal generează componente carcinogene precum
nitrozaminele precum nitrozamine, aminele aromatice, quinonele,
aldehidele reactive şi speciile reactive de oxigen. Concentraţia acestor
carcinogeni potenţiali poate varia în funcţie de factori precum: dieta,
activitatea fizică, dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de
activitate metabolică şi un anumit tip de dietă.
Leziunile oxidative ale ADN pot surveni în cursul metabolismului
proteinelor, lipidelor şi altor macromolecule. Produse oxidative care pot
apare în cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi (
RO) precum: superoxid ( O2 -), hidrogen peroxid (H2O2) şi radicalii
hidroxil (OH). Aceşti radicali produşi şi de radiaţiile ionizante sunt
capabili să determine leziuni ale ADN şi să producă mutageneza.
Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicaţi în lezarea ADN dar
semiviaţa acestoa este scurtă. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este
produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din
neutrofile pot juca un rol mutagenic şi prezintă o semiviaţă mai lungă
decât radicalii hidroxil. Oxidanţii endogeni pot determina lipidele şi
proteinele. Restricţia calorică sau proteică din dietă poate încetini
leziunile oxidative ale ADN şi scade rata formării neoplasmelor la la
rozătoare. Rezultate similare sunt obţinute prin suplimentarea dietei cu
antioxidanţi precum: tocoferol ( vitamina E), ascorbat ( vitamina C) şi
carotenoizi precum ß-caroten conducând la ipoteza sugerată de studiile
epidemiologice umane confornm cărora un anumit tip de dietă ar putea
scădea riscul de cancere umane. Trebuie reaminintit că o sursă exogenă
de oxidanţi exogeni este reprezentată de de oxizii de nitrogen din fumul
de ţigară.
Concluzii
CURS II
Principiile carcinogenezei
- carcinogeneza este un proces multistadial în care, în fiecare etapă
au loc numeroase evenimente genetice.
- există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de
carcinogeni.
- expunerea la carcinogeni este difuză afectând suprafeţe mari
(epitelii) care vor fi predispuse la carcinogeneză în sedii multile
având ca rezultat apariţia unor cancere multiple sau teoria „
carcinogenezei în câmp” ( descrisă iniţial în 1950 în cancerele sferei
ORL).
Carcinogeneza fizică
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din
cancerele umane.Rolul radiaţiilor în producerea cancerlor este unul bine
cunoscut. Radiaţiile ionizante şi ultraviolete (UV) sunt componente ale
mediului înconjurător. Radiaţia este energie. Sunt două forme de energie:
energia prin unde sau ca facicule de particule.
Absorţia radaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul
electronilor puşi în mişcare de fotonii faciculului incident prin trei
mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton şi generarea de perechi.
Electronii rezultaţi prin oricare din aceste mecanisme pot provoca
leziuni ale ADN printr-o interacţiune directă şi una indirectă prin
intermediul radicalilor OH rezultaţi prin hidroliza apei cu prodcţia
abereantă de ardicali de 02 care lezează ADN. Leziunile ADN sunt
rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB)
când interesează o singură catenă sau duble când sunt întrerupte ambele
catene (DSB: double strand break). Rupturile situate faţă în faţă sau cele
separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile şi DSB devin
cauza principală a efectelor biologice ale radiaţiilor. Leziunile directe ale
ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia,
inversia sevenţelor de ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de
reparare, translocaţii sau amplificarea secvenţelor de ADN ( mecanisme
de activare a oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta fie gene de control a
sintezei ADN sau de reparare a ADN, inducerea instabilităţii genice.
Pentru radiaţiile ionizante, leziunea critică conduce probabil la
instabilitatea ADN iar aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii
erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsevvente. Aceasta are
ca finalitate modificări în expresia oncogenelor sau inactivarea genelor
supresoare tumoral
Cancerele induse de radiaţii
Experimentele pe animale ca şi cele istorice umane au arătat că
expunerile la radiaţii ionizante în doze suficiente pot determina inducerea
cancerului. Susceptibilitatea diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de
cancerizare este prezent în toate cazurile; intensitatea este independentă
de doză (efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de latenţă între
iradiere şi momentul apariţiei malignităţii. Tumorile solide prezintă
perioade de latenţă mai lungi (continuă să apară şi după 40 de ani
postiradiere) în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte intervale de
latenţă.
Radiaţiile ultraviolete (RUV)
Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate
radiaţiilor ultraviolete (RUV). Pe plan mondial, tumorile cutanate
constituie una dintre cele mai frecvente localizări, în special în regiunile
geografice cu cantităţi crescute de RUV. La grupările etnice cu
pigmentare cutanată melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este
redusă datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV. UV solare
reprezintă un factor de mediu potent care determină leziuni ale ADN-
ului, inducând cancere de piele.
Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate
între expunerea la RUV (în special RUV-B) şi incidenţa crescută a
epitelioamelor cutanate, în special a carcinoamelor bazocelulare
(incidenţă de 5-6 ori mai crescută comparativ cu tipurile
scuamocelulare).
Radiaţiile UV nu prezintă energie suficientă pentru a produce ionizarea
ţesuturilor. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin
dimerizarea pirimidinelor care determină mutaţii la nivelul genei
supresoare p53 şi un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor
Langerhans din stratul dermic pofund care joacă rol d celule
prezentatoare de antigen ( APC).
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă a RUV ( risc
maxim între 190-320nm), durata şi intensitatea expunerii şi de anumiţi
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care
filtrează radiaţiile).
Radiaţiile ultraviolete induc mutaţii caracteristice proceselor de
fotoreacţie, sub forma dimerizării pirimidinellor de tipul CC-TT, la care
se asociază importante mecanisme de supresie imună. Inducţia tumorală
creşte odată o doza administrată în manieră doză-lungime de undă
dependentă imilară cu situaţia din arsurile solare şi porin inducerea
dimerilor de pirimidină în ADN.Carcinogeneza indusă de radiaţiile UV
necesită spre deosebire de cea indusă de radiaţii ionizante, expunri
multiple. Numeroase tumori cutanate conţin mutaţii la nivelul genei p53
care are ca şi consecinţă deficitul de reparare a dimerilor-perechi de
pirimidină.
A. Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes
virusurilor numită gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar,
cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) conţinând mai mult de 100 de
gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniţial
de D. Burkitt în 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul
nazo-faringian. Infecţia cu EBV nu determină direct cancerul. În întreaga
lume, peste 90% din populaţie poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei
adulte. În unele ţări endemice, ratele de incidenţă se apropie de 100%. În
ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau
ulterior malariei, inducând proliferarea limfocitelor B şi o stare de
imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia
tumorală. Există şi o alterare cromozomică constantă care implică genele
imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la
nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul locusului c-myc de pe
cromozomul 8. Dovezi similare sugerează o asociere între infecţia EBV
şi inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boală Hodgkin la
indivizii imunodeprimaţi, deşi rolul EBV rămâne să fie precizat.
Infecţia latentă a EBV determină imortalizarea limfocitelor B care pierd
capacitatea diferenţiere terminală. În perioada infecţiei latente EBV
exprimă gene: şase proteine localizate în nucleu ( EBNA) care contribuie
la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză.
B. Virusul hepatitic B (VHB)
Virusul hepatitei B ( HBV) şi virusul hepatitei C infectează peste 300
de milioane de persoane şi 170 de milioane, respectiv, pretudindeni în
lume, mai ales în Asia şi Africa. Dovezile epidemiologice susţin cu
tărie o legătură între infecţia cu HBV şi carcinomul hepatocelular.
Dovezile privind rolul etiologic a HBV în inducerea
hepatocarcinomului sunt:
Mecanismul direct de carcinogeneză este în relaţie cu integrarea
genomulu HBV în ADN celular şi potenţialul funcţiilor oncogenice
exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu
expresia genei HBV numită gena X. Această genă codifică o proteină
mică cu rol reglator implicată în transduceea semnalului şi activarea
transcripţiei.Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de gene
incluzând factorul de creştere epidermal şi protooncogenele celulare c-
myc, c-fos şi c-jun. Proteina X HBVse leagă de gena supresoare p53 şi
inhibând transcripţia p53 şi apoptoza; de asemenea se leagă de
componentele complexului de reparare ADN. Mecanismul indirect este
în relaţie cu imunopatogeneza infecţei cronice HBV. În cursul procesului
inflamaţiei coexistente şi regenerarea hepatocitelor generează prezenţei
inflamaţei favorizând acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la
transformarea hepatcitelor.
Carcinogeneza chimică
Carcinogenii chimici sunt cunoscuţi că afectează ADN-ul celular şi induc
mutageneza în anumite condiţii.
Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperiţi până în prezent se prezintă ca o varietate
de structuri chimice fără similitudini aparente.
Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai întâi să sufere
metabolizarea de către organism pentru ca ulterior aceşti metaboliţi
chimici activi să reacţioneze cu ADN-ul, ARN-ul şi proteinele celulare.
Cea mai mare parte a xenobioticelor (substanţe chimice
nealimentare provenite din mediul exterior, inclusiv carcinogenii
chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate direct de către
rinichi. Excreţia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care
comportă în general două etape de metabolizare:
I. Etapa de activare - au loc o serie de reacţii chimice numite
reacţii de fază unu care constau în oxidarea substanţelor chimice,
fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului
citocromilor P-450. În cursul acestor reacţii iau naştere produşi activi
intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legături covalente cu
ADN-ul celular. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime
de monooxigenază care cuprinde 200 de gene a căror activitate principală
este participarea la activarea substanţelor procarcinogeene ( ex. din fumul
de ţigară). Aceste enzime sunt grupate în 17 familii cu numeroase
subgrupe identificate pe baza secvenţei de aminoacizi omologi
umanizaţi; familiile CYP1, CYP2 şi CYP3 sunt implicate în vasta
majoitate a recaţilor de metabolizare a xenobioicelor dintre care
isoformele CYP3A4 şi CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5%
din metabolismul uman al substanţelor. Formele isoforme ale P-450
prezintă profile caracteristice de inducţie dar şi de inhibiţie. Aceste
enzime sunt implicate şi în sinteza endogenă şi deşi sunt implicate în
mecanismele protectoare ale xenobioticelor ca reacţii de detoxifiere,
totuşi sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la
specii intens electronofile.
II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - în care are loc
transformarea substanţelor oxidate anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat
sau conjugarea cu acid mercaptopuric, compuşii rezultaţi fiind apoi rapid
eliminaţi. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice.
Distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectă atât nivelul
acestor enzime în ţesuturi cât şi nivelul expunerii la carcinogenii chimici.
La om există o puternică variabilitate individuală a activităţii acestor
enzime, ceea ce indică un polimorfism genetic al metabolismului care se
manifestă prin faptul că numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la
agresiunea xenobiotică vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea
individuală pentru diverse cancere a putut fi corelată cu unele
particularităţi metabolice. Exemplu este relaţia dintre degradarea
debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat în anii 1960 în SUA)
şi riscul pentru cancerul pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lentă a
debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P-
450) prezintă o probabilitate de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabo-
lizare rapidă. Un aspect asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi
colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o
metabolizare rapidă a arilaminei.
Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza
chimică este de a converti componentele străine, lipofile care s-ar
acumula în organism, în forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. În
tendinţa de a crea compuşi hidrofili, enzimele implicate în metabolismul
xenobioticelor se comportă ca „o sabie cu două tăişuri”. Astfel, în timp
ce pe de o parte, activarea metabolică este esenţială pentru epurarea
componentele toxice, pe de altă parte metaboliţii generaţi sunt înalt
reactivi şi determină leziuni celulare.
II. Genele supresoare de tumori - gene ale căror funcţii sunt pierdute în
cursul carcinogenezei
5. INVAZIA ŞI METASTAZAREA
6. PROFILAXIA CANCERULUI
Prevenţia primară
Organizaţiile guvernamentale
Publice
Individual, fiecare persoană poate fi responsabilă pentru prevenirea
cancerelor. Oraganizaţia Europe Against Cancer a dezvoltat un program
numit „ Codul anticancer” care stipulează:
1. A nu fuma. Dacă fumaţi, opriţi fumatul cât mai repede. Dacă nu
putţi opri fumatul, nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor.
2. Evitaţi obezitatea
3. Intreprindeţi activitate fizică în fiecare zi.
4. Creşterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mâncaţi
frecvent cereale; limita-ţi consumul de alimente conţinând
grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi alcool, bere, vin sau
băuturi tari, lşimitaţi consumul la două băuturi pe zi dacă sunt
sunteţi bărbat şi numai odată pe zi dacă sunteţi femeie; mâncaţi
de cel puţin cinci ori pe zi..
5. Se va evita expunerea excesivă la radiaţiile solare. Este important
a se proteja în special copii şi adolescenţii. La indivizii care există
tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se bronza se vor
intreprinde măsuri active de protecţie pe tot parcusrul vieţii.
6. Aplicarea măsurilor stricte şi reglementărilor de evitare a
expunerilor la substanţele carcinogene cunoscute. Urmaţi toate
măsurile de igienă şi securitate privind subsatanţele care ar putea
cauza cancere.
7. Consultaţi un medic dacă se remarcă prezenţa unei tumori, o
plagă care nu se vindecă ( inclusiv la nivelul cavităţii orale), un
nev pigmentar care îşi schimbă forma, dimensiunile, culoare sau
în prezenţa oricărei pierderi de sânge anormale.
8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome
precum:persistenţa unei tuse, a unei modificări a vocii (disfonii),
tulburări de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale
inexplicabile.
Pentru femei:
9. Supuneţi-vă regulat controlului medical ginecologic cu frotiu
cito-vaginal. Participaţi la campaniile de depistare în masă a
cancerului de col uterin.
Femeile cu vârste cu vârste del 25 de ani trebuie să participe la
screeningul cancereului de col uterin.
10. Femeile cu vârste de peste 50 ani trebuie să participe la
screeningul cancerului mamar.
11. Femeile şi bărbaţii cu vârste de peste 50 de ani trebuie să
participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi
efectuat în cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de
calitate.
12. Particpaţi la la programele de vaccinare împotriva hepaitei B.
7. DIAGNOSTICUL PRECOCE ŞI SCREENING ÎN CANCER
Condiţiile de depistare
În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie
avute în vedere 3 categorii de condiţii, care privesc:
- caracteristicile cancerului;
- testele de screening disponibile;
- evaluarea programelor de screening.
‐
Tabel 1.7. Condiţiile în care un cancer poate fi propus pentru screening
- cancer frecvent;
- prevalenţa crescută a formelor cu evoluţie lungă preclinică;
- asociere cu mortalitate şi morbiditate crescută;
- evoluţie preclinică detectabilă, faza preclinică nemetastatică lungă;
- detectarea preclinică a cancerului să permită ameliorarea rezultatelor;
- existenţa unor teste de screening eficace.
Validitatea testelor
Alegerea unei localizări neoplazice pentru depistare precoce presupune
existenţa unor teste de depistare cu următoarele calităţi:
a) confort şi acceptabilitate de către pacient – orice disconfort
determină un obstacol major în repetarea examinării.
b) sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen
pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi
bolnavi sau procentul de pacienţi cu testul negativ din cei etichetaţi ca
„falşi negativi”. Un examen este considerat cu o bună sensibilitate când
nivelele de „adevăraţi pozitivi” sunt crescute şi când „falşii negativi”
sunt puţini într-o populaţie ce nu cuprinde decât bolnavi (ex. mamografia
– examen relativ sensibil pentru cancerul de sân; radiografia pulmonară –
sensibilitate redusă în cancerele pulmonare).
c) specificitatea semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ
într-o populaţie fără boală. Într-o populaţie, indivizii al căror test este
negativ reprezintă „adevăraţii negativi”, în timp ce acei ce prezintă testele
pozitive reprezintă „falşii pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o
bună specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi” este crescut şi
acela de „falşi pozitivi” este scăzut într-o populaţie fără boală (ex. frotiul
cito-vaginal – examen foarte specific pentru cancerul de col uterin;
mamografia – nu este specifică pentru cancerul de sân pentru că adesea
identifică şi leziunile benigne [microcalcificările]). În practica depistării,
o modificare în sensibilitate este obţinută în detrimentul specificităţii şi
invers.
d) valoarea predictivă pozitivă – reprezintă procentul de indivizi
bolnavi dintre cei ce prezintă un test negativ. Valoarea predictivă
negativă – reprezintă procentajul pacienţilor fără boală dintre indivizii
prezentând un test negativ. Astfel, în timp ce sensibilitatea şi
specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi sau
sănătoşi, valorile predictive negative şi pozitive depind de frecvenţa bolii,
adică de prevalenţa sa în populaţia supusă investigaţiei.
e) randamentul bun depistarea trebuie să posede un bun randament, adică un
raport satisfăcător între numărul leziunilor descoperite şi numărul pacienţilor examinaţi.
f) fezabilitatea – priveşte posibilitatea de a aplica cu adevărat un program
prevăzut. Trebuie să se ţină cont şi de gradul de acceptabilitate a testului de către
populaţie, dar şi de evoluţia mijloacelor tehnice existente (4).
Cancerul de sân
Cancerele colo-rectale
Cancerul de prostată
Cancerul de prostată (CP) este unl din cele mai frecvente cancere şi
a doua cauză de deces prin cancer la sexul masculin în Europa, unde se
estimează la 2,6 milioane numărul cazurilor noi diagnosticate în fiecare
an.( 11% din toate cancerele şi 9% din decesele prin cancer în Europa).
Screeningul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic
specific ( PSA) şi tuşeul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt
diagnosticate mai multe CP şi se asistă la o modificare a a stadiului
clinic. În trecut, înainte de screening mai multe CP erau diagnosticate în
faza a simptomelor locale şi metastazelor.
Puncţia biopsie după identificarea de modificări la TR ( nodularităţi
sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în numai 15%-25% din
cazuri comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste similare fără modificări la
TR.
PSA este o serin protează sintetizată de epiteliul prostatic şi
secretată în lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut în iinflaamaţii,
retenţie urnară, infecţii proistatice, hiperplazia benignă şi tuşeu prostatic.
Pragul optim de la care se recomandă efectuarea biopsei este
controversat. La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la bărbatul
cu vârste de sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml,
30% din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber
se pot diagnostica 50-60% CP prin biopsie.
The American Cancer Society recomandă ca la bărbaţii de rasă albă,
cu istoric negativ de cancer de prostată şi speranţa de viaţă de > 10 ani,
depistarea precoce să înceapă de la vârsta de 50 ani prin dozarea anuală
de PSA şi tuşeu rectal. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum
negrii americani sau cei cu o rudă de gradul I cu cancer de prostată,
vârsta de începere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinări anuale
ale PSA şi TR.
Cancerul testicular
Examinarea fizică la cei de vârstă medie (25-35 de ani) scrotul
trebuie examinat pentru formaţiuni tumorale. Autoexaminarea este
simplă şi uşor de învăţat. Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor
proceduri mai agresive în practica clinică (precum biopsia testiculară).
Recomandările American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a
testiculului prevăd ca toţi bărbaţii cu vârste > 15 ani să practice
autoexaminarea testiculară în fiecare lună, în timpul sau imediat după un
duş cald:
1. Se va observa şi se va compara fiecare parte a scrotului. Se va
nota orice modificare în formă şi dimensiune.
2. Se va prinde scrotul cu o mână. Indexul şi degetul mijlociu al
celeilalte mâini se plasează în partea superioară a scrotului iar
degetul mare dedesubt. Foarte blând se rulează fiecare testicul
între degete, observând fiecare nodul sau zonă care pare de
consistenţă sau de volum crescut.
3. Se va identifica epididimul şi se va notifica că acesta este moale
şi uşor mai ferm. Se va examina spaţiul dintre faţa testiculului şi
partea posterioară a epididimului. Se va nota fiecare nodul.
4. Se va identifica cordonul spermatic şi se va constata că acesta este
neted, ferm şi mobil. Se va consemna fiecare nodul.
5. Se va adresa medicului în ca cazul când se onstată orice nodul sau
modificări survenite (11).
Diagnosticul de malignitate
Simptome sistemice
Indicele Karnofsky
ECOG/OMS/Zu
brod
recidivante
Cancer pancreatic (17%)
Sindrom Raynaud
Endocardita marastică sau
endocardita trombozantă Adenocarcinom bronhopulmonar atingere
cardiacă
nebacteriană
preferenţial a inimii
stângi
Cancer gastric
Cancer pancreatic
A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniţial de Bjorck şi
Thorson în 1952, este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a
metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în cursul unei tumori carcinoide
digestive (în special de intestin subţire), mai ales în stadiul metastazelor
hepatice.
Rareori apare în cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) şi
în cursul carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene
şi a cancerului pulmonar cu celule mici.
Se pare că numai carcinoidele bronşice şi ovariene determină un
sindrom carcinoid în absenţa metastazelor.
Tabloul clinic asociază fenomene diverse precum: rash-ul cutanat
(bufeuri vasomotorii, paroxistice ale feţei şi gâtului) şi diareea sunt cele
mai frecvente.
Diareea este cronică şi de tip motor, imperioasă şi independentă de
bufeuri.
Atingerea cardiacă este tardivă: insuficienţă cardiacă valvulară
(tricuspidiană, inima stângă). Alte simptome mai rare sunt: eritemul
cronic, telangiectazia feţei, bronhospasm, tulburări psihice, foarte rar
manifestări articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezenţa nivelelor serice crescute de
acid hidroxi-5 indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluţia tumorii primare şi de atingerea
cardiacă (mortalitate 50% la 3 ani). Evoluţia este lentă: supravieţuirea la
5 ani de 80% şi de 36% la 15 ani.
Cancere ORL
Sindromul
Weber-Christian Pancreas Artrită, noduli
subcutanaţi, febră,
Artropatia amiloidă Mielom osteomalacie
vitamino-rezistentă
Anemii
Anemii hemolitice autoimună (AHAI) Limfoproliferări B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitică microangiopatică Adenocarcinoame (gastric
55%)
Poliglobulie Hemangioblastom
cerebelos
Hemangiocarcinom
Neutropenie Plămân
Hipereozinofilie Adenocarcinoame
Hemopatii
C. Anomalii de hemostază
Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame maligne
nonhodgkiniene
Plămân, sân, rect, testicul
Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26%
Pancreas 17%
Coagulare intravasculară Leucemia acută
(promielocitară)
diseminată (CIVD) Prostată, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori
solide
Biomarkerii tumorali
Managementul optim a pacienţilor cu diferite tipuri de neoplazii
reclamă utilizarea biomarkerilor tumorali.
Markerii tumorali, numiţi şi markerii cancerului sau, în anumite
circumstanţe, antigene asociate cancerului sunt substanţe prezente sau
sintetizate de tumora însăşi sau produsă de gazda ca răspuns la tumoră
care poate fi măsurată în sânge sau secreţiii şi utilizată pentru a diferenţia
o tumoră de ţesutul normal sau pentru a determina prezenţa tumorii.
Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată
obiectiv şi evaluată ca indicator a unui proces biologic normal, proces
patologic sau ca răspuns farmacologic la o intervenţie terapeutică (11).
Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar
putea diferi de normal în celulele maligne, în ţesuturi sau fluide la
pacienţii cu neoplazii.
Un marker tumoral este util clinic dacă rezultaul său este util în a separa
populaţiile mari heterogene în grupuri mai mici, omogene cu rezultate
mai precise şi predictibile.
Deşi se poate vorbi de o adevărată revouţie a markerilor tumorali în
ultimile decade, în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală,
utilitatea clinică a markerilor este dezamăgitoare .
Depistare
Datorită specificităţii şi sensibilităţii insuficiente, markerii tumorali nu
prezintă, în prezent, acest rol. Cu toate acestea, există două excepţii notabile:
tirocalcitonina, în cancerele tiroidiene medulare (forma familială) şi dozarea PSA în
cadrul campaniilor de depistare ale cancerului de prostată pe categorii de vârstă bine
selectate.
Diagnostic
Niciun marker tumoral nu poate fi utilizat, în prezent, în scop diagnostic,
datorită insuficienşei specificităţii. Totuşi, dozarea markerilor tumorali trebuie luată în
considerare atunci când se doreşte orientarea diagnosticului.
Stadializare
Din acest punct de vedere, markerii reflectă mai mult prezenţa bolii metastatice
decât extensia tumorii primare.
Prognostic
Pentru anumiţi markeri există o relaţie între numărul de celule tumorale
secretante şi valoarea serică. Totuşi o relaţie strictă a nu a fost demonstrată datorită
dependenţei de sinteza intratumorală şi eliberarea prin excreţie sau liză celulară.
Evaluarea eficienţei tratamentului
Acest domeniu reprezintă, în majoritatea cazurilor, cea mai importantă
aplicaţie clinică. În cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistenţa concentraţiilor
plasmatice reflectă rezistenţa rezistenţa tumorii la tratament.
Depistarea recidevelor
Adeseori, markerii reprezintă primul semn al unei recidive tumorale,
devansând diagnosticul clinic cu câteva luni. Totuşi, puţine metode terapeutice iniţiate
în faza preclinică şi-au demonstrat utilitatea, în termenii supravieţuirii.
Idei-cheie
În oncologie, diagnosticul trebuie să îndeplinească condiţii de:
precocitate, certitudine şi să fie complet. Recunoaşterea precoce
se referă la recunoaşterea bolii de la primele semne care, în
cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, în faţa
„simptomelor de alarmă” trebuie sî se gândească şi la posibilitatea
unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer
în stadii incipiente, când tratamentul obţine vindecarea.
Sindroamele paraneoplazice ca manifesrtări sistemiice „ la
distanţă”de tumoare pot crea adevărate „ măşti ale cancerului „
care comtribuie la întârzăierea diagnosticului, tratamentul
neadecvat a neoplazei; diagnosticul oricărui sindrom
paraneoplazic este unul de excludere iar tratamentul acestora
implică tratamentul oncologic a neoplazei de bază.
Markerii tumorali, sunt substanţe prezente sau sintetizate de
tumora însăşi sau produsă de gazda ca răspuns la tumoră care
poate fi măsurată în sânge sau secreţiii şi utilizată pentru a
diferenţia o tumoră de ţesutul normal sau pentru a determina
prezenţa tumorii.
Un marker trebuie analizat şi evaluat în funcţie de interesul pe care
îl prezintă din punct de vedere clinic: diagnostic, depistarea bolii,
prognostic şi supravegherea pacienţilor cu cancer
9. STADIALIZAREA CANCERELOR
Metode de stadializare
Scopul stadializării
A furniza o descriere precisă a extensiei bolii maligne poate servi
util la următoarele obiective:
a. ajută clinicianul la planificarea terapeutică
b. furnizează informaţii prognostice importante
c. ajută la evaluarea rezultatelor terapeutice
d. înlesneşte schimbul de informaţii dintre centrele de tratament diferite
asupra unor gupe de pacienţi similari dar trataţi cu metode diverse
e. contribuie la cercetarea tumorilor umane.
Idei-cheie
Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica
oncologică. Pentru a fi relevantă în practica clinică, stadializarea
cancerului trebuie să previzioneze evoluţia bolii sau să poată fi
utilizată pentru a selecta metode de tratament. Este de aşteptat ca
în urma progreselor în tratament, ameliorării rezultatelor şi
identificării altor factori prognostici ca tratamentul să devină tot
mai individualizat, adaptat fiecărui pacient.
Cunoaşterea extensei anatomice este de asemenea necesară pentru
a minimaliza efectele secundare ale tratamentului, a ameliora
metodele de diagnostic şi, în special caracterizarea mai exactă a
extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea
unor grupe mai omogene de pacienţi cu caracteristici similare de
boală şi factori de prognostic asemănători pentru o boală
specifică. În ciuda deficienţelor inerente, sistemul TNM este un
sistem complex ce realizează o legătură esenţială între cercetarea
ştiinţifică şi practica medicală şi oferă o contribuţie majoră la
stadializarea bolii neoplazice.
.
10. FACTORII PROGNOSTI, DECIZIA TERAPEUTICĂ ŞI
RĂSPUNSUL LA TRATAMENT
Biologie tumorală
Markeri tumorali –ex. Her-2/neu, CD20
Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1
Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit
Simptome- asociate prezenţei tumorii
___________________________________________________________
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostică
Varietatea histologică
Stadiul clinic şi patologic
Viteza de creştere tumorală
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică
Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC)
Răspunsul efectiv preconizat la chimio- şi/sau radioterapie
Pacient
Vârsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcţional
Statusul psihologic, gradul de cunoaştere a diagnosticului şi prognosticului
Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase)
Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea generală a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de
citostatice
Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea
secundară severă
Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul:
- CHT primară în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată
- CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare
- CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut
Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci când este formulată strategia
terapeutică:
decizia a trata sau nu
precizarea intenţiei terapeutice, dacă tratamentul este curativ sau
paliativ
aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul
local sau sistemic şi introducerea tratamentului suportiv.
Rezumat
Importanţa factorilor prognostici este în creştere în relaţie cu
decizia de tratament, unii au intrat în practica clinică curentă, iar
alţii sunt utilizaţi numai în studiile clinice.
Factorii prognostici sunt în relaţie cu tumora, pacientul şi
tratamentul bolii.
În oncologie, studiul factorilor prognostici îşi asumă un rol
important prin încadrarea pacienţilor în diverse subgrupe
terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu
este necesar iar diminuarea intensităţii tratamentelor determină
rezultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact
asupra calităţii vieţii.
Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt
multipli. Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o
colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului
cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice şi urmăririi rezultatelor.
CURS V.
11. PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN
ONCOLOGIE
.
Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până recent, singurul
cu şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al
cancerelor a evoluat considerabil în ultimile decade de la o terapie
curativă unică la o sevenţă esenţială în panoplia terapiilor oncologice.
Se apreciază că mai mult de 90% dintre pacienţii cu cancer prezintă o
procedură chirurgicală pentru diagnostic, tratament sau managementul
bolii şi complicaţiilor bolii. Tratamentul chirurgical continuă să ofere
singura speranţă de vindecare la majoritatea pacienţilor cu tumori solide
maligne. De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliţie
optimă la pacienţii cu boală malignă avansată. Chirurgia rămâne trata-
mentul de elecţie în cancerele pentru care nu există alternative mai
eficace şi mai sigure.
Chirurgul continuă să joace un rol central în prevenţia, diagnosticul,
tratamentul, paliaţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancer. În lumina
acestor date, chirurgia prezintă trei roluri în managementul pacienţilor cu
cancer:
profilaxie
diagnostic şi stadializare
terapeutic
Obiectivele chirurgiei în cancere sunt:
tratarea unor leziuni cu un înalt potenţial de transformare malignă
– chirurgia cu scop profilactic;
stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi a tipului
histologic de malignitate: rol diagnostic;
stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii –
rol în stadializare;
tratamentul major al tumorilor maligne:
- cu intenţie de radicalitate oncologică, în boala localizată sau cu
extensie loco-regională;
- în scop citoreductiv în formele avansate;
- în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce
periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii.
- tratamentul recidivelor tumorale şi rezecţia metastazelor;
cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;
în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă.
Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută:
neoplasmele în puseu evolutiv. În aceste cancere trebuie aplicate
metodele terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne
pentru realizarea unei intervenţii chirurgicale ulterioare ( 1,2).
Stadiul I
Principiul radicalităţii
Stadiul II
Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este a se obţine
controlul local optim al leziunii. Controlul local este definit ca eliminarea
Stadiul III
procesului neoplazic şi realizare unui micromediu în care recidiva
tumorală este minimalizată. Scopul final este acela de rezeca în totalitate
tumora şi a maximaliza conservarea funcţei de organ.
Termenul de “ chirurgie radicală” este fondat pe principiul unei exerze
extinse pe principiul unui organ în întregime şi a ganglionilor loStadiul co- IV
regionali. Principiul se bazează pe conceptul evoluţei bolii maligne în
etepe succesive, cu posibilitatea de a o controla prin excizii largi.
Conceptul de radicalitate este depăşit de situaţiile în care în ciuda unei
mutilări severe nu se asigură vindecarea, în special chirurgia radicală nu
poate preveni apariţia metastazelor la distanţă.
Principiul radicalităţii sau “ exerezei radicale” s-a impus de manieră
empirică: pentru a evita recidivele locale în patul operator, exereza
tumorii trebuie să fie totală adică să fie efectuată în ţesut sănătos: fără
efracţia tumorii. “ Marginile de securitate” definesc distanţa dintre ţesutul
canceros şi tranşa de secţiune. Marginile de securitate sunt variabile în
funcţie de sediul rtumorii. În majoritatea cazurilor, o margine de la 1 cm
la mai mulţi centimetri este suficientă.
Marginile adecvate de rezecţie sunt definite în funcţie de tipul tumorii şi
de exerienţa clinică. De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt
adecvate pentru cancerele de colon primare, în timp ce pentru cancerele
rectale sunt acceptate margini de rezecţi la 2 cm distal de marginea
cancerelor rectale.
Când limitele de rezecţie libere nu sunt obţinute ( după verificare
histologică) se vor lua în discuţie alte opţiuni postoperatorii (adjuvante)
precum:
supravegherea clinică;
reintervenţia ulterioară;
chimioterapia sau radioterapia adjuvantă.
Intervenţiile cu intenţie curativă presupun îndepărtarea tumorii
macroscopic şi, pe cât posibil extensiile loco-regionale microscopice ale
acestuia. Marginile de rezecţie sunt controlate de obicei, microscopic. În
funcţi de starea macroscopică şi microscopică, rezecţia poate fi de tip:
R0- margini de rezecţie microscopic negative;
R1- margini de rezecţie macroscopic negative dar microscopic positive;
R2- margini de rezecţie macroscopic positive.
Chirurgia conservatorie
Tehnici chirurgicale
A. Tehnica disecţiei “in bloc” este cea mai frecvent utilizaă în cancerele
cu diseminare predominent limfatică şi este cel mai binedezvoltat în
cancerele capului şi gâtului, cancerele gastrice şi esofagiene. Nu a
demonstrat avantaje în cancerele intestinale unde disecţia in bloc agresivă
cu limfadenectomie .
Chirugi ganglionului santinelă
Chirurgia minimă invazivă
Chiurgia conservativă versus radicală (6).
F. Chirurgia citoreductivă
În unele situaţii, tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesită
înlăturarea tuturor tumorilor voluminase prin chirurgie. Rezecţia
chirugicală parţială a bolii reziduale voluminoase la anumiţi pacienţi
selectaţi poate ameliora capacitatea altor modalităţi terapeutice de a
combate boala reziduală nerezecabilă. Chirurgia citoreductivă urmăreşte
reducerea volumului tumoral („debulking surgery”) pentru a creşte
eficacitatea chimio- şi radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol în
eradicarea tumorii ci în obţinerea status-ului de „boală minimă
reziduală”. Chirurgia citoreductivă rămâne limitată în tumorile pentru
care există alte metode eficace de control a leziunilor reziduale
nerezecabile, precum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului şi în
fazele avansate ale bolii neoplazice. Standardele actuale de tratament ale
pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia cu
efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absenţa tumorilor restante
macroscopic evidente) urmată de şase cicluri de chimioterapie.
Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, de la „nici un nodul
cu diametru > 2 cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametrul de > 1
cm”.
Entuziasmul pentru chirurgia citorductivă a condus în unele circumstanţe
la utilizarea inadecvată a chirurgei pentru contrlul bolii voluminoase.
Cu excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are
un rol la pacienţii pentru care nu există alte terapii eficace.
H. Chirurgia paliativă
Chirurgia paliativă urmăreşte ameliorarea calităţii vieţii pacientului,
permite ameliorarea stării generale şi a tulburărilor funcţionale. Chirurgia
paliativă este întreprinsă pentru a ameliora simptimele în absenţa şansei
de vindeare. Aceasta este desemnată pentru a ameliora calitatea vieţii.
O intervenţie paleativă este justificată pentru a elimina: durerea,
hemoragia, infecţia, ocluzia intestinală sau complicaţiile lor.
Exemple de intervenţii chirurgicale paliative sunt:
- colostomia;
- gastro-entero-anastomoza;
- cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
- mastectomia simplă (de toaletă) în tumorile ulcerate, suprainfectate ale
sânului, care se poate practica şi în prezenţa metastazelor la distanţă;
- amputaţia toracică sau pelvină pentru tumorile dureroase ale
extremităţilor;
- intervenţiile efectuate pentru controlul durerii.
Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical:
Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau
colecistenterostomie, bypass biliaro-enteric.
Ascita – montarea unor şunturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi
inserat pntru a înlătura ascita.
Durerea – opţiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu
durere:
citoreducţia chirurgicală a unei tumori voluminoase ( ex. intraabdominal,
sarcoame de părţi moi)
stabilizarea fracturilor patologice şi fizarea profilactică a metastazelor
osoase medulare;
abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia;
splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă secundară
cancerului pancreatic.
Sângerarea gastrointestinală - pentru care se aplică o varietate de tehnici
endoscopice şi radiologice, scleroterapia ( ulcerţia benignă) coagularea
laser etc.
I. Chirurgia metastazelor
Valoarea chirurgiei în vindecarea pacienţilor cu boală metastatică tinde
să fie supraestimată. Ca un principiu general, pacienţii cu un singur sediu
metastatic care poate fi rezecată fără o morbiditate semnificativă trebuie
să fie supuşi metastazectomiei. Unii pacienţi cu metastaze limitate la
plămân sau ficat pot fi vindecaţi prin rezecţie chirurgicală. Această
modalitate este adecvată la pacienţii care nu răspund bine la terapia
sistemică ( ex. melanomul malign).
Rezecţia metastazelor hepatice la pacienţiii cu canceel colo-rectale
determină creşterea supravieţuirii. Numeroşi pacienţi cu un număr redus
de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale pot fi propuşi pentru
metastazectomie. Această modalitate este o alternativă, mai ales la cei ce
nu răspund la chimioterapie.
Rezecţia metastazelor pulmonare, în sarcoamele de părţi moi şi cele
osoase poate asigura supravieţuiri pe termenlung peste 30% din pacienţi.
Curele de vindecare pot creşte atunci când sunt susţinute de
chimioterapia sistemică.imilar, rezecţia metastazelor hepatice, în special
în cancerele colo-rectale poate conduce la vindecări pe termen lung la
25% dintre pacienţi.
Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la
pacienţii la care, creierul reprezintă singurul sediu de metastazare.
Localizare metastazei uniceş i sechelele funcţionale vor fi evaluate în
decizia terapeutică.
Intervenţiile chirurgicale în boala metastatică pot avea loc şi în scopul
plasării unor catetere pentru perfuzia loco-regională tumorală a
citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice în
metastazele hepatice).
Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje în plasarea cateterelor.
Rezumat:
Chirurgia este una din modalităţile esenţiale de tratament loco-
regional a cancerelor. Rezecţia chirurgicală este o parte integratăă
a tratamentului multidisciplinar a majorităţii pacienţilor cu tumori
solide.
Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri în
managementul pacienţilor cu cancer: a) diagnostic şi stadializare,
b) intenţie curativă şi c) paliaţie.
Există un rol profilactic al chirurgei în anumite tumori: de
exemplu la pacienţii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de
colon sau la purtători de mutaţii ale genei BRCA 1 ( cancer
mamar) şi unele sindroame de neoplazie endocrină multiplă (
MEN) ( cancerul tiroidian.
În general, scopul chirurgei cu intenţie curativă includ rezecţia
completă a tumorii primare cu margini negative), stadializarea
intraoperatorie adecvată a tumorii, în funcţie de tipul tumoral.
4. Reoxigenarea celulară
Reoxigenarea celulară rămâne unul din elementele cele mai critice
ale efectelor RT.
Lezarea tisulară de către radiaţii depinde foarte mult de radicalii hidroxil
(OH) care, la rândul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din
vecinătatea imediată. Ionizarea indirectă apare când radiaţiile
electromagneice ( razele –x) intrând în ţesuturile ţintă determină
excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Aceşti radicali liberi
afectează direct ADN tumoral determinând injurii potenţial letale. Sursa
principală a acestor electroni este concentraţia oxigenului circulant tisular
iar hipoxia tisulară reduce efectul de ucidere celulară a RT în multe
porţinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente,
fracţia de celule hipoxice din tumori variind între 1-30% pînă la 100%
din celulele din ascită.În multe localizări tumorale, incluzând colul
uterin, tumorile sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de
hemoglobină reduc beneficiile RT. Alte dovezi că radicalii liberi sunt
„bombele inteligent” generate de RT sunt derivate din observaţiile că
atunci când antioxidanţii ( precum megadoze de vitamina C şi E) ingerate
concomitent cu RT determină o diminuare a controlului local.
Fracţionarea permite oxigenului să difuzeze în centrul tumoral hipoxic în
intervalul dintre fracţii permiţând unui număr mai mare de celule să fie
distruse de către tratamemntele subsecvente.
Fracţionarea
A. Radioterapia externă
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de
o sursă aflată la o distanţă oarecare de acesta.
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în
funcţie de profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel,
fasciculele de fotoni cu energie joasă (50-150 keV) sau medie (125-500
keV) sunt utilizate în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea
mai mare parte a energiei este cedată la o profunzime mică. Tumorile
profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV).
Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela că pe măsură ce
energia fascicolului creşte, penetrarea radiaţiilor X este mai mare iar doza
la nivelul pielii este mai mică.
Electronii sunt actual cea mai frecventă formă de radiaţie pentru tumorile
supeficiale. Electronii sunt produşi de un accelerator standard liniar şi pot
penetra la circa 6 cm în profunzime şi din acest motiv sunt foarte eficace
în tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele, după lumpectomie
în cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex.
ganglionii inghinali în cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrării
în profunzime poate bine controlată de facicolul de iradiere, este posibil a
se trata o mică parte a ânului, protejând plămânul sau adenopatiile latero-
cervicale dar nu şi coloana vertebrală care se găseşte la câţiva centimetri
mai profund.
Prncipala formă de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.
Brahiterapia interstiţială
Sursele radioactive selectate sunt inserate în ţesuturi de exemplu:
cavitatea orală, piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizată este iridium
192. Iridium este introdus ca fire sun aranjate în sisteme precum
manchester sau Paris, ultimul prezentând un avantaj mai mare pentru
radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor părţilor din volumul de
iradiat în cadrul dozei de 10% din doza precrisă. Această formă de
brahiterapie poate fi subâmpărţită în două tipuri: a) permanentă, în care
sursele selectate rămân în interiorul corpului pacientului şi
b) temporară în care sursele sunt înlăturate din organism după tratament.
Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de părţi moi,
carcinoaele scuamoase ale cavităţii oorale. În tratamentul cancerului de
prostată, seminţele radioactive ( ex. iodina 125) de mărimea bobului de
orez rămân în zona de iradiat ( prostată) permanent. Cu timpul, poate
apare migrarea granulelor radioactive.
Scopurile radioterapei
Utilizarea clinică a rardioterapiei este un proces complex care implică
numeroşi profesionişti şi o varitater de funcţiuni interconectate. Scopul
terapiei tebuie definit la debutul tratamentului.
Curativ- când radioterapia este aleasă pentru a maximaliza şansa de
control tumoral fără a determina o toxicitate inaceptabilă. Radioterapia
este adesea utilizată cu intenţie curativă pentru tumorile localizate;
decizia de a utiliza chirurgia sau RT implică factori care depind de
tumoare ( ex. dacă tumora este rezecabilă fără un compromis serios al
funcţiei ?) şi de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru
intervenţia chirurgicală?). Radioterapia poate contribui la vindecarea
pacienţilor când este utilizată ca adjuvantă, atunci când riscul de recidivă
după chirurgia curativă ( radicală sau conservativă) este crescut ( tumori
mari, cu invazie ganglionară). Radioterapeuţii trebuie să fie capabili să
cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica
boala malignă. În terapia curativă, unele efecte secundare, deşi
indesirabile sunt acceptabile. Este important de a considera radioterapia
curativă în conceptul de conservare de organ ( ex. asocierea chimio-
radioterapei pentru a înlocui laringectomia totală în tratamentul
cancerelor laringiene avansate).
Paliativ- în situaţia absenţei speranţei de vindecare sau supravieţuire pe
termern lung, va avea ca obiectiv principal combaterea simptomelor
care provoacă disconfort sau a aunor condiţii independente care pot
afecta confortul sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului. În
tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore.
Uneori, în paliaţia tumorilor solide este necesară utilizarea unor doze
crescute de radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obţine
controlul tumorii şi o supravieţuire mai lungă. Rareori, sunt necesare
doze crescute de radioterapie în paliaţie (ex. pacienţii cu hemoragii la
nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul
paliativ al RT est bine ilustrat în tratamentul metastazelor osoase
dureroase şi cu risc de fractură ca şi în scop de: citoreducţie a masei
tumorale, obţinerea unei perioade fără simptome (durere, obstrucţie,
hemoragii), supravieţuire prelungită, confortabilă.
Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea, cu abdomenul
deschis, pe masa de operaţie a unor tumori profunde după expunerea
chirugicală. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperită odată cu
utilizarea energiilor înalte cu electroni sau fotoni şi necesită un
echipament particular: sală de operaţie apropiată de sala de iradiere,
condiţii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezişti,
radioterapeuţi. Indicaţiile sale rămân încã experimentale pentru cancerele
de stomac şi rect.
Preplan terapeutic:
Evaluarea clinică şi stadializare TNM.
Intenţia terapeutică: radicală sau paleativă.
Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie,
chimioterapie.
Planul de radioterapie:
Descrierea tratamentului.
Metoda de imobilizare a pacientului.
Achiziţia de imagini a volumului tumoral (VT) şi a datelor
despre pacient
Delimitarea volumelor ţintă (clinic tumoral, prelungiri
microscopice şi volumul planificat, volumul tratat) la
simulator.
Alegerea tehnicii de iradiere şi setarea parametrilor de
iradiere (colimare, gantry).
Trasarea izodozelor
Administrarea tratamentului:
Prescrierea dozei.
Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de
filme de control.
Verificari: suprapunerea câmpurilor (simulator-aparat de
radioterapie), dozimetrie clinică pentru determinarea
distribuţiei dozei în volumul ţintă.
Asigurarea unei reproductibilităţi a administrării zilnice a
tratamentului.
Monitorizarea tratamentului: săptămânal se evaluează
răspunsul tumoral şi efectele secundare.
Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat.
Asigurarea controlului calităţii pe tot parcursul procesului.
Evaluarea supravieţuirii fără semne de boală şi a recidivei
loco-regionale
Planul terapeutic
1. RT conformatională
Efectele acute
a. Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din
stratul bazal al mucoasei aero-digestive începând cu săptămâna II de iradiere. Se
manifestă clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceraţii acoperite de membrane care
determină durere, odinofagie interferând astfel cu nutriţia pacientului. Efectele
mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecţia fungică sau bacteriană. Tratamentul
acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene corespunzătoare a pielii şi
mucoaselor iradiate (Tabel 6.4).
b. Inflamaţia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot
apare în timpul tratamentului şi dispar în câteva zile. Se pot administra aspirină sau
antiinflamatoare nesteroidiene.
Efectele tardive
Disgeuzia. Pierderea completă sau parţială a percepţiei gustului alimentelor
apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună
de la încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
a. Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei
parotide, şi se manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă
în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de
„salivă artificială” (Salivart, Xero-LubeMoi-stir) şi substanţelor stimulante ale glandelor
salivare (bromhexin, pilocarpină).
b. Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă care apare după 3 luni de la
terminarea tratamentului, prin tulburările de vascularizaţie ale osului iradiat. Se
manifestă prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează imagistic.
c. Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se
manifestă prin trismus de diferite grade. Exerciţiile de întindere a masticatorilor pot
prevenii această complicaţie.
Idei-cheie
Radoterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea
radiaţiilor în scopuri terapeutice, o modalitate de tratament loco-
regional al cancerului, în care radiaţiile ionizante sunt utilizate la
pacienţii cu cancere şi alte boli. Principiul de bază al
radioterapiei este acela de a administra o doză tumoricidă de
radiaţii într-un volum-ţintă foarte bine precizat, protejând
ţesuturile normale adiacente tumorii.
Leziunile directe şi indirecte ale ADN în celule, în special cele
dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominantă de
distrugere celulară indusă de radiaţii.
Procesul de planificare a tratamentului şi controlul calităţii este
esenţial pentru siguranţaşi eficacitatea radioterapei.
Noile modalităţi de radioterapie precum: radioterapia
conformativă, radioterapia cu modularea intensităţii (IMRT),
radioterapia cu protoni, bragiterapia permit utilizarea unor doze
mari de radiaţii cu protecţia crescută a ţesuturilor sănătoase, cu
efecte radiobiologice avantajoase.
Radioterapia este utilizată la mai mult de 50% din pacienţii cu
cancer, fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant, în asociaţie cu
chirurgia ca tratament definitiv, sau în combinaaţie cu
chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului, sau ca
paliaţie a simptomelor.
CURS VI.
Clasificarea citostaticelor
Agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi după următoarele criterii:
- poprietăţile chimice sau mecanismul de acţiune
- sursa ( ex. produse naturale)
- mecanismul diviziunii celulare.
Clasificarea principalelor în raport cu mecanismul de acţiune
2. Antimetaboliţii:
antagoniştii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
Piritrexim, Lometroxol
analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol,
Fludarabin fosfat, analogi adenozinici: Cladribină, Pentostatin
analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină
fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur,
Floxuridină, Gemcitabină
uree substituită: hidroxiuree
3. Antibiotice antineoplazice:
antibiotice ce interferă cu transcripţia: Dactinomicina (Actinomycin D)
antracicline şi analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron
antibiotice cu acţiune parţial alkilantă: Mitomicina C
antibiotice radiomimetice: Bleomicina
4. Agenţi anti-tumorali diverşi: Hexametilmelamină, Hidroxiuree,
L-Asparaginază, Mitotan (Op’-DDP), Procarbazină
5. Citostatice antineoplazice de origine vegetală (produşi naturali)
A. cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune:
inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristină, Vinblastină, Vindesină,
Vinorelbină, Vinzolidină
stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel
B. inhibitori de topoizomerază:
inhibitorii de topoizomerză I: Irinotecan, topotecan
inhibitorii de topoizomerză II: derivaţii din epipodofilotoxină : Etoposid, Teniposid
antraciclinele (4,6)
______________________________________________________________________
Toxicitatea chimioterapiei
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr
mare şi o varietate de efecte secundare asupra organismului, toxicitate
inerentă datorită insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele
tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza cât şi ritmul de
administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea
citostaticelor.
Efectele secundare ale CHT pot fi divizate în trei categorii în
funcţie de tipul de debut:
efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de
minute de la iniţierea CHT
efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile
după debutul terapiei
efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, şi care
survin după 7 zile.
Toxicitatea acută
a. Toxicitatea hematologică
Mielosupresia asociată CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat
toleranţa terapiei anticanceroase. Consecinţele mielosupresiei (sindromul anemic,
neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la
creşterea intervalelor de amânare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calităţii
vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariţia
leucopeniei cu neutropenie, urmată de trombopenie şi anemie. Marea majoritate a
citostaicelor sunt mielosupresive, excepţie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina.
Mielosupresia comportă un risc vital în cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de
neutropenie febrilă şi şoc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic).
b. Toxitatea digestivă
Greţurile şi vărsăturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice.
Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca să creeze disconfort, mergând până
la refuzul chimioterapiei CHT. Măiestria oncologului medical presupune şi adoptarea
unui protocol antiemetic care să controleze greţurile şi vărsăturile, care să asigure o
bună toleranţă protocolului polichimioterapic.
Scopul tratamentului antiemetic este să prevină cele 3 tipuri de vărsături
provocate de CHT:
- greţuri şi vărsături cu debut la 24 ore după chimioterapie (acute)
- greţuri şi vărsături cu debut după 24 ore de la chimioterapie (tardive)
- greţuri şi vărsături cu debut cu ore şi zile înainte de chimioterapie (anticipative)
Toxicitatea tardivă
Rezistenţa la citostatice
Chimioterapia adjuvantă
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca
adjuvant după un tratament local precum chirurgia sau radioterapia,
modalitate numită chimioterapie adjuvantă.Scopul terapiei adjuvante este
eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenţa recidivei locale şi
sistemice şi ameliorarea supravieţuirii generale ale pacienţilor,
asumându-şi un potenţial curativ după rezecţia chirurgicală a tumorii
primare, când este administrată în doze şi scheme optime. Chimioterapia
adjuvantă presupune administrarea citostaticelor sistemice după ce
tumora primară a fost tratată radical printr-o altă modalitate terapeutică
radicală (ex. chirurgie şi/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante
reprezintă o opţiune pentru acele cancere la care s-au obţinut răspunsuri
terapeutice în formele avansate sau metastatice de boală
(chimiosensibile). Deoarece răspunsul local a fost obţinut deja printr-o
altă metodă terapeutică, scopul principal al terapiei adjuvante îl
reprezintă supravieţuirea fără recidivă. Chimioterapia adjuvantă este
indicată în programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezintă
un risc crescut de metastazare, pentru care există o chimioterapie eficace
precum: cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare
nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin, tumora Wilms,
osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrată ca fiind
eficace.
Chimioterapia adjuvantă: neoplasme pentru care chimioterapia
adjuvantă este indicată după chirurgie cu scop curativ:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal stadiu III
- osteosarcom
- tumoră Wilms
- cancer gastric stadiul II-III
- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III
- melanom stadiu III ?
- cancer pncreatic
- astrocitom anaplazic
Pentru alte localizări neoplazice precum sarcoamele de părţi moi cu
grade crescute de malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte
cancere digestive, beneficiile CHT adjuvante urmează a fi demonstrate
de studiile comparative. În absenţa unor studii clinice evidente,
chimioterapia adjuvantă pentru aceste cancere nu se recomandă ca
tratament de rutină.
Scopurile chimioterapiei sunt:
- curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singură sau
în asociaţie cu alte modalităţi terapeutice.
- control: când vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi
utilizată pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea
calităţii vieţii (prevenirea unor noi probleme şi simptome).
- paliativ: când nici vindecarea nici controlul malignităţii nu este posibil,
CHT poate fi utilizată pentru reducerea dezvoltării tumorii şi a
simptomelor secundare şi, posibil de creştere a calităţii vieţii sau
beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanţă, diminuarea
durerilor, creştere ponderală)(11).
Terapiile biologice
Termenul de terapie ţintită ( molcular targeted therapy) desemnează o
nouă clasă din ce în ce mai numeroasă de agenţi care ţintesc specific
mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: căile biologice
de semnal, expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului celular,
proteinle, apoptoza şi angiogeneza.
Aceste terapii nu sunt în general curative şi sunt asociate cu dezvoltarea
rezistenţei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenţii
chimioterapici convenţionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1).
Inhibitorii multitirozinkinazici
Inhibitorii mTOR
Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin, m-TOR), este o
serin kinază polipeptidică, ce face parte din calea de transmisie
P13K-Akt, o proteină reglatorie în cancere care recunoaşte semnalele
de stres: depleţia de nutrimenţi şi energie, stresul hipoxic şi oxidativ,
şi semnalele de proliferare şi supravieţuire. Semnalizarea via mTOR
este efectuată prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza
şi factorul iniţiator 4E din celulele eucariote ce permite iniţierea
procesului de translaţie în sinteza proteinelor. De asemenea, m-TOR
este un activator a factorului indus de hipoxie 1α ( HIF-1α) care
acţionează ca un cofactor de transcripţie ce activează un număr de aşa
numite „ gene induse de hipoxie” precum: VEGF, receptorul
factorului de creştere derivat din plachete (PDGF), transportorii de
glucoză, factoru deee transformare alfa ( TGFα) şi eritropoietină.
Kinazele m-TOR controlează căile angiogenezei via HIF. Activarea
HIF apare de asemenea ca rezultat a mutaţiilor la nivelul genei
supresoare von Hippel Lindau (VHL), anomaliilor de hipermetilare (
prezente în 80% din cazurie de cancer renal. Căile de activare ale m-
TOR şi m-TOR însuşi este implicat într-o varietate de neoplazii
umane ceea ce îl face atractiv ca ţintă terapeutică. O altă ţintă
terapeutică este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR),
o serin treoninkinază care este activată de reglatorii Akt şi reglează
sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv.
Analogii rapamicinei (temserolimus, everolimus) inhibă
serintoninkinaza care reprezintă ţinta rapamicinei la mamifere.
Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formează un complex
cu FKBT-12 ce inhibă m-TOR. Temserolimus este un exemplu de
inhibitor RTK nonreceptor.
mTOR reprezintă o ţintă ideală pentru terapia cancerului deoarece acţionează în aval de
căile de semnal ce acţionează ca reglator central a creşterii celulare prin inducerea
sintezei proeinelor esenţiale pentru controlul proliferării celulare, a metabolismului
celular şi angiogenezei. Inhibitorii mTOR sunt actua evaluaţi în numeroase tipuri de
cancer fie ca monoterapie fie în asociaţie cu alţi agenţi anticanceroşi.
Temserolimus (TEMSR®, CCI-779) acţionează realizând un complex
ce inhibă fragmentul kinazic al mTOR (mammalian target of rapamycin).
mTOR reglează creşterea celulară şi angiogeneza, realizând blocarea
celulelor in faza G 1 a ciclului celular. Este indicat în tratamentul
cancerelor renale cu celule clare şi non clare metastatice. Doza
recomandată este de 25 mg i.v. săptămânal. Efecte secundare sunt:
-hematologice: anemia şi trombocitopenia sunt comune.
-digestive: anorexie, greţuri, vărsături, diaree.
-cutaneo-mucoase: mucozite, rash maculopapular, acnee, modificări
trofice ale unghiilor.
-imunologice şi reacţii la locul injectării.
-alte efecte: astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie,
hipertrigliceridemie, dispee, alterarea gustului.
Everolimus (RAD-001) inhibitor mTOR care se leagă de receptorul
intracelularFKBP12. Complexul everolimus-FKBP12 interacţionează
cu mTOR inhibând evenimentele de semnal în aval cu inhibarea
prolifrrii într-o varietate de tumri solide precum canceru renal
metastatic rzistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici.
Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual în tratamentul
sarcoamelor de părţi moi. Şi cancer mamar (8,9).
II. Angiogeneza
Inhibitorii angiogenezei
I. Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate în terapia cancerelor.
Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce
afectează creşterea şi metabolismul propriei celule (autocrinie), a
celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanţă (inclusiv cele
tumorale), prin interacţiunea cu receptorii de suprafaţă ai celulelor
sistemului limfoid şi hematopoietic. Până în prezent, deşi au fost izolate
peste 50 de citokine, numai un număr redus dintre acestea au pătruns în
practica clinică. Discuţia actuală este limitată la citokinele de utilitate
clinică.
Interleukina-2 (IL-2) este o citokină produsă de limfocitele T
activitate care, după ce se leagă de un receptor specific de suprafaţă al
limfocitelor T (factori de creştere ai celulelor T), menţine şi activează
proliferarea acestora. Creşte, de asemenea, activitatea limfocitelor T
„killer”, induce activarea subpopulaţiei LAK (limfocite killer activate),
facilitează proliferarea şi secreţia imunoglobulinelor de către celulele B,
induce secreţia altor citokine, inclusiv: IL-1, IL-6, TNF-α şi IFN-γ.
Datorită proprietăţilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este actual
studiată pentru proprietăţile sale anti-tumorale. Este, până în prezent, cea
mai studiată citokină.
Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obţinute cu doze înalte.
Indicaţiile clinice actuale ale IL-2 sunt:
- în carcinoamele renale metastatice- în tratamentul melanomului malign.
Interferonii- Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în
1957, de către Isaacs şi Lindenmann, ca produs al celulelor infectate
viral, care protejează împotriva altor infecţii virale. Mecanismele de
acţiune ale IFN sunt:
acţiune directă antivirală;
creşterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) şi a
antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al răspunsului imun BRM);
efecte antiangiogenetice şi de stimulare a apoptozei.
Este posibil ca efectul lor antitumoral principal să fie unul antiproliferativ.
Sunt 3 clase majore de IFN: α, β şi γ.
1. Interferonul alfa (IFN-α) este indicat în tratamentul leucemiei cu celule
„păroase” (tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezintă adesea
cu complicaţii (pancitopenie şi splenomegalie).
Indicatii: leucemie mielocitară cronică, melanom (în tratamentul adjuvant, cât şi în
terapia bolii metastatice), limfoame non-Hodgkin cu grad scăzut de malignitate,
mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule păroase, cancer renal, sarcomul
Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezională), asociat
chimioterapiei în tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU în cancerul de colon),
terapia hepatitei cronice B şi C. Efectele secundare ale IFN-α sunt: febră, mialgii,
edeme (sindromul pseudogripal), în relaţie cu doza administrată.
Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii ţintite care
utilizează anticorpii fabricaţi care se leagă specific de factorii solubili din
sânge sau de moleculele de suprafaţă. Aceşti anticorpi pot bloca funcţia
normală a unor molecule-ţintă care conduc la eliminarea acestor ţinte
prin mecanisme imune.
Mecanisme de acţiune
Anticorpii ce se leagă de antigenele celulare de suprafaţă pot
determina distrugerea celulelor tumorale prin:
citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi ( ADCC)
citotoxicittea dependentă de complement ( CDC)
alterarea semnalelor de transducţie ( transmitere) în
celulele tumorale
eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
De asemenea, aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru
radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemică minimă.
Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugaţi,
conjugaţi şi radioimunoconjugaţi.
1. Anticorpii monoclonali neconjugaţi
Anticorpii monoclonali neconjugaţi afectează direct căile de semnal prin
inhibarea interacţiunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali
împotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Aceştia pot stimula
indirect mecanismele de apărare ale gazdei, precum citotoxicitatea
celulară mediată de anticorpi ( ADCC) sau liza mediată de complement,
determinând activitatea antitumorală. Exemple de anticorpi monoclonali
neconjugaţi includ: rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab,
panitumumab, bevacizumab etc. ( a se vedea mai sus). Obstacolele
majore în cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) rămân:
- antigenicitatea heterogenă tumorală;
- fracţia redusă de AcMo injectaţi care se leagă de tumoră;
- incapacitatea anticorpilor de a penetra în masele tumorale solide
voluminoase;
- legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucişată a Ac
monoclonali).
Rituximab (Mabtera®, Rituxan®) este un anticorp anti-CD20, utilizat în
tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joasă malignitate. Rituximab
induce depleţia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacienţi, cu
descreşterea nivelului imunoglobulinelor serice. Efectele secundare
constau în: hipotensiune, angioedem şi sindrom de liză tumorală. Este
indicat actual în: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu
celule B, de joasă malignitate sau de tip folicular, cu antigen CD20+ şi
refractar la tratamentul convenţional ca şi în tratamentul limfomul malign
non-Hodgkin de diverse grade de malignitate, folicular sau difuz.
Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat
din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale să prevină debutul bolii
maligne. Printre primele vaccinurile testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr
(EBV). Virusul HVB, (implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1
(asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi ţinta unor vaccinări.
Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni
infecţiile cu agenţi infecţioşi oncogenici specifici (human papilloma virus- HPV) şi
virusul hepatiteiu B (HBV) sau a creşte răspunsul imun către epitopi specifici. În
prezent, numeroase ţări între care şi România desfăşoară campanii de vaccinare anti-
HPV la fetele şi femeiele tinere.
Vaccinurile utilizând componente variate ca ţinte moleculare au fost recent testate.
Rezultatele studiilor actuale susţin că atât cancerul hepatic cât şi cel de col uterin ar
putea fi prevenite.
Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni
cancerele de col uterin asociate acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a
unui vaccin în profilaxia cancerelor. Totuşi, în ciuda prezenţei epitopilor HPV înalt
imunogeni în cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace în tratamentul pacienţilor
cu boală deja existentă. Până în prezent, dezvoltarea vaccinării preventive
antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea
cancerelor viral-induse (1).
Rezumat
Termenul de agenţi targeted se referă la o clasă de medicaţii în
creştere explozivă care ţintesc căi specifice de semnal biologic la
nivel molecular vitale pentru supavieţuirea celului maligne
incluzând expresia genelor, reglarea creşterii, controlul ciclului
celular, apoptoza şi angiogeneza. Vizarea specifică a căilor de
semnal biologic oferă avantaje atractive de terapie specifică a
cancerului cu toxicitate redusă asupra ţesuturilor normale
comparativ cu chimioterapia.
Acest grup de agenţi este foarte disparat şi include: moleculele
mici tirozinkinazice şi inhibitorii multikinazici, anticorpi
monoclonali, inhibitorii proteozomici, histon-deacetilază,
inhibarea angiogenezei, agenţii de difrenţiere, terapia genică şi
vaccinurile.
Experienţa clinică actuală consistentă cu inhibitorii kinazici,
inhibitorii angiogenetici şi anticorpii monoclonali a demonstrat
capacitatea acestora de a induce răspunsuri tumorale, că aceştia
nu sunt în general curativi şi sunt asociaţi cu dezvoltarea
rezistenţei.
Medicaţia antiangiogenetică a devenit actual o realitate clinică tot
mai accesibilă datorită introducerii introducerii unor noi agenţi
precum: bevacizumab, sorafenib şi sunitinib.
Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculară ţintită a
survenit a ca o nouă strategie în oncologia clinică şi a devenit un
standard de tratament în practica clinică pentru mai multe tipuri
de neoplazii.
Terapia genică în cancer poate fi utilizată în tratamentul
cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene
supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face
celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau
la acţiunea sistemului imun. În prezent utilitatea clinică a terapiei
genice rămâne limitată, dar unele studii randomizate sunt în curs
de desfăşurare.
IV. Hormonoterapia
b. Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizaţi în tratamentul carcinomului de prostată
metastazat. Sunt împărţiţi în două mari categorii: steroidieni şi
nesteroidieni (puri).
a. Antiandrogenii steroidieni sunt obişnuit compuşi progestaţionali ce
exercită efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen şi
de supresie a producţiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-
back similar cu cel al estrogenilor.
b. Antiandrogenii nesteroidineni sau „puri” nu suprimă gonadotrofinele
şi testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai ataşării nucleare a
androgenilor.
Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate
hepatică reversibilă. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt:
Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentaţi de
Ciproteron acetat (Androcur). Casodex este un antiandrogen nesteroidian
activ la pacienţii cu cancere prostatice avansate, dar fără efectele
secundare digestive ale Flutamidului, cu semiviaţă de 6 zile, fapt ce face
posibilă administrarea sa intermitentă (6).
c. Progestinele
Progestinele exercită o acţiune indirectă asupra axului hipotalamo-
hipofizar (ce constă în inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari) şi o acţiune directă (de inhibare a proliferării celulare).
Progestinele, în particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate
importantă în tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a şi a III-a de
tratament) şi carcinoamelor endometriale şi au de asemenea unele
rezultate în cancerele ovariene şi prostatice. Progestinele au fost utilizate
şi în tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de
răspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determină
o creştere a apetitului şi câştig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate
şi în terapia simptomatică. Progestinele determină efecte secundare
precum feminizarea (mai puţin ca DES), obezitatea şi unele efecte
cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat
(Farlutal, Provera) şi Megestrol acetat (Megace).
c. Estrogenii
Estrogenii au fost folosiţi mult în trecut în tratamentul cancerelor
mamare metastazate la femeile în postmenopauză, şi în cancerele de
prostată metastazate. Utilizarea acestora este restrânsă datorită efectelor
secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate în cancerele
mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen.
În cancerele de prostată, medicaţia estrogenică de uz curent este
reprezentată de Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) şi
Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant).
d). Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhibă cancerul
mamar este necunoscut, deşi dovezile experimentale şi clinice
evidenţiază inhibiţia hormonilor gonadotrofinici hipofizari şi producţia
crescută de estrogeni. Androgenii blochează receptorii estrogenici la
concentraţii de 1000 ori mai crescute decât estrogenii. Androgenii sunt
utilizaţi astăzi excepţional în tratamentul cancerelor mamare, datorită
efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie,
tromboembolii) şi rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel
anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat
(Testosterone), metiltestosterone (Oreton) şi fluoximestron
(Halotestin)(6,7).
Hormonoterapia frenatorie
Hormonii tiroidieni - după tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se
administrează hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secreţia hipofizară
de TSH (care reprezintă un factor de creştere pentru carcinoamele
tiroidiene) şi totodată în scop substitutiv.
Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid
acetat [Sandostatin®],dozele uzuale fiind de 50 µg S.C. x 2/zi.
Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizaţi
în tratamentul tumorilor neuroendocrine, mai ales cele care se manifestă
prin sindromul carcinoid; reprezintă tratamentul de elecţie pentru
pacienţii cu tumori carcinoide. Ameliorarea simptomatică poate surveni
în peste 80% din cazuri la pacienţii întodeauna este asociată cu
reducerea concentraţiilor plasmatice de indicând o acţiune directă a
analogilor de statină asupra intestinului subţire. Analogii de somatostatin
sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-
90% dintre tumorile neuroendocrine.
În general, analogii de somatostatin determină ameliorarea simptomatică
(diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu 50% a secreţiei
urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi. Doar un număr limitat de
pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai
câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi prezintă boală
stabilă, cu ameliorare simptomatică.
Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid
Octreotid este disponibil în două forme: cu eliberare rapidă ( Octreotid
acetat-Sandostatin® şi Lanreotide şi fprmele cu eliberare lentă:
Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil în 3 doze de 10, 20
şi 30mg.
Octreotid (Sandostatin®) în doza iniţială de 100-600 µg/zi S.C. în 2-4
prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate în funcţie de
simptomele pacientului!) determină răspunsuri clinice simptomatice în
60%, răspunsuri biochimice în 70% şi răspunsuri tumorale în 8% din
cazuri. Dozele eficace trebuie titrate în funcţie de pacient, dozele
trebuie titrate în funcţie de simptomele pacientului.
Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lentă (Sandostatin
LAR®) 20-30 mg/lună I.M. sau somatotubulină (Somatuline Autogel®)
60-120 mg/lună I.M. prezintă o eficacitate echivalentă cu octreotid cu
eliberare rapidă.
Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în studiile clinice.
SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică;
prezintă un timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor
crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [1,4,7].
Hormonoterapia metabolică
Progestativele şi corticoizii în doze mici pot influenţa favorabil
anorexia şi caşexia la pacienţii neoplazici în fazele terminale.
Metiltestosteronul ( androgen sintetic) în doze reduse determină efecte
somatice favorabile la pacienţii de sex masculin, fără contraindicaţii
oncologice sau urologice .
Idei-cheie
Terapia sistemică în cancer include: chimioterapia,
hormonoterapia, terapia moleculară ţintită, imunoterapia.
Istoria oncologiei medicale a început odată cu descoperirea
medicaţiei chimioterapice citotoxice.
Istoric, chimioterapia citotoxică a fost utilizată ca tratament
principal, după eşecul terapiilor locale, actual rolul chimioterapiei
extinzându-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia
neoadjuvantă) şi boala rezecabilă chirurgical dar cu risc crescut
de metastazare ( chimioterapia adjuvantă).
Chimioterapia citotoxică nu prezintă o specificitate absolută
asupra celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se
bazează pe diferenţa cineticii creşterii tumorale dintre celulele
tumorale şi cele normale, chimioterapia fiind activă asupra
ţesuturilor cu rată crescută de creştere celulară precum, în general,
tumorile maligne; lipsa unei specifiităţi absolute asupra ţesuturilor
normale determină un grad de toxicitate asupra ţesuturilor
normale,în special cele cu un tourn-over rapid ( măduva
hematogenă, mucoase, tegumente şi fanere, gonade).
Obstacolele esenţiale în acţiunea chimioterapiei anticanceroase se
datorează: dezvoltării fenomenului de chimiorezistenţă şi
toxicităţii secundare asupra ţesuturilor normale.
Cea mai frecventă utilizare a chimioterapiei anticanceroase este în
managementul bolii avansate şi metastatice. Deşi curativă pentru
mai multe cancere avansate, chimioterapia este utilizată curent în
boala metastatică.
Chimioterapia adjuvantă este extensia logică a utilizării
chimioterapiei la pacienţii care rămân cu risc crescut de recidivă
sau metastazare după ce boala malignă locală detectabilă clinic a
fost eradicată.
La anumite cancere specifice, adsministrarea chimioterapiei
înaintea oricărui alt tratament anticanceros (terapie neoadjuvantă)
poate determina creşterea supravieţuirii şi/ sau conservarea
oraganului afectat şi/sau a funcţiei sale.
Alegerea chimioterapiei va ţine cont de: vârsta pacientului,
stausul de performanţă, statusul nutriţional, terapia prealabilă,
farmacogenomică şi prezenţa comorbidităţilor.
Principiile selecţei chimioterapicelor includ: caracteristiile
individuale ale agenţilor citostatici, calea de adminstrare şi
profilul toxic; informaţiile cu privire la agenţii chimioterapici
citotoxici include: clasa farmacologică, mecanismul de acţiune,
forma de dozaj, interacţiunile medicamentoase, farmacocinetica,
indicaţiile metabolice şi profilul de toxicitate.
Terapia hormonală a cancerelor este un mijloc important şi
eficace în tratamentul tumorilor „hormonosensibile”, cu intenţie
în special paliativă şi cu durată limitată în timp, prin suprimarea
surselor de hormoni sau prin blocarea acţiunii acestora la nivel
celular.
Terapia hormonală a cancerelor reprezintă un mijloc important şi
eficace pentru acele tumori ce provin din ţesuturi a căror creştere
este controlată de către hormoni (endocrinosensibile, hormono-
dependente,), precum: cancerele mamare şi prostatice.
Obiectivele supravegerii
Diagnosticul unei recidive, pentru a verifica menţinerea
remisiunii
Evaluarea şi tratarea a complicaţiilor tardive ale tratamentelor
Depistarea unei eventuale a doua neoplazii
1. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds):
DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology.8th
edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.
2. Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds)
Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier,
Phildelphia PA 2008.
3. Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.
4. European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational
reserch. Informa Healthcare 2007.
5. Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Editura
Medicală Universitară Iuliu Haţeganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166
6. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ?
Springer „ Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007.
7. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York
2007.
8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theraăy. CRC
Press, London 2007..
9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology.
Humana Press 2008.
10. In Miron L ( ed) Oncologia generală. Ed Egal, Bacău 2000: 310- 328.
11. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American
Handbook of Oncology. Oxford University Press, New York 2009.
12. Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/
LippincottWilliams & Wilkins, Philadepphia 2009: 46- 99.
13. Miron L, Bild E, Ingrith Miron Ştefan Curescu (eds). Elemente de nursing in
cancer. Editura „ Gr.T.Popa” Iaşi 2006: 44-48.