FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC (2)

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC (2)

Efectele deficitului sever de insulina
Diabetul zaharat tip 1

Istoria naturala a diabetului zaharat tip 1

Genetica diabetului zaharat tip 1
Factori declansatori
Prediabetul - Procesul autoimun
Diagnosticul diabetului zaharat tip 1
Tratamentul diabetului zaharat tip 1

Diabetul zaharat tip 2

Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2

Genetica diabetului zaharat tip 2
Factori de mediu implicati
Prediabetul dezechilibrul intre insulinorezistenta si secretia B celulara
Diagnosticul diabetului zaharat tip 2
Tratamentul diabetului zaharat tip 2

EFECTELE INSULINEI LA NIVEL TISULAR

MUSCHI

captarea glucozei
sinteza glicogenului

captarea glucozei

glicoliza

sinteza de glicogen

Celule

sinteza acizilor grasi

metabolismul lipoproteinelor

sintezelor proteice

sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL
sinteza colesterol

oxidarea AG

Insulina

captarea glucozei

sinteza de lipoproteine

FICAT

captarea acizilor grasi

sinteza de trigliceride

VLDL

lipoliza
sinteza de TG si Glicerol
metabolizarea lipoproteinelor

TESUT ADIPOS

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

MUSCHI

captarea glucozei
sinteza glicogenului

captarea glucozei
sinteza de glicogen

Celule

metabolismul lipoproteinelor
sintezelor proteice

glicoliza
sinteza acizilor grasi
sinteza de trigliceride
sinteza si secretia VLDL
sinteza de AG
sinteza TG
sinteza colesterol

Insulina

sinteza de lipoproteine
oxidarea AG (CETOGENEZA)

FICAT
captarea glucozei
captarea acizilor grasi
sinteza de trigliceride

VLDL

lipoliza
sinteza de TG si Glicerol
metabolizarea lipoproteinelor

TESUT ADIPOS

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

GLUCONEOGENEZA HEPATICA

DEFICIT DE INSULINA

SINTEZELOR
PROTEICE

HIPERGLICEMIE

HIPEROSMOZA
PLASMATICA
METABOLIZARA
LIPOROTEINELOR VLDL si
LDL

Deshidratare
celulara

TESUTURI INSULINODEPENDENTE
POLIURIE
OSMOTICA

Deshidratare
extracelulara
hipertona

SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI

CONSUMAREA DEPOZITELOR NUTRITIVE

DEFICIT
ENERGETIC

(glicogenoliza, lipoliza, proteoliza)

POLIDIPSIE

POLIFAGIE
ASTENIE

AGL
Blocarea ATP-azelor

ACIDOZA

oxidarea

CORPI CETONICI

HIPERCATABOLISM

SCADERE
PONEDERALA

Diabetul zaharat tip 1

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

FACTOR
DECLANSATOR
II

MASA DE
CELULE
BETA

PREDISPOZITIA
GENETICA

ANOMALII
IMUNOLOGICE

DIABET CLINIC
MANIFEST

TRATAMENT
PREDIABET

LUNA DE MIERE

FAZA
CRONICA
TIMP

III

IV

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

I - ani

Factor declansator

Predispozitie
genetica 95%
DR3/DR4

II

III luni
Autoimunitate
activa:
- GAD
- ICA
- IAA

IV - luni

V - ani

Alterarea functiei secretorii:

Diabet clinic manifest:
-Disparitia caracterului pulsator al -Hipoinsulinemie
secretiei de insulina
- hiperglicemie
-Disparitia fazei secretorii rapide
- HbA1C crescuta
- diminuarea treptata a
insulinemiei

PREDIABET

PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU DIABETUL

ZAHARAT TIP 1
Cromosom 2

Cromosom 5

Cromosom 6

Cromosom 10

IDDM1

IDDM10
IDDM15
IDDM7
IDDM12
IDDM13

Cromosom 11

IDDM18

Cromosom 14

IDDM5
IDDM8

Cromosom 15

IDDM17

Cromosom 18

IDDM2

IDDM4

IDDM17
IDDM11
IDDM3

PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU DIABETUL

ZAHARAT TIP 1
Locusul

Gena

Locusul

Gena

IDDM 1

sistemului HLA

IDDM 10

GAD 2

IDDM 2

INS (VNTR)

IDDM 11

ENSA

IDDM 3

IDDM 12

SEL1L

IDDM 4

ZFM 1, FADD, LPR 5

IDDM 13

CTLA4, CD28, ICOS

IDDM 5

SOD 2

IDDM 14

IDDM 6

DCC, ZNF 236, Bcl 2

IDDM 15

IDDM 7

NeuroD 1, IGRP

IDDM 16

IDDM 8

IDDM 17

IDDM 9

IDDM 18

IL-12p40

RISCUL RELATIV DE DIABET ZAHARAT TIP1

Riscul empiric de diabet zaharat tip 1

Ruda cu
Diabet
Gemen identic
Tata
Mama
Frate
Rude gradul I

Factor
modificator

Risc de
Diabet (%)

HLA
HLA
HLA
HLA

70
6
2
5
20
5
5
<0.2

DR3
DR3
DR2
DR2

& DR4
sau DR4
cu DQB1*0502
cu DQB1*0602

FACTORUL DECLANSATOR
Rubeola congenitala (Ac anti-celula pancreatica)
Infectia cu entero-virusuri (coxakie B4);
Factori alimentari:

lipsa alaptarii cu lapte matern in primele luni de viata;

expunere precoce la laptele de vaca
carenta de vitamina D;
cresterea continutului de nitrati din alimentatie;
Introducerea glutenului la peste 28 de saptamani sau inainte
de 12 saptamani;
Introducerea precoce in alimentatie a radacinoaselor ce pot
contine contaminanti (toxine de Streptomyces)

Virusul urlian:
Prezinta efect citopatic direct nefiind un mecanism autoimun;

PREDIABETUL PROCESUL IMUN

Aparitia anticorpilor preced cu mult timp aparitia
diabetului;
Prezenta unui anticorp se asociaza cu un risc de aparitie
a DZ de 20%;
Prezenta a doi sau mai multi anticorpi se asociaza cu un
risc de aparitie a DZ > 75%;
Au fost identificate trei tipuri de anticorpi asociati cu
riscul aparitiei diabetului zaharat tip 1:
Ac anti-celule insulare ICA-512 (Islet Cell Antibody)
Ac anti-GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase)
Ac anti-insulina (IAA- Insulin autoantibody)

DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 1

Diabetul zaharat tip 1 debuteaza, de obicei, cu coma
cetoacidozica;
Fara tratament diabetul zahrat tip 1 conduce la
complicatii acute, ca cetoacidoza, care netratate sunt
de obicei letale;

Criterii de diagnostic:

Glicemie a jeun > 126 mg/dl

OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl;

HbA1C > 6,5%;

Teste suplimentare:
Peptid C < 0,3 nmol / l;
Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

Este reprezentat de INSULINOTERAPIE permanenta > 0,6
1 ui/kg/zi;
In urma unui tratament corect intr-o perioada variabila
de la diagnostic se poate intra in faza de luna de
miere;

Dupa terminarea lunii de miere urmeaza faza cronica, in

care pacientii necesita insulinoterapie permanenta
pentru supravietuire;

LUNA DE MIERE sau REMISIA PARTIALA

Scaderea necesarului de insulina la 0,5 UI/kg/zi si a
HbA1C < 6%.
Se instaleaza intr-o perioada variabila de la debut (cel
mai frecvent in primele luni de la initierea
tratamentului);
Dureaza cateva luni pana la maxim 1 an, foarte rar mai
mult;
Durata este dependenta de:
Glicemia de debut si pH-ul la debut;
Durata simptomelor;
Varsta la debut;

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

FACTOR
DECLANSATOR

MASA DE
CELULE
BETA

DIABET CLINIC
MANIFEST

PREDISPOZITIA
GENETICA

ANOMALII
IMUNOLOGICE

PREDIABET

LUNA DE MIERE

TRATAMENT

FAZA
CRONICA
TIMP

FIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

ADAPTARE
NORMALA

Gene
Obezitate / Insulinorezistenta

ADAPTARE
ANORMALA

Gene
rele

Gene
bune
CELULE
NORMALE

CELULE
SUSCEPTIBILE
FACTORI DE MEDIU
(calorii / grasimi)

Cresterea celulelor

Apoptoza celulelor

Cresterea secretiei

Disfunctia celulelor

HIPERINSULINEMIE
COMPENSATORIE

IGT

DIABET ZAHARAT TIP 2

GENETICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Nature Review Genetics 2007; 8:657-662

FACTORI DE MEDIU
alimentaia hipercaloric (bogat n grsimi saturate de
origine animal sau glucide rafinate)
sedentarismul;
stresul sever i prelungit;
fumatul;
malnutriia intrauterin a ftului ce afecteaz
dezvoltarea normal a celulelor -pancreatice
secretante de insulin i poate determina apariia DZ la
vrsta adult.

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Obezitate

IGT* Diabet

Hiperglicemie
Simptomatica

Glicemia
postprandiala

Glicemia
plasmatica
126 (mg/dL)

Glicemia bazala

Functia celulei
-pancreatice

Insulinoresistenta

Diabet

100 (%)

-20

-10

10
ani

*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata

20

30

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Functionarea celulelor beta (%)

100
1

75
2

50
3

25

Hiper
ins

-20 -10

T2
FAZA I

IGT

-6

-2

T2
FAZA II

Ani de la diagnostic

FAZA III

10

14

PREDIABETUL DEZECHILIBRU SECRETIE INSULINOREZISTENTA

Prezenta insulinorezistentei precede cu mult timp
aparitia diabetului;
Initial apare hiperinsulinemie compensatorie pana la
desensibilizarea celulelor beta;
Apoi apare scaderea secretiei de insulina cu aparitia IGT
si apoi a IFG;
Nu este un proces autoimun.

DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 2

Diabetul zaharat tip 2 debuteaza, de obicei, fara coma
cetoacidozica;
Fara tratament diabetul zahrat tip 2 conduce la
complicatii cronice, care netratate sunt de obicei letale
in timp;
Criterii de diagnostic:
Glicemie a jeun > 126 mg/dl
OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl;
HbA1C>6,5%;
Teste in caz de dubiu:
Peptid C > 0,3 nmol / l;

Autoanticorpi negativi;

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Prezinta mai multe linii de tratament:
exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant
exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant + insulina
lenta / secretagog
exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +
insulinoterapie intensiva
Fiind o boala progresiva secretia de insulina se epuizeaza
progresiv
Devine insulinonecesitant dupa aproximativ 10 ani;

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Agent

Tinta

Locuri de actiune

Sulfoniluree
Meglitinide

Receptor SFU
Canal K-ATP

celula
ancreatica

Metformin

Necunoscuta

Ficat (muschi)

Inhibitori de
Glucosidaza

a-glucosidaza

Intestin

Tiazolidinedione

PPAR-g

Muschi (ficat, tesut

adipos)

Exenatide

receptori GLP-1

Pancreas

Vildagliptin

DPP 4 (inhibare)

Enzimatic

Insulina

Receptor Insulina

Ficat, muschi, tesut

adipos

DIABETUL ZAHARAT TIP 2

Disfunctie beta celulara

GLICEMIE
Insulinorezistenta